PT2065388E - Derivado de pirazolopirimidina - Google Patents

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PT2065388E
PT2065388E PT07807337T PT07807337T PT2065388E PT 2065388 E PT2065388 E PT 2065388E PT 07807337 T PT07807337 T PT 07807337T PT 07807337 T PT07807337 T PT 07807337T PT 2065388 E PT2065388 E PT 2065388E
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methyl
methoxy
dimethylpyridin
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PT07807337T
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Satoru Ohsuki
Atsushi Tengeiji
Masahiro Ikeda
Yoshihiro Shibata
Chikahiro Nagata
Takashi Shimada
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADO DE PIRAZOLOPIRIMIDINA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto triciclico derivado de pirazolopirimidina que inibe o efeito de proteína de choque térmico 90 (HSP90).
Antecedentes da Invenção HSP90 é uma importante proteína chaperona intracelular. As proteínas chaperonas são proteínas que se ligam a várias proteínas para assistir no enrolamento das proteínas ligadas. Um grupo de proteínas cujo enrolamento requer HSP90 são geralmente chamadas "proteínas clientes" (do inglês, client proteins) de HSP90.
Assume-se que HSP90 bem como múltiplas proteínas tais como co-chaperonas, proteínas parceiras e imunofilinas estejam envolvidas no mecanismo de enrolamento de proteínas clientes por HSP90 e que assistem de modo colaborativo no enrolamento de proteínas clientes de HSP90 (Literatura Não Relacionada com Patentes 1); no entanto, os pormenores do mecanismo não estão ainda suficientemente claros. Assume-se que as proteínas clientes de HSP90 formem um complexo com HSP90, co-chaperonas e similares e sejam então mudadas conformacionalmente a proteínas maturas, e que as proteínas sejam ubiquitinadas e degradadas por proteassomas quando não são enroladas normalmente por HSP90 e similares (Literatura Não Relacionada com Patentes 1 a 4).
Nos últimos anos, tem havido uma expectativa que os inibidores de HSP90 se tornem candidatos para agentes terapêuticos para várias doenças (por exemplo, cancro, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, infecções, doenças auto-imunes, e 2 doenças associadas a lesão de célula apoptótica) (Literatura Não Relacionada com Patentes 2).
Em particular, uma vez que muitas proteínas associadas a cancro, incluindo alvos moleculares para agentes anti-cancro, são proteínas clientes de HSP90, têm-se esperado que os inibidores de HSP90 sejam candidatos para agentes anti-cancro. Por exemplo, sabe-se que múltiplas proteínas envolvidas no aparecimento e desenvolvimento de cancro tais como Her2, Raf, Akt e telomerase são proteínas clientes de HSP90 (Literatura Não Relacionada com Patentes 1). Assume-se que estas proteínas associadas a cancro sejam mudadas a partir de proteínas imaturas em proteínas maturas e agem para causar a transformação maligna de células, pela utilização de HSP90 como uma proteína chaperona. HSP90 é uma proteína que existe não somente em células de cancro, mas também em células normais, e relata-se que a afinidade com uma proteína cliente e a actividade de ATPase necessária para sua actividade de chaperona são maiores em células de cancro que em células normais (Literatura Não Relacionada com Patentes 1 a 3). Portanto, assume-se que os inibidores de HSP90 sejam capazes de inactivar múltiplas proteínas associadas a cancro simultaneamente de uma maneira específica para células de cancro, e espera-se que se revelem candidatos para agentes anti-cancro que sejam potentes e possuam um amplo espectro antitumoral.
Geldanamicina, herbimicina, 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) e similares são conhecidos como inibidores de HSP90 (Literatura Não Relacionada com Patentes 1 a 4) . Estes compostos ligam-se à zona de ligação a ATP no N-terminal de HSP90 e inibem a ligação de HSP90 a ATP com a finalidade de inibir a função de HSP90 como uma proteína chaperona. Relatam-se vários compostos que inibem HSP90 além dos compostos acima (Documento de Patente 1, Literatura Não Relacionada com Patentes 5 e Literatura Não Relacionada com Patentes 6). 3 [Documento de Patente 1] WO 2005/28434 [Literatura Não Relacionada com Patentes 1] Medicinal Research Reviews (2006) Vol. 26, N° 3, 310-338 [Literatura Não Relacionada com Patentes 2] TRENDS in Molecular Medicine (2004) Vol. 10, N° 6, 283-290 [Literatura Não Relacionada com Patentes 3] British Journal of Pharmacology (2005) 146, 769-780 [Literatura Não Relacionada com Patentes 4] TRENDS in Biochemical Sciences (2006) Mar, 31(3), 164-172 [Literatura Não Relacionada com Patentes 5] Journal of Medicinal Chemistry (2005) Vol 00 N° 13, 4212- 4215 [Literatura Não Relacionada com Patentes 6] Journal of
Medicinal Chemistry (2006) Vol. 49, N° 1, 381-390 O documento US 2005/0119282 revela derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina como inibidores de HSP90.
Descrição da invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção
Embora tenha sido esperado que os inibidores de HSP90 fossem utilizados como medicamentos, em particular como agentes anti-cancro como foi descrito anteriormente, um composto eficaz não foi ainda obtido. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver um novo composto para inibir o efeito de HSP90, em particular um novo composto para inibir a função de HSP90 como uma proteína chaperona e que tenha actividade antitumoral.
Meios para Resolver os Problemas
Como um resultado de estudos extensivos para resolver os problemas acima referidos, os presentes inventores encontraram um composto tricíclico derivado de pirazolopirimidina que é representado pela fórmula (1), como um novo composto para inibir a actividade de ATPase de 4 HSP90 e que tem actividade antitumoral. Este achado conduziu à conclusão da presente invenção.
Especificamente, a presente invenção proporciona: [1] Um composto representado pela fórmula (1), ou um sal medicamente aceitável do composto: .2
R-R
Cl) em que na fórmula (1), R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono R2 representa um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s),
Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), e R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo 5 ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s); [2] 0 composto de acordo com [1], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que R1 na fórmula (1) é um grupo metileno; [3] 0 composto de acordo com qualquer um de [1] ou [2], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que R3 na fórmula (1) é um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes são cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte (s), um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte (s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo ciano, e um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s); [4] 0 composto de acordo com [1], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (la):
R—R' N-N
,2 (la) em que na fórmula (la), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 em [1], respectivamente; 6 [5] 0 composto de acordo com [1], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (lb): ,R—H*
(lb) em que na fórmula (lb), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 em [1], respectivamente; [6] 0 composto de acordo com [1], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (lc):
em que na fórmula (lc), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 em [1], respectivamente; [7] 0 composto de acordo com [1], ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (ld):
(ld) sao como definidos para fórmula (2), ou um sal em que na fórmula (ld), R1, R2 e R3 R1, R2 e R3 em [1], respectivamente; [8] Um composto representado pela medicamente aceitável do composto: 7 .2
Ri—R R
® 5 (2) em que na fórmula (2), R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono, R2 representa um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s) ,
Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte (s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes 8 iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s), e R4 representa um grupo amino que tem um grupo protector; [9] Um composto representado pela fórmula (3), ou um sal medicamente aceitável do composto:
H
em que na fórmula (3),
Anel Ά representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), e R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) subst ituinte (s) , um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s) , e um grupo oxo, 9 quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s); [10] Um medicamento que compreende o composto de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal medicamente aceitável do composto, como um ingrediente activo; [11] Um agente anti-cancro que compreende o composto de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal medicamente aceitável do composto, como um ingrediente activo; [12] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal medicamente aceitável do composto, e um veículo farmaceuticamente aceitável; e [13] Utilização do composto de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal medicamente aceitável do composto, para o fabrico de um medicamento.
Vantagens da invenção
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se um novo composto para inibir um efeito de HSP90, e um agente terapêutico para uma doença causada por um efeito de HSP90 que compreende o composto. Em particular, de acordo com a presente invenção, proporciona-se um novo composto para inibir a função de HSP90 como uma proteína chaperona e que tem actividade antitumoral, e um agente anti-cancro que compreende o composto.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Na presente invenção, "proteína de choque térmico 90" ou "HSP90" refere-se a qualquer ou todos da família de HSP90 a não ser que de outro modo especificado. A família de HSP90 inclui HSP90a, Η3Ρ90β, proteína regulada por glucose de 94 kDa (GRP94) e Hsp75/proteína associada a 10 receptor de factor de necrose tumoral l(TRAPl), por exemplo.
Na presente invenção, "inibidor de HSP90" refere-se a um composto ou composição que inibe parcialmente ou completamente um efeito de HSP90. Os exemplos do inibidor de HSP90 incluem um composto ou composição que inibe parcialmente ou completamente a expressão de HSP90 e um composto ou composição que inibe parcialmente ou completamente a função de HSP90 como uma proteína chaperona.
No presente documento, "função de HSP90 como uma proteína chaperona" refere-se a uma função de HSP90 para assistir o enrolamento de uma proteína cliente para converter a proteína cliente na sua forma funcional, ou uma função de HSP90 para estabilizar uma proteína cliente, por exemplo.
Consequentemente, os exemplos específicos do inibidor de HSP90 incluem um composto para inibir a expressão de HSP90, um composto para inibir a ligação de HSP90 a uma proteína cliente, um composto para inibir a ligação de HSP90 a co-chaperonas ou imunofilinas, um composto para inibir a ligação de HSP90 a ATP, um composto para inibir a actividade de ATPase de HSP90 e um composto para inibir a mudança conformacional de HSP90. O inibidor de HSP90 pode ser utilizado como um agente terapêutico para uma doença causada por um efeito de HSP90.
Na presente invenção, os exemplos da "doença causada por um efeito de HSP90" incluem cancro, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, infecções, doenças auto-imunes, e doenças associadas a lesão de célula apoptótica.
Cada substituinte nas fórmulas (1) a (3) de acordo com a presente invenção será descrito a seguir.
Em primeiro lugar, R1 será descrito. 11 R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono. 0 "grupo metileno, grupo etileno ou grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo cíclicos, ramificados ou lineares que têm 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo e um grupo ciclohexiletilo. A seguir, R2 será descrito. R2 representa um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s) . 0 grupo arilo no "grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo derivado de um composto de hidrocarboneto monocíclico ou policiclico aromático. 0 grupo arilo pode ser ligado em qualquer posição. Os exemplos do grupo arilo incluem um grupo fenilo, um grupo naftilo e um grupo fluorenilo. Estes grupos arilo podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) subst ituinte (s) e c) , d), f) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde.
No presente documento, o grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilo cíclico, ramificado ou linear que tem 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo 12 e um grupo ciclohexiletilo. Estes grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 grupo heterocíclico no "grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo derivado de um composto heterocíclico condensado ou monocíclico, saturado ou insaturado que contém um ou mais átomos de oxigénio, azoto ou enxofre como átomos constituintes da estrutura de anel. 0 grupo heterocíclico pode ser ligado em qualquer posição. Os exemplos do grupo heterocíclico saturado incluem um grupo derivado de azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, dioxano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, homomorfolina ou homopiperazina. Os exemplos do grupo heterocíclico insaturado incluem um grupo derivado de pirrole, pirazole, imidazole, triazole, tetrazole, tiofeno, furano, tiazole, oxazole, isotiazole, isoxazole, piridina, dihidropiridina, piridazina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, indole, 1,3-dioxaindano, benzotiazole, benzodioxole, benzodioxano ou tiazolopiridina. Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) e c) , d), f) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. No presente documento, o "grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" é como foi definido anteriormente. A seguir, R3 será descrito. 13 R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído (em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte (s), um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte ( s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que podem ter um substituinte (s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s) , e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s)).
Quando R3 representa 2 a 4 substituintes iguais ou diferentes, o Anel A pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 "grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" é como foi definido anteriormente. 0 grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono no "grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) " refere-se a um grupo alcenilo cíclico ramificado ou linear que tem 2 a 8 átomos de 14 carbono. Os exemplos do grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono incluem um grupo vinilo, um grupo alilo, um grupo 1-propenilo, um grupo 3-metil-2-pentenilo, um grupo 1-butenilo, um grupo ciclopentenilo e um grupo ciclohexeniletilo. Estes grupos alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono no "grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alcinilo ramificado ou linear que tem 2 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono incluem um grupo etinilo, um grupo 1-propinilo, um grupo 2-propinilo, um grupo 1-butinilo, um grupo 3-butinilo e um grupo 4-pentinilo. Estes grupos alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alcoxi que contêm um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono como foi descrito anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propiloxi, um grupo isopropiloxi, um grupo isobutiloxi, um 15 grupo ciclopropilmetiloxi e um grupo ciclopentilmetiloxi. Estes grupos alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alcoxicarbonilo que contém um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono como foi descrito anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo n-propiloxicarbonilo, um grupo isopropiloxicarbonilo, um grupo isobutiloxicarbonilo, um grupo ciclopropilmetiloxicarbonilo e grupo um ciclopentilmetiloxicarbonilo. Estes grupos alcoxicarbonilo que têm 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. 0 "grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo carbamoilo que tem um(ns) substituinte(s) ou um grupo carbonilo heterocíclico que contém azoto saturado de 4 a 7 membros que pode ter um(ns) substituinte(s), além de um grupo carbamoilo.
No presente documento, o grupo carbamoilo que tem um(ns) substituinte(s) refere-se a um grupo carbamoilo substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois substituintes seleccionados do grupo que consiste num grupo 16 alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que podem ter um substituinte (s) como foram definidos anteriormente, um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte (s) como foi definido anteriormente e um grupo heterociclico que podem ter um substituinte (s) como foram definidos anteriormente.
Os exemplos do grupo carbonilo heterociclico que contém azoto saturado de 4 a 7 membros incluem um grupo azetidinocarbonilo, um grupo pirrolidinocarbonilo, um grupo morfolinocarbonilo e um grupo piperazinocarbonilo. 0 grupo carbonilo heterociclico que contém azoto saturado de 4 a 7 membros podem ser substituídos com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes ou átomos seleccionados de um grupo alquilo que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente e c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 grupo carbonilo heterociclico que contém azoto saturado pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. Quando o grupo carbonilo heterociclico que contém azoto saturado contém como um átomo constituinte um átomo de azoto diferente do átomo de azoto ligado ao grupo carbonilo, como um grupo piperadinocarbonilo ou similares, o átomo de azoto diferente do átomo de azoto ligado ao grupo carbonilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado de a), b) , j), k) , n) , p) e q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde. 0 "grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo carbamoiloxi que contêm um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo carbamoiloxi incluem um 17 grupo carbamoiloxi, um grupo metilcarbamoiloxi, um grupo etilcarbamoiloxi, um grupo ciclopropilmetilcarbamoiloxi, um grupo N,N-dimetilcarbamoiloxi, um grupo N-etil-N-metilcarbamoiloxi, um grupo pirrolidinocarboxi, um grupo morfolinocarboxi e um grupo 4-metilpiperazinocarboxi. 0 "grupo alquilsulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilsulfoniloxi que contêm um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) incluem um grupo metanossulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo etanossulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo isopropilsulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo ciclopropanosulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciclopentanosulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo ciclopentilmetanossulfoniloxi que pode ter um(ns) substituinte(s). 0 "grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo amino substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois substituintes, além de um grupo amino. 0 substituinte para o grupo amino é seleccionado a partir do grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) como foi definido anteriormente, um grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um 18 grupo carbamoilo que pode ter um(ns) subst ituinte (s) como foi definido anteriormente, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente, um grupo arilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbonilo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alquilsulf onilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo arilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo sulfonilo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s).
No presente documento, o "grupo arilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo arilcarbonilo que contém um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo arilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) incluem um grupo fenilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo naftilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo fluorenilcarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s). 0 "grupo carbonilo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo carbonilo heterociclico que contém um grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo carbonilo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s) incluem um grupo furoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo tetrahidrofuroilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo tetrahidropiranocarbonilo que podem ter um substituinte (s), um grupo pirrolidinacarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo pipecolinoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo morfolinacarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo piperazinacarbonilo que pode ter um substituinte (s), um grupo picolinoilo que pode ter 19 um(ns) substituinte(s), um grupo nicotinoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo imidazolecarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo tiazolecarbonilo que pode ter um(ns) substituinte(s). 0 "grupo alquilsulf onilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilsulfonilo que contém um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo alquilsulf onilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) incluem um grupo metanossulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo etanossulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo isopropilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo ciclopropanosulfonilo que podem ter um substituinte (s), um grupo ciclopentanosulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo ciclopentilmetanossulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s). 0 "grupo arilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo arilsulfonilo que contém um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo arilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) incluem um grupo fenilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo naftilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo fluorenilsulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) . 0 "grupo sulfonilo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se a um grupo sulfonilo heterocíclico que contém um grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s) como foi definido anteriormente em sua estrutura. Os exemplos do grupo sulfonilo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte (s) incluem um grupo tetrahidropiranosulfonilo que podem ter um 20 substituinte (s), um grupo tiofenosulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo furansulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo isoxazolesulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo tiazolesulfonilo que pode ter um(ns) subst ituinte (s) , um grupo imidazolesulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo pirazolesulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo piridinasulfonilo que pode ter um(ns) substituinte(s). O "grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s)" é como foi definido anteriormente. O "grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s)" é como foi definido anteriormente. A frase "quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s)" refere-se ao fato de que um anel de 3 a 8 membros que pode ter um(ns) substituinte(s) é ligado ao Anel A na fórmula (1) de uma maneira spiro ou fusionada. O anel de 3 a 8 membros pode ser um anel saturado ou um anel insaturado, e pode conter um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre como um átomo constituinte de anel diferente de um átomo de carbono. O anel de 3 a 8 membros pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados de a) a q) no Grupo Substituinte acima. O anel de 3 a 8 membros pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com estes substituintes, na medida em que possa ser substituído. A seguir, R4 será descrito. R4 representa um grupo amino que tem um grupo protector. 21 0 grupo protector no "grupo amino que tem um grupo protector" não é limitado particularmente na medida em que é um grupo protector utilizado em reacções de química orgânica comum. Os exemplos do grupo amino que tem um grupo protector incluem um grupo alcanoilamino que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo terc-butoxicarbonilamino, um grupo di(terc-butoxicarbonil) amino, um grupo benziloxicarbonilamino, um grupo di(benziloxicarbonil)amino, um grupo p-metoxibenzilamino, um grupo di(p-metoxibenzil)amino, um grupo 2,4- dimetoxibenzilamino, um grupo di(2,4-dimetoxibenzil)amino e um grupo N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2,4- dimetoxibenzil)amino. A seguir, o Anel A será descrito. 0 Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros. 0 Anel A é, como representado pela fórmula (1):
(1) um grupo heterocíclico de 6 ou 7 membros que contém como um átomo constituinte de anel um átomo de enxofre na posição 6 do composto da fórmula (1). Os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre são formados pelos átomos de carbono. 0 Anel A pode ter uma ligação dupla no mesmo.
[Grupo Substituinte] a) um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alquilo cíclico, ramificado ou linear que tem 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo 22 propilo, um grupo isopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo e um grupo ciclohexiletilo. b) um grupo alquilo halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alquilo halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alquilo como definido em a) acima que é substituído com um ou o mesmo ou diferentes 2 a 4 átomos de halogéneo. 0 grupo pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes com os átomos de halogéneo. c) um átomo de halogéneo d) um grupo hidroxi e) um grupo oxo f) um grupo ciano g) um grupo carboxi h) um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcoxi que contém um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima em sua estrutura. i) um grupo alcoxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcoxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcoxi que contém um grupo alquilo halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono como definido em b) acima em sua estrutura. j) um grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcoxicarbonilo que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcoxicarbonilo que contém um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono como definido em h) acima em sua estrutura. 23 k) um grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoilo cíclico, ramificado ou linear que tem 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo n-propionilo, um grupo n-butirilo, um grupo isobutirilo, um grupo ciclopropilcarbonilo e um grupo ciclohexilacetilo. l) um grupo alcanoiloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcanoiloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoiloxi que contêm um grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono como definido em k) acima em sua estrutura. Os exemplos do grupo alcanoiloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo formiloxi, um grupo acetiloxi, um grupo n-propioniloxi, um grupo n-butiriloxi, um grupo isobutiriloxi, um grupo ciclopropilcarboniloxi e um grupo ciclohexilacetiloxi. m) um grupo amino que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo amino que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um não substituído grupo amino ou um grupo amino substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima. n) um grupo carbamoilo que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono 24 0 "grupo carbamoilo que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes dois grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um não substituído grupo carbamoilo ou um grupo carbamoilo substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima. o) um grupo alcanoilamino que tem 1 a 8 átomos de carbono 0 "grupo alcanoilamino que tem 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoilamino que contém um grupo alcanoilo que tem 1 a 8 átomos de carbono como definido em k) acima em sua estrutura. p) um grupo fenilo que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados do Grupo Substituinte que consiste em a) a d) e f) a o) acima. q) um grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros saturado ou insaturado que pode ser substituído com um ou o mesmo ou diferentes 2 ou 3 substituintes seleccionados do Grupo Substituinte que consiste em a) a d) e f) a o) acima.
Os exemplos do grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros saturado incluem um grupo derivado de azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, dioxano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, homomorfolina ou homopiperazina. Os exemplos do grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros insaturado incluem um grupo derivado de pirrole, pirazole, imidazole, triazole, tetrazole, tiofeno, furano, tiazole, oxazole, isotiazole, isoxazole, piridina, dihidropiridina, piridazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indole, 1,3-dioxaindano, benzotiazole ou tiazolopiridina. 25
Numa forma de realização da presente invenção, R1 é preferentemente um grupo metileno que pode ter 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono, e mais preferentemente um grupo metileno não substituído. R2 é um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s). 0 substituinte com o qual o grupo piridilo pode ser substituído é preferentemente um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alquilo halogenado, um grupo alcoxi ou um grupo alcoxi halogenado. R3 é preferentemente um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído (em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que podem ter um substituinte (s), um grupo alcinilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciano, um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo oxo, ou quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(is) são substituídos formam um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte (s)), e mais preferentemente um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído (em que os substituintes iguais ou diferentes são seleccionados independentemente cada uma DO grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono 26 que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) e um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s)). 0 número dos substituintes iguais ou diferentes é preferentemente 1 ou 2. R4 é preferentemente um grupo di(terc-butoxicarbonil)amino ou um grupo di(p-metoxibenzil)amino, e mais preferentemente um grupo di(terc-butoxicarbonil)amino. 0 Anel A é um anel de 6 ou 7 membros. Especificamente, o Anel A é preferentemente uma estrutura parcial correspondente num composto representado por quaisquer das seguintes fórmulas (la) a (ld):
27 em que nas fórmulas (la) a (ld), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 na fórmula (1), respectivamente. 0 composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode estar presente como um estereoisómero ou um isómero óptico derivado de um átomo de carbono assimétrico. 0 estereoisómero, o isómero óptico e uma mistura do mesmo são todos incluídos na presente invenção. 0 composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção é um novo composto triciclico derivado de pirazolopirimidina. 0 composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção inibe a actividade de ATPase de HSP90 e é útil como um inibidor de HSP. Além disso, o composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção tem actividade antitumoral a várias células tumorais e é útil como um agente anti-cancro que inibe HSP90. Além disso, o composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção é excelente, porque o composto não tem um substituinte altamente reactivo (por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro) e portanto existe somente um pequeno risco de actividade reduzida por reacção com moléculas in vivo (por exemplo, a reacção com o grupo SH da glutationa in vivo) .
Em outra forma de realização da presente invenção, o composto representado pela fórmula (2): yRl-R2
em que na fórmula (2), R1, R2, R3 e Anel A são como definidos para R1, R2, R3 e Anel A na fórmula (1), respectivamente, e R4 representa um grupo amino que tem um 28 grupo protector, é importante como um intermediário de produção para o composto representado pela fórmula (1).
Em outra forma de realização da presente invenção, o composto representado pela fórmula (3):
H N-N
(3) em que na fórmula (3), Re Anel A são como definidos para R3 e Anel A na fórmula (1), respectivamente, é importante como um intermediário de produção para o composto representado pela fórmula (1). 0 derivado de pirazolopirimidina triciclico da presente invenção pode permanecer numa forma livre ou pode ser na forma de um sal ou um solvato. 0 sal do composto representado pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção não é limitada particularmente contanto que seja um sal medicamente aceitável. Os exemplos do sal incluem sais de adição de ácido e sais de grupos carboxi. Os exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, bromidratos, iodidratos e fosfatos, e sais de ácido orgânico tais como acetatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenosulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos e lactatos. Os exemplos dos sais de grupos carboxi incluem quaisquer dos sais inorgânicos ou sais orgânicos tais como sais de metal alcalino tais como sais de litio, sais de sódio e sais de potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de magnésio e sais de cálcio, sais de amónio, sais de triet ilamina, sais de N-met ilglucamina e sais de tris-(hidroxilmetil)aminometano. 0 solvato não é limitado particularmente contanto que seja medicamente aceitável. Os exemplos específicos do solvato incluem hidratos e alcoolatos. 29 A seguir, um método típico para produzir o composto representado pela fórmula (1) será descrito. Em cada reacção, grupo(s) protector(es) apropriado(s) pode(m) ser utilizado(s) e conversão(ões) desejada(s) em reacções de química orgânica comum pode(m) ser utilizada(s), como seja necessário. 0 tipo do(s) grupo(s) protector(es) e a ordem de conversão dos respectivos substituintes não é limitada particularmente. (I) Etapas principais 0 composto (1) pode ser produzido de acordo com o seguinte Esquema 1, por exemplo.
Esquema 1
Em cada fórmula, R1, R2, R3, R4 e Anel A são como foram definidos anteriormente, respectivamente, e LG1, LG2 e LG3 representam grupos abandonantes.
Os exemplos dos grupos abandonantes LG1, LG2 e LG3 incluem um átomo de halogéneo, um grupo toluenosulfoniloxi, um grupo metanossulfoniloxi e um grupo trifluorometanossulfoniloxi. LG1 é preferentemente um grupo 2 , 30 de cloro. LG e preferentemente um grupo de bromo, um grupo toluenosulfoniloxi ou um grupo metanossulfoniloxi. LG3 é preferentemente um grupo de cloro, um grupo de bromo ou um grupo de iodo.
Como é descrito no Esquema 1, um composto (5) pode ser obtido por meio da conversão do grupo hidroxilo de um composto (6) num grupo abandonante LG2 tal como um átomo de halogéneo, um grupo toluenosulfoniloxi, um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi por tratamento com cloreto de tionilo, brometo de tionilo, cloreto de toluenosulfonilo, cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de trifluorometanossulfonilo na presença de uma base, por exemplo, com base no conhecimento comum em química orgânica.
Um composto (4) pode ser obtido fazendo reagir o composto (5) com bissulfureto de sódio em N,N-dimetilformamida e então tratando com uma base. 0 composto (4) também pode ser obtido fazendo reagir o composto (5) com tioacetato de potássio em N,N-dimetilformamida. Os exemplos da base incluem carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. A base é preferentemente carbonato de potássio. A temperatura de reacção é adequadamente -10 °C a 70 °C, e preferentemente -10 °C a 30 °C. 0 composto (4) pode ser convertido no composto (3) por tratamento com ácido ou hidrólise e subsequente tratamento sob condições de reacção de desprotecção adequadas para o grupo protector no grupo amino que tem um grupo protector (R4) , quando seu grupo R1-R2 é um grupo protector tal como um grupo 4-metoxibenzilo. Um exemplo típico das condições de reacção de desprotecção adequadas para o grupo protector será descrito a seguir. Por exemplo, quando o grupo amino substituído com um grupo protector é um grupo alcanoilamino ou um grupo aroilamino, o grupo pode ser convertido a um grupo amino por hidrólise utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amónia ou 31 similares. Quando o grupo amino substituído com um grupo protector é um grupo terc-butoxicarbonilamino ou um grupo di-terc-butoxicarbonilamino, o grupo pode ser convertido num grupo amino por tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. 0 composto (3) pode ser convertido no composto (1) por tratamento com LG3-R1-R2 num solvente na presença de uma base. Os exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano e dimetilsulfóxido. Os exemplos da base incluem hidreto de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de césio. A temperatura de reacção é adequadamente 0 °C a 100 °C. 0 tempo de reacção é adequadamente 1 a 48 horas.
Por outro lado, quando o grupo -R1-R2 do composto (4) não é um grupo protector, o composto (1) pode ser obtido por meio do tratamento do grupo amino que tem um grupo protector (R4) sob as condições de reacção de desprotecção acima.
(II) Etapas de conversão de substituinte R3 no Anel A O substituinte R3 no Anel A do composto (1) ou (4) obtido no Esquema acima 1 pode ser convertido noutro substituinte com base no conhecimento comum em química orgânica, como é mostrado no seguinte Esquema 2.
Esquema 2 32
(1 - 1 d)
Em cada fórmula, R1, R2, R4 e Anel A são como foram 7 8
definidos anteriormente, respectivamente, R R NCO representa um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte (s) (em que o grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) é como foi definido para R acima), e R9 representa um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) (em que o grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) é como foi definido para R3 acima).
Como é mostrado no Esquema 2, um derivado de ácido carboxilico (1-lb) pode ser obtido por meio da hidrólise de um derivado de ciano (4-la) onde R3 no composto (4) é um grupo ciano sob condições ácidas, por exemplo. Neste caso, o grupo amino que tem um grupo protector (R4) é desprotegido e convertido a um grupo amino por hidrólise sob condições ácidas. 0 derivado de ácido carboxilico (1-lb) pode ser convertido a um derivado de amida (1-lc) por reacção de condensação com várias aminas. Um método geralmente utilizado como um método de síntese de péptidos pode ser adequadamente utilizado na reacção de condensação com aminas. Os exemplos do método de síntese de péptidos incluem um método de azida, um método de cloreto de ácido, um método de DCC (diciclohexilcarbodiimida), um método de 33 éster activo, um método de carbonildiimidazole, um método utilizando uma carbodiimida solúvel em água e um método utilizando cianofosfato de dietilo. Estes métodos são descritos em M. Bondansky, Y. S. Klausner e Μ. A. Ondetti, "Peptide Synthesis"(A Wiley-interscience publication, Nova Iorque, 1976), G. R. Pettit, "Synthetic Peptides" (Elsevier Scientific Publication Company, Nova Iorque, 1976), The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental), 4a edição, Vol. 22, Yuki Gosei (Síntese Orgânica) IV" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similares. Os exemplos do solvente utilizado na reacção de condensação incluem N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, piridina, clorofórmio, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo e solventes misturados dos mesmos. A temperatura de reacção é adequadamente -20 °C a 50 °C, e preferentemente -10 °C a 30 °C. Como tal amina, pode haver sido utilizado um composto comercialmente disponível, ou um composto produzido por um método descrito num documento ou um método descrito nos Exemplos, ou um método similar a estes métodos. O derivado de ácido carboxílico (1-lb) pode ser convertido a um derivado de éster (1-ld) por reacção de condensação com vários álcoois (R9-OH) ou reacção de substituição com vários haletos de alquilo. Como a reacção de condensação do derivado de ácido carboxílico (1-lb) com vários álcoois, a reacção de condensação na presença de um catalisador de ácido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, a reacção de Mitsunobu ou similares podem ser adequadamente utilizadas. Na reacção de substituição com vários haletos de alquilo, a alquilação de um grupo carboxilo pode ser adequadamente realizada utilizando uma base apropriada num solvente.
