KR20050096970A - 트리시클릭 아제핀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

트리시클릭 아제핀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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니꼴라 레베귀
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빠스깔 꺄라또
존 히크만
알랭 삐에르
브루노 파이퍼
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ｉ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
● 는 2-3, 3-4 또는 4-5 위치에서 융합되거나 융합되지 않고, 치환되거나 치환되지 않은 벤조 또는 피리도기이고,
● W는 기 X-Y 또는 Y-X이고, 여기서,
X는 기 또는 이고, Y는 산소 원자 또는 기 N-R3이고,
● n은 0 또는 1≤n≤6인 정수이고,
● G, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

트리시클릭 아제핀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{NOVEL TRICYCLIC AZEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 트리시클릭 아제핀 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 항암제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
항암 치료 요건은 보다 활성인 동시에 보다 잘 허용되는 약제를 수득하기 위해 신규 항종양제의 지속적인 개발을 요구한다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 외에, 이들은 가치 있는 항종양 특성을 지닌다.
밀접하게 관련된 구조를 지니는 화합물, 특히 정신신경증성 장애 분야에서의 아미노-디히드로-디벤조티아제핀 화합물(프랑스 특허 제 2 104 728호), 향정신제(미국 특허 제 3 274 058호) 및 항바이러스제(국제출원공개 WO 94 17075)로서의 디히드로-피리도벤조티아디아제핀 화합물, 항바이러스제로서의 디히드로-피리도벤조디아제핀 및 디히드로-디피리도디아제핀 화합물(유럽 특허 제 0 393 530호, 미국 특허 제 5 620 974호 및 유럽 특허 제 0 393 604호) 및 진경제(anti-convulsive agent)로서의 아미노-디히드로-디벤조아제핀 화합물(참조 : Eur. J. Med. Chem. 1988, 23 (5), 473-6; J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21 (8), 520-530)이 문헌에 기재되었다. 마지막으로, 밀접하게 관련된 구조의 다른 아릴-피리도-디아제핀 및 티오디아제핀 화합물이 HIV의 선택적 억제제로 기재되었다(참조 : Antiviral Research 1996, 30 (2,3), 109-124; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (14), 1461-6; J. Med. Chem. 1991, 34 (7), 2231-41; 및 Farmaco, Ed. Scientifica 1985, 40 (6), 391-403).
그러나, 이러한 화합물들에 대해 세포독성 활성은 공지된 적이 없다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서:
● 는 2-3, 3-4 또는 4-5의 위치에서 융합되거나 융합되지 않은 벤조 또는 피리도기이고,
여기서, 피리도기의 질소 원자는 할로겐 원자 및 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 고리내의 위치 2 내지 5중 어느 하나에 존재하고,
● W는 기 X-Y 또는 Y-X이고,
여기서 X는 기 또는 이고, Y는 산소 원자 또는 기 N-R3이고, 여기서 R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아릴알킬기, -Alk-Z-R 또는 -Alk-Z-Alk'-Z'-R이고, 여기서 Alk 및 Alk'는 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐렌기이고, Z 및 Z'는 서로 독립적으로 산소, 황 원자 또는 -N(R')-기이고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
● n은 0 또는 1≤n≤6인 정수이고,
● G는 수소 원자, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
● R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 또는 알킬렌(C1-C2)디옥시기이며, 단,
- G가 수소 원자인 경우 n은 0이 아니고,
- G가 수소 원자이고 Y가 기 N-R3인 경우, R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기이고, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형이고,
- G가 수소 원자이고 W가 두개의 NR3C(O)기(여기서 R3는 에틸 또는 벤질기이다)중 한개인 경우, n은 1, 2 또는 3이 아니고,
- 화학식(Ⅰ)의 화합물이 1-벤질-5,10-디메틸-1,5-디히드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 에틸 1,2-디메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 3-카르복실레이트, 3-아세틸-1-에틸-2-메틸-1,6-디히드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온, 2-아미노-1-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-3-카르보니트릴 및 에틸 2-아미노-1-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 3-카르복실레이트가 아니고:
- 아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기 및 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, (C1-C2)알킬렌디옥시기, 페닐옥시기, 벤질옥시기, 선형 또는 분지형 아미노-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기 및 선형 또는 분지형 디(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미하고,
- 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비-시클릭이고 방향족인 5원 내지 12원 기를 의미하고, 여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기 및 아미노기(한개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 선형 또는 분지형 (C1-C2)알킬렌디옥시기, 페닐옥시기, 벤질옥시기, 선형 또는 분지형 아미노-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기 및 선형 또는 분지형 디(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기로부터 선택된 한개 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
- 2-3, 3-4 또는 4-5 위치에서 융합되거나 융합되지 않는 기 는 벤조 또는 피리도기가 위치 , 또는 에서 페닐, (C4-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클릭기에 융합되거나 융합되지 않음을 의미하며, 단, 가 피리도기인 경우, 질소 원자가 융합된 고리에 대한 결합 지점이 아니고,
- 알킬렌기는 포화된 탄화수소 사슬의 2가 라디칼을 의미하고,
- 알케닐렌기는 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 탄화수소 사슬의 2가 라디칼을 의미하고,
- (C4-C8)시클로알킬기는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄기를 의미하고,
- 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 7원 모노시클릭기를 의미한다.
