CN1111634A

CN1111634A - 噻吩并噻嗪衍生物

Info

Publication number: CN1111634A
Application number: CN94119890A
Authority: CN
Inventors: D·宾德; J·威伯格
Original assignee: Chemisch Pharmazeutische Forschungs GmbH
Current assignee: Chemisch Pharmazeutische Forschungs GmbH
Priority date: 1993-12-06
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1995-11-15
Also published as: NO944680L; ATA246193A; JPH07252260A; AT400845B; NO944680D0; CA2137443A1; EP0657459A1

Abstract

本发明涉及式I噻吩并噻嗪及其药用盐，它们的制备方法及它们的药用，式I中各基团定义见说明书。

Description

本发明涉及新的噻吩并噻嗪衍生物及其制备方法和应用。

US4，180，662发表了在吡啶环上未被取代的噻吩并噻嗪衍生物。这些化合物具有良好的抑制环氧酶的作用。而且，Chemical Abstracts，Volume 11，No.19，166771n和Chemical Abstracts，Volume 115，No，3，21532h发表了在吡啶环上未被取代或被羟基取代的噻吩并噻嗪衍生物。这些化合物也具有良好的抑制环氧酶的作用。

现已发现新的噻吩并噻嗪衍生物，该衍生物可在吡啶环上被取代，且在保留抑制环氧酶的作用的同时，还明显增强了对5-脂氧合酶的抑制作用。

因此本发明涉及式Ⅰ的噻吩并噻嗪衍生物

其中，X为单键或5-12成员组成的单元或多元环状且可选择性部分氢化的芳基或杂芳基，它们可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代，

Y如单键或杂原子，

R为单元或多元环状且可选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基单取代或多取代，

A为卤素，

B为氢或卤素。

优选化合物为那些取代基在吡啶环6位的化合物。

式（Ⅰ）中的X为单键或5-12个成员组成的单或多元环状且选择性部分氢化的芳基或杂芳基。这些基团的实例应为5-12个成员组成的单元或多元环状且选择性部分氢化的芳香基或杂芳香基，如，苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮杂

基、喹啉基及类似基团。

这些基团可被卤素，如F，Cl，或I，或低级烷基或低级烷氧基任意单取代或多取代。

低级烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。

低级烷氧基指具有1-4碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

优选化合物为那些X为单键或5-7元芳基或杂芳基的化合物，如X为苯基或呋喃基。

式（Ⅰ）中的Y为单键或杂原子，如O，N或S。

优选的化合物为那些Y为单键或O。

R为一元或多元环状且选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基。这些基团为5-12个成员组成的且选择性部分氢化的芳香基或杂芳香基，如苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮杂

基或苯并呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基。

这些基团可被卤素，如F、Cl、Br，或低级烷基或低级烷氧基任意单取代或多取代。

优选化合物为那些R为任意一卤代或多卤代的苯基、苯并呋喃基或喹啉基的化合物。

A为卤素，如Cl、F、Br。

B为氢或卤素，如Cl、F或Br。

本发明还涉及制备式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于：将式（Ⅱ）化合物

其中，R₂为C_1-4直链或支链烷基，A和B为上述定义，

与式（Ⅲ）化合物反应，

其中X、Y和R为上述定义，必要时，可将由此得到的式Ⅰ化合物转变为其药用盐。

可从文献上查出式Ⅱ和Ⅲ化合物而且可用本领域技术人员熟知的传统方法类似地制备。

本发明所述方法优选以下列方法之一进行a）将式Ⅱ化合物溶于惰性溶剂，如乙醚、二恶烷、甲苯、苯或类似物，在温度-20℃-100℃下，加入一当量的强碱，如丁基锂或LDA，在惰性溶剂中，如正己烷，必要时通惰性气体，向该盐溶液加入1-10当量的式Ⅲ化合物，加入至少一当量强碱，在-20℃-100℃搅拌0.5-60小时，优选1-48小时，或

b）将式Ⅱ和Ⅲ化合物溶于惰性高沸点溶剂，如甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、二甲基甲酰胺、二甲亚砜（sulphoxide）或六甲基磷酰三胺，在100℃-200℃，加热此混合物1-30小时。必要时，由此得到的式Ⅰ化合物可被方便地纯化，如通过重结晶。

式Ⅰ化合物为酸性化合物且可通过传统方法用无机或有机碱转变为其药用盐。

例如，可通过将式Ⅰ化合物溶于适宜溶剂，加入1当量的相应碱，而形成盐，这些溶剂的实例为水、低级脂肪醇，如甲醇、乙醇和类似醇，四氢呋喃、二噁烷、苯、乙醚、二甲基甲酰胺或二甲亚砜（sulphoxide），盐形成完成后，真空蒸出溶剂。必要时将盐在分离后进一步纯化，如通过重结晶法。

