JP2005263783A - 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】新規な抗ガン性化合物の提供。
【解決手段】新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 式（Ｉ）の化合物
Figure 2005263783

及びそれを含む医薬。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、実験モデルにおいて示された抗腫瘍性を有するアルカノイドである、アクロニシンの誘導体である（J.Pharm.Sci., 1966, 55(8), 758-768）。しかし、広範囲の活性スペクトルを有するにもかかわらず、アクロニシンは、それほど強力ではなく、中程度の活性しかもたない。それに加えて、この生成物は、溶解性が低く、そのことがそのバイオアベイラビリティを制限し、それ故、静脈内経路によって投与可能な医薬組成物におけるその使用を制限する。
種々の改変が、J.Med.Chem., 1996, 39, 4762-4766、ＥＰ１０４２３２６、ＥＰ１０６１０８１又はＥＰ１２９７８３５に記載されるように、この分子に対してなされてきており、そのことが、これらの生成物の効力度、抗腫瘍効力及び溶解性を顕著に向上可能にしている。それにもかかわらず、抗癌治療の要求は、より活性が高く、より耐毒性がある医薬を得るという目的で、新規な抗腫瘍薬剤のコンスタントな開発を求める。より特定的には、固体の腫瘍は、既存の製品に対するそれらの固有及び／又は獲得された耐性の観点から、抗癌化学治療に関して大きな問題を有する。従って、全体として腫瘍疾患のための最も効果的な治療を利用可能にするために、強力な細胞毒活性を表す可能な限り広い範囲の生成物にアクセスすることが、この上もなく重要である。
本発明の化合物が新規であるという事実に加えて、これらの化合物は、驚くべきことに、インビトロ及びインビボでこれまでに観測されたものよりも優れた細胞毒活性を有する。従って、出願人によって発見された化合物は、癌の治療において、これらを特に有用にする抗腫瘍性を有する。本発明の化合物によって治療され得る癌の種類の中で、腺癌及び単純癌、肉腫、グリオーム及び白血病が、なんら限定を意図することなく述べられ得る。
より特定的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005263783
〔式中、
・Ｂ1及びＢ2は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、２つの基Ｂ1及びＢ2のうち少なくとも１つは窒素原子を表し、
・Ｘ及びＹは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、
−水素原子及びハロゲン原子、
−ヒドロキシ基、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）−ポリハロアルキル、又は
−式ＮＲaＲbの基から選択される１つ以上の基を表し、ここで：
Ｒa及びＲbは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素及び基−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び場合によりＮＲa′Ｒb′基によって置換された直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、ここで：
Ｒa′及びＲb′は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表すか、又は
Ｒa′及びＲb′は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成するか、
又はＲa及びＲbは、それらを有する窒素原子と共に、５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成し、
・Ｘ1及びＹ1は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、Ｘ及びＹについて定義されるような置換基から選択される基を表し、
Ｂ1及び／又はＢ2が窒素原子を表す場合、Ｂ1及びＢ2はそれぞれ置換基Ｘ1及びＹ1を保有しないことが理解され、
・Ｒ1は、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素及び基直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ″a；−ＮＲ′aＲ′b；Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔａ−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a；及び−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′bから選択される基を表し、
ここで：
＊Ｔaは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
＊Ｒ′a及びＲ′bは上記で定義されるとおりであり、
＊Ｒ″aは、水素及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
・Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、又はＲ3及びＲ4は、それらを有する炭素原子と共に、３〜６員環の単環式環を形成し、
・Ａは下式を表し：
ａ）−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−、式中：
＊Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して以下から選択される基を表し：
１）水素、
２）基ＯＲc、ＮＲcＲd、ＳＲc、ここで：
−Ｒc、Ｒdは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素、基直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表すか、
又は基Ｃ（Ｏ）−Ｒe（ここで、Ｒeは、水素、アリール又はＮＲ’’’aＲ’’’bから選択される基を表し、ここで、ＮＲ’’’a及びＲ’’’bは同一であり、水素原子を表すか、又はＮＲ’’’a及びＲ’’’bはそれらを有する窒素原子と共に５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成し、
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、ここで： α）Ｗ1は、酸素原子、イオウ原子又はＮＲcを表し（ここで、Ｒcは、上記で定義されるとおりである）、
β）Ｗ2は、酸素原子又はイオウ原子を表し、
γ）Ｕは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
δ）Ｖは、以下から選択される基を表し：
−水素、
−アリール、
−及び基ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲcＲd、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、Ｎ（Ｒc）−ＣＯＲ′c、ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒc及びＲdは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ′cは、水素、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表し、
ε）Ｕは、Ｗ2が酸素原子を表さず、Ｖが以下：
−水素
−アリール、及び
−ＮＨ2、
から選択される基を表さない場合、単結合を表し、
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、ここで：
α）Ｗ1及びＷ2は上記で定義されるとおりであり、
β）Ｗ3は、酸素原子、イオウ原子又はＮＲc（ここで、Ｒcは、上記で定義されるとおりである）を表し
γ）Ｔ1は、以下から選択される基を表し：
−水素、
−直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）、及び
−直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖、これらのそれぞれは、基ＯＲc（ここで、Ｒcは上記で定義されるとおりである）又はＮＲ′aＲb′（ここで、Ｒ′a及びＲb′は上記で定義されるとおりである）によって置換されている、
５）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、ここで：
α）Ｗ1、Ｗ3及びＴ1は上記で定義されるとおりであり、及び
β）ｎは１及び２から選択される整数を表し、
６）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1、ここで、Ｗ1、Ｔ1及びｎは上記で定義されるとおりであり、及び
７）Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1、ここで、Ｗ2及びＴ1は上記で定義されるとおりであり、
＊又はＲ5及びＲ6は共に以下を形成し：
１）基
Figure 2005263783
〔式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す〕
２）基−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、ここで、ｍは、１〜４を含む整数を表し、又は
３）基
Figure 2005263783
〔式中、Ｂは、単結合、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖を表す〕
＊又はＲ5及びＲ6は共に、それらを有する炭素原子と共に、場合により窒素原子上で直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたオキシラン基又はアジリジン基を形成し、
ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ7）−又は−Ｃ（Ｒ7）＝ＣＨ−、ここで、Ｒ7は、以下から選択される基を表し：
−水素、
−及び基ＯＲ″a、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｔ1及びＣ（Ｗ2）−Ｔ1、ここで、Ｒ″ａ、Ｗ1、Ｗ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ3、Ｔ1及びｎは上記で定義されるとおりであり、
又は
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ8）−又は−ＣＨ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、ここで、Ｒ8は、以下から選択される基を表す：
−水素、
−直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ及び基ＯＲ″a（Ｒ″aは上に定義されるとおりである）〕
の化合物、
それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する、
ここで、アリールは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖又は分枝であり得る）、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される、１つ以上の同じか又は異なる置換基を場合により含有するフェニル又はナフチル基として理解され、
５〜７員環であり、場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環の中で、いかなる限定を暗示することなく、基ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルが述べられ、
３〜６員環である単環式環の中で、いかなる限定を暗示することなく、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが述べられるる。
薬学的に受容可能な酸の中で、いかなる限定を暗示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンファー酸、リシン等が述べられる。
薬学的に受容可能な塩基の中で、いかなる限定を暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が述べられる。
本発明の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＡ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
本発明の第２の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＢ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
本発明の第３の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＣ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
