KR101485199B1

KR101485199B1 - 피라졸로피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR101485199B1
Application number: KR1020097005525A
Authority: KR
Inventors: 사토루 오스키; 아츠시 덴게이지; 마사히로 이케다; 요시히로 시바타; 지카히로 나가타; 다카시 시마다
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2015-01-22
Also published as: EP2065388B1; IL197513A; MY145041A; JP5252636B2; NZ575564A; KR20140127367A; EP2065388A1; RU2009114731A; CO6210702A2; TW200823223A; KR20090066274A; NO20091495L; US8158638B2; JPWO2008035629A1; IL197513A0; CA2663965C; SI2065388T1; AU2007298286B2; ATE523513T1; DK2065388T3

Abstract

과제

HSP9O 의 작용을 저해하는 신규 화합물, 특히 HSP9O 의 샤프롱 단백질로서의 기능을 저해하여, 항종양 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것.

해결 수단

본 발명은, HSP90 의 ATPase 활성을 저해하여 항종양 활성을 갖는, 각종 치환기를 갖는 식 (1) 로 나타내는 피라졸로피리미딘 화합물, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 함유하는 HSP90 저해제, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 함유하는 의약, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 함유하는 항암제, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 식 (1) 로 나타내는 화합물을 사용하는 암의 치료 방법 등을 제공한다:

Description

피라졸로피리미딘 유도체{PYRAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE}

본 발명은, 열 쇼크 단백질 90 (heat shock protein 90, HSP90) 의 작용을 저해하는 피라졸로피리미딘으로부터 유도된 3 고리성 화합물에 관한 것이다.

HSP90 은, 세포 내의 주요한 샤프롱 단백질이다. 샤프롱 단백질이란, 다양한 단백질에 결합되고, 결합된 단백질의 폴딩 (folding) 을 보조하는 단백질이다. 폴딩에 HSP90 을 필요로 하는 단백질군은, 총칭하여 HSP90 클라이언트 단백질 (HSP90 client protein) 이라고 불리고 있다.

HSP90 에 의한 클라이언트 단백질의 폴딩 기구에는, HSP90 이외에도, 코샤프롱 (cochaperone), 파트너 단백질 (partner protein) 및 이뮤노필린 (Immunophilin) 등의 복수의 단백질이 관여하고, 이들이 함께 작용하여 HSP90 클라이언트 단백질의 폴딩을 보조하는 것으로 생각되는데 (비특허 문헌 1), 그 상세한 내용은 아직 충분히 해명되어 있지 않다. HSP90 클라이언트 단백질은, HSP90 이나 코샤프롱 등과 복합체를 형성하고, 그 후 컨포메이션 변화를 일으켜 성숙형이 되는 것으로 생각되며, HSP90 등에 의해 정상적으로 폴딩되지 않은 경우에는, 유비퀴틴화되고 프로테아좀에 의해 분해되는 것으로 생각된다 (비특허 문헌 1 ∼ 비특허 문헌 4).

최근, HSP90 저해제는 다양한 질환 (예를 들어, 암, 알츠하이머병 등의 신경 변성 질환, 심혈관 질환, 감염증, 자기 면역 질환 또는 아포토시스에 의한 세포 상해가 관련된 질환 등) 의 치료제의 후보로서 기대되고 있다 (비특허 문헌 2).

특히, 항암제 분자 표적을 포함하는 암 관련 단백질의 대부분이 HSP90 클라이언트 단백질이므로, HSP90 저해제는 항암제의 후보로서 기대되고 있다. 예를 들어, Her2, Raf, Akt, 텔로머라아제 등 암의 발생이나 항진에 관여하는 복수의 단백질이, HSP90 의 클라이언트 단백질로서 알려져 있다 (비특허 문헌 1). 이들 암 관련 단백질은, HSP90 을 샤프롱 단백질로서 이용함으로써, 각각 미성숙형에서 성숙형의 단백질이 되어, 세포의 암화에 작용하게 되는 것으로 생각된다. HSP90 은, 암 세포뿐만 아니라 정상 세포에도 존재하는 단백질인데, 정상 세포의 경우와 비교하여, 암 세포에 있어서 클라이언트 단백질과의 친화성이 높고, 그 샤프롱 활성에 필요한 ATPase 활성도 활성화되어 있는 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 1 ∼ 3). 따라서, HSP90 저해제는, 암 세포 특이적으로 복수의 암 관련 단백질을 동시에 불활화시킬 수 있는 것으로 생각되어, 강력하고 또한 광범위한 항종양 스펙트럼을 갖는 항암제의 후보로서 기대되고 있다.

HSP90 저해제로서, 겔다나마이신 (geldanamycin), 허비마이신 (herbimycin), 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-allylaminogeldanamycin, 17-AAG) 등이 알려져 있다 (비특허 문헌 1 ∼ 비특허 문헌 4). 이들 화합물은 HSP90 의 N 말단측에 있는 ATP 결합 포켓에 결합되어, HSP90 과 ATP 의 결합을 저해함으로써 HSP90 의 샤프롱 단백질로서의 기능을 저해한다. 또한, 상기 이외에도 HSP90 을 저해하는 화합물로서 다양한 화합물이 보고되어 있다 (특허 문헌 1, 비특허 문헌 5 및 비특허 문헌 6).

특허 문헌 1 : 국제공개 제2005/28434호 팜플렛

비특허 문헌 1 : Medicinal Research Reviews (2006) Vol.26, No.3, 310-338

비특허 문헌 2 : TRENDS in Molecular Medicine (2004) Vol.10, No.6, 283-290

비특허 문헌 3 : British Journal of Pharmacology (2005) 146, 769-780

비특허 문헌 4 : TRENDS in Biochemical Sciences (2006) Mar, 31 (3), 164-172

비특허 문헌 5 : Journal of Medicinal Chemistry (2005) Vol.48, No.13, 4212-4215

비특허 문헌 6 : Journal of Medicinal Chemistry (2006) Vol.49, No.1, 381-390

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

상기 서술한 바와 같이 HSP90 저해제는, 의약, 특히 항암제로서의 이용이 기대되고 있지만, 아직 유효한 화합물은 얻어지지 않고 있다. 따라서, HSP90 의 작용을 저해하는 신규 화합물, 특히 HSP90 의 샤프롱 단백질로서의 기능을 저해하여, 항종양 활성을 갖는 신규 화합물의 개발이 요구되고 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 상기 문제점을 해결하기 위해 예의 검토한 결과, HSP90 의 ATPase 활성을 저해하여, 항종양 활성을 갖는 신규 화합물로서, 식 (1) 로 나타내는 피라졸로피리미딘으로부터 유도된 3 고리성 화합물을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 이하 :

[1] 식 (1)

[화학식 1]

[식 (1) 중,

R¹ 은 1 개 또는 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로페닐렌기를 나타내고,

R² 는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 나타내고,

고리 A 는 5 원자 ∼ 8 원자의 고리를 나타내고 (여기서, 고리 A 의 고리의 구성 원자는, 6 위치의 황 원자 이외에 탄소 원자이다),

R³ 은 수소 원자 또는 고리 A 로 치환되는 1 개 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기를 나타내고,

여기서, 동종 혹은 이종의 치환기는,

각각 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기, 옥소기 및 =NOR³¹ (여기서, R³¹ 은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타내고,

또한, 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 된다] 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[2] 식 (1) 의 R¹ 이 1 개 또는 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 메틸렌기인 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[3] 식 (1) 의 R² 가 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기인 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[4] 식 (1) 의 R² 가 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[5] 식 (1) 의 고리 A 가 6 원자 또는 7 원자의 고리 (여기서, 고리 A 의 고리의 구성 원자는, 6 위치의 황 원자 이외에 탄소 원자이다) 인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[6] 식 (1) 의 R³ 이 수소 원자 또는 고리 A 로 치환되는 1 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기이고,

여기서,

동종 또는 이종의 치환기는,

각각 독립적으로 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기이고,

또한, 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 되는 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[7] 식 (1) 이 하기의 식 (1a)

[화학식 2]

(식 (1a) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 [1] 의 R¹, R² 및 R³ 과 동일한 의미이다) 인 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[8] 식 (1) 이 하기의 식 (1b)

[화학식 3]

(식 (1b) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 [1] 의 R¹, R² 및 R³ 과 동일한 의미이다) 인 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[9] 식 (1) 이 하기의 식 (1c)

[화학식 4]

(식 (1c) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 [1] 의 R¹, R² 및 R³ 과 동일한 의미이다) 인 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[10] 식 (1) 이 하기의 식 (1d)

[화학식 5]

(식 (1d) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 [1] 의 R¹, R² 및 R³ 과 동일한 의미이다) 인 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[11] 식 (2)

[화학식 6]

[식 (2) 중,

여기서,

동종 혹은 이종의 치환기는,

또한, 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 되고,

R⁴ 는 보호기를 갖는 아미노기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[12] 식 (3)

[화학식 7]

[식 (3) 중,

여기서,

동종 혹은 이종의 치환기는,

또한, 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 된다] 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[13] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 HSP90 저해제.

[14] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 HSP90 의 ATPase 활성 저해제.

[15] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 HSP90 과 ATP 의 결합 저해제.

[16] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약.

[17] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 항암제.

[18] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.

[19] [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

[20] [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의, 의약 제조를 위한 사용을 제공한다.

발명의 효과

본 발명에 의해, HSP90 의 작용을 저해하는 신규 화합물, 그 화합물을 함유하는 HSP90 의 작용에서 기인하는 질환의 치료제 및 그 화합물을 사용한 HSP90 의 작용에서 기인하는 질환의 치료 방법 등이 제공된다. 특히, 본 발명에 의해, HSP90 의 샤프롱 단백질로서의 기능을 저해하여 항종양 활성을 갖는 신규 화합물, 그 화합물을 함유하는 항암제 및 그 화합물을 사용한 암의 치료 방법 등이 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 있어서, 「열 쇼크 단백질 90」, 「heat shock protein 90」또는 「HSP90」는 특별히 한정하지 않는 한, HSP90 패밀리 중 어느 것 또는 모두를 나타낸다. HSP90 패밀리로는, 예를 들어, HSP90α, HSP90β, 94kDa glucose-regulated protein (GRP94) 및 Hsp75/tumor necrosis factor receptor associated protein 1 (TRAP1) 을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「HSP90 저해제」란, HSP90 의 작용을 일부 혹은 완전히 저해하는 화합물 또는 조성물을 말하고, 예를 들어, HSP90 의 발현을 일부 혹은 완전히 저해하는 화합물 또는 조성물, 또는 HSP90 의 샤프롱 단백질로서의 기능을 일부 혹은 완전히 저해하는 화합물 또는 조성물을 들 수 있다.

여기서, 「HSP90 의 샤프롱 단백질로서의 기능」이란, HSP90 이 클라이언트 단백질의 폴딩을 보조하여 클라이언트 단백질을 그 기능하는 형태로 유도하는 것, 또는 HSP90 이 클라이언트 단백질을 안정화시키는 기능 등을 말한다.

따라서, HSP90 저해제로서 구체적으로는, 예를 들어, HSP90 의 발현을 저해하는 화합물, HSP90 과 클라이언트 단백질의 결합을 저해하는 화합물, HSP90 과 코샤프롱이나 이뮤노필린류의 결합을 저해하는 화합물, HSP90 과 ATP 의 결합을 저해하는 화합물, HSP90 의 ATPase 활성을 저해하는 화합물 또는 HSP90 의 컨포메이션 변화를 저해하는 화합물을 들 수 있다. HSP90 저해제는, HSP90 의 작용에서 기인하는 질환의 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「HSP90 의 작용에서 기인하는 질환」으로는, 예를 들어, 암, 알츠하이머병 등의 신경 변성 질환, 심장 혈관 질환, 감염증, 자기 면역 질환 또는 아포토시스에 의한 세포 상해가 관련된 질환 등을 들 수 있다.

이하에, 본 발명의 식 (1) ∼ (3) 중의 각 치환기에 대해 설명한다.

먼저, R¹ 에 관하여 설명한다.

R¹ 은 1 개 또는 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로페닐렌기를 나타낸다.

「1 개 또는 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로페닐렌기」란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알킬기가 1 개 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로페닐렌기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸 또는 시클로헥실에틸기 등을 들 수 있다.

다음으로, R² 에 관하여 설명한다.

R² 는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 나타낸다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기」에 있어서의 아릴기란, 단고리 또는 복합고리의 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 기를 말한다. 아릴기는 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다. 아릴기로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 또는 플루오레닐기를 들 수 있다. 이들 아릴기는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 그리고 후술하는 치환기군의 c), d), f) ∼ j) 및 l) ∼ q) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

여기서, 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알킬기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸 또는 시클로헥실에틸기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기」에 있어서의 복소고리기란, 고리 구조의 구성 원자로서 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 1 개 또는 복수 개 포함하는, 포화 또는 불포화의 단고리 또는 축합 고리의 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 말한다. 복소고리기는 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다. 포화 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 불포화 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 디히드로피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 1,3-디옥사인단, 벤조티아졸, 벤조디옥솔, 벤조디옥산 또는 티아졸로피리딘으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 이들 복소고리기는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 그리고 후술하는 치환기군의 c), d), f) ∼ j) 및 l) ∼ q) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 여기서, 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」는, 상기와 동일하게 정의된다.

다음으로, R³ 에 관하여 설명한다.

R³ 은 수소 원자 또는 고리 A 로 치환되는 1 개 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기를 나타낸다 (여기서, 동종 혹은 이종의 치환기는, 각각 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기, 옥소기 및 =NOR³¹ (여기서, R³¹ 은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 또한 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 된다).

R³ 이 2 개 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기를 나타내는 경우, 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 고리 A 에 있어서의 동일 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알케닐기란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알케닐기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알케닐기로는, 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 3-메틸-2-펜테닐기, 1-부테닐기, 시클로펜테닐기 또는 시클로헥세닐에틸기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알케닐기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 탄소수 1 ∼ 8 의 알케닐기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알키닐기란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 또는 분지 사슬의 알키닐기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알키닐기로는, 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 3-부티닐기 또는 4-펜티닐기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알키닐기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 탄소수 1 ∼ 8 의 알키닐기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기란, 상기 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 그 구조에 포함하는 알콕시기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, 시클로프로필메틸옥시기 또는 시클로펜틸메틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기란, 상기 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 그 구조에 포함하는 알콕시카르보닐기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로필옥시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, 시클로프로필메틸옥시카르보닐기 또는 시클로펜틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기」에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기란, 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기를 그 구조에 포함하는 알카노일옥시기를 말한다. 「탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기」란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알카노일기를 말하고, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 시클로프로판카르보닐기 또는 시클로헥산카르보닐기 등을 들 수 있다. 따라서, 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기로는, 예를 들어, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, n-프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 시클로프로판카르보닐옥시기 또는 시클로헥산카르보닐옥시기 등을 들 수 있다. 이들 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기는, 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 알카노일옥시기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기」란, 카르바모일기 외에, 치환기를 갖는 카르바모일기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 4 원자 ∼ 7 원자의 포화 함질소 복소고리 카르보닐기를 말한다.

여기서, 치환기를 갖는 카르바모일기란, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 및 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 치환기로 치환된 카르바모일기를 말한다.

또한, 4 원자 ∼ 7 원자의 포화 함질소 복소고리 카르보닐기로는, 예를 들어, 아제티디노카르보닐기, 피롤리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 또는 피페라지노카르보닐기 등을 들 수 있다. 4 원자 ∼ 7 원자의 포화 함질소 복소고리 카르보닐기에는, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 알킬기 그리고 후술하는 치환기군의 c) ∼ j) 및 l) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기 또는 원자가 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 포화 함질소 복소고리 카르보닐기에 있어서의 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다. 또한, 포화 함질소 복소고리 카르보닐기가, 피페라지노카르보닐기 등과 같이 카르보닐기에 결합되는 질소 원자 이외에 질소 원자를 그 구성 원자로서 포함하는 경우, 그 카르보닐기에 결합되는 질소 원자 이외의 질소 원자에는, 후술하는 치환기군의 a), b), j), k), n), p) 및 q) 중에서 선택되는 치환기가 치환되어 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일옥시기」란, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 그 구조에 포함하는 카르바모일옥시기를 말한다. 카르바모일옥시기로는, 예를 들어, 카르바모일옥시기, 메틸카르바모일옥시기, 에틸카르바모일옥시기, 시클로프로필메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸-N-메틸카르바모일옥시, 피롤리디노카르복시기, 모르폴리노카르복시기 또는 4-메틸피페라지노카르복시기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 알킬술포닐옥시기」란, 상기의 정의와 동일한 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 그 구조에 포함하는 알킬술포닐옥시기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐옥시기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 메탄술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 에탄술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 이소프로필술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로프로판술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로펜탄술포닐옥시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로펜틸메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기」란, 아미노기 외에 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 치환기로 치환된 아미노기를 말한다. 아미노기의 치환기는, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기, 상기와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐기 및 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택된다.

여기서, 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기를 그 구조에 포함하는 아릴카르보닐기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 나프틸카르보닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 플루오레닐카르보닐기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 카르보닐기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 그 구조에 포함하는 복소고리 카르보닐기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 카르보닐기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 푸로일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라히드로푸로일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라히드로피란카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리딘카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피페콜리노일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 모르폴린카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피페라진카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피콜리노일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 니코티노일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 이미다졸카르보닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 티아졸카르보닐기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기」란, 상기의 정의와 동일한 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 그 구조에 포함하는 알킬술포닐기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 메탄술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 에탄술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 이소프로필술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로프로판술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로펜탄술포닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로펜틸메탄술포닐기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기를 그 구조에 포함하는 아릴술포닐기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 나프틸술포닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 플루오레닐술포닐기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 술포닐기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의되는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 그 구조에 포함하는 복소고리 술포닐기를 말한다. 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리 술포닐기로는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라히드로피란술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 티오펜술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 푸란술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 이소옥사졸술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 티아졸술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 이미다졸술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸술포닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘술포닐기 등을 들 수 있다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기」란, 상기 R² 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다.

「동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는, 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성하고 있어도 된다」란, 식 (1) 중의 고리 A 에 치환기를 갖고 있어도 되는 3 원자 ∼ 8 원자의 고리가 축합형 또는 스피로형으로 결합되어 있는 것을 말한다. 3 원자 ∼ 8 원자의 고리는, 포화의 고리이어도 되고 불포화의 고리이어도 되며, 고리의 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 된다. 3 원자 ∼ 8 원자의 고리는, 상기의 치환기군의 a) ∼ q) 중에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는, 치환될 수 있는 한, 3 원자 ∼ 8 원자의 고리에 있어서의 동일 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

R³¹ 에 있어서의 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다.