适宜药用盐的实例为金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、镁盐、钾盐或钙盐。其他药用盐为从氨或有机胺得到的易结晶铵盐，有机胺的实例为一取代、二取代或三取代（低级烷基、环烷基、羟基烷基）胺、低级亚烷基二胺、（羟基-低级烷基）-或（芳基-低级烷基）-低级烷基胺碱，如甲基胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、1，2-乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷、苄基三甲基氢氧化铵和类似物。

本发明所述式Ⅰ化合物及其盐具有口服活性，与吡啶环上未被取代的化合物比较，如US4，180，662发表的6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并[2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物（“Lornoxicam”），具有明显的对5-脂氧合酶的较大抑制作用，同时还保持对环氧酶的抑制作用。

因而它们特别适用于治疗由天然产物5-脂氧合酶，即白三烯（leukotriene）B₄，引起的紊乱，如由过敏性气喘、关节炎、皮肤过敏等导致的发炎和疼痛。

由于这些药理性质，该新化合物可通过制成传统药物制剂、单独或与其他活性物质一起用作药物治疗可通过抑制5-脂氧合酶而治愈或缓解的疾病。

本发明还涉及所使用的药物，例如，含有本发明所述式Ⅰ化合物或其药用盐和与之混合的适于口服、胃肠、胃肠外或局部给药的有机或无机药物载体，载体如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林及类似物。

药物产物可以为固体制剂，如片剂、包衣片剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊、微胶囊、或为液体制剂，如溶液、注射液、悬浮剂或乳剂，或为含有缓释活性物质的组合物。

必要时，它们可进行消毒和/或它们含有辅料，如防腐剂，稳定剂或乳化剂，调节渗透压的盐或缓冲剂。

特别是药物产物可含有本发明所述化合物及其他治疗有效的物质。本发明所述化合物可与后者及上述辅料和/或载体一起制备为联合产物。

该新化合物以4-200mg/片的量存在于本发明所述组合物中，其余的为药物适用的填充剂。

本化合物的适宜的给药剂量为4-200mg/天，但其它剂量也适宜，需以受治疗患者的状况而定。本新化合物可以几种剂量给药且通过口服途径。

实例1

N-[6-（2-苯并[b]噻吩基）-2-吡啶基]-6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物

将25ml含有900mg（3.98mmol）6-（2-苯并[b]噻吩基）-2-吡啶胺和1236mg（3.99mmol）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酸甲基酯1，1-二氧化物的无水二甲苯溶液加热沸腾10小时。将溶液冷却并将沉淀过滤，用丙酮浸提数次。粗产物用甲苯/活性炭重结晶。

产量：1.37g黄色结晶（理论值的68%）

熔点：257-261℃（分解，甲苯）

薄层层析：CH₂Cl₂∶MeOH40∶1R_F＝0.70

¹H-NMR：（三氟乙酸-d1）

δ（ppm）：8.03（m，1H，Py-H4）;7.69（s，1H，Tz-H5）;7.40-7.65（m，3H，Th-H4+Th-H7+Py-H5）;7.00-7.25（m，3H，Th-H5+Th-H6+Py-H3）;6.95（s，1H，Th-H3）;2.70（s，3H，CH3）

¹³C-NMR：（三氟乙酸-d1）

δ（ppm）：173.58（s，CO）;162.38（s，Py-C2）;151.55（s，Tz-C4）;146.73（s，Th-C7a＊）;146.26（s，Tz-C4a）;144.95（s，Th-C2＊）;143.02（d，Py-C4）;142.13（s，Tz-C7a）;135.26（s，Tz-C6）;134.63（s，Th-C3a）;131.89（d，Th-C4）;130.90（s，Py-C6）;129.80（d，Th-C5＊）;129.33（d，Th-C6＊）;126.52（d，Tz-C7）;126.04（d，Th-C7＊）;122.91（s，Tz-C3）;122.35（d，Py-C3）;117.56（d，Py-C5）;43.21（q，CH3）

起始物可如下制备：

2-苯并[b]噻吩基三丁基锡烷

在-20℃，将31ml（77.5mmol）的正丁基锂加到100ml含8.498g（63.3mmol）苯并[b]噻吩的无水THF溶液中，将混合物搅拌1小时后冷却到-70℃，然后加入20ml含20.756g（63.8mmol）三丁基氯化锡的无水THF溶液。将溶液加热至室温且将溶剂抽出。将残余物在400ml水和100ml乙醚之间分配，用5×100ml乙醚萃取水相，用水洗涤合并的有机相并干燥，将溶剂抽去。