本発明の第４の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＤ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
本発明の第５の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＥ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
本発明の第６の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＦ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物である。
式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式−ＯＲc又はＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖを表すか、又はＲ5及びＲ6は共に、基
Figure 2005263783
を形成する（ここで、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、Ｕ、Ｖ及びＺは式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）ものである。
特に興味あるもののうち、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式−ＯＲcを表し（ここで、Ｒcは、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）ものである。
また、特に興味あるもののうち、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1及びＷ2は酸素原子を表し、Ｕは直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｖは水素原子を表す）を表すものである。
また、非常に特に興味あるもののうち、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6は共に、基
Figure 2005263783
を形成する（ここで、Ｚは酸素原子を表す）ものである。
本発明の第７の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＧ）
Figure 2005263783
〔式中、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕のものである。
本発明の第８の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＨ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕のものである。
本発明の第９の有利な実施形態の中で、好ましい化合物は、式（ＩＪ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕のものである。
本発明に従う好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である。
本発明に従う好ましい置換基Ｒ2は、基−ＯＲ″a〔ここで、Ｒ″aは式（Ｉ）について上記で定義されるとおりである〕である。
なおさらに特に、本発明に従う好ましい置換基Ｒ2は、基−ＯＲ″a〔ここで、Ｒ″a、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、なおさらに特定的にはメチル基を表す〕である。
置換基Ｘ、Ｙ、Ｘ1及びＹ1として本発明に従うて好ましいものは水素である。
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、以下のものである：
−（±）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン、
−（±）−ｃｉｓ−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン、
−（±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，３］ジオキソロ−［４′，５′：３，４］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン。
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の欠くことのできない部分を形成する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、
式（II）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1及びＢ2は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物を出発原料として使用し、
式（II）の化合物は、重クロム酸ピリジニウムの存在下で交換され、式（III）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1及びＢ2は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（III）の化合物は、塩基性媒体及び無水媒体中で、式（IV）
Figure 2005263783
〔式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す〕
の化合物を用いて処理され、式（Ｖ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（Ｖ）の化合物はポリリン酸の存在下で交換され、式（VI）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（VI）の化合物は、
ａ）窒素原子が、脱プロトン化剤の存在下、極性非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキル又はジアルキルサルフェートの作用によって置換され、式（VII）
Figure 2005263783
〔式中、Ｒ′1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（VII）の化合物は、酢酸中、臭化水素酸の溶液で処理され、式（VIII）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ及びＲ′1は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（VIII）の化合物は、次いで、塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中、式（IX）
Figure 2005263783
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
のアルキンで処理され、式（Ｘ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（Ｘ）の化合物は、無水ジメチルホルムアミド中で還流され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ａ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
又は式（VI）の化合物は、
ｂ）式（VII）の化合物と同じ条件に付され、式（XI）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（XI）の化合物は、ついで、式（VIII）及び（Ｘ）の化合物と同じ条件に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
化合物（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｒ1は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｃ）の化合物は、所望な場合、アルキル化剤又はアシル化剤の作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒ′2は、−ＯＲ″a1、Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ及び−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ″a及びＴaは式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ″a1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す〕
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｄ）の化合物は、所望な場合、Ｒ′2が基−ＯＲ″a1（ここで、Ｒ″a1は上記で定義されるとおりである）を表す場合、式（XII）
ＨＮＲ10Ｒ11 （XII）
〔式中、Ｒ10は、Ｒ′a及びＲ″aから選択される基を表し、Ｒ11は、Ｒ′b、−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b、−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a及び−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ″a及びＴaは上記で定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
の化合物を用いて処理され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10及びＲ11は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
化合物（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｆ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく
ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得るか、
ｂ）又は、極性媒体中、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で、四酸化オスミウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｈ1）及び（Ｉ／ｈ2）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｈ1）及び（Ｉ／ｈ2）の化合物の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
のｃｉｓ−ジオール化合物を構成し、
式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）のｃｉｓ−ジオール化合物は、場合により式（XIII）
Figure 2005263783
〔式中、Ｚは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（ｃｉｓ−Ｉ／ｉ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
ｃ）又は、極性媒体中、過マンガン酸カリウムの作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｊ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく：
α）アルキル化剤又はアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｋ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒ20は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択される基を表す〕
の化合物を得るか、
β）又は、ヒドロキシ官能基のための保護基ＰGの作用に付し、次いで、Ｐ2Ｓ5の作用に付して、式（XIV）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰGは上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（XIV）の化合物は、還元剤を用いて処理され、次いで、ヒドロキシ官能基の脱保護のための反応に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｌ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｌ）の化合物は、所望な場合、式（XV）
Ｈａｌ−Ｇ1 （XV）
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｇ1は、−Ｒc、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1及びｎは式（Ｉ）について定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｍ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｍ）の化合物は、式（XVI）
