CN1745087A - 新的三环氮杂䓬衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和其与可药用酸或碱的加成盐：其中(a)是苄基或吡啶基，任选在2－3、3－4或4－5位稠合，并且是未取代或取代的，(W)是X－Y或Y－X基团，其中(X)是基团(b)且(Y)是氧原子或(N－R<sub>3</sub>)基团，n是零或其中1≤n≤6的整数，G、R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>如说明书中定义。本发明还涉及药物。
Description
本发明涉及新的三环氮杂化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及其作为抗癌剂的用途。
对抗癌治疗的需求要求不断开发新的抗肿瘤剂，目的是获得同时具有更高活性和更好耐受性的药物。
除了本发明的化合物是新的以外，它们还具有宝贵的抗肿瘤性质。
文献中已经描述过具有密切相关结构的化合物，尤其是精神神经病领域中的氨基-二氢-二苯并硫杂氮杂化合物(专利说明书FR 2 104728)、作为精神活性剂(专利说明书US 3 274 058)和抗病毒剂(专利说明书WO 94 17075)的二氢-吡啶并苯并硫杂二氮杂化合物、作为抗病毒剂的二氢-吡啶并苯并二氮杂与二氢-二吡啶并二氮杂化合物(专利说明书EP 0 393 530、US 5 620 974和EP 0 393 604)和作为抗惊厥剂的氨基-二氢-二苯并氮杂化合物(Eur.J.Med.Chem.1988，
23(5)，473-6；J.Pharm.Pharmcol.1969，
21(8)，520-530)。最后，其它具有密切相关结构的芳基-吡啶并二氮杂与硫代二氮杂化合物已被描述为选择性HIV抑制剂(Antiviral Research 1996，
30(2，3)，109-124；Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，
5(14)，1461-6；J.Med.Chem.1991，
34(7)，2231-41；和Farmaco，Ed.Scientifica 1985，
40(6)，391-403)。
不过，就这些化合物而言未曾描述有细胞毒活性。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
●
代表苯并或吡啶并基团，任选在2-3、3-4或4-5位稠合，可以理解，吡啶并基团的氮原子占据环的2至5位中的任意位置，该环是未取代的或者被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基，
●W代表基团X-Y或Y-X，其中：
X代表基团＞SO2或＞C＝O，
Y代表氧原子或基团N-R3，其中R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)芳基烷基、-Alk-Z-R或-Alk-Z-Alk’-Z’-R，其中Alk和Alk’彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)亚烷基或者直链或支链(C2-C6)亚烯基，Z和Z’彼此独立地代表氧、硫原子或-N(R’)-基团，R和R’是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基，
●n代表零或其中1≤n≤6的整数，
●G代表氢原子、芳基或杂芳基，
●R1和R2是相同或不同的，代表氢或卤原子或者羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基或者直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷二氧基，
其条件是：
-若G代表氢原子，则n不是零，
-若G代表氢原子且Y代表基团N-R3，则R3代表氢原子、直链或支链(C2-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中该烷基是直链或支链的，
-若G代表氢原子且W代表两个NR3C(O)基团之一，其中R3代表乙基或苄基，则n不是1、2或3，
-式(I)化合物不是1-苄基-5，10-二甲基-1，5-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂-6-酮、1，2-二甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂3-甲酸乙酯、3-乙酰基-1-乙基-2-甲基-1，6-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮、2-氨基-1-甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-3-甲腈和2-氨基-1-甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂3-甲酸乙酯，可以理解：
-芳基表示苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团中的每个是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C2)亚烷二氧基、苯氧基、苄氧基、直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基和直链或支链二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，
-杂芳基表示单或二环的芳族5-至12-元基团，含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，可以理解，杂芳基是未取代的或者被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C2)亚烷二氧基、苯氧基、苄氧基、直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基和直链或支链二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，
-基团
任选在2-3、3-4或4-5位稠合，这意味着苯并或吡啶并基团任选在
或
位置与苯基、(C4-C8)环烷基或杂环基稠合，其条件是若
代表吡啶并基团，则氮原
子不是与稠环连接的点，
-亚烷基表示饱和烃链的二价基团，
-亚烯基表示含有1至3个双键的烃链的二价基团，
-(C4-C8)环烷基表示环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，
-杂环基表示饱和或不饱和的5-至7-元单环基团，含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在杂芳基中可以不加任何限制地提到基团噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基。