将得到的粗产物进行闪式色谱层析（300g硅胶60，PE）

产量：22.55g无色液体（理论值的84%）

薄层层析：PE∶ZA1∶1 R_F＝0.90

n-Hx R_F＝0.45

PE： R_F＝0.50

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.90（d，1H，Th-H4）;7.85（d，1H，Th-H7）;7.40（s，1H，Th-H3）;7.30（m，1H，Th-H5）;7.25（m，1H，Th-H6）;1.65（m，6H，β-CH3）;1.40（m，6H，_x-CH2）;1.20（t，6H，δ-CH2）;0.95（t，9H，α-CH3）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：144.32（s，Th-C2＊）;141.04（s，Th-C7a＊）;139.70（s.Th-C3a＊）;132.03（d.Th-C3）;123.64（d，Th-C5＊）;123.26（d，Th-C4＊）;122.68（d.Th-C6＊）;121.78（d，Th-C7＊）;29.05（t，_x-C＊）;27.33（t-β-C＊）;13.70（q，α-C）;10.84（t，δ-C＊）

2-（2-苯并[b]噻吩基）-6-溴吡啶

在300ml无水DMF中，在105℃下，将20.02g（47.3mmol）2-苯并[b]噻吩基三丁基锡烷、11.23g（47.4mmol）2，6-二溴吡啶、4.79g（47.3mmol）三乙胺、0.496g（1.89mmol）三苯基磷和0.213g（0.95mmol）2-乙酸钯搅拌1小时。将反应混合物倒入600ml盐酸（1.6N）并滤掉沉淀。用甲苯/活性炭重结晶此粗产物，以便在下面步骤中不需进一步分离而可以使用。

产物：4.94g无色结晶（理论值的36%）

熔点：163-168℃（甲苯）

薄层层析：PE∶EA 40∶3 R_F＝0.35

¹H-NMR：（DMSO-d6）

δ（ppm）：8.20（s，1H，Th-H3）;8.10（d，1H，Py-H3）;8.00（m，1H，Th-H4）;7.90（m，1H，Th-H7）;7.85（dd，1H，Py-H4）;7.60（d，1H，Py-H5）;7.40（m，1H，Th-H5）;7.40（m，1H，Th-H6）

¹³C-NMR：（DMSO-d6）

δ（ppm）：152.87（s，Th-C7a）;142.27（s，Py-C6）;140.87（s，Th-C3a）;140.16（d，Py-C4）;139.96（s，Py-C2）;126.96（d，Py-C3）;125.57（d，Th-C4）;124.78（d，Th-C5）;124.45（d，Th-C6）;123.05（d，Th-C7）;122.60（d，Py-C5）;118.90（d，Th-C3）

6-（2-苯并[b]噻吩基）-2-吡啶胺

在0℃下高压釜中，将200ml含有3.47g（12.0mmol）2-（2-苯并[b]噻吩基）-6-溴吡啶和2.63g（67.4mmol）氨基钠的氨水溶液搅拌1小时。

当将高压釜冷却至-50℃后，用3.73g（69.7mmol）氯化铵将此混合物骤冷并将氨逐渐蒸发。在水和EA之间将残余物分配，用总量为1100mlEA分8次萃取，用水洗涤有机相2次，干燥，浓缩结晶并冷却，将以前步骤得到的副产物结晶滤掉。

将母液蒸发完全，用HCl饱和甲醇浸提残余物2次，每次5ml，并蒸发，再用纯甲醇浸提2次并蒸发，用20ml冷苯浸提盐酸盐并滤出，通过在EA和饱和碳酸氢钠溶液间分配而将胺再次释出。

产量：1.30g浅棕色结晶（理论值的48%）

熔占：225-231℃（盐酸盐）

薄层层析：PE∶EA 40∶3 R_F＝0.15

PE∶EA 1∶1 R_F＝0.70

¹H-NMR：为盐酸盐

δ（ppm）：8.50（s，1H，Th-H3）;8.05（m，1H，Py-H4＊）;7.90（m，2H，Th-H4＊+Th-H7＊），7.45（m，2H，Th-H5＊+Th-H6＊）;7.10（d，1H，Py-H3）;6.95（d，1H，Py-H5）

实例2

N-[6-（4-联苯基）-2-吡啶基]-6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物

将609mg（2.47mmol）6-（4-联苯基）-2-吡啶胺和767mg（2.48mmol）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物在15ml二甲苯中加热沸腾6小时。冷却后将粗产物过滤并在DMF/活性炭上重结晶。