Ｈａｌ−Ｇ′1 （XVI）
〔式中、Ｈａｌは上記で定義されるとおりであり、Ｇ′1は、−Ｒc、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1及びｎは式（Ｉ）について定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｎ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
γ）又は、ＮａＢＨ4の存在下で還元条件に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｏ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）及び（Ｉ／ｏ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｐ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｐ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく：
α）上に定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｑ1）、（Ｉ／ｑ2）及び（Ｉ／ｑ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｑ1）、（Ｉ／ｑ2）、及び（Ｉ／ｑ3）の化合物は、所望な場合、以下の工程に付され：
１）式Ｒ30−ＯＨ［式中、Ｒ30は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す］のアルコールの作用に付して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｒ2）及び（Ｉ／ｒ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1及びＲ30は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
２）又は、式（XVII）
［Ｖ−Ｕ−Ｃ（Ｗ2）］2Ｏ （XVII）
〔式中、Ｗ2、Ｕ及びＶは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｓ2）及び（Ｉ／ｓ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｗ2、Ｕ及びＶは上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
３）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｔ2）及び（Ｉ／ｔ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
β）又は、式（XVIII）又は（XIX）
Figure 2005263783
〔式中、Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｗは、ハロゲン原子又はヒドロキシル基を表す〕
の化合物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｕ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＢは上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
γ）又は、直鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｖ）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、ｍは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物を得て、
ε）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｗ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｗ）の化合物は、所望な場合、ＮａＢＨ4の存在下で還元され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｘ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
ｄ）又は、過酸又はジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｙ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｙ）の化合物は、所望な場合、アンモニア又は一級若しくは二級アミンで処理され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｚ1）及び（Ｉ／ｚ2）
Figure 2005263783
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒcは式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒd1は、Ｒd、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒd、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ及びＴ1は上記で定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
の化合物を得て、
式（Ｉ／ｚ1）及び（Ｉ／ｚ2）の化合物は、以下の工程に付されてもよく：
α）Ｒc及びＲd1が水素原子を表す場合、上記で定義されるような式（XIII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａａ1）及び（Ｉ／ａａ2）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＺは上記で定義されるとおりである）
の化合物を得るか、又は
β）又は、上記で定義されるような式（XIX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｂ1）及び（Ｉ／ａｂ2）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＢは上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
γ）又は、上記で定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｃ1）及び（Ｉ／ａｃ2）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、Ｒd1及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
δ）又は、トリエチルアミンの存在下でトリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｄ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲd1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
ε）又は、過酸化水素の存在下でＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｅ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ａｅ）の化合物は、所望な場合、以下の工程に付され：
１）ジフェニルホスフィンの存在下で二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｆ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
２）又は、上記で定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｇ1）、（Ｉ／ａｇ2）及び（Ｉ／ａｇ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ａｇ2）及び（Ｉ／ａｇ3）の化合物の一級アミン官能基は、一級アミン基を保護するための基によって保護され、式（XX／ａ）及び（XX／ｂ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりであり、Ｐ1は一級アミン官能基のための保護基を表す）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ａｇ1）並びに（XX／ａ）及び（XX／ｂ）の化合物は、所望な場合、式（XXI）
Ｒc1−Ｈａｌ （XXI）
〔式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｒc1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表す〕
の化合物の作用に付され、次いで、式（XX／ａ）及び（XX／ｂ）の化合物の場合には、一級アミン官能基を脱保護するための条件に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｈ1）、（Ｉ／ａｈ2）及び（Ｉ／ａｈ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1及びＲc1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ａｈ2）及び（Ｉ／ａｈ3）の化合物は、所望な場合、続いて、上記で定義されるような式（XXI）の化合物の作用に付され、次いで、式（XXII）
Ｒd′1−Ｈａｌ （XXII）
（式中、Ｈａｌは上記で定義されるとおりであり、Ｒd′1は、Ｒc1と同じ定義を有してもよい）
の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｉ2）及び（Ｉ／ａｉ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｒc1及びＲd′1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
φ）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｊ2）及び（Ｉ／ａｊ3）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc及びＲd1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
ｅ）又は、式（XXIII）
Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1 （XXIII）
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｗ2及びＴ1は、式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｊ）
Figure 2005263783
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2及びＴ1は上記で定義されるとおりである）
の化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ａｊ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、必要な場合、慣用の精製技術に従って精製され、所望な場合、慣用の分離技術に従って、それらの異なる異性体へ分離されてもよく、所望な場合、それらのＮ−オキシドへと変換され、場合により、薬学的に受容可能な酸又は塩基との付加塩に変換されることを特徴とする製法に関する。
式（II）、（IV）、（IX）、（XII）、（XIII）、（XV）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）、（XXI）及び（XXII）は、商業的な生成物であるか、又は当業者に周知の慣用の有機合成法に従い得られるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、特に興味ある抗腫瘍性を有する。それらの化合物は、細胞サイクルの特定のブロックに起因して、ネズミ及びヒト起源の細胞系に関係する、インビトロでの優れた細胞毒活性を有し、転移可能なネズミ及びヒトの腫瘍に関係する、マウスにおけるインビボで活性である。これらの化合物の特徴的な性質は、これらの化合物を抗腫瘍薬剤として治療的に使用可能にする。
また、本発明は、それ単独、又は１つ以上の薬学的に受容可能な、不活性で非毒性の賦形剤又はキャリアと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩を少なくとも１つ、活性成分として含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物の中で、より特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、経皮（pre-cutaneous）又は経皮（trans-cutaneous）、膣内、直腸、鼻、舌下、頬、眼球又は呼吸性投与のために適切なものが述べられる。