在杂环基中可以不加任何限制地提到基团噻吩基、吡啶基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在可药用酸中可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可药用碱中可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔丁胺。
涉及如式(I)所定义的基团G的术语“芳基”优选是取代的苯基。
本发明有利的实施方案涉及如下定义的式(I)化合物：其中G代表芳基或杂芳基，更有利为芳基。
尤其有利的方面涉及如下定义的式(I)化合物：其中G代表被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷氧基、苄氧基和羟基。更有利地，取代苯基G的基团是直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基。
优选的式(I)化合物是其中X代表＞SO2且Y代表N-R3或O的那些。
其它优选的本发明的化合物涉及如下定义的式(I)化合物：其中X代表＞C＝O，Y代表N-R3或O。
其它优选的式(I)化合物是其中R3代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)芳基烷基且更有利为氢原子的那些。
在其中Y代表N-R3的式(I)化合物中，R3优选代表直链或支链(C1-C6)烷基，更尤其为甲基。
有利地，本发明涉及如下定义的式(I)化合物：其中
代表未取代或者被1、2或3个相同或不同的原子或基团取代的基团
所述原子或基团选自卤原子和羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基。
优选取代基位于基团
的3-或4-位，选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基且更尤其为甲基、直链或支链(C1-C6)烷氧基且更尤其为甲氧基，以及直链或支链(C1-C6)三卤烷基且更尤其为三氟甲基。
另一有利的方面涉及如下定义的式(1)化合物：其中Rl和R2是相同或不同的，代表氢或卤原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或者直链或支链(C1-C6)三卤烷基。
在优选的化合物中可被提及的是：
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物，
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物，
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧硫氮杂5，5-二氧化物，
◆6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物，
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物，
◆4-[2-(5，5-二氧化物-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]苯酚，
◆1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物，
◆1-{2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]乙基}-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物，
◆5-[2-(5，5-二氧化物-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]-2-甲氧基苯酚。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于在碱性介质中：
-使式(II)化合物：
其中W、A、R1和R2如式(I)中定义，
*与式(III)化合物反应：
Z2-(CH2)n-G (III)
其中n和G如式(I)中定义且Z2代表离核基团，得到式(I)化合物，在必要时按照常规纯化技术加以纯化，如果需要的话按照常规分离技术分离为它的立体异构体，如果需要的话转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
式(II)化合物如下得到：
*或者从试剂(IV)：
其中A如式(I)中定义，T代表基团X-Cl或Y1-H，其中X如式(I)中定义，Y1代表氧原子或基团N-R4，其中R4代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者氨基官能团的保护基团，
-与式(V)化合物的缩合开始：
其中R1和R2如式(I)中定义，Z1代表卤原子，当T代表基团X-Cl时，则V代表基团Y1-H，或者当T代表基团Y1-H时，则V代表基团X-Cl，
-得到式(VIa)化合物：
其中A、R1、R2和Z1如上定义，W1代表基团X-Y1或Y1-X，其中X和Y1如上定义，
●当Y1代表基团NH时，式(VIa)化合物可以在碱性介质中与卤化化合物R3Hal偶联，其中R3如式(I)中定义，得到式(VIb)或(VIc)化合物：
其中A、R1、R2、R3、X和Z1如上定义，
●有可能用通式(VI)代表式(VIa)、(VIb)和(VIc)化合物：
其中A、R1和R2如式(I)中定义，Z1如上定义，W’1代表基团X-Y’1
或Y’1-X，其中X如式(I)中定义，Y’1代表氧原子或基团N-R’4，
其中R’4代表氨基官能团的保护基团，
-然后借助常规有机化学反应转化式(VI)化合物的NO2官能团，得到式(VII)化合物：
其中A、W’1、R1、R2和Z1如上定义，P1代表氢原子或氨基官能团的保护基团，
-然后在酸性或碱性介质中进行环化反应，任选继之以一步或两步去保护反应和继之以烷基化反应，转化为式(II)化合物，
*或者从式(VIII)化合物：
其中A和T如上定义，P2代表氢原子或氨基官能团的保护基团，
-与上述式(V)化合物的缩合开始，得到式(IX)化合物：
其中A、T、V、P2、R1和R2如上定义，
-然后在酸性或碱性介质中进行环化反应，任选继之以一步或两步去保护反应，然后任选继之以烷基化反应，转化为式(II)化合物。
除了本发明的化合物是新的以外，它们还具有宝贵的药理性质。它们具有细胞毒性，这使得它们可用于治疗癌症。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含至少一种式(I)化合物作为活性成分，以及一种或多种适宜的惰性无毒性赋形剂。在本发明的药物组合物中，可以更特别地提到的是适于口服、胃肠道外(静脉内、肌内或皮下)或经鼻给药的那些、片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用悬浮液等。