产量：1.07g浅黄色结晶（理论值的83%）

熔点：242-245℃（分解，DMF）

薄层层析：CH₂Cl₂∶MeOH 40∶1 R_F＝0.50

CH₂Cl₂∶MeOH 40∶3 R_F＝0.90

¹H-NMR：（三氟乙酸-dl）

δ（ppm）：8.05（dd，1H，Py-H4）;7.60（m，4H，Bz-H2+Bz-H3）;7.50（s，1H，Tz-H7）;7.25（m，3H，Py-H3＊+Ph-H2）;7.05（m，3H，Ph-H4+Ph-H3）;7.00（d，1H，Py-H5）;2.75（s，3H，CH3）

¹³C-NMR（三氟乙酸-dl）

δ（ppm）：173.56（s，CO）;162.44（s，Py-C2）;152.61（s，Py-C6）;151.73（d，Py-C4）;150.28（s，Tz-C4）;146.51（s，Tz-C4a）;142.45（s，Bz-C1）;141.81（s，Tz-C7a）;135.46（s，Tz-C6）;132.65（d，Bz-C3+Bz-C5）;132.34（d，Bz-C2+Bz-C6）;131.54（d，Bz-C4）;130.53（d，Ph-C3+Ph-C5）;130.44（d，Ph-C2+Ph-C6）;126.48（d，Tz-C7）;122.77（d，Py-C3）;117.44（d，Py-C5）;112.66（s，Tz-C3）;43.21（q，CH3）

起始可如下制备：

4-联苯基硼酸

在-70℃，将35.0ml（87.5mmol）正丁基锂加到200ml含18.034g（77.4mmol）4-溴联苯的THF溶液中。当将此溶液冷却至-100℃后，逐滴加入16.50g（159mmol）硼酸三甲酯（用10mlTHF稀释），将此混合物加热至室温。

将500ml1N盐酸加到反应溶液中，然后用3×120ml乙醚萃取，用水洗涤有机相2次，干燥过滤，除去溶剂。用DIPE重结晶粗产物并过滤。

产量：11.30g无色结晶（理论值的74%）

熔点：216-220℃（DIPE）

薄层层析：PE∶EA 1∶1 R_F＝0.50

¹H-NMR：（丙酮-d6）

δ（ppm）：7.95（d，2H，Bz-H2）;7.70（d，2H，Ph-H2＊）;7.65（d，2H，Bz-H3＊）;7.40（d，1H，Ph-H4＊）;7.35（dd，2H，Ph-H3＊）

¹³C-NMR：（丙酮-d6）

δ（ppm）：141.16（s，Ph-Cl＊）;140.44（s，Bz-C4＊）;134.76（d，Bz-C2＊+Bz-C6＊）;134.11（d，Bz-C3＊+Bz-C5＊）;128.88（d，Ph-C3＊+Ph-C5＊）;126.67（d，Ph-C2＊+Ph-C6＊）;125.80（d，Ph-C4＊）

2-（4-联苯基）-6-溴吡啶

在105℃下，在120ml无水DMF中将7.99g（40.3mmol）4-联苯基硼酸、9.67g（40.8mmol）2，6-二溴吡啶、8.19g（80.9mmol）三乙胺、0.470g（1.79mmol）三苯基磷、0.184g（0.82mmol）二乙酸钯和9.36g（40.4mmol）氧化银搅拌2小时，溶液冷却后通过Hyflo过滤并用EA洗涤，将溶剂除去。用乙腈/活性炭-将残余物结晶。

产量：4.37g浅米色结晶（理论值的35%）

熔点：154-159℃（乙腈）

薄层层析：CHCl₃∶Ac 7∶3 R_F＝0.95

PE∶EA 40∶1 R_F＝0.30

Bz∶Et₂O 1∶1 R_F＝0.90

¹H-NMR：（苯-d6）

δ（ppm）：8.05（d，2H，Bz-H3）;7.50（d，2H，Ph-H2）;7.40（d，2H，Bz-H2＊）;7.10-7.30（m，3H，Py-H3+Ph-H3）;7.05（d，1H，Ph-H4）;6.90（d，1H，Py-H5＊）;6.70（m，1H，Py-H4＊）

¹³C-NMR：（三氟乙酸-d1）

δ（ppm）：159.29（s，Py-C2）;149.96（s，Py-C6）;148.17（d，Py-C4＊）;141.49（s，Ph-C1）;

137.13（s，Bz-C1）;132.56（d，Py-C3＊）;131.96（d，Bz-C3+Bz-C5）;131.85（d，Ph-C3+Ph-C5）;131.562（s，Bz-C4＊）;131.46（s，Ph-C4＊）;130.57（d，Bz-C2+Bz-C6）：129.73（d，Ph-C2+Ph-C6）;127.39（d，Py-C5＊）