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、水性又は非水性、分散液、懸濁液又は乳濁液であってもよい特に滅菌溶液、さらにまた注射可能な溶液又は分散液を再構成するための滅菌粉末を包含する。
固体経口投与のための本発明の医薬組成物は、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サッシェ、ゼラチンカプセル及び顆粒を包含し、液体の経口、鼻、頬又は眼球投与のための本発明の医薬組成物は、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアロゾルを包含する。
直腸投与又は膣投与のための本発明の医薬組成物は、特に、座剤であり、経皮（pre-cutaneous）又は経皮（trans-cutaneous）投与のための本発明の医薬組成物は、特に、粉末、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル及びパッチを包含する。
上述の医薬組成物は、本発明を説明するが、いかなる様式においても本発明を限定しない。
薬学的に受容可能な、不活性な、非毒性賦形剤又はキャリアの中で、例として、いかなる限定を暗示することなく、希釈剤、溶媒、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、バインダー、膨潤剤、崩壊剤、遅緩剤、滑沢剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香味料等が述べられてもよい。
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、使用される医薬組成物、及び疾患の性質及び重篤度、並びに関連する治療の投与に従って変動し、１日あたり１回以上の投与で、０．１mg〜１０００mgの範囲である。
以下の実施例は、本発明を説明するが、いかなる様式においても本発明を限定しない。
使用される出発物質は公知の生成物であるか、又は公知の手順に従って製造される生成物である。種々の製造は、本発明の化合物の製造において使用するための合成中間体を生じる。
実施例及び調製例において記載される化合物の構造は、通常の分光光度分析（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定された。
融点は、Koflerホットプレート又は顕微鏡下でホットプレートを用いて決定された。化合物が塩形態であることがわかった場合、融点はその塩生成物の融点に対応する。
調製例１：２−クロロ−３−キノリンカルボン酸
２−クロロ−３−キノリンカルボキサアルデヒド５ｇを、無水ジメチルホルムアミド２００mLに溶解する。重クロム酸ピリジニウム９６ｇを室温(ambient temperature)で少量ずつ添加し、塩化カルシウムガードをフラスコの上に取り付け、混合物を磁気的に２４時間攪拌する。反応混合物を水１Ｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機溶液を、冷却したベーンポンプを用いて、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜２％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物１．５３ｇを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２７５℃。
調製例２：８−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−（６Ｈ）−オン
工程Ａ：２−（３，５−ジメトキシアニリノ）−３−キノリンカルボン酸
調製例１の化合物５ｇ及び３，５−ジメトキシアニリン４．９３ｇのサンプルを、無水炭酸カリウム５．１６５ｇ及び粉末状の銅０．９２ｇの存在下で、無水ジメチルホルムアミド１８０mL中で還流させる。アルゴン下で反応混合物を１５５℃で４８時間加熱する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で数回抽出する。溶液をろ過し、次いで、濃塩酸を用いてpH６まで酸性化する。形成された沈殿をろ別し、水で十分に洗浄し、空気中で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜２％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物２．９８ｇを単離する。
マススペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）：３４７（Ｍ＋Ｎａ）＋，３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２１５℃。
工程Ｂ：８，１０−ジメトキシジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１（６Ｈ）−オン
上記工程Ａの化合物５．６ｇ及びポリリン酸１２１．８ｇの混合物を１００℃の温度で２時間加熱する。反応混合物を氷に注ぎ、次いで、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH６〜７までアルカリ性にする。形成された沈殿をろ別し、水で洗浄し、空気中で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜２％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物４．８４ｇを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２７９℃。
工程Ｃ：８，１０−ジメトキシ−６−メチルジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１（６Ｈ）−オン
粉末形態における無水水酸化カリウム３．８９ｇを、上記工程Ｂの化合物４．５ｇの無水アセトン２５０mLの溶液に添加する。反応混合物を、アルゴン下、５７℃の温度で１５分間還流させ、次いで、ヨードメタン１０mLを２時間の間隔で３回添加する。反応混合物を３日間還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を水で抽出し、次いでろ過する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜０．５％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物３．０９ｇを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２８２℃。
工程Ｄ：８，１０−ジヒドロキシ−６−メチルジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１（６Ｈ）−オン
上記工程Ｃの化合物３ｇのサンプルを臭化水素酸（Ｈ2Ｏ中４８％）１５０mLに溶解し、次いで、酢酸５０mLを添加する。全体を１１０℃で３日間還流させる。反応混合物を氷の上に注ぎ、形成した沈殿をろ別し、水で洗浄し、空気中で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜２％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物２．３５ｇを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：３２２℃。
工程Ｅ：８−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−１０−ヒドロキシ−６−メチルジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］−ナフチリジン−１１−（６Ｈ）−オン
上記工程Ｄの化合物２ｇ、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン５ｇ、無水炭酸カリウム３ｇ及び無水ヨウ化カリウム３ｇを含有する無水ジメチルホルムアミド２００mLの溶液を、窒素下、７０℃で４日間還流させる。次いで、反応混合物を氷の上に注ぎ、沈殿をろ別し、水で洗浄する。水相をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜０．４％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物９７２．８mgを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２１８℃。
調製例３：８−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−６−メチルジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１（６Ｈ）−オン
３，５−ジメトキシアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを用いて、調製例２の手順に従って生成物を得る。
調製例４：７，９−ジヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−６（１１Ｈ）−オン
１，３，５−トリヒドロキシベンゼン３．５ｇ及びパラトルエンスルホン酸６２．５mgを、エチル ３−アミノ−２−キノリンカルボキシレート５ｇのヘプタン−１−オール５０mLの溶液に添加する。Dean Stark装置を用いて混合物を還流で４８時間攪拌する、次いで、反応混合物を減圧中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：９０／１０）により、予想された生成物５．２ｇを単離する。
調製例５：３−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−１−ヒドロキシ−５−メチルキノ−［２，３−ｂ］キノキサリン−１２（５Ｈ）−オン
２−クロロ−３−キノリンカルボン酸の代わりに３−クロロ−２−キノキサリンカルボン酸を用いて、調製例２の手順に従って生成物を得る。
実施例１：６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ−［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
調製例２の化合物５００mgの無水ジメチルホルムアミド１７０mLの溶液を、窒素下、１３０℃で還流に２日間維持する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜０．３％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物２４８．８６mgを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＳＯ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２７８℃。
実施例２：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ−［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
水素化ナトリウム８４０mg（液体パラフィン中５０％）を、アルゴン下、室温で維持して、実施例１の化合物２００mgの無水ジメチルホルムアミド４０mL溶液に少量ずつ添加する。得られた混合物を室温で、不活性雰囲気下で１５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン１．８mLを添加する。アルゴン下、反応混合物を５２℃で３時間還流させる。次いで、氷を注意深く添加し、形成された沈殿をろ別し、空気中で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでメタノール０．１〜０．５％の勾配含有ジクロロメタン）により、予想生成物１８０．２６mgを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２７０℃。
実施例３：（±）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
実施例２の化合物５００mg、２−メチル−２−プロパノール３．９mL溶解した四酸化オスミウム（２．５％）及び４―メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物６２６mgの混合物を、ｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１０：３：１）５５mLの混合物４０mLに溶解する。反応混合物を室温で３日間攪拌する。次いで、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液５５mLを添加する。１時間攪拌した後、反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中のメタノール０．１〜２％の勾配）により、予想生成物３１４．２９mgを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２９８℃。
実施例４：（±）−ｃｉｓ−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１．２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