헤테로아릴기로는, 비제한적인 예로서, 티에닐기, 피리딜기, 푸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 및 피리미디닐기가 언급될 수 있다.
헤테로시클릭기로는, 비제한적인 예로서, 티에닐기, 피리딜기, 피라닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리미딜기, 피페리딜기, 피페라지닐기 및 모르폴리노기가 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적인 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 캄포르산이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적인 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 3차-부틸아민이 언급될 수 있다.
화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같은 기 G에 관한 용어 "아릴"은 바람직하게는 치환된 페닐기이다.
본 발명의 유리한 구체예는 G가 아릴 또는 헤테로아릴기, 더욱 유리하게는 아릴기인 화학식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다.
특히 유리한 양태는 G가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 벤질옥시 및 히드록시로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 기에 의해 치환된 페닐기인 화학식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다. 더욱 유리하게는, 페닐기 G를 치환하는 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 히드록시이다.
바람직한 화학식(Ｉ)의 화합물은 X가 이고, Y가 N-R3 또는 O인 화합물이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물은 X가 이고, Y가 N-R3 또는 O인 화학식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다.
Y가 N-R3인 화학식(Ｉ)의 화합물에서, R3는 바람직하게는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸기이다.
다른 바람직한 화합물은 R3가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형(C1-C6) 아릴알킬기, 더욱 특히 수소 원자인 화합물이다.
유리하게는, 본 발명은 가 할로겐 원자 및 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 기 인 화학식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 치환기는 기의 3- 또는 4-위치에 위치하고, 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 더욱 특히 메톡시기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 더욱 특히 트리플루오로메틸기로부터 선택된다.
또 다른 유리한 양태는 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기인 화학식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
·1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
·1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2-c][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
·1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
·6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
·1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
·4-[2-(5,5-디옥시도-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]페놀
·1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
·1-{2-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]에틸}-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
·5-[2-(5,5-디옥시도-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]-2-메톡시페놀.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질에서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ｉ)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이를 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망시 통상적인 분리 기술에 따라 이의 입체 이성질체로 분리하고, 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식(Ｉ)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, W, A, R1, R2, n 및 G는 화학식(Ｉ)에서 정의한 바와 같고, Z2는 핵 배척 이탈기이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은,
하기 시약(Ⅳ)와 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 축합시켜서 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 수득하는 것으로부터 출발하여,
● Y1이 기 NH인 경우, 화학식(Ⅵa)의 화합물을 염기성 매질에서 R3가 화학식(Ｉ)에서 정의한 바와 같은 할로겐화 화합물 R3Hal와 커플링시켜서 하기 화학식(Ⅵb) 또는 (Ⅵc)의 화합물을 수득하고,
● 화학식(Ⅵa), (Ⅵb) 및 (Ⅵc)의 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)로 나타내는 것이 가능하며,