6-（4-联苯基）-2-吡啶胺

在0℃高压釜中，将200ml含2.65g（8.54mmol）4-联苯基-2-溴吡啶和1.82g（46.7mmol）氨基钠的氨溶液搅拌60分钟。用2.49g（46.6mmol）氯化铵除去过量的酰胺并将氨逐渐蒸出。在水和EA之间将残余物分相，用总量为700ml EA萃取7次，用水洗涤有机相2次，用硫酸钠干燥，将溶剂蒸出。

用20ml盐酸饱合甲醇浸提粗产物2次并蒸发。用40ml热苯浸提残余物，过滤，用热苯洗涤。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液间分配分离出纯胺，用水洗涤有机相2次并干燥，除去溶剂。

产量：1.07g米色结晶（理论值的51%）

熔点：240-243℃（苯）

薄层层析：Bz∶Et₂O 1∶1 R_F＝0.50

¹HNMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：8.05（d，2H，Bz-H3）;7.70（d，2H，Bz-H2）;7.65（dd，2H，Ph-H2）;7.35-7.55（m，4H，Ph-H4+Ph-H3+Py-H4）;7.15（d，1H，Py-H3）;6.45（d，1H，Py-H5）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：158.27（s，Py-C6）;155.57（s，Py-C2）;141.20（s，Ph-C1）;140.65（s，Bz-C1）;

138.52（s，Bz-C4）;138.31（d，Py-C4）;128.72（d，Bz-C3+Bz-C5）;127.33（s，Ph-C4）;127.17（d，Ph-C2+Ph-C6）;127.15（d，Ph-C3+Ph-C5）;

126.99（d，Bz-C2+Bz-C6）;110.77（d，Py-C3）;107.11（d，Py-C5）

实例3

6-氯-N-｛6-[3-（4-氟苯氧基）苯基]-2-吡啶基｝-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物。

将29ml由1.00g（3.57mmol）6-（3-（4-氟苯氧基）苯基）-2-吡啶胺和1.11g（3.57mmol）甲基6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸酯1，1-二氧化物组成的混合物的无水二甲苯溶液加热沸腾22小时。

将冷却后沉淀的粗产物过滤并用乙腈/活性炭重结晶。

产量：1.19g黄色结晶（理论值的60%）

TLC：溶剂CH₂Cl₂∶MeOH＝40∶1;0.4

M.P.166-169℃（乙腈）

¹H-NMR：（DMSO-d₆）

d（ppm）：8.14-7.70（m，6H，ThH，BzH2，6，PyH3，4，5）;7.52（dd，1H，BzH5）;7.30-7.00（m，5H，BzH4，FBzH2，3，5，6）;2.95（s，3H，N-C H ₃）

¹³C-NMR：（DMSO-d₆）

d（ppm）：166.3，158.2（d），157.5，155.5，152.8，152.6，152.5，150.1，140.1，139.1，137.4，136.3，134.9，130.4，123.1，121.7，120.4（d），119.1，116.7，116.5（d），115.0，110.3，39.4

起始化合物可如下制备：

三丁基-[3-（4-氟苯氧基）苯基]锡烷

在-70℃，将21.3ml（53.3mmol）2.5M正丁基锂的正已烷溶液逐滴加到150ml含14.23g（53.3mmol）1-溴-3-（4-氟苯氧基）苯的无水四氢呋喃溶液中，将此混合物搅拌1小时，在-70℃，加入17.35g（53.3mmol）三丁基氯化锡。

30分钟后，将混合物加热至室温，将溶剂蒸出，在250ml水、200ml乙醚间进行分配，用200ml乙醚再进行一次萃取。用Na₂SO₄/活性炭干燥并过滤，除去溶剂。

产量：25.54g淡黄色油状物（理论值的90%）

TLC：溶剂CCl₄;0.65

¹H-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：7.29（ddd，1H，BzH5）;7.19（ddd，1H，BzH6）;7.13-6.95（m，5H，BzH2，FBzH2，3，5，6）;6.87（ddd，1H，BzH4）;1.60-1.40（m，6H，BuH2）;1.40-1.25（m，6H，BuH3）;1.11-0.96（m，6H，BuH1）;0.87（t，9H，BuH4）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：158.4（d），156.9，153.1（d），144.1，131.1（t），129.0（t），126.0（t），120.1（d），117.8，116.0（d），29.0（t），27.2（t），13.5，9.5（t）