実施例３の化合物２００mgを、無水ピリジン４５mL、無水酢酸１１mL及び４−ジメチルアミノピリジンの、あらかじめ冷却しておいた混合物に添加する。光を排除した状態で、反応混合物を室温で１日間攪拌する。次いで、混合物を氷の上に注ぎ、形成された沈殿をろ別し、水で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中、メタノール０．１〜０．８％の勾配）により、予想生成物２２３mgを単離する。
マススペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２４４℃。
実施例５；（±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，３］−ジオキソロ［４′，５′：３，４］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２，８［３ａＨ］−ジオン
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール６３５．６２mgを、実施例３の化合物２００mgの２−ブタノン９０mL溶液に添加する。反応混合物をアルゴン下で４日間還流させ、次いで、冷却した後、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで、減圧下で蒸発乾固させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中、メタノール０．１〜１．５％の勾配）により、予想生成物７８mgを単離する。
マススペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２３４℃。
実施例６：（±）−ｃｉｓ−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イルジメチルカルバメート
−１０℃で、実施例３の化合物０．１２３mmolの無水テトラヒドロフラン４mLの溶液を、ヘキサンで洗浄した水素化カリウム０．６９８mmolに添加する。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド０．３２７mmolを−１０℃で滴下した後、室温で３時間３０分攪拌を維持する。酢酸エチル５０mL及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液１０mLを添加した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させ、予想生成物を得る。
実施例７：（±）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−オキシ｝−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］−ナフチリジン−１−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドの代わりに塩化トシルを用いて、実施例６の手順に従って生成物を得る。
実施例８：（±）−ｃｉｓ−４−｛［１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸
無水コハク酸１．１当量及びジメチルアミノピリジン１mgを、実施例３の化合物０．５mmolの無水ピリジン３mL溶液に添加する。室温で、暗室で２日間攪拌し、次いで、無水酢酸２５mLを添加し、さらに４８時間攪拌し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸：９９／１）により、予想生成物を単離する。
実施例９；（±）−ｃｉｓ−５−｛［（１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イル］オキシ｝−５−オキソペンタン酸
無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を用いて、実施例８の手順に従って生成物を得る。
実施例１０：（±）−ｃｉｓ−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６mmolを、実施例３の化合物０．５mmol及び２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸０．５mmolのジメチルホルムアミド１０mL溶液に０℃でゆっくり添加する。反応混合物を０℃で５時間維持し、次いで、室温で１６時間維持する。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、残渣を無水ピリジン２ｍに溶解し、無水酢酸２mLを添加し、暗室で、室温で４８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣の、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、予想生成物を単離する。
実施例１１：（±）−ｃｉｓ−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノアセテート
ヨードトリメチルシラン０．１４μLを、室温で、実施例１０の混合物０．１mmolのクロロホルム１mL溶液に添加する。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８５／１５）により、予想生成物を単離する。
実施例１２：２−ブチリル−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
無水ジクロロメタン２mL中の塩化ブチリル０．８１mmol及びＡｌＣｌ3０．６７３mmolの混合物を、実施例２の生成物０．１３５mmolのジクロロメタン２mL溶液に０℃で少量ずつ添加する。反応混合物を室度で４時間攪拌し、次いで、ＨＣｌの１０％溶液に注ぐ。有機相を慣用処理し、減圧下で蒸発させ、残渣のシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により、予想生成物を単離する。
実施例１３：（±）−ｃｉｓ １−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イルブチレート
塩化ブチリル２当量を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、実施例３の化合物０．７４mmolの無水ピリジン７mL溶液に添加する。室温で７２時間攪拌し、次いで、塩化ブチリル５当量を添加し、さらに７２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、予想生成物を単離する。
実施例１４：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イルブチレート
ＨＣｌの１０％溶液４滴を、実施例１３の化合物０．２９mmolのジクロロメタン６mL溶液に添加する。反応混合物を室度で３日間攪拌し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により、予想生成物を単離する。
実施例１５：２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−１，７（１４Ｈ）−ジオン
３０分かけて、ＫＭｎＯ4１．２８ｇの水１５mL中の懸濁液を、実施例２の生成物０．５ｇのアセトン２５mL溶液に滴下する。反応混合物を室温で８時間攪拌し、次いで、慣用の抽出及び処理を行い、予想生成物を残渣のシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）によって単離する。
実施例１６：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，３．７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２−イルアセテート
塩化ブチリルの代わりに無水酢酸を用いて、実施例１５の化合物から開始する実施例１３の手順に従って、生成物を得る。
実施例１７：３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］−ナフチリジン−７−オン
調製例２の化合物の代わりに調製例３の化合物を用いて、実施例１の手順に従って生成物を得る。
実施例１８：（＋）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
実施例２の化合物の代わりに実施例１７の化合物を用いて、実施例３の手順に従って生成物を得る。
実施例１９：（±）−ｃｉｓ−１，２−（ジアセトキシ）−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン
実施例３の化合物の代わりに実施例１８の化合物を用いて、実施例４の手順に従って生成物を得る。
実施例２０：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ−［５，６−ｇ］［１，５］ナフチリジン−７−オン
無水炭酸カリウム２ｇを、不活性雰囲気下で、調製例４の生成物２ｇの無水ジメチルアミド５０mL溶液に添加する。６５℃で１５分間攪拌した後、無水ヨウ化カリウム２．４ｇ及び３−クロロ−３−メチル−１−ブチン４．４ｇを添加し、反応混合物を６５℃で２４時間維持し、次いで、１３０℃で１時間３０分維持する。冷却した後、溶液を加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、１Ｍ 水酸化カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：９０／１０）により、予想生成物を単離する。
実施例２１：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ−［５，６−ｇ］［１，５］ナフチリジン−７−オン
実施例２０の化合物を用いて、実施例２の手順に従って生成物を得る。
実施例２２：（±）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［５，６−ｇ］［１，５］ナフチリジン−７−オン
実施例２１の化合物を用いて、実施例３の手順に従って生成物を得る。
実施例２３：（±）−ｃｉｓ−１，２−ジアセチルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロメノ［５，６−ｇ］［１，５］ナフチリジン−７−オン
実施例２２の化合物を用いて、実施例４の手順に従って生成物を得る。
実施例２４：６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２′，３′；７，８］キノ−［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン
調製例２の化合物の代わりに調製例５の化合物を用いて、実施例１の手順に従って生成物を得る。
実施例２５：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２′，３′；７，８］キノ−［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン
実施例２４の化合物を用いて、実施例２の手順に従って生成物を得る。
実施例２６；（±）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン
実施例２５の化合物を用いて、実施例３の手順に従って生成物を得る。
実施例２７：（±）−ｃｉｓ−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２．３−ｂ］キノキサリン−７−オン
実施例２６の化合物を用いて、実施例４の手順に従って生成物を得る。
実施例２８：（±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ−［４″，５″：４′，５′］ピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−２，８(３ａＨ）−ジオン
実施例２６の化合物を用いて、実施例５の手順に従って生成物を得る。
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例２９：インビトロ細胞毒活性
２個の細胞株を使用した：
−１ネズミ(murine)の白血病、Ｌ１２１０
−１ヒトの類表皮癌：ＫＢ−３−１
１０％胎児ウシ血清、２mMグルタミン、ペニシリン５０units/mL、ストレプトマイシン５０μg/mL及び１０mM Hepes（pH７．４）を含むＲＰＭＩ １６４０完全培地中で細胞を培養する。細胞をマイクロプレート上に広げ、細胞毒性化合物と接触させる。次いで、５％ＣＯ2の存在下、３７℃のインキュベーター中で、細胞を２日間（Ｌ１２１０）又は４日間（ＫＢ−３−１）インキュベートする。次いで、比色アッセイ、テトラゾリウムミクロ培養アッセイ（Cancer Res.1987, 47, 939-942）によって生存細胞の数を定量する。結果をＩＣ50（処理された細胞の増殖を５０％まで阻害する細胞毒性化合物の濃度）として表す。例として、実施例４の化合物はそれぞれ、Ｌ１２１０に関して０．３２μMのＩＣ50及びＫＢ−３−１に関して０．０３７μMのＩＣ50を示す。
実施例３０：医薬組成物：注射可能な溶液
実施例４の化合物 １０mg
注射可能な調製物のための蒸留水 ２５mL

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005263783
    〔式中、
    ・Ｂ1及びＢ2は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、２つの基Ｂ1及びＢ2のうち少なくとも１つは窒素原子を表し、