그 후, 화학식(Ⅵ)의 화합물의 NO2 작용기를 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 전환시켜 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 후,
이를 산성 또는 염기성 매질에서의 고리화 반응에 이은 1회 또는 2회의 탈보호 반응 후에 알킬화 반응에 의해 화학식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키거나,
하기 화합물(Ⅷ)과 상기에 기재된 화학식(Ⅴ)의 화합물을 축합시켜서 하기 화학식(ＩⅩ)의 화합물을 수득하는 것으로부터 출발하여, 이를 산성 또는 염기성 매질에서의 고리화 반응에 이어 임의의 1회 또는 2회의 탈보호 반응 후에 임의의 알킬화 반응에 의해 화학식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킴으로써 수득한다:
상기 식에서, A, R1, R2 및 X는 화학식(Ｉ)에서 정의한 바와 같고, T는 기 X-Cl 또는 Y1-H이고, X는 화학식(Ｉ)에서 정의한 바와 같고, Y1은 산소 원자 또는 기 N-R4(여기서, R4는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아미노 작용기에 대한 보호기임)이고, Z1은 할로겐 원자이고, V는 T가 기 X-Cl인 경우 기 Y1-H이거나 T가 기 Y1-H인 경우 기 X-Cl이고, W1은 기 X-Y1이거나 Y1-X이고, W'1은 기 X-Y'1 또는 Y'1-X이고, X는 화학식(Ｉ)에서 정의한 바와 같고, Y'1은 산소 원자 또는 기 N-R'4(여기서, R'4는 아미노 작용기에 대한 보호기임)이고, P1 및 P2는 수소 원자 또는 아미노 작용기에 대한 보호기이다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 외에, 이들은 가치 있는 약리학적 특성을 지닌다. 이들은 암의 치료에 유용한 세포독성 특성을 지닌다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(Ｉ)의 화합물과 하나 이상의 적절하고 비활성이며 비독성인 부형제를 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물로는 더욱 특히 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 조성물들, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등이 언급될 수 있다.
질환의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중 및 임의의 관련 치료법에 따라 사용되는 투여량이 달라질 수 있고, 1회 이상의 투여로 일 당 1 내지 500 ㎎이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용되는 출발 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 제조 방법에 따라 제조된 화합물이다.
실시예에 기재되는 화합물의 구조는 통상적인 분광법 및 분광학 기술에 따라 결정되었다.
제법 A : 6-메틸-6,11-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
단계 A : 2-클로로- N -(2-니트로페닐)-3-피리딘술폰아미드
2-클로로-3-피리딘술포클로라이드 및 2-니트로아닐린으로부터 출발하여 간행물 [J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362]에 기재된 방법에 따라 상기 생성물을 수득했다.
단계 B : 6-메틸-6,11-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
염기성 매질내에서 요오드화메틸을 사용하여 이전 단계에서 제조된 화합물의 N-알킬화에 의해 2-클로로-N-메틸-N-(2-니트로페닐)-3-피리딘술폰아미드를 합성했다(간행물 [J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362]에 기재된 공정). 이후 2-클로로-N-메틸-N-(2-니트로페닐)-3-피리딘술폰아미드(0.005 ㏖)를 농축된 아세트산(20 ㎖)에 용해시키고, 철(0.025 ㏖)을 첨가하였다. 감압하에서 증발시키고, 물중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 에탄올로부터 생성된 침전물을 재결정화시켰다.
용융점 180℃
제법 B : 5-메틸-5,11-디히드로피리도[3,2-c][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
단계 A : N -(2-클로로-3-피리딜)-2-니트로벤젠술폰아미드
피리딘(3 ㎖)중 2-니트로벤젠술포클로라이드(0.001 ㏖)의 용액에 3-아미노-2-클로로피리딘(0.001 ㏖)을 분획 단위로 첨가했다. 70℃로 2시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 용액을 물중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기상을 1N 염산으로 세척했다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 유기상을 증발시켰다. 이후 에탄올로부터 술폰아미드를 재결정화시켰다.
용융점 : 145-147℃
단계 B : N -(2-{[(2-클로로-3-피리딜)(메틸)아미노]술포닐}페닐)아세트아미드
염기성 매질에서 요오드화메틸을 사용하여 이전 단계에서 제조한 화합물의 N-알킬화에 의해 N-(2-클로로-3-피리딜)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드를 합성했다(간행물 [J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362]에 기재된 공정). 이후 N-(2-클로로-3-피리딜)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(0.001 ㏖)를 대기압 및 주위 온도에서 무수 에탄올(150 ㎖)중 레이니 니켈(Raney nickel)(0.003 ㏖)상에서 수소화시켰다. 니켈을 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시킨 후 무수아세트산(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가했다. 용액을 12시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 재결정화시켰다.