다음으로, R⁴ 에 관하여 설명한다.

R⁴ 는 보호기를 갖는 아미노기를 나타낸다.

「보호기를 갖는 아미노기」의 보호기란, 통상적인 유기 화학적 반응에서 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않는다. 보호기를 갖는 아미노기로는, 예를 들어, 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 디(tert-부톡시카르보닐)아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, 디(벤질옥시카르보닐)아미노기, p-메톡시벤질아미노기, 디(p-메톡시벤질)아미노기, 2,4-디메톡시벤질아미노기, 디(2,4-디메톡시벤질)아미노기 또는 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2,4-디메톡시벤질)아미노기 등을 들 수 있다.

다음으로, 고리 A 에 대해 설명한다.

고리 A 는 5 원자 ∼ 8 원자의 고리를 나타낸다. 고리 A 는 식 (1) 로 나타내는 바와 같이,

[화학식 8]

고리의 구성 원자로서 황 원자를 1 개, 식 (1) 의 화합물의 6 위치 부분에 포함하는 5 원자 ∼ 8 원자의 복소고리이다. 고리 A 의 고리의 구성 원자는, 상기 황 원자 이외에 탄소 원자로 구성된다. 또한, 고리 A 는 그 고리 A 내에 이중 결합을 갖고 있어도 된다.

[치환기군]

a) 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기

「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알킬기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실에틸기 등을 들 수 있다.

b) 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐화 알킬기

「탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐화 알킬기」란, 1 개 또는 동일 혹은 상이한 2 개 ∼ 4 개의 할로겐 원자가 상기 a) 에 정의되는 알킬기로 치환된 기를 말한다. 할로겐 원자는, 동일한 탄소 원자로 치환되어 있어도 되고, 상이한 탄소 원자로 치환되어 있어도 된다.

c) 할로겐 원자

d) 히드록시기

e) 옥소기

f) 시아노기

g) 카르복시기

h) 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기

「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」란, 상기 a) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 그 구조에 포함하는 알콕시기를 말한다.

i) 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐화 알콕시기

「탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐화 알콕시기」란, 상기 b) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 할로겐화 알킬기를 그 구조에 포함하는 알콕시기를 말한다.

j) 탄소수 1 ∼ 8 알콕시카르보닐기

「탄소수 1 ∼ 8 알콕시카르보닐기」란, 상기 h) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 그 구조에 포함하는 알콕시카르보닐기를 말한다.

k) 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기

「탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기」란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬, 분지 사슬 또는 고리형의 알카노일기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기로는, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기 또는 시클로헥실아세틸기 등을 들 수 있다.

l) 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기

「탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일옥시기」란, 상기 k) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기를 그 구조에 포함하는 알카노일옥시기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 8 알카노일옥시기로는, 예를 들어, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, n-프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기 또는 시클로헥실아세틸옥시기 등을 들 수 있다.

m) 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로 치환되는 경우도 있는 아미노기

「1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로 치환되는 경우도 있는 아미노기」란, 무치환의 아미노기 또는 상기 a) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 1 개 혹은 2 개로 치환된 아미노기를 말한다.

n) 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로 치환되는 경우도 있는 카르바모일기

「1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로 치환되는 경우도 있는 카르바모일기」란, 무치환의 카르바모일기 또는 상기 a) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 1 개 혹은 2 개로 치환된 카르바모일기를 말한다.

o) 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일아미노기

「탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일아미노기」이란, 상기 k) 에 정의되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알카노일기를 그 구조에 포함하는 알카노일아미노기를 말한다.

p) 상기 a) ∼ d) 및 f) ∼ o) 로 이루어지는 치환기군에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기.

q) 상기 a) ∼ d) 및 f) ∼ o) 로 이루어지는 치환기군에서 선택되는 1 개 또는 동종 혹은 이종의 2 개 혹은 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 포화 또는 불포화의 4 ∼ 7 원자의 단고리성 복소고리기.

포화의 4 ∼ 7 원자의 단고리성 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 불포화의 4 ∼ 7 원자의 단고리성 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 디히드로피리딘, 피리다진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 1,3-디옥사인단, 벤조티아졸 또는 티아졸로피리딘으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.

본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, R¹ 로는 1 개 또는 2 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 갖고 있어도 되는 메틸렌기가 바람직하고, 무치환의 메틸렌기가 보다 바람직하다.

R² 로는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기가 바람직하다. 복소고리기로는, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 벤조티아졸기 또는 티아졸로피리딜가 바람직하다. 복소고리기로 치환될 수 있는 치환기로는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐화 알콕시기가 바람직하다.

R³ 으로는, 수소 원자 또는 고리 A 로 치환되는 1 개 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기 (여기서, 그 동종 또는 이종의 치환기는 각각 독립적으로 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타내거나, 또는 동종 혹은 이종의 치환기가 복수 있는 경우, 동종 혹은 이종의 치환기 중 어느 2 개의 치환기는 그것들이 치환하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 혹은 불포화의 축합형 혹은 스피로형의 3 원자 ∼ 8 원자의 고리를 형성한다) 가 바람직하고, 수소 원자 또는 고리 A 로 치환되는 1 개 ∼ 4 개의 동종 혹은 이종의 치환기 (여기서, 그 동종 또는 이종의 치환기는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기 및 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택된다) 가 보다 바람직하다. 또한, 동종 혹은 이종의 치환기의 수는, 1 개 또는 2 개가 바람직하다.

R⁴ 로는, 디(tert-부톡시카르보닐)아미노기 또는 디(p-메톡시벤질)아미노기가 바람직하고, 디(tert-부톡시카르보닐)아미노기가 보다 바람직하다.

고리 A 로는, 6 원자 또는 7 원자의 고리가 바람직하다. 구체적으로는, 고리 A 로는, 하기의 식 (1a) ∼ (1d) :

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

또는

[화학식 12]

(식 (1a) ∼ (1d) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 식 (1) 중의 R¹, R² 및 R³ 과 동일한 의미이다) 중 어느 것으로 나타내는 화합물에 있어서의 대응하는 부분 구조의 것이 바람직하다.

본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물에는, 입체 이성체 혹은 부제 (不齊) 탄소 원자에서 유래하는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.

본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 피라졸로피리미딘으로부터 유도된 신규 3 고리성 화합물이다. 본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물은, HSP90 의 ATPase 활성을 저해하여, HSP90 저해제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 다양한 종양 세포에 대하여 항종양 활성을 나타내어, HSP90 저해에 의한 항암제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 반응성이 높은 치환기 (예를 들어, 염소 원자 등의 할로겐 원자) 를 갖고 있지 않으므로, 생체 내의 분자와의 반응 (예를 들어, 생체 내의 글루타티온의 SH 기와의 반응) 에 의해 활성이 저하된다는 우려가 적다는 면에서도 우수하다.

본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 식 (2)

[화학식 13]

(식 (2) 중, R¹, R², R³ 및 고리 A 는 각각, 식 (1) 중의 R¹, R², R³ 및 고리 A 와 동일한 의미이다. R⁴ 는 보호기를 갖고 있는 아미노기를 나타낸다) 으로 나타내는 화합물은, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 중요하다.

본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 식 (3)

[화학식 14]

(식 (3) 중, R³ 및 고리 A 는 각각 식 (1) 중의 R³ 및 고리 A 와 동일한 의미이다) 로 나타내는 화합물은, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 중요하다.

본 발명의 3 고리성의 피라졸로피리미딘 유도체는 유리체 (遊離體) 의 상태이어도 되고, 염 또는 용매화물의 형태이어도 된다.

본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 의학적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 산 부가염으로 하여 혹은 카르복시기의 염을 들 수 있다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 혹은 아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기산염류를 들 수 있다. 또한, 카르복시기의 염으로는, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카민염, 트리스-(히드록실메틸)아미노메탄염 등의 무기염류 또는 유기염류 중 어느 것이어도 된다.

용매화물로는, 의학적으로 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 구체적으로는 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다.

다음으로, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한다. 또한, 각 반응은 필요에 따라 적당한 보호기를 사용해도 되고, 통상적인 유기 화학적 반응에서 원하는 변환을 사용해도 되며, 보호기의 종류 및 각 치환기의 변환 순서는 특별히 한정되지 않는다.

(Ⅰ) 주공정

화합물 (1) 은, 예를 들어, 이하의 스킴 1 에 따라 제조할 수 있다.

[화학식 15]

스킴 1

[각 식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 고리 A 는 각각 상기와 동일하게 정의된다. LG¹, LG² 및 LG³ 은 탈리기를 나타낸다]

탈리기 LG¹, LG² 및 LG³ 으로는, 할로겐 원자, 톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. LG¹ 로는 클로르기가 바람직하다. LG² 로는 브롬기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기가 바람직하다. LG³ 으로는, 클로르기, 브롬기 또는 요오드기가 바람직하다.

스킴 1 에 기재된 바와 같이, 화합물 (6) 의 수산기를 유기 화학의 통상적인 지식에 기초하여, 예를 들어, 염기 존재하에 염화티오닐, 브롬화티오닐, 톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 등으로 처리하여, 할로겐 원자, 톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 탈리기 LG² 로 변환시켜 화합물 (5) 를 얻을 수 있다.

화합물 (5) 를 N,N-디메틸포름아미드 중에서 황화수소나트륨과 반응시킨 후, 염기로 처리함으로써, 화합물 (4) 를 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (5) 를 N,N-디메틸포름아미드 중에서 티오아세트산칼륨과 반응시킴으로써도, 화합물 (4) 를 얻을 수 있다. 염기로는 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨을 들 수 있고, 탄산칼륨이 바람직하다. 반응 온도는 -10℃ ∼ 70℃ 이면 되고, -10℃ ∼ 30℃ 가 바람직하다.

화합물 (4) 는, 그 R¹-R² 기가 예를 들어 4-메톡시벤질기 등의 보호기인 경우에는, 산 처리 또는 가수소 분해한 후, 보호기를 갖는 아미노기 (R⁴) 의 보호기에 맞는 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써, 화합물 (3) 으로 변환시킬 수 있다. 보호기에 맞는 탈보호 반응 조건으로서 대표적인 예를 이하에 서술한다. 예를 들어, 보호기로 치환된 아미노기가 알카노일아미노기 또는 아로일아미노기인 경우에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 암모니아 등의 수용액을 사용하여 가수 분해함으로써 아미노기로 할 수 있다. 보호기로 치환된 아미노기가 tert-부톡시카르보닐아미노기 또는 디-tert-부톡시카르보닐아미노기인 경우에는, 염산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리함으로써 아미노기로 할 수 있다.

화합물 (3) 은, 용매 중에서 염기의 존재하에 LG³-R¹-R² 와 처리함으로써, 화합물 (1) 로 유도할 수 있다. 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0℃ ∼ 100℃ 이면 된다. 반응시간은 1 시간 ∼ 48 시간이면 된다.

한편, 화합물 (4) 의 -R¹-R² 기가 보호기가 아닌 경우, 보호기를 갖는 아미노기 (R⁴) 를 상기의 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써, 화합물 (1) 을 얻을 수 있다.

(Ⅱ) A 고리 상의 치환기 R³ 의 변환 공정

상기의 스킴 1 에서 얻은 화합물 (1) 또는 (4) 의 고리 A 상의 치환기 R³ 은 하기의 스킴 2 에 나타내는 바와 같이 유기 화학의 통상적인 지식에 기초하여 다른 치환기로 변환시킬 수 있다.

[화학식 16]

스킴 2

[각 식 중, R¹, R², R⁴ 및 고리 A 는 각각 상기와 동일하게 정의된다. R⁷R⁸NCO 는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다 (여기서, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기란, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다). R⁹ 는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다 (여기서, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기란, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다)]

스킴 2 에 나타내는 바와 같이, 예를 들어, 화합물 (4) 의 R³ 이 시아노기인 시아노 유도체 (4-1a) 를 산성 조건하에서 가수 분해함으로써 카르복실산 유도체 (1-1b) 를 얻을 수 있다. 그 때, 산성 조건하의 가수 분해에 의해, 보호기를 갖는 아미노기 (R⁴) 는 탈보호되어 아미노기로 변환된다.

카르복실산 유도체 (1-1b) 는 각종 아민과의 축합 반응에 의해, 아미드 유도체 (1-1c) 로 변환시킬 수 있다. 아민과의 축합 반응에는, 펩티드 합성법으로서 일반적으로 사용되는 방법을 적용하면 된다. 펩티드 합성법으로는, 예를 들어, 아지드법, 산 클로라이드법, DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 법, 활성 에스테르법, 카르보닐디이미다졸법, 수용성 카르보디이미드를 사용하는 방법 또는 디에틸시아노포스페이트를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법은, M. Bondansky, Y. S. Klausner 및 M. A. Ondetti 저 "Peptide Synthesis" (A Wiley-interscience publication, New York, 1976년), G. R. Pettit 저 "Synthetic Peptides" (Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976년) 또는 일본 화학회 편찬 "제 4 판 실험 화학 강좌 22 권, 유기 합성 Ⅳ (마루젠 주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다. 이 축합 반응에 사용하는 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20℃ ∼ 50℃ 이면 되고, -10℃ ∼ 30℃ 가 바람직하다. 아민은 시판되는 화합물을 사용해도 되고, 문헌 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법 혹은 그들의 방법에 준한 방법에 의해 제조한 것을 사용해도 된다.

카르복실산 유도체 (1-1b) 는, 각종 알코올 (R⁹-OH) 과의 축합 반응 또는 각종 할로겐화 알킬과의 치환 반응에 의해, 에스테르 유도체 (1-1d) 로 변환시킬 수 있다. 카르복실산 유도체 (1-1b) 와 각종 알코올의 축합 반응으로는, 염산 또는 황산 등의 산 촉매 존재하의 축합 반응 또는 미츠노부 반응 등을 사용하면 된다. 각종 할로겐화 알킬과의 치환 반응에 있어서는, 용매 중에서 적당한 염기를 사용하여 카르복실기의 알킬화를 실시하면 된다.

또한, 예를 들어, 화합물 (4) 중의 R³ 이 수산기인 경우에는, 스킴 3 에 기재된 바와 같이, 그 수산기를 알콕시기, 카르바모일옥시기, 알카노일옥시기 또는 옥소기로 변환시킨 후, 보호기에 맞는 적당한 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써, 각각 대응하는 화합물 (1-1f), 화합물 (1-1g), 화합물 (1-1h) 또는 화합물 (1-1i) 를 얻을 수 있다.

[화학식 17]

스킴 3

[각 식 중, R¹, R², R⁴, R⁹, R⁷R⁸NCO 및 고리 A 는 각각 상기와 동일하게 정의된다. R¹⁰ 은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다 (여기서, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기란, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다)]

수산기의 알콕시기로의 변환 (화합물 (4-1e) 에서 화합물 (4-1f) 로의 변환) 은, 에테르의 합성법으로서 일반적으로 사용되는 방법을 적용하면 된다. 예를 들어, 알코올 유도체 (4-1e) 를 용매 중 염기의 존재하에서 할로겐화 알킬과 처리하면 된다. 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 피리딘, DBU 또는 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있고, 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 -80℃ ∼ 150℃ 이면 되고, 0℃ ∼100℃ 가 바람직하다. 반응시간은 15 분 ∼ 72 시간이면 된다. 그들의 방법은 일본 화학회 편저 "제 4 판 실험 화학 강좌 20 권, 유기 합성 Ⅱ (마루젠 주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다.

수산기의 카르바모일옥시기로의 변환 (화합물 (4-1e) 에서 화합물 (4-1g) 로의 변환) 은, 카르바모일화 반응으로서 일반적으로 사용되는 방법을 적용하면 된다. 예를 들어, 알코올 유도체 (4-1e) 를 용매 중에서 이소시아네이트 유도체와 처리하는 방법, 또는 알코올 유도체 (4-1e) 를 용매 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 혹은 포스겐과 처리한 후에 아민을 첨가하는 방법 등을 들 수 있다.

수산기의 알카노일옥시기로의 변환 (화합물 (4-1e) 에서 화합물 (4-1h) 로의 변환) 은, 알카노일화 반응으로서 일반적으로 사용되는 방법을 적용하면 된다. 예를 들어 아지드법, 산 클로라이드법, DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 법, 활성 에스테르법, 카르보닐디이미다졸법, 수용성 카르보디이미드를 사용하는 방법 또는 디에틸시아노포스페이트를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.

수산기의 옥소기로의 변환 (화합물 (4-1c) 에서 화합물 (4-1i) 로의 변환) 방법으로는, 무카이야마 산화, Swern 산화 또는 그 변법으로서 염화옥살릴 대신에 DCC, 트리플루오로 무수 아세트산, 무수 아세트산 혹은 3 산화황피리딘 착물을 사용하는 산화 반응을 들 수 있다. 그들의 방법은 일본 화학회 편저 "제 4 판 실험 화학 강좌 23 권, 유기 합성 Ⅴ (마루젠 주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다.

상기의 방법으로 제조되는 화합물 (4-1f), (4-1g), (4-1h) 및 (4-1i) 는, 보호기를 갖는 아미노기 (R⁴) 의 보호기에 맞는 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써, 화합물 (1-1f), (1-1g), (1-1h) 및 (1-1i) 로 변환시킬 수 있다.

또한, 화합물 (4) 중의 R³ 이 옥소기인 경우에는, 스킴 4 에 기재된 바와 같이, 예를 들어 케톤 유도체 (4-1i) 를 원료로 하여 다양한 아민과의 환원적 아미노화 반응에 의해 아민 유도체 (4-1j) 로 변환시킨 후, 보호기에 맞는 적당한 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써 아민 유도체 (1-1j) 로 유도할 수 있다.

[화학식 18]

스킴 4

[각 식 중, R¹, R², R⁴ 및 고리 A 는 각각 상기와 동일하게 정의된다. R^7aR^8aN 은 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기를 나타낸다 (여기서, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기란, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다)]

환원적 아미노화 반응에 사용하는 환원제로는, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 이와 같은 방법은, 일본 화학회 편저 "제 4 판 실험 화학 강좌 20 권, 유기 합성 Ⅱ (마루젠 주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다.

또한, 아민 유도체 (4-1j) 의 R^7a 및 R^8a 양방이 수소 원자인 화합물은, 케톤 유도체 (4-1i) 와 히드록실아민의 축합 반응에 의해 얻을 수 있는 옥심 유도체 (4-1k) 를 환원함으로써도 얻을 수 있다.