    ・Ｘ及びＹは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、
    −水素原子及びハロゲン原子、
    −ヒドロキシ基、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）−ポリハロアルキル、又は
    −式ＮＲaＲbの基から選択される１つ以上の基を表し、ここで：
    Ｒa及びＲbは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素及び基−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び場合によりＮＲa′Ｒb′基によって置換された直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、ここで：
    Ｒa′及びＲb′は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表すか、又は
    Ｒa′及びＲb′は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成するか、
    又はＲa及びＲbは、それらを有する窒素原子と共に、５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成し、
    ・Ｘ1及びＹ1は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、Ｘ及びＹについて定義されるような置換基から選択される基を表し、
    Ｂ1及び／又はＢ2が窒素原子を表す場合、Ｂ1及びＢ2はそれぞれ置換基Ｘ1及びＹ1を保有しないことが理解され、
    ・Ｒ1は、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
    ・Ｒ2は、水素及び基直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ″a；−ＮＲ′aＲ′b；Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔａ−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a；及び−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′bから選択される基を表し、
    ここで：
    ＊Ｔaは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
    ＊Ｒ′a及びＲ′bは上記で定義されるとおりであり、
    ＊Ｒ″aは、水素及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
    ・Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、又はＲ3及びＲ4は、それらを有する炭素原子と共に、３〜６員環の単環式環を形成し、
    ・Ａは下式を表し：
    ａ）−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−、式中：
    ＊Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して以下から選択される基を表し：
    １）水素、
    ２）基ＯＲc、ＮＲcＲd、ＳＲc、ここで：
    −Ｒc、Ｒdは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立して、水素、基直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表すか、又は
    基Ｃ（Ｏ）−Ｒe（ここで、Ｒeは、水素、アリール又はＮＲ’’’aＲ’’’bから選択される基を表し、ここで、ＮＲ’’’a及びＲ’’’bは同一であり、水素原子を表すか、又はＮＲ’’’a及びＲ’’’bはそれらを有する窒素原子と共に５〜７員環で、場合により酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環を形成し、
    ３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、ここで： α）Ｗ1は、酸素原子、イオウ原子又はＮＲcを表し（ここで、Ｒcは、上記で定義されるとおりである）、
    β）Ｗ2は、酸素原子又はイオウ原子を表し、
    γ）Ｕは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
    δ）Ｖは、以下から選択される基を表し：
    −水素、
    −アリール、
    −及び基ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲcＲd、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、Ｎ（Ｒc）−ＣＯＲ′c、ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒc及びＲdは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ′cは、水素、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表し、
    ε）Ｕは、Ｗ2が酸素原子を表さず、Ｖが以下：
    −水素
    −アリール、及び
    −ＮＨ2、
    から選択される基を表さない場合、単結合を表し、
    ４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、ここで：
    α）Ｗ1及びＷ2は上記で定義されるとおりであり、
    β）Ｗ3は、酸素原子、イオウ原子又はＮＲc（ここで、Ｒcは、上記で定義されるとおりである）を表し
    γ）Ｔ1は、以下から選択される基を表し：
    −水素、
    −直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    −直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
    −アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）、及び
    −直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖、これらのそれぞれは、基ＯＲc（ここで、Ｒcは上記で定義されるとおりである）又はＮＲ′aＲb′（ここで、Ｒ′a及びＲb′は上記で定義されるとおりである）によって置換されている、
    ５）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、ここで：
    α）Ｗ1、Ｗ3及びＴ1は上記で定義されるとおりであり、及び
    β）ｎは１及び２から選択される整数を表し、
    ６）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1、ここで、Ｗ1、Ｔ1及びｎは上記で定義されるとおりであり、及び
    ７）Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1、ここで、Ｗ2及びＴ1は上記で定義されるとおりであり、
    ＊又はＲ5及びＲ6は共に以下を形成し：
    １）基
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す〕
    ２）基−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、ここで、ｍは、１〜４を含む整数を表し、又は
    ３）基
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｂは、単結合、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖又は直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖を表す〕
    ＊又はＲ5及びＲ6は共に、それらを有する炭素原子と共に、場合により窒素原子上で直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたオキシラン基又はアジリジン基を形成し、
    ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ7）−又は−Ｃ（Ｒ7）＝ＣＨ−、ここで、Ｒ7は、以下から選択される基を表し：
    −水素、
    −及び基ＯＲ″a、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1及びＣ（Ｗ2）−Ｔ1、ここで、Ｒ″ａ、Ｗ1、Ｗ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ3、Ｔ1及びｎは上記で定義されるとおりであり、
    又は
    ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ8）−又は−ＣＨ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、ここで、Ｒ8は、以下から選択される基を表す：
    −水素、
    −直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ及び基ＯＲ″a（Ｒ″aは上記で定義されるとおりである）］
    の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩、
    ここで、アリールは、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖又は分枝の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖又は分枝であり得る）、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同じか又は異なる置換基を場合により含有するフェニル又はナフチル基として理解され、
    ５〜７員環であり、場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含有する単環式複素環の中で、
    いかなる限定を暗示することなく、基ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルが述べられ、
    ３〜６員環である単環式環の中で、いかなる限定を暗示することなく、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが述べられる。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  5. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１又は４に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  6. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＥ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  7. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＦ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物であることを特徴とする、請求項１又は６に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  8. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）であり、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式−ＯＲc又はＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖを表すか、又はＲ5及びＲ6は共に、基
    Figure 2005263783
    を形成する（ここで、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、Ｕ、Ｖ及びＺは式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）、ここで、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式−ＯＲcを表す（ここで、Ｒcは、水素原子又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、であることを特徴とする、請求項１又は８に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  10. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）、ここで、Ｒ5及びＲ6が同一であり、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖを表す（ここで、Ｗ1及びＷ2は酸素原子を表し、Ｕは直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｖは水素原子を表す）、であることを特徴とする、請求項１又は８に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  11. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）、（ＩＤ）及び（ＩＦ）、ここで、Ｒ5及びＲ6は共に、基