용융점 116-118℃
단계 C : 5-메틸-5,11-디히드로피리도[3,2-c][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 이전 단계에서 제조된 화합물(0.04 ㏖), 탄산 칼륨(0.008 ㏖) 및 구리(0.10 g)의 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 여과시키고 감압하에서 증발시켰다. 물중에 용해시키고 디클로로메탄으로 용액을 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고, 감압하에서 증발시키고 에탄올로부터 재결정화시켰다.
용융점 203-204℃
제법 C : 11 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
단계 A : 2-아미노페닐 2-클로로-3-피리딘술포네이트
디클로로메탄(30 ㎖)중 2-클로로-3-피리딘술포클로라이드(0.019 ㏖)의 용액을 2-아미노페놀(0.019 ㏖) 및 트리에틸아민(0.022 ㏖)의 혼합물에 적가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 1N 염산으로 세척한 후 물로 세척했다. 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 유기상을 증발시켰다. 2-아미노페닐 2-클로로-3-피리딘술포네이트를 하기의 고리화 단계에서 그 자체로 사용했다.
단계 B : 11 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
이전 단계에서 제조된 화합물을 무수 에탄올에서 환류시켜 11H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드를 수득했다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고 7% 수산화암모늄 용액으로 세척한 후 물로 세척했다. 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시키고 에탄올로부터 재결정화시켰다.
용융점 208-209℃(에탄올)
제법 D : 피리도[3,2- c ][1,5]벤즈옥사제핀-5(11 H )-온
단계 A : 2-(2-히드록시아닐리노)니코틴산
크실렌(25 ㎖)중 2-클로로니코틴산(0.032 ㏖) 및 2-아미노페놀(0.038 ㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 후, 흡인(suction)하에서 여과시켜 침전물을 형성시켰다. 수득한 흑색 침전물을 카본 블랙의 존재하에서 물로부터 재결정화시켰다.
용융점 225-227℃ 분해(H 2 O)
단계 B : 피리도[3,2- c ][1,5]벤즈옥사제핀-5(11 H )-온
250 ㎖의 디클로로메탄중 2-(2-히드록시아닐린)니코틴산(0.009 ㏖)의 용액을 0℃로 만들었다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.010 ㏖)를 50 ㎖의 디클로로메탄에 적가하여 용해시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 주위 온도로 만들고 밤새 교반시켰다. 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에서 증발시키고 프로판올로부터 재결정화시켰다.
용융점 189-191℃(프로판올)
제법 E : 6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6,11-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
단계 B에서 요오드화메틸을 메톡시에톡시메틸 클로라이드로 대체하여, 제법 A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 119-121℃
제법 F : 6-메틸-6,11-디히드로-5 H -피리도[2,3- b ][1,5]벤조디아제핀-5-온
단계 A의 2-아미노페놀을 2-아미노아닐린으로 대체하여, 제법 D 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다. 중간 유도체 6,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온을 염기성 매질에서 요오드화메틸을 사용하여 N-알킬화시켰다(간행물 [J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362]에 기재된 방법).
실시예 1 : 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
디메틸포름아미드(20 ㎖)중 수소화나트륨(60%)(0.012 ㏖)의 현탁액에 디메틸포름아미드중 제법 A에서 제조한 아제핀(0.004 ㏖)의 용액을 적가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 4-메톡시벤질 클로라이드(0.012 ㏖)의 용액을 적가하였다. 60℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물중에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 유기상을 증발시켰다. 생성된 오일을 제조용 HPLC(250 g의 표준 리코프렙 에스아이 60 머크(Lichoprep Si 60 MERCK) 실리카(15/25 ㎛)로 충전된 50 ㎜ 직경의 컬럼)으로 정제시키고 에탄올로부터 재결정화시켰다.