Quando R3 no composto (4) é um grupo hidroxilo, por exemplo, compostos correspondentes (1-lf), (1-1 g) , (1-lh) ou (1-li) podem ser obtidos, respectivamente, por meio da 34 conversão do grupo hidroxilo a um grupo alcoxi, um grupo carbamoiloxi, um grupo alcanoiloxi ou um grupo oxo, e então tratando sob condições de reacção de desprotecção apropriadas adequadas para o grupo protector, como é descrito no Esquema 3. 35 Esquema 3
(4-1 e ) (4-1 f) (1- 1 f)
(4 - 1 h)
,R-R
_ A S N KHj (1-1 i) -S N R (4-1 l) -cSx
Em cada fórmula, R1, R2, R4, R9, R7R8NCO e Anel A são como foram definidos anteriormente, respectivamente, e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) (em que o grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) é como foi definido para R acima).
Na conversão do grupo hidroxilo a um grupo alcoxi (conversão de um composto (4-1 e) a um composto (4-lf)), um método geralmente utilizado como éter síntese método podem ser adequadamente utilizado. Por exemplo, o derivado de álcool (4-1 e) pode ser tratado adequadamente com um haleto de alquilo num solvente na presença de uma base. Os exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico, tetrahidrofurano e tolueno. Os exemplos da base incluem hidreto de sódio, 36 hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, DBU e diisopropiletilamina. A base é preferentemente hidreto de sódio. A temperatura de reacção é adequadamente -80 °C a 150 °C, e preferentemente 0 °C a 100 °C. 0 tempo de reacção é adequadamente 15 minutos a 72 horas. 0 método é descrito em The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Cursos em Quimica Experimental), 4a edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Síntese Orgânica) II" (Maruzen Co. , Ltd., 1992) ou similares .
Na conversão do grupo hidroxilo a um grupo carbamoiloxi (conversão do composto (4-le) a um composto (4-1 g)), um método geralmente utilizado como reacção de carbamoilação pode ser adequadamente utilizado. Os exemplos do método incluem um método de tratamento do derivado de álcool (4-le) com um derivado de isocianato num solvente e um método de tratamento do derivado de álcool (4-le) com 1, 1'-carbonildiimidazole ou fosgénio num solvente e então adicionando uma amina.
Na conversão do grupo hidroxilo a um grupo alcanoiloxi (conversão do composto (4-le) a um composto (4-1 h) ) , um método geralmente utilizado como reacção de alcanoilação pode ser adequadamente utilizado. Os exemplos do método incluem um método de azida, um método de cloreto de ácido, um método de DCC (diciclohexilcarbodiimida) , um método de éster activo, um método de carbonildiimidazole, um método utilizando uma carbodiimida solúvel em água e um método utilizando cianofosfato de dietilo.
Os exemplos do método para a conversão do grupo hidroxilo a um grupo oxo (conversão do composto (4-le) a um composto (4-1 i)) incluem oxidação de Mukaiyama, e oxidação de Swem ou reacção de oxidação como sua modificação utilizando DCC, anidrido trifluoroacético, anidrido acético ou um complexo de trióxido de enxofre-piridina ao invés de 37 cloreto de oxalilo. 0 método é descrito em The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental), 4a edição, Vol. 23, Yuki Gosei (Síntese Orgânica) V" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similares.
Os compostos (4 — 1f), (4-1 g), (4-lh) e (4-1 i) produzidos pelos métodos acima podem ser convertidos a compostos (1-lf), (1-1 g), (1-1 h) e (1-1 i) por tratamento sob condições de reacção de desprotecção adequadas para o grupo protector no grupo amino que tem um grupo protector (R4) ·
Além disso, quando R3 no composto (4) é um grupo oxo, o derivado de cetona (4 — 1i) como uma matéria-prima pode ser convertida a um derivado de amina (4-lj) por reacção de aminação redutora com várias aminas, e então o derivado de amina (4-lj) pode ser convertido a um derivado de amina (1-lj) por tratamento sob condições de reacção de desprotecção apropriadas adequadas para o grupo protector, como é descrito no Esquema 4, por exemplo.
Esquema 4 ,R—R2 -O. r Λ ^R-R2 N-N /ΗΛν r\ XR—R3 N-N N— R8*' VsVv (4-1 j) (4-1 j) (1-1 j)
N-N (4- 1 k)
Em cada fórmula, R1, R2, R4 e Anel A são como foram definidos anteriormente, respectivamente, e R7aR8aN representa um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) (em que o grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s) é como foi definido para R3 acima). 38
Os exemplos do agente redutor utilizado na reacção de aminação redutora incluem borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e triacetoxiborohidreto de sódio. Tal método é descrito em The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental), 4a edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Síntese Orgânica) II" (Maruzen Co. , Ltd., 1992) ou similares. O derivado de amina (4-lj), em que ambos R7a e R8a são átomos de hidrogénio, também pode ser obtido por meio da redução de um derivado de oxima (4 — 1k) que pode ser obtido por reacção de condensação do derivado de cetona (4 — 1i) com hidroxilamina.
Além disso, o derivado de amina (4-lj), em que ambos R7a e R8a são átomos de hidrogénio ou qualquer um de R7a e R e um atomo de hidrogénio, pode ser ainda quimicamente modificado como é descrito no Esquema 5. Por exemplo, compostos correspondentes (1-11), (1-1 m) , (1-ln) e (l-lo) podem ser obtidos, respectivamente, por meio da produção de um composto que tem um grupo alcoxicarbonilamino (4-11), um composto que tem um grupo carbamoilamino (4-1 m), um composto que tem um grupo alcanoilamino (4-ln) ou um composto que tem um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (4-lo) de um derivado de amina (4-lja) e então convertendo R4 a um grupo amino por tratamento sob condições de reacção de desprotecção apropriadas adequadas para o grupo protector. 39 ,R-R N-NvrtV R*1 V-s^N^R*
Esquema 5
(4-1 I ) (1-1 I ) (4-1 j a )
RI>K0 N-N ,R-RS N-N ry., " R—’N B R^ (4-lm) ,R-RJ {1 — 1 m) ^R—R! n N-N R*·' ''-s^n^nh, (4- 1 n> <1 - 1 n) ,R—RJ
,R-R
0 'V R —S
0 0 N—N 0 0 N-N -S' 'N' R (4- 1 o) v 2 -o4 ^^tvs — R*·’ **' ^-S^N^SíH, (1-1 o)
Em cada fórmula, Rx, R% R-1 e Anel A são como foram definidos anteriormente, respectivamente, R8a representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) ou um grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte(s), R9 representa um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) , R11 e R12 cada independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo arilo que pode ter um(ns) 40 substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s) , e R 13 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte (s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s) (em que o grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) em R8a, R9, R11, R12 e R13 é como foi definido para R3 acima, o grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) em R8a, R11 e R12 é como foi definido para R3 acima, o grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s) em R8a , R11 e R12 é como foi definido para R3 acima, o grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte (s) em R8a, R11, R12 e R13 é como foi definido para R3 acima, e o grupo heterociclico que pode ter um(ns) substituinte (s) em R8a, R11, R12 e R13 é como foi definido para R3 acima) .
Os exemplos da conversão do grupo amino a um grupo alcoxicarbonilamino (conversão do derivado de amina (4-lja) ao composto que tem um grupo alcoxicarbonilamino (4-11)) incluem um método de condensação do derivado de amina (4-ljb) com um derivado de carbonato tal como cloreto de alcoxicarbonilo sob condições básicas. Tal método é descrito em The Chemical Society of Japan (ed.) , "Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental), 4a edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Síntese Orgânica) II" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similares.
Os exemplos da conversão do grupo amino num grupo carbamoilamino (conversão do derivado de amina (4-lja) mo composto que tem um grupo carbamoilamino (4-1 m)) incluem a reacção de adição do derivado de amina (4-lja) a ácido ciánico ou um isocianato, e um método de tratamento prévio de qualquer uma DO derivado de amina (4-lja) e uma amina introduzida (R11-NH-R12) com 1, 1'-carbonildiimidazole ou 41 fosgénio num solvente e então adicionando a outra amina restante.
Os exemplos da conversão do grupo amino a uma amida (conversão do derivado de amina (4-lja) à amida (4-ln)) incluem a reacção de condensação do derivado de amina (4-lja) com vários ácidos carboxilicos. Um método geralmente utilizado como a reacção de péptidos descrita acima pode ser utilizado adequadamente na reacção de condensação.
Os exemplos da conversão do grupo amino a um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (conversão do derivado de amina (4-lja) ao composto que tem um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (4-lo)) incluem a reacção de condensação do derivado de amina (4-lja) com vários cloretos de alquilsulfonilo, cloretos de arilsulfonilo ou cloretos de sulfonilo heterocíclico sob condições básicas.
Além disso, quando o substituinte no Anel A do composto (4) é um grupo hidroxilo, um composto que contém uma ligação dupla no Anel A pode ser produzido, como é mostrado no Esquema 6.
(4 e - 1 e)
Esquema 6
(4 c- 1 p) (4 d-1 q) _l 2 0. / „ U#R—R .R—R* -hSx, * lAi; (4 c— 1 p) (4 d- 1 q)
w (id- i q) NHj
Em cada fórmula, R1, R2 e R4 são como foram definidos anteriormente, respectivamente.
Como é descrito no Esquema 6, um metanossulfonato (4c-lp) pode ser obtido por meio do tratamento de um álcool (4c-le) com cloreto de metanossulfonilo num solvente na 42 presença de uma base, por exemplo. 0 solvente é preferentemente diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetrahidrofurano ou similares, e mais preferentemente tal solvente desidratado. A base é preferentemente um amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A temperatura de reacção é preferentemente -10 °C a 30 °C. Um composto (4d-lq) que contém uma ligação dupla no Anel A pode ser obtido por meio do tratamento do metanossulfonato (4c-lp) com uma base num solvente. O solvente para a reacção é preferentemente N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tolueno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetrahidrofurano ou similares. A base é preferentemente carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, DBU, diisopropiletilamina ou similares. A temperatura de reacção pode ser adequadamente ajustada a uma temperatura apropriada de acordo com a base utilizada, e é preferentemente 50 a 80 °C quando carbonato de potássio é utilizado como uma base, por exemplo. O composto (4d-lq) pode ser convertido a um derivado (1 d-1 q) que contém uma ligação dupla no Anel A por tratamento sob condições de reacção de desprotecção apropriadas adequadas para o grupo protector no grupo amino substituído com um grupo protector (R4) ·
Quando o substituinte no Anel A do composto (4) é um átomo de halogéneo, um composto que contém uma ligação dupla no Anel A pode ser produzido de maneira similar por tratamento com uma base.
Além disso, quando o Anel A é um anel de 7 membros e R3 é um grupo oxo, R3 pode ser convertido a outro substituinte com base no conhecimento comum em química orgânica, como é mostrado no Esquema 7, por exemplo. 43
Esquema 7
43 <4 e-I O t4 i - I r* II c-lrl
(4 d - i «> .W A» <14-1 1» R& 5», 14 c-l ·) (4d*l v) RjSl (i d· i u) FF jf-f 'H&, ,β**·1 (4-H4 - HjiX, n-H — ‘O^»s (| 4-1 .) I (4 d“ 1 Ό 1 j‘-V *~VrV^ — >«* -XÃ.— .tW U4-I»l (4 í-2*) (44-Jw> jW - vfc, (4 d-3«) { 1 d - 1 w] - H&l (1 Λ - 1 ·) gUff* u m—^ <4 4*3 y> d 4*1 y) (44-1 y) (4 4-3 r> ra—H* (4 d - 4 b) < I d- I s)
*H>X 'X&,
Ud-3il
Ai' |44-]t) Λ 114-2.)
Em cada fórmula, R1, R2, R4, R7aR8aN e R9 são como foram definidos anteriormente, R3a e R3b representam qualquer da pluralidade de substituintes de R3 acima, e R14 representa um grupo vinilo que pode ter um(ns) subst ituinte (s) ou um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s).
Um derivado de cetona (4c-li) pode ser convertido a um composto alquilo monosubstituido (R3a = H, 4c-lr) por tratamento com 0,5 a 1,5 equivalentes molares de um 44 halogenoalcano em relação ao derivado de cetona num solvente na presença de uma base e um composto alquilo dissubstituído (4c-lr) por tratamento com 2 a 3 equivalentes molares de um halogenoalcano em relação ao derivado de cetona na presença de uma base, e em particular pode ser convertido a um derivado de spirocicloalcano (4c-lr) por tratamento com um dihaloetano tal como dibromoetano na presença de uma base. 0 derivado pode ser convertido a um composto mono- ou difluoro (4c-lr) por tratamento com N-fluorobenzenossulfonimida ou similares na presença de uma base da mesma maneira que o acima. Os exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e dimetil sulfóxido. 0 solvente é mais preferentemente dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida. Os exemplos da base incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. A base é preferentemente carbonato de potássio ou hidreto de sódio. A temperatura de reacção pode ser adequadamente ajustada a uma temperatura apropriada de acordo com a base utilizada. A temperatura de reacção é preferentemente 0 °C a 80 °C, e mais preferentemente 20 °C a 40 °C quando a base é carbonato de potássio, e é preferentemente -78 °C a 80 °C, e mais preferentemente -10 °C a 40 °C quando a base é hidreto de sódio, por exemplo. Vários derivados podem ser sintetizados por meio do tratamento do derivado de cetona (4c-lr) da mesma maneira que nos Esquemas 4 e 5.
Um equivalente de β-cetoaldeido (4c-ls) pode ser obtido pelo aquecimento do derivado de cetona (4c-li) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal num solvente tal como tolueno ou benzeno. Relata-se que um equivalente de β-cetoaldeido tal como o equivalente (4c-l s) pode ser convertido a um derivado de piridona, um derivado de pirimidina, um derivado de pirazole, um derivado de oxazole ou similares (veja-se Bioorganic & Medicinal Chemistry 45 (2003) Vol. 11, N° 22, 4749-4759, por exemplo, para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeídos a um derivado de piridona; veja-se Journal of Medicinal Chemistry (1978) Vol. 21, N° 7, 623-628 para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeídos a um derivado de pirimidina; veja-se Journal of Heterocyclic Chemistry (1982) Vol. 19, N° 6, 1355-1361 para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeídos a um derivado de pirazole; veja-se Journal of Heterocyclic Chemistry (1983), Vol. 20, N° 3, 645-648 para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeídos a um derivado de oxazole). Por exemplo, o equivalente (4c-ls) pode ser convertido a um derivado de oxazole (4d-lt) por tratamento com cloridrato de hidroxilamina. 0 equivalente (4c-ls) também pode ser convertido a um derivado de pirazole (4d-lu) por tratamento com hidrazina. 0 derivado de cetona (4c-li) também pode ser convertido a um composto triflato (4-lv) por tratamento com anidrido trifluorometanossulfónico na presença de uma base. Os exemplos do solvente incluem cloreto de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano e N,N-dimetilformamida. O solvente é preferentemente cloreto de metileno. Os exemplos da base incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, trietilamina, DBU e diisopropiletilamina. A base é preferentemente trietilamina. A temperatura de reacção é adequadamente -80 °C a 150 °C, e preferentemente -10 °C a 40 °C. Então, um derivado de vinilo ou arilo (4d- 2v) pode ser produzido a partir do composto triflato (4d-lv) por reacção de acoplamento com um derivado de ácido organoborónico na presença de um catalisador de metal e uma base. Um aditivo apropriado pode ser utilizado na reacção de acoplamento para promover a reacção. O derivado de ácido organoborónico 46 está disponível comercialmente ou pode ser produzido por um método conhecido. Uma referência sobre o método para produzir um derivado de ácido organoborónico e a reacção de acoplamento é Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483. 0 derivado de ácido organoborónico é preferentemente utilizado numa quantidade de 1 a 2 equivalentes molares em relação ao composto triflato (4d-lv). 0 catalisador de metal é preferentemente um catalisador de paládio. Os exemplos do catalisador de paládio incluem um complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)/diclorometano (1:1), diclorobis (trifenilfosfina)paládio (II) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0). O catalisador de metal é preferentemente utilizado numa quantidade de 0,01 a 0,2 equivalente molar em relação ao composto triflato (4d-lv). Os exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como fosfato de tripotássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio. A base é preferentemente fosfato de tripotássio, carbonato de sódio ou similares. A base é preferentemente utilizada numa quantidade de 1 a 100 equivalentes molares em relação ao composto triflato (4d-lv). Os exemplos do aditivo incluem compostos organofosforados tais como 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) e trifenilfosfina. O aditivo é preferentemente utilizado numa quantidade de 0,05 a 0,2 equivalente molar em relação ao composto triflato (4d-lv). O solvente para a reacção de acoplamento não é limitado particularmente contanto que não iniba a reacção e dissolva o material de partida a um certo grau. Exemplos preferidos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4- Dioxano e 1,2-dimetoxietano, solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidona, solventes de hidrocarboneto tais como tolueno e benzeno, solventes de álcool tais como metanol e etanol, e solventes 47 polares tais como acetonitrilo e água. Estes solventes podem ser utilizados como um solvente misturado de dois ou mais. A temperatura de reacção é 10 °C até o ponto de ebulição do solvente, e preferentemente temperatura ambiente até 100 °C. O tempo de reacção é usualmente aproximadamente 1 a 50 horas. O composto triflato (4d-lv) pode ser convertido a um composto de éster (4d-lw) por reacção sob as condições de reacção acima sem utilizar um derivado de ácido organoborónico num álcool como um solvente numa atmosfera de monóxido de carbono. O álcool é preferentemente metanol ou etanol.
Um derivado de ácido carboxilico (4d-2w) pode ser produzido por reacção de hidrólise do derivado de composto de éster (4d-lw). A reacção de hidrólise é preferentemente uma hidrólise alcalina conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental) (4a edição, Vol. 22, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. , Ltd.) "Yuki Gosei (Síntese Orgânica) IV: San, Aminosan, Peputido (Ácidos, Aminoácidos, Péptidos)", pp. 6-11. Um derivado de amida (4d-3w) pode ser produzido da mesma maneira que no Esquema 2.
Um derivado de álcool (4d-3x) pode ser produzido por meio da redução do derivado de ácido carboxilico (4d-2w). A reacção de redução é preferentemente uma reacção de redução conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental) (3a edição, Vol. 14, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Kagobutsu No Hannou To Gohsei (Reacção e Síntese de Compostos Orgânicos) [1]", pp. 477-478.
Um derivado de éster de ácido acético (4d-ly) pode ser produzido a partir do derivado de cetona (4c-li) por uma homologação tipificada por reacção de Wittig. A homologação é preferentemente uma reacção conhecida, e pode ser uma descrita em Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química 48
Experimental) (4a edição, Vol. 22, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. , Ltd.) "Yuki Gosei (Síntese Orgânica) I: Tankasuiso, Harogen Kagobutsu (Hidrocarbonetos, Compostos de Halogéneo)", pp. 57-69. Um derivado de ácido acético (4d-2y) pode ser produzido a partir do derivado de éster de ácido acético (4d-ly) pela mesma reacção de hidrólise como o acima. Um derivado de ácido acético de amida (4d-3y) pode ser produzido da mesma maneira que no Esquema 2.
Um derivado de amina (4d-3z) pode ser produzido por reacção de rearranjo do derivado de ácido carboxílico (4d-2y) . A reacção de rearranjo é preferentemente uma reacção de rearranjo conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental) (4a edição, Vol. 22, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. , Ltd.) "Yuki Gosei (Síntese Orgânica) II: Arukoru, Amin (Álcoois, Aminas)", pp. 302-308. Um derivado de amina (4d-4z) pode ser produzido por modificação pelo mesmo método que é mostrado no Esquema 5.
Um derivado de etanol (4d-2a) podem ser produzido por meio da redução do derivado de éster de ácido acético (4d-ly). A reacção de redução é preferentemente uma reacção conhecida de redução. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental) (3a edição, Vol. 14, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Kagobutsu No Hannou To Gohsei (Reacção e Síntese de Compostos Orgânicos) [1]", pp. 474-477. Um derivado de etilamina (4d-2b) pode ser produzido por reacção de substituição. A reacção de substituição é preferentemente uma reacção conhecida, e pode ser uma descrita em Jikken Kagaku Koza (Cursos em Química Experimental) (4a edição, Vol. 22, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. , Ltd.) "Yuki Gosei (Síntese Orgânica) II: Arukoru, Amin Kagobutsu (Álcoois, Compostos de Amina)", pp. 284-290. 49
Os compostos (4c-lr), (4d-lt), (4d-lu), (4d-2v), (4d-3w) , (4d-3x), (4d-3y), (4d-4z) e (4d-2b) podem ser convertidos a derivados de amina correspondentes (lc-lr), (ld-lt), (ld-lu), (ld-lv), (ld-lw), (ld-lx), (ld-ly), (ld-lz) e (ld-2a), respectivamente, por tratamento sob condições de reacção de desprotecção apropriadas adequadas para o grupo protector. (III) Etapas de produção de matéria-prima 0 composto (6) mostrado no Esquema 1 pode ser produzido de acordo com o método descrito a seguir, por exemplo, com base no conhecimento comum em química orgânica com referência aos documentos relacionados à produção de vários derivados de 1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (por exemplo, Synthesis, Vol. 10, pp. 645-647, 1975; Tetrahedron, Vol. 48, pp. 8089-8100, 1992; documento WO 2005/28434; ou documento WO 98/4399) e similares.
Um composto (6a) que é uma matéria-prima sintética para o composto da fórmula geral (1), em que o Anel A é um anel de 7 ou 8 membros, pode ser produzido de acordo com Esquema 8, por exemplo.
0 Cl Esquema \ A-JjAíu 1 1 Iá Cl N NHj Cl N NH, (11) (I 0)
Em cada fórmula, R1, R2 e R4 anteriormente, respectivamente. (6 a) são como foram definidos 50
Um composto (10) pode ser obtido por meio do tratamento de um derivado de aldeído (11) com brometo de 3-butenilmagnésio num solvente. Os exemplos do solvente utilizado nesta reacção incluem tolueno, benzeno, éter dietílico e tetrahidrofurano. O solvente é preferentemente tetrahidrofurano. A temperatura de reacção é adequadamente -78 °C a 50 °C, e preferentemente -20 °C a 30 °C. O composto (10) pode ser convertido a um derivado de cetona (9) por tratamento sob condições de reacção de oxidação apropriadas. Os exemplos da reacção de oxidação nesse caso incluem oxidação de Mukaiyama; oxidação de Swem ou reacção de oxidação como sua modificação utilizando DCC, anidrido trifluoroacético, anidrido acético ou um complexo de trióxido de enxofre-piridina ao invés de cloreto de oxalilo; e reacção de oxidação utilizando dióxido de manganês . 0 derivado de cetona (9) pode ser convertido a um composto (8) por tratamento com R2-R1-NHNH2 num solvente. Os exemplos do solvente utilizado nesta reacção incluem álcoois, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano e solventes misturados dos mesmos. A temperatura de reacção é adequadamente -20 °C a 50 °C, e preferentemente -10 °C a 30 °C. Quando R2-R1-NHNH2 é substituído com seu sal, um equivalente ou excesso de uma base em relação ao sal pode ser adequadamente utilizado. Os exemplos da base incluem trietilamina.
Um derivado de diol (6a) pode ser obtido por meio da protecção do grupo amino na posição 6 do composto (8) com um grupo protector apropriado para converter o mesmo a um composto (7) e então realizar a 1,2-dihidroxilação. Os exemplos da dihidroxilação de um alceno incluem a reacção utilizando permanganato de potássio na presença de um alcali, reacção de adição de água na presença de sal de mercúrio (método de Kucherov-Deniges) , reacção de oxidação de ósmio utilizando uma quantidade catalítica de tetróxido 51 de ósmio e uma óxido de amina como um co-oxidante, e reacção de dihidroxilação utilizando iodo (método de Prevoat ou método de Woodward). 0 derivado de diol (6a) pode ser convertido ao composto (5) descrito no Esquema 1 por meio da protecção de seu grupo hidroxilo primário com um grupo protector volumoso tal como um grupo terc-butildifenilsililo e então convertendo seu grupo hidroxilo secundário a um grupo abandonante LG2 (tal como um grupo p-toluenosulfoniloxi ou um grupo metanossulfoniloxi), e então o composto (5) pode ser convertido ao composto (4), em que o Anel A é um anel de 7 membros, submetendo o composto a reacção de ciclização.
Alternativamente, o derivado de diol (6a) pode ser convertido ao composto (5) descrito no Esquema 1 por meio de conversão selectiva do seu grupo hidroxilo primário a um grupo abandonante LG2 (tal como um grupo p-toluenosulfoniloxi ou um grupo metanossulfoniloxi), e então o composto (5) pode ser convertido ao composto (4), em que o Anel A é um anel de 8 membros, submetendo o composto a reacção de ciclização.
Na reacção de produção do composto (10) do composto (11) como é descrito no Esquema 8, o seguinte derivado de diol (6b) que é uma matéria-prima para o composto (1), em que o Anel A é um anel de 8 membros, pode ser obtido realizando a mesma reacção utilizando brometo de 3-butenilmagnésio ao invés de brometo de 4-pentenilmagnésio.
Na fórmula, R1, R2 e R4 são como foram definidos anteriormente, respectivamente. 52 0 derivado de diol (6b) pode ser convertido ao composto (5) descrito no Esquema 1 por meio da protecção de seu grupo hidroxilo primário com um grupo protector volumoso tal como um grupo terc-butildifenilsililo e então convertendo seu grupo hidroxilo secundário a um grupo abandonante LG2 (tal como um grupo p-toluenosulfoniloxi ou um grupo metanossulfoniloxi), e então o composto (5) pode ser convertido ao composto (4), em que o Anel A é um anel de 8 membros, submetendo o composto a reacção de ciclização. 0 composto da fórmula geral (1), em que o Anel A é um anel de 6 ou 7 membros, pode ser produzido de um derivado de diol (6c), por exemplo. 0 derivado de diol (6c) pode ser produzido de acordo com Esquema 9.
Esquema 9
0 Cl Ύχ-
Cl N NHj (11)
OH
Cl^N^R* (6 c)
Em cada fórmula, R , R e R são como foram definidos anteriormente, respectivamente.
Um composto (17) pode ser obtido por meio do tratamento do derivado de aldeído (11) com brometo de alilo 53 e pó de índio num solvente. 0 derivado de alceno (17) também pode ser obtido por reacção de Grignard utilizando o derivado de aldeído (11) e brometo de alilmagnésio. Um derivado de triol (16) pode ser obtido pela 1,2-dihidroxilação mencionada anteriormente do derivado de alceno (17). 0 derivado de triol (16) pode ser convertido a um derivado de acetal (15) por tratamento com 2,2-dimetoxipropano e uma quantidade catalítica de um ácido num solvente, ou por tratamento com um catalisador de ácido em acetona. Os exemplos do catalisador de ácido incluem ácido p-toluenosulfónico. 0 derivado de acetal (15) pode ser convertido a um derivado de acetal (12) através de um composto (14) e um composto (13) pelo mesmo tratamento de três etapas como na conversão do composto (10) ao composto (7) no Esquema 8 como foi descrito anteriormente. O derivado de diol (6c) pode ser obtido por meio do tratamento do derivado de acetal (12) com uma quantidade catalítica de um ácido num álcool. O derivado de diol (6c) pode ser convertido ao composto (4), em que o Anel A é um anel de 6 ou 7 membros, pelo mesmo método que o método mencionado anteriormente de conversão do derivado de diol (6a) ao composto (4), em que o Anel A é um anel de 7 ou 8 membros.
Um derivado de álcool (6 d) pode ser obtido por conversão adicional do derivado de diol (6c) de acordo com o método descrito no Esquema 10. O derivado de álcool (6d) pode ser utilizado como o composto de partida (6) quando o Anel A do composto (1) no Esquema 1 é um anel de 6 membros.
(6c)
Esquema 10
( 1 8)
(6 d) 54
Em cada fórmula, R1, R2, R3 e R4 são como foram definidos anteriormente, respectivamente.
Um derivado de aldeído (18) pode ser obtido por reacção de oxidação do derivado de diol (6c) com periodato de sódio. 0 derivado de álcool (6d) pode ser obtido fazendo reagir o derivado de aldeído (18) com vários reagentes nucleofílicos num solvente. Cianeto de trimetilsililo, vários reagentes de Grignard, reagentes de organolítio ou reagentes de organozinco e similares podem ser utilizados como um reagente nucleofílico. Esta reacção torna possível obter o derivado de álcool (6d), em que o substituinte R3 é um grupo ciano, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte (s), um grupo alcenilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), ou similares.
Um derivado de álcool (6e) ou um derivado de álcool (6f) podem ser obtido, respectivamente, realizando a mesma reacção descrita no Esquema 9 utilizando o derivado de diol (6a) ou o derivado de diol (6b) ao invés do derivado de diol (6c). 0 derivado de álcool (6e) pode ser utilizado como o composto de partida (6) quando o Anel A do composto (1) no Esquema 1 é um anel de 7 membros. 0 derivado de álcool (6 f) pode ser utilizado como o composto de partida (6) quando o Anel A do composto (D no Esquema 1 é um anel de 8 membros • 1 ,R—R* R3 ,r'-r2 Rv l-N HO— N-N V HO Cl" VN Cl^V^R4 (6 e) (6 f) Em cada fórmula, R1, R2, R3 e R4 sao como foram definidos anteriormente, respectivamente. 55 A actividade de ATPase de HSP90 pode ser examinada por um ensaio de ATPase comummente utilizado por um perito na especialidade. Por exemplo, a actividade de ATPase de HSP90 pode ser detectada utilizando uma proteína HSP90 recombinante e ATP na presença ou ausência do composto de teste, como é descrito no Exemplo de Teste 2 a seguir. Alternativamente, num ensaio de ATPase, o método descrito em Analytical Biochemistry 327, 176-183 (2004) ou Nature 425, 407-410 (2003) pode ser adequadamente realizado, por exemplo. A inibição da expressão de HSP90 pode ser examinada por Northern blotting, Western blotting, ELISA ou similares comummente utilizados por um perito na especialidade. Por exemplo, ARNm é recuperado de células cultivadas na presença ou ausência do composto de teste para realizar o Northern blotting. Quando a quantidade de ARNm de HSP90 no ARNm recuperado das células cultivadas na presença do composto de teste é reduzida em comparação com o ARNm recuperado das células cultivadas na ausência do composto de teste, o composto de teste é identificado como um composto que inibe a expressão de HSP90. Alternativamente, a quantidade de proteína HSP90 pode ser adequadamente examinada realizando Western blotting utilizando o método descrito em Câncer. Res. 65, 6401-6408 (2005), por exemplo. A inibição de ligação de HSP90 a uma proteína cliente pode ser examinada por imunoprecipitação e Western blotting comummente utilizados por um perito na especialidade, por exemplo. Em imunoprecipitação e Western blotting, o método descrito em J. Biol. Chem. 277, 10346-10353 (2002) pode ser adequadamente realizado, por exemplo. O composto para inibir a ligação de HSP90 a co-chaperonas ou imunofilinas pode ser examinado por imunoprecipitação e Western blotting comummente utilizados por um perito na especialidade, por exemplo. A ligação de HSP90 a co-chaperonas ou imunofilinas pode ser examinada 56 adequadamente na presença ou ausência do composto de teste realizando o método descrito em Nature 425, 407-410 (2003), por exemplo. A inibição de ligação de HSP90 a ATP pode ser examinada por um teste da ligação de ATP marcado a HSP90, por exemplo. A ligação de HSP90 a ATP marcado pode ser examinada adequadamente na presença ou ausência do composto de teste realizando o método descrito em J. Biol. Chem. 272, 18608-18613 (1997), por exemplo. A inibição da mudança conformacional de HSP90 pode ser examinada por um ensaio conformacional utilizando bis-ANS (1,1'-bis(ácido 4-anilino-5-naftalenosulfónico)), por exemplo. No ensaio conformacional, o método descrito em J. Med. Chem. 47, 3865-3873 (2004) pode ser realizado adequadamente, por exemplo. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado para o tratamento de vários cancros tais como cancro de pulmão, cancro gastrointestinal, cancro do ovário, cancro do útero, cancro de mama, cancro do figado, cancro da cabeça e pescoço, cancro do sangue, cancro renal e neoplasma testicular, por exemplo. A composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção pode ser administrada como várias injecções para injecção intravenosa, injecção intramuscular, injecção subcutânea e similares, ou por vários métodos tais como administração oral e administração transdérmica. Entre estes métodos de administração, administração intravenosa e administração oral utilizando uma formulação aquosa são preferíveis. A formulação aquosa pode ser preparada por meio da formação de um aduto de ácido com um ácido farmacologicamente aceitável ou formação de um sal de um metal alcalino tal como sódio. No caso de administração oral, a formulação aquosa pode ser uma forma livre ou uma forma de sal. 57
Formulações apropriadas podem ser seleccionadas de acordo com o método de administração e preparados por um método para preparar várias formulações comummente utilizadas. Os exemplos de formulações orais entre formas farmacêuticas do agente antitumoral da presente invenção incluem comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires e suspensões aquosas ou oleosas. Quando a formulação é uma injecção, um estabilizante, um conservante, um solubilizante ou similares também podem ser utilizados na formulação. A injecção pode ser proporcionada como uma formulação a ser preparada antes da utilização por meio do armazenamento de uma solução que pode conter tal adjuvante ou similares num contentor e então convertendo a mesma a uma formulação sólida por liofilização ou similares. Uma dose pode ser armazenada em um contentor, ou doses múltiplas podem ser armazenadas em um contentor.