所用剂量可以因病症的属性与严重性、给药途径、患者的年龄与体重和任何有关治疗而异，可以从1至500mg/天不等，分一次或多次给药。
下列实施例阐述发明，而不以任何方式限制本发明。
所用起始化合物是已知化合物，或者按照已知制备方法制备。
实施例所述化合物的结构按照惯用的光谱测定与分光镜技术测定。
制备例A：6-甲基-6，11-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
步骤A：2-氯-N-(2-硝基苯基)-3-吡啶磺酰胺
从2-氯-3-吡啶磺酰氯和2-硝基苯胺开始，按照出版物J.Med.Chem.1991，34(4)，1356-1362中所述工艺得到该产物。
步骤B：6-甲基-6，11-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
在碱性介质中使用甲基碘，通过使前步所制备的化合物N-烷基化，合成2-氯-N-甲基-N-(2-硝基苯基)-3-吡啶磺酰胺(工艺在出版物J.Med.Chem.1991，34(4)，1356-1362中有描述)。然后将2-氯-N-甲基-N-(2-硝基苯基)-3-吡啶磺酰胺(0.005mol)溶于浓乙酸(20ml)中，加入铁(0.025mol)。减压蒸发，溶于水，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，然后减压蒸发。使所得沉淀从乙醇中重结晶。
熔点180℃
制备例B：5-甲基-5，11-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
步骤A：N-(2-氯-3-吡啶基)-2-硝基苯磺酰胺
向2-硝基苯磺酰氯(0.001mol)的吡啶(3ml)溶液中分批加入3-氨基-2-氯吡啶(0.001mol)。在70℃下加热2小时。冷却后，将溶液溶于水。用乙酸乙酯萃取，然后用1N盐酸洗涤有机相。经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发有机相。然后使磺酰胺从乙醇中重结晶。
熔点145-147℃
步骤B：N-(2-{[(2-氯-3-吡啶基)(甲基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺在碱性介质中使用甲基碘，通过使前步所制备的化合物N-烷基化，合成N-(2-氯-3-吡啶基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(工艺在出版物J.Med.Chem.1991，34(4)，1356-1362中有描述)。然后将N-(2-氯-3-吡啶基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(0.001mol)经阮内镍(0.003mol)在无水乙醇(150ml)中在大气压和环境温度下氢化。除去镍，减压蒸发除去溶剂，然后向粗产物中加入乙酸酐(20ml)。将溶液搅拌12小时。然后将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，干燥，重结晶。
熔点116-118℃
步骤C：5-甲基-5，11-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
将前步所制备的化合物(0.04mol)、碳酸钾(0.008mol)与铜(0.10g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液回流8小时。过滤，减压蒸发。溶于水，将溶液用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发，从乙醇中重结晶。
熔点203-204℃
制备例C：11H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
步骤A：2-氯-3-吡啶磺酸2-氨基苯基酯
将2-氯-3-吡啶磺酰氯(0.019mol)的二氯甲烷(30ml)溶液滴加到2-氨基苯酚(0.019mol)与三乙胺(0.022mol)的混合物中。在环境温度下搅拌24小时。将溶液用1N盐酸洗涤，然后用水洗涤。干燥，过滤，减压蒸发有机相。2-氯-3-吡啶磺酸2-氨基苯基酯原样用于后面的环化步骤。
步骤B：11H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
在无水乙醇中回流前步所制备的化合物，得到11H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物。然后蒸发除去溶剂，溶于二氯甲烷，用7％氢氧化铵溶液洗涤，然后用水洗涤。经硫酸钠干燥。减压蒸发，从乙醇中重结晶。
熔点208-209℃(乙醇)
制备例D：吡啶并[3，2-c][1，5]苯并氧杂氮杂-5(11H)-酮
步骤A：2-(2-羟基苯氨基)烟酸
将2-氯烟酸(0.032mol)与2-氨基苯酚(0.038mol)在二甲苯(25ml)中的混合物回流3小时。在反应后，抽滤所生成的沉淀。使所得黑色沉淀在炭黑的存在下从水中重结晶。
熔点225-227℃分解(H2O)
步骤B：吡啶并[3，2-c][1，5]苯并氧杂氮杂-5(11H)-酮
将2-(2-羟基苯氨基)烟酸(0.009mol)的250ml二氯甲烷溶液冷却至0℃。滴加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.010mol)的50ml二氯甲烷溶液。在0℃下搅拌1小时，然后恢复至环境温度，搅拌过夜。过滤，用水洗涤，减压蒸发，从丙醇中重结晶。
熔点189-191℃(丙醇)
制备例E：6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6，11-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照制备例B所述工艺，在步骤B中用甲氧基乙氧基甲基氯代替甲基碘，得到预期化合物。
熔点119-121℃
制备例F：6-甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮
按照制备例D所述工艺，在步骤A中用2-氨基苯胺代替2-氨基苯酚，得到预期化合物。在碱性介质中将中间体衍生物6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮借助甲基碘使之N-烷基化(工艺在出版物J.Med.Chem.1991，34(4)，1356-1362中有描述)。
实施例1：1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
向氢化钠(60％)(0.012mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液中滴加制备例A所制备的氮杂(0.004mol)的二甲基甲酰胺溶液。在60℃下搅拌2小时。滴加4-甲氧基苄基氯(0.012mol)的溶液。在60℃下搅拌过夜。蒸发溶液至干，将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取。干燥，过滤，减压蒸发有机相。所得油经过制备HPLC纯化(50mm直径柱，填充有250g标准Lichoprep Si 60MERCK二氧化硅(15/25μm))，从乙醇中重结晶。