용융점 127-129℃(에탄올)
실시예 2 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 105-107℃(에탄올)
실시예 3 : 1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 3-(4-메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 50-55℃(이소프로판올)
실시예 4 : 9-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-클로로-2-니트로아닐린으로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 149 ℃(에탄올)
실시예 5 : 9-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-클로로-2-니트로아닐린으로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 163 ℃(에탄올)
실시예 6 : 8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 5-클로로-2-니트로아닐린으로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 109℃(에탄올)
실시예 7 : 8-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 5-클로로-2-니트로아닐린으로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 100-101℃(에탄올)
실시예 8 : 1-(4-메톡시벤질)-6,9-디메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-메틸-2-니트로아닐린으로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 90-92℃(에탄올)
실시예 9 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6,9-디메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-메틸-2-니트로아닐린으로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 156-157℃(에탄올)
실시예 10 : 9-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-메톡시-2-니트로아닐린으로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 95-96℃(에탄올)
실시예 11 : 9-메톡시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 A에서 2-니트로아닐린을 4-메톡시-2-니트로아닐린으로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 146℃(에탄올)
실시예 12 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-[2-( N , N -디에틸아미노)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 B에서 N-알킬화에 사용된 요오드화 메틸을 1-클로로-2-(N,N-디에틸아미노)에탄 히드로클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술폰네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 92℃ 분해(에탄올)
실시예 13 : 1,6-비스(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 B에서 N-치환에 사용된 요오드화 메틸을 4-메톡시벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 95-98℃(에탄올)
실시예 14 : 6-(4-메톡시벤질)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 단계 B에서 N-치환에 사용된 요오드화 메틸을 4-메톡시벤질 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 67℃(에탄올)
실시예 15 : 1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 C에서 제조된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 174-177℃(에탄올)
실시예 16 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 181-183℃(에탄올)
실시예 17 : 1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 3-(4-메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 94-96℃(에탄올)
실시예 18 : 5-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 3,4,5-트리메톡시벤질 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 178-180℃(에탄올)
실시예 19 : 9-클로로-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
질량 스펙트럼 : [M+]=415
실시예 20 : 9-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
질량 스펙트럼 : [M+]=429
실시예 21 : 9-클로로-1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐프로필 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 112-113℃(에탄올)
실시예 22 : 9-클로로-5-메틸-1-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 203-204℃(에탄올)
실시예 23 : 1-[4-(벤질옥시)벤질]-9-클로로-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2-c][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-벤질옥시벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 86℃(에탄올)
실시예 24 : 1-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-9-클로로-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 메탄술포네이트를 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 클로라이드로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 121-122℃(에탄올)
실시예 25 : 9-클로로-1,5-비스(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 화합물의 N-치환에 사용된 요오드화 메틸을 4-메톡시벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 70-71℃(에탄올)
실시예 26 : 9-클로로-5-(4-메톡시벤질)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B의 단계 A에서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 화합물의 N-치환에 사용되는 요오드화메틸을 4-메톡시벤질 메탄술포네이트로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 클로라이드로 대체하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 168-169℃(에탄올)
실싱예 27 : 8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 19에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 162-163℃(에탄올)
실시예 28 : 8-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 4-메톡시벤질 클로라이드 대신 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 19에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 186-188℃(에탄올)
실시예 29 : 8-클로로-1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 21에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 62-65℃(이소프로판올)
실시예 30 : 1-(4-메톡시벤질)-5,9-디메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 19에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 135-136℃(에탄올)
실시예 31 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5,9-디메틸-1,5-디히드로[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 20에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 128℃(에탄올)
실시예 32 : 1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5,9-디메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 21에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 130-131℃(에탄올)
실시예 33 : 9-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 19에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 179-180℃(에탄올)
실시예 34 : 9-메톡시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 20에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 65-68℃(에탄올)
실시예 35 : 9-메톡시-1-[2-(4-메톡시페닐)프로필]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 21에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 128-131℃(이소프로판올)
실시예 36 : 1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-9-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-트리플루오로메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 19에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 142-143℃(에탄올)
실시예 37 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-9-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-트리플루오로메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 20에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 43-44℃(메탄올)
실시예 38 : 1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-메틸-9-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-트리플루오로메틸-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 21에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 144-145℃(에탄올)
실시예 39 : 1-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
제법 B에서 4-클로로-2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 대신 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 24에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 133-134℃(에탄올)
실시예 40 : 1-[2-(4-페놀)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
탄소상 팔라듐(palladium-on-carbon) 10%의 존재하의 실시예 39에서 제조된 화합물에 대해 대기압의 수소하에서 주위 온도에서 밤새 촉매 수소화를 수행했다. 팔라듐을 제거하고, 감압하에서 여액을 증발시켰다. 생성된 침전물을 메탄올/물(90/10)의 혼합물로부터 재결정화시켰다.