Os exemplos de formulações sólidas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pílulas, trociscos e pós. Estas formulações sólidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável juntamente com o composto da presente invenção. Os exemplos do aditivo incluem cargas, agentes de volume, ligantes, desintegrantes, solubilizantes, agentes molhantes e lubrificantes. Estes podem ser misturados selectivamente como for necessário para proporcionar uma formulação.
Os exemplos de formulações líquidas incluem soluções, elixires, xaropes, suspensões e emulsões. Estas formulações liquidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável juntamente com o composto da presente invenção. Os exemplos do aditivo incluem de suspensão agentes e emulsificantes. Estes podem ser misturados selectivamente como for necessário para proporcionar uma formulação. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado para tratar cancro de mamíferos, em particular seres humanos. A dose e o intervalo de dosagem podem ser 58 seleccionados apropriadamente com base no critério do médico de acordo com o local da doença e a altura do corpo, peso corporal, sexo ou historial médico do paciente. Quando o composto da presente invenção é administrado a um ser humano, o intervalo de dose é aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal, e mais preferentemente 0,1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Quando o composto é administrado a um ser humano, o composto é preferentemente administrado em uma dose ou duas a quatro doses separadas por dia, e a administração é preferentemente repetida a intervalos apropriados. A dose diária pode exceder a dose mencionada anteriormente se necessária, com base no critério do médico. A presente invenção será descrita especificamente com referência aos Exemplos mostrados a seguir; no entanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos, e não devem ser interpretados como limitativos em nenhum sentido. Reagentes, solventes e materiais de partida não descritos especificamente no presente documento estão disponíveis facilmente de fontes comerciais.
Exemplos (Exemplo 1) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo 1) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-3-buten-l-ol
OH CL
Pó de índio (45,81 g) foi adicionado a uma mistura composta de 2-amino-4,6-dicloropirimidina-5-carboaldeído (63,83 g) e N,N-dimetilformamida (500 ml). Então, iodeto de 59 sódio (99,66 g) foi adicionado numa temperatura interna de 10 °C sob arrefecimento num banho de gelo. O brometo de alilo (67,5 ml) foi adicionado à mistura resultante durante 20 minutos. Após confirmar gue a temperatura interna uma vez aumentada foi diminuída, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada até aproximadamente 200 ml sob pressão reduzida. Então, acetato de etilo (1,5 L) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (1 L) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi separado. Então, a camada orgânica foi lavada seguencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado até aproximadamente 150 ml sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação. Então, o sólido foi colhido por filtração para obter o composto do título (57,24 g, 74 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,46 (1H, d), 2,66 (1H, ddd) , 2,82 (1H, ddd), 5,13 (1H, d), 5,16 (1H, d), 5,27 (1H, dd) , 5,33 (2 h, sl), 5,75-5,85 (1H, m). 2) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etan-l-ol
Uma mistura composta do acima 1-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-3-buten-l-ol (57, 24 g) , N- metilmorfolina-N-óxido (147,6 g), tetrahidrofurano (500 ml), acetona (500 ml), água (500 ml) e tetróxido de ósmio (62 mg) foi agitada a temperatura ambiente durante dois dias. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, uma solução de tiosulfato de sódio saturada (1 L) foi adicionada, e a mistura de reacção foi concentrada até 60 aproximadamente 1,5 L sob pressão reduzida. O resíduo foi saturado com cloreto de sódio, seguido por extracção com tetrahidrofurano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para evaporar o solvente. N,N-Dimetilformamida (500 ml), 2,2-dimetoxipropano (210 ml) e ácido p-toluenosulfónico monoidrato (18,61 g) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (1 L) e água (1 L) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado até aproximadamente 100 ml sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração para obter o composto do título (53,88 g, 77 %) como um sólido. 3) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil- [l,3]dioxolan-4-il)etan-l-ona
Trietilamina (5,25 ml) e um complexo de trióxido de enxofre-piridina (2,45 g) foram adicionados a uma mistura composta do acima 1-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etan-l-ol (2,32 g) e dimetil sulfóxido (30 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante duas horas. A mistura de reacção foi adicionada gota a gota a uma solução de ácido clorídrico a 0,5 N (300 ml), seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e 61 então seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do titulo (2,08 g, 90 %) como um sólido. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 270 (M+H)+. 4) cloridrato de [(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-hidrazina
2-(Clorometil)-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina (125,95 g) foi adicionado a uma mistura de hidrazina monoidrato (360 ml) e metanol (3,3 L) sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi aquecida com agitação a 6 0 °C durante 2,5 horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, água (1,5 L) foi adicionada à mistura de reacção, e aproximadamente 3,5 L do solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N (1 L) e cloreto de sódio (300 g) foram adicionados ao resíduo concentrado resultante, seguido por extracção com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1,5 L) . Uma solução a 4 N de ácido clorídrico em dioxano (550 ml) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo, e então a mistura foi agitada a -2 °C durante 13 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração, lavado sequencialmente com diclorometano, éter isopropílico e diclorometano, e então seco para obter o composto do título (112,6 g, 68 %) . 1H- 62 RMN (DMSO-d6) δ: 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,98 (2 h, s), 4,41 (2 h, s), 8,57 (1H, s). 5) 4-Cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-1-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo [3,4— d]pirimidin-6-amina
Uma solução de trietilamina (3,44 ml) em diclorometano desidratado foi adicionada a uma mistura composta de 1 — (2 — amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-il)etan-l-ona de 3) acima (1,68 g) , [(4- metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-hidrazina cloridrato de 4) acima (2,87 g) e diclorometano desidratado (60 ml) sob arrefecimento num banho de gelo durante 20 minutos. O banho de gelo foi retirado, seguido por agitação durante duas horas. Então, a mistura de reacção foi separada com clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com água e então seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do título (1,79 g, 75 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCls) δ: 1,35 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,10 (1H, dd), 3,44 (1H, dd), 3,71-3,74 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 4,02 (1H, dd), 4,55-4,60 (1H, m), 5,21 (2 h, sl), 5,47 (2 h, s), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 433 (M + H) + . 63 6) {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]—1—[(4 — metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
4-Dimetilaminopiridina (36 mg) e dicarbonato de di-terc-butilo (3,90 g) foram adicionados a uma mistura composta de 4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)metil]-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-amina de 5) acima (1,29 g) e tetrahidrofurano desidratado (50 ml), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (1,63 g, 86 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,42 (18H, s) , 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,27 (1H, dd), 3,53 (1H, dd) , 3, 74 (3H, s), 3,76 (1H, dd), 4,04 (1H, . dd) , 4,5 7 -4,64 (1H, m) , 5,65 (1H, dd), 8,07 (1H, s) . ESI- •MSm/z : 633 (M + H) + . 7) { 4-cl< sro-3- (2,3 -dihi droxipropi 1) -1- -[(4-metoxi -3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 64
Ácido p-toluenosulfónico monoidrato (3,76 g) foi adicionado a uma solução de { 4-cloro-3-[(2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil]-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo de 6) acima (12,52 g) em metanol (250 ml), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante sete horas. A mistura de reacção foi deitada em salmoura, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etilo-metanol) para obter o composto do titulo (9,64 g, 82 %) como uma substância amorfa. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2, 77-2,80 (1H, m), 3,31-3,33 (2 h, m) , 3,51-3,54 (1H, m) , 3,64-3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s) 3, 76-3,79 (1H, m) 4,24-4,30 (1H, m) 5,66 (2 h, s), 8,03 (1H, s). ESI-MSm/z: 593 (M + H) + . 8) {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 65
Periodato de sódio (278 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {4-cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)- 1- [(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo de 7) acima (154 mg), tetrahidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura de reacção foi separada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (40 ml) e acetato de etilo (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (4 ml) foi adicionado ao resíduo resultante. Borohidreto de sódio (25 mg) foi adicionado em pequenas porções sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e então lavada sequencialmente com uma solução de ácido clorídrico a 0,1 N e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do titulo (129 mg, 88 %) como um óleo. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (18H, s) , 2,21 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 3,36 (2 h, t) , 3,75 (3H, s) , 4,07 (2 h, t), 5,66 (2 h, s), 8,07 (1H, s). ESI-MSm/z: 563 (Μ + H) + . 9) 2-{6-[Bis( te-rc-butoxicarbonil) amino] - 4-cloro-l - [ (4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}etilo 4-metilbenzenossulfonato
Trietilamina (0,048 ml), cloreto de p-toluenosulfonilo (43 mg) e 4-dimetilaminopiridina (0,7 mg) foram adicionados a uma mistura composta de {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo de 8) acima (64 mg) e diclorometano desidratado (1 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. O banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do titulo (74 mg, 91 %) como uma substância amorfa. ESI-MS m/z: 717 (M+H)+. 10) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen- 4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo
Uma mistura composta de 2-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- 1 1} etilo 4-metilbenzenossulfonato de 9) acima (74 mg), N,N-dimetilformamida (1 ml) e tioacetato de potássio (19 mg) sob arrefecimento num banho de gelo durante duas horas. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do título (59 mg) como um óleo. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 543 (M+H)+. (Exemplo 2) 2 - [ (4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 68
Ácido trif luoroacético (0,5 ml) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 10) do Exemplo 1 (59 mg) e diclorometano (2 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante duas horas. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-metanol) para obter o composto do título (26 mg, 85 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,12 (2 h, t), 3,43 (2 h, t), 3,74 (3H, s), 5,22 (2 h, sl), 5,44 (2 h, s), 8,21 (1H, s). ESI-MSm/z: 343 (M + H)+. (Exemplo 3) {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 1) {4-cloro-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(2-oxoetil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 69
Periodato de sódio (1,95 g) foi adicionado a uma mistura composta de {4-cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)- 1- [(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo mostrado na Etapa 7) do Exemplo 1 (1,34 g), tetrahidrofurano (15 ml), metanol (15 ml) e água (15 ml) em pequenas porções sob arrefecimento num banho de gelo. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante uma hora. Acetato de etilo (40 ml) foi adicionado à mistura de reacção, seguido por filtração. O filtrado foi separado, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do titulo (1,32 g, 104 %) como uma substância amorfa. O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,21 (1H, d), 5,70 (2 h, s) , 8,12 (1H, s), 9,90 (1H, t). 2) {4-cloro-3-(2-ciano-2-hidroxietil)-1-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 70
Cianeto de trimetilsililo (0,219 ml) e trietilamina (0,198 ml) foram adicionados a uma mistura composta do acima {4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(2-oxoetil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo (796 mg) e diclorometano (10 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante 16 horas. Clorofórmio (80 ml) e uma solução de ácido clorídrico a 0,5 N (100 ml) foram adicionados à mistura de reacção, seguida por separação. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (20 ml). Uma solução de ácido clorídrico a 1 N (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (80 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do título (788 mg, 94 %) . O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 588 (M+H)+. 71 3) 2-{6-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-l-cianoetilo 4-metilbenzenossulfonato
Cloreto de p-toluenosulfonilo (511 mg) foi adicionado a uma mistura composta do acima {4- cloro-3-(2-ciano-2-hidroxietil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di- terc-butilo bruto (788 mg) e diclorometano desidratado (12 ml), seguido por adição gota a gota de trietilamina (0,56 ml). Então, 4-dimetilaminopiridina (16 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante três horas. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (450 mg, 45 %) como um sólido. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,68-3,80 (5H, m) , 5,51 (1H, dd) , 5,60 (2 h, d), 5,65 (1H, d), 7,28 (2 h, d), 7,67 (2 h, d), 8,09 (1H, s). ESI-MSm/z: 742 (M + H)+. 4) {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo 72
Bissulfureto de sódio monoidrato (58 mg) foi adicionado a uma mistura composta do acima 2-{6-[bis(terc-butoxi- carbonil)amino]-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-cianoetilo 4-metilbenzenossulfonato (450 mg) e N,N-dimetilformamida desidratada (8 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante uma hora. Carbonato de potássio (84 mg) foi adicionado à mistura de reacção, seguido por agitação adicional durante 30 minutos. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após
filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (277 mg, 81 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,55 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 4,58 (1H, dd), 5,66 (2 h, s) , 8, 16 (1H, s) . ESI-MSm/z: 568 (M + H)+. (Exemplo 4) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carbonitrilo 73
Ácido trifluoroacético (0,25 ml) foi adicionado a uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 3 (30 mg) e diclorometano (1 ml) . Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante uma hora. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante. O sólido precipitado foi colhido por filtração e lavado com água. 0 sólido resultante foi seco para obter o composto do título (13,8 mg, 71 %) . 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s ) , 3, , 35 (2 h, dd), 3,47 (1H, dd) , 3,72 (3H, s) , 5,34 (1H, t ) , 5, ,37 (2 h, s) , 7,16 (2 h, s) , 8,09 (1H, s) . ESI- MSm/z: 36 8 (M + H) + . (Exemplo 5) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen- 4-amina 1) {4-cloro-3-(2-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 74
Uma solução a 3 N de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (0,15 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de diterc-butil {4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(2-oxoetil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato da Etapa 1) do Exemplo 3 (120 mg) e tetrahidrof urano desidratado (1 ml) sob arrefecimento num banho de acetona-gelo seco, e então a mistura foi agitada durante uma hora. Uma solução de cloreto de amónio saturada (1 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reacção, e então o banho de acetona-gelo seco foi retirado. A mistura de reacção foi separada com acetato de etilo (30 ml) e água (30 ml) . Então, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (52 mg, 42 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 577 (M+H)+. 2) 2-{6-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4— d]pirimidin-3-il}-1-metiletilo 4-metilbenzenossulfonato 75
Um produto bruto do composto do título (29 mg, 44 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que na Etapa 3) do Exemplo 3 utilizando o acima {4-cloro-3-(2-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (52 mg) e cloreto de p-toluenosulfonilo (86 mg) . 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 731 (M+H)+. 3) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7, 8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen- 4-amina
Bissulfureto de sódio monoidrato (3,8 mg) foi adicionado a uma mistura do acima 2-{6-[bis(terc- butoxicarbonil) amino]-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metiletilo 4- metilbenzenossulfonato (29 mg) e N,N-dimetilformamida (1 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Então, carbonato de potássio (8,2 mg) foi adicionado e o banho de 76 gelo foi retirado, seguido por agitação durante 10 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e então lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Então, ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do titulo (8,9 mg, 63 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCls) δ: 1,56 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,84 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 3,84-3,93 (1H, m) , 5,26 (2 h, sl), 5,44 (2 h, s), 8,21 (1H, s) . ESI-MSm/z: 357 (Μ + H)+. (Exemplo 6) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-prop-l-in-l-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen- 4-amina 1) 1-({6-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4— metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}metil)but-2-in-l-il metanossulfonato 77
Uma solução a 0,5 N de brometo de 1-propinilmagnésio em tetrahidrofurano (0,60 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de {4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(2-oxoetil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 1) do Exemplo 3 (120 mg) e tetrahidrofurano desidratado sob arrefecimento num banho de acetona-gelo seco, e então a mistura foi agitada durante uma hora. Uma solução de cloreto de amónio saturada (1 ml) foi adicionado gota a gota à mistura de reacção, e então o banho de acetona-gelo seco foi retirado. A mistura de reacção foi separada com acetato de etilo (30 ml) e água (30 ml) . Então, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (6 ml). Cloreto de metanossulfonilo (46 μΐ) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo, e então uma solução de trietilamina (96 μΐ) em diclorometano foi adicionada gota a gota. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante três horas. Então, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina 78 de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (46 mg, 35 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 679 (M+H)+. 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-prop-l-in-l-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina \
N-Ntj \
0 composto do título (7,2 mg, 28 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que na Etapa 3) do Exemplo 5 utilizando o acima 1-({6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}metil)but-2-in-l-il metanossulfonato (46 mg) e bissulfureto de sódio monoidrato (6,5 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,85 (3H, d), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,16 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,48-4,53 (1H, m), 5,44 (2 h, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 381 (Μ + H)+. (Exemplo 7) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxamida 79
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h- 6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 3 (30 mg) e ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi diluída com água e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. 0 precipitado foi colhido por filtração e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e água. Então, o sólido resultante foi seco para obter o composto do ti tul o (18,5 mg, 91 %) . 1H-RMN (DMSO-ds) δ: 2, 17 (3H, s) , 2,21 (3H, s) , 3,09 (1H dd) , 3 ,26 (1H, dd), 3, 71 (3H, s), , 4,56 (1H, dd) , 5, 32 (2 h s) , 6, 94 (2 h, s), 7, 42 (1H, s) , 7, 75 (1H, s) , 8, 08 (1H s) . ES I-MSm/z: 386 (M + H ) + . (Exemplo 8) Ácido 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico
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Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h- 6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 3 (210 mg) e ácido clorídrico concentrado (6 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante três dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o sólido foi reduzido a pó, seguido por colheita por filtração para obter um cloridrato do composto do título (171 mg). O produto bruto cloridrato resultante (42 mg) foi purificada por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título (6,1 mg, 17 %) como um sólido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,17 (3H, s) , 2,21 (3H, s) , 3,13 (1H, dd), 3,26 (2 h, dd), 3,71 (3H, s), 4,71-4,80 (1H, m), 5,32 (2 h, s), 6,94 (2 h, s), 8,08 (1H, s). ESI-MSm/z: 387 (M + H) + . (Exemplo 9) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-metil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
Uma mistura composta de cloridrato do ácido 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (42 mg), cloridrato de metilamina (13 mg), 1-hidroxibenzotriazole monoidrato (14 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (35 mg), 81 diisopropiletilamina (79 μΐ) e N,N-dimetilformamida desidratada (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. Uma solução de hidróxido de sódio a 0,5 N foi adicionada à mistura de reacção, e o sólido foi colhido por filtração. O sólido colhido por filtração foi dissolvido num solvente misturado de clorofórmio-metanol, seguido por purificação por cromatografia em camada fina de silica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do titulo (17,9 mg, 49 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,78 (3H, d), 3,25 (1H, dd), 3,66 (1H, dd) , 3,75 (3H, s), 4,33 (1H, dd) , 5,38· -5,46 (3H, m) , 6,94 (1H, d), 8, 15 (1H, s ). ESI-MSm/z: 400 (M + H) +. (Exemplo 10) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-etil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxamida
0 composto do titulo (16,0 mg, 42 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando cloridrato do ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (42 mg) e cloridrato de etilamina (16 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,08 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,15-3,35 (2 h, m), 3,69 (2 h, dd) , 3,74 (3H, s), 4,29 (1H, dd), 5, 38-5, 46 (5H, m) , 6,60 (1H, sl), 8,17 (1H, s) . ESI-MSm/z: 414 (Μ + H)+. (Exemplo 11) 82 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (5,9 mg, 16 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando cloridrato do ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (42 mg) e cloridrato de dimetilamina (16 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2, 22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,03 (3H, s) , 3,17 (3H, s), 3,23 (1H , dd), 3,48 (1H, dd), 3,74 (3H, s) , 4,73 (1H, dd), 5,26 (2 h, s), 5,45 (2 h, s), 8,20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 414 (M + H)+. (Exemplo 12) 4-Amino-N-ciclopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
Uma mistura composta de ácido 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 83 1,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (80 mg), ciclopropilamina (0,029 ml), 1-hidroxibenzotriazole monoidrato (32 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (80 mg) e desidratado N,N- dimetilformamida (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (diclorometano- metanol) para obter 0 composto do títul 0 (30 mg, 34 %) como um sólido . 1H-RMN (CDC13) δ: 0, , 42 :-o, 49 (2 h, m) , 0, 74- 0, 76 (2 h f m) , 2,22 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 2,65 -2,67 (1H, m) , 3,24 (1H, dd), 3,70 (1H, dd) , 3, 75 (3H, s), 4,24 (1H, dd) , 5, 24 (2 h, s), 5,43 (2 h , s) , 6, 60 (1H, s), 8,18 (1H, s) . ESI-MSm/z: 426 (Μ + H)+. (Exemplo 13) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-prop-2-in-l-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (30 mg, 34 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 84 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (80 mg) e propargilamina (29 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,21-2,22 (4H, m) , 2,29 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,76-3,79 (4H, m) , 3,86-3,91 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,30 (1H, t), 5,24 (2 h, s), 5,43 (2 h, d), 6,74-6,76 (1H, sl), 8,19 (1H, s) ESI-MSm/z: 424 (M + H)+. (Exemplo 14) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(2-feniletil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (10 mg, 16 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-feniletilamina (33 μΐ) · 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s) , 2,72 (2 h, dd), 3,23 (1H, dd), 3,44-3,56 (2 h, m), 3,70-3,74 (4H, m) , 4, 23-4,25 (1H, m), 5,24 (2 h, s), 5, 45-5, 47 (2 h, m) , 6,49-6,51 (1H, m) , 7,03 (2 h, d), 7,22-7,28 (3H, m) , 8,16 (1H, s). ESI-MSm/z: 490 (M + H)+. (Exemplo 15) 7-[(4-Isopropilpiperazin-l-il)carbonil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 85
0 composto do título (6 mg, 12 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e 1-isopropilpiperazina (43 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,01 (6H, d), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2, 45-2,54 (4H, m) , 2,68-2, 72 (1H, m), 3,21 (1H, dd), 3,44-3,51 (3H, m), 3,71-3,73 (4H, m), 3,83 (1H, sl), 4,68 (1H, dd), 5,16 (2 h, s), 5,43 (2 h, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 497 (Μ + H)+. (Exemplo 16) 4-Amino-N-(2-cloroetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
Uma mistura composta de ácido 4-amino-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1.2.3.5- tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 86 (40 mg), 2-clorocloridrato de etilamina (24 mg), 1-hidroxi-benzotriazole monoidrato (24 mg), cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (40 mg), trietilamina (44 μΐ) e N,N-dimetilformamida desidratada (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (diclorometano-acetato de etilo) para obter o composto do título (10 mg, 22 %) como um sólido. ESI-MS m/z: 448 (M+H)+. (Exemplo 17) 4-Amino-N-(3-cloropropil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (60 mg, 50 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 16 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (100 mg) e cloridrato de 2- cloropropilamina (60 mg). ESI-MS m/z: 448 (M+H)+. (Exemplo 44) 87 4-Amino-N-[2-(isobutilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
Uma mistura composta de 4-amino-N-(2-cloroetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro- 2 h-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida do Exemplo 16 (20 mg), isobutilamina (0,8 ml) e Dioxano (3 ml) foi aquecido sob refluxo durante 16 horas, e então a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título (6 mg, 28 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 0,86 (6H, d), 1,64-1,65 (1H, m) , 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,32 (2 h, d), 2,65-2,67 (2 h, m) , 3,23-3,28 (3H, m) , 3,62-3,69 (4H, m) , 4,30 (1H, dd) , 5,24-5,28 (2 h, m) , 5,41 (2 h, d), 7,07 (1H, s), 8,16 (1H, s) . ESI-MSm/z: 485 (M + H)+. (Exemplo 19) 4-Amino-N-[3-(isobutilamino)propil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida 88
Reacção e pós-tratamento foram realizados da mesma maneira que no Exemplo 18 utilizando 4-amino-N-(3-cloropropil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxamida do Exemplo 17 (30 mg) e isobutilamina (2 ml), seguido por purificação por cromatografia em coluna de silica gel NH (diclorometano-metanol) para obter o composto do ti tulo (20 mg, 6 2 %) como um sólido. 1H- RMN (CDC13 ) δ: 0, 87 (6 H, d) , 1,63- 1,70 (3H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 2 , 35 (2 h, dd) , 2,60· -2,64 (2 h, m) , 3,23 -3,33 (3H, m) , 3, 58 (1H, dd) , 3, 72 (3H, s), 4,26 (1H, dd) , 5, 19 (2 h, s) , 5, 41 (2 h , s) , 8, 05 (1H, br) , 8,1 7 (1H, s) . ESI- MSm/z: 499 (Μ + H) + . (Exemplo 45) 4-Amino-N-{3-[(2,2-dimetilpropil)amino]propil}-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h- 6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do titulo (10 mg, 29 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 19 utilizando 4- 89 amino-N-(3-cloropropil)-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida do Exemplo 17 (30 mg) e neopentilamina (2,0 ml). 1H-RMN (CDC13) δ: 0,86 (9H, s) , 1,63-1, 70 (2 h, m) , 2,20- 2,21 (4H, m) , 2,27-2,28 (4H, m), 2,64 (2 h, m) , 3,25 (1H, dd) , 3,32-3,37 (2 h, m), 3,57 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 4,25 (1H, dd), 5,17 (2 h, s), 5,41 (2 h, s), 7,88-7,90 (1H, br), 8,17 (1H, s). ESI-MSm/z:513 (M + H)+. (Exemplo 21) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7, 8, 9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 1) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-l-ol
NH, 4-Bromo-l-buteno (14,54 ml) foi adicionado a uma mistura composta de um peça de magnésio (3,17 g) e tetrahidrofurano desidratado (150 ml) numa atmosfera de azoto durante uma hora. Após confirmar que a temperatura interna foi aumentada, a mistura foi agitada a uma temperatura interna de 25 a 30 °C ao mesmo tempo em que arrefecia num banho de gelo durante uma hora para preparar um reagente de Grignard. 0 reagente de Grignard foi adicionado a uma mistura composta de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina- 5-carbaldeído (5,00 g) e tetrahidrofurano desidratado (100 ml) sob arrefecimento num banho de acetona-gelo seco durante três horas, seguido por agitação durante 1,5 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reacção, e o banho de acetona-gelo seco foi retirado. Uma solução de cloreto de amónio saturada (200 ml) foi adicionada à mistura de reacção. Então, acetato de etilo 90 (200 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, e então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio e filtradas. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do título (5,06 g, 78 %) como um sólido. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 2) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-l-ona
Cl
0 Cl
Uma mistura composta do acima 1-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-l-ol bruto (5,06 g) , 1,2-dicloroetano (300 ml) e dióxido de manganês (20,15 g) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a solução de reacção foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do título (1,22 g, 24,3 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,48 (2 h, dd) , 2,94 (2 h, t), 5,01-5,06 (1H, m) , 5,10 (1H, ddd), 5,41 (2 h, s), 5, 93-5, 80 (1H, m) . 3) 3-But-3-en-l-il-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pynmidm-6-amina 91
0 composto do título (4,40 g, 59 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que na Etapa 5) do Exemplo 1 utilizando 1-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-1-ona (4,92 g) e [(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] hidrazina cloridrato da Etapa 4) do Exemplo 1 (8,72 g) sob arrefecimento num banho de gelo. 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,35-2,42 (2 h, m), 2,87-2,93 (2 h, m), 3,70 (3H, s), 4,91-4,96 (1H, m), 4,99-5, 06 (1H, m) , 5,37 (2 h, s), 5, 89-5, 78 (1H, m) , 7,17 (2 h, S), 8,02 (1H, s) 4) {3-but-3-en-l-il-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
O composto do título (6,78 g, 100 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que na Etapa 6) do Exemplo 1 utilizando o acima 3-but-3-en-l-il-4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-ΙΗ-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina(4,40 g) e dicarbonato de di-terc-butilo (15,46 g). ESI-MS m/z: 573 (M+H)+ 92 5) {4-cloro-3-(3,4-dihidroxibutil)-1-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
Tetróxido de ósmio (21 mg) foi adicionado a uma mistura composta do acima 3-(3-butenil)-6-di(terc-butoxicarbonil)amino-4-cloro-l-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (4,78 g) , N-metil- morfolina-N-óxido (5,04 g) , tetrahidrofurano (60 ml), acetona (60 ml) e água (60 ml), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante cinco horas. Acetato de etilo (300 ml) e uma solução de tiosulfato de sódio a 10 % (500 ml) foram adicionados à mistura de reacção, seguido por agitação adicional durante 30 minutos. A mistura de reacção foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Então, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio anidro e então filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter um produto bruto do composto do titulo (4,60 g, 91 %) como um sólido. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (18H, s), 1,98 (2 h, dd), 2,20 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,27 (2 h, t), 3,45-3,51 93 (1Η, m), 3,58-3,64 (1H, m); 3,73-3,76 (4H, m), 5,59-5,69 (2 h, m), 8,03 (1H, s). 6) {4-cloro-3-(3-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