熔点127-129℃(乙醇)
实施例2：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点105-107℃(乙醇)
实施例3：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用甲磺酸3-(4-甲氧基苯基)丙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点50-55℃(异丙醇)
实施例4：9-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-氯-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，得到预期化合物。
熔点149℃(乙醇)
实施例5：9-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-氯-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点163℃(乙醇)
实施例6：8-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用5-氯-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，得到预期化合物。
熔点109℃(乙醇)
实施例7：8-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用5-氯-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点100-101℃(乙醇)
实施例8：1-(4-甲氧基苄基)-6，9-二甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲基-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，得到预期化合物。
熔点90-92℃(乙醇)
实施例9：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6，9-二甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲基-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点156-157℃(乙醇)
实施例10：9-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，6-二氧吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲氧基-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，得到预期化合物。
熔点95-96℃(乙醇)
实施例11：9-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲氧基-2-硝基苯胺代替制备例A步骤A中的2-硝基苯胺，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点146℃(乙醇)
实施例12：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用1-氯-2-(N，N-二乙氨基)乙烷盐酸盐代替制备例A步骤B中用于N-烷基化的甲基碘，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点92℃分解(乙醇)
实施例13：1，6-双(4-甲氧基苄基)-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲氧基苄基氯代替制备例A步骤B中用于N-取代的甲基碘，得到预期化合物。
熔点95-98℃(乙醇)
实施例14：6-(4-甲氧基苄基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例1所述工艺，用4-甲氧基苄基氯代替制备例A步骤B中用于N-取代的甲基碘，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点67℃(乙醇)
实施例15：1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从制备例B步骤C所制备的化合物开始，按照实施例1所述工艺，得到预期化合物。
熔点174-177℃(乙醇)
实施例16：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点181-183℃(乙醇)
实施例17：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸3-(4-甲氧基苯基)丙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点94-96℃(乙醇)
实施例18：5-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸3，4，5-三甲氧基苄基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点178-180℃(乙醇)
实施例19：9-氯-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，得到预期化合物。
质谱[M
+
]＝415
实施例20：9-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
质谱[M
+
]＝429
实施例21：9-氯-1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基丙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点112-113℃(乙醇)
实施例22：9-氯-5-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用甲磺酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点203-204℃(乙醇)
实施例23：1-[4-(苄氧基)苄基]-9-氯-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用4-苄氧基苄基氯代替4-甲氧基苄基氟，得到预期化合物。
熔点86℃(乙醇)