2-溴-6[3-（4-氟苯氧基）苯基]吡啶

在80℃通氮条件下，将12ml含23.67g（44.3mmol）三丁基[3-（4-氟苯氧基）苯基]锡烷的无水DMF溶液加到235ml含10.94g（44.3mmol）2，6-二溴吡啶、149mg（664μmol）乙酸钯（Ⅱ）和349mg（1.33mmol）三苯基磷的无水DMF溶液中，将此混合物搅拌10小时。将溶剂蒸出后，残余物在400ml水和200ml乙醚之间进行分配，用200ml乙醚再萃取水相二次。用100ml水洗涤合并的有机相3次，用Na₂SO₄/活性炭干燥，过滤，将溶剂蒸出。将粗产物进行层析分离（400g硅胶60，PE∶Bz＝3∶2）。

产量：9.00g无色晶体（理论值的59%）

TLC：溶剂CCl₄∶Et₂O＝10∶1;0.65

M.P.：80-81℃（SC）

¹H-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：7.72（ddd，1H，BzH6），7.66-7.60（m，2H，PyH5，BzH2），7.57（dd，1H，PyH4)，7.41（dd，1H，BzH5），7.41（dd，1H，PyH3），7.10-6.97（m，5H，BzH4，FBzH2，3，5，6）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：158.7（d），158.0，157.6，152.7（d），142.0，139.5，138.9，130.0，126.6，121.7，120.3（d），119.1（d），116.9，116.5，116.0

6-[3-（4-氟苯氧）苯基]-2-吡啶胺

在0℃，将400ml含7.00g（20.3mmol）2-溴-6-[3-（4-氟苯氧基）苯基]吡啶和4.76g（122.1mmol）氨基钠的液氨溶液搅拌30分钟，加入6.52g（121mmol）氯化铵。

将氨蒸出，残余物在250ml水和100ml乙醚之间分配，用100ml乙醚再萃取水相一次，用Na₂SO₄/活性炭干燥合并的有机相并过滤，蒸出溶剂。

将粗产物进行闪式层析（134g硅胶60，Bz∶Et₂O＝3∶1）

产量：1.63g棕色油状物（理论值的29%）

TLC：溶剂Bz∶Et₂O＝1∶1;0.55

¹H-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：7.67（ddd，1H，BzH6）;7.59（dd，1H，BzH2）;7.46（dd，1H，BzH5）;7.38（dd，1H，PyH4）;7.08-6.93（m，6H，BzH4，PyH5，FBzH2，3，5，6）;6.44（d，1H，PyH3）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：158.6（d），158.2，157.8，155.0，152.9，141.6，138.3，129.8，121.6，120.3（d），118.4，116.8，116.2（d），110.8，107.4

实例4

6-氯-N-｛6-[5-（4-氟苯氧基）-2-呋喃基]-2-吡啶基｝-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物

将3.4ml含114mg（422μmol）6-[5-（4-氟苯氧基）-2-呋喃基]-2-吡啶胺和131mg（422μmol）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯的二甲苯溶液加热沸腾20小时。蒸去溶剂并用乙腈/活性炭将残余物重结晶。

产量：191mg黄色结晶（理论值的83%）

TLC：溶剂CH₂Cl₂∶MeOH＝40∶1;0.65

M.P.：186-195℃

¹H-NMR：（丙酮-d6）

d（ppm）：8.05-7.83（m，2H，PyH3，4）;7.57（s，1H，ThH）;7.45（dd，1H，PyH5）;7.33-7.15（m，4H，BzH2，3，5，6）;7.07（d，1H，FuH3）;5.80（d，1H，FuH4）;3.10（s，3H，CH3）

¹³C-NMR：（丙酮-d6）

d（ppm）：169.1，169.3（d）;159.8;157.0;154.3;152.2（d）;149.0;147.0;141.4;140.3;139.4;125.0;121.3（d）;118.5（d）;116.1;114.8;113.2;112.8;92.9;41.4

起始化合物可如下制备：

2-溴-6-（2-呋喃基）吡啶

将30.0g（268.12mmol）2-呋喃硼酸，42.35g（178.75mmol）2，6-二溴吡啶，54.26g（536.24mmol）三乙胺，2.8g（10.73mmol）三苯基磷和1.2g（5.36mmol）双乙酸钯悬浮于800mlN，N-二甲基甲酰胺，在100℃通氮下搅拌3小时。

蒸出溶剂后，残余物在400ml二氯甲烷和200ml10%强氨水之间分配。用200ml二氯甲烷反萃取水相1次，用200ml水洗涤合并有机相，用Na₂SO₄干燥并过滤，蒸出溶剂。