0 composto do título (128 mg, 60 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que na Etapa 8) do Exemplo 1 utilizando o acima 6-di(terc-butoxicarbonil)amino-4-cloro-3-(3,4-dihidroxibutil)-1-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (225 mg) e periodato de sódio (396 mg) sob arrefecimento num banho de gelo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (18H, s), 2,04-2,11 (2 h, m), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,23 (2 h, t), 3,70-3,73 (2 h, m), 3,74 (3H, s), 5,65 (2 h, s), 8,04 (1H, s) . ESI-MSm/z: 577 (M + H)+. 7) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 94
Trietilamina (0,12 ml), cloreto de p-toluenosulfonilo (152 mg) e 4-dimetilaminopiridina (1 mg) foram adicionados a uma mistura composta de {4-cloro-3-(3-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (64 mg) e diclorometano desidratado (3 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante 17 horas. A mistura de reacção foi separada com água (30 ml) e acetato de etilo (30 ml) , e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. N,N-Dimetilformamida (1 ml) e tioacetato de potássio (25 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi aquecida to 50 °C e agitada durante 15 minutos. Após confirmar que a reacção foi completada, a mistura de reacção foi separada com água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (34 mg, 55 %) como um óleo. ^-RMN (CDC13) δ: 1,39 (18H, s) , 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,46 (2 h, dt), 3,22-3,25 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,62 (2 h, s) , 8,17 (1H, s) . ESI-MSm/z: 557 (M + H)+. 95 (Exemplo 22) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9 -tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
0 composto do título (28 mg, 62 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando di-terc- butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-i1} imidodicarbonato da Etapa 7) do Exemplo 21 (71 mg) sob arrefecimento num banho de gelo. 1H-RMN (CDC13 ) δ: 2,22 (3H, s] ), 2,26 (3H, s), 2,37-2,43 (2 h, m) , 3,11 (2 h, t), 3,18 (2 h, t) , 3,74 (3H, s), 5,16 (2 h, s) , H) + . 5, 46 (2 h, s), 8,20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 357 (M + (Exemplo 23) {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 1) {4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -3- (3-oxopropil)-ΙΗ-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 96
Um produto bruto do composto do título (4,34 g, 100 %) foi obtido pelo mesmo método que na Etapa 1) do Exemplo 3 utilizando {4-cloro-3-(3,4-dihidroxibutil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 5) do Exemplo 21 (4,60 g) e periodato de sódio (1,95 g) sob arrefecimento num banho de gelo. O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 2) {4-cloro-3-(3-ciano-3-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo
Um produto bruto que contém o composto do título (1,99 g) foi obtido pelo mesmo método que na Etapa 2) do Exemplo 3 utilizando o acima {4-cloro-l-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(3-oxopropil)-1H- 97 pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (1,55 g) e cianeto de trimetilsililo (0,416 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 602 (M+H)+. 3) 3-{6-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-cianopropilo 4-metilbenzenossulfonato
O composto do titulo (2,32 g, 93 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que na Etapa 3) do Exemplo 3 utilizando o acima bruto {4-cloro-3-(3-ciano-3-hidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (1,99 g) e cloreto de p-toluenosulfonilo (945 mg). ESI-MS m/z: 756 (M+H)+. 4) {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo
0 composto do título (1,49 g, 84 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que na Etapa 4) do Exemplo 3 utilizando o acima 3-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il}-1-cianopropilo 4-metilbenzenossulfonato (2,32 g) e bissulfureto de sódio monoidrato (273 mg) sob arrefecimento num banho de gelo. % -RMN (CDC13) δ: 1, 44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H s) , 2, 61-2,68 (1H, m) , 2,84-2,92 (1H, m) , 3 ,42-3,59 (2 h m) , 3, 74 (3H, s) , 4,32 (1H, d), 5,65 (2 h, s), 8,16 (1H s) . ES I-MSm/z: 582 (M + H) + . (Exemplo 24) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno- 7-carbonitrilo
0 composto do título (21,6 mg, 81 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando di- 99 terc-butil {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,51-2,61 (1H, m), 2,75-2, 85 (1H, m) , 3,28-3,45 (2 h, m), 3,76 (3H, s), 4,25 (1H, d), 5,34 (2 h, sl), 5,48 (2 h, s), 8,22 (1H, s). ESI-MSm/z: 382 (M + H)+. (Exemplo 25) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-(lH-tetrazol-5-il)-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg), N,N-dimetilformamida (1 ml), tricloridrato de etilamina (14,5 m) e azida de sódio (6,8 mg) foi selado num tubo e aquecido com agitação numa temperatura de banho de 105 °C durante 15 horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução de reacção foi separada com acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N. A camada aquosa foi tornada ácida com uma solução de ácido clorídrico a 0,1 N, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado 100 sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol-camada inferior de água) para obter o composto do título (5,6 mg, 19%) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,64-3,13 (4H, m) , 3,66 (3H, s) , 4,57-4,85 (1H, m) , 5,29 (2 h, s) , 8, 03 (1H, s) . ESI-MSm/z : 425 (M + H) + . (Exemplo 26) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg) e ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do titulo (9,7 mg, 35 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,17 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,96-3,00 (2 h, m), 3,71 (3H, s), 4,18 (1H, d), 5,32 (1H, d), 5,37 (1H, 101 d), 6,76 (2 h, s), 7,32 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 8,07 (1H, s) . ESI-MSm/z: 400 (M + H)+. (Exemplo 27) Ácido 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil ] -2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-7- carboxílico
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da Etapa 4) do Exemplo 23 (745 mg) e ácido clorídrico concentrado (30 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante quatro dias. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e então neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. Ácido acético (4 ml) foi adicionado à mistura, seguido por arrefecimento num banho de gelo durante 30 minutos. O precipitado foi colhido por filtração e então seco para obter o composto do título (420 mg, 82 %) como um sólido. ESI-MS m/z: 401 (M+H)+. (Exemplo 28) 4-Amino-N-etil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-7-carboxamida 102
O composto do título (22,3 g, 68 %) foi obtido como um sólido branco pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-7- carboxílico do Exemplo 27 (32 mg) e cloridrato de etilamina (14 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,12 (3H, t) , 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,64-2,71 (2 h, m), 3,02 (1H, dt), 3,17 (1H, dt) , 3,24-3,33 (2 h, m) , 3,75 (3H, s), 4,05 (1H, t) , 5,42 (3H, s) , 7,11- 7,20 (1H, m), 8,12 (1H, s). ESI-MSm/z: 428 (M + H)+. (Exemplo 29) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-7-carboxamida
0 composto do título (22,6 mg, 66 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-7- ácido 103 carboxí lico do Exemplo 27 (32 mg) e cloridrato de dimetilamina (14 mg). 1H-RMN (CDCla) δ: ; 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s) , 2,51-2, 63 (1H, m) , 2,77 -2, 85 (1H, m) , 2,93-3,01 (1H, m) , 3,02 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,23- -3,31 (1H, m) , 3, 74 (3H, s) , 4, 39 (1H, d) , 5,27 (9H, sl) , 5, 43 (1H, d), 5, 49 (1H, d) , 8, 19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 428 (Μ + H) + . (Exemplo 30) 4-Amino-N-isopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-7-carboxamida
0 composto do título (27,1 mg, 77 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-7- ácido carboxilico do Exemplo 27 (32 mg) e isopropilamina (0,014 ml) . H-RMN (CDCls) δ: 1,12 (3H, d), 1,16 (3H, d), 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,58-2,78 (2 h, m), 2,96-3,08 (1H, m) , 3,12-3,23 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,98-4,09 (2 h, m), 5,42 (2 h, s), 6,95 (1H, d), 8,12 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (M + H)+. (Exemplo 31) 4-Amino-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida 104
O composto do título (20,0 mg, 49 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-7- carboxílico do Exemplo 27 (32 mg) e N,N- dietiletilenodiamina (18 μΐ). 1H-RMN (CD30D) δ: 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2, 70-2, 82 (2 h, m), 2,94 (6H, s), 3,04-3,40 (6H, m), 3,56-3,75 (2 h, m), 4,14 (3H, s), 4,75 (2 h, d), 5,72 (2 h, s), 8,55 (lH,s). ESI-MSm/z: 471 (M + H)+. (Exemplo 32) {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (73 μΐ) em diclorometano desidratado foi adicionada gota a gota a uma 105 mistura composta de {4-cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo [3,4- d] pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo da
Etapa 7) do Exemplo 1 (510 mg), 2,4,6-collidine (1,15 ml) e diclorometano desidratado (17 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, e então a mistura foi agitada durante 15 horas. 0,5 N ácido clorídrico foi adicionado à mistura de reacção, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, e então seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml). Bissulfureto de sódio monoidrato (76 mg) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo, seguido por agitação durante 20 minutos. Carbonato de potássio (142 mg) foi adicionada à mistura de reacção e o banho de gelo foi retirado. A mistura foi agitada durante uma hora, e então aquecido to 50 °C e further aquecido com agitação durante duas horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (453 mg, 92 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,29-3,41 (2 h, m), 3,42-3,56 (2 h, m) , 3,73 (3H, s), 4,55-4,64 (1H, m) , 5,60 (1H, d), 5,64 (1H, d), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 573 (M + H) + . (Exemplo 33)
4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-0I 106
Uma mistura composta de {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 32 (40 mg), diclorometano (1 ml), uma solução a 4 N de ácido clorídrico em dioxano (0,5 ml) e metanol (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante dois dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia liquida de fase reversa para obter o composto do titulo (12,5 mg, 48 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,19-3,45 (4H, m) , 3,74 (3H, s), 4, 49-4, 50 (1H, m), 5,33 (2 h, sl) , 5,44 (2 h, s), 8,17 (1H, s). ESI-MSm/z: 373 (M + H)+. (Exemplo 34) 8-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen- 4-amina
Hidreto de sódio (6,7 mg) foi adicionado a uma mistura de {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- 107 il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 32 (40 mg) e N,N-dimetilformamida desidratada (1 ml), e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. Iodeto de metilo (6,5 μΐ) foi adicionado à mistura de reacção, seguido por agitação durante 1,5 horas. Então, água (20 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título
(4, 8 mg, 18 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 2,98 (3H, s) , 3,18-3,25 (2 h, m), 3,32 (1H, dd), 3,38- -3,45 (1H , m) , 3, 75 (3H, s), 4,48 (1H, dt) , 5, 44 (1H, d), 5 ,50 (1H, d), 8,16 (1H, s). ESI-MSm/ z: 387 (M + H) + . (Exemplo 35) 4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il metanossulfonato
108
Cloreto de metanossulfonilo (39 μΐ) foi adicionado gota a gota a uma mistura composta de {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 32 (240 mg), diclorometano desidratado (6 ml) e trietilamina (88 μΐ) sob arrefecimento num banho de gelo. O banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante duas horas. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano e hexano foram adicionados ao resíduo, e o sólido precipitado foi colhido por filtração para obter o composto do título (253 mg, 93 %) . O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 651 (M+H)+. (Exemplo 36) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
Uma mistura composta de 4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il metanossulfonato do Exemplo 35 (65 mg), N,N-dimetilformamida desidratado (1 ml) e carbonato de potássio (14 mg) foi aquecido com agitação a 70 °C durante seis horas. A mistura de reacção foi 109 arrefecida e uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do titulo (12,9 mg, 36 0 ' 0 ) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2, 29 (3H, s), 3,72 (2 h, d), 3,75 (3H, s) , 5,51 (2 h, s) , 6 ,30 (1H, dt), 6,81 (1H, d), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 355 (M + H) +. (Exemplo 37) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il metilcarbamato
Uma mistura composta de {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 32 (40 mg), diclorometano 110 desidratado (1 ml), piridina (11 μΐ) e trifosgénio (8,7 mg) foi agitada sob arrefecimento num banho de gelo durante três horas. Uma solução de metilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,6 ml) foi adicionada à mistura de reacção. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante 17 horas. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, e então as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título (6,6 mg, 22 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCls) δ: 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,78 (3H, d), 3, 27-3,40 (3H, m) , 3,55 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,97-5,02 (1H, m) , 5,19 (2 h, sl) , 5,42 (1H, d), 5,47 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 430 (M + H)+. (Exemplo 38) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il etilcarbamato
O composto do título (18,5 mg, 40 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 37 utilizando 111 di- terc-butil {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 32 (60 mg), trifosgénio (13 mg) e uma solução de etilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,25 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,12 (3H, t), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,16-3,24 (2 h, m), 3,28-3,37 (3H, m), 3,54 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 5,09-5,15 (1H, m) , 5,25-5,52 (4H, m) , 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 444 (M + H)+. (Exemplo 39)
Acetato de 4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo
Uma mistura composta de {8-hidroxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 32 (778 mg), dimetil sulfóxido (10 ml) e anidrido acético (1 ml) foi agitada numa atmosfera de azoto a temperatura ambiente durante 12 horas. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo 112 resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (acetato de etilo- hexano) para obter o composto do título (507 mg, 61 % ) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3, 74 (3H, s ), 3,90 (2 h, s), 5,67 (2 h, s), 6,70 (1H, s), (Exemplo 40) 8, 14 (1H, s) . ESI-MSm/z: 613 (M + H)+. {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo
Uma mistura de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo acetato do Exemplo 39 (507 mg), metanol (12 ml) e carbonato de potássio (57 mg) foi agitada sob arrefecimento num banho de gelo durante 30 minutos. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, uma solução de cloreto de amónio saturada foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (430 mg, 91 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 571 (M+H)+. 113 (Exemplo 41) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8 (7H)-ona \,0
N-N'
0 composto do título (21,7 mg, 75 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando di-terc- butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen- 4-il}imidodicarbonato do Exemplo 40 (43 mg). H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (2 h, s), 4,12-4,13 (1H, m), 4,12 (1H, s), 5,24 (1H, sl), 5,48 (2 h, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 371 (M + H)+. (Exemplo 42) {8- [ (2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo \
114
Uma mistura composta de {2-[ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (170 mg), dicloroetano (2 ml), ácido acético (0,034 ml) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,073 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Então, triacetoxiborohidreto de sódio (126 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante duas horas. Triacetoxiborohidreto de sódio (63 mg) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por agitação adicional durante uma hora. Metanol (três gotas) foi adicionado gota a gota à mistura de reacção, e então a mistura foi separada com clorofórmio e uma solução de hidróxido de sódio a 0,5 N. A camada aquosa foi extraida com clorofórmio, e então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol-clorofórmio) para obter o
composto do título (108 mg, 50 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H s) , 3,19-3,36 (4H, m) , 3,43-3,48 (1H, m) , 3,72 (3H, s) 3,78 (6H, s), 5,60 (2 h , s), 6,41· -6,44 (2 h, m) , 7, 12 (1H d), 8,16 (1H, s). ESI-MSm/z: 722 (M + H)+. (Exemplo 43) N- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acetamida 115
Cloreto de acetilo (18 μΐ) foi adicionado gota a gota a uma mistura composta de {8-[ (2,4-dimetoxibenzil) amino]-2- [ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 42 (36 mg) , piridina (40 μΐ) e diclorometano desidratado (0,7 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante três horas. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio e então lavada com uma solução de ácido clorídrico a 0,2 N. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e diclorometano (1 ml) e 1,3-dimetoxibenzeno (12 μΐ) foram adicionados ao resíduo resultante. Então, ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (15,6 mg, 76 %) como um sólido. 'h- -RMN (CDC13) δ: 1, 96 (3H, s ) , 2,22 (3H , s) , 2,30 (3H 3, 19 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 3, , 43-3,51 (2 h, m) , 3,75 s) , 4,76-4,84 (1H, m) , 5,21 (2 h, sl), 5, 40 (1H, d) , 116 (1Η, d), 6,37 (1H, d), 8,13 (1H, s). ESI-MSm/z: 414 (M + H) +. (Exemplo 44) N- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}acetamida
0 composto do título (14,6 mg, 68 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di- terc-butil {8-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do
Exemplo 42 (36 mg) e propionilo cloreto (0,022 ml). 1H-RMN (CDC1 3) δ: 1,13 (3H, t) , 2,20 (2 h, dd) , 2, 22 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 3 ,21 (1H, dd) , 3,36 (1H, dd) , 3, 44 (1H, d) , 3,57 (1H, dd) , 3,77 (3H, s) , 4,75-4, 81 (1H, m) , 5, 18 (1H, d) , 5, 39 (1H, d) , 5,53 (1H, d) , 6, 89 (1H, d) r 8,05 (1H, s) . ESI-MSm/z: 428 (M + H)+. (Exemplo 45) N-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}ciclopropanocarboxamida 117
0 composto do título (12 mg, 55 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di-terc- butil {8-[ ( 2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do
Exemplo 42 (36 mg) e cloreto de ciclopropanocarbonilo (22 μΐ) · 1H-RMN (CDC13) δ: 0,71-0,76 (2 h, m) , 0,93-0,97 (2 h, m) , 1,50-1,58 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,30-3,49 (2 h, m), 3,60 (1H, dd), 3,79 (3H, s), 4,69-4,76 (1H, m), 5,36 (1H, d), 5,58 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,99 (1H, s). ESI- MSm/z: 440 (M + H)+. (Exemplo 46) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-metil- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno- 4,8-diamina cloridrato
Triacetoxiborohidreto de sódio (16 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (28 mg), dicloroetano (0,5 118 ml) , uma solução de metilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,1 ml) e ácido acético (6 μΐ), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. Metanol (três gotas) foi adicionado gota a gota à mistura de reacção, e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa. Uma solução a 4 N de ácido clorídrico em dioxano (20 μΐ) foi adicionada ao sólido resultante. Metanol e éter dietílico foram adicionados e o sólido precipitado foi colhido por filtração para obter o composto do título (5,7 g, 28 %) como um sólido. H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,27 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 3,51-3,54 (2 h, m) , 3,79 (3H, s), 5,46 (2 h, s), 8,04 (1H, s). ESI-MSm/z: 386 (M + H)+. (Exemplo 47)
Cloridrato de 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8, N8-dimetil-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (11,9 mg, 56 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 46 utilizando 119 di- terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 40 (28 mg) e uma solução de dimetilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,1 ml). 1H-RMN (CD30D) δ: 2,24 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,63 (6H, s) , 3,42 (1H, d), 3,49 (1H, dd) , 3,63-3,69 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,45 (2 h, s) , 8,06 (1H, s) . ESI-MSm/z: 400 (M + H) + . (Exemplo 48)
Cloridrato de N8-Etil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno- 4,8-diamina
0 composto do título (2,4 mg, 11 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 46 utilizando 4-di (terc-butoxicarbonil)amino-2-(4- metoxi-3,5-dimetil- piridin-2-ilmetil)- 8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno do Exemplo 40 (28 mg) e uma solução de etilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,1 ml) . 1H-RMN (CD30D) δ: 1,21 (3H, t), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,81-3,00 (2 h, m), 3,16 (1H, dd), 3,38-3, 48 (1H, m) , 3,62-3,68 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,45 (2 h, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 400 (M + H)+. (Exemplo 49)
Cloridrato de 2-[ ( 4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirrolidin-l-il-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina 120
O composto do título (12,1 mg, 53 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 44 utilizando di- terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-δ-οχο-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 40 (28 mg) e pirrolidina (8,2 μΐ). 1H-RMN (CD30D) δ: 1,91-1,98 (4H, m) , 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,96-3,04 (2 h, m), 3,12-3,21 (2 h, m), 3,33-3,38 (2 h, m), 3,48 (1H, dd), 3,56-3,64 (2 h, m), 3,78 (3H, s), 5,43 (1H, d), 5,47 (1H, d), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 426 (M + H) + . (Exemplo 50) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-morfolin-4-il-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
0 composto do título (11,2 mg, 48 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 46 utilizando di- terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-δ-οχο-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 40 (28 mg) e morfolina (8,6 μΐ). 121 H-RMN (CD3OD) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,53-2,59 (2 h, m) , 2,65-2, 72 (2 h, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,34-3,37 (2 h, m) , 3,64-3,69 (4H, m), 3,77 (3H, s) , 5,43 (2 h, s) , 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (M + H)+. (Exemplo 51) N8-Ciclopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina cloridrato
0 composto do título (5,5 mg, 22 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 46 utilizando di-terc- butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen- 4-il}imidodicarbonato do Exemplo 40 (28 mg) e pirrolidina (6,8 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,53-2,59 (2 h, m) , 2,65-2, 72 (2 h, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,34-3,37 (2 h, m) , 3,64-3,69 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2 h, s) , 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 412 (M + H)+. (Exemplo 52) 2'-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2 ' ,9 ' -dihidrospiro[1,3-dioxolano-2,8'- [6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd] azulen]-4'-amina 122
Ácido p-toluenosulfónico monoidrato (16 mg) foi adicionado a uma mistura composta de 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8(7H)-ona do Exemplo 41 (16 mg), etileno glicol (24 μΐ) e tolueno (0,5 ml), e então a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio- metanol) para obter 0 composto do título (8,6 mg, 48 %) como um sólido • 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,38 (2 h, s), 3,39 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 4,06-4,09 (4H, m) , 5 ,11 (2 h, s), 5,44 (2 h, s) , 8 ,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 415 (M + H) + (Exemplo 53) 2 * — [(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2',9 ' -dihidrospiro[1,3-Dioxano-2,8'- [6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd] azulen]-4'-amina 123 123
Ν-Ν
Ν!^ Ο composto do título (5,1 mg, 28 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 52 utilizando 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8(7H)-ona do Exemplo 41 (16 mg) e 1,3-propanodiol (31 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,61-1,70 (1H, m) , 1,85-1,96 (1H, m) , 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,44 (2 h, s), 3,55 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 3,96-4, 02 (4H, m) , 5,06 (2 h, s), 5,44 (2 h, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 429 (M + H)+ (Exemplo 54) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-8-oxa-6-tia-l,2,3,5,9-pentaazabenzo[cd]ciclopenta[h] azulen-4-amina
Uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg), dimetilformamida-dimetil acetal (56 μΐ) e tolueno (0,5 ml) foi aquecido com agitação a 80 °C durante uma hora. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, a solução de reacção foi 124 concentrada sob pressão reduzida. Etanol (0,5 ml) e cloridrato de hidroxilamina (9 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi aquecida com agitação a 80 °C durante quatro horas. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título (15,1 mg, 55 %) como um sólido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,17 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3, 73 (3H s) , 4, 74 (2 h, s), 5,48 (2 h, s), 7,07 (2 h, s) , 8, 05 (1H s) , 8, 97 (1H, s) . ESI-MSm/z: 396 (Μ + H)+ (Exemplo 55) {2 - [ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo 125
Uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (86 mg), iodeto de metilo (38 μΐ), carbonato de potássio (83 mg) e desidratado dimetil sulfóxido (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de cloreto de amónio saturada foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (28 mg, 31 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (18H, s), 1,63 (6H, s) , 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,90 (2 h, s) , 5,67 (2 h, s), 8,11 (1H, s). ESI-MSm/z: 599 (M + H)+ (Exemplo 56) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-2,9-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8 (7H)-ona 126
0 composto do título (12,3 mg, 66 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando di-terc- butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 55 (28 mg) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,57 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,82 (2 h, s), 5,25 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 8,17 (1H, s) . ESI-MSm/z: 399 (M + H)+ (Exemplo 57) {2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia [1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'-il]imidodicarbonato de di-terc-butilo
Uma mistura composta de {2-[ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il]imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg), dibromoetano (9,1 μΐ), carbonato de potássio (28,7 mg) e dimetilo sulfureto 127 (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 38 horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (21 mg, 50 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (18H, s), 1,77-1,81 (2 h, m), 1,89- 1.93 (2 h, m) , 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3.94 (2 h, s), 5,59 (2 h, s), 8,10 (1H, s). ESI-MSm/z: 597 (Μ + H) + 4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo [cd]azulen]-8'(7'H)-ona 0 composto do titulo (12,0 mg, 86 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando di-terc- butil {2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato do Exemplo 57 (21 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 70-1,73 (2 h, m) , 1,81-1,85 (2 h, m) , 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,87 (2 h, s) , 5,26 (2 h, sl), 5,42 (2 h, s), 8,16 (1H, s). ESI-MSm/z: 397 (Μ + H) + (Exemplo 58)
128 (Exemplo 59) N-{4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7 ' , 8 'dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetraazabenzo[cd]azulen]-8'-il}acetamida 1) {8'-hidroxi-2 * — [(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6] tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
Borohidreto de sódio (19 mg) foi adicionado a uma mistura composta de { 2 ' - [ ( 4-metoxi-3,5-dimetil- piridin-2-il)metil]-8'-oxo-7', 8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'~ il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 57 (100 mg) e metanol (4 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, e então a mistura foi agitada durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do titulo (91 mg, 91 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 599 (M+H)+ 2) 4'-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2'-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2 ' H-spiro[ciclopropano-1,9'- 129 [6]tia[l,2,3,5]tctraazabenzo[cd]azulen]-8'-il metanossulfonato 0 *
\ ,0
Cloreto de metanossulfonilo (14 μΐ) foi adicionado a uma mistura composta do acima bruto {8'-hidroxi- 2 * — [ (4 — metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'—[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo [cd]azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (91 mg), trietilamina (42 μΐ) e diclorometano (4 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante três horas. A solução de reacção foi arrefecida num banho de gelo de novo, e cloreto de metanossulfonilo (6 μΐ) foi adicionado. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante quatro horas. A solução de reacção foi lavada com água, e então a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do titulo (115 mg) como um óleo. 0 composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. ESI-MS m/z: 677 (M+H)+ 3) {8'-azido-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6] tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo 130 \
Uma mistura composta do acima bruto 4[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-8'-il metanossulfonato (33 mg) , azida de sódio (37 mg) e N-metilpirrolidona (0,5 ml) foi aquecido com agitação a 80 °C durante três horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e então seca em sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do titulo (35 mg) como um óleo. O composto resultante foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação. 4) N-{4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia [1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-8'— i1} acetamida \
0 131
Trifenilfosfina (22 mg) foi adicionado a uma mistura composta do acima bruto {8'-azido-2'-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7', 8'-dihidro-2' H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd] azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (35 mg), tetrahidrofurano (0,9 ml) e água (0,1 ml), e então a mistura foi aquecida com agitação a 50 °C durante três horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, água (3 ml) e uma solução de ácido clorídrico a 1 N (0,6 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por lavagem com acetato de etilo. Uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (1,2 ml) foi adicionada à camada aquosa resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano desidratado (0,5 ml), piridina (18 μΐ) e anidrido acético (16 μΐ) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante três horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e lavado sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (4,2 mg, 17 %) como um sólido. 'h- -RMN (CDC13) δ: 0,97-1, 05 (2 h, m) , 1,09- -1,15 (1H, m) 1, 70-1 ,76 (1H, m) , 1,99 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2 ,32 (3H s) , 3, 46 (1H, dd) , 3,71 (1H, d) , 3,76 (3H, s) , 3 , 85 (1H t) , 5, 10 (2 h , s) , 5,35 (1H, d) , 5,43 (1H, d) , 6 ,39 (1H d) , 8, 13 (1H, s) . ESI-MSm/z: 440 (Μ + H) + 132 (Exemplo 60) N- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-ciclopropilacetamida 1) {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
Cianoborohidreto de sódio (1,89 g) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-δ-οχο-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (5,71 g) , metanol (50 ml), tetrahidrofurano (25 ml), ciclopropilamina (1,04 ml) e ácido acético (1,72 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etilo, e a solução foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (5,91 g, 97 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 0 ,32-0,56 (4H, m), 1,44 (18H, s), 2,17- 2,21 (1H, m) , 2, 21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,24-3,43 (4H, m), 3,69-3,64 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 5,62 (2 h, s) , 8, 16 (1H, s). ESI-MSm/z: 612 (M + H)+. 133 2) Ν-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-ciclopropilacetamida