实施例24：1-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-9-氯-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用2-(4-苄氧基苯基)乙基氯代替甲磺酸4-甲氧基苄基酯，得到预期化合物。
熔点121-122℃(乙醇)
实施例25：9-氯-1，5-双(4-甲氧基苄基)-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用4-甲氧基苄基氯代替用在化合物N-取代中的甲基碘，得到预期化合物。
熔点70-71℃(乙醇)
实施例26：9-氯-5-(4-甲氧基苄基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替制备例B步骤A中的2-硝基苯磺酰氯，并且用甲磺酸4-甲氧基苄基酯代替用于化合物N-取代的甲基碘，用2-(4-苄氧基苯基)乙基氯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点168-169℃(乙醇)
实施例27：8-氯-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从5-氯-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例19所述工艺得到预期化合物。
熔点162-163℃(乙醇)
实施例28：8-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从5-氯-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，并且从甲磺酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酯而不是从4-甲氧基苄基氯开始，按照实施例19所述工艺得到预期化合物。
熔点186-188℃(乙醇)
实施例29：8-氯-1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从5-氯-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例21所述工艺得到预期化合物。
熔点62-65℃(异丙醇)
实施例30：1-(4-甲氧基苄基)-5，9-二甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例19所述工艺得到预期化合物。
熔点135-136℃(异丙醇)
实施例31：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，9-二甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例20所述工艺得到预期化合物。
熔点128℃(乙醇)
实施例32：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5，9-二甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例21所述工艺得到预期化合物。
熔点130-131℃(乙醇)
实施例33：9-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例19所述工艺，得到预期化合物。
熔点179-180℃(乙醇)
实施例34：9-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例20所述工艺得到预期化合物。
熔点65-68℃(乙醇)
实施例35：9-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例21所述工艺得到预期化合物。
熔点128-131℃(异丙醇)
实施例36：1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-9-(三氟甲基)-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-三氟甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例19所述工艺，得到预期化合物。
熔点142-143℃(乙醇)
实施例37：1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-5-甲基-9-(三氟甲基)-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-三氟甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例20所述工艺得到预期化合物。
熔点43-44℃(甲醇)
实施例38：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-9-(三氟甲基)-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从4-三氟甲基-2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例21所述工艺得到预期化合物。
熔点144-145℃(乙醇)
实施例39：1-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
从2-硝基苯磺酰氯而不是从制备例B中的4-氯-2-硝基苯磺酰氯开始，按照实施例24所述工艺得到预期化合物。
熔点133-134℃(乙醇)
实施例40：1-[2-(4-苯酚)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
在10％披钯碳的存在下，在氢气大气压下于环境温度中使实施例39所制备的化合物催化氢化过夜。除去钯，减压蒸发滤液。使所得沉淀从甲醇/水90/10混合物中重结晶。
熔点170-173℃(甲醇/水)
实施例41：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
从制备例C步骤B所制备的化合物开始，按照实施例1所述工艺，得到预期化合物。
熔点162-163℃(乙醇)
实施例42：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点115-116℃(乙醇)
实施例43：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸3-(4-甲氧基苯基)丙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点99-100℃(乙醇)
实施例44：1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点165-166℃(乙醇)