또한, 아민 유도체 (4-1j) 의 R^7a 와 R^8a 의 양방 또는 어느 일방이 수소 원자인 경우에는, 스킴 5 에 기재된 바와 같이, 추가로 화학 수식이 가능하다. 예를 들어, 아민 유도체 (4-1ja) 로부터, 알콕시카르보닐아미노기를 갖는 화합물 (4-1l), 카르바모일아미노기를 갖는 화합물 (4-1m), 알카노일아미노기를 갖는 화합물 (4-1n), 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기 또는 복소고리 술포닐아미노기를 갖는 화합물 (4-1o) 를 제조한 후, 보호기에 맞는 적당한 탈보호 반응 조건에서 처리하여 R⁴ 를 아미노기로 변환시킴으로써, 각각 대응하는 화합물 (1-1l), 화합물 (1-1m), 화합물 (1-1n) 또는 화합물 (1-1o) 를 얻을 수 있다.

[화학식 19]

스킴 5

[각 식 중, R¹, R², R⁴ 및 고리 A 는 각각 상기와 동일하게 정의된다. R^8a 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 나타낸다. R⁹ 는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다. R¹¹ 및 R¹² 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 나타낸다. R¹³ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기를 나타낸다 (여기서, R^8a, R⁹, R¹¹, R¹² 및 R¹³ 에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다. R^8a, R¹¹ 및 R¹² 에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다. R^8a, R¹¹ 및 R¹² 에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다. R^8a, R¹¹, R¹² 및 R¹³ 에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다. R^8a, R¹¹, R¹² 및 R¹³ 에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기는, 상기 R³ 에 있어서의 정의와 동일하게 정의된다)]

아미노기의 알콕시카르보닐아미노기로의 변환 (아민 유도체 (4-1ja) 에서 알콕시카르보닐아미노기를 갖는 화합물 (4-1l) 로의 변환) 방법으로는, 예를 들어, 아민 유도체 (4-1jb) 를 염기 조건하에서 염화알콕시카르보닐 등의 카보네이트 유도체와 축합시키는 방법 등을 들 수 있다. 이와 같은 방법은, 일본 화학회 편저 "제 4 판 실험 화학 강좌 20 권, 유기 합성 Ⅱ (마루젠 주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다.

아미노기의 카르바모일아미노기로의 변환 (아민 유도체 (4-1ja) 에서 카르바모일아미노기를 갖는 화합물 (4-1m) 으로의 변환) 방법으로는, 예를 들어, 아민 유도체 (4-1ja) 의 시안산 혹은 이소시아네이트로의 부가 반응, 또는 아민 유도체 (4-1ja) 또는 도입되는 아민 (R¹¹-NH-R¹²) 중 어느 일방을 먼저 용매 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 혹은 포스겐과 처리한 후에, 나머지 일방의 아민을 첨가하는 방법 등을 들 수 있다.

아미노기의 아미드로의 변환 (아민 유도체 (4-1ja) 에서 아미드 (4-1n) 로의 변환) 방법으로는, 예를 들어, 아민 유도체 (4-1ja) 와 다양한 카르복실산의 축합 반응을 들 수 있다. 축합 반응에는 앞서 서술한 펩티드 반응으로서 일반적으로 사용되는 방법을 적용하면 된다.

아미노기의 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기 또는 복소고리 술포닐아미노기로의 변환 (아민 유도체 (4-1ja) 에서 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기 또는 복소고리 술포닐아미노기를 갖는 화합물 (4-1o) 로의 변환) 방법으로는, 아민 유도체 (4-1ja) 와, 다양한 알킬술포닐클로라이드, 아릴술포닐클로라이드 또는 복소고리 술포닐클로라이드의 염기성 조건하에서의 축합 반응을 들 수 있다.

또한, 스킴 6 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (4) 의 고리 A 상의 치환기가 수산기인 경우에는, 고리 A 에 이중 결합을 포함하는 화합물을 제조할 수 있다.

[화학식 20]

스킴 6

[각 식 중, R¹, R² 및 R⁴ 는 각각 상기와 동일하게 정의된다]

스킴 6 에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 알코올 (4c-1e) 를 용매 중, 염기의 존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 처리함으로써, 메탄술포네이트 (4c-1p) 를 얻을 수 있다. 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란 등이 바람직하고, 탈수된 이들의 용매가 보다 바람직하다. 염기로는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민이 바람직하다. 반응 온도로는 -10 ∼ 30℃ 가 바람직하다. 메탄술포네이트 (4c-1p) 를 용매 중에서 염기와 처리함으로써, 고리 A 에 이중 결합을 포함하는 (4d-1q) 를 얻을 수 있다. 이 반응의 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 염기로는, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 피리딘, DBU 또는 디이소프로필에틸아민 등이 바람직하다. 반응 온도는 사용하는 염기에 따라 적당한 온도로 조정하면 되고, 예를 들어, 탄산칼륨을 염기로서 사용하는 경우에는 50 ∼ 80℃ 가 바람직하다. 화합물 (4d-1q) 를 보호기로 치환된 아미노기 (R⁴) 의 보호기에 맞는 적당한 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써 고리 A 에 이중 결합을 포함하는 유도체 (1d-1q) 로 유도할 수 있다.

또한, 화합물 (4) 의 고리 A 상의 치환기가 할로겐 원자인 경우에도, 동일하게 하여 염기 처리에 의해 고리 A 에 이중 결합을 포함하는 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 고리 A 가 7 원자 고리이고 R³ 이 옥소기인 경우에는, 예를 들어, 스킴 7 에 나타내는 바와 같이 유기 화학의 통상적인 지식에 기초하여 다른 치환기로 변환시킬 수 있다.

[화학식 21]

스킴 7

[각 식 중, R¹, R², R⁴, R^7aR^8aN 및 R⁹ 는 상기와 동일하게 정의된다. R^3a 및 R^3b 는 상기 R³ 의 복수 개의 치환기 중 어느 것을 의미하고, R¹⁴ 는 치환기를 갖고 있어도 되는 비닐기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기를 의미한다]

케톤 유도체 (4c-1i) 를 용매 중에서 케톤 유도체에 대하여 0.5 ∼ 1.5 배 몰 등량의 할로게노알칸과 염기의 존재하에서 처리함으로써, 모노 치환 알킬체 (R^3a=H, 4c-1r) 및, 케톤 유도체에 대하여 2 ∼ 3 배 몰 등량의 할로게노알칸과 염기의 존재하에서 처리함으로써, 디치환 알킬체 (4c-1r) 로 변환시킬 수 있고, 특히 디브로모에탄 등의 디할로에탄과 염기의 존재하에서 처리함으로써, 스피로 시클로알칸 유도체 (4c-1r) 로 변환시킬 수 있다. 또한, 상기와 동일하게 N-플루오로벤젠술폰이미드 등과 염기의 존재하에서 처리함으로써, 모노 및 디플루오로체 (4c-1r) 로 변환시킬 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다. 염기로는, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 탄산칼륨, 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는, 사용하는 염기에 따라 적당한 온도로 조정하면 되고, 예를 들어, 탄산칼륨의 경우에는 0℃ ∼ 80℃ 가 바람직하고, 20℃ ∼ 40℃ 가 보다 바람직하며, 수소화나트륨의 경우에는 -78℃ ∼ 80℃ 가 바람직하고, -10℃ ∼ 40℃ 가 보다 바람직하다. 케톤 유도체 (4c-1r) 은 스킴 4, 스킴 5 와 동일하게 처리하여, 각종 유도체를 합성할 수 있다.

또한, 케톤 유도체 (4c-1i) 를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 톨루엔 또는 벤젠 등의 용매 중에서 가열함으로써, β-케토알데히드 등가체 (4c-1s) 를 얻을 수 있다. (4c-1s) 와 같은 β-케토알데히드 등가체는, 피리돈 유도체, 피리미딘 유도체, 피라졸 유도체, 옥사졸 유도체 등으로 변환시킬 수 있는 것이 보고되어 있다 (β-케토알데히드 등가체의 피리돈 유도체로의 변환 방법은, 예를 들어, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry (2003) Vol.11, No.22, 4749-4759 를 참조할 것. β-케토알데히드 등가체의 피리미딘 유도체로의 변환 방법은, Journal of Medicinal Chemistry (1978) Vol.21, No.7, 623-628 을 참조할 것. β-케토알데히드 등가체의 피라졸 유도체로의 변환 방법은, Journal of Heterocyclic Chemistry (1982) Vol.19, No.6, 1355-1361 을 참조할 것. β-케토알데히드 등가체의 옥사졸 유도체로의 변환 방법은, Journal of Heterocyclic Chemistry (1983), Vol.20, No.3, 645-648 등을 참고로 할 것). 예를 들어, (4c-1s) 를 염산히드록실아민과 처리함으로써, 옥사졸 유도체 (4d-1t) 로 변환시킬 수 있다. 또한, (4c-1s) 를 히드라진과 처리함으로써, 피라졸 유도체 (4d-1u) 로 변환시킬 수 있다.

또한, 케톤 유도체 (4c-1i) 를 무수 트리플루오로메탄술폰산과 염기 존재하에서 처리함으로써, 트리플레이트체 (4-1v) 로 변환시킬 수 있다. 용매로는, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 염화메틸렌이 바람직하다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 피리딘, 트리에틸아민, DBU 또는 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있고, 트리에틸아민이 바람직하다. 반응 온도는 -80℃ ∼ 150℃ 이면 되고, -10℃ ∼ 40℃ 가 바람직하다. 이어서 트리플레이트체 (4d-1v) 로부터, 비닐 및 아릴 유도체 (4d-2v) 를 금속 촉매 및 염기의 존재하에서 유기 보론산 유도체와의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 커플링 반응에서는, 반응을 촉진시키기 위해 적절한 첨가제를 사용해도 된다. 유기 보론산 유도체는 시판 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 유기 보론산 유도체의 제조법 및 커플링 반응의 참고 문헌으로는, 「Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483」을 들 수 있다.

유기 보론산 유도체의 사용량으로는, 트리플레이트체 (4d-1v) 의 1 ∼ 2 배 몰 당량의 범위가 바람직하다. 금속 촉매로는 팔라듐 촉매가 바람직하고, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) / 디클로로메탄 착물 (Ⅱ), 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 금속 촉매의 사용량으로는, 트리플레이트체 (4d-1v) 에 대하여 0.01 ∼ 0.2 배 몰 당량의 범위가 바람직하다. 염기로는, 예를 들어 인산 3 칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기류를 들 수 있고, 인산 3 칼륨 및 탄산나트륨 등이 바람직하다. 염기의 사용량으로는, 트리플레이트체 (4d-1v) 에 대하여 1 ∼ 100 배 몰 당량의 범위가 바람직하다. 첨가제로는, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 트리페닐포스핀 등의 유기 인 화합물을 들 수 있으며, 첨가제의 사용량으로는, 트리플레이트체 (4d-1v) 에 대하여 0.05 ∼ 0.2 몰 당량의 범위가 바람직하다.

커플링 반응의 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 등의 극성 용매 등이 바람직하고, 이들 용매는 2 종 이상의 혼합 용매로서 사용해도 된다. 반응 온도로는 10℃ ∼ 용매의 비점 범위이며, 실온 ∼ 100℃ 의 범위가 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 1 ∼ 50 시간 정도이다.

또한, 상기 반응 조건에서 유기 보론산 유도체를 사용하지 않고 일산화탄소 분위기하에서, 용매로서 알코올 중에서 반응을 실시함으로써, 에스테르체 (4d-1w) 로 변환시킬 수 있다. 알코올로는 메탄올, 에탄올이 바람직하다.

카르복실산 유도체 (4d-2w) 는, 에스테르 유도체인 화합물 (4d-1w) 를 가수 분해 반응시켜 제조할 수 있다. 가수 분해 반응은 공지된 알칼리 가수 분해가 바람직하고, 참고 문헌으로는, 실험 화학 강좌 (제 4 판, Vol.22. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사) 「유기 합성 Ⅳ : 산·아미노산·펩티드, P6 ∼ P11」등을 들 수 있다. 아미드 유도체 (4d-3w) 는 스킴 2 와 동일하게 제조할 수 있다.

알코올 유도체 (4d-3x) 는, 카르복실산 유도체 (4d-2w) 를 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원 반응은 공지된 환원 반응이 바람직하고, 참고 문헌으로는, 실험 화학 강좌 (제 3 판, Vol.14. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사) 「유기 화합물의 반응과 합성 [1], P477 ∼ P478」등을 들 수 있다.

아세트산에스테르 유도체 (4d-1y) 는, 케톤 유도체 (4c-1i) 를 Wittig 반응을 대표로 하는 증 (增) 탄소 반응에 의해 제조할 수 있다. 증탄소 반응은 공지된 반응이 바람직하고, 실험 화학 강좌 (제 4 판, Vol.22. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사) 「유기 합성 Ⅰ : 탄화수소·할로겐 화합물, P57 ∼ P69」등을 들 수 있다. 아세트산에스테르 유도체 (4d-1y) 에서 아세트산 유도체 (4d-2y) 로의 가수 분해 반응은 상기와 동일하게 제조할 수 있다. 아세트산아미드 유도체 (4d-3y) 는 스킴 2 와 동일하게 제조할 수 있다.

아민 유도체 (4d-3z) 는, 카르복실산 유도체 (4d-2y) 의 전위 반응에 의해 제조할 수 있다. 전위 반응은 공지된 전위 반응이 바람직하고, 참고 문헌으로는, 실험 화학 강좌 (제 4 판, Vol.22. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사) 「유기 합성 Ⅱ : 알코올·아민, P302 ∼ P308」등을 들 수 있다. 아민 유도체 (4d-4z) 는 스킴 5 와 동일하게 나타내는 방법에 의해 수식할 수 있다.

에탄올 유도체 (4d-2a) 는, 아세트산에스테르 유도체 (4d-1y) 를 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원 반응은 공지된 환원 반응이 바람직하고, 참고 문헌으로는, 실험 화학 강좌 (제 3 판, Vol.14. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사)「유기 화합물의 반응과 합성 [1], P474 ∼ P477」등을 들 수 있다. 에틸아민 유도체 (4d-2b) 는 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 치환 반응은 공지된 반응이 바람직하고, 실험 화학 강좌 (제 4 판, Vol.22. 일본 화학회 편저, 마루젠 주식회사) 「유기 합성 Ⅱ : 알코올·아민 화합물, P284 ∼ P290」등을 들 수 있다.

화합물 (4c-1r), (4d-1t), (4d-1u), (4d-2v), (4d-3w), (4d-3x), (4d-3y), (4d-4z) 및 (4d-2b) 는 보호기에 맞는 적당한 탈보호 반응 조건에서 처리함으로써, 대응하는 아민 유도체 (1c-1r), (1d-1t), (1d-1u), (1d-1v), (1d-1w), (1d-1x), (1d-1y), (1d-1z) 및 (1d-2a) 로 각각 유도할 수 있다.

(Ⅲ) 원료의 제조 공정

스킴 1 에 나타낸 화합물 (6) 은, 다양한 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 제조에 관한 문헌 (예를 들어, Synthesis, 10 권, 645-647 페이지, 1975년 ; Tetrahedron, 48 권, 8089-8100 페이지, 1992년 ; WO2005/28434 ; 또는 WO98/4399 등) 등을 참고로 하고 유기 화학의 통상적인 지식에 기초하여, 예를 들어, 이하에 기재하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반식 (1) 중의 고리 A 가 7 원자 고리 또는 8 원자 고리인 화합물의 합성 원료인 화합물 (6a) 는, 예를 들어 스킴 8 에 따라 제조할 수 있다.

[화학식 22]

스킴 8

[각 식 중, R¹, R² 및 R⁴ 는 각각 상기와 동일하게 정의된다]

알데히드 유도체 (11) 을 용매 중에서 3-부테닐마그네슘브로마이드와 처리함으로써 화합물 (10) 을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로는, 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 반응 온도는 -78℃ ∼ 50℃ 이면 되고, -20℃ ∼ 30℃ 가 바람직하다.

화합물 (10) 은, 적당한 산화 반응 조건하에서 처리함으로써 케톤 유도체 (9) 로 유도할 수 있다. 그 경우의 산화 반응으로는, 무카이야마 산화, Swern 산화, 그 변법으로서 염화옥살릴 대신에 DCC, 트리플루오로 무수 아세트산, 무수 아세트산 혹은 3 산화황피리딘 착물을 사용하는 산화 반응, 또는 이산화망간을 사용하는 산화 반응을 들 수 있다.

케톤 유도체 (9) 는, 용매 중에서 R²-R¹-NHNH₂ 와 처리함으로써 화합물 (8) 로 변환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로는, 알코올, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20℃ ∼ 50℃ 이면 되고, -10℃ ∼ 30℃ 가 바람직하다. R²-R¹-NHNH₂ 대신에 그들의 염을 사용하는 경우에는, 염과 당량 또는 과잉량의 염기를 사용하면 된다. 염기로는 트리에틸아민을 들 수 있다.

화합물 (8) 의 6 위치 아미노기를 적당한 보호기로 보호하여 화합물 (7) 로 변환시킨 후, 1,2-디올화 반응을 실시하여, 디올 유도체 (6a) 를 얻을 수 있다. 알켄의 디올화 반응으로는, 알칼리 존재하에서 과망간산칼륨을 사용하는 반응, 수은염 존재하에서의 물의 부가 (Kucherov-Deniges 법) 반응, 촉매량의 4 산화오스뮴과 공 (共) 산화제로서 아민옥사이드를 사용하는 오스뮴 산화 반응 또는 요오드를 사용하는 디히드록시화 반응 (Prevoat 법 또는 Woodward 법) 등을 들 수 있다.

디올 유도체 (6a) 는, 그 1 급 수산기를 tert-부틸디페닐실릴기 등의 부피가 큰 보호기로 보호한 후, 2 급 수산기를 탈리기 LG² (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등) 로 변환시켜, 스킴 1 에 기재된 화합물 (5) 로 한 후, 폐환 반응에 제공함으로써, 고리 A 가 7 원자 고리인 화합물 (4) 로 유도할 수 있다.

또한, 디올 유도체 (6a) 는, 그 1 급 수산기를 선택적으로 탈리기 LG² (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등) 로 변환시켜, 스킴 1 에 기재된 화합물 (5) 로 한 후, 폐환 반응에 제공함으로써, 고리 A 가 8 원자 고리인 화합물 (4) 로 유도할 수 있다.

스킴 8 에 기재된 화합물 (11) 로부터 (10) 을 제조하는 반응에 있어서, 3-부테닐마그네슘브로마이드를 4-펜테닐마그네슘브로마이드로 대신하고, 동일한 반응을 실시함으로써, 화합물 (1) 중의 고리 A 가 8 원자 고리인 화합물의 원료가 되는 하기의 디올 유도체 (6b) 를 얻을 수 있다.