Cloreto de acetilo (14 μΐ) foi adicionado a uma mistura composta do acima { 8-(ciclopropilamino)- 2 —[ ( 4 — metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (100 mg), diclorometano (2 ml) e trietilamina (42 μΐ) sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (4 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante sob arrefecimento com gelo, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (55 mg, 75 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 0, 76-1, 00 (4H, m) , 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,14 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,74 (3H, s), 3,88- 3,99 (2 h, m), 4,38-4, 33 (1H, m), 5,16 (2 h, s) , 5,45 (2 h, 134 dd, J = 26,4, 15,1 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 454 (M + H) + . (Exemplo 61) N8-Ciclopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-metil-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza-benzo[cd]azuleno-4,8-diamina
Uma mistura composta de {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 60 (400 mg), metanol (2 ml), uma solução de formalina a 35 % (111 μΐ), ácido acético (156 μΐ) e crivos moleculares de 3A foi agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. Então, cianoborohidreto de sódio (163 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Os crivos moleculares foram separados por filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante sob arrefecimento com gelo, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob 135 pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia < em coluna de sílica gel ( cloro fórmio- metanol) para obter o composto do título (233 mg, 84 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 0,38- -0,52 (4H, m) , 1, 85- -1,90 (1H, m) , 2,22 (3H, s), 2,27 (3 H, r S) , 2,40 (3H, s) , 3,12-3 ,36 (4H, m), 3,55-3,49 (1H, m), 3,7 4 (3H, s) , 5, 19 (2 h, s) , 5, 42 (1H, d, J = 15 ,1 Hz), 5 , 49 (1H, d , J = 15,4 Hz) , 8 ,20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 426 (M + H) + (Exemplo 207) N8-Ciclobutil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3, 5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
Triacetoxiborohidreto de sódio (16 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg), dicloroetano (0,7 ml), ciclobutilamina (15 μΐ) e ácido acético (10 μΐ) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Metanol (três gotas) foi adicionado gota a gota à mistura de reacção, e então uma solução de hidróxido de sódio a 1 N foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão 136 reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa. 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter o composto do título (6,3 mg, 25 %) como um amorfo incolor. ESI-MS m/z: 426 (M+H)+ (Exemplo 63) N8-(Ciclopropilmetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
0 composto do título (6,0 mg, 24 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e ciclopropilmetilamina (17 mg). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+ (Exemplo 64) 4- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}piperazin-2-ona O composto do título (5,2 mg, 19 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e 2-piperidinona (18 mg). ESI-MS m/z: 455 (M+H)+ (Exemplo 65) 137 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-piperidin-1-il-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
0 composto do título (13,7 mg, 52 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7, 8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e piperidina (18 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,57-1,65 (2 h, m) , 1, 68-1, 82 (4H, m) , 2,93-3,07 (4H, m) , 3,38-3,45 (1H, m) , 3,51 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 3,64-3,67 (2 h, m), 3,78 (3H, s), 5,43-5,47 (2 h, m) , 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H) + (Exemplo 66) 8-Azetidin-l-il-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
O composto do título (18,5 mg, 75 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7, 8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg), cloridrato de azetidina (17 mg) e trietilamina (17 μΐ) . 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,26 (4H, d, J = 9,8 Hz), 2,32-2,43 138 (2 h, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3, 88-3,97 (1H, m) , 3,97-4, 07 (1H, m) , 5,46 (2 h, s) , 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 412 (M + H)+ (Exemplo 67) 1-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8 — i1}-L-prolinamida
O composto do título (12,3 mg, 43 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e amida do ácido (S)-pirrolidina carboxílico (17 mg). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+ (Exemplo 68) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]—8—[(2S) —2 — (metoximetil)pirrolidin-l-il]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
O composto do título (11,0 mg, 39 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e (S)-2-metoximetilpirrolidina (24 μΐ) . ESI-MS m/z: 470 (M+H)+ 139 (Exemplo 69) N-[(3S)-1-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8-il}pirrolidin-3-il]acetamida
0 composto do título (22,6 mg, 78 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina (24 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,86- 1,90 (2 h, m) , 1,90 -1,93 (1H, m) , 2, 23 -2,28 (6H, m) , 2,29 -2,39 (1H, m) , 2,94· -3,10 (1H, m) , 3, 11 -3,26 (1H, m) , 3,33- -3,39 (2 h, m) , 3,45- 3,54 (2 h, m) , 3,62- 3,67 (2 h, m) , 3,66 (3H, s) r 3,80 (3H, s) , 4, 29- 4,38 (1H, m) , 5, 43- 5, 50 (2 h, m) , 8, 07 (1H, s) . ESI-MSm/z: 483 (M + H) + (Exemplo 70) 2- [(4-Metoxi-3 ,5- dimetilpiridin-2- il)metil] - -N8- [ ( 3R) - tetrahidrofurano-3-il]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
0 composto do título (17,4 mg, 65 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- 140 il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (34 mg) e (R)-(+)-3-pirrolidinol (19 μΐ). H-RMN (CD3OD) δ: 1, 87-1,96 (1H, m) , 2,07-2,21 (1H, m) , 3,03-3,18 (2 h, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,32-3,40 (4H, m), 3,51-3,61 (3H, m), 3,70-3,76 (1H, m) , 3,78 (3H, s), 4,42-4,48 (1H, m) , 5,46 (2 h, s), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (Μ + H) + (Exemplo 71) N8-Isopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
Isopropilamina (5,5 μΐ) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg), metanol (0,4 ml), tetrahidrofurano (0,2 ml) e ácido acético (12 μΐ) , e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Uma solução de cianoborohidreto de sódio (10 mg) em metanol (0,4 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por agitação a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (1 ml) e ácido trifluoroacético (0,25 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante cinco horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão 141 reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel NH (clorofórmio-metanol) . 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter o composto do título (6,3 mg, 29 %) como um amorfo. 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,08 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,10 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,24 (6H, s), 2,99-3,07 (2 h, m), 3,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 3,32-3,38 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,44 (2 h, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 414 (Μ + H) + (Exemplo 72) N8-Isobutil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7, 8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (19,9 mg, 88 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e isobutilamina (7,9 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 0, 92 (6H, dd, J = = 6,7, 2,6 Hz), 1,69-1,79 (1H, m) , 2,23 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 11,3, 6,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 11,3, 7,1 Hz), 3,01-3,10 (1H, m), 3,20- 3,39 (4H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,42 (2 h, s) , 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 428 (Μ + H)+ (Exemplo 73) N8-(2,2-Dimetilpropil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina 142
0 composto do título (20,6 mg, 89 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7, 8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e neopentilamina (9,2 μΐ). 1H-RMN (CD30D) δ: 0,90 (9H, s) , 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,50 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,04-3,11 (1H, m) , 3,19-3,40 (4H, m) , 3,77 (3H, s), 5,42 (2 h, s), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (Μ + H)+ (Exemplo 207) N8-(1-Etilpropil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (11,4 mg, 49 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il }imidodi carbonato de di -terc- -but i lo do Exemplo 40 (30 mg) e 1-etilpr opilamina (9 ,2 μΐ). -RMN (CD 30D) δ: 0, 82 (3H, t, J = 7,5 H z) , 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 1,38-1,53 (4H, m) , 2, 56 (1H, dt, J = 11, 8, 5,6 Hz ), 3,07 (1H, dd, J = 16,8, 8, 5 Hz) , 3,19 (1H , dd, J = 16 ,8, 3,4 Hz), 3,26 -3, 38 (2 h, m ) , 3,50- 3,56 (1H , m) , 3,78 143 (3Η, s), 5,43 (2 h, s), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (M + H) + (Exemplo 75) N8-Ciclohexil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (15,8 mg, 66 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e ciclohexilamina (9,0 μΐ). 1H-RMN (CD30D) δ: 1,02-1,31 (4H, m) , 1,60-1,77 (4H, m) , 1, 84-1,97 (2 h, m) , 2,58-2,66 (1H, m) , 3,02 (1H, dd, J = 16,9, 8,9 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 3,27-3,37 (2 h, m), 3,55-3,62 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2 h, s) , 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 454 (M + H) + (Exemplo 76) N8-Ciclopentil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
0 composto do titulo (16,2 mg, 70 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-8-oxo-2, 7,8,9- 144 tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e ciclopentilamina (7,7 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,29-1,39 (2 h, m) , 1,51-1,60 (2 h, m) , 1,67-1,75 (2 h, m), 1,87-1,95 (2 h, m), 2,24 (6H, s), 3,04 (1H, dd, J = 16,1, 9,9 Hz), 3,21-3,38 (4H, m) , 3,44-3,50 (1H, m) , 3,77 (3H, s), 5,43 (2 h, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H)+ (Exemplo 77) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-propil-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
0 composto do título (15,1 mg, 70 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e n-propilamina (6,5 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48-1,59 (2 h, m) , 2,23 (6H, s), 2,55-2,72 (2 h, m) , 3,05 (1H, dd, J = 16,9, 8,8 Hz), 3,21-3,43 (4H, m), 3,77 (3H, s) , 5,43 (2 h, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 414 (M + H)+ (Exemplo 78) N8-Butil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina 145
0 composto do título (16,7 mg, 74 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben- zo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e n-butilamina (7,8 μΐ). 1H-RMN (CD30D) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31-1,41 (2 h, m), 1, 46-1,54 (2 h, m) , 2,23 (6H, s), 2,58-2,66 (1H, m) , 2,68-2,75 (1H, m) , 3,05 (1H, dd, J = 16,9, 8,8 Hz), 3,21-3,42 (4H, m) , 3,77 (3H, s), 5,42 (2 h, s), 8,05 (1H, s) . ESI-MSm/z: 428 (Μ + H)+ (Exemplo 79) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(2-metoxietil)-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (17,7 mg, 78 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e 2-metoxietilamina (6,9 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,77-2,84 (1H, m) , 2, 87-2,94 (1H, m) , 3,07 (1H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz), 3,19-3,29 (2 h, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,52 (4H, m) , 3,77 (3H, s), 5,42 (2 h, s), 8,06 (1H, s). 146 ESI-MSm/z: 430 (Μ + H)+ (Exemplo 80) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8- ( 3-metilbutil)-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (16,1 mg, 69 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7, 8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e isc lamilamina (9,1 1—1 P- 1H-RMN (CD30D) δ: 1 OO OO 0 0,94 (6H, m) , 1,36- -1,45 (4H, m), 1,55- 1,66 (1H, m) , 2,24 (6H, s) , 2,59- 2,67 (1H, m) , 2,70- 2, 77 (1H, m) , 3,06 (1H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz) , 3,21-3,44 (4H, m) , 3,77 (3H, s) , 5, 43 (2 h , s) , 8,05 (1H, s) . ESI- MSm/z: 442 (M + H)+ (Exemplo 81) N8-But-3-en-l-il-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd] azuleno-4,8-diamina
0 composto do titulo (7,6 mg, 34 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- 147 il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e l-amino-3-buteno cloridrato (8,5 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,25-2,30 (2 h, m) , 2,65-2,72 (1H, m) , 2,75-2, 84 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 16,9, 8,6 Hz), 3,19-3,26 (1H, m), 3,33-3,47 (3H, m) , 3,78 (3H, s), 4,96-5,01 (1H, m), 5,02-5,10 (1H, m) , 5,43 (2 h, s), 5,80 (1H, ddt, J = 17,4, 10,3, 6,9 Hz), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 426 (M + H)+ (Exemplo 82) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(3,3,3-trifluoropropil)-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (10,6 mg, 43 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (30 mg) e 3,3,3-trifluoropropilamina cloridrato (11,8 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (6H, s), 2,31-2,44 (2 h, m), 2, 82-2, 89 (1H, m) , 2,93-3,01 (1H, m) , 3,09 (1H, dd, J = 16,9, 8,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 3,33-3,37 (2 h, m), 3,41-3,47 (1H, m) , 3,78 (3H, s), 5,43 (2 h, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 468 (Μ + H)4 (Exemplo 83) (3S)—3—({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8-il}amino)piperidin-2-ona 148
0 composto do título (18,3 mg, 56 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben- zo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (S)-3-aminopiperidin-2-ona cloridrato (21 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,55-1,71 (1H, m) , 1,77-2,01 (2 h, m) , 2,18-2,31 (7H, m), 3,12-3,29 (3H, m), 3,40-3,62 (4H, m), 3,68-3,90 (4H, m), 5,44 (2 h, s), 8,07 (1H, s), 8,19 (1H, sl). ESI-MSm/z: 469 (M + H) + (Exemplo 84) (3S)—3—({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8-il]amino)pirrolidin-2-ona
O composto do título (18,3 mg, 56 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona cloridrato (19 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1, 84-1,99 (1H, m) , 2,24-2,26 (6H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,26-3,39 (3H, m), 3,40-3,47 (2 h, m), 3,68-3, 77 (2 h, m), 3,79 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m) , 5,45 (2 h, s), 8,07 (1H, s) , 8,12 (1H, sl) . ESI-MSm/z: 455 (Μ + H) + 149 (Exemplo 85) (3R)—3—({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8-il}amino)pirrolidin-2-ona
0 composto do título (12,7 mg, 40 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (R)-3-aminopirrolidin-2-ona cloridrato (19 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1, 84-1,99 (1H, m) , 2,24-2,26 (6H, m) , 2,44-2,53 (1H, m) , 3,12-3,22 (1H, m), 3,26-3,39 (3H, m), 3,40-3, 47 (2 h, m), 3,68-3, 77 (2 h, m), 3,79 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m) , 5,45 (2 h, s), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, sl). ESI-MSm/z: 455 (Μ + H) + (Exemplo 86) (3S)-3-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd] azulen-8-il} amino)-l-metilpirrolidin-2- ona
0 composto do titulo (21,6 mg, 66 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- 150 il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (S)-3-amino-l-metilpirrolidin-2-ona cloridrato (17 mg). 1H-RMN (CD 30D) δ: 1,75- 1,90 (1H, m) , 2,23- 2,26 (6H, m) , 2,37- 2, 46 (1H, m) , 2,84 (3H, s) , 3,08- 3,19 (1H, m) , 3,23- 3, 49 ( 4H, m) , 3,65 -3,74 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,87-3,94 (1H, m) , 5 ,44 (2 h, s) , 8,06 (1H, sl) , 8,13 (1H, s). ESI- MSm/ z * 469 (M + H) + (Exemplo 87) (3R)—3—({4-Amino-2-[(4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd] azulen-8-il}amino)-1-metilpirrolidin-2-ona
O composto do título (21,2 mg, 60 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (R)-3-amino-l-metilpirrolidin-2-ona cloridrato (16 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ 1 LO r— \—1 1,90 (1H, m) , 2,23- 2,26 (6H, m) , 2, 37- •2,46 (1H, m: ), 2,84 (3H, s) , 3, 08- 3,19 (1H, m), 3,23- 3, 49 (4H, m), 3, 65-3,74 (1H, m) , 3, 79 (3H, s) , 3,87-3,94 (1H, m) , 5,44 (2 h, s) , 8,06 (1H, sl) , 8,13 (1H, s). ESI- MSm/z: 469 (Μ + H)+ (Exemplo 88) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(tetrahidro-2 h-piran-4-il)-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina 151
0 composto do título (6,5 mg, 16 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (50 mg), 4-aminotetrahidropirano cloridrato (36 mg) e trietilamina (24 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,33-1, 49 (2 h, m) , 1,81 (2 h, t, J = 12,9 Hz), 2,22 (3H, s), 2,28 (4H, s), 2, 79-2, 88 (1H, m) , 3,11-3,44 (6H, m), 3,62-3,67 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 3,94- 3,99 (2 h, m), 5,10 (2 h, s), 5,45 (2 h, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 456 (Μ + H) (Exemplo 89) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8- [ (3R) -tetrahidrofurano-3-il]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (7,5 mg, 23 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (50 mg), (R)-3-aminotetrahidrofurano p-toluenosulfonato (68 mg) e trietilamina (24 μΐ). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,63-1, 78 (1H, m) , 2,05-2,19 (1H, m) , 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,12-3,37 (4H, m) , 3,46-3,58 152 (3Η, m) , 3,74 (3H, s), 3, 75-3,96 (3H, m), 5,07 (2 h, sl) , 5,43 (2 h, d, J = 15,9 Hz), 5,47 (2 h, d, J = 15,9 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (Μ + H) (Exemplo 90) 2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}amino)propano-1,3-diol
O composto do título (13,1 mg, 42 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e 2-aminopropano-l, 3-diol (13 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 16,7, 8,7 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 3,34-3,41 (2 h, m), 3,47-3,55 (2 h, m), 3,57-3,68 (3H, m) , 3,78 (2 h, s), 5,43 (2 h, s), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 446 (Μ + H) (Exemplo 200) trans-4-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-8-il}amino)ciclohexanol
O composto do título (7,3 mg, 22 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- 153 il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e trans-4-aminociclohexanol (16 mg). 1H-RMN (CD3OD+CDCI3) δ: 1,12-1,39 (5H, m) , 1, 89-2, 02 (4H, m) , 2,26 (6H, s) , 2,60-2,69 (1H, m) , 3,10 (1H, dd, J = 16,7, 8,4 Hz), 3,20-3,40 (2 h, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,44 (2 h, s) , 8,10 (1H, s) . ESI-MSm/z: 470 (Μ + H) (Exemplo 92) 2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}amino)etano1
0 composto do título (3,6 mg, 12 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e 2-aminoetanol cloridrato (14 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (6H, s), 2,75-2,92 (2 h, m) , 3,11 (1H, dd, J = 16,9, 8,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 3,31-3,43 (2 h, m), 3,46-3,52 (1H, m), 3,66 (2 h, t, J = 5,6 Hz), 3,78 (3H, s), 5,44 (2 h, s), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 416 (M + H)+. (Exemplo 93) (lR,2R)-2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-8-il}amino)ciclohexanol [200] 154
0 composto do título (5,9 mg, 18 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-hutilo do Exemplo 40 (40 mg) e (IR,2R)-2-aminociclohexanol (12 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,02-1, 10 (1H, m) , 1,18-1,32 (3H, m) , 1,67-1,82 (3H, m) , 1,96-2,11 (2 h, m), 2,20-2,29 (6H, m), 2,30-2,39 (1H, m) , 3,09-3,23 (3H, m), 3,24-3,38 (2 h, m) , 3,55-3,71 5, 50 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 5,04-5,10 (2 h, m), 5,41- (2 h, m) , 8,16- -8,19 (1H, m). ESI-MSm/z: 470 (M + H) (Exemplo 94) (lS,2S)-2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-8-il}amino)ciclohexanol
O composto do título (6,8 mg, 21 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando [2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (1S,2S)-2-aminociclohexanol (12 mg) . ESI-MS m/z: 470 (M+H) (Exemplo 95) 155 2 - [ (4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-[(3S) -tetrahidrofurano-3-il]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
0 composto do título (17,9 mg, 46 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 62 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (50 mg), (S)-3-aminotetrahidrofurano p-toluenosulfonato (68 mg) e trietilamina (24 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 66-1, 77 (1H, m) , 2,04-2,18 (1H, m) , 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,11-3,36 (4H, m) , 3,46-3,58 (3H, m), 3,74 (6H, s), 3,75-3,96 (3H, m), 5,16 (2 h, sl), 5,45 (2 h, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 442 (Μ + H) (Exemplo 96) (IR,2R-2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-8-il}amino)ciclopentanol
O composto do título (2,1 mg, 7 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (IR,2R)-2-aminociclopentanol (15 mg). 156 H-RMN (CDC13) δ: 0, 76-2, 07 (6H, m) , 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,94-3,03 (1H, m) , 3,17-3,38 (4H, m) , 3,53-3,69 (1H, m) , 3,74 (2 h, s), 3,81-3,90 (1H, m), 5,03-5,10 (2 h, m), 5,41-5,46 (2 h, m) , 8,13-8,19 (1H, m) . ESI-MSm/z: 456 (M + H) (Exemplo 97) (lS,2S)-2-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-8-il}amino)ciclopentanol
O composto do título (3,4 mg, 11 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 71 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (40 mg) e (IS,2S)-2-aminociclopentanol (15 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 0 ,77-2,15 (6H, m) , 2,21 (3H, s) , 2,26- 2,28 (3H, m) , 2,97- 3,07 (1H, m) , 3,19-3,41 (4H, m) , , 3,55- 3, 72 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,82- 3,96 (1H, m) , 5, 11 (2 h, s) , 5,40-5,49 (2 h, m) , 8,12-8,21 (1H, m) . ESI-MSm/z : 456 (M + H) (Exemplo 98) 2- [ (4-Metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2- il)metil] - -2,7,8 ,9- tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-4,8-di-amina
157
Uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (50 mg), acetato de amónio (68 mg), crivos moleculares 4A (50 mg) e metanol (1,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. Cianoborohidreto de sódio (12 mg) foi adicionado à mistura de reacção, seguido por agitação a temperatura ambiente durante três dias. A matéria insolúvel na mistura de reacção foi retirada por filtração através de Celite, seguido por lavagem com metanol (4 ml) duas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietilico (20 ml) foi colocado no resíduo resultante, e a suspensão foi lavada. Então, o solvente foi retirado por decantação. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia liquida de fase reversa para obter o composto do título (14,1 mg, 43 O. ’ ) como um sólido • 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,2· 4 (3H, s), 2,28 (3H, s) , 3, 25- -3,33 (1H t m) , 3,40-3,50 (2 h, Γ rn), 3,57 (1H, dd, J = 15 , 4, 8,0 Hz) , 3,79 (3H, s), 4, 12 (1H, dt, J = 3,2, 8, 0 Hz ) , 5, 44 (1H , d, J = 15,9 H: 7-) , 5, 49 (1H, d , J = 15,9 Hz) , 8, 04 (1H, s) , 8,22 (1H, sl). ESI -MSm/z: 372 (Μ + H ) + (Exemplo 99) N-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-metilacetamida
158
Triacetoxiborohidreto de sódio (32 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (57 mg), dicloroetano (1 ml), uma solução de metilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,2 ml) e ácido acético (23 μΐ) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Metanol (uma gota) foi adicionada gota a gota à mistura de reacção, e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, e piridina (24 μΐ) e cloreto de acetilo (14 μΐ) foram adicionados gota a gota sob arrefecimento com gelo. 4-Dimetilaminopiridina (1 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 10 minutos e a temperatura ambiente durante três horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. Então, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (acetato de etilo), e então o composto do título (19 mg, 79 %) foi obtido como um óleo da mesma maneira que no Exemplo 2 . XH -RMN (CD30D) δ: 2 ,11 (3H, s) , 2, 23 (3H , t, J = 11, 7 Hz) 2, 24 (3H, s) , 3,06 (3H, s) , 3, 11 (2 h, d, J = 14, 6 Hz) 3, 45 (1H, dd, J = 16,5, 12,1 Hz) , 3, 72 (1H, dd, J = 14, 6 8, 1 Hz) , 3,78 (3H, s) , 3,79 (3H, s] I , \—1 0 »·. LO 00 0 »·. LO 1 (1H, , m) 5, 40 -5, 50 (2 h , m) , 8, 07 (1H, s) . ESI- -MSm/z: 428 (M + H) + (Exemplo 207) 159 Ν-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetaazabenzo[cd]azwen- 8-il}metanossulfonamida
0 composto do título (7,1 mg, 24 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di-terc- butil {8-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ) e cloreto de mesilo (22 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,19-3,26 (1H, m) , 3,28-3,34 (1H, m), 3,44-3,47 (2 h, m) , 3,78 (3H, s), 4,25-4,31 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,03 (1H, s). ESI-MSm/z: 450 (M + H) + (Exemplo 101) N-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}benzenossulfonamida
O composto do título (22 mg, 65 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di-terc- butil {8-[(2, 4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do
Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ) , 4- 160 dimetilaminopiridina (0,8 mg) e benzenossulfonilo cloreto (25 μΐ). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2, 18 (3H, s), 2,90-3,01 (2 h, m), 3,07-3,16 (1H, m), 3,29- •3, 44 (2 h, m) , 3,70 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m) , 5,30 (2 h, s) , 6 ,78 (2 h, s), 7,57- 7,69 (3H, m) , 7,85 (2 h, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, s) , 8,24-8,29 (1H, m). ESI-MSm/z: 512 (Exemplo 102) N- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}-l-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida
O composto do título (18 mg, 60 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di-terc- butil {8-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do Exemplo 42 (42 mg), trietilamina (41 μΐ) , 4-dimetilaminopiridina (0,7 mg) e cloreto de 1-metilimidazol-4-ilsulfonilo (32 μΐ). 'h -RMN (CDC13) δ: 2, 22 (3H, s ), 2, 27 (3H, s) , 3,: 14-3, 28 (2 h, m ) , 3, 37 (1H, d, J = 14 ,7 Hz) , 3, 44 (1H, dd, J = 14, 5, 7, 8 hz; ) , 3, 74 (3H, s) 1 , 3, 76 (3H, s ) , 4, 19· -4,26 (1H , m ) , 5, 39 (1H, d, J = 15 r 7 Hz) , 5, 46 (1H, d, J = 15, 7 Hz) , 7, 49 (1H, s) 1 , 7, 51 (1H, s) , 8,08 (1H, s) . ESI -MSm/z: 516 (M + H) + (Exemplo 103) N-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}piridina-3-sulfonamida 161
sólido pelo mesmo método que no Exemplo 43 utilizando di-terc- butil {8-[(2, 4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato do
Exemplo 42 (42 mg), trietilamina (41 μΐ) , 4- dimetilaminopiridina (0,7 mg) e piridina-3-sulfonilo cloreto (31 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,21 (3H, s) t 2,25 (3H , s) , 3 ,14 (1H, dd, J = 17, 1 , 3, 7 Hz), 3,19-3,30 (2 h, m) , , 3, 43 (1H, d, J = 14, 9 Hz) , 3, 75 (3H, s), 5,29 ' (2 h, s) , 5 , 35 (2 h, s ), 6 ,57- 6,63 (1H, • ml) , 7,36 (1H, dd, J = 8, 1, 4,9 hz; ), 8 ,11 (1H, s) , 8,13 (1H, ddd, J = 8,1, 2, . 4 , 1,8 Hz) , 8, 74 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) , 9,06 (1H, d, J = 2, 4 Hz ) · ESI- -MSm/ z : 513 (M + H) + (Exemplo 104) 1- {4- Amino -2-[(4-metoxi-3, . 5 -dimet ilp iridin- 2-il ) met 11]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}pirrolidin-2-ona
Uma mistura composta de {8—[(2,4- dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ), 162 diclorometano (1 ml) e cloreto de 4-clorobutirilo (14 μΐ) foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano desidratado (1,5 ml). 1,3-Dimetoxibenzeno (16 μΐ) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dimetilformamida (1 ml) e terc-butóxido de potássio (15 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi separada com água e clorofórmio. Então, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (13 mg, 46 %) como um sólido. 'h- -RMN (CD3OD+CDCI3) δ: 2, , 06- -2,14 (2 h, m) , 2,25 (3H, s), 2, 26 (3H, s), 2,43 (2 h r t, J = 8 ,4 Hz ), 3 ,15 (1H, d, J = 14 ,8 Hz), 3,21 (1H, dd, j = 17,0, 3, 4 H z) , 3,42 (1H, dd, J = 17, 0, 10,6 Hz), 3,47- -3 ,54 (2 h, f m) , 3,6 8 (1H, dd, J = 14 ,8, 8,2 Hz), 3,79 (3H, s) , 4, 73- •4, 80 (1H, m) , 5,45 (2 h, s), 8,10 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H)+ (Exemplo 105) 1-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8 — i1}imidazolidin-2-ona 163
Uma mistura composta de {8—[(2,4— dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 42 (47 mg), diclorometano (1 ml) e isocianato de 2-cloroetilo (8 μΐ) foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido em diclorometano desidratado (1,5 ml). 1,3-Dimetoxibenzeno (16 μΐ) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N foi adicionado ao residuo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dimetilformamida (1 ml) e terc-butóxido de potássio (15 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reacção foi separada com água e clorofórmio. Então, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (9 mg, 31 %) como um sólido. 164 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,13-3,19 (2 h, m) , 3,35-3, 44 (3H, m), 3,48-3,60 (2 h, m), 3,64 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 4,45-4,52 (1H, m), 5,45 (2 h, s), 8,07 (1H, s). ESI-MSm/z: 441 (M + H)+ (Exemplo 106) 1) Mistura de {8'-amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo e {8'-amino-2'-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'- [6]tia[1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- iljcarbamato de terc-butilo
dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'- [6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 57 (203 mg), acetato de amónio (367 mg), crivos moleculares de 4A (500 mg) e metanol (4 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante dois dias. Cianoborohidreto de sódio (68 mg) foi adicionada à mistura de reacção, e a mistura foi aquecida com agitação numa temperatura de banho de 55 °C durante 16 horas. A matéria insolúvel na mistura de reacção foi retirada por filtração através de Celite e lavada com metanol (10 ml) . O filtrado e o liquido de lavagem foram concentrados sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo 165 resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 composto do titulo como um resíduo concentrado (177 mg) foi obtido como um óleo. 0 produto foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação adicional. 2) N-{4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia [1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-8'-il}-N2-metilglicinamida
Uma mistura composta do acima mistura de {8' -amino-2'-[(4-metoxi-3,5-di metilo piridin-2-il) metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo e {8'-amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia [ 1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'-il}carbamato de terc-butilo (35 mg), diclorometano (0,8 ml), N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (20 mg), 1- hidroxibenzotriazole monoidrato (11 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (27 mg) e diisopropiletilamina (36 μΐ) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol). 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter o composto do título (4,8 mg, 15 %) como um amorfo. 1H-RMN (CDC13) δ: 0,99-1,06 (2 h , m Oh 0 \—1 -1, 16 (1H, m) , 1, 69- 1,75 (1H, m) , , 2,22 (3H, s) , 2, 29 (3H, s) t 2,38 (3H, s) , 3 1,33 (2 h, s) , 3,45 (1H, dd, J = 14,5, 8, 2 Hz) , 3, 72 (1H, d, J = 14 ,5 Hz), 3,74 1 (3H, s) , 3,87 C IH, t , J = 7,9 Hz) , 5,19 (2 h , s d, 5,39 (2 h, s) , 7,92 (1H, d, , J = 7,8 Hz) , 8,13 (1H, s) . ESI-MSm/z: 469 (M + H) + (Exemplo 107) N- { 4 ' -Amino-2'- [ (4 -metoxi-3,5 -dimetilpiridin- -2- il) metil ]- OO r- -dihidro-2 ' H- spiro[ciclopropano- 1,9 ' — [ 6 ] t i a [ 1 .,2,3, 5] tetaazabenzo[cd]azulen]-8'-il}-N2, N2-dimetilglicinamida
0 composto do titulo (12 mg, 85 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 106-2) utilizando a mistura de {8'-amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclo- propano-1,9'-(6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo e {8'-amino-2'-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'- 167 [6]tia[1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}carbamato de terc-butilo do Exemplo 106-1) (35 mg) e N,N-dimetilglicina (11 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,96-1,15 (3H, m) , 1,61-1,71 (1H, m) , 2,24-2,28 (12H, m), 3,05 (2 h, s), 3,53 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,74-3,83 (4H, m), 5,37 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,04 (1H, s). ESI-MSm/z: 483 (M + H)+ (Exemplo 108) N-{4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7' , 8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetraazabenzo[cd]azulen]-8'-il}azetidina-3-carboxamida
O composto do título (1,9 mg, 6 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 106-2) utilizando a mistura de {8'-amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclo- propano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo e {8'-amino-2'-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-
[6]tia[1,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- iljcarbamato de terc-butilo do Exemplo 106-1) (35 mg) e ácido terc-butoxicarbonilazetidina-3- carboxílico (21 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,96-1,14 (4H, m) , 1,69-1,77 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,35-3 , 45 (1H, m) , 3,51 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,61-3,78 (6H, m) , 3,78-3,97 (3H, m) , 5, 08 (2 h, sl), Hz) , 5,34 (1H, d, J = 15 ,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15, 4 6,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8, 11 (1H, s). ESI-MSm/z: 481 (M + H) + (Exemplo 109) 168 2'-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo [cd]azulen]-4',8'-diamina
Uma mistura composta de {2'-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'- [6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 57 (29 mg), acetato de amónio (45 mg) e metanol (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas.