实施例45：1-[2-(1-萘基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸[2-(1-萘基)乙基]酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点201-203℃(乙醇)
实施例46：1-(2-[1，1’-联苯基]-4-基乙基)-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸[2-(4-联苯基)乙基]酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点163-165℃(乙醇)
实施例47：1-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸2-(4-苄氧基苯基)乙基酯代替4-甲氧基苄基氯以外。
熔点142℃(乙醇)
实施例48：9-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺，用2-氨基-4-氯苯酚代替制备例C步骤A中的2-氨基苯酚，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点126-127℃(乙醇)
实施例49：9-甲基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺，用2-氨基-4-甲基苯酚代替制备例C步骤A中的2-氨基苯酚，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点114-115℃(乙醇)
实施例50：9-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺，用2-氨基-4-甲氧基苯酚代替制备例C步骤A中的2-氨基苯酚，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
熔点115-116℃(乙醇)
实施例51：2-氯-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺，用2，4-二氯-3-吡啶磺酰氯代替制备例C步骤A中的2-氯-3-吡啶磺酰氯，并且用甲磺酸4-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯，得到预期化合物。
质谱[M
+
]＝416
实施例52：5-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，得到预期化合物，除了用甲磺酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点165-166℃(乙醇)
实施例53：5-甲基-1-[2-(4-N，N-二甲氨基乙氧基苯基)乙基]-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物
按照实施例15所述工艺，得到预期化合物，除了用甲磺酸2-(4-N，N-二甲氨基乙氧基苯基)乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
质谱[M+]＝452
实施例54：6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
按照实施例2所述工艺，用制备例E的氮杂代替制备例A的氮杂，得到预期化合物。
RMN 1
H(溶剂CDCl3)
：δ(ppm)：3,10(m，2H)；3,34(s，3H)；3,52(t，2H)；3,81(s，3H)；
3,95(m，2H)；4,30(m，2H)；4,90(m，2H)；5,81(dd，1H)；
6,86(d，2H)；7-7,15(m，4H)；7,20-7,35(m，3H)；7,85(dd，1H)
实施例55：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物
将实施例54的化合物(0.001mol)、95°乙醇(10ml)与6N盐酸(10ml)的混合物回流1小时30分钟。反应后，蒸发除去尽可能多的乙醇，用水稀释，加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液中和。然后用乙酸重新酸化至pH4-5。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥。减压蒸发，从适宜的溶剂中重结晶。
熔点174-175℃(二异丙醚)
实施例56：4-[2-(5，5-二氧化物-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]苯酚
将实施例47的化合物(0.0004mol)、氢溴酸(4ml)与乙酸(6ml)的混合物在35℃下加热5天。将混合物溶于冰水。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥。过滤，减压蒸发。使沉淀从适宜的溶剂中重结晶。
熔点58-61℃(乙醇/水)
实施例57：1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸2-甲氧基苯基乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
熔点138-140℃(异丙醇/水)
实施例58：1-{2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]乙基}-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物
按照实施例41所述工艺得到预期化合物，除了用甲磺酸2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]乙基酯代替4-甲氧基苄基氯。
RMN 1
H(溶剂CDCl3)
：δ(ppm)：3,05(t，2H)；3,89(s，3H)；4,24(t，2H)；5,14(s，2H)；
5,71(dd，1H)；6,70-7,45(m，13H)；7,83(dd，1H)。
实施例59：5-[2-(5，5-二氧化物-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]-2-甲氧基苯酚
用实施例58的化合物代替实施例47的化合物作为起始试剂，按照实施例56所述工艺得到预期化合物。
熔点158-160℃(异丙醇/水)
实施例60：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[3，2-c][1，5]苯并氧杂氮杂-5(1H)-酮
从制备例D步骤B所制备的化合物开始，按照实施例42所述工艺得到预期化合物。
实施例61：1-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[3，2-c][1，5]苯并氧杂氮杂-5(1H)-酮
从制备例D步骤B所制备的化合物开始，按照实施例59所述工艺得到预期化合物。