为了进一步纯化，用苯在1000g硅胶60且将粗产物进行层析并在高真空下蒸馏。

产量：31.0g无色液体（理论值的78%）

TLC：PE∶EA＝2∶1;0.35

B.P.：80-85℃/0.1mmol

N²⁰ _D：1.6468

¹H-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：7.54（m，3H，Py-H3，Py-H4，Fu-H5）;7.28（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;7.10（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;6.51（dd，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz，³J_H，H5＝2Hz）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

d（ppm）：151.9（s，Py-C6）;149.9（s，Fu-C2）;143.6（d，Fu-C5）;141.7（s，Py-C2）;138.6（d，Py-C4）;125.7（d，Py-C3）;116.8（d，Py-C5）;112.0（d，Fu-C4）;109.9（d，Fu-C3）

6-（2-呋喃基）-2-吡啶胺

将20.0g（89.26mmol）2-溴-6-（2-呋喃基）吡啶和13.8g（357.05mmol）氨基钠溶于1700ml氨水中，在-33℃搅拌15分钟，然后用18.8g（357.05mmol）氯化铵骤冷，将氨蒸去。将残余物在400ml乙醚和400ml水之间分配，用200ml乙醚再萃取水相一次。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，将溶剂蒸出。

在400g硅胶60（CH₂Cl₂∶Et₂O＝2∶1）上进行柱层析纯化粗产物。

产量：8.3g浅黄色结晶（理论值的58%）

TLC：CH₂Cl₂∶Et₂O＝2∶1;0.35

M.P.：66-68℃（色谱法）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.49（d，1H，Fu-H5，³J_H，H＝2Hz）;7.45（dd，1H，Py-H4，³J_H，H3＝³J_H，H5＝8Hz）;7.07（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;6.92（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;6.49（dd，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz，³J_H，H5＝2Hz）;6.37（d，1H，Py-H3，³J_H，H＝8Hz）;4.56（s，2H，Py-NH₂）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：158.1（s，Py-C2）;153.6（s，Py-C6）;147.5（s，Fu-C2）;142.8（d，Fu-C5）;138.2（d，Py-C4）;111.7（d，Fu-C4）;108.9（d，Py-C5）;107.9（d，Fu-C3）;107.2（d，Py-C3）

N-（1，1-二甲基乙氧基羰基）-N-[6-（2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将6.0g（37.46mmol）6-（2-呋喃基）-2-吡啶胺与200ml含16.35g（74.92mmol）双（1，1-二甲基乙基）碳酸氢酯和10.0g（74.92mmol）碳酸钾的无水二恶烷及催化剂量的N，N-二甲基-4-吡啶胺一起加热沸腾90分钟。

溶液冷却后，滤去碳酸钾，真空蒸去溶剂。将残余物溶于100ml 2N盐酸水溶液并用100ml乙醚萃取3次。用100ml 2N氢氧化钠水溶液洗涤合并有相机1次并用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出溶剂。

在二异丙基醚浸提而纯化残余物。

产量：11.5g米色结晶（理论值的85%）

TLC：PE∶EA＝4∶1;0.5

M.P.：99-101℃（二异丙基醚）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.73（dd，1H，Py-H4，³J_H，H3＝³J_H，H5＝8Hz）;7.57（d，1H，Py-H3，³J_H，H＝8Hz）;7.49（d，1H，Fu-H5，³J_H，H＝2Hz）;7.11（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;7.00（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;6.50（dd，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz，³J_H，H5＝2Hz）;1.45（s，18H，-CH₃）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：152.9（s，Py-C2）;151.9（s，C＝O）;151.1（s，Py-C6）;148.2（s，Fu-C2）;143.1（d，Fu-C5）;138.1（d，Py-C4）;118.9（d，Py-C3）;116.1（d，Fu-C3）;111.9（d，Fu-C4）;108.9（d，Py-C5）;82.7（s， C-CH₃;27.7（q，C- CH₃）

N-[6-（2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将含5.75ml（31.91mmol）30%浓甲醇钠的无水甲醇溶液加到100ml含11.5g（31.91mmol）N-（1，1-二甲基乙氧基羰基）-N-[6-（2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的无水甲醇溶液中，在室温将混合物搅拌60分钟。然后再加入2.9ml（16.09mmol）30%浓甲醇钠的无水甲醇溶液，再搅拌此混合物30分钟，真空蒸去溶剂。将底物溶于100ml 2N盐酸水溶液，用100ml乙醚萃取3次。用100ml水洗涤合并有机相2次，用硫酸钠干燥，真空蒸去溶剂。