Cianoborohidreto de sódio (6,4 mg) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por agitação a temperatura ambiente durante quatro horas. Cianoborohidreto de sódio (6,4 mg) foi adicionada ainda e a mistura foi aquecida com agitação a 45 °C durante três horas e a 55 °C durante cinco horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio a 0,5 N foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel NH (clorofórmio-metanol). O 169 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por li of ilizaçao para obter 0 compos to do titulo (8 ,7 mg, 45 %) como um amorfo. XH -RMN (CD3OD) δ: 0,86-0, 97 (2 h, m) , 1,00- 1, 06 (1H, m) , 1, 61 -1,67 (1H, m) , 2,23 (i 3H, s) , 2,24 (3H, s) t 2,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3, 24 (1H, dd, , J = 1 4,8, 7,8 Hz) , 3 ,77 (1H, s) , 3, 79 (1H, d, J = 14,8 Hz) , 5 , 35 (1H, d, J = 15 ,5 Hz), 5 ,41 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,03 (1H, s). ESI-MSm/z: 398 (Μ + H)+ (Exemplo 110) 4'-Amino-2'-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-dihidro-2'H-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l, 2,3,5] tetraazabenzo[cd]azulen]-8'-ol
Borohidreto de sódio (6 mg) foi adicionado a uma mistura composta de { 2 ' - [ ( 4-metoxi-3,5-dimetil- piridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-dihidro-2 Ή-spiro[ciclopropano-1,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetraazabenzo[cd]azulen]-4'~ il}imidodicarbonato de 4-di-terc-butilo do Exemplo 57 (29 mg) e metanol (2 ml) sob arrefecimento com gelo, e então a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao residuo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante dois dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no residuo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi 170 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (16 mg, 81 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3H-CD3OD) . 8: 0,91-0,99 (1H, m) , 1,02-1,17 (2 h, m) , 1,56-1,63 (1H, m) , 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 3,34 (2 h, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,65 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,76 (3H, s), 5,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 15,4 Hz), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 399 (M + H)+ (Exemplo 111)
Metil {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato
1
Uma mistura composta de {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 40 (752 mg), trifenilfosfanilidenoacetato de metilo (617 mg) e tolueno (14 ml) foi aquecido com agitação a 60 °C durante 10 horas. Acetato de etilo foi adicionado à mistura de reacção, seguido por lavagem com água. Então, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do título (275 mg, 33 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,39 (2 h, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,86 (2 h, 171 s), 5,67 (2 h, s), 6,80 (1H, s), 8,14 (1H, s). ESI-MSm/z: 627 (Μ + H)+ 2) {4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}ácido acético
Uma mistura composta do acima metil {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato (69 mg), metanol (2 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (0,22 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (0,5 ml) foi adicionada, seguido por agitação durante três horas. Então, uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (0,3 ml) foi adicionada ainda, seguido por agitação durante três horas. Uma solução de ácido clorídrico a 1 N (1,5 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reacção. Então, água foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um óleo (60 mg, 89 %) foi obtido como um residuo. Embora o produto contivesse um subproduto, foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 613 (M+H)+ 3) {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 172
N-Metilmorfolina (22 μΐ) foi adicionado a uma mistura composta do acima ácido {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino] -2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético (60 mg) e tetrahidrofurano (2 ml). Então, cloroformato de isobutilo (39 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante uma hora. N-Metilmorfolina (44 μΐ) e cloroformato de isobutilo (39 μΐ) foi adicionada à mistura de reacção, e a mistura foi agitada ainda a 0 °C durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Tetrahidrofurano (2 ml) e água (0,4 ml) foram adicionados ao resíduo resultante. Então, borohidreto de sódio (15 mg) foi adicionado sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante uma hora. Metanol (2 ml) foi adicionado gota a gota à mistura de reacção. Então, a mistura foi retornada a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para obter o composto do título (16 mg, 27 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,62 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 3,73 (3H, s), 3,79 (2 h, s), 173 3,89 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 5,66 (2 h, s) , 6,76 (1H, s) , 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 599 (Μ + H)+ 4) 2-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} etanol
Uma mistura composta do acima {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (16 mg), diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel NH (clorofórmio-metanol). 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter o composto do título (8,3 mg, 78 %) como um amorfo. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s),2,59 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 3,87 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 5,18 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,64 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 399 (M + H)+ (Exemplo 112) {8 - (aminometil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 174
1) Uma mistura composta de metil {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acetato do Exemplo 111 (121 mg), azida de difenilfosforilo (64 μΐ), trietilamina (69 μΐ) e benzeno (2 ml) foi aquecida com agitação numa temperatura de banho de 55 °C durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Tetrahidrofurano (8 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (4 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi aquecida com agitação numa temperatura de banho de 55 °C durante uma hora. Uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (41 mg) como um óleo castanho. Embora o produto contivesse impurezas, foi utilizado directamente para a seguinte reacção sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 584 (M+H)+. 2) 8-(Aminometil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
175 0 composto do título (2,6 mg) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima {8-(aminometil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (8,6 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,55 (2 h, s), 3,73 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,14 (2 h, s), 5,51 (2 h, s), 6,73 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 384 (Μ + H)+ (Exemplo 113) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
Uma mistura composta de {8-(aminometil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 112 (20 mg), 90 % de éter bis(2-bromoetil) (10 μΐ), carbonato de potássio (9,5 mg) e acetonitrilo (0,3 ml) foi aquecido com agitação a 55 °C durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o 176 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel NH (clorofórmio-metanol). 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter o composto do título (5,6 mg) como um amorfo. XH-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,45-2,48 (4H, m), 3,14 (2 h, s), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,74 (3H, s), 5,14 (2 h, s), 5,50 (2 h, s) , 6,70 (1H, s) , 8,20 (1H, s). ESI-MSm/z: 454 (M + H)+ (Exemplo 114) N-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} metil)acetamida
Uma mistura composta de {8-(aminometil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 112 (20 mg), piridina (8,3 μΐ), anidrido acético (5 μΐ) e diclorometano (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina 177 de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (3,7 mg) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 2,04 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 3,68 (2 h, s), 3,76 (3H, s), 4,09 (2 h, d, J = 4,8 Hz), 5,48 (2 h, s), 6,62 (1H, s), 6,92 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H, s) . ESI-MSm/z: 426 (Μ + H)+ (Exemplo 115) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acetamida
Uma mistura composta de ácido {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 111 (24 mg), dimetilformamida (0,7 ml), amónio cloreto (13 mg), 1-hidroxibenzotriazole monoidrato (6 mg), cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (15 mg) e diisopropiletilamina (34 μΐ) foi agitada a temperatura ambiente durante três dias. O solvente na mistura de reacção foi evaporado por pulverização, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. 178
Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (16,1 mg, 70 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,27 (2 h, s) , 3,77 (3H, s), 3,82 (2 h, s), 5,48 (2 h, s), 6,67 (1H, s) , 8, 13 (1H, s) . ESI-MSm/z: 412 (M + H) + (Exemplo 116) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen8-il}-N-metilacetamida
O composto do título (12,5 mg, 75 %) foi obtido como um sólido por meio de sintese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tctraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 111 (24 mg) e cloridrato de metilamina (17 mg). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,24 (2 h, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2 h, s), 5,49 (2 h, s), 6,59-6,64 (1H, m) , 6,66 (1H, s), 8,14 (1H, s). ESI-MSm/z: 426 (Μ + H)+ (Exemplo 207) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cdjazulen- 8 — i1} — N,N-dimetilacetamida 179
0 composto do título (8,7 mg, 50 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do
Exemplo 111 (24 mg) e cloridrato de dimetilamina (20 mg) . 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,41 (2 h, s) , 3,74 (3H, s) , 3,81 (2 h, s) , 5,13 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H)+ (Exemplo 118) Ácido {4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-8-il} acético
1) Uma mistura composta de metil {4-[bis(terc- butoxicarbonil ) amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato do Exemplo 111 (218 mg), metanol (8 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (0,22 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante oito horas. Uma solução de ácido clorídrico a 1 N (2,5 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reacção sob arrefecimento com gelo, e metanol na mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida. Uma solução de ácido 180 clorídrico a 0,5 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada até secura sob pressão reduzida para obter o composto do título (173 mg, 97 %) como um amorfo. ESI-MS m/z: 513 (M+H)+ 2) 2-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-etilacetamida [117]
O composto do título (8,3 mg, 46 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando o acima ácido [4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il ) met il] -2,1 '-dihidro-6- t ia- 1,2, 3 ,5- tetraa zabenzc ) [cd]azulen- 8 — i 1} acét ico (21 mg) e cloridrato de et i lamina (11 mg). -RMN ( CDC13 +CD3OD) δ: 1 ,13 (3H, t , J = 7,4 Hz) , 2, r 23 (3H, s), 2,29 (3H, s) , 3, 25 ( 2 h , s) , 3 ,29 (2 h, dt, J = 13,0, 7,4 Hz) , 3,75 (3H, s ) , 3, , 78 (2 h, s) , 5, 32-5 , 35 (2 h, m), 5,50 (2 h , s) , 6,06-6 ,12 (1H , m) , 6 ,68 (1H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H)+ (Exemplo 119) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cdjazulen- 8-il}-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]acetamida
0 composto do título (9,7 mg, 49 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 181 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (21 mg) e (R)-3-aminotetrahidrofurano p-toluenosulfonato (32 mg). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 1, 78- -1,86 ( 1H , m) , 2, 20-2 ,28 (1H, m) , 2, 23 (3H, s), 2 ,28 (3H, s) , 3, 23 (2 h, ε 0 , 3 ,66 (1H, dd, J = 9 ,4, 2,6 Hz) , 3,73 -3, 84 (3H, m ), 3 ,76 (3H, s) , 3,80 (2 h, s) , 3,91 (1H, q, J = 7, 8 Hz) , 4, 45-4 , 53 (1H, m) , 5, 40 (2 h, sl) , 5,49 (2 h, s) , 6, ,66 (1H f s) , 6,80 (1H, , d, J = 7, 1 Hz ) , 8,15 (1H, s ) . ESI -MSm/z: 48 2 (M + H) + (Exemplo 120) 2 - [ (4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben-zo[cd]azulen-4-amina
0 composto do título (7,2 mg, 36 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (21 mg) e morfolina (11 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,42 (2 h, d, J = 1,2 Hz), 3, 48-3,52 (2 h, m) , 3,62-3, 70 (6H, m) , 3,75 (3H, s), 3,81 (2 h, s), 5,24 (2 h, s), 5,50 (2 h, s), 6,62 (1H, t, J = 1,2 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 482 (M + H)+ (Exemplo 121) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina 182
0 composto do título (15,3 mg, 78 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (21 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-piperazina (23 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s) , 2,84 (4H, dd, J = 10,1, 5,0 Hz), 3,42 (2 h, s) , 3,46 (2 h, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (2 h, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (3H, s) , 3,81 (2 h, s) , 5,24 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,62 (1H, s) , 8,19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 481 (M + H)+ (Exemplo 122) 2- {4-Amino-2- [ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] - 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)acetamida
O composto do título (7,1 mg, 34 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (21 mg) e trans-4-aminociclohexanol (14 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,14-1,25 (2 h, m) , 1,33-1,43 (2 h, m) , 1,92-2,00 (4H, m) , 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,23 (2 h, s), 3,50-3,58 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (2 183 h, s), 5,49 (2 h, s), 6,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, s) , 8, 15 (1H, s) . ESI-MSm/z: 510 (Μ + H)+ (Exemplo 200) 8-(2-Azetidin-l-il-2-oxoetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
O composto do título (9,2 mg, 42 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e cloridrato de azetidina (14 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,28 (1H, q, J = 7,7 Hz), 3,15 (2 h, s), 3,72 (1H, q, J = 7,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,83 (2 h, s), 4,05 (2 h, t, J = 7,7 Hz), 4,20 (2 h, t, J = 7,7 Hz), 5,34 (2 h, sl), 5,51 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,21 (1H, s). ESI-MSm/z: 452 (M + H)+ (Exemplo 124) [ ( 2S)-1-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}acetil)azetidin-2-il]metanol
O composto do título (11,2 mg, 48 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no 184
Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e (2S)-azetidin-2-ilmetanol oxalato (26 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s) , 2,25-2,34 (1H, m) , 2,29 (3H, s) , 3,17 (2 h, s), 3,68-3,80 (3H, m), 3,75 (3H, s) , 3,82 (2 h, s), 4,04-4,19 (2 h, m) , 4, 60-4, 68 (1H, m) , 5,29 (1H, s), 5,50 (2 h, s), 6,63 (1H, s), 8,20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 482 (Μ + H)+ (Exemplo 125) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil ] - 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]acetamida
0 composto do titulo (12,6 mg, 54 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido [4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e (R)-3-aminotetrahidrofurano p-toluenosulfonato (38 mg) . 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 1, 77-1, 86 (1H, m) , 2,19-2,27 (1H, m) , 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,23 (2 h, s) , 3,66 (1H, dd, J = 9,6, 2,6 Hz), 3,73-3,84 (3H, m) , 3,76 (3H, s), 3,79 (2 h, s), 3,91 (1H, q, J = 7,8 Hz), 4,46-4,53 (1H, m), 5,39 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,66 (1H, s), 8,16 (1H, s). ESI- MSm/z: 482 (M + H)+ (Exemplo 126) 185 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-[(R,2R)-2-hidroxiciclopentil]acetamida
0 composto do título (9,1 mg, 38 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e cloridrato de (IR,2R)-2-aminociclopentanol (14 mg). 'H- -RMN (CDCI3 + CD3OD) δ: 1,37-1,47 1 (1H, m) , 1,58-1 ,71 (2 h, m) , 1, 73- •1,84 (1H, m) , 1,91-2,01 (1H, m) , 2,0 7- 2, 17 (1H, m) , 2, 23 (3H, s), 2 ,29 (3H, s), 3 ., 26 (2 h, s) , 3,76 (3H, s) , 3, 79 (2 h, s) , 3, 80-3,88 (1H, m) , 3,95 (1H, dd, J = 12 ,7, 5,9 Hz) , 5,40 (2 h, s), 5,49 (2 h , s), 6,62 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 6,67 (1H, s] ), 8,15 (1H, s) . ESI-MSm/z: 496 (M + H) + (Exemplo 127) 2-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N- [(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]acetamida
0 composto do título (7,4 mg, 31 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 186 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e (IS,2S)-2-aminociclopentanol cloridrato (14 mg) . 1H-RMN (CDCI3 + CD3OD) δ: 1,37-1, 47 (1H, m) , 1,59-1,71 (2 h, m) , 1, 74-1, 84 (1H, m) , 1,92-2, 02 (1H, m) , 2,07-2,17 (1H, m) , 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,26 (2 h, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2 h, s), 3,82-3,87 (1H, m) , 3,95 (1H, dd, J = 12,7, 5,9 Hz), 5,49 (2 h, s), 6,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,67 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 496 (M + H)+ (Exemplo 128) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] - 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-ciclopropilacetamida
0 composto do título (11,8 mg, 53 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido [4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e ciclopropilamina (10 μΐ). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 0,47-0,53 (2 h, m), 0,72-0,78 (2 h, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,65-2,73 (1H, m) , 3,21 (2 h, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (2 h, s), 5,49 (2 h, s), 6,63 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 452 (Μ + H)+ (Exemplo 129) 1-({4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acetil)piperidin-4-ol 187
0 composto do título (10,2 mg, 42 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (25 mg) e piperidin-4-ol (15 mg). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 1,45-1,57 (2 h, m) , 1, 79-1,92 (2 h, m) , 2,23 (3H, s) , 2,28 ( 3H, s) , 3, 19-3,30 (2 h, m] ) , 3,44 (2 h, s), 3,76 (3H, s) , 3 , 80 (2 h, s) , 3,86-3,93 (2 h, m) , 4, 02-4,10 (1H f m) , 5,50 (2 h, s) , 6,61 (1H, s), 8, 18 (1H, s) . ESI-MSm/z : 496 (M + H) + (Exemplo 200) 2-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N,N-dietilacetamida
O composto do título (8,2 mg, 32 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (28 mg) e dietilamina (17 μΐ).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,31-3,41 (4H, m), 3,39 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 3,84 (2 h, s), 5,20 (2 h, sl), 188 5,50 (2 h, s), 6,62 (1H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MSm/z: 468 (Μ + H) + (Exemplo 131) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben-zo[cd]azulen-4-amina
0 composto do título (7,0 mg, 27 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (28 mg) e pirrolidina (14 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 82-1, 89 (2 h, m) , 1,92-1,98 (2 h, m) , 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,35 (2 h, s), 3,48 (4H, td, J = 6,7, 4,1 Hz), 3,74 (4H, s) , 3,85 (2 h, s) , 5,19 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 466 (Μ + H)+ (Exemplo 132) 2- {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N-(2-metoxietil)-N-metilacetamida
mg, 48 %) foi obtido como pelo mesmo método que no ácido {4-[(terc- utilizando O composto do titulo (11,8 um sólido por meio de síntese Exemplo 115 189 butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (28 mg) e 2-metoxi-N-metiletanamina (15 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 8,19 (1H, s), 6,66-6,60 (1H, m) , 5,50 (2 h, s) , 5,19 (2 h, s), 3,81-3,80 (2 h, m) , 3,74 (3H, s), 3,59-2,97 (12H, m) , 2,29-2,22 (6H, m). ESI-MSm/z: 484 (Μ + H)+ (Exemplo 133) 2-{4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 8-il}-N- isopropilacetamida
O composto do titulo (8,9 mg, 36 %) foi obtido como um sólido por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 115 utilizando ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} acético do Exemplo 118 (28 mg) e isopropilamina (14 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,14 (3H, s), 1,15 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,24 (2 h, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (2 h, s), 4,04-4,14 (1H, m) , 5,23 (2 h, sl), 5,51 (2 h, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MSm/z: 454 (Μ + H)+ (Exemplo 134) 1) terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazaben- zo[cd]azulen-4-il]carbamato 190
Borohidreto de lítio (67 mg) foi adicionado a uma mistura composta de metil {4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato do Exemplo 111 (957 mg) e tetrahidrofurano desidratado (18 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada a 0 °C durante duas horas, e então retornado a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi arrefecida com gelo de novo e borohidreto de litio (33 mg) foi adicionado, seguido por agitação a 0 °C durante duas horas. Metanol (6 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (6 ml) foram adicionados à mistura de reacção. Então, a mistura foi retornada a temperatura ambiente e agitada durante quatro horas. O solvente orgânico na mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida. Então, uma solução de ácido clorídrico a 0,2 N foi adicionada, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de magnésio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o compos to do título ( 301 mg, 40 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13; i δ: 1, 53 (1 OH, s), 2 ,21 (3H, s) r 2,31 (3H, s), 2 ,60 (2 h , t, J : = 6, ,1 Hz), 3, 74 (3H, s) , 3, 75 (2 h, s) , 3, 88 (2 h, s) , 5, 63 (2 h, s) , 6, 70 (1H, r S) , 7 ,42 (1H, s) , 8, 18 (1H, s) . ESI- -MSm/z : 499 (M + H) + 191 2) terc-butil {8-(2-azidoetil)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}carbamato
Cloreto de mesilo (5 μΐ) foi adicionado gota a gota a uma mistura composta do acima terc-butil {8 —(2 — hidroxietil)- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (25 mg), trietilamina (15 μΐ) e diclorometano desidratado (0,5 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio e filtradas, e então o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Azida de sódio (5,3 mg) e dimetilf ormamida desidratada (0,5 ml) foram adicionadas ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a uma temperatura de banho de 55 °C durante 16 horas. O solvente foi evaporado e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N (4 ml) foi adicionado, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O composto do título (31 mg) foi obtido como um óleo. O produto foi utilizado directamente para a seguinte reacção. ESI-MS; m/z: 524 (M+H)+. 3) terc-butil {8-(2-aminoetil)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}carbamato 192
Uma mistura composta do acima terc-butil {8 —(2 — azidoetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (31 mg), trifenilfosfina (23 mg), tetrahidrofurano (0,9 ml) e água (0,1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante cinco horas. Uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N (2,5 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica NH utilizada, acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do titulo (17 mg) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9 H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2,49 (2 h, t, J = 6,5 Hz), 2,96 (2 h, t, J = 6,5 Hz), 3,71 (2 h, s), 3,74 (3H, s) , 5,63 (2 h, s) , 6,66 (1H, s), 7,52 (1H, sl), 8,18 (1H, s) , . ESI-MS; m/z: 498 (M + H) + . 4) 8-(2-Aminoetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azu-len-4-amina
Ácido trif luoroacético (0,5 ml) foi adicionado a uma mistura composta do acima terc-butil {8-(2-aminoetil)-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (17 mg) 193 e diclorometano (2 ml), e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante seis horas. 0 solvente na mistura de reacção foi evaporada, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao residuo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, e então o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (clorofórmio-metanol) para obter um óleo. O óleo foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), seguido por liofilização para obter o composto do título (9,4 mg) como um amorfo. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s) , 2,47 (2 h, t, J = 6,4 Hz), 2,96 (2 h, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,19 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS; m/z: 398 (M + H)+. (Exemplo 135) 1) terc-butil {2-[ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-iletil)-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
Cloreto de mesilo (5 μΐ) foi adicionado gota a gota a uma mistura composta de terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (25 mg), diclorometano desidratado (0,5 ml) e trietilamina (15 μΐ) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Após confirmar que a matéria-prima desapareceu, o solvente na 194 mistura de reacção foi evaporado por pulverização. Dioxano (0,2 ml) e morfolina (44 μΐ) como uma amina foram adicionados ao residuo, e a mistura foi agitada a 60 °C durante seis horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio a 0,5 N foi adicionado ao residuo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH (hexano-acetato de etilo) para obter o composto do título (17 mg, 60 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2, 47-2,62 (8H, m), 3, 70-3, 73 (6H, m), 3,74 (3H, s) , 5,62 (2 h, s), 6,65 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESl-MSm/z: 568 (Μ + H) + 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2- morfolin-4-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
0 composto do título (11,6 mg, 68 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (17 mg). H-RMN (CDCI3) δ: 2,22 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,47-2,61 (8H, m) , 3,70-3,73 (6H, m), 3,74 (3H, s), 5,16 (2 h, s) , 5,50 (2 h, s), 6,60 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 468 (M + H)+ (Exemplo 136) 195 1) terc-butil {8-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do título (17 mg, 60 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (27 mg) e uma solução de dimetilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,2 ml) como uma amina. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,51 (2 h, s), 3,72-3,75 (5H, m), 5,62 (2 h, s), 6,65 (1H, s), 7,46 (1H, s) , 8,18 (1H, s) . ESI-MSm/z: 526 (Μ + H)+ 2) 8-[2-(Dimetilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3, 5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
O composto do título (7,9 mg, 57 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8 —[2 — (dimetilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (17 mg). 196 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 3,70 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,14 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 6,60 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 426 (Μ + H)4 (Exemplo 137) 1) terc-butil {8-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (11 mg, 37 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza-benzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (27 mg) e imidazole (37 mg) como uma amina. 4H-RMN (CDCI3) δ: 1,53 (9H, s) , 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,80 (2 h, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2 h, s) , 3,75 (3H, s) , 4,19 (2 h, t, J = 7,1 Hz), 5,61 (2 h, s) , 6,58-6,58 (1H, m), 6,95 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,49-7,52 (1H, m), 8,17 (1H, s). ESI-MSm/z: 549 (Μ + H)+ 2) 8-[2-(lH-Imidazol-l-il)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3, 5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
197 0 composto do título (6,1 mg, 68 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8-[ 2-(lH-imidazol-1-il)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (11 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,78 (2 h, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 4,18 (2 h, t, J = 7,0 Hz), 5,16 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 6,52 (1H, s), 6,95-6,96 (1H, m) , 7, 04-7, 04 (1H, m) , 7,51 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 449 (M + H)+ (Exemplo 138) 1) terc-butil {2-[( 4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2-(metilamino)etil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (9 mg, 33 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (27 mg) e uma solução de metilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,2 ml) como uma amina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,53 (9H, s) , 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2,54 (2 h, t, J = 6,7 Hz), 2,83 (2 h, t, J = 6,7 Hz) , 3,72 (2 h, s ), 3,74 (3H, s), 5,62 (2 h, s), 6,66 (1H, s), 7,50 (1H, sl ), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 512 (M + H) + 198 198 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2- (metilamino)etil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
0 composto do título (7,4 mg, 100 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2-(metilamino)etil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (9 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,53 (2 h, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2 h, t, J = 6,5 Hz), 3,69 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,16 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 412 (Μ + H)+ (Exemplo 139) 1) terc-butil {8-[2-(etilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do titulo (17 mg, 56 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 199 mg) e uma solução de etilamina a 2 N em tetrahidrofurano (0,5 ml) como uma amina. ESI-MS m/z: 526 (M+H)+ 2) 8-[2-(Etilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
Síntese foi realizado pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8-[2-(etilamino) etil]-2 -[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}carbamato (17 mg), seguida por trituração com éter dietilico para obter o composto do título (4,4 mg, 31 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,21 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 2,75 (2 h, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2 h, q, J = 7,2 Hz), 3,07 (2 h, t, J = 7,6 Hz), 3,69 (2 h, s) , 3,74 (3H, s), 5,26 (2 h, sl), 5,48 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,46 (1H, sl). ESI-MSm/z: 426 (Μ + H)+ (Exemplo 140) 1) terc-butil {8-[ 2-(ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (16 mg, 51 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 200 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), ciclopropilamina (20 μΐ) como uma amina e tetrahidrofurano (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 538 (M+H)+ 2) 8-[2-(Ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
0 composto do título (6,3 mg, 48 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8 — [ 2 — (ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (16 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 0,60-0,66 (2 h, m) , 0,69-0, 74 (2 h, m) , 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,32-2,38 (1H, m), 2,66 (2 h, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (2 h, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (2 h, s) , 3,75 (3H, s), 5,33 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 6,62 (1H, s), 8, 19 (1H, s), 8,26 (1H, sl) . ESI-MSm/z: 438 (Μ + H)+ (Exemplo 141) 1) terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-pirrolidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato 201
O composto do título (11 mg, 34 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), pirrolidina (24 μΐ) como uma amina e tetrahidrofurano (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 552 (M+H)+ 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2- pirrolidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
O composto do título (4,8 mg, 53 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-pirrolidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (11 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,99-2,03 (4H, m) , 2,22 (4H, s) , 2,29 (3H, s), 2,73-2, 79 (2 h, m), 3,06-3,12 (6H, m) , 3,73 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,19 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 6,59 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,47 (1H, sl). ESI-MSm/z: 452 (M + H)+ (Exemplo 142) 202 1) terc-butil {8-[2-(isopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do título (16 mg, 51 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 134 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), isopropilamina (25 μΐ) como uma amina e tetrahidrofurano (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 540 (M+H)+ 2) 8-[2-(Isopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
O composto do título (4,4 mg, 36 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8 —[2 — (isopropilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (16 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,54 (2 h, t, J = 6,5 Hz), 2,80-2,88 (3H, m), 203 3,70 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,12 (2 h, sl) , 5,50 (2 h, s) , 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 440 (M + H)+ (Exemplo 143) 1) terc-butil {8-[2-(ciclobutilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (20 mg, 62 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 134 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), ciclobutilamina (25 μΐ) e tetrahidrof urano (0,5 ml) como uma reacção solvente. ESI-MS m/z: 552 (M+H)+ 2) 8-[2-(Ciclobutilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
O composto do titulo (8,0 mg, 49 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8 —[2 — (ciclobutilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (20 mg). 204 1H-RMN (CDC13) δ: 1,74-1,59 (4H, m) , 2, 19-2,23 (2 h, m), 2, 22 (3H, s) , 2,30 (3H, s), 2,50 (2 h, t, J = 6, 8 Hz) , 2,77 (2 h, t, J = 6,8 Hz), 3,24-3,32 (1H, m ) , 3,69 (2 h, s) , 3, 74 (3H, s) , 5,15 (2 h, sl), 5,50 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8, 19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 452 (Μ + H)+ (Exemplo 144) 1) te-rc-Butilo (2-[ ( 4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]—8—{2—[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino]etil}-2,7-dihidro- 6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il)carbamato
O composto do título (10 mg, 30 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), (R)-3-aminotetrahidrofurano p-toluenosulfonato (91 mg) e diisopropiletilamina (50 μΐ) como aminas e desidratado dimetilformamida (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 568 (M+H)+ 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]— 8 — {2 —[(3R) - tetrahidrofurano-3-ilamino]etil}-2,7-dihidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-amina
•S' 205 O composto do título (6,0 mg, 73 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butilo (2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]— 8 —{2 —[(3R)-tetrahidrofurano-3- ilamino]etil}-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il)carbamato (10 mg). -RMN (CDC1 3) δ: 1 ,68-1, 76 (1H, m) , 2,04-2,14 (1H, m) , 2, 22 (3H, s) t 2,30 (3H, s) , 2,53 (2 h, t, J = 6,5 Hz) , 2, 80- 2,88 (2 h, , m) , 3,37- 3,43 (1H , m) , 3,57 (1H, dd, J = 8, 9, 4,0 Hz) t 3,70 (2 h, d, J = 3,7 Hz), 3,74 (3H, s) , 3, 75- 3,84 (2 h, m) , 3,87-3 ,93 (1H, m) , 5,14 (2 h, sl) , 5,50 (2 h, s) , 6, 62 (1H, s) , 8 ,19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 468 (M + H) + (Exemplo 145) I) terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 8-(2-piperidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do titulo (25 mg, 75 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), piperidina (29 μΐ) e tetrahidrof urano (0,5 ml) como uma reacção solvente. ESI-MS m/z: 566 (M+H)+ 2) 2 - [ (4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2- piperidin-l-iletil)-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina 206
O composto do título (16,8 mg, 83 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {2-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-piperidin-l-iletil)- 2,7-di- hidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il}carbamato (25 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1 ,40-1,47 (2 h, m) , 1,56-1,62 (4H, m ) , 2,21 (3H, s), 2, 28 (3H, s), 2,39- -2,46 (4H, m) , 2,48- •2, 56 (4H, m), 3,70 (2 h, s), 3,74 (3H, s) , 5,23 (2 h, sl) , 5, 49 (2 h, s), 6,58 ( 1H, s), 8,19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 466 (M + H) + (Exemplo 146) I) terc-butil {8-[2-(3-fluoroazetidin-l-il)etil]-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (9 mg, 27 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), 3-fluorocloridrato de azetidina (23 mg) e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno (26 μΐ) como aminas e 207 desidratado dimetil sulfóxido (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 556 (M+H)+ 2) 8-[2-(3-Fluoroazetidin-l-il)etil]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-amina
O composto do título (4,6 mg, 65 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8-[ 2-(3-fluoroazetidin-l-il)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (9 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (2 h, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2 h, t, J = 7,3 Hz), 3,09-3,19 (2 h, m), 3, 65-3,75 (2 h, m), 3,68 (2 h, s), 3,74 (3H, s) , 5,00-5,20 (1H, m) , 5,11 (2 h, s) , 5,50 (2 h, s) , 6,58 (1H, s) , 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 456 (Μ + H)+ (Exemplo 147) 1) terc-butil {8-[2-(dietilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato
O composto do título (14 mg, 44 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- 208 tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), dietilamina (90 μΐ) e tetrahidrofurano (0,5 ml) como uma reacção solvente. ESI-MS m/z: 554 (M+H)+ 2) 8-[2-(Dietilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5 -tetraazabenzo [cd]azulen-4-amina
0 composto do título (8,9 mg, 77 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8-[2-(dietilamino)etil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (14 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 2,47 (2 h, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7,2 Hz), 2,68 (2 h, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 3,70 (2 h, s) , 3,74 (3H, s), 5,15 (2 h, s) , 5,49 (2 h, s) , 6,58 (1H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MSm/z: 454 (M + H)+ (Exemplo 148) 1) terc-butil {8-(2-azetidin-l-iletil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
O composto do título (10 mg, 31 %) foi obtido como um óleo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 209 135 utilizando terc-butil {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato do Exemplo 134 (29 mg), cloridrato de azetidina (27 mg) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]- 7-undeceno (39 μΐ) como aminas e desidratado dimetil sulfóxido (0,5 ml) como uma aminação reacção solvente. ESI-MS m/z: 538 (M+H)+ 2) 8-(2-Azetidin-l-iletil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
O composto do título (7,7 mg, 75 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 111 utilizando o acima terc-butil {8-(2-azetidin-l-iletil)-2-[(4-metlloxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-di-hidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (10 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,03-2,10 (2 h, m) , 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,33 (2 h, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2 h, t, J = 7,4 Hz), 3,20 (4H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 5,11 (2 h, s), 5,49 (2 h, s), 6,57 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 438 (Μ + H)+ (Exemplo 149) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 9, 10, 11-tetrahidro-2 h-8-oxa-6-tia-l,2,3,5-tetraazadibenzo[cd,h] azulen-4-amina
210
Uma mistura composta de 4-di-(terc- butoxicarbonil)amino-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-8-oxo- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azuleno do Exemplo 40 (40 mg), 1,3-
dibromopropano (11 μΐ), carbonato de potássio (19 mg) e dimetil sulfóxido (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante três horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada no resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (13,3 mg, 46 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 1 ,94 (2 h, tt, J = 6,4, 5, 0 Hz) , 2, , 23 (3H, s) f 2,33 (3H, O LO CM CG (2 h, t, J = 6 , 4 Hz ), 3, 69 (2 h, s) , 3, 76 (3H, s) , 4,10 (2 h, t , J = 5,0 Hz) , 5, 41 (2 h, sl), 5, 48 (2 h, s), 8,19 (1H, s) . ESI- -MSm/z: 411 (M + H) + (Exempl 0 150) 1) {9,9-difluoro-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 211
60 % de hidreto de sódio (8 mg) foi adicionado a uma mistura composta de 4-di-(terc-butoxicarbonil)amino-2-(4-metoxi- 3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-8-oxo-2, 7, 8,9- tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno do
Exemplo 40 (57 mg) e desidratado dimetilo formamida (1,5 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Então, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (63 mg) em desidratado dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. Então, a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto do titulo como um resíduo (83 mg) foi obtido como um óleo. Embora o produto contivesse impurezas, foi utilizado directamente para a seguinte reacção. 2) 4-Amino-9,9-difluoro-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-8-ol
Borohidreto de sódio (6 mg) foi adicionado a uma mistura composta do acima {9,9-difluoro-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de 212 di-terc-butilo (41 mg) e metanol (2 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa para obter o composto do título (8,7 mg, 42 % em total a partir do Exemplo 110) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 3, 47 (2 h dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 15,9 Hz) , 3,75 (3H s) , 4, 59-4,66 (1H, m), 5,34 (2 h , sl) , 5,57 (2 h, s), 8,1 (1H, s ) . ESI-MSm/z: 409 (M + H) + (Exemplo 151) 1) 1-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)prop-2-en-l-ol
2-Amino-4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeído (100 g) foi suspenso em tetrahidrofurano (4000 ml), e um 1 N solução de brometo de vinilmagnésio em tetrahidrofurano (2200 g) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo. Após conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante duas horas. Água (2000 ml) foi adicionada à solução de reacção, e a solução foi tornada ácida com uma solução de ácido clorídrico a 1 N (2500 ml), seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada, seguida por concentração. Metanol foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação durante uma hora. A 213 matéria insolúvel foi retirada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do título (50 g, 49 %) como um sólido. ESI-MS m/z: 220 (M+H)+. 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
O composto do título foi sintetizados utilizando o mesmo método que no Exemplo 1-7), Exemplo 32, Exemplo 35 e Exemplo 36 para o acima 1-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)prop-2-en-l-ol. ESI-MS m/z: 341 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,22 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,45 (2 h, s), 5,15 (2 h, sl), 3,74 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s). (Exemplo 152 de Referência) 1) 4-Cloro-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-1-(4- metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina /
Uma solução de trietilamina (29,1 ml) em diclorometano (100 ml) foi adicionado a uma mistura composta de l-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-il)etan-l-ona (16 g) , (4-metoxibenzil)- hidrazina cloridrato (14,1 g) e diclorometano (400 ml) sob arrefecimento num banho de gelo durante 15 minutos. Após 214 agitar sob arrefecimento num banho de gelo durante 1,5 horas, uma solução de ácido clorídrico a 0,2 N (1000 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com diclorometano (400 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 ml) e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-clorofórmio) para obter o composto do título (16,5 g, 78 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,36 (4H, s), 1,43 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 14,6, 8,2 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J = 8,3, 5,9 Hz), 4,54-4,61 (1H, m) , 5,22 (2 h, s) , 5,30 (2 h, s) , 6,82 (2 h, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2 h, d, J = 8,5 Hz). ESI-MSm/z: 404 (M + H)+. 2) {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
4-Dimetilaminopiridina (500 mg) e dicarbonato de di-terc-butilo (53,5 g) foram adicionados a uma mistura composta do acima 4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (16,5 g) e tetrahidrofurano (400 ml), e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título 215 (22 g, 89 %) como um óleo. XH -RMN (CDC1 3) δ: 1, 37 (3H, s) , 1, 40 (3H, s) t 1, 45 (18H, s ) , 3,25 (1H, dd, J = 15, 1, 7, 1 Hz) , 3,52 (1H, dd, J = 15, 1, 5, 0 Hz) , 3,73- -3, 81 (1H, m) , 3, 77 (3H, s) f 4, 12 (1H, t, J = 7,1 Hz) , 4,58 -4, 6 6 (1H, m) , 5, 46 (1H, d, J = 15 ,1 Hz) , 5, 51 (1H, d, J = 15, 1 Hz) , 6,81 (2 h r d r J = 7, , 8 Hz) f 7,28 (2 h, d, J = 7, 8 H z) · ESI- MSm/z: 6 04 (M + H) +. 3) {4-cloro -3- -(2,3- -dihidroxipropil )-i-( 4-met .oxibe :nzil) -1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
0 acima {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (22 g) foi dissolvido em metanol (400 ml). P-toluenosulfonato de piridinio (10 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reacção foi concentrada, e água (100 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo (500 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19,5 g, 95 %) como um amorfo. ESI-MS m/z: 564 (M+H)+. 4) {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-l-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 216
Periodato de sódio (19 g) foi adicionado a uma mistura composta do acima {4-cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (10 g) , tetrahidrofurano (100 ml), metanol (100 ml) e água (100 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi separada com água (600 ml) e acetato de etilo (400 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (200 ml) foi adicionado ao resíduo resultante. Borohidreto de sódio (1000 mg) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada durante uma hora. Água (400 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo (300 ml) duas vezes. Então, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter o composto do título (8,5 g, 90 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 534 (M+H)+. 5) {2-(4-metoxibenzil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-il} imidodicarbonato de di-terc- butilo
217 0 acima {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-1-(4-metoxibenzil) -ΙΗ-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (8,5 g) foi dissolvido em diclorometano (100 ml), trietilamina (4,5 ml) foi adicionado. Cloreto de metanossulfonilo (1,9 ml) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reacção foi diluída com diclorometano e acetato de etilo e lavada com água. Então, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 ml), e bissulfureto de sódio monoidrato (1,5 g) foi adicionado sob arrefecimento num banho de gelo. Então, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante uma hora. Carbonato de potássio (3,3 g) foi adicionado à mistura de reacção, seguido por agitação adicional durante 16 horas. Água (1000 ml) foi adicionada à mistura de reacção, seguido por extracção com diclorometano (500 ml) duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (6,0 g, 74 %) como um óleo. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (18H, s), 3,23 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,50 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,77 (3H, s) , 5,44 (2 h, s) , 6,82-6,84 (2 h, m), 7,28-7,31 (2 h, m). ESI-MSm/z: 514 (M + H)+. 6) 7,8-Dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina fl "NH, 218
Anisole (2,5 ml) e ácido trifluoroacético (30 ml) foram adicionados to o acima {2-(4-metoxibenzil)- 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (6,0 g). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e então agitada a 55 °C durante seis horas. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etilo foi adicionado ao residuo resultante, seguido por agitação. 0 sólido precipitado foi retirada por filtração e lavada com acetato de etilo para obter o composto do titulo (1,75 g, 78 %) como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,06 (2 h, s) , 3,52 (2 h, s) . ESI-MSm/z: 194 (M + H)+. 7) 2-(Quinolin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-amina
Uma mistura composta do acima 7,8-dihidro-2 h-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina (30 mg), cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (51 mg), carbonato de potássio (98 mg) e dimetilformamida (1 ml) foi agitada a 60 °C durante a noite. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e então o solvente foi evaporado numa corrente de azoto. 0 residuo foi purificado por cromatografia liquida de fase reversa (acetonitrilo-ácido fórmico) para obter o composto do titulo (19 mg, 35 %) como um amorfo. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,15 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,44 (2 h, s), 5,68 (2 h, s), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,69-7,78 (2 h, m), 8,11-8,07 (2 h, m). ESI-MSm/z: 335 (M + H)+. (Exemplo 153) 219 2-(Isoquinolin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-amina
0 composto do título (19 mg, 35 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (30 mg) e cloridrato de 2-(clorometil) isoquinolina (49 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,16 (2 h, t, J = 6 , 1 Hz ), 3,47 (2 h , t J = 6,1 H z) , 5, 42 (2 h, s) , 5, 65 (2 h, s ), 7,45 (1H, s) 7, 57 (1H, dd, J = 8,0, 8, 0 Hz) , 7, , 66 (1H, dd, J = 8,0, 8, Hz) , 7, 75 (1H r d f J = 8, 0 Hz) , 7 ,95 (1H, d, J = 8, 0 Hz) 9,23 (1H, s) . ESI- •MSm/ z : 335 (M + H) + . (Exemplo 154) 2-[(3-Bromo-6-etoxipiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
O composto do título (2 mg, 4 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e bromidrato de 3-bromo-2- bromometil-6-etoxipiridina (59 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7, 0 Hz), 3,19-3,13 (1H, m) , 3, 48-3,45 (1H, m), 3,79 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 (1H, sl), 4,38 (2 h, q, J = 7,0 Hz), 4,67 (2 h, s), 6,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz). ESI-MSm/z: 407 (M + H)+. (Exemplo 155) 220 220 h-6-tia- 2-[(5-Metilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
0 composto do título (5 mg, 14 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil-5- metilpiridina (38 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 3,14 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,47 (2 h, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,41 (1H, s). ESI-MSm/z: 299 (M + H)+. (Exemplo 156) 2-[(5-Bromopiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
0 composto do título (8 mg, 16 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l, 2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil-5- bromopiridina (38 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,15 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (2 h, t, J = 6,0 Hz), 5,20 (2 h, s), 5,45 (2 h, s), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz). ESI-MSm/z: 363 (M + H)+. (Exemplo 157) 2-[(5-Bromo-3-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 221 221
ΝΗ, Ο composto do título (4 mg, 8 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l, 2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil-3- metil-5- bromopiridina (40 mg). XH-RMN (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,44 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,23 (2 h, s), 5,43 (2 h, s), 7,63 (1H, s), 8,45 (1H, s). ESI-MSm/z: 377 (M + H)+. (Exemplo 158) 2-[(3,4-Dimetoxipiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilo en-4-amina
O composto do titulo (4 mg, 9 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil- 3,4- dimetoxipiridina cloridrato (35 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s) , 5,51 (2 h, s) , 6,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,03 (1H, s) , 8,18 (1H, d, J = 5,4 Hz). ESI-MSm/z: 345 (M + H)+. (Exemplo 160) 2-[(3,5-Dimetilpiridin-2-il)metil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina ΝΗ, Ο composto do título (5 mg, 12 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil- 3,5-dimetil- piridina cloridrato (50 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,42 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,15-5,10 (2 h, m), 5,45 (2 h, s), 7,18 (1H, s), 8,24 (1H, s). ESI-MSm/z: 313 (Μ + H)+. (Exemplo 164) 2-[(4-Metoxi-3-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
"Η, O composto do título (5 mg, 12 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil-4- metoxi-3-metil- piridina cloridrato (45 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3H, s), 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,86 (3H, s) , 5,46 (2 h, s) , 6,71 (lHd, J = 5,6 Hz), 8,30 (lHd, J = 5,6 Hz). ESI-MSm/z: 329 (Μ + H)+. (Exemplo 172) 2-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 223
0 composto do título (2 mg, 5,7 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7, 8-dihidro-2 h- -6- •tia- 1,2,3,5 do Exemplo 152-6 ) (20 mg) e benzo[1,4]dioxin i (39 mg) • 'h- -RMN (CDC13) δ: 3, 15 ( 2 h, t, J = 6,1 Hz), 4,29 -4 , 25 (4H, m) s) , 6,61 (1H, s), 8, 13 ( 1H, s) . (Exemplo 175) 2-[(4-Cloro-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
0 composto do titulo (5,1 mg,11 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 4- cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridina (44 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,20 (2 h, sl), 5,49 (2 h, s), 8,25 (1H, s). ESI-MSm/z: 347 (M + H)+. (Exemplo 176) 2-[(4-Etil-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 224
0 composto do título (9,1 mg, 21 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil-4- etil-3,5-dimetilpiridina obtido no Exemplo de Referência 1 (51 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,65 (2 h, q, J = 7,6 Hz), 3,12 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,34 (2 h, s), 5,47 (2 h, s), 8,17 (1H, s). ESI-MSm/z: 341 (M + H)+. (Exemplo 177) 2 - [ (3,4-Dicloro-5-metilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
O composto do título (8,0 mg, 17 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil- 3,4-dicloro-5-metilpiridina obtido no Exemplo de Referência 2 (57 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,36 (3H, s) , 3,14 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 5,22 (2 h, s) , 5,61 (2 h, s) , 8,25 (1H, s). ESI-MSm/z: 367 (M + H)+. (Exemplo 178) 2-[(3-Cloro-4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina 225
0 composto do título (16 mg, 34 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil-3- cloro-4-metoxi-5-metilpiridina obtido no Exemplo de
Referência 3 (56 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 3,14 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,90 (3H, s), 5,26 (2 h, s), 5,58 (2 h, s), 8,20 (1H, s). ESI-MSm/z: 363 (M + H)+. (Exemplo 179) 2-[(5-Cloro-4-metoxi-3-metilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
O composto do título (16 mg, 34 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método que no Exemplo 152-7) utilizando 7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridrato de 2-clorometil-5- cloro-4-metoxi-3-metilpiridina obtido no Exemplo de
Referência 4 (56 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,33 (3H, s), 3,13 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3.44 (2 h, t, J = 6,1 Hz), 3,89 (3H, s) , 5,19 (2 h, s), 5.44 (2 h, s), 8,35 (1H, s). ESI-MSm/z: 363 (M + H)+. (Exemplo 180) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-prop-2-in-l-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa cenaf tileno-7-carbonitrilo 226
4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7,8-dihidro-2 carbonitrilo do tetrahidrofurano diisopropilamida adicionado a -78 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-Exemplo 4 (50 mg) foi dissolvido em (5 ml) . Um 2 N solução de litio em tetrahidrofurano (0,050 ml) foi °C, e a mistura foi agitada até a mesma temperatura durante 15 minutos. Então, brometo de propargilo (0,015 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada até a mesma temperatura durante três horas. Água foi adicionada à solução de reacção, e então a mistura foi aquecida até temperatura ambiente, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa. 0 sólido resultante foi dissolvido num 50 % solução de ácido trifluoroacético em diclorometano (1 ml), seguido por agitação durante uma hora. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e destilada azeotropicamente com etanol. 0 sólido resultante foi lavado com éter para obter o composto do título (2 mg, 99 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), - 3, ,34 (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz; ) , 3, .44 (1H, dd, J = 16,6, 4, 6 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (2 h, s), 4,49 (1H, dd, J = 8, 5, 4,6 Hz), 5, 20 (2 h, s) , 5 ,45 (2 h, d, J = 3,2 Hz), 8, 20 (1H, s). ESI-MS; m/z: 406 (Μ + H)+ (Exemplo 181) 1) {8-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro- 6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 227
Uma solução que contém anidrido trifluoroacético (1,55 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada a uma mistura composta de {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6- tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo do Exemplo 60 (3,0 g) e diclorometano (60 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante duas horas. A mistura de reacção foi deitada em gelo água, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:n-hexano; 1: 1, v/v) para obter o composto do título (2,9 g, 84 %) como um sólido incolor. ESI-MS; m/z: 708 (M+H)+. 2) {8-(S)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo {8-(R)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo 228
{8-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (1,0 g) foi dissolvido em etanol (20 ml) e opticamente resolvido por coluna de AD 50 x 500 mm (15 % de etanol/n-hexano 50,0 ml/min). Esta operação foi repetida três vezes para obter {8 —(S) — [ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1.2.3.5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il]imidodicarbonato de di-terc-butilo (TA = 70 min) (1,3 g, 43 %) e di-terc-butil {8-(R)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato (TA = 130 min) (1,0 g, 33 %). 3) N8-(S)-Ciclopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-4,8-diamina
{8-(S)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]—2 —[(4 — metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetrahidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il]imidodicarbonato de di-terc-butilo (400 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico- metanol (50 ml). A atmosfera interna foi substituída com azoto, seguido por vedação. A solução de reacção foi agitada a 65 °C durante dois dias. A solução de 229 reacção foi concentrada, diluída com acetato de etilo (300 ml) e separada com 30 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 0,5 N sob arrefecimento com gelo. Então, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio e filtradas, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel NH (clorofórmio) para obter o composto do título (150 mg, 65 %) como um amorfo. 1H-RMN (CDC13) δ: 0,37-0, 48 (4H, m) , 2,22 (4H, s), 2,26 (3H, s), 3,16-3,32 (4H, m) , 3,58-3,60 (1H, ml), 3,73 (3H, s), 5,02 (2 h, s), 5,45 (2 h, s), 8,19 (1H, s). (Exemplo 182) N8-(R)-Ciclopropil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
0 composto do titulo (150 mg, 57 %) foi obtido como um amorfo por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 181 a partir de di-terc-butilo (8-(R)- [ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)me- thil]-2,7,8,9-tetrahidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato (45 0 mg) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,35-0,51 (4H, m) , 2,19 (4H, s), 2,27 (3H, s), 3,15-3,32 (4H, m) , 3,58-3,62 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 5,01 (2 h, s), 5,45 (2 h, s), 8,19 (1H, s). (Exemplo 183) 4-Amino-N-ciclohexil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida 230
O composto do título (6 mg, 10 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e ciclohexilamina (0,030 ml) .
1H-RMN (CDC13) δ: 1,11-1 ,17 (2 h, m) , 1,30- 1,: 37 (2 h, m) \—1 1 LO LO \—1 69 (6H, m ), 2,26 (3H, s) , 2,29 (3H, s ) , 3, 27 (1H dd, J = r- x—1 4, 3 Hz) , 3,60 (1H, dd, J = 16 ,7, 7 ,7 Hz) 3,69-3, 70 (1H, m) 00 00 0 (3H, s) , 4 ,34 ( ;iH, dd, J = 1 ',7, 4, Hz), 5, , 47 (2 h r d, J = 3,5 Hz) , 6,62 (1H, sl ) , 8, 22 (1H s) . ESI-MSm/z: 468 (M + H) + . (Exemplo 184) 4-Amino-N-ciclohexil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-metil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (6 mg, 10 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxilico do Exemplo 8 (40 mg) e N-metilciclohexilamina (0,030 ml). (CDCI3) δ: 1,07-1,81 (10H, m) , 2,19- -2,22 (6H, m) , 28 (3H, m) , 2,59-2,60 (3H, m) , 3,15 -3,20 (1H, m) , 51 (1H, m) , 3,67-3,69 (1H, m) , 3,73 (3H, s) , 4 ,65- 231 4,72 (1Η, m), 5,32 (2 h, s), 5,42-5,44 (2 h, ml), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 482 (M + H)+. (Exemplo 185) N-Alil-4-amino-N-ciclohexil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa- cenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (3 mg, 5 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e N-alilciclohexilamina (0,038 ml). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 07-2,06 (10H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,11-3,19 (1H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 3,77-3,77 (3H, bsm), 3,90-4,04 (2Hm), 4,41 (1H, sl), 4,53 (1H, dd, J = 10,7, 3,9 Hz), 4,74-4,75 (1H, m), 5,08-5,18 (2 h, m) , 5,28 (2 h, s), 5, 48-5, 49 (2 h, m) , 5,80 (1H, sl) , 8,25 (1H, s). ESI-MSm/z: 508 (M + H)+. (Exemplo 186) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-[2-(2-tienil)etil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaf ti leno- 7 -carboxamida
O composto do título (10 mg, 20 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8- 232 dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e 2-(2-tienil)etanamina (0,024 ml). 1H-RMN (CDCla) δ: 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,91-2,94 (2 h, m) , 3, 22 (1H, dd , J = = 16,7, 4,8 Hz) , 3, 40 (1H, dd, J = 13,3 , 6,2 Hz) , 3, 52 (1H, dd, J = 13,3, 6,2 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 16,7, 6, 2 Hz) , 3,75 (3H, s) , 4, 26 -4, 28 (1H, m) , 5,31 (1H, sl) , 5, 46 (2 h , d, J = 3, 4 Hz), 6, 62 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 6,71 (1H, sl) , 6,86 (1H, dd, J = 5, 1, 3,4 Hz) , 7, 09 (1H, dd, J 5, 1, 1,2 Hz), 8 , 20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 496 (Μ + H) + . (Exemplo 187) 4-Amino-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (20 mg, 30 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina (0,038 ml). ^-RMN (DMS0-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,10-3,25 (2 h, m), 3,70 (3H, s), 4,18-4,20 (2 h, m), 4,59 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 5,31 (2 h, s), 5,97 (2 h, s), 6,69-6,71 (1H, m) , 6,79 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2 h, s), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,8 Hz). ESI-MSm/z: 520 (M + H)+. (Exemplo 207) 233 4-Amino-N-(5-metilfuran-2-ilmetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (20 mg, 32 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(5-metil-2-furil)metanamina (29 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s) , 2,21 (3H, s), 3,14-3,22 (2 h, m), 3,70 (3H, s), 4, 20-4, 23 (2 h, m) , 4,56 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 5,30 (2 h, s), 5,97-5,97 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,93 (2 h, s), 8,07 (1H, s) , 8, 74 (1H, t, J = 5,5 Hz) ESI-MSm/z: 480 (M + H)+. (Exemplo 189) 4-Amino-N-(2-furilmetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa-cenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (20 mg, 33 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(2-furil)metanamina (25 mg). 234 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,10-3,18
(2 h, m), 3,70 (3H, s), 4,27-4,29 (2 h, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 5,30 (2 h, s), 6,23 (1H, dd, J = 3,2, 0,7
Hz), 6,38 (1H, dd, J = 3,2, 2,0 Hz), 6,94 (2 h, s), 7,57- 7,57 (1H, m) , 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, t, J = 5,5 Hz) ESI- MSm/z: 466 (Μ + H)+. (Exemplo 190) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(2-tienilmetil)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa- cenaftileno-7-carboxamida [207]
O composto do título (20 mg, 32 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxilico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(2-tienil)metanamina (2 9 mg) . 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s) , 3,11-3,18 (2 h, m) , 3,70 (3H, s) , 4, 44-4, 46 (2 h, m) , 4,57 (1H, dd, J = 8,9, 4,5 Hz), 5,31 (2 h, s), 6,94-6,95 (4H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,07 (1H, s) , 8,94 (1H, t, J = 5,5 Hz) ESI-MSm/z: 482 (M + H)+. (Exemplo 191) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(1,3-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa-cenaftileno-7-carboxamida
235 0 composto do título (20 mg, 33 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1,3-tiazol-2-amina (26 mg) . 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,28-3,36 (2 h, m) , 3,72 (3H, s) , 4,79 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,34 (2 h, s), 6,97 (2 h, s), 7,23 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,10 (1H, s) ESI-MSm/z: 469 (M + H)+. (Exemplo 192) 4-Amino-N-(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do titulo (16 mg, 26 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 4,5-dihidro-l,3-tiazol- 2-amina (36 mg). 1H-RMN (DMSO-ds) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J = 16,8, 9,4 Hz), 3,22-3,27 (3H, m), 3,62 (2 h, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 9,4, 4,4 Hz), 5,31 (2 h, s), 6,90 (2 h, s), 8,09 (1H, s) ESI-MSm/z: 471 (M + H) + . (Exemplo 193) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-l,3,4-tiadiazol-2-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraa-zaacenaftileno-7-carboxamida 236
0 composto do título (25 mg, 41 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1,3,4-tiadiazol-2-amina (26 mg). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,28-3,31 (2 h, m) , 3,72 (3H, s), 4,81 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,34 (2 h, s), 6,99 (2 h, s), 8,10 (1H, s), 9,16 (1H, s) ESI-MSm/z: 470 (Μ + H)+. (Exemplo 194) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 32 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-metil-l,3-tiazol-2-amina (30 mg) . 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,24 (2 h, dd, J = 16,8, 7,0 Hz), 3,72 (3H, s) , 4,76 (1H, dd, J = 7,0, 4,7 Hz), 5,33 (2 h, s) , 6,99 (2 h, s) , 7,15 (1H, s), 8,10 (1H, s) ESI-MSm/z: 483 (M + H)+. (Exemplo 195) 237 4-Amino-N-l,3-benzotiazol-2-il-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5- tetra- zaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (20 mg, 33 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e benzotiazol-2-amina (24 mg) . 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,19 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 3,35-3,38 (2 h, m) , 3,72 (3H, s), 4,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,35 (2 h, s), 6,96 (2 h, s), 7,30 (1 Ht, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,28 (1H, s). ESI-MSm/z: 519 (M + H)+. (Exemplo 196) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-piridin-2-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa- cenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (15 mg, 25 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 3-aminopiridina (24 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 16,7, 4,4 Hz), 3,69-3, 73 (4H, m) , 4, 45-4, 48 (1H, m) , 238 5,45 (4Η, s), 7,05 (1H, dd, J = 7,4, 4,9 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,23 (1H, s). ESI-MSm/z: 463 (M + H)+. (Exemplo 197) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-fenil-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
Cf γδχ O sólido composto do pelo mesmo título (15 mg, 25 %) método que no Exemplo foi obtido como um 12 utilizando ácido 4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e anilina (0,025 ml). 1H-RMN (CDC1 3) δ: 2,23 (3H, s) , 2,28 (3H, ε 0 t 3,35 (1H , dd, J = 16, 7, 4, 2 Hz), 3,6 2 (1H, dd, , J = = 16,7, 8,8 Hz) , - 3, 76 (3 H, s) , 4, 58 (1H, dd, J = 8 ,8, 4,2 Hz), 5, . 43 (2 h , d, , J = 4,2 Hz) f 7, 12 (1H, t, J = 7, 4 Hz), , 7,32 (1H , t, J = = 7 ,4 Hz) , 7, 53 -7, r 55 (2 h, m) , 8 ,12 (1H, s) ESI- -MSm/z: 462 (M + H) + . (Exemplo 198) 4-Amino-N-isoxazol-3-il-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa- cenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (10 mg, 17 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 239 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1,2-oxazol-3-amina (0,019 ml). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J = 16,2, 4,6 Hz), 3,74-3,78 (4H, m) , 4,47 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27 (2 h, s), 5,45 (2 h, d, J = 4,6 Hz), 6,99 (1H, s), 8,17 (1H, S), 8,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,60 (1H, s) ESI-MSm/z: 453 (Μ + H)+. (Exemplo 199) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-piridin-3-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa- cenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (10 mg, 17 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 3-aminopiridina (24 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2, , 24 (3H, s) , 2,28 (3H, s) r 3,37- -3,38 (1H, m) , 3,53 (1H r dd, J = 16,5 , 8,9 Hz) , 3, 77 (3H, s) , 4, 62 (1H, dd, J = 8 ,9, 4,2 Hz) , 5, 44 (2 h, s) ', 7,29- -7,32 (1H, m) , 8,12 (1H, s ), 8 ,24 (1H, d, J = = 8,3 hz; ), 8,29 (1H, d, J = 4, 9 Hz) , 8, 56 (1H, - s) . ESI- -MSm/z : 463 (M + H) + . (Exemplo 200) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-piridin-4-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa cenaf ti leno- 7 -carboxamida 240
O composto do título (15 mg, 25 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 4-aminopiridina (24 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 16,7,4,2 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 16,7, 8,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,59 (1H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 5,44 (2 h, d, J = 4,2 Hz), 7,56 (2 h, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8,43 (2 h, dd, J = 4,9, 1,5 Hz). ESI-MSm/z: 463 (M + H) + . (Exemplo 201) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (8 mg, 13 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-metil-l,2-oxazol-3-amina (25 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,38-2,41 (9H, m), 3,13 (2 h, q, J = 7,1 Hz), 4,01 (3H, s), 4,70 (1H, s), 5,63 (2 h, s), 6,61 (1H, s), 8,48 (1H, s). ESI-MSm/z: 467 (M + H)+. (Exemplo 202) 241
Etilo 2-[({4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftil-en-7-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazole-5-carboxilato 241
tf
JU 0 composto do título (20 mg, 32 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-amino-4-metiltiazole- 5- ácido carboxílico éster etílico (48 mg). -RMN (CDC13) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 hz; )r 2 ,28 (3H, s ) , 2, 29 (3H, s) , 2, 6 2 (3H, s), , 3,38 (1H, dd , J = 16,7, 4 , 4 Hz ) , 3,59 (1H, dd r J = 16,7, 7,4 Hz ), 3, 82 (3H, s) , 4,29 (2 h, q, J = 7,1 Hz) r 4,65 (1H, dd, J = 7, 4, 4,4 Hz ) , 5,50 (2 h, d, J = 8,1 Hz) r 8,25 (1H, s) . ESI-MSm/z: 555 (M + H)+. (Exemplo 203)
Etilo 2-[({4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftil-en-7-il}carbonil)amino]-1,3-tiazole-5-carboxilato
NH, 0 composto do título (20 mg, 29 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]— 7,8 — dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e éster etílico do ácido 2-aminotiazole-5-carboxílico (45 mg). 242 1H-RMN (CDCI3 ) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 2,25 (3H, s) , 2,27 ( 3H, s), r 3,36-3,41 (1H , m) , 3,55 (1H, dd, j = 16,8, 7,5 Hz; >, 3,77 (3H, s), 4,39 (2 h, q, J = = 7,5 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 7,5, 4,4 Hz), 5, 45 (2 h f s) , 7, 82 (1H, s) , 8,16 (1H, s; ) . ESI- MSm/z: 541 (M + H) + . (Exemplo 204) N-(5-Acetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il)-4-amino-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia- 1.2.3.5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
0 composto do título (20 mg, 30 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)etanona (40 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,30 (6H, s), 2,49 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,37-3,40 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 16,7, 7,4 Hz), 3,85 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 7,4, 4,4 Hz), 5,51 (2 h, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s). ESI-MSm/z: 525 (M + H)+. (Exemplo 205)
Etil {2-[({4-amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftil-en-7-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il} acetato
243 0 composto do título (20 mg, 28 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7, 8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e éster etílico do ácido (2-aminotiazol-4-il) acético (48 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 2, 32 (3H, s) , 3,37 (1H, dd, J = 16,7, LO Hz ), 3, 55 (1H, dd , J = 16 ,7, 7,7 H z) , 3, , 69 ( 2 h, s) , 3, , 88 (3H, s) , 4, 18 (2 h, q, J = 7,2 Hz) , 4,67 (1H, dd, J = 7, 7, ' 1,5 Hz) , 5, 54 (2 h, d, J = 6,6 Hz) , 6,82 (1H, s) , 8,32 (1H, s) . ESI >MSm/z : 555 (Μ + H)+. (Exemplo 206) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 30 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-nitrotiazol-2-amina (3 8 mg) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,27 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 16,7, 4,5 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 16,7, 7,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 7,1, 4,5 Hz), 5,47 (2 h, s) , 8,17 (1H, s), 8,32 (1H, s). ESI-MSm/z: 514 (M + H)+. (Exemplo 207) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-l,3-tiazol-2-il]-7,8-dihy- dro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida 244
0 composto do título (30 mg, 39 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-(2-amino-tiazol-4-il)-1-morfolin-4-il-etanona (59 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,38-3,39 (1H, m), 3,56-3,62 (9H, m), 3,77 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 7,8, 4,4 Hz), 5,43 (2 h, d, J = 2,0 Hz), 6,77 (1H, s), 8,13 (1H, s). ESI-MSm/z: 596 (M + H)+. (Exemplo 208) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-2 h- 6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 27 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina (52 mg). 245 ΧΗ -RMN (CDCI3) δ: 2, ,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, s), 3, 38 (1H, d, J = 3, 9 Hz), 3,53 (1H, dd, LO í£> «—1 II 7,7 Hz), 3, 70 (4H, t, J = 4 ,5 Hz), 3,77 (3H, s) , 4,65 (1H, dd, J = 7, 7, 4,5 Hz) , 5, 44 (2 h, d, J = 2,7 Hz) , 7,22 (1H, s), 8,14 (1Η, s). ESI-MSm/z: 568 (M + H)+. (Exemplo 209) 4-Amino-N-(3-carbamoil-4-metil-2-tienil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (10 mg, 15 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-amino-4-metil-tiofeno- 3- carboxamida (40 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,35-3,40 (1H, m), 3,67 (1H, dd, J = 16,6, 6,3 Hz), 3,77 (3H, s), 4,67 (lHdd, J = 6,3, 4,6 Hz), 5,42 (2 h, d, J = 3,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (2 h, s), 8,14 (1H, sl). ESI-MSm/z: 525 (M + H)+. (Exemplo 210) 4- Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-1H- pirazol-5-il-7,8-dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaa cenaf tileno-7-carboxamida
246 0 composto do título (8 mg, 14 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4-amino- 2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-aminopirazole (22 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2 h, m) , 3,76 (3H, s), 5,44 (2 h, s), 5,55 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,16 (1H, s). ESI-MSm/z: 452 (M + H)+. (Exemplo 211) 4-Amino-2- [ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -N-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-l,3-tiazol-2-il}-7,8-di-hidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 28 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 h-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-((4-metil-piperazin-1-il)metil)-1,3-tiazol-2-amina (55 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,25 (4H, sl), 2,28 (6H, s), 2,48 (8H, sl), 3,37 (1H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 16,8, 8,1 Hz), 3,66 (2 h, s), 3,77 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 8,1, 4,4 Hz), 5,44 (2 h, d, J = 2,9 Hz), 7,22 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 581 (M + H)+. (Exemplo 212) 4-Amino-N-[5-(hidroximetil)-l,3-tiazol-2-il]-2-[(4-metoxi- 3.5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-dihidro-2 h-6-tia- 1.2.3.5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida 247
0 composto do título (15 mg, 23 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo 12 utilizando ácido 4- amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- dihidro-2 g 1 <Ti 1 Γ+ ia-1, 2,3, 5-tet raazaacenaftileno- 7- carboxilico do Exemplo 8 (50 mg) e (2 -amino-1, 3-tiaz ol- 5- il )-metanol (34 mg) . ΧΗ- -RMN (DMSO -d6) δ: 2,18 (3H, s) , 2,21 (3H, s) , 3,27 -3, 29 (2 h, m) , 3, , 72 (3H f s) , 4,57 (2 h, d, J = 5, 1 Hz) , 4,7 8- 4, 79 (1H, m) , 5, r 3 4 (2 h, s) , 5 ,38 (1H, t, J = 5, 6 Hz) , 6, 98 (2 h, s) , 7, 31 (1H, r S) , 8,10 (1H, , s) . ESI-MSm/ z: 49 9 (M + H) + . (Exemplo 213) 1) 4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo trifluorometanossulfonato
4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-dihidro-6-tia-l, 2,3, 5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-ona (300 mg) foi dissolvido em diclorometano desidratado (5 ml) sob arrefecimento num banho de gelo, seguida por adição de trietilamina (146 μΐ). Então, anidrido trifluorometanossulfónico (106 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante três horas. Uma solução de cloreto de amónio saturada foi adicionado à solução de reacção, seguido por extracção com 248 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca em sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para obter o composto do título como um sólido (255 mg, 69 %) . ESI-MS m/z: 703 (M+H)+. 2) Etilo 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-8-carboxilato
4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo trifluorometanossulfonato (25 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml). Trietilamina (6 μΐ) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,5 mg) foram adicionados a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada numa atmosfera de monóxido de carbono a 40 °C durante três horas. A solução de reacção foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para obter o composto do título como um óleo (14 mg, 62 %). 1H-RMN (CDC13) 8:1,35 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,18 (2 h, s), 4,31 (2 h, q, J = 7,15 Hz), 5,73 (2 h, s), 8,02 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 627 (M + H)+. 3) ácido 4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-8- carboxílico 249
Etil 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azuleno-8-carboxilato (0,92 g) foi dissolvido em metanol (10 ml) sob arrefecimento num banho de gelo. Uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 16 horas ao mesmo tempo em que retornava gradualmente até a temperatura ambiente. A solução de reacção foi neutralizada com uma solução de ácido clorídrico a 0,5 N, e então o solvente foi concentrado. 0 resíduo resultante foi diluído com clorofórmio e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 %, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de hexano e acetato de etilo para obter o composto do título como um sólido (0,68 g, 91 %). 1H-RMN (CD30D) δ 1,54 (9H, s) , 2,25 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 4,18 (2 h, s) , 5,78 (2 h, s) , 7,81 (1H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MSm/z: 499 (M + H)+. 4) Ácido 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico
O composto do título foi obtido como um sólido (15 mg, 63 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4- 250 metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (30 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,09 (2 h, s), 5,50 (2 h, s), 7,05 (2 h, sl), 7,61 (1H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MSm/z: 399 (M + H)+. (Exemplo 214) 1) terc-butil {8-(hidroximetil)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
Ácido 4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-[(4- metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (ml) sob arrefecimento num banho de gelo. N-Metilmorfolina (13 μΐ) e cloroformato de etilo (12 μΐ) foram adicionados, seguido por agitação durante duas horas. Subsequentemente, borohidreto de sódio (12 mg) e metanol (1 ml) foram adicionados à solução de reacção, e a mistura foi agitada durante três horas ao mesmo tempo em que retornava gradualmente até a temperatura ambiente. Uma solução de ácido cítrico a 10 % foi adicionada à solução de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título como um óleo (35 mg, 72 %). H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 3,74 (3H, s), 3,75 (2 h, s), 4,32-4,35 (2 h, m) , 5,64 (2 h, 251 s), 6,85 (1H, t, J = 1,38 Hz), 7,43 (1H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MSm/z: 485 (M + H)+. 2) {4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-il} metanol
O composto do título foi obtido como um sólido (15 mg, 54 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-(hidroximetil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato (35 mg). H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,71 (2 h, s), 3,74 (3H, s), 4,31 (2 h, d, J = 1,38 Hz), 5,19 (2 h, sl), 5,51 (2 h, s), 6,78-6,79 (1H, m), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 385 (Μ + H)+. (Exemplo 215) 1) terc-butil {8-[butil(metil)carbamoil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do título foi obtido como um sólido (54 mg, 95 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) e n-metil-n-butilamina (23 μΐ). ESI-MS m/z: 568 (M+H)+. 252 2) 4-Amino-N-butil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-N-metil-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azuleno-8-carboxamida
0 composto do título foi obtido como um sólido (22 mg, 50 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-[butil(metil)carbamoil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (54 mg). 1H- -RMN (CDC13) δ: O 1 θ') 00 o 96 (3H, m) , 1 ,26-1, 36 (2 h, r m) 1, 54-1,61 (2 h, r m) , 2,23 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 3, 06 (3H sl ), 3,47 (2 h, r t, J = 7 ,57 Hz), 3, 75 (3H, s ) , 3,9 4 (2 h s) , 5,19 (2 h, s) , 5, 54 (2 h, s) cd 00 <x> (1H, s) , 8, 19 (1H s) . ESI-MSm/z: 468 (Μ + H ) + . (Exemplo 216) 1) terc-butil {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[metil(fenil)carbamoil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato
0 composto do título foi obtido como um sólido (63 mg, 59 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[ (terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxilico (50 mg) e N-metilanilina (21 μΐ). 253 1H-RMN (CDC13) δ: 1,51 (9H, s) , 2,21 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,74 (3H, s) , 3,79 (2 h, s) , 5,59 (2 h, s) , 7,03 (1H, s), 7,16-7,24 (3H, m) , 7, 32-7,39 (3H, m) , 8,15 (1H, s). ESI-MSm/z: 588 (M + H)+. 2) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N- metil-N-fenil-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben-zo[cd]azuleno-8-carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (23 mg, 44 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {2-[ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[metil(fenil)carbamoil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (63 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (2 h, s), 5,15 (2 h, sl), 5,48 (2 h, s), 6,97 (1H, s), 7,16-7,24 (3H, m) , 7,34 (2 h, t, J = 7,79 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 488 (M + H)+. (Exemplo 217) 1) terc-butil {8-(dimetilcarbamoil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il]carbamato
0 composto do título foi obtido como um sólido (53 mg, quant. ) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) 254 e cloridrato de dimetilamina (16 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 3,10 (6H, sl) , 3,75 (3H, s), 3,97 (2 h, s) , 5,67 (2 h, s) , 6,97 (1H, s) , 7, 46 (1H, s), 8,17 (1H, s) . ESI-MSm/z: 526 (M + H)+. 2) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azuleno-8-carboxamida
0 composto do título foi obtido como um sólido (17 mg, 40 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-(dimetilcarbamoil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (53 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 3,10 (6H, sl), 3,75 (3H, s), 3,95 (2 h, s), 5,19 (2 h, s), 5,54 (2 h, s), 6,92 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MSm/z: 426 (M + H)+. (Exemplo 218) 1) terc-butil {8-[(3,3-difluoropirrolidin-l-il)carbonil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo [cd] azulen-4-il}carbamato
0 composto do título foi obtido como um sólido (60 mg, quant. ) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) 255 e 3,3-difluoropirrolidina cloridrato (29 mg). H-RMN (CDCI3) δ: 1, 54-1. ,57 (9H, m) r 2,23 (3H, s) , 2, .35 (3H, s), 2,37 -2, 44 (2 h, m) , 3,76 (3H, s) , 3,87 (2 h, t, J = 6,88 Hz) , 3, 94 (2 h, t, J = = 12,61 Hz) r 4,02 (2 h, s) , 5,67 (2 h, s) , 7, 10 (1H r s) , 7,46 (1H, s) , 8,18 (1H, s) . . ESI-MSm/z: 588 (M + H)+. 2) 8 - [ (3,3-Difluoropirrolidin-l-il)carbonil]-2-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-amina
0 composto do título foi obtido como um sólido (23 mg, 46 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-[ (3,3-dilluoropirrolidin-l- il)carbonil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6- tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4- il}carbamato (60 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,38-2,47 (2 h, m), 3,31-3,34 (2 h, m), 3,72 (4H, s), 3,78-3,88 (2 h, m) , 3,81 (2 h, s), 5,47 (2 h, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (2 h, sl), 8,06 (1H, s). ESI-MSm/z: 488 (M + H)+. (Exemplo 219) 1) terc-butil {8-(butilcarbamoil)-2-[(4-metoxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato
256 0 composto do título foi obtido como um sólido (53 mg, 95 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) e n-butilamina (20 μΐ). 1H-RMN (CDC13) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,35-1,44 (3H, m) , 1,50-1,56 (17H, m) , 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,37 (3H, dd, J = 12,61, 7,11 Hz), 3,75 (3H, s), 4,14 (2 h, s), 5,67 (2 h, s), 5,96 (2 h, sl), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 554 (M + H)+. 2) 4-Amino-N-butil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azu-leno-8-carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (27 mg, 62 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-(butilcarbamoil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato (53 mg). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,25-1,34 (2 h, m), 1,42-1,49 (2 h, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,17 (2 h, q, J = 6,42 Hz), 3,72 (3H, s), 4,06 (2 h, s), 5,47 (2 h, s), 7,02 (2 h, sl), 7,39 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,50 Hz). ESI-MSm/z: 454 (M + H)+. (Exemplo 220) 1) terc-butil {8-(anilinocarbonil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato 257
0 composto do título foi obtido como um sólido (56 mg, 97 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) e anilina (18 μΐ).