实施例62：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮
从制备例F步骤B所制备的化合物开始，按照实施例42所述工艺得到预期化合物。
实施例63：1-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮
从制备例F步骤B所制备的化合物开始，按照实施例59所述工艺得到预期化合物。
本发明的化合物的药理学研究
实施例A：体外细胞毒性
使用五种细胞系：
-鼠白血病L1210，
-非小细胞人肺癌A549，
-人表皮样癌KB-3-1和对应的耐药细胞系KB-A1，其多重耐药性采用阿霉素(ADR)诱发，
-人结肠癌HT29。
在包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes的RPMI 1640完全培养基(pH7.4)中培养细胞。将细胞分布在微量板上，接触细胞毒性化合物。然后将细胞温育2天(L1210)或4天(A549，KB-A1，KB-3-1，HT29)。然后借助比色测定法、即微量培养四唑鎓测定法(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res.1987，
47，936-942)量化存活细胞数。
结果以IC50——细胞毒性剂50％抑制所处理细胞增殖的浓度表示。举例来说，实施例42的化合物具有下表所给出的IC50值：
| IC50nM | |||||
| 供试化合物 | HT29 | L1210 | A549 | KB-3-1 | KB-A1 |
| 实施例42 | 9.8 | 8.2 | 11.3 | 15.6 | 13.3 |
实施例42的化合物因此对这些肿瘤细胞系具有强效细胞毒性。耐药细胞系KB-A1与敏感细胞系KB-3-1同样敏感，这证明实施例42的化合物不被P-糖蛋白所识别，后者负责对细胞毒性药的多重耐药性。
因此，本发明的化合物另外可用于治疗对化疗有抗性的人类肿瘤。
实施例B：对细胞周期的作用
在不同浓度供试化合物的存在下，将L1210细胞在37℃下培养21小时。然后将细胞用70％乙醇(v/v)固定，在PBS中洗涤两次，在含有100μg/ml RNA酶和50μg/ml碘化丙啶的PBS中于20℃培养30分钟。结果以21小时后与对照相比在G2+M期聚集的细胞百分比表示。
本发明的化合物是强效细胞毒性剂，对细胞周期具有选择性作用。举例来说，25nM浓度的实施例42的化合物在21小时后引起80-90％细胞在G2+M期聚集(未处理细胞＝20％在G2+M期聚集)。
实施例C：药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有10mg活性成分
实施例42化合物………………………………………………10g
羟丙基纤维素…………………………………………………2g
小麦淀粉………………………………………………………10g
乳糖……………………………………………………………100g
硬脂酸镁………………………………………………………3g
滑石粉…………………………………………………………3g
Claims (20)
1、式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，
其中：●
代表苯并或吡啶并基团，任选在2-3、3-4或4-5位稠合，可以理解，吡啶并基团的氮原子占据环的2至5位中的任意位置，该环是未取代的或者被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基，
●W代表基团X-Y或Y-X，其中：
X代表基团＞SO2或＞C＝O，
Y代表氧原子或基团N-R3，其中R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)芳基烷基、-Alk-Z-R或-Alk-Z-Alk’-Z’-R，其中Alk和Alk’彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)亚烷基或者直链或支链(C2-C6)亚烯基，Z和Z’彼此独立地代表氧、硫原子或-N(R’)-基团，R和R’是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基，
●n代表零或其中1≤n≤6的整数，
●G代表氢原子、芳基或杂芳基，
●R1和R2是相同或不同的，代表氢或卤原子或者羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基或者直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷二氧基，其条件是：
-若G代表氢原子，则n不是零，
-若G代表氢原子且Y代表基团N-R3，则R3代表氢原子、直链或支链(C2-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中该烷基是直链或支链的，
-若G代表氢原子且W代表两个NR3C(O)基团之一，其中R3代表乙基或苄基，则n不是1、2或3，
-式(I)化合物不是1-苄基-5，10-二甲基-1，5-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂-6-酮、1，2-二甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂3-甲酸乙酯、3-乙酰基-1-乙基-2-甲基-1，6-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮、2-氨基-1-甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-3-甲腈和2-氨基-1-甲基-5-氧代-5，6-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂3-甲酸乙酯，可以理解：
-芳基表示苯基、联苯基、萘基、四氢萘基，这些基团中的每个是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C2)亚烷二氧基、苯氧基、苄氧基、直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基和直链或支链二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，
-杂芳基表示单或二环的芳族5-至12-元基团，含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，可以理解，杂芳基是未取代的或者被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C2)亚烷二氧基、苯氧基、苄氧基、直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基和直链或支链二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，