    Figure 2005263783
    を形成する（ここで、Ｚは酸素原子を表す）、であることを特徴とする、請求項１又は８に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  12. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＧ）
    Figure 2005263783
    （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである）であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  13. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＨ）
    Figure 2005263783
    （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである）であることを特徴とする、請求項１又は４に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  14. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＪ）
    Figure 2005263783
    （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである）であることを特徴とする、請求項１又は６に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  15. Ｒ3及びＲ4は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  16. Ｒ2は、基−ＯＲ″a（Ｒ″aは式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  17. Ｒ2は、基−ＯＲ″a（Ｒ″a、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、なおさらに特別にメチル基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  18. Ｘ、Ｙ、Ｘ1及びＹ1が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  19. −（±）−ｃｉｓ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン、
    −（±）−ｃｉｓ−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−７−オン、
    −（±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，３］ジオキソロ−［４′，５′：３，４］クロメノ［６，５−ｇ］［１，８］ナフチリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン、
    それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、さらにまた、薬学的に受容可能な酸又は塩基とのそれらの付加塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、
    式（II）
    Figure 2005263783
    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1及びＢ2は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物を出発原料として使用し、
    式（II）の化合物は、重クロム酸ピリジニウムの存在下で交換され、式（III）
    Figure 2005263783
    〔式中，Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1及びＢ2は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物を得て、
    式（III）の化合物は、塩基性媒体及び無水媒体中で、式（IV）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す〕
    の化合物と処理され、式（Ｖ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物を得て、
    式（Ｖ）の化合物はポリリン酸の存在下で交換され、式（VI）
    Figure 2005263783
    （式中Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（VI）の化合物は、
    ａ）窒素原子は、脱プロトン化剤の存在下、極性非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキル又はジアルキルサルフェートの作用によって置換され、式（VII）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｒ′1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上に定義されるとおりである〕
    の化合物を得て、
    式（VII）の化合物は、酢酸中、臭化水素酸の溶液で処理され、式（VIII）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ及びＲ′1は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（VIII）の化合物は、次いで、塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中、式（IX）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    のアルキンで処理され、式（Ｘ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｘ）の化合物は、無水ジメチルホルムアミド中で還流され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ａ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    又は式（VI）の化合物は、
    ｂ）式（VII）の化合物と同じ条件に付され、式（XI）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2及びＲは上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（XI）の化合物は、式（VIII）及び（Ｘ）の化合物と同じ条件に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    化合物（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｒ1は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである〕
    の化合物を構成し、
    式（Ｉ／ｃ）の化合物は、所望な場合、アルキル化剤又はアシル化剤の作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒ′2は、−ＯＲ″a1、Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ及び−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ″a及びＴaは式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒ″a1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す〕
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｄ）の化合物は、Ｒ′2が基−ＯＲ″a1（ここで、Ｒ″a1は上記で定義されるとおりである）を表す場合、式（XII）
    ＨＮＲ10Ｒ11 （XII）
    〔式中、Ｒ10は、Ｒ′a及びＲ″aから選択される基を表し、Ｒ11は、Ｒ′b、−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b、−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a及び−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ″a及びＴaは上記で定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
    化合物と処理され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10及びＲ11は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）の化合物の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物を構成し、
    式（Ｉ／ｆ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく
    ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得るか、
    ｂ）又は、極性媒体中、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で、四酸化オスミウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｈ1）及び（Ｉ／ｈ2）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｈ1）及び（Ｉ／ｈ2）の化合物の全体は、式（Ｉ）の特定の場合である式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    のｃｉｓ−ジオール化合物を構成し、
    式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）のｃｉｓ−ジオール化合物は、場合により式（XIII）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｚは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（ｃｉｓ−Ｉ／ｉ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ｃ）又は、極性媒体中、過マンガン酸カリウムの作用に付され、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｊ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく：
    α）アルキル化剤又はアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｋ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒ20は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択される基を表す〕
    の化合物を得るか、
    β）又は、ヒドロキシ官能基のための保護基ＰGの作用に付し、次いで、Ｐ2Ｓ5の作用に付して、式（XIV）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰGは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（XIV）の化合物は、還元剤を用いて処理され、次いで、ヒドロキシ官能基の脱保護のための反応に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｌ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｌ）の化合物は、所望な場合、式（XV）
    Ｈａｌ−Ｇ1 （XV）
    〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｇ1は、−Ｒc、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1及びｎは式（Ｉ）について定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
    の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｍ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｍ）の化合物は、式（XVI）