1H-RMN (CDC13) δ: 1,57 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,19 (2 h, s), 5,69 (2 h, s), 7,16 (1H, t, J = 7,34 Hz), 7,36 (2 h, t, J = 7,79 Hz), 7,49 (1H, s), 7,56 (2 h, d, J = 7,79 Hz), 7,78 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MSm/z: 574 (M + H)+. 2) 4-Amino-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N- fenil-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azu- leno-8-carboxamida
0 composto do título foi obtido como um sólido (25 mg, 54 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butil {8-(anilinocarbonil)-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}carbamato (56 mg). 1H-RMN (DMSO-De) δ: 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s) , 3,73 (3H, s), 4,15 (2 h, s), 5,51 (2 h, s), 7,06-7,11 (3H, m) , 7,33 (2 h, t, J = 7,79 Hz), 7,61 (1H, s), 7,71 (2 h, d, J = 7,79 Hz), 8,08 (1H, s), 10,24 (1H, s). ESI-MSm/z: 474 (M + H)+. (Exemplo 221) 258 1) terc-Butilo (8-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]carbamoil}-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2, 7-dihidro- 6-tia-1,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il)carbamato
0 composto do título foi obtido como um sólido (22 mg, 38 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 9 utilizando ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8- carboxílico (50 mg) e acetato de glicinadimetilamida (81 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,01 (6H, s), 3,76 (3H, s), 4,12-4,14 (4H, m), 5,68 (2 h, s), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, s) , 8,19 (1H, s) . ESI-MSm/z: 583 (Μ + H)+. 2) 4-Amino-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia- 1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida
0 composto do título foi obtido como um sólido (10 mg, 60 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando terc-butilo ( 8-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]carbamoil}-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-4-il)carbamato (20 mg). 1H-RMN (DMSO-Ds) δ: 2, 17 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,83 (3H, s) , 2, 99 (3H, s), 3,29 (2 h, s) , 4,01 (2 h, d, J = 5,96 Hz) , 4 , 08 (2 h, s) , 5, 49 (3H, s) , 7,01 (2 h, sl), 7,48 (1H, 259 s), 8,07 (1H, s), 8,55 (1H, t, J = 5,96 Hz). ESI-MSm/z: 483 (Μ + H)+. (Exemplo 222) 1) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil ] -8- pirimidin-5-il-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazaben-zo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo trifluorometanossulfonato (50 mg) foi dissolvido em 1,4-Dioxano (4 ml). Ácido pirimidina-5-borónico (13 mg), uma solução de carbonato de sódio a 2 N (2 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 °C durante duas horas. Água foi colocada na solução de reacção, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título como um óleo (45 mg). H- -RMN (CDC13) δ: 1, 45 (9H, s) , 1, 56 (9H, s), 2,22 (3H, s) , 2, 32 (3H, s), 3,75 (3H, s) , 4,21 (2 h, s), 5,73 (2 h, s) , 7, 26 (1H, s), 8,15 (1H, s] 1, 8,90 (2 h, s), 9,21 (1H, s) . ESI-MSm/z: 633 (M + H)+. 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-i1)metil]-8-pirimidin- 5-Í1-2, 7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 4-amina 260
O composto do título foi obtido como um sólido (8 mg, 26 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando {2-[ ( 4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirimidin-5-il-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5-tetraaza- benzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato (45 mg). H- RMN (DMSO-D6 ) δ: 2,18 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 3,73 (3H, s) , 4, 32 (2 h, s) , co LO (2 h, s) , 7, 01 (2 h, sl) , 7,28 (1H, s) , 8, , 08 (1H, s) , 9, 11 (2 h, s) , 9, 14 (1H, s) . ESI-MSm/z: 433 (Μ + H)+. (Exemplo 223) 1) (2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-piridin- 3-Í1-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
O composto do título foi obtido como um sólido (48 mg, quant. ) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 222 utilizando 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6- tia-1,2,3,5- tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo trifluorometanossulfonato (50 mg) e éster neopentil glicólico do ácido piridina-3-borónico (21 mg). 'H· -RMN (CDC13) δ: 1, 45 ( 18H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 3, 75 (3H, s) , 4, 21 ( 2 h, s), 5,72 (2 h, s), 7,21 (1H, s) , 7, 65-7,81 (2 h, m) , 8,16 (1H, s), 8,60 (1H, dd, J = 4, 58, 1,38 Hz) , 8, 79 (1H, d, J = 1,83 Hz). 261 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-piridin-3-il-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 4-amina
0 composto do título foi obtido como um sólido (12 mg, 36 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando ( 2-[ (4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil ] -8-piridin-3-il-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraaza-benzo [ cd] azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo (49 mg) . H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,29 (2 h, s), 5,47 (2 h, s), 6,98 (2 h, sl) , 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,02, 4,81 Hz), 8, 04-8,08 (2 h, m) , 8,54 (1H, dd, J = 4,81, 1,60 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2,29
Hz). ESI-MSm/z: 432 (M + H)+. (Exemplo 224) 1) {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil- 2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butilo
O composto do título foi obtido como um sólido (32 mg, 71 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 222 utilizando trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-dihidro-6-tia-l, 2,3,5- 262 tetraazabenzo[cd]azulen-8-ilo (50 mg) e ácido fenilborónico (13 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (18H, s) , 2, 22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,22 (2 h, s) , 5, 71 (2 h, s) , 7,17 (1H, s), 7,35-7,52 (5H, m) , 8,17 (1H, s] ) . ESI-MSm/z: 631 (M + H)+. 2) 2-[(4-Metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil-2,7- dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo[cd]azulen- 4-amina
0 composto do título foi obtido como um sólido (12 mg, 55 %) por meio de síntese pelo mesmo método que no Exemplo 2 utilizando {2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil-2,7-dihidro-6-tia-l,2,3,5-tetraazabenzo (cd)azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (32 mg). 1H-RMN (DMS0-D6) δ: 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s) , 3,73 (3H, s), 4,26 (2 h, s), 5,46 (2 h, s), 6,96 (2 h, sl), 7,00 (1H, s), 7,34-7,37 (1H, m) , 7, 40-7, 44 (2 h, m), 7,62-7,65 (2 h, m) , 8,08 (1H, s) . ESI-MSm/z: 431 (M + H) + . (Exemplo de Referência 1) 1) 4-Etil-2,3,5-trimetilpiridina 1-óxido
Uma mistura composta de 1-óxido de 4-bromo-2,3,5-trimetilpiridina (5,76 g) , tetrahidrofurano (60 ml), uma solução de triet ilalumínio a 15 % em tolueno (40 ml) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,54 g) foi aquecida sob refluxo durante seis horas. Após deixar arrefecer até temperatura ambiente, tolueno (60 ml), metanol (12 ml) e subsequentemente uma solução de cloreto de amónio saturada (18 ml) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob 263
refluxo durante uma hora. Após deixar arrefecer até temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi separada por filtração, e o filtrado foi seca em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (3,84 g, 87 %) como um óleo. H-RMN (CDC13) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,22 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,62 (2 h, q, J = 7,6 Hz), 8,01 (1H, s). ESI-MSm/z: 166 (M + H)+. 2) (4-Etil-3,5-dimetilpiridin-2-il)macetato de etilo
Uma mistura composta do acima 1-óxido de 4-etil-2,3,5-trimetilpiridina (3,84 g) e anidrido acético (50 ml) foi aquecido sob refluxo durante 30 minutos. Após deixar arrefecer até temperatura ambiente, a solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e então lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo-hexano) para obter o composto do título (3,64 g, 76 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,12 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,68 (2 h, q, J = 7,6 Hz), 5,22 (2 h, s), 8,21 (1H, s). ESI-MSm/z: 208 (M + H)+. 3) Cloridrato de 2-Clorometil-4-etil-3,5-dimetilpiridina
HO 264
Uma mistura composta do acima (4-etil-3,5-dimetilpiridin-2-il)macetato de etilo (415 mg), metanol (5 ml) e carbonato de potássio (553 mg) foi agitada a 50 °C durante 30 minutos. Após deixar arrefecer até temperatura ambiente, a solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e então lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio. Cloreto de tionilo (1 ml) foi adicionado sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavada com tolueno por decantação para obter o composto do título (299 mg, 68 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,50 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,90 (2 h, q, J = 7,7 Hz), 5,16 (2 h, s), 8,34 (1H, s). ESI-MSm/z: 184 (M + H) + . (Exemplo de Referência 2) I) 1-óxido de 3-Cloro-2,5-dimetilpiridina
3-Cloro-2,5-dimetilpiridina (1,10 g) foi dissolvido em diclorometano (30 ml). Ácido m-cloroperbenzóico (1,61 g) foi adicionado com agitação sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução de reacção foi lavada com 1 N hidróxido de sódio, e a camada orgânica seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,21 g, 99 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,27 (3H, s) , 2,59 (3H, s) , 7,13 (1H, s) , 8,07 (1H, s) . ESI-MSm/z: 158 (M + H)+. 2) 1-óxido de 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina 265 •Ρ*
Ο acima 1-óxido de 3-cloro-2,5-dimetilpiridina (1,20 g) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (6 ml), e uma mistura de ácido nítrico fumegante (9,5 ml) e ácido sulfúrico fumegante (5,5 ml) foi adicionado gota a gota durante 25 minutos. Após agitar nesse estado durante 30 minutos, a mistura foi agitada a 90 °C durante duas horas. A solução de reacção foi deixada arrefecer, e então introduzida em água gelada e neutralizada com carbonato de amónio com agitação a temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto do título (1,11 g, 72 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,29 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , 8,13 (1H, s) . ESI-MSm/z: 203 (M + H)+. 3) 1-óxido de 3,4-dicloro-2,5-dimetilpiridina
0 acima 1-óxido de 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina (405 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), e oxicloreto de fósforo (915 μΐ) foi adicionado com agitação sob arrefecimento com gelo. Após agitar a temperatura ambiente durante a noite, a solução de reacção foi introduzida em água gelada e neutralizada com 5 N hidróxido de sódio e uma solução de bicarbonato de sódio saturada com agitação sob arrefecimento com gelo. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca em sulfato de 266 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (387 mg, quant.) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 2,66 (3H, s), 8,12 (1H, s). ESI-MSm/z: 192 (M + H)+. 4) (3,4-Dicloro-5-metilpiridin-2-il)macetato de etilo
1 r 0 composto do titulo (156 mg, 33 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-2) utilizando o acima 1-óxido de 3,4-dicloro-2,5- dimetilpiridina (384 mg). H-RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,32 (2 h, s), 8,33 (1H, s). ESI-MSm/z: 234 (M + H)+ 5) cloridrato de 2-clorometil-3,4-dicloro-5-metilpiridina ci
VN
HO O composto do titulo (141 mg, 89 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-3) utilizando o acima (3,4-dicloro-5-metilpiridin-2- il)macetato de etilo (150 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,60 (3H, s), 5,13 (2 h, s), 8,56 (1H, s). ESI-MSm/z: 210 (M + H)+. (Exemplo de Referência 3) 1) 1-Óxido de 3-cloro-4-metoxi-2,5-dimetilpiridina
1-Óxido de 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina obtido no Exemplo de Referência 2-2) (700 mg) foi adicionado a uma 267 solução de metóxido de sódio a 0,59 M em metanol, e a mistura foi agitada numa atmosfera de árgon a temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reacção foi concentrada e uma solução de cloreto de amónio saturada foi adicionada, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (625 mg, 96 %) como um sólido. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,24 (3H, s) , 2,62 (3H, s) , 3,87 (3H, s) , 8,07 (1H, s). ESI-MSm/z: 188 (M + H)+. 2) (3-Cloro-4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)macetato de etilo
0 composto do título (460 mg, 61 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-2) utilizando o acima 1-óxido de 3-cloro-4-metoxi-2,5-dimetilpiridina (620 mg). H-RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,30 (2 h, s), 8,29 (1H, s). ESI-MSm/z: 230 (M + H)+. 3) Cloridrato de 2-clorometil-3-cloro-4-metoxi-5-metilpiridina
κα O composto do titulo (118 mg, 79 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-3) utilizando o acima (3-cloro-4-metoxi-5-metilpiridin-2-il)macetato de etilo (450 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,45 (3H, s), 4,29 (3H, s), 5,15 (2 h, s), 8,43 (1H, s). ESI-MSm/z: 206 (M + H)+. (Exemplo de Referência 4) 1) 1-Óxido 5-cloro-2,3-dimetilpiridina 268 ί Ο composto do título (1,92 g, quant.) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 2- 1) utilizando 5-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,72 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,08 (1H, s), 8,20 (1H, s) . ESI-MSm/z: 158 (M + H)+. 2) 1-Óxido de 5-cloro-2,3-dimetil-4-nitropiridina NO, O composto do título (1,94 g, 79 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 2-2) utilizando o acima 1-óxido de 5-cloro-2,3-dimetilpiridina (1,90 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,33 (3H, s), 2,51 (3H, s), 8,29 (1H, s) . ESI-MSm/z: 203 (M + H)+. 3) 1-Óxido de 5-cloro-4-metoxi-2,3-dimetilpiridina r O composto do título (405 mg, 96 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 3-1) utilizando o acima 1-óxido de 5-cloro-2,3-dimetil-4-nitropiridina (455 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 8,24 (1H, s). ESI-MSm/z: 188 (M + H)+. 4) (5-Cloro-4-metoxi-3-metilpiridin-2-il)macetato de etilo 269
0 composto do título (346 mg, 71 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-2) utilizando o acima 1-óxido de 5-cloro-4-metoxi-2,3- dimetilpiridina (400 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,13 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,19 (2 h, s), 8,39 (1H, s). ESI-MSm/z: 230 (M + H)+. 5) Cloridrato de 2-clorometil-5-cloro-4-metoxi-3-metilpiridina
O composto do título (326 mg, 91 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método que no Exemplo de Referência 1-3) utilizando o acima (5-cloro-4-metoxi-3-metilpiridin-2-il)macetato de etilo (340 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,47 (3H, s), 4,32 (3H, s), 5,09 (2 h, s), 8,54 (1H, s) . ESI-MSm/z: 206 (Μ + H)+. (Exemplo de Teste 1: ensaio de inibição de crescimento celular)
Um ensaio de inibição de crescimento celular foi realizado utilizando dois tipos de células (linha de célula de cancro de mama humano SK-BR-3 e linha de célula de cancro de pulmão humano NCI-H460).
As células de cada tipo foram suspensas num meio e semeadas numa placa de multi-poços de 96 poços a 500 células/150 μΐ/poço. O composto de teste foi dissolvido em DMSO, e este foi diluído com meio de cultura para preparar uma solução de amostra (concentração de DMSO: 0,5 % ou menos) . No dia seguinte à semeadura, 50 μΐ de meio de 270 cultura que contém DMSO ao qual o composto de teste não foi adicionado (no presente documento a seguir chamado solução diluída de DMSO; concentração de DMSO: 0,5 % ou menos) ou a solução de amostra foi adicionada às células. Um ensaio de MTT foi realizado imediatamente após e 72 horas após adicionar a solução de amostra ou a solução diluída de DMSO às células. O ensaio de MTT foi realizado como segue. 5 mg/ml de uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) foi adicionada a 20 μΐ por poço. Depois disso, a placa foi incubada a 37 °C em 5 % de CO2 durante quatro horas. A placa foi centrifugada a 1200 rpm durante cinco minutos, e então o sobrenadante de cultura foi retirado por sucção utilizando um dispensador. DMSO foi adicionado a 150 μΐ por poço, e o formazan gerado foi dissolvido. A placa foi agitada utilizando um misturador de placas para colorir uniformemente os respectivos poços. A absorvância de cada poço foi medida utilizando um leitor de placa a uma DO de 540 nm com uma referência de 660 nm. T/C (%) para cada concentração foi determinada pela seguinte fórmula de cálculo e uma curva de dose-resposta foi calculada para determinar a concentração que inibe 50% de crescimento (valor GI50), com base na suposição de que o valor de DO medido imediatamente após adicionar a solução de amostra foi S, o valor de DO medido 72 horas após adicionar a solução de amostra foi T, e o valor de DO medido 72 horas após adicionar a solução diluída de DMSO foi C. T/C (%) = (T-S)/(C-S) X 100
Os resultados são mostrados a seguir.
[Quadro 1] valor de GI50 (nM) SK-BR-3 NCI-H46 0 Composto do Exemplo 2 148 224 Composto do Exemplo 4 44 69 271 (continuação) valor de GI5q (nM) SK-BR-3 NCI-H46 0 Composto do Exemplo 9 137 159 Composto do Exemplo 12 150 460 Composto do Exemplo 36 52 86 Composto do Exemplo 37 307 411 Composto do Exemplo 43 91 253 Composto do Exemplo 51 58 150 Composto do Exemplo 67 130 300 Composto do Exemplo 99 320 650 Composto do Exemplo 111 49 94 Composto do Exemplo 115 77 194 Composto do Exemplo 116 37 89 Composto do Exemplo 118 33 510 Composto do Exemplo 123 38 71 Composto do Exemplo 137 67 200 Composto do Exemplo 141 41 260 Composto do Exemplo 145 19 45 Composto do Exemplo 151 48 110 Composto do Exemplo 153 2600 5900 Composto do Exemplo 164 410 760 Composto do Exemplo 172 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 175 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 176 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 181 45 76 Composto do Exemplo 191 20 57 Composto do Exemplo 194 17 37 Composto do Exemplo 218 75 160 Composto do Exemplo 223 140 250 (Exemplo de Teste 2: ensaio de ATPase de Hsp90)
Um ensaio de ATPase de Hsp90 foi realizado utilizando uma proteína de levedura recombinante de HSP90 (no presente 272 documento a seguir chamada rHsp90). ADN de Hsp90 de levedura foi clonado a partir de uma biblioteca de ADN genómico de levedura de acordo com um método convencional. 0 ADN de Hsp90 de levedura clonado foi incorporado num plasmideo para expressão em Escherichia coli, e o plasmídeo foi expresso em Escherichia coli para obter rHsp90. 0 composto de teste foi dissolvido em DMSO até 10 mM. A solução dissolvida foi diluída com DMSO até oito concentrações que variam em diluições de três vezes desde 4 mM. Cada solução diluída foi diluída 10 vezes mais com um tampão de ensaio (100 mM de Tris, pH 7,4, 20 mM de KC1, 6 mM de MgCl2) (concentração de cada solução de composto de teste: 400 μΜ, 133 μΜ, 44,4 μΜ, 14,8 μΜ, 4,94 μΜ, 1,65 μΜ, 0,549 μΜ, 0,183 μΜ; concentração de DMSO: 10 %). rHsp90 foi dissolvido num tampão TE (20 mM de Tris, pH 7,4, 1 mM de EDTA) a uma concentração de 2.531 mg/ml. A solução dissolvida foi diluída com tampão de ensaio até 125 pg/ml e dispensada a uma placa de ensaio de 96 poços a 40 μΐ por poço (concentração final: 100 pg/ml). 0 composto de teste solução foi dispensado a 5 μΐ por poço, e então as soluções nos respectivos poços foram misturadas utilizando um misturador de placas. 100 mM de ATP (Sigma, N° de catálogo A-7699) foram diluídos com tampão de ensaio até 1 mM e dispensados a 5 μΐ por poço (concentração final: 100 μΜ) . As soluções nos respectivos poços foram misturadas utilizando um misturador de placas, e então deixou-se repousar a placa de ensaio num incubador ajustado a 37 °C durante duas horas.
Reagente BIOMOL GREEN (BIOMOL, N° de catálogo AK-111) foi dispensado a 100 μΐ por poço, e a reacção foi terminada. As soluções nos respectivos poços foram misturados por meio de pipetagem (três vezes), e então 34 % de citrato de sódio foram dispensados a 10 μΐ por poço. As soluções nos respectivos poços foram misturadas por meio de pipetagem (três vezes), e então deixou-se repousar a placa 273 de ensaio a temperatura ambiente durante 10 minutos. A absorvância a 630 nm de cada poço foi medida com um leitor de microplaca. A razão da absorvância do grupo com composto de teste adicionado em relação à absorvância do grupo sem composto de teste (valor de T/C) foi determinada pela seguinte fórmula de cálculo, com base na suposição de que a absorvância do poço ao qual o composto de teste e rHsp90 foram adicionados foi A, a absorvância do poço ao qual somente rHsp90 foi adicionado foi B, e a absorvância do poço ao qual nem o composto de teste nem rHsp90 foram adicionados foi C. T/C = (A-C)/(B-C)
Além disso, a concentração durante inibição de 50 % de actividade de ATP (valor de CI50) foi calculada utilizando GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, Inc.). Os resultados são mostrados a seguir.
[Quadro 2] valor de CI50 (μΜ) Composto do Exemplo 2 1,0 Composto do Exemplo 4 0, 87 Composto do Exemplo 9 1,2 Composto do Exemplo 12 2,2 Composto do Exemplo 36 0,97 Composto do Exemplo 37 3,3 Composto do Exemplo 43 1,4 Composto do Exemplo 51 2,4 Composto do Exemplo 67 1,2 Composto do Exemplo 99 0,82 Composto do Exemplo 111 0,81 Composto do Exemplo 115 0,74 Composto do Exemplo 116 1,1 Composto do Exemplo 118 0,61 Composto do Exemplo 123 0,63 274 (continuação) valor de CI50 (μΜ) Composto do Exemplo 137 0,95 Composto do Exemplo 141 1,0 Composto do Exemplo 145 0,89 Composto do Exemplo 151 0,89 Composto do Exemplo 153 1,9 Composto do Exemplo 164 0,97 Composto do Exemplo 172 1,5 Composto do Exemplo 175 1,2 Composto do Exemplo 176 0,89 Composto do Exemplo 181 3,1 Composto do Exemplo 191 1,5 Composto do Exemplo 194 1,8 Composto do Exemplo 214 0,76 Composto do Exemplo 218 2,3 Composto do Exemplo 223 1,1 275
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 200528434 A [0006] [0116] • US 20050119282 A [0007] • WO 984399 A [0116]
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Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula (1), ou um sal medicamente aceitável do composto: yR'-R2
em que na fórmula (1), R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono, R2 representa um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s), Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), e R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , 2 um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(quais) são substituídos podem formar um anel com estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s).
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que R1 na fórmula (1) é um grupo metileno.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que R3 na fórmula (1) é um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes são cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciano, e um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s).
4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (la):
(la) 3 em que na fórmula (la), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (lb)
em que na fórmula (lb), R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (lc):
em que na fórmula (lc), R1, R2 e R3 sao como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal medicamente aceitável do composto, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (ld):
em que na fórmula (ld), R1, R2 e R3 sao como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente. 4
8. Um composto representado pela fórmula (2), ou um sal medicamente aceitável do composto: yR—K2
em que na fórmula (2), R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos alquilo que têm 1 a 8 átomos de carbono, R2 representa um grupo piridilo que pode ter um(ns) substituinte(s), Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte (s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte (s) , um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , 5 um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(quais) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s), e R4 representa um grupo amino que tem um grupo protector.
9. Um composto representado pela fórmula (3), ou um sal medicamente aceitável do composto: H
em que na fórmula (3), Anel A representa um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A diferentes do átomo de enxofre na posição 6 são átomos de carbono), e R3 representa um átomo de hidrogénio ou 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes com os quais o Anel A é substituído, em que os substituintes iguais ou diferentes cada um representa independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alquilo que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo alcinilo que tem 2 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alcoxi que tem 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo carbamoilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo carbamoiloxi que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo alquilsulfoniloxi que tem 1 a 8 6 átomos de carbono que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo amino que pode ter um(ns) substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arilo que pode ter um(ns) substituinte(s) , um grupo heterocíclico que pode ter um(ns) substituinte(s), e um grupo oxo, e quando existe uma pluralidade dos substituintes iguais ou diferentes, quaisquer dois substituintes dos substituintes iguais ou diferentes juntamente com o(s) átomo(s) de carbono no(s) qual(quais) são substituídos podem formar um anel de estrutura espiro ou condensado de 3 a 8 membros saturado ou insaturado que pode ter um(ns) substituinte(s).
10. Um medicamento que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal medicamente aceitável do composto, como um ingrediente activo.
11. Um agente anti-cancro que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal medicamente aceitável do composto, como um ingrediente activo.
12. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal medicamente aceitável do composto, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal medicamente aceitável do composto, para o fabrico de um medicamento.
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