[화학식 23]

[식 중, R¹, R² 및 R⁴ 는 각각 상기와 동일하게 정의된다]

디올 유도체 (6b) 는, 그 1 급 수산기를 tert-부틸디페닐실릴기 등의 부피가 큰 보호기로 보호한 후, 2 급 수산기를 탈리기 LG² (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등) 로 변환시켜, 스킴 1 에 기재된 화합물 (5) 로 한 후, 폐환 반응에 제공함으로써, 고리 A 가 8 원자 고리인 화합물 (4) 로 유도할 수 있다.

일반식 (1) 중의 고리 A 가 6 원자 고리 또는 7 원자 고리인 화합물은, 예를 들어, 디올 유도체 (6c) 로부터 제조할 수 있다. 디올 유도체 (6c) 는 스킴 9 에 따라 제조할 수 있다.

[화학식 24]

스킴 9

[각 식 중, R¹, R² 및 R⁴ 는 각각 상기와 동일하게 정의된다]

알데히드 유도체 (11) 을 용매 중에서 알릴브로마이드와 인듐 분말로 처리함으로써 화합물 (17) 을 얻을 수 있다. 알켄 유도체 (17) 은, 알데히드 유도체 (11) 과 알릴마그네슘브로마이드를 사용한 그리냐르 반응에 의해서도 얻을 수 있다. 알켄 유도체 (17) 에 전술한 1,2-디올화 반응을 실시하여 트리올 유도체 (16) 을 얻을 수 있다. 트리올 유도체 (16) 는 용매 중에서 2,2-디메톡시프로판과 촉매량의 산으로 처리함으로써, 혹은 아세톤 중에서 산 촉매로 처리함으로써, 아세탈 유도체 (15) 로 변환시킬 수 있다. 산 촉매로서는, p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 아세탈 유도체 (15) 는, 앞서 서술한 스킴 8 중의 화합물 (10) 에서 화합물 (7) 로의 변환과 동일한 3 공정의 처리에 의해, 화합물 (14) 및 화합물 (13) 을 거쳐 아세탈 유도체 (12) 로 유도할 수 있다. 아세탈 유도체 (12) 를 알코올 중에서 촉매량의 산으로 처리함으로써 디올 유도체 (6c) 를 얻을 수 있다.

디올 유도체 (6c) 는, 상기의 디올 유도체 (6a) 에서 고리 A 가 7 원자 고리 또는 8 원자 고리인 화합물 (4) 로 변환시키는 방법과 동일하게 하여, 고리 A 가 6 원자 고리 또는 7 원자 고리인 화합물 (4) 로 유도할 수 있다.

또한, 디올 유도체 (6c) 를 스킴 10 에 기재하는 방법에 따라 추가로 변환시킴으로써, 알코올 유도체 (6d) 를 얻을 수 있다. 알코올 유도체 (6d) 는, 스킴 1 의 화합물 (1) 의 고리 A 가 6 원자 고리인 경우의 출발 화합물 (6) 으로서 사용할 수 있다.

[화학식 25]

스킴 10

[각 식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 상기와 동일하게 정의된다]

디올 유도체 (6c) 에 대하여, 과요오드산나트륨을 사용한 산화 반응을 실시함으로써, 알데히드 유도체 (18) 을 얻을 수 있다. 알데히드 유도체 (18) 에 대하여 용매 중에서 다양한 구핵 시약을 반응시킴으로써, 알코올 유도체 (6d) 를 얻을 수 있다. 구핵 시약으로는, 트리메틸실릴시아나이드, 다양한 그리냐르 시약, 유기 리튬 시약 또는 유기 아연 시약 등을 사용할 수 있다. 이 반응에 의해, 치환기 R³ 이 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기 등인 알코올 유도체 (6d) 를 얻을 수 있다.

디올 유도체 (6c) 대신에 디올 유도체 (6a) 또는 디올 유도체 (6b) 를 사용하고, 스킴 9 에 기재하는 반응을 동일하게 실시함으로써, 각각 알코올 유도체 (6e) 또는 알코올 유도체 (6f) 를 얻을 수 있다. 알코올 유도체 (6e) 는, 스킴 1 의 화합물 (1) 의 고리 A 가 7 원자 고리인 경우의 출발 화합물 (6) 으로서 사용할 수 있다. 알코올 유도체 (6f) 는, 스킴 1 의 화합물 (1) 의 고리 A 가 8 원자 고리인 경우의 출발 화합물 (6) 으로서 사용할 수 있다.

[화학식 26]

HSP90 의 ATPase 활성은, 당업자에게 통상적으로 사용되는 ATPase 어세이를 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, HSP90 의 ATPase 활성은, 하기의 시험예 2 에 기재되는 바와 같이, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 재조합 HSP90 단백질 및 ATP 를 사용하여 검출할 수 있다. 혹은, ATPase 어세이는 예를 들어, Analytical Biochemistry 327, 176-183 (2004) 혹은 Nature 425, 407-410 (2003) 에 기재되어 있는 방법을 실시하면 된다.

HSP90 발현의 저해는, 당업자에게 통상적으로 사용되는 노던 블로팅, 웨스턴 블로팅 또는 ELISA 등을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 배양한 세포로부터 mRNA 를 회수하여 노던 블로팅을 실시하고, 시험 화합물의 비존재하와 비교하여 시험 화합물의 존재하에서 배양한 세포로부터 회수한 mRNA 에 있어서의 HSP90 mRNA 량이 감소한 경우, 그 시험 화합물을 HSP90 의 발현을 저해하는 화합물이라고 동정한다. 혹은, 예를 들어, Cancer. Res. 65, 6401-6408 (2005) 에 기재되어 있는 방법으로 웨스턴 블로팅을 실시하고, HSP90 의 단백질량을 조사하면 된다.

HSP90 과 클라이언트 단백질의 결합의 저해는, 예를 들어, 당업자에게 통상적으로 사용되는 면역 침강 및 웨스턴 블로팅을 사용하여 조사할 수 있다. 면역 침강 및 웨스턴 블로팅은, 예를 들어, J. Biol. Chem. 277, 10346-10353 (2002) 에 기재되어 있는 방법을 실시하면 된다.

HSP90 과 코샤프롱이나 이뮤노필린류의 결합을 저해하는 화합물은, 예를 들어, 당업자에게 통상적으로 사용되는 면역 침강 및 웨스턴 블로팅을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, Nature 425, 407-410 (2003) 에 기재되어 있는 방법을 실시하여, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 HSP90 과 코샤프롱이나 이뮤노필린류의 결합을 조사하면 된다.

HSP90 과 ATP 의 결합의 저해는, 예를 들어, 표지한 ATP 와 HSP90 의 결합 시험을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, J. Biol. Chem. 272, 18608-18613 (1997) 에 기재되어 있는 방법을 실시하여, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 HSP90 과 표지 ATP 의 결합을 조사하면 된다.

HSP90 의 컨포메이션 변화의 저해는, 예를 들어, bis-ANS(1,1'-bis(4-anilino-5-naphthalene sulfonic acid) 를 이용한 컨포메이셔날 어세이 (conformational assay) 를 사용하여 조사할 수 있다. 컨포메이셔날 어세이는, 예를 들어 J. Med. Chem. 47, 3865-3873 (2004) 에 기재되어 있는 방법을 실시하면 된다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 폐암, 소화기암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 두경부암, 혈액암, 신장암 또는 고환 종양 등의 각종 암의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물은, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서 혹은, 경구 투여 또는 경피 투여 등의 다양한 방법에 의해 투여할 수 있다. 이들 투여법 중에서는 수성 제제에 의한 정맥 내 투여 및 경구 투여가 바람직하다. 수성 제제는 약리학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 경구 투여의 경우에는 유리체의 상태이어도 되고, 염의 형태 중 어느 것이어도 된다.

제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하고, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 항종양제의 제형 중 경구제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 용시 (用時) 조제의 제제로 해도 된다. 또한, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.

고형 제제로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 트로키제 또는 산제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명 화합물과 함께 약학상 허용되고 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있으며, 이들을 필요에 따라 선택하고 혼합하여 제제화시킬 수 있다.

액체 제제로는, 예를 들어, 용액제, 엘릭시르제, 시럽제, 현탁제 또는 유제 (乳劑) 를 들 수 있다. 이들 액체 제제는, 본 발명 화합물과 함께 약학상 허용되고 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있으며, 이들을 필요에 따라 선택하고 혼합하여 제제화시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은, 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은, 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 따라, 의사의 판단에 의해 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는, 1 일당 약 0.01㎎/㎏ 체중 ∼ 100㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.05㎎/㎏ 체중 ∼ 50㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는, 0.1㎎/㎏ 체중 ∼ 10㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회 혹은 2 ∼ 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또한, 1 일량은 의사의 판단에 의해 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.

이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니며, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있다.

(실시예 1)

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트

1) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-3-부텐-1-올

[화학식 27]

2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르보알데히드 (63.83g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (500㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 인듐 분말 (45.81g) 을 첨가한 후, 빙욕 냉각하, 내온 10℃ 에서 요오드화나트륨 (99.66g) 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 알릴브로마이드 (67.5㎖) 를 20 분간 걸쳐서 첨가하고, 일단 상승된 내온의 저하를 확인한 후, 빙욕을 빼고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 200㎖ 까지 농축한 후, 잔류물에 아세트산에틸 (1.5ℓ) 과 포화 중조수 (1ℓ) 를 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 분액한 후, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 약 150㎖ 정도까지 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고 교반한 후, 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물 (57.24g, 74％) 을 고체로서 얻었다.

2) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)에탄-1-올

[화학식 28]

상기 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-3-부텐-1-올 (57.24g), N-메 틸모르폴린-N-옥사이드 (147.6g), 테트라히드로푸란 (500㎖), 아세톤 (500㎖), 물 (500㎖) 및 4 산화오스뮴 (62㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액 (1ℓ) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하에서 약 1.5ℓ 까지 농축하였다. 잔류물에 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (500㎖), 2,2-디메톡시프로판 (210㎖) 및 p-톨루엔술폰산일수화물 (18.61g) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 (1ℓ) 와 물 (1ℓ) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 약 100㎖ 까지 농축하고, 잔류물에 헥산을 첨가하고 교반함으로써 석출된 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 (53.88g, 77％) 을 고체로서 얻었다.

3) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)에탄-1-온

[화학식 29]

빙욕 냉각하에서 상기 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-2-(2,2-디메 틸-[1,3]디옥소란-4-일)에탄-1-올 (2.32g) 과 디메틸술폭사이드 (30㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 트리에틸아민 (5.25㎖) 및 3 산화황피리딘 착물 (2.45g) 을 첨가하고, 빙욕을 빼고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 염산 수용액 (300㎖) 에 적하하여 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (2.08g, 90％) 를 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

4) [(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-히드라진염산염

[화학식 30]

빙욕 냉각하에서 히드라진일수화물 (360㎖) 과 메탄올 (3.3ℓ) 의 혼합물에, 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (125.95g) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 빙욕을 빼고 60℃ 에서 2.5 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 (1.5ℓ) 을 첨가하고, 감압하에서 약 3.5ℓ 의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔류물에 2 N 수산화나트륨 수용액 (1ℓ) 과 식염 (300g) 을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (1.5ℓ) 에 용해시키고, 빙욕 냉각하에서 4 N 염산디옥산 용액 (550㎖) 을 첨가한 후, -2℃ 에서 13 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 디클로로메탄, 이소프로필에테르, 디클로로메탄의 순서로 세정한 후 건조시킴으로써, 표제 화합물 (112.6g, 68％) 을 얻었다.

5) 4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민

[화학식 31]

빙욕 냉각하에서 상기 3) 의 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)에탄-1-온 (1.68g), 4) 의 [(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-히드라진염산염 (2.87g) 및 탈수 디클로로메탄 (60㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리에틸아민 (3.44㎖) 의 탈수 디클로로메탄 용액을 20 분간 걸쳐서 첨가하였다. 빙욕을 빼고 2 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 클로로포름과 물을 첨가하고 분액하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으 로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-클로로포름) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.79g, 75％) 을 고체로서 얻었다.

6) 디-tert-부틸{4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 32]

상기 5) 4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (1.29g) 와 탈수 테트라히드로푸란 (50㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (36㎎) 과 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.90g) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였 다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.63g, 86％) 을 유상물로서 얻었다.

7) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 33]

상기 6) 디-tert-부틸{4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (12.52g) 의 메탄올 (250㎖) 용액에, p-톨루엔술폰산일수화물 (3.76g) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻 어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (9.64g, 82％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.

8) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시에틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 34]

빙욕 냉각하에서 상기 7) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (154㎎), 테트라히드로푸란 (1㎖), 메탄올 (1㎖), 물 (1㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 과요오드산나트륨 (278㎎) 을 첨가하고, 빙욕을 빼고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 (40㎖) 및 아세트산에틸 (40㎖) 을 첨가하고 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄 올 (4㎖) 을 첨가하고, 빙욕 냉각하에서 수소화붕소나트륨 (25㎎) 을 소량씩 나누어 첨가한 후 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시킨 후, 0.1 N 염산 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (129㎎, 88％) 를 유상물로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

9) 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}에틸4-메틸벤젠술포네이트

[화학식 35]

빙욕 냉각하에서 상기 8) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시에틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (64㎎) 와 탈수 디클로로메탄 (1㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리에틸 아민 (0.048㎖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (43㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.7㎎) 을 첨가하고, 빙욕을 빼고 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (74㎎, 91％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.

10) 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 36]

빙욕 냉각하에서 상기 9) 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}에틸4-메틸벤젠술포네이트 (74㎎), N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 및 티오아세트산칼륨 (19㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 2 시간 교반한 후, 빙욕을 빼고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (59㎎) 를 유상물로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

(실시예 2)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 37]

빙욕 냉각하에서 실시예 1 의 공정 10) 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트 (59㎎) 와 디클로로메탄 (2㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어 진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (26㎎, 85％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 3)

디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트

1) 디-tert-부틸{4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 38]

빙욕 냉각하에서 실시예 1 의 공정 7) 에 나타낸 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (1.34g), 테트라히드로푸란 (15㎖), 메탄올 (15㎖) 및 물 (15㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 과요오드산나트륨 (1.95g) 을 소량씩 나누어 첨가하고, 빙욕을 빼고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트 산에틸 (40㎖) 을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (1.32g, 104％) 를 아모르퍼스상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-시아노-2-히드록시에틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 39]

빙욕 냉각하에서 상기 디-tert-부틸{4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (796㎎) 와 디클로로메탄 (10㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리메틸실릴시아나이드 (0.219㎖) 와 트리에틸아민 (0.198㎖) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (80㎖) 과 0.5 N 염산 수용액 (100㎖) 을 첨가한 후 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 (20㎖) 에 용해시키고, 1 N 염산 수용액 (10㎖) 을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 (80㎖) 를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (788㎎, 94％) 를 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-시아노에틸4-메틸벤젠술포네이트

[화학식 40]

상기 비정제 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-시아노-2-히드록시에틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (788㎎) 와 탈수 디클로로메탄 (12㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, p-톨루엔 술포닐클로라이드 (511㎎) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.56㎖) 을 적하하여 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (16㎎) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (450㎎, 45％) 을 고체로서 얻었다.

4) 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 41]

빙욕 냉각하에서 상기 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-시아노에틸4-메틸벤젠술포네이트 (450㎎) 와 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (8㎖) 로 이 루어지는 혼합물에, 황화수소나트륨일수화물 (58㎎) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (84㎎) 을 첨가한 후, 다시 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (277㎎, 81％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 4)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르보니트릴

[화학식 42]

실시예 3 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이 미드디카보네이트 (30㎎) 와 디클로로메탄 (1㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (0.25㎖) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 1 시간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시킴으로써, 표제 화합물 (13.8㎎, 71％) 을 얻었다.

(실시예 5)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

1) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 43]

드라이아이스-아세톤욕 냉각하에서 실시예 3 의 공정 1) 의 디-tert-부틸{4- 클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (120㎎) 와 탈수 테트라히드로푸란 (1㎖) 의 혼합물에, 메틸마그네슘브로마이드의 3 N 디에틸에테르 용액 (0.15㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (1㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 드라이아이스-아세톤욕을 뺐다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (30㎖) 과 물 (30㎖) 을 첨가하고 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (52㎎, 42％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-메틸에틸4-메틸벤젠술포네이트

[화학식 44]

상기 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸 피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (52㎎) 와 p-톨루엔술포닐클로라이드 (86㎎) 를 사용하고, 실시예 3 의 공정 3) 과 동일한 방법으로 표제 화합물의 비정제체 (29㎎, 44％) 를 유상물로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 45]

빙욕 냉각하에서 상기 2-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-메틸에틸4-메틸벤젠술포네이트 (29㎎) 와 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 의 혼합물에, 황화수소나트륨일수화물 (3.8㎎) 을 첨가하고 20 분간 교반한 후, 탄산칼륨 (8.2㎎) 을 첨가하고, 빙욕을 빼고 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시킨 후, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (2㎖) 에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.9㎎, 63％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 6)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로프-1-인-1-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

1) 1-({6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}메틸)부티-2-인-1-일메탄술포네이트

[화학식 46]

드라이아이스-아세톤욕 냉각하에서 실시예 3 의 공정 1) 의 디-tert-부틸{4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (120㎎) 와 탈수 테트라히드로푸란의 혼합물에 1-프로피닐마그네슘브로마이드의 0.5 N 테트라히드로푸란 용액 (0.60㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (1㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 드라이아이스-아세톤욕을 뺐다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (30㎖) 과 물 (30㎖) 을 첨가하고 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (6㎖) 에 용해시키고, 빙욕 냉각하에서 메탄술포닐클로라이드 (46㎕) 를 첨가하고, 다음으로 트리에틸아민 (96㎕) 의 디클로로메탄 용액을 적하하여 첨가하였다. 빙욕을 빼고, 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (46㎎, 35％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로프-1-인-1-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 47]

상기 1-({6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}메틸)부티-2-인-1-일메탄술포네이트 (46㎎) 와 황화수소나트륨일수화물 (6.5㎎) 을 사용하고, 실시예 5 의 공정 3 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.2㎎, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 7)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 48]

실시예 3 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 진한 염산 (1㎖) 으로 이루어지는 혼합물을, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 석출물을 여과 채취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순서로 세정한 후, 얻어진 고체를 건조시킴으로써, 표제 화합물 (18.5㎎, 91％) 을 얻었다.