용융점 170-173℃(메탄올/물)
실시예 41 : 1-(4-메톡시벤질)-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
제법 C의 단계 B에서 제조된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 162-163℃(에탄올)
실시예 42 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 115-116℃(에탄올)
실시예 43 : 1-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 3-(4-메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 99-100℃(에탄올)
실시예 44 : 1-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 165-166℃(에탄올)
실시예 45 : 1-[2-(1-나프틸)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 [2-(1-나프틸)에틸]메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 201-203℃(에탄올)
실시예 46 : 1-(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 [2-(4-비페닐)에틸]메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 163-165℃(에탄올)
실시예 47 : 1-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 142℃(에탄올)
실시예 48 : 9-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
제법 C의 단계 A에서 2-아미노페놀을 2-아미노-4-클로로페놀로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 126-127℃(에탄올)
실시예 49 : 9-메틸-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
제법 C의 단계 A에서 2-아미노페놀을 2-아미노-4-메틸페놀로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 114-115℃(에탄올)
실시예 50 : 9-메톡시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
제법 C의 단계 A에서 2-아미노페놀을 2-아미노-4-메톡시페놀로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 115-116℃(에탄올)
실시예 51 : 2-클로로-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
제법 C의 단계 A에서 2-클로로-3-피리딘술포클로라이드를 2,4-디클로로-3-피리딘술포클로라이드로 대체하고, 4-메톡시벤질 클로라이드를 4-메톡시페닐에틸 메탄술포네이트로 대체하여, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
질량 스펙트럼[M+]=416
실시예 52 : 5-메틸-1-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 165-166℃(에탄올)
실시예 53 : 5-메틸-1-[2-(4- N,N -디메틸아미노에톡시페닐)에틸]-1,5-디히드로피리도[3,2- c ][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-(4-N,N-디메틸아미노에톡시페닐)에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
질량 스펙트럼[M+]=452
실시예 54 : 6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
제법 A의 아제핀을 제법 E의 아제핀으로 대체하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
1 H NMR(용매 CDCl 3 ) : δ(ppm) : 3.10(m,2H); 3.34(s,3H); 3.52(t,2H); 3.81(s,3H); 3.95(m,2H); 4.30(m,2H); 4.90(m,2H); 5.81(dd,1H); 6.86(d,2H); 7-7.15(m,4H); 7.20-7.35(m,3H); 7.85(dd,1H).
실시예 55 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2- c ][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드
실시예 54의 화합물(0.001 ㏖), 95°에탄올(10 ㎖) 및 6N 염산(10 ㎖)의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 후, 가능한한 많은 에탄올을 증발시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 포화된 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이후 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 재산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척했다. 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시키고 적절한 용매로부터 재결정화시켰다.
용융점 174-175℃(디이소프로필 에테르)
실시예 56 : 4-[2-(5,5-디옥시도-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]페놀
실시예 47의 화합물(0.0004 ㏖), 브롬화수소산(4 ㎖) 및 아세트산(6 ㎖)의 혼합물을 35℃에서 5일 동안 가열했다. 얼음 및 물에 혼합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척했다. 황산나트륨상에서 유기상을 건조시켰다. 여과시키고 감압하에서 증발시켰다. 침전물을 적절한 용매로부터 재결정화시켰다.
용융점 58-61℃(에탄올/물)
실시예 57 : 1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-메톡시페닐에틸로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 138-140℃(이소프로판올/물)
실시예 58 : 1-{2-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]에틸}-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드
4-메톡시벤질 클로라이드를 2-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]에틸 메탄술포네이트로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 41에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
1 H NMR(용매 CDCl 3 ) : δ(ppm) : 3.05(t,2H); 3.89(s,3H); 4.24(t,2H); 5.14(s,2H); 5.71(dd,1H); 6.70-7.45(m,13H); 7.83(dd,1H).