    Ｈａｌ−Ｇ′1 （XVI）
    〔式中、Ｈａｌは上記で定義されるとおりであり、Ｇ′1は、−Ｒc、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1及びｎは式（Ｉ）について定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
    の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｎ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1及びＧ′1は上に定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    γ）又は、ＮａＢＨ4の存在下で還元条件に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｏ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（ｃｉｓ−Ｉ／ｈ）及び（Ｉ／ｏ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｐ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を構成し、
    式（Ｉ／ｐ）の化合物は、以下の工程に付されてもよく：
    α）上記で定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｑ1）、（Ｉ／ｑ2）、及び（Ｉ／ｑ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｑ2）、及び（Ｉ／ｑ3）の化合物は、所望な場合、以下の工程に付され：
    １）式Ｒ30−ＯＨ（式中、Ｒ30は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）のアルコールの作用に付して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｒ2）及び（Ｉ／ｒ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1及びＲ30は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ２）又は、式（XVII）
    ［Ｖ−Ｕ−Ｃ（Ｗ2）］2Ｏ （XVII）
    〔式中、Ｗ2、Ｕ及びＶは式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の無水物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｓ2）及び（Ｉ／ｓ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｗ2、Ｕ及びＶは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ３）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｔ2）及び（Ｉ／ｔ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    β）又は、式（XVIII）又は（XIX）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｗは、ハロゲン原子又はヒドロキシル基を表す〕
    の化合物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｕ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＢは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    γ）又は、直鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｖ）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、ｍは式（Ｉ）に定義されるとおりである〕
    の化合物を得て、
    ε）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｗ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｗ）の化合物は、所望な場合、ＮａＢＨ4の存在下で還元され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｘ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ｄ）又は、過酸又はジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｙ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｙ）の化合物は、所望な場合、アンモニア又は一級若しくは二級アミンで処理され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｚ1）及び（Ｉ／ｚ2）
    Figure 2005263783
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりであり、Ｒcは式（Ｉ）について定義されるとおりであり、Ｒd1は、Ｒd、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｔ1（ここで、Ｒd、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ及びＴ1は上記で定義されるとおりである）から選択される基を表す〕
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ｚ1）及び（Ｉ／ｚ2）の化合物は、以下の工程に付されてもよい：
    α）Ｒc及びＲd1が水素原子を表す場合、上記で定義されるような式（XIII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａａ1）及び（Ｉ／ａａ2）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＺは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得るか、又は
    β）上記で定義されるような式（XIX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｂ1）及び（Ｉ／ａｂ2）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＢは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    γ）又は、上記で定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｃ1）及び（Ｉ／ａｃ2）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、Ｒd1及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    δ）又は、トリエチルアミンの存在下でトリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｄ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲd1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ε）又は、過酸化水素の存在下でＮａＮ3の作用に付し、その後還元工程に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｅ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ａｅ）の化合物は、所望な場合、以下の工程に付され：
    １）ジフェニルホスフィンの存在下で二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｆ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ２）又は、上記で定義されるような式（XVI）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｇ1）、（Ｉ／ａｇ2）及び（Ｉ／ａｇ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ａｇ2）及び（Ｉ／ａｇ3）の化合物の一級アミン官能基は、一級アミン基を保護するための基によって保護され、式（XX／ａ）及び（XX／ｂ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＧ′1は上記で定義されるとおりであり、Ｐ1は一級アミン官能基のための保護基を表す）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ａｇ1）並びに（XX／ａ）及び（XX／ｂ）の化合物は、所望な場合、式（XXI）
    Ｒc1−Ｈａｌ （XXI）
    〔式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｒc1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分が直鎖又は分枝であってもよい）から選択される基を表す〕
    の化合物の作用に付され、次いで、式（XX／ａ）及び（XX／ｂ）の化合物の場合には、一級アミン官能基を脱保護するための条件に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｈ1）、（Ｉ／ａｈ2）及び（Ｉ／ａｈ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1及びＲc1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ａｈ2）及び（Ｉ／ａｈ3）の化合物は、所望な場合、続けて、上記で定義されるような式（XXI）の化合物の作用に付され、次いで、式（XXII）
    Ｒd′1−Ｈａｌ （XXII）
    （式中、Ｈａｌは上記で定義されるとおりであり、Ｒd′1は、Ｒc1と同じ定義を有してもよい）
    の化合物の作用に付され、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｉ2）及び（Ｉ／ａｉ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｒc1及びＲd′1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    φ）又は、酸性媒体中、脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｊ2）及び（Ｉ／ａｊ3）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc及びＲdは上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    ｅ）又は、式（XXIII）
    Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1 （XXIII）
    〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｗ2及びＴ1は、式（Ｉ）について定義されるとおりである〕
    の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａｊ）
    Figure 2005263783
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｙ1、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2及びＴ1は上記で定義されるとおりである）
    の化合物を得て、
    式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ａｊ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、必要な場合、慣用の精製技術に従って精製され、所望な場合、慣用の分離技術に従って、それらの異なる異性体に分離されてもよく、所望な場合、それらのＮ−オキシドへと変換され、場合により、薬学的に受容可能な酸又は塩基との付加塩に変換される、製法。
  21. １つ以上の薬学的に受容可能な、不活性で非毒性の賦形剤又はキャリアと組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
  22. 癌の治療における医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの活性成分を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
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