(실시예 8)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드

[화학식 49]

실시예 3 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이 미드디카보네이트 (210㎎) 와 진한 염산 (6㎖) 으로 이루어지는 혼합물을, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고 고체를 분쇄한 후, 여과 채취함으로써, 표기 화합물의 염산염 (171㎎) 을 얻었다. 얻어진 염산염의 비정제체 (42㎎) 를 역상 (逆相) 액체 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (6.1㎎, 17％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 9)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 50]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드·염산염 (42㎎), 메틸아민염산염 (13㎎), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물 (14㎎), 1-(3-디메 틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (35㎎), 디이소프로필에틸아민 (79㎕) 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 고체를 여과 채취하였다. 여과 채취된 고체를 클로로포름-메탄올 혼합 용매에 용해시키고, 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (17.9㎎, 49％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 10)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-에틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 51]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드·염산염 (42㎎) 과 에틸아민염산염 (16㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화 합물 (16.0㎎, 42％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 11)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N,N-디메틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 52]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드·염산염 (42㎎) 과 디메틸아민염산염 (16㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.9㎎, 16％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 12)

4-아미노-N-시클로프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 53]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (80㎎), 시클로프로필아민 (0.029㎖), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물 (32㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (80㎎) 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (30㎎, 34％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 13)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-프로피-2-인-1-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 54]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (80㎎) 와 프로파르길아민 (29㎕) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (30㎎, 34％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 14)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 55]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-페닐에틸아민 (33㎕) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 16％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 15)

7-[(4-이소프로필피페라진-1-일)카르보닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 56]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎) 와 1-이소프로필피페라진 (43㎕) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6㎎, 12％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 16)

4-아미노-N-(2-클로로에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 57]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎), 2-클로로에틸아민염산염 (24㎎), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물 (24㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (40㎎), 트리에틸아민 (44㎕) 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 (10㎎, 22％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 17)

4-아미노-N-(3-클로로프로필)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 58]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (100㎎) 와 2-클로로프로필아민염산염 (60㎎) 을 사용하고, 실시예 16 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60㎎, 50％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 18)

4-아미노-N-[2-(이소부틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 59]

실시예 16 의 4-아미노-N-(2-클로로에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드 (20㎎), 이소부틸아민 (0.8㎖) 및 디옥산 (3㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 16 시간 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (6㎎, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 19)

4-아미노-N-[3-(이소부틸아미노)프로필]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 60]

실시예 17 의 4-아미노-N-(3-클로로프로필)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드 (30㎎) 와 이소부틸아민 (2㎖) 을 사용하고, 실시예 18 과 동일하게 반응, 후처리를 실시하고, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올) 로 정제 하여, 표제 화합물 (20㎎, 62％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 20)

4-아미노-N-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]프로필}-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 61]

실시예 17 의 4-아미노-N-(3-클로로프로필)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드 (30㎎) 와 네오펜틸아민 (2.0㎖) 을 사용하고, 실시예 19 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 29％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 21)

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

1) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)펜테-4-엔-1-올

[화학식 62]

질소 분위기하에서 마그네슘편 (片) (3.17g) 과 탈수 테트라히드로푸란 (150㎖) 으로 이루어지는 혼합물에 4-브로모-1-부텐 (14.54㎖) 을 1 시간 걸쳐서 첨가하였다. 내온의 상승을 확인한 후, 빙욕에서 냉각시키면서 내온 25 ∼ 30℃ 에서 1 시간 교반하여 그리냐르 시약을 조정하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르보알데히드 (5.00g) 와 탈수 테트라히드로푸란 (100㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 드라이아이스-아세톤 냉각하에서 전술한 그리냐르 시약을 3 시간 걸쳐서 첨가한 후, 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100㎖) 을 첨가하고, 드라이아이스-아세톤욕을 뺐다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (200㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸 (200㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (5.06g, 78％) 를 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)펜테-4-엔-1-온

[화학식 63]

상기 비정제 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)펜테-4-엔-1-올 (5.06g), 1,2-디클로로에탄 (300㎖) 및 이산화망간 (20.15g) 으로 이루어지는 혼합물을 15 시간 가열 환류하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-클로로포름) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.22g, 24.3％) 을 고체로서 얻었다.

3) 3-부테-3-엔-1-일-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민

[화학식 64]

빙욕 냉각하에서 상기 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)펜테-4-엔-1-온 (4.92g) 과 실시예 1 의 공정 4) 의 [(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]히드라진염산염 (8.72g) 을 사용하고, 실시예 1 의 공정 5) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.40g, 59％) 을 고체로서 얻었다.

4) 디-tert-부틸{3-부테-3-엔-1-일-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 65]

상기 3-부테-3-엔-1-일-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (4.40g) 과 디-tert-부틸디카르보네이트 (15.46g) 를 사용하고, 실시예 1 의 공정 6) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.78g, 100％) 을 고체로서 얻었다.

5) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3,4-디히드록시부틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 66]

상기 3-(3-부테닐)-6-디(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-클로로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (4.78g), N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (5.04g), 테트라히드로푸란 (60㎖), 아세톤 (60㎖) 및 물 (60㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 4 산화오스뮴 (21㎎) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (300㎖) 과 10％ 티오황산나트륨 수용액 (500㎖) 을 첨가하고 다시 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층 을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물의 비정제체 (4.60g, 91％) 를 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

6) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 67]

빙욕 냉각하에서 상기 6-디(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-클로로-3-(3,4-디히드록시부틸)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (225㎎) 과 과요오드산나트륨 (396㎎) 을 사용하고, 실시예 1 의 공정 8) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (128㎎, 60％) 을 유상물로서 얻었다.

7) 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 68]

빙욕 냉각하에서 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (64㎎) 와 탈수 디클로로메탄 (3㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리에틸아민 (0.12㎖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (152㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1㎎) 을 첨가하고 빙욕을 빼고 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (30㎖) 및 아세트산에틸 (30㎖) 을 첨가하고 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 및 티오아세트산칼륨 (25㎎) 을 첨가하고, 50℃ 로 가열하고 15 분간 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (34㎎, 55％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 22)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 69]

빙욕 냉각하에서 실시예 21 의 공정 7) 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (71㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (28㎎, 62％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 23)

디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9- 테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

1) 디-tert-부틸{4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(3-옥소프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 70]

빙욕 냉각하에서 실시예 21 의 공정 5) 의 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3,4-디히드록시부틸)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (4.60g) 와 과요오드산나트륨 (1.95g) 을 사용하고, 실시예 3 의 공정 1) 과 동일한 방법으로 표제 화합물의 비정제체 (4.34g, 100％) 를 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3-시아노-3-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 71]

빙욕 냉각하에서 상기 디-tert-부틸{4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-3-(3-옥소프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (1.55g) 와 트리메틸실릴시아나이드 (0.416㎖) 를 사용하고, 실시예 3 의 공정 2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 함유하는 비정제체 (1.99g) 를 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) 3-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-시아노프로필 4-메틸벤젠술포네이트

[화학식 72]

상기 비정제 디-tert-부틸{4-클로로-3-(3-시아노-3-히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (1.99g) 와 p-톨루엔술포닐클로라이드 (945㎎) 를 사용하고, 실시예 3 의 공정 3) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.32g, 93％) 을 고체로서 얻었다.

4) 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 73]

빙욕 냉각하에서 상기 3-{6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1-시아노프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (2.32g) 와 황화수소나트륨일수화물 (273㎎) 을 사용하고, 실시예 3 의 공정 4) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.49g, 84％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 24)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르보니트릴

[화학식 74]

실시예 23 의 공정 4) 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (53㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21.6㎎, 81％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 25)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-(1H-테트라졸-5-일)-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 75]

실시예 23 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (53㎎), N,N-디메틸포름아미드 (1㎖), 트리에틸아민염산염 (14.5㎎) 및 아지화나트륨 (6.8㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 봉관 (封管) 하고, 욕온 105℃ 에서 15 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 아세트산에틸과 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 분액하였다. 수층에 0.1 N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올-물의 하층) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.6㎎, 19％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 26)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복사미드

[화학식 76]

실시예 23 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (53㎎) 와 진한 염산 (1㎖) 으로 이루어지는 혼합물을, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (9.7㎎, 35％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 27)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복실릭엑시드

[화학식 77]

실시예 23 의 공정 4) 의 디-tert-부틸{7-시아노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (745㎎) 와 진한 염산 (30㎖) 으로 이루어지는 혼합물을, 실온에서 4 일간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석시킨 후, 포화 중조수를 첨가하여 중화시켰다. 혼합물에 아세트산 (4㎖) 을 첨가하고 30 분간 빙욕에서 냉각시켰다. 석출물을 여과 채취한 후 건조시켜, 표제 화합물 (420㎎, 82％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 28)

4-아미노-N-에틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복사미드

[화학식 78]

실시예 27의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복실릭엑시드 (32㎎) 와 에틸아민염산염 (14㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (22.3g, 68％) 을 백색 고체로서 얻었다.

(실시예 29)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N,N-디메틸-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복사미드

[화학식 79]

실시예 27 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복실릭엑시드 (32㎎) 와 디메틸아민염산염 (14㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (22.6㎎, 66％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 30)

4-아미노-N-이소프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복사미드

[화학식 80]

실시예 27 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복실릭엑시드 (32㎎) 와 이소프로필아민 (0.014㎖) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (27.1㎎, 77％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 31)

4-아미노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복사미드

[화학식 81]

실시예 27 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-카르복실릭엑시드 (32㎎) 와 N,N-디에틸에틸렌디아민 (18㎕) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20.0㎎, 49％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 32)

디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트

[화학식 82]

빙욕 냉각하에서 실시예 1 의 공정 7) 의 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (510㎎), 2,4,6-콜리딘 (1.15㎖) 및 탈수 디클로로메탄 (17㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 메탄술포닐클로라이드 (73㎕) 의 탈수 디클로로메탄 용액을 적하하여 첨가한 후, 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 N 염산을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 에 용해시키고, 빙욕 냉각하에서 황화수소나트륨일수화물 (76㎎) 을 첨가한 후, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (142㎎) 을 첨가하고, 빙욕을 빼고 1 시간 교반한 후, 50℃ 로 가열하고 다시 2 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (453㎎, 92％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 33)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-올

[화학식 83]

실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎), 디클로로메탄 (1㎖), 염산의 4 N 디옥산 용액 (0.5㎖) 및 메탄올 (0.5㎖) 로 이루어지는 혼합물을, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (12.5㎎, 48％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 34)

8-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-아민

[화학식 84]

실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 의 혼합물에, 수소화나트륨 (6.7㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 (6.5㎕) 을 첨가하고 1.5 시간 교반한 후, 물 (20㎖) 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.8㎎, 18％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 35)

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일메탄술포네이트

[화학식 85]

빙욕 냉각하에서 실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (240㎎), 탈수 디클로로메탄 (6㎖) 및 트리에틸아민 (88㎕) 으로 이루어지는 혼합물에, 메탄술포닐클로라이드 (39㎕) 를 적하하여 첨가하고, 빙욕을 빼고 2 시간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합 물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄과 헥산을 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물 (253㎎, 93％) 을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

(실시예 36)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-아민

[화학식 86]

실시예 35 의 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5

-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일메탄술포네이트 (65㎎), 탈수 N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 및 탄산칼륨 (14㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 70℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (12.9㎎, 36％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 37)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일메틸카르바메이트

[화학식 87]

빙욕 냉각하에서 실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[c d]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎), 탈수 디클로로메탄 (1㎖), 피리딘 (11㎕) 및 트리포스겐 (8.7㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸아민의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.6㎖) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 17 시간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 모은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6.6㎎, 22％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 38)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일에틸카르바메이트

[화학식 88]

빙욕 냉각하에서 실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (60㎎), 트리포스겐 (13㎎) 및 에틸아민의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.25㎖) 을 사용하고, 실시예 37 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.5㎎, 40％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 39)

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일아세테이트

[화학식 89]

질소 분위기하에서 실시예 32 의 디-tert-부틸{8-히드록시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (778㎎), 디메틸술폭사이드 (10㎖) 및 무수 아세트산 (1㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (507㎎, 61％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 40)

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트

[화학식 90]

빙욕 냉각하에서 실시예 39 의 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일아세테이트 (507㎎), 메탄올 (12㎖) 및 탄산칼륨 (57㎎) 의 혼합물을 30 분간 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (430㎎, 91％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 41)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,9-디히드로-6-티아- 1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8(7H)-온

[화학식 91]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (43㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21.7㎎, 75％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 42)

디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트

[화학식 92]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (170㎎), 디클로로에탄 (2㎖), 아세트산 (0.034㎖) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (0.073㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (126㎎) 을 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (63㎎) 을 첨가하고, 다시 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (3 방울) 을 적하한 후, 클로로포름과 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 분액하였다. 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 로 정제하여, 표제 화합물 (108㎎, 50％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 43)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일}아세트아미드

[화학식 93]

빙욕 냉각하에서 실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (36㎎), 피리딘 (40㎕), 탈수 디클로로메탄 (0.7㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 아세틸클로라이드 (18㎕) 를 적하하여 첨가하고, 빙욕을 빼고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시킨 후, 0.2 N 염산 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (1㎖) 과 1,3-디메톡시벤젠 (12㎕) 을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크 로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (15.6㎎, 76％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 44)

[화학식 94]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (36㎎) 와 프로피오닐클로라이드 (0.022㎖) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (14.6㎎, 68％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 45)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8-일}시클로프로판카르복사미드

[화학식 95]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (36㎎) 와 시클로프로판카르보닐클로라이드 (22㎕) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (12㎎, 55％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 46)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-메틸-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민염산염

[화학식 96]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (28㎎), 디클로로에탄 (0.5㎖), 메틸아민의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.1㎖) 및 아세트산 (6㎕) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (16㎎) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (3 방울) 을 적하한 후, 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체에 염산의 4 N 디옥산 용액 (20㎕) 을 첨가하고, 메탄올과 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물 (5.7g, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 47)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸,N⁸-디메틸-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민염산염

[화학식 97]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디 카보네이트 (28㎎) 와 디메틸아민의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.1㎖) 을 사용하고, 실시예 46 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.9㎎, 56％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 48)

N⁸-에틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민염산염

[화학식 98]

실시예 40 의 4-디(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌 (28㎎) 과 에틸아민의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.1㎖) 을 사용하고, 실시예 46 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.4㎎, 11％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 49)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피롤리딘-1-일-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-아민염산염

[화학식 99]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (28㎎) 와 피롤리딘 (8.2㎕) 을 사용하고, 실시예 44 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.1㎎, 53％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 50)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-모르폴린-4-일-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-아민

[화학식 100]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (28㎎) 와 모르폴린 (8.6㎕) 을 사용하고, 실시예 46 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.2㎎, 48％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 51)

N⁸-시클로프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민염산염

[화학식 101]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (28㎎) 와 피롤리딘 (6.8㎕) 을 사용하고, 실시예 46 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.5㎎, 22％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 52)

2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2',9'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,8'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-아민

[화학식 102]

실시예 41 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,9-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8(7H)-온 (16㎎), 에틸렌글리콜 (24㎕) 및 톨루엔 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, p-톨루엔술폰산일수화물 (16㎎) 을 첨가한 후, 18 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.6㎎, 48％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 53)

2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2',9'-디히드로스피로[1,3-디옥산-2,8'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-아민

[화학식 103]

실시예 41 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,9-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8(7H)-온 (16㎎) 과 1,3-프로판디올 (31㎕) 을 사용하고, 실시예 52 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.1㎎, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 54)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-8-옥사-6-티아-1,2,3,5,9-펜타아자벤조[cd]시클로펜타[h]아줄렌4-아민

[화학식 104]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎), 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (56㎕) 및 톨루엔 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 (0.5㎖) 및 염산히드록실아민 (9㎎) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 중조수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (15.1㎎, 55％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 55)

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-9,9-디메틸-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트

[화학식 105]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (86㎎), 요오드화메틸 (38㎕), 탄산칼륨 (83㎎) 및 탈수 디메틸술폭사이드 (1㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (28㎎, 31％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 56)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-9,9-디메틸-2,9-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌8(7H)-온

[화학식 106]

실시예 55 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-9,9-디메틸-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (28㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.3㎎, 66％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 57)

디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디 히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트

[화학식 107]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎), 디브로모에탄 (9.1㎕), 탄산칼륨 (28.7㎎) 및 디메틸술파이드 (0.5㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 38 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (21㎎, 50％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 58)

4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'(7'H)-온

[화학식 108]

실시예 57 의 디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (21㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0㎎, 86％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 59)

N-{4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일}아세트아미드

1) 디-tert-부틸{8'-히드록시-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트

[화학식 109]

빙욕 냉각하에서 실시예 57 의 디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이톤 (100㎎) 과 메탄올 (4㎖) 로 이루어지는 혼합물에 수소화붕소나트륨 (19㎎) 을 첨가한 후, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 비정제체 (91㎎, 91％) 를 유상물로서 얻었다.

2) 4'-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라 아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일메탄술포네이트

[화학식 110]

빙욕 냉각하에서 상기 비정제 디-tert-부틸{8'-히드록시-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (91㎎), 트리에틸아민 (42㎕) 및 디클로로메탄 (4㎖) 으로 이루어지는 혼합물에 염화메탄술포닐 (14㎕) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 3 시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙욕에서 냉각시키고, 염화메탄술포닐 (6㎕) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 4 시간 교반하였다. 반응액을 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 비정제체 (115㎎) 를 유상물로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) 디-tert-부틸{8'-아지드-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[c d]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트

[화학식 111]

상기 비정제 4'-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일메탄술포네이트 (33㎎), 아지드화나트륨 (37㎎) 및 N-메틸피롤리돈 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30㎖) 로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 비정제체 (35㎎) 를 유상물로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

4) N-{4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일}아세트아미드

[화학식 112]

상기 비정제 디-tert-부틸{8'-아지드-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (35㎎), 테트라히드로푸란 (0.9㎖) 및 물 (0.1㎖) 로 이루어지는 혼합물에 트리페닐포스핀 (22㎎) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 (3㎖) 및 1 N 염산 수용액 (0.6㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 수층에 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.2㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 탈수 디클로로메탄 (0.5㎖), 피리딘 (18㎕) 및 무수 아세트산 (16㎕) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (4.2㎎, 17％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 60)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-시클로프로필아세트아미드

1) 디-tert-부틸{8-(시클로프로필아미노)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 113]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (5.71g), 메탄올 (50㎖), 테트라히드로푸란 (25㎖), 시클로프로필아민 (1.04㎖) 및 아세트산 (1.72㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭 교반하에서 시아노수소화붕소나트륨 (1.89g) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸에 용해시키고 포화 중조수, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (5.91g, 97％) 을 유상물로서 얻었다.