실시예 59 : 5-[2-(5,5-디옥시도-1 H -피리도[3,2- c ][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]-2-메톡시페놀
출발 시약으로 실시예 47의 화합물을 실시예 58의 화합물로 대체하여, 실시예 56에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
용융점 158-160℃(이소프로판올/물)
실시예 60 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피리도[3,2- c ][1,5]벤즈옥사제핀-5(1 H )-온
제법 D의 단계 B에서 제조된 화합물로부터, 실시예 42에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
실시예 61 : 1-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]피리도[3,2- c ][1,5]벤즈옥사제핀-5(1 H )-온
제법 D의 단계 B에서 제조된 화합물로부터, 실시예 59에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
실시예 62 : 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로-5 H -피리도[2,3- c ][1,5]벤조디아제핀-5-온
제법 F의 단계 B에서 제조된 화합물로부터, 실시예 42에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
실시예 63 : 1-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로-5 H -피리도[2,3- c ][1,5]벤조디아제핀-5-온
제법 F의 단계 B에서 제조된 화합물로부터, 실시예 59에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득했다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A : 시험관내 세포독성
하기의 5개의 세포주, 즉,
- 1개의 뮤린 백혈병, L1210,
- 1개의 비소세포 인간 폐암종, A549,
- 1개의 인간 유표피암종, KB-3-1, 및 아드리아마이신(ADR)을 사용하여 다제 내성이 유도된 상응하는 내성세포주, KB-A1,
- 1개의 인간 결장 암종, HT29를 사용했다.
세포를 10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민, 50 유닛/㎖의 페니실린, 50 ㎍/㎖의 스트렙토마이신 및 10 mM Hepes를 포함하는 pH 7.4인 RPMI 1640 완전 배양 배지에서 배양시켰다. 세포를 마이크로플레이트상에 분배하고 세포독성 화합물에 노출시켰다. 이후 세포를 2일(L1210) 또는 4일(A549, KB-A1, KB-3-1, HT29) 동안 인큐베이션시켰다. 이후 살아있는 세포의 수를 비색검정(colorimetric assay)인 마이크로컬쳐 테트라졸리움 검정(Microculture Tetrazolium Assay)을 사용하여 정량했다(참조 : Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
처리된 세포의 증식을 50%로 억제하는 세포독성제의 농도인 IC50으로 결과를 나타냈다. 예로서, 실시예 42의 화합물은 하기의 표에 주어진 IC50 값을 지닌다.
따라서, 실시예 42의 화합물은 상기 종양 세포주에 있어서 강력한 세포독성을 지닌다. 내성 세포주 KB-A1은 민감한 세포주 KB-3-1 만큼 민감한데, 이는 실시예 42의 화합물이 세포독성제에 대한 다중 내성의 원인이 되는 P-당단백질에 의해 인지되지 않음을 입증한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 화학 요법에 내성인 인간 종양의 치료에 있어 유용하다.
실시예 B : 세포 주기에 대한 작용
L1210 세포를 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재하에서 37℃에서 21시간 동안 인큐베이션시켰다. 이후 세포를 70% 에탄올(v/v)을 사용하여 고정시키고, PBS로 2회 세척하고 100 ㎍/㎖의 RNAse 및 50 ㎍/㎖의 요오드화 프로피디움(propidium iodide)를 함유하는 PBS에서 20℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 결과를 대조군과 비교하여 21시간 후의 G2+M 기에서 축적된 세포의 백분율로 나타냈다.
본 발명의 화합물은 세포 주기에 대해 선택적 작용을 지니는 강력한 세포독성제이다. 예로서, 25 nM 농도의 실시예 42의 화합물은 21시간 후에 세포의 80 내지 90%가 G2+M 기에서 축적되게 하였다(처리하지 않은 세포 = G2+M 기에서 20%).