-基团
任选在2-3、3-4或4-5位稠合，这意味着苯并或吡啶并基团任选在
或
位置与苯基、(C4-C8)环烷基或杂环基稠合，其条件是若
代表吡啶并基团，则氮原子不是与稠环连接的点，
-亚烷基表示饱和烃链的二价基团，
-亚烯基表示含有1至3个双键的烃链的二价基团，
-(C4-C8)环烷基表示环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，
-杂环基表示饱和或不饱和的5-至7-元单环基团，含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
2、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X代表＞SO2，Y代表N-R3。
3、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X代表＞SO2，Y代表O。
4、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X代表＞C＝O，Y代表N-R3。
5、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X代表＞C＝O，Y代表O。
6、根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G代表芳基或杂芳基。
7、根据权利要求6的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G代表被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷氧基、苄氧基和羟基。
8、根据权利要求1、2、4、6和7中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表直链或支链(C1-C6)烷基。
9、根据权利要求1、2、4、6和7中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)芳基烷基。
10、根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中
代表未取代或者被1、2或3个相同或不同的原子或基团取代的基团
所述原子或基团选自卤原子和羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(任选在氮原子处被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基。
11、根据权利要求10的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中取代基位于基团
的3-或4-位，选自卤原子和基团直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和直链或支链(C1-C6)三卤烷基。
12、根据权利要求1至11中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1和R2是相同或不同的，代表氢或卤原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或者直链或支链(C1-C6)三卤烷基。
13、根据权利要求1、2、6、7和10至12中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，所述化合物是6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物。
14、根据权利要求1、2、6、7、9和10至12中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，所述化合物是1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物。
15、根据权利要求1、2、6至8和10至12中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，所述化合物是：
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-1，6-二氢吡啶并[3，2-c][2，1，5]苯并硫杂二氮杂5，5-二氧化物，
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1，5-二氢吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并硫杂二氮杂6，6-二氧化物。
16、根据权利要求1、3、6、7和10至12中任一项的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，所述化合物是：
◆1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物，
◆4-[2-(5，5-二氧化物-IH-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]苯酚，
◆1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物，
◆1-{2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]乙基}-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂5，5-二氧化物，
◆5-[2-(5，5-二氧化物-1H-吡啶并[3，2-c][1，2，5]苯并氧杂硫杂氮杂-1-基)乙基]-2-甲氧基苯酚。
17、权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于在碱性介质中：
-使式(II)化合物：
其中W、A、R1和R2如式(I)中定义，
*与式(III)化合物反应：
Z2-(CH2)n-G (III)
其中n和Ar如式(I)中定义且Z2代表离核基团，得到式(I)化合物，在必要时按照常规纯化技术加以纯化，如果需要的话按照常规分离技术分离为它的立体异构体，如果需要的话转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
18、药物组合物，该组合物仅包含作为活性成分的权利要求1至16中任一项的化合物，或者包含其与一种或多种可药用的惰性无毒性载体的组合。
19、用作抗癌剂的权利要求18的药物组合物。
20、权利要求18的药物组合物在制备抗癌药中的用途。
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Legal Events
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