2) N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-시클로프로필아세트아미드

[화학식 114]

상기 디-tert-부틸{8-(시클로프로필아미노)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (100㎎), 디클로로메탄 (2㎖), 트리에틸아민 (42㎕) 으로 이루어지는 혼합물에 빙랭 교반하에서 염화아세틸 (14㎕) 을 첨가하고, 실온에서 15 시 간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (4㎖) 과 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 빙랭하에서 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (55㎎, 75％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 61)

N⁸-시클로프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-메틸-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 115]

실시예 60 의 디-tert-부틸{8-(시클로프로필아미노)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카르보네이트 (400㎎), 메탄올 (2㎖), 35％ 포르말린 용액 (111㎕), 아세트산 (156㎕) 및 몰레큘러시브 3A 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 40 분 교반 후, 시아노수소화붕소나트륨 (163㎎) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 몰레큘러시브를 여과 분리 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중조수, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (2㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 빙랭하에서 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (233㎎, 84％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 62)

N⁸-시클로부틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 116]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎), 디클로로에탄 (0.7㎖), 시클로부틸아민 (15㎕) 및 아세트산 (10㎕) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (16㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (3 방울) 을 적하한 후, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물 (6.3㎎, 25％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 63)

N⁸-(시클로프로필메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 117]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 시클로프로필메틸아민 (17㎎) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.0㎎, 24％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 64)

4-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}피페라진-2-온

[화학식 118]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 2-피페리디논 (18㎎) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.2㎎, 19％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 65)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피페리딘-1-일-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 119]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디 카보네이트 (34㎎) 와 피페리딘 (18㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (13.7㎎, 52％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 66)

8-아제티딘-1-일-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 120]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 아제티딘염산염 (17㎎), 트리에틸아민 (17㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.5㎎, 75％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 67)

1-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-L-프롤린아미드

[화학식 121]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 (S)-피롤리딘카르복실산아미드 (17㎎) 를 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.3㎎, 43％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 68)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 122]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 (S)-2-메톡시메틸피롤리딘 (24㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.0㎎, 39％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 69)

N-[(3S)-1-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}피롤리딘-3-일]아세트아미드

[화학식 123]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥 소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 (3S)-(-)-3-아세트아미드피롤리딘 (24㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (22.6㎎, 78％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 70)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 124]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (34㎎) 와 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (19㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (17.4㎎, 65％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 71)

N⁸-이소프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 125]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎), 메탄올 (0.4㎖), 테트라히드로푸란 (0.2㎖) 및 아세트산 (12㎕) 으로 이루어지는 혼합물에 이소프로필아민 (5.5㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화시아노붕소나트륨 (10㎎) 을 메탄올 (0.4㎖) 에 용해시킨 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물에 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여 과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (1㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.25㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물 (6.3㎎, 29％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 72)

N⁸-이소부틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 126]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 이소부틸아민 (7.9㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방 법으로 표제 화합물 (19.9㎎, 88％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 73)

N⁸-(2,2-디메틸프로필)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 127]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 네오펜틸아민 (9.2㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (20.6㎎, 89％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 74)

N⁸-(1-에틸프로필)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 128]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 1-에틸프로필아민 (9.2㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.4㎎, 49％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 75)

N⁸-시클로헥실-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 129]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 시클로헥실아민 (9.0㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.8㎎, 66％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 76)

N⁸-시클로펜틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 130]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 시클로펜틸아민 (7.7㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16.2㎎, 70％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 77)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-프로필-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 131]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 n-프로필아민 (6.5㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.1㎎, 70％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 78)

N⁸-부틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 132]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 n-부틸아민 (7.8㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16.7㎎, 74％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 79)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-(2-메톡시에틸)-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 133]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 2-메톡시에틸아민 (6.9㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (17.7㎎, 78％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 80)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-(3-메틸부틸)-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 134]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 이소아밀아민 (9.1㎕) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16.1㎎, 69％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 81)

N⁸-부테-3-엔-1-일-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 135]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 1-아미노-3-부텐염산염 (8.5㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.6㎎, 34％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 82)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 136]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (30㎎) 와 3,3,3-트리플루오로프로필아민염산염 (11.8㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.6㎎, 43％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 83)

(3S)-3-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)피페리딘-2-온

[화학식 137]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (S)-3-아미노피페리딘-2-온염산염 (21㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.3㎎, 56％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 84)

(3S)-3-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)피롤리딘-2-온

[화학식 138]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (S)-3-아미노피롤리딘-2-온염산염 (19㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.3㎎, 56％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 85)

(3R)-3-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)피롤리딘-2-온

[화학식 139]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (R)-3-아미노피롤리딘-2-온염산염 (19㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.7㎎, 40％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 86)

(3S)-3-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)-1-메틸피롤리딘-2-온

[화학식 140]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (S)-3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온염산염 (17㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (21.6㎎, 66％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 87)

(3R)-3-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)-1-메틸피롤리딘-2-온

[화학식 141]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (R)-3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온염산염 (16㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (21.2㎎, 60％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 88)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 142]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (50㎎) 와 4-아미노테트라히드로피란염산염 (36㎎), 트리에틸아민 (24㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.5㎎, 16％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 89)

[화학식 143]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (50㎎) 와 (R)-3-아미노테트라히드로푸란·p-톨루엔술폰산염 (68㎎), 트리에틸아민 (24㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.5㎎, 23％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 90)

2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)프로판-1,3-디올

[화학식 144]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 2-아미노프로판-1,3-디올 (13㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (13.1㎎, 42％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 91)

trans-4-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)시클로헥사놀

[화학식 145]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 trans-4-아미노시클로헥사놀 (16㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.3㎎, 22％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 92)

2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)에탄올

[화학식 146]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 2-아미노에탄올염산염 (14㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.6㎎, 12％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 93)

(1R,2R)-2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)시클로헥사놀

[화학식 147]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (1R,2R)-2-아미노시클로헥사놀 (12㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.9㎎, 18％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 94)

(1S,2S)-2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)시클로헥사놀

[화학식 148]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (1S,2S)-2-아미노시클로헥사놀 (12㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.8㎎, 21％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 95)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N⁸-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 149]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디 카보네이트 (50㎎) 와 (S)-3-아미노테트라히드로푸란·p-톨루엔술폰산염 (68㎎), 트리에틸아민 (24㎕) 을 사용하고, 실시예 62 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (17.9㎎, 46％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 96)

(1R,2R)-2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)시클로펜탄올

[화학식 150]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올 (15㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.1㎎, 7％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 97)

(1S,2S)-2-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아미노)시클로펜탄올

[화학식 151]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (40㎎) 와 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 (15㎎) 을 사용하고, 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.4㎎, 11％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 98)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 152]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (50㎎), 아세트산암모늄 (68㎎), 몰레큘러시브 4A (50㎎) 및 메탄올 (1.5㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화시아노붕소나트륨 (12㎎) 을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거한 후, 메탄올 (4㎖) 로 2 회 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 (20㎖) 를 넣고, 슬러리 세정한 후, 용매를 디캔테이션에 의해 제거하였다. 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (14.1㎎, 43％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 99)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-메틸아세트아미드

[화학식 153]

실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (57㎎), 디클로로에탄 (1㎖), 2 N 메틸아민테트라히드로푸란 용액 (0.2㎖) 및 아세트산 (23㎕) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (32㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 방울) 을 적하한 후, 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 피리 딘 (24㎕) 및 염화아세틸 (14㎕) 을 적하하고, 4-디메틸아미노피리딘 (1㎎) 을 첨가하고 빙랭하에서 10 분간, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제한 후, 실시예 2 와 동일하게 하여 표제 화합물 (19㎎, 79％) 을 유상물로서 얻었다.

(실시예 100)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}메탄술폰아미드

[화학식 154]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤 조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (47㎎) 와 트리에틸아민 (36㎕), 메실산클로라이드 (22㎕) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.1㎎, 24％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 101)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}벤젠술폰아미드

[화학식 155]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (47㎎) 와 트리에틸아민 (36㎕), 4-디메틸아미노피리딘 (0.8㎎), 벤젠술폰산클로라이드 (25㎕) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (22㎎, 65％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 102)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드

[화학식 156]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (42㎎) 와 트리에틸아민 (41㎕), 4-디메틸아미노피리딘 (0.7㎎), 1-메틸이미다졸-4-일술포닐클로라이드 (32㎕) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18㎎, 60％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 103)

N-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}피리딘-3-술폰아미드

[화학식 157]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (42㎎) 와 트리에틸아민 (41㎕), 4-디메틸아미노피리딘 (0.7㎎), 피리딘-3-술포닐클로라이드 (31㎎) 를 사용하고, 실시예 43 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 50％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 104)

1-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}피롤리딘-2-온

[화학식 158]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (47㎎), 트리에틸아민 (36㎕), 디클로로메탄 (1㎖) 및 4-클로로부티릴클로라이드 (14㎕) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 탈수 디클로로메탄 (1.5㎖) 에 용해시키고, 1,3-디메톡시벤젠 (16㎕) 및 트리플루오로아세트산 (1.5㎖) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디메틸포름아미드 (1㎖) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (15㎎) 를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (13㎎, 46％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 105)

1-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}이미다졸리딘-2-온

[화학식 159]

실시예 42 의 디-tert-부틸{8-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (47㎎), 디클로로메탄 (1㎖) 및 2-클로로에틸이소시아네이트 (8㎕) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 탈수 디클로로메탄 (1.5㎖) 에 용해시키고, 1,3-디메톡시벤젠 (16㎕) 및 트리플루오로아세트산 (1.5㎖) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디메틸포름아미드 (1㎖) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (15㎎) 를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (9㎎, 31％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 106)

1) 디-tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트와 tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}카바네이트의 혼합물

[화학식 160]

실시예 57 의 디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (203㎎), 아세트산암모늄 (367㎎), 몰레큘러시브 4A (500㎎) 및 메탄올 (4㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화시아노붕소나트륨 (68㎎) 을 첨가한 후, 욕온 55℃ 에서 16 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 불용물을 메탄올 (10㎖) 로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축 잔류물으로서 표제 화합물 (177㎎) 을 유상물로서 얻었다. 이 성적체는 더 이상 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) N-{4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일}-N²-메틸글리신아미드

[화학식 161]

상기 디-tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트와 tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}카바네이트의 혼합물 (35㎎), 디클로로메탄 (0.8㎖), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (20㎎), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물 (11㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (27㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (36㎕) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.2 N 수산화나 트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물 (4.8㎎, 15％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 107)

N-{4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일}-N²,N²-di 메틸글리신아미드

[화학식 162]

실시예 106-1) 의 디-tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트와 tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}카바네이트의 혼합물 (35㎎) 과 N,N-디메틸글리신 (11㎎) 을 사용하고, 실시예 106-2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12㎎, 85％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 108)

N-{4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-일}아제티딘-3-카르복사미드

[화학식 163]

실시예 106-1) 의 디-tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트와 tert-부틸{8'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}카바네이트의 혼합물 (35㎎) 과 tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-카르복실산 (21㎎) 을 사용하고, 실시예 106-2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.9㎎, 6％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 109)

2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4',8'-디아민

[화학식 164]

실시예 57 의 디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (29㎎), 아세트산암모늄 (45㎎) 및 메탄올 (0.5㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화시아노붕소나트륨 (6.4㎎) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 다시 수소화시아노붕소나트륨 (6.4㎎) 을 추가하고, 45℃ 에서 3 시간, 55℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 (8.7㎎, 45％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 110)

4'-아미노-2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-8'-올

[화학식 165]

실시예 57 의 4 디-tert-부틸{2'-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-옥소-7',8'-디히드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,9'-[6]티아[1,2,3,5]테트라아자벤조[cd]아줄렌]-4'-일}이미드디카보네이트 (29㎎), 메탄올 (2㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (6㎎) 을 첨가하고, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하 고 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (16㎎, 81％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 111)

메틸{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세테이트

[화학식 166]

1) 실시예 40 의 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌4-일}이미드디카보네이트 (752㎎), 트리페닐포스파닐리덴아세트산메틸 (617㎎) 및 톨루엔 (14㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 60℃ 에서 10 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-클로로포름) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (275㎎, 33％) 을 유상물로서 얻었다.

2) {4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드

[화학식 167]

상기 메틸{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세테이트 (69㎎), 메탄올 (2㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.22㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5㎖) 을 추가하고 3 시간 교반 후, 다시 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.3㎖) 을 추가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 수용액 (1.5㎖) 을 적하 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물으로서 유상물 (60㎎, 89％) 을 얻었다. 이 성적체는 부생성물을 함유하지만 더 이상 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) 디-tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 168]

상기 {4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (60㎎) 및 테트라히드로푸란 (2㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 N-메틸모르폴린 (22㎕) 을 첨가한 후, 클로로포름산이소부틸 (39㎕) 을 첨가하고 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린 (44㎕) 및 클로로포름산이소부틸 (39㎕) 을 추가하고, 다시 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란 (2㎖) 및 물 (0.4㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (15㎎) 을 첨가하고 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (2㎖) 을 적하 후, 실온으로 되돌려 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 (16㎎, 27％) 을 유상물로서 얻었다.

4) 2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6- 티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}에탄올

[화학식 169]

상기 디-tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (16㎎), 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 (8.3㎎, 78％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 112)

디-tert-부틸{8-(아미노메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]- 2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 170]

1) 실시예 111 의 메틸{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세테이트 (121㎎), 디페닐포스포릴아지드 (64㎕), 트리에틸아민 (69㎕) 및 벤젠 (2㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 욕온 55℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란 (8㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (4㎖) 을 첨가하고 욕온 55℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (41㎎) 을 갈색 유상물로서 얻었다. 이 성적체는 불순물을 함유하지만 더 이상 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) 8-(아미노메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로 -6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 171]

상기 디-tert-부틸{8-(아미노메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (8.6㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (2.6㎎) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 113)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일메틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 172]

실시예 112 의 디-tert-부틸{8-(아미노메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (20㎎), 90％ 비스(2-브로모에틸)에테르 (10㎕), 탄산칼륨 (9.5㎎) 및 아세토니트릴 (0.3㎖) 로 이루어지는 혼합물을 55℃ 에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여 얻어진 유상물을 디옥산에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 (5.6㎎) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 114)

N-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}메틸)아세트아미드

[화학식 173]

실시예 112 의 디-tert-부틸{8-(아미노메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (20㎎), 피리딘 (8.3㎕), 무수 아세트산 (5㎕) 및 디클로로메탄 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.7㎎) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 115)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세트아미드

[화학식 174]

실시예 111 의 {4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (24㎎), 디메틸포름아미드 (0.7㎖), 염화암모늄 (13㎎), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물 (6㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (15㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (34㎕) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 용매를 분사하여 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 0.2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물 을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (16.1㎎, 70％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 116)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-메틸아세트아미드

[화학식 175]

실시예 111 의 {4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (24㎎) 와 메틸아민염산염 (17㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (12.5㎎, 75％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 117)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N,N-디메틸아세트아미드

[화학식 176]

실시예 111 의 {4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (24㎎) 와 디메틸아민염산염 (20㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.7㎎, 50％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 118)

{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드

[화학식 177]

1) 실시예 111 의 메틸{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세테이트 (218㎎), 메탄올 (8㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.22㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 1 N 염산 수용액 (2.5㎖) 을 적하 후, 반응 혼합물 중의 메탄올을 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 0.5 N 염산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축 건고시켜, 표제 화합물 (173㎎, 97％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

2) 2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-에틸아세트아미드

[화학식 178]

상기 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (21㎎) 와 에틸아민염산염 (11㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.3㎎, 46％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 119)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]아세트아미드

[화학식 179]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (21㎎) 와 (R)-3-아미노테트라히드로푸란·p-톨루엔술폰산염 (32㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (9.7㎎, 49％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 120)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 180]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (21㎎) 와 모르폴린 (11㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.2㎎, 36％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 121)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 181]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (21㎎) 와 N-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진 (23㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (15.3㎎, 78％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 122)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-(trans-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드

[화학식 182]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일} 아세틱엑시드 (21㎎) 와 trans-4-아미노시클로헥사놀 (14㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.1㎎, 34％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 123)

8-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 183]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 아제티딘염산염 (14㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (9.2㎎, 42％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 124)

[(2S)-1-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틸)아제티딘-2-일]메탄올

[화학식 184]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 (2S)-아제티딘-2-일메탄올·옥살산염 (26㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (11.2㎎, 48％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 125)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]아세트아미드

[화학식 185]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 (R)-3-아미노테트라히드로푸란·p-톨루엔술폰산염 (38㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (12.6㎎, 54％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 126)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]아세트아미드

[화학식 186]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올염산염 (14㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (9.1㎎, 38％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 127)

[화학식 187]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올염산염 (14㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.4㎎, 31％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 128)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-시클로프로필아세트아미드

[화학식 188]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 시클로프로필아민 (10㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (11.8㎎, 53％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 129)

1-({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틸)피페리딘-4-올

[화학식 189]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (25㎎) 와 피페리딘-4-올 (15㎎) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (10.2㎎, 42％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 130)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N,N-디에틸아세트아미드

[화학식 190]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (28㎎) 와 디에틸아민 (17㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.2㎎, 32％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 131)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 191]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (28㎎) 와 피롤리딘 (14㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.0㎎, 27％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 132)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드

[화학식 192]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (28㎎) 와 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (15㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (11.8㎎, 48％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 133)

2-{4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}-N-이소프로필아세트아미드

[화학식 193]

실시예 118 의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세틱엑시드 (28㎎) 와 이소프로필아민 (14㎕) 을 사용하고 실시예 115 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.9㎎, 36％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 134)

1) tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 194]

실시예 111 의 메틸{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}아세테이트 (957㎎) 및 탈수 테트라히드로푸란 (18㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소리튬 (67㎎) 을 첨가하고 0℃ 에서 2 시간 교반한 후, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 다시 빙랭시키고, 수소화붕소리튬 (33㎎) 을 추가 후, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (6㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (6㎖) 을 첨가한 후, 실온으로 되돌려 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 유기 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 0.2 N 염산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (301㎎, 40％) 을 유상물로서 얻었다.

2) tert-부틸{8-(2-아지드에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 195]

상기 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (25㎎), 트리에틸아민 (15㎕) 및 탈수 디클로로메탄 (0.5㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 메실산클로라이드 (5㎕) 를 적하하고, 0℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아지화나트륨 (5.3㎎) 및 탈수 디메틸포름아미드 (0.5㎖) 를 첨가하고 욕온 55℃ 에서 16 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 0.2N 수산화나트륨 수용액 (4㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황 산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 표제 화합물 (31㎎) 을 유상물로서 얻었다. 이 성적체는 그대로 다음 반응에 사용하였다.

3) tert-부틸{8-(2-아미노에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 196]

상기 tert-부틸{8-(2-아지드에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (31㎎), 트리페닐포스핀 (23㎎), 테트라히드로푸란 (0.9㎖) 및 물 (0.1㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2N 수산화나트륨 수용액 (2.5㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH 실리카 사용, 아세트산에틸 : 클로로포름) 로 정제하여, 표제 화합물 (17㎎) 을 유상물로서 얻었다.