실시예 C : 약학적 조성물
10 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 포뮬라(formula)
실시예 42의 화합물...............................................10g
히드록시프로필셀룰로오스..........................................2g
밀 전분..........................................................10g
락토오스........................................................100g
마그네슘 스테아레이트.............................................3g
활석..............................................................3g

Claims (20)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서:
    ● 는 2-3, 3-4 또는 4-5의 위치에서 융합되거나 융합되지 않은 벤조 또는 피리도기이고,
    여기서, 피리도기의 질소 원자는 할로겐 원자 및 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 고리내의 위치 2 내지 5중 어느 하나에 존재하고,
    ● W는 기 X-Y 또는 Y-X이고,
    여기서 X는 기 또는 이고, Y는 산소 원자 또는 기 N-R3이고, 여기서 R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아릴알킬기, -Alk-Z-R 또는 -Alk-Z-Alk'-Z'-R이고, 여기서 Alk 및 Alk'는 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐렌기이고, Z 및 Z'는 서로 독립적으로 산소, 황 원자 또는 -N(R')-기이고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ● n은 0 또는 1≤n≤6인 정수이고,
    ● G는 수소 원자, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
    ● R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 또는 알킬렌(C1-C2)디옥시기이며, 단,
    - G가 수소 원자인 경우 n은 0이 아니고,
    - G가 수소 원자이고 Y가 기 N-R3인 경우, R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기이고, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형이고,
    - G가 수소 원자이고 W가 두개의 NR3C(O)기(여기서 R3는 에틸 또는 벤질기이다)중 한개인 경우, n은 1, 2 또는 3이 아니고,
    - 화학식(Ⅰ)의 화합물이 1-벤질-5,10-디메틸-1,5-디히드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 에틸 1,2-디메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 3-카르복실레이트, 3-아세틸-1-에틸-2-메틸-1,6-디히드로-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온, 2-아미노-1-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-3-카르보니트릴 및 에틸 2-아미노-1-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 3-카르복실레이트가 아니고:
    - 아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기 및 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, (C1-C2)알킬렌디옥시기, 페닐옥시기, 벤질옥시기, 선형 또는 분지형 아미노-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기 및 선형 또는 분지형 디(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미하고,
    - 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비-시클릭이고 방향족인 5원 내지 12원 기를 의미하고, 여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기 및 아미노기(한개 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기, 선형 또는 분지형 (C1-C2)알킬렌디옥시기, 페닐옥시기, 벤질옥시기, 선형 또는 분지형 아미노-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기 및 선형 또는 분지형 디(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알콕시기로부터 선택된 한개 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    - 2-3, 3-4 또는 4-5 위치에서 융합되거나 융합되지 않는 기 는 벤조 또는 피리도기가 위치 , 또는 에서 페닐, (C4-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클릭기에 융합되거나 융합되지 않음을 의미하며, 단, 가 피리도기인 경우, 질소 원자가 융합된 고리에 대한 결합 지점이 아니고,
    - 알킬렌기는 포화된 탄화수소 사슬의 2가 라디칼을 의미하고,
    - 알케닐렌기는 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 탄화수소 사슬의 2가 라디칼을 의미하고,
    - (C4-C8)시클로알킬기는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄기를 의미하고,
    - 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 7원 모노시클릭기를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 이고, Y가 N-R3임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 이고, Y가 산소임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, X가 이고, Y가 N-R3임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 이고, Y가 산소임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, G가 아릴 또는 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 6 항에 있어서, G가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 벤질옥시 및 히드록시로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 기에 의해 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 6 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R3가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 6 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6) 아릴알킬기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 가 할로겐 원자 및 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기, 아미노기(한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 치환되거나 치환되지 않음), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 기 임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 10 항에 있어서, 치환기가 기의 3- 또는 4-위치에 위치하고, 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도-[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드임을 특징으로 하는 화학식(Ｉ)의 화합물, 또는 이와 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,6-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드임을 특징으로 하는 화학식(Ｉ)의 화합물, 또는 이와 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  15. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-6-메틸-1,6-디히드로피리도[3,2-c][2,1,5]벤조티아디아제핀 5,5-디옥시드 또는 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-1,5-디히드로피리도[3,2-c][1,2,5]벤조티아디아제핀 6,6-디옥시드임을 특징으로 하는 화학식(Ｉ)의 화합물, 또는 이와 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  16. 제 1 항, 제 3 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드, 4-[2-(5,5-디옥시도-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]페놀, 1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드, 1-{2-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]에틸}-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀 5,5-디옥시드 또는 5-[2-(5,5-디옥시도-1H-피리도[3,2-c][1,2,5]벤즈옥사티아제핀-1-일)에틸]-2-메톡시페놀임을 특징으로 하는 화학식(Ｉ)의 화합물, 또는 이와 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  17. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질에서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ｉ)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이를 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망시 통상적인 분리 기술에 따라 이의 입체 이성질체로 분리하고, 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식(Ｉ)의 화합물을 제조하기 위한 방법:
    상기 식에서, W, A, R1, R2, n 및 G는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Z2는 핵 배척 이탈기이다.
  18. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되고 비활성이고 비독성인 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  19. 항암제로 사용하기 위한 제 18 항에 따른 약학적 조성물.
  20. 항암제를 제조하기 위한 제 18 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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