4) 8-(2-아미노에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 197]

상기 tert-부틸{8-(2-아미노에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (17㎎) 및 디클로로메탄 (2㎖) 으로 이루어지는 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 0.2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올) 로 정제하여, 유상물을 얻었다. 이것을 디옥산 (0.5㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물 (9.4㎎) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 135)

1) tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 198]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (25㎎), 탈수 디클로로메탄 (0.5㎖) 및 트리에틸아민 (14㎕) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 메실산클로라이드 (5㎕) 를 적하하고, 0℃ 에서 10 분간 교반하였다. 원료 소실을 확인 후, 반응 혼합물 중의 용매를 분사하여 증류 제거하였다. 잔류물에 디옥산 (0.2㎖) 및 아민으로서 모르폴린 (44㎕) 을 첨가하고 60℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (17㎎, 60％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 199]

상기 tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (17㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (11.6㎎, 68％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 136)

1) tert-부틸{8-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 200]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (27㎎) 와 아민으로서 2 N 디메틸아민테트라히드로푸란 용액 (0.2㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (17㎎, 60％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 201]

상기 tert-부틸{8-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (17㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.9㎎, 57％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 137)

1) tert-부틸{8-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 202]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (27㎎) 와 아민으로서 이미다졸 (37㎎) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (11㎎, 37％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 203]

상기 tert-부틸{8-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (11㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (6.1㎎, 68％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 138)

1) tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[2-(메틸아미노)에틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 204]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (27㎎) 와 아민으로서 2 N 메틸아민테트라히드로푸란 용액 (0.2㎖) 을 사용 하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (9㎎, 33％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[2-(메틸아미노)에틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 205]

상기 tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[2-(메틸아미노)에틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (9㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.4㎎, 100％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 139)

1) tert-부틸{8-[2-(에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 206]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 2 N 에틸아민테트라히드로푸란 용액 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (17㎎, 56％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 207]

상기 tert-부틸{8-[2-(에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (17㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하고, 디에틸에테르로 트리튜레이션함으로써, 표제 화합물 (4.4㎎, 31％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 140)

1) tert-부틸{8-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 208]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 시클로프로필아민 (20㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (16㎎, 51％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 209]

상기 tert-부틸{8-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피 리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (16㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (6.3㎎, 48％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 141)

1) tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 210]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 피롤리딘 (24㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표 제 화합물 (11㎎, 34％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 211]

상기 tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (11㎎) 를 사용하고 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (4.8㎎, 53％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 142)

1) tert-부틸{8-[2-(이소프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네 이트

[화학식 212]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 이소프로필아민 (25㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 134 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (16㎎, 51％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(이소프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 213]

상기 tert-부틸{8-[2-(이소프로필아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (16㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (4.4㎎, 36％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 143)

1) tert-부틸{8-[2-(시클로부틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 214]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 시클로부틸아민 (25㎕), 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 을 사용하고 실시예 134 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (20㎎, 62％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(시클로부틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 214]

상기 tert-부틸{8-[2-(시클로부틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (20㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.0㎎, 49％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 144)

1) tert-부틸(2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-{2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]에틸}-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)카바네이트

[화학식 215]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 (R)-3-아미노테트라히드로푸란·p-톨루엔술폰산염 (91㎎), 디이소프로필에틸아민 (50㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 탈수 디메틸포름아미드 (0.5㎖) 를 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (10㎎, 30％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-{2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]에틸}-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 216]

상기 tert-부틸(2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-{2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]에틸}-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)카바네이트 (10㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (6.0㎎, 73％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 145)

1) tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피페리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 217]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 피페리딘 (29㎕), 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (25㎎, 75％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피페리딘-1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 218]

상기 tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(2-피페리딘- 1-일에틸)-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (25㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (16.8㎎, 83％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 146)

1) tert-부틸{8-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 219]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 3-플루오로아제티딘염산염 (23㎎), 1,8-디아자비시클 로[5.4.0]-7-운데센 (26㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 탈수 디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 를 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (9㎎, 27％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 220]

상기 tert-부틸{8-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (9㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (4.6㎎, 65％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 147)

1) tert-부틸{8-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 221]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 디에틸아민 (90㎕), 반응 용매로서 테트라히드로푸란 (0.5㎖) 을 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (14㎎, 44％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 222]

상기 tert-부틸{8-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (14㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (8.9㎎, 77％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 148)

1) tert-부틸{8-(2-아제티딘-1-일에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트

[화학식 223]

실시예 134 의 tert-부틸{8-(2-히드록시에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (29㎎) 와 아민으로서 아제티딘염산염 (27㎎), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (39㎕), 아미노화 반응의 반응 용매로서 탈수 디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 를 사용하고 실시예 135 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (10㎎, 31％) 을 유상물로서 얻었다.

2) 8-(2-아제티딘-1-일에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 224]

상기 tert-부틸{8-(2-아제티딘-1-일에틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카바네이트 (10㎎) 를 사용하고, 실시예 111 과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물 (7.7㎎, 75％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 149)

2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,9,10,11-테트라히드로-2H-8-옥사-6-티아-1,2,3,5-테트라아자디벤조[cd,h]아줄렌-4-아민

[화학식 225]

실시예 40 의 4-디(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌 (40㎎), 1,3-디브로모프로판 (11㎕), 탄산칼륨 (19㎎) 및 디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 로 이루어지는 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.3㎎, 46％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 150)

1) 디-tert-부틸{9,9-디플루오로-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 226]

실시예 40 의 4-디(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌 (57㎎) 및 탈수 디메틸포름아미드 (1.5㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 60％ 수소화나트륨 (8㎎) 을 첨가하고, 0℃ 에서 15 분간 교반한 후, N-플루오로벤젠술포이미드 (63㎎) 의 탈수 디메틸포름아미드 (0.5㎖) 용액을 적하하고, 0℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물으로서 표제 화합물 (83㎎) 을 유상물로서 얻었다. 이 성적체는 불순물을 함유하지만 그대로 다음 반응에 사용하였다.

2) 4-아미노-9,9-디플루오로-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-올

[화학식 227]

상기 디-tert-부틸{9,9-디플루오로-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-옥소-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (41㎎) 및 메탄올 (2㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (6㎎) 을 첨가하고, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (2㎖) 및 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (8.7㎎, 실시예 110 으로부터 통산으로 42％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 151)

1) 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로피-2-엔-1-올

[화학식 228]

2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르보알데히드 (100g) 를 테트라히드로푸란 (4000㎖) 에 현탁시키고, 비닐마그네슘브로마이드의 1 N 테트라히드로푸란 용액 (2200g) 을 빙랭하에서 적하하고, 적하 종료 후부터 2 시간 빙랭하에서 교반하였다. 반응액에 물 (2000㎖) 을 첨가하고, 1 N 염산 수용액 (2500㎖) 을 첨가하여 용액을 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-클로로포름) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (50g, 49％) 을 고체로서 얻었다.

ESI-MSm/z: 220(M+H)⁺

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 229]

상기 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로피-2-엔-1-올에 대하여, 실시예 1-7), 실시예 32, 실시예 35, 실시예 36 과 동일한 방법을 적용하여 표제 화합물을 합성하였다.

(실시예 152)

1) 4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민

[화학식 230]

빙욕 냉각하에서 1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)에탄-1-온 (16g), (4-메톡시벤질)-히드라진염산염 (14.1g) 및 디클로로메탄 (400㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 트리에틸아민 (29.1㎖) 의 디클로로메탄 용액 (100㎖) 을 15 분간 걸쳐서 첨가하였다. 빙욕 냉각하에서 1.5 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 0.2N 염산 수용액 (1000㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄 (400㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (500㎖) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-클로로포름) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (16.5g, 78％) 을 고체로서 얻었다.

2) 디-tert-부틸{4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 231]

상기 4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (16.5g) 과 테트라히드로푸란 (400㎖) 으로 이루어지는 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (500㎎) 과 디-tert-부틸디카르보네이트 (53.5g) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래 피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (22g, 89％) 을 유상물로서 얻었다.

3) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 232]

상기 디-tert-부틸{4-클로로-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (22g) 를 메탄올 (400㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산피리딘염 (10g) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물에 물 (100㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (500㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (19.5g, 95％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

4) 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트

[화학식 233]

빙욕 냉각하에서 상기 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (10g), 테트라히드로푸란 (100㎖), 메탄올 (100㎖), 물 (100㎖) 로 이루어지는 혼합물에, 과요오드산나트륨 (19g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (600㎖) 및 아세트산에틸 (400㎖) 을 첨가하고 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 (200㎖) 을 첨가하고, 빙욕 냉각하에서 수소화붕소나트륨 (1000㎎) 을 첨가한 후 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (400㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸 (300㎖) 로 2 회 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액 을 감압하에서 농축하여 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물 (8.5g, 90％) 을 유상물로서 얻었다.

5) 디-tert-부틸{2-(4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 234]

상기 디-tert-부틸{4-클로로-3-(2-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}이미드디카보네이트 (8.5g) 를 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.5㎖) 을 첨가하고, 빙욕 냉각하에서 메탄술포닐클로라이드 (1.9㎖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄과 아세트산에틸로 희석시키고, 수세한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해시키고, 빙욕 냉각하에서 황화수소나트륨일수화물 (1.5g) 을 첨가한 후, 빙욕을 빼고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (3.3g) 을 첨가한 후, 다시 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1000 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄 (500㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (6.0g, 74％) 을 유상물로서 얻었다.

6) 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 235]

상기 디-tert-부틸{2-(4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-일}이미드디카보네이트 (6.0g) 에 아니솔 (2.5㎖) 과 트리플루오로아세트산 (30㎖) 을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반한 후, 55℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 아세트산에틸로 세정함으로써 표제 화합물 (1.75g, 78％) 을 고체로서 얻었다.

7) 2-(퀴놀린-2-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나 프틸렌-4-아민

[화학식 236]

상기 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (30㎎), 2-(클로로메틸)퀴놀린염산염 (51㎎), 탄산칼륨 (98㎎) 및 디메틸포름아미드 (1㎖) 로 이루어지는 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 분리 후, 용매를 질소 기류하에서 증류 제거하고, 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴-포름산) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (19㎎, 35％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 153)

2-(이소퀴놀린-3-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 237]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (30㎎) 과 2-(클로로메틸)이소퀴놀린염산염 (49㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (19㎎, 35％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 154)

2-[(3-브로모-6-에톡시피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 238]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌- 4-아민 (25㎎) 과 3-브로모-2-브로모메틸-6에톡시피리딘브롬산염 (59㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2㎎, 4％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 155)

2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 239]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-5-메틸피리딘염산염 (38㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 14％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 156)

2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 240]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-5-브로모피리딘염산염 (38㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8㎎, 16％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 157)

2-[(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 241]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-3-메틸-5-브로모피리딘 (40㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (4㎎, 8％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 158)

2-[(3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 242]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘염산염 (35㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (4㎎, 9％) 을 아모르퍼스로서 얻었 다.

(실시예 159)

2-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 243]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-브로모메틸벤조티아졸 (59㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 34％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 160)

2-[(3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아 자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 244]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘염산염 (50㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 12％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 161)

2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 245]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 1-클로로-4-클로로메틸-2-트리플루오로메틸벤젠 (60㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 10％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 162)

2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 246]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-1-메틸-4-트리플루오로메틸벤젠 (56㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 10％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 163)

2-(3,4-디클로로벤질)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 247]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 1,2-디클로로-4-클로로메틸-벤젠 (51㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 10％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 164)

2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 248]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸-피리딘염산염 (45㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 12％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 165)

3-[(4-아미노-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온

[화학식 249]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌- 4-아민 (15㎎) 과 3-클로로메틸-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (33㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 18％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 166)

2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 250]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (15㎎) 과 6-클로로메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (29㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 19％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 167)

2-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 251]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (15㎎) 과 5-클로로메틸벤조[1,3]디옥솔 (27㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 20％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 168)

6-[(4-아미노-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-3-메틸-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온

[화학식 252]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 6-클로로메틸-3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온 (39㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 14％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 169)

2-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 253]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 6-클로로메틸벤조티아졸 (39㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 14％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 170)

2-(3-플루오로-2,4-디메틸벤질)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 254]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 1-클로로메틸-3-플루오로-2,4-디메틸벤젠 (36㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 29％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 171)

2-[(7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 255]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 6-브로모-7-클로로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 (55㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 12％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 172)

2-(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 256]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 6-클로로메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (39㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2㎎, 5.7％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 173)

2-{[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 257]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (20㎎) 과 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로메틸티아졸 (53㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5㎎, 12％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 174)

2-[(7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 258]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (10㎎) 과 2-브로모메틸-7-클로로벤조티아졸 (20㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (2㎎, 10％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 175)

2-[(4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 259]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸피리딘 (44㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.1㎎, 11％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 176)

2-[(4-에틸-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 260]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 참고예 1 에서 얻어진 2-클로로메틸-4-에틸-3,5-디메틸피리딘염산염 (51㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (9.1㎎, 21％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 177)

2-[(3,4-디클로로-5-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 260]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 참고예 2 에서 얻어진 2-클로로메틸-3,4-디클로로-5-메틸피리딘염산염 (57㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.0㎎, 17％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 178)

2-[(3-클로로-4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 261]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 참고예 3 에서 얻어진 2-클로로메틸-3-클로로-4-메톡시-5-메틸피리딘염산염 (56㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16㎎, 34％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 179)

2-[(5-클로로-4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민

[화학식 262]

실시예 152-6) 의 7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-4-아민 (25㎎) 과 참고예 4 에서 얻어진 2-클로로메틸-5-클로로-4-메톡시-3-메틸피리딘염산염 (56㎎) 을 사용하고, 실시예 152-7) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16㎎, 34％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 180)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로피-2-인-1-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르보니트릴

[화학식 263]

실시예 4 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르보니트릴 (50㎎) 을 테트라히드로푸란 (5㎖) 에 용해시키고, -78 도에서 리튬디이소프로필아미드의 2 N 테트라히드로푸란 용액 (0.050㎖) 을 첨가하고, 동온에서 15 분간 교반한 후, 프로파르길브로마이드 (0.015㎖) 를 첨가하고, 동온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 실온까지 승온시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 50％ 트리플루오로아세트산-디클로로메탄 용액 (1㎖) 에 용해시키고, 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 에탄올로 공비 (共沸) 를 실시하고, 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써, 표제 화합물 (2㎎, 99％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 181)

1) 디-tert-부틸{8-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 264]

실시예 60 의 디-tert-부틸{8-(시클로프로필아미노)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (3.0g) 및 디클로로메탄 (60㎖) 으로 이루어지는 혼합물에, 빙랭하에서 무수 트리플루오로아세트산 (1.55g) 을 함유하는 디클로로메탄 (30㎖) 용액을 첨가하고, 빙랭하에서 2 시간 교반하였다. 얼음물에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 ; 1 : 1, v/v) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.9g, 84％) 을 무색 고체로서 얻었다.

2) 디-tert-부틸{8-(S)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메 톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

디-tert-부틸{8-(R)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 265]

디-tert-부틸{8-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (1.0g) 를 에탄올 (20㎖) 에 용해시키고, AD 칼럼 50 × 500㎜ (15％ 에탄올/n-헥산 50.0㎖/min) 로 광학 분할을 실시하였다. 이 조작을 3 회 반복함으로써, 디-tert-부틸{8-(S)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (RT = 70min) (1.3g, 43％) 를, 디-tert-부틸{8-(R)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아- 1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (RT = 130min) (1.0g, 33％) 를 얻었다.

3) N⁸-(S)-시클로프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 266]

디-tert-부틸{8-(S)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (400㎎) 를 염산-메탄올 (50㎖) 에 용해시키고, 질소로 치환하고, 밀폐하여 65℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸 (300㎖) 로 희석시키고, 빙랭하에서 0.5N 수산화나트륨 수용액 30㎖ 를 첨가하고 분액한 후, 수층을 아세트산에틸 (50㎖) 로 추출하고, 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 표제 화합물 (150㎎, 65％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 182)

N⁸-(R)-시클로프로필-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4,8-디아민

[화학식 267]

디-tert-부틸{8-(R)-[시클로프로필(트리플루오로아세틸)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7,8,9-테트라히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (450㎎) 로부터, 실시예 181 과 동일하게 하여 표제 화합물 (150㎎, 57％) 을 아모르퍼스로서 얻었다.

(실시예 183)

4-아미노-N-시클로헥실-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 268]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎) 와 시클로헥실아민 (0.030㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6㎎, 10％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 184)

4-아미노-N-시클로헥실-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 269]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎) 와 N-메틸시클로헥실아민 (0.030㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6㎎, 10％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 185)

N-알릴-4-아미노-N-시클로헥실-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 270]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎) 와 N-알릴시클로헥실아민 (0.038㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3㎎, 5％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 186)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[2-(2-티에닐)에틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 271]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (40㎎) 와 2-(2-티에닐)에탄아민 (0.024㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 20％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 187)

4-아미노-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 272]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민 (0.038㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 30％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 188)

4-아미노-N-(5-메틸푸란-2-일메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 273]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1-(5-메틸-2-푸릴)메탄아민 (29㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 32％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 189)

4-아미노-N-(2-푸릴메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 274]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1-(2-푸릴)메탄아민 (25㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 33％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 190)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(2-티에닐메틸)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 275]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1-(2-티에닐)메탄아민 (29㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 32％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 191)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(1,3-티아졸-2-일)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 276]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1,3-티아졸-2-아민 (26㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 33％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 192)

4-아미노-N-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 277]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-아민 (36㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (16㎎, 26％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 193)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-1,3,4-티아디아졸-2-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 278]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (26㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (25㎎, 41％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 194)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 279]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-메틸-1,3-티아졸-2-아민 (30㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 32％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 195)

4-아미노-N-1,3-벤조티아졸-2-일-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 280]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 벤조티아졸-2-아민 (24㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 33％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 196)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-피리딘-2-일-7,8-디히드로-2H-6-thia-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 281]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-아미노피리딘 (24㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 25％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 197)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-페닐-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 282]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 아닐린 (0.025㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 25％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 198)

4-아미노-N-이소옥사졸-3-일-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 283]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1,2-옥사졸-3-아민 (0.019㎖) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 17％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 199)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-피리딘-3-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 284]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 3-아미노피리딘 (24㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 17％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 200)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-피리딘-4-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 285]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 4-아미노피리딘 (24㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 25％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 201)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 286]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-메틸-1,2-옥사졸-3-아민 (25㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8㎎, 13％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 202)

에틸2-[({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-일}카르보닐)아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트

[화학식 287]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실릭엑시드에틸에스테르 (48㎎) 를 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 32％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 203)

에틸2-[({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-일}카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트

[화학식 288]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-아미노티아졸-5-카르복실릭엑시드에틸에스테르 (45㎎) 를 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 29％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 204)

N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 289]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 1-(2-아미노-4-메틸티아졸-5-일)에타논 (40㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 30％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 205)

에틸{2-[({4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-일}카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}아세테이트

[화학식 290]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 (2-아미노티아졸-4-일)아세틱엑시드에틸에스테르 (48㎎) 를 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 206)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 291]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-니트로티아졸-2-아민 (38㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 30％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 207)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 292]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-모르폴린-4-일-에타논 (59㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (30㎎, 39％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 208)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 293]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-2-아민 (52㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 27％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 209)

4-아미노-N-(3-카르바모일-4-메틸-2-티에닐)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 294]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 2-아미노-4-메틸-티오펜-3-카르복사미드 (40㎎) 를 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10㎎, 15％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 210)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-1H-피라졸-5-일-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 295]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-아미노피라졸 (22㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8㎎, 14％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 211)

4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 296]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 5-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-1,3-티아졸-2-아민 (55㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20㎎, 28％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 212)

4-아미노-N-[5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복사미드

[화학식 297]

실시예 8 의 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로-2H-6-티아-1,2,3,5-테트라아자아세나프틸렌-7-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-메탄올 (34㎎) 을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15㎎, 23％) 을 고체로서 얻었다.

(실시예 213)

1) 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일트리플루오로메탄술포네이트

[화학식 298]

빙욕 냉각하에서 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,9-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-온 (300㎎) 을 탈수 디클로로메탄 (5㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (146㎕) 을 첨가한 후, 트리플루오로메탄술포닉 앤하이드라이드 (106㎕) 를 첨가하고, 0℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체 (255㎎, 69％) 로서 얻었다.

2) 에틸4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실레이트

[화학식 299]

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일트리플루오로메탄술포네이트 (25㎎) 를 에탄올 (2㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (6㎕), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 (2.5㎎) 를 실온에서 첨가하고, 일산화탄소 분위기하, 40℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 유상 물질 (14㎎, 62％) 로서 얻었다.

3) 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드

[화학식 300]

빙욕 냉각하에서 에틸4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실레이트 (0.92g) 를 메탄올 (10㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (10㎖) 을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 16 시간 교반하였다. 반응액에 0.5 N 염산수를 첨가하여 중화시킨 후 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 희석시키고, 10％ 시트르산 수용액으로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 헥산과 아세트산에틸로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 고체 (0.68g, 91％) 로서 얻었다.

4) 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드

[화학식 301]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (30㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (15㎎, 63％) 로서 얻었다.

(실시예 214)

1) tert-부틸{8-(히드록시메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 302]

빙욕 냉각하에서 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸 피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 를 테트라히드로푸란 (1㎖) 에 용해시키고, N-메틸모르포린 (13㎕), 에틸클로로포르메이트 (12㎕) 를 첨가하고 2 시간 교반하였다. 계속해서 반응액에 수소화붕소나트륨 (12㎎), 메탄올 (1㎖) 을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 3 시간 교반하였다. 반응액에 10％ 시트르산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 유상 물질 (35㎎, 72％) 로서 얻었다.

2) {4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일}메탄올

[화학식 303]

tert-부틸{8-(히드록시메틸)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]- 2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (35㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (15㎎, 54％) 로서 얻었다.

(실시예 215)

1) tert-부틸{8-[부틸(메틸)카르바모일]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 304]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 n-메틸-n-부틸아민 (23㎕) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (54㎎, 95％) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-N-부틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 305]

tert-부틸{8-[부틸(메틸)카르바모일]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (54㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (22㎎, 50％) 로서 얻었다.

(실시예 216)

1) tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[메틸(페닐)카르바모일]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 306]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 N-메틸아닐린 (21㎕) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (63㎎, 59％) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-N-페닐-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 307]

tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-[메틸(페닐)카르바 모일]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (63㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (23㎎, 44％) 로서 얻었다.

(실시예 217)

1) tert-부틸{8-(디메틸카르바모일)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 308]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[d]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 디메틸아민염산염 (16㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (53㎎, 정량적) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N,N-디메틸-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 309]

tert-부틸{8-(디메틸카르바모일)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (53㎎) 를 사용하고 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (17㎎, 40％) 로서 얻었다.

(실시예 218)

1) tert-부틸{8-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아 줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 310]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 3,3-디플루오로피롤리딘염산염 (29㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (60㎎, 정량적) 로서 얻었다.

2) 8-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 311]

tert-부틸{8-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (60㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일하게 합성하여, 표제 화합물을 고체 (23㎎, 46％) 로서 얻었다.

(실시예 219)

1) tert-부틸{8-(부틸카르바모일)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 312]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 n-부틸아민 (20㎕) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (53㎎, 95％) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-N-부틸-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 313]

tert-부틸{8-(부틸카르바모일)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (53㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (27㎎, 62％) 로서 얻었다.

(실시예 220)

1) tert-부틸{8-(아닐리노카르보닐)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트

[화학식 314]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 아닐린 (18㎕) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (56㎎, 97％) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-N-페닐-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 315]

tert-부틸{8-(아닐리노카르보닐)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}카르바메이트 (56㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (25㎎, 54％) 로서 얻었다.

(실시예 221)

1) tert-부틸(8-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]카르바모일}-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)카르바메이트

[화학식 316]

4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복실릭엑시드 (50㎎) 와 글리신디메틸아미드아세트산염 (81㎎) 을 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (22㎎, 38％) 로서 얻었다.

2) 4-아미노-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-카르복사미드

[화학식 317]

tert-부틸(8-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]카르바모일}-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)카르바메이트 (20㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (10㎎, 60％) 로서 얻었다.

(실시예 222)

1) 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리미딘-5-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 318]

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일트리플루오로메탄술포네이트 (50㎎) 를 1,4-디옥산 (4㎖) 에 용해시키고, 피리미딘-5-보로닉엑시 드 (13㎎), 2 N 탄산나트륨 수용액 (2㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 (5㎎) 를 첨가하고, 40℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 넣고 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 유상 물질 (45㎎) 로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리미딘-5-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 319]

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리미딘-5-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (45㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (8㎎, 26％) 로서 얻었다.

(실시예 223)

1) 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리딘-3-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 320]

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일트리플루오로메탄술포네이트 (50㎎) 와 피리딘-3-보로닉엑시드네오펜틸글리콜에스테르 (21㎎) 를 사용하고, 실시예 222 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (48㎎, 정량적) 로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리딘-3-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 321]

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-피리딘-3-일-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (49㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (12㎎, 36％) 로서 얻었다.

(실시예 224)

1) 디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-페닐-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트

[화학식 322]

4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-8-일트리플루오로메탄술포네이트 (50㎎) 와 페닐보로닉엑시드 (13㎎) 를 사용하고, 실시예 222 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (32㎎, 71％) 로서 얻었다.

2) 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-페닐-2,7-디히드로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-아민

[화학식 323]

디-tert-부틸{2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-8-페닐-2,7-디히드 로-6-티아-1,2,3,5-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일}이미드디카보네이트 (32㎎) 를 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 고체 (12㎎, 55％) 로서 얻었다.

(참고예 1)

1) 4-에틸-2,3,5-트리메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 324]

4-브로모-2,3,5-트리메틸피리딘1-옥사이드 (5.76g), 테트라히드로푸란 (60㎖), 15％ 트리에틸알루미늄/톨루엔 용액 (40㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.54g) 으로 이루어지는 혼합물을 6 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후 반응액에 톨루엔 (60㎖), 메탄올 (12㎖) 이어서 포화 염화암모늄 수용액 (18㎖) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (3.84g, 87％) 을 유상물로서 얻었다.

2) (4-에틸-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트

[화학식 325]

상기 4-에틸-2,3,5-트리메틸피리딘1-옥사이드 (3.84g) 및 무수 아세트산 (50㎖) 으로 이루어지는 혼합물을 30 분 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후 반응액을 감압 농축하고, 클로로포름에 용해 후 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.64g, 76％) 을 유상물로서 얻었다.

3) 2-클로로메틸-4-에틸-3,5-디메틸피리딘하이드로클로라이드

[화학식 326]

상기 (4-에틸-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트 (415㎎), 메탄올 (5㎖) 및 탄산칼륨 (553㎎) 으로 이루어지는 혼합물을 50℃ 에서 30 분 교반하였다. 실온까지 방랭 후 반응액을 감압 농축하고, 클로로포름에 용해 후 수세하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 빙랭하에서 염화티오닐 (1㎖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 디캔트 세정하여 표제 화합물 (299㎎, 68％) 을 고체로서 얻었다.

(참고예 2)

1) 3-클로로-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 327]

3-클로로-2,5-디메틸피리딘 (1.10g) 을 디클로로메탄 (30㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 m-클로로과벤조산 (1.61g) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였 다. 반응액을 1 N 수산화나트륨으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 (1.21g, 99％) 을 고체로서 얻었다.

2) 3-클로로-2,5-디메틸-4-니트로피리딘1-옥사이드

[화학식 328]

상기 3-클로로-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드 (1.20g) 를 농황산 (6㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 발연 질산 (9.5㎖) 과 발연 황산 (5.5㎖) 의 혼액을 25 분 동안 적하하였다. 그대로 30 분 교반 후 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후 얼음물 중에 투입하고, 실온 교반하에서 탄산암모늄을 첨가하여 중화시켰다. 불용물을 여과 분리 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (1.11g, 72％) 을 고체로서 얻었다.

3) 3,4-디클로로-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 329]

상기 3-클로로-2,5-디메틸-4-니트로피리딘1-옥사이드 (405㎎) 를 디클로로메탄 (5㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 옥시염화인 (915㎕) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후 반응액을 얼음물 중에 투입하고, 빙랭 교반하에서 5 N 수산화나트륨과 포화 중조수로 중화시켰다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 (387㎎, 정량적) 을 고체로서 얻었다.

4) (3,4-디클로로-5-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트

[화학식 330]

상기 3,4-디클로로-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드 (384㎎) 를 사용하고 참고예 1-2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (156㎎, 33％) 을 유상물로서 얻었다.

5) 2-클로로메틸-3,4-디클로로-5-메틸피리딘하이드로클로라이드

[화학식 331]

상기 (3,4-디클로로-5-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트 (150㎎) 를 사용하고 참고예 1-3) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (141㎎, 89％) 을 고체로서 얻었다.

(참고예 3)

1) 3-클로로-4-메톡시-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 332]

참고예 2-2) 에서 얻은 3-클로로-2,5-디메틸-4-니트로피리딘1-옥사이드 (700㎎) 를 0.59M 나트륨메톡사이드/메탄올 용액에 첨가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 (625㎎, 96％) 을 고체로서 얻었다.

2) (3-클로로-4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트

[화학식 333]

상기 3-클로로-4-메톡시-2,5-디메틸피리딘1-옥사이드 (620㎎) 를 사용하고 참고예 1-2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (460㎎, 61％) 을 유상물로서 얻었다.

3) 2-클로로메틸-3-클로로-4-메톡시-5-메틸피리딘하이드로클로라이드

[화학식 334]

상기 (3-클로로-4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트 (450㎎) 를 사 용하고 참고예 1-3) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (118㎎, 79％) 을 고체로서 얻었다.

(참고예 4)

1) 5-클로로-2,3-디메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 335]

5-클로로-2,3-디메틸피리딘 (1.72g) 을 사용하고 참고예 2-1) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.92g, 정량적) 을 고체로서 얻었다.

2) 5-클로로-2,3-디메틸-4-니트로피리딘1-옥사이드

[화학식 336]

상기 5-클로로-2,3-디메틸피리딘1-옥사이드 (1.90g) 를 사용하고 참고예 2- 2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.94g, 79％) 을 고체로서 얻었다.

3) 5-클로로-4-메톡시-2,3-디메틸피리딘1-옥사이드

[화학식 337]

상기 5-클로로-2,3-디메틸-4-니트로피리딘1-옥사이드 (455㎎) 를 사용하고 참고예 3-1) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (405㎎, 96％) 을 고체로서 얻었다.

4) (5-클로로-4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트

[화학식 338]

상기 5-클로로-4-메톡시-2,3-디메틸피리딘1-옥사이드 (400㎎) 를 사용하고 참고예 1-2) 와 동일한 방법으로 표제 화합물 (346㎎, 71％) 을 유상물로서 얻었다.

5) 2-클로로메틸-5-클로로-4-메톡시-3-메틸피리딘하이드로클로라이드

[화학식 339]

상기 (5-클로로-4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸아세테이트 (340㎎) 를 사용하고 참고예 1-3) 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (326㎎, 91％) 을 고체로서 얻었다.

(시험예 1 항세포 시험)

2 종류의 세포 (인간 유방암 유래 세포주 SK-BR-3, 인간 폐암 유래 세포주 NCI-H460) 를 사용하여 항세포 시험을 실시하였다.

각 세포를 각각 배지에 현탁하고, 96 웰의 멀티 웰 플레이트에 500 세포/150㎕/웰로 파종하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 이것을 배지로 희석시켜 검체 용액으로 하였다 (DMSO 농도 0.5％ 이하). 파종 다음날, 시험 화합물을 첨가하지 않은 DMSO 함유 배지 (이하, DMSO 희석액이라고 칭한다. DMSO 농도 0.5％ 이하) 또는 검체 용액을, 세포에 50㎕ 씩 첨가하였다. MTT 어세이를, 검체 용액 또는 DMSO 희석액을 세포에 첨가한 직후와 72 시간 후에 실시하였다. MTT 어세이는 이하와 같이 실시하였다.

5㎎/㎖ 의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드) 용액을 각 웰에 20㎕ 씩 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37℃, 5％ CO₂ 하에서 4 시간 배양하였다. 플레이트를 1200rpm 으로 5 분간 원심한 후, 배양 상청을 디스펜서로 흡인 제거하였다. DMSO 를 각 웰에 150㎕ 씩 첨가하고, 생성된 포르마잔을 용해시켰다. 플레이트 믹서를 사용하여 플레이트를 교반함으로써, 각 웰의 발색을 균일하게 하였다. 각 웰의 흡광도를 OD 540㎚, reference 660㎚ 의 조건하에서 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다.

검체 용액 첨가의 직후에 측정한 OD 값을 S 로 하고, 검체 용액 첨가의 72 시간 후에 측정한 OD 값을 T 로 하고, DMSO 희석액 첨가의 72 시간 후에 측정한 OD 값을 C 로 하고, 하기의 계산식으로부터 각 농도에 있어서의 T/C (％) 를 구하고 용량 반응 곡선을 그려, 50％ 증식 억제 농도 (GI₅₀ 값) 를 산출하였다.

T/C (％) = (T-S)/(C-S) × 100

이하에 결과를 나타낸다.

(시험예 2 Hsp90 ATPase 어세이)

재조합 효모 Hsp90 단백질 (이하, rHsp90 이라고 칭한다) 을 사용하여 Hsp90 ATPase 어세이를 실시하였다. 효모 Hsp90 DNA 를 통상적인 방법에 따라 효모 게놈 DNA 라이브러리로부터 클로닝하였다. 클로닝된 효모 Hsp90 DNA 를 대장균 발현용 플라스미드에 주입하고, 이 플라스미드를 대장균으로 발현시킴으로써, rHsp90 을 얻었다.

시험 화합물을 DMSO 를 사용하여 10mM 이 되도록 용해시켰다. 용해된 용액을 4mM 부터 3 배 희석에 의해 8 단계의 농도로 DMSO 를 사용하여 희석시켰다. 각 희석 용액을 어세이 버퍼 (100mM Tris, pH 7.4, 20mM KCl, 6mM MgCl₂) 를 사용하여 다시 10 배 희석시켰다 (각 시험 화합물 용액의 농도 : 400μM, 133μM, 44.4μM, 14.8μM, 4.94μM, 1.65μM, 0.549μM, 0.183μM. DMSO 농도 10％).

rHsp90 을 TE 버퍼 (20mM Tris, pH 7.4, 1mM EDTA) 를 사용하여 2.531㎎/㎖ 의 농도로 용해시켰다. 용해된 용액을 어세이 버퍼를 사용하여 125㎍/㎖ 로 희석시키고, 96 웰의 어세이 플레이트의 각 웰에 40㎕ 씩 나누어 주입하였다 (최종 농도 100㎍/㎖).

시험 화합물 용액을 각 웰에 5㎕ 씩 나누어 주입하고, 이어서, 각 웰의 용액을 플레이트 믹서를 사용하여 혼화하였다. 100mM ATP (Sigma, 카탈로그 번호 A-7699) 를 어세이 버퍼를 사용하여 1mM 로 희석시키고, 각 웰에 5㎕ 씩 나누어 주입하였다 (최종 농도 100μM). 각 웰의 용액을 플레이트 믹서를 사용하여 혼화한 후, 어세이 플레이트를 37℃ 로 설정한 인큐베이터 중에서 2 시간 정치 (靜置) 하였다.

BIOMOL GREEN Reagent (BIOMOL, 카탈로그 번호 AK-111) 를 각 웰에 100㎕ 씩 나누어 주입하고, 반응을 정지시켰다. 각 웰의 용액을 피펫팅 (3 회) 으로 혼화하고, 이어서, 34％ 시트르산나트륨을 각 웰에 10㎕ 씩 나누어 주입하였다. 각 웰의 용액을 피펫팅 (3 회) 으로 혼화한 후, 어세이 플레이트를 실온에 10 분간 방치하였다. 각 웰의 흡광도를 V_max 630㎚ 에서 측정하였다.

시험 화합물 및 rHsp90 을 첨가한 웰의 흡광도를 A 로 하고, rHsp90 만을 첨가한 웰의 흡광도를 B 로 하고, 시험 화합물 및 rHsp90 모두 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 C 로 하고, 이하의 계산식에 의해 시험 화합물 첨가군과 시험 화합물 비첨가군의 비 (T/C 값) 를 구하였다.

T/C = (A-C)/(B-C)

또한, GraphPad Prism 4 (Graph Pad 사) 를 사용하여 ATP 활성이 50％ 저해되는 농도 (IC₅₀ 값) 를 산출하였다. 이하에, 결과를 나타낸다.

Claims

식 (1)로 나타내는 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 상기 화합물의 수화물:

[화학식 1]

[식 (1) 중,

R¹ 은 메틸렌기를 나타내고,

R² 는 메틸기, 메톡시기 및 염소 원자로부터 선택된 1 ~ 3개의 치환기(들)을 갖고 있어도 되는 피리딜기를 나타내고,

은 하기 중 어느 하나를 나타내고:

,

R³ 은 수소 원자, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기 또는 에틸카르바모일메틸기를 나타내고,

n 은 1 을 나타낸다.].
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