用苯在400g硅胶60上进行柱层析以纯化残余物。

产量：7.3g无色泡沫（理论值的88%）

TLC：PE∶EA＝4∶1;0.6

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.81（d，1H，Py-H3，³J_H，H＝8Hz）;7.66（dd，1H，Py-H4，³J_H，H3＝³J_H，H5＝8Hz）;7.48（d，1H，Fu-H5，³J_H，H＝2Hz）;7.32（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;7.30（s，1H，Py-NH）;6.93（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;6.50（dd，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz，³J_H，H5＝2Hz）;1.49（s，9H，-CH₃）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：153.2（s，Py-C2）;152.4（s，C＝O）;151.6（s，Py-C6）;147.5（s，Fu-C2）;143.1（d，Fu-C5）;138.7（d，Py-C4）;113.2（d，Py-C3）;111.9（d，Fu-C3）;110.5（d，Fu-C4）;108.5（d，Py-C5）;80.8（s， C-CH₃）;28.1（q，C- CH₃）

N-[6-（5-溴-2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将7.0g（26.89mmol）N-[6-（2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与50ml含4.8g（26.89mmol）N-溴琥珀酰亚胺的无水四氯甲烷溶液加热沸腾2小时。反应混合物冷却后，过滤，将滤液中的溶剂除去。用甲醇/活性炭重结晶残余物。

产量：7.5g无色结晶（理论值的82%）

TLC：PE∶EA＝4∶1;0.6

M.P.：115-117℃（MeOH）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.81（d，1H，Py-H3，³J_H，H＝8Hz）;7.67（dd，1H，Py-H4，³J_H，H3＝³J_H，H5＝8Hz）;7.48（s，1H，Py-NH）;7.30（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;6.88（dd，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz，³J_H，H5＝2Hz）;6.39（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;1.49（s，9H，-CH₃）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：154.9（s，Py-C2）;152.2（s，C＝O）;151.7（s，Py-C6）;146.3（s，Fu-C5）;138.7（d，Py-C4）;122.7（s，Fu-C2）;113.6（d，Py-C3）;112.8（d，Fu-C4）;110.8＊（d，Py-C5）;110.7＊（d，Fu-C3）;80.7（s， C-CH₃）;28.0（q，C- CH₃）

6-（5-溴-2-呋喃基）-2-（二甲基乙氧基羰基氨基）-吡啶1-氧化物

在室温，将7.5g（22.11mmol）N-[6-（5-溴-2-呋喃基）-2-吡啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与150ml合9.02g（28.75mmol）55%浓3-氯过苯甲酸的无水三氯甲烷溶液搅拌30分钟。用100ml碳酸氢钠饱合水溶液洗涤2次和用50ml水洗涤2次。用硫酸钠干燥有机相并过滤，真空蒸出溶剂。

用丙酮/活性炭重结晶残余物。

产量：3.7g无色结晶（理论值的48%）

TLC：PE∶EA＝4∶1;0.55

M.P.：120-122℃（丙酮）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：9.45（s，1H，Py-NH）;8.00（d，1H，Py-H3，³J_H，H＝8Hz）;7.91（d，1H，Fu-H4，³J_H，H3＝4Hz）;7.50（d，1H，Py-H5，³J_H，H＝8Hz）;7.31（dd，1H，Py-H4，³J_H，H3＝³J_H，H5＝8Hz）;6.52（d，1H，Fu-H3，³J_H，H＝4Hz）;

1.53（s，9H，-CH₃）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：151.4（s，C＝O）;147.2（s，Py-C2）;144.7（s，Py-C6）;137.0（s，Fu-C5）;126.5（d，Py-C4）;124.5（s，Fu-C2）;118.6（d，Fu-C4）;114.2（d，Fu-C3）;113.5（d，Py-C3）;109.6（d，Py-C5）;81.9（s， C-CH₃）;28.0（q，C- CH₃）

6-[5-（4-氟苯氧基）-2-呋喃基]-2-吡啶胺1-氧化物

在100℃，将23ml冷2.37g（6.66mmol）6-（5-溴-2-呋喃基）-2-（二甲基乙氧基羰基氨基）吡啶1-氧化物和2.95g（22.0mmol）4-氟苯酸钠的无水二甲亚砜溶液搅拌13小时，在8小时和11小时后分别加0.90g（6.66mmol）4-氟苯酚钠。

用500ml水稀释反应混合物，用4×200ml乙醚萃取产物，用2×100ml 2N NaOH溶液和100ml水洗涤合并有机相。用Na₂SO₄/活性炭干燥萃取液并过滤，除去新溶剂。用丙酮/活性炭重结晶粗产品。

产量：0.42g浅米色结晶（理论值的22%）

TLC：溶剂Bz∶Et₂O＝1∶1;0.2

M.P.：195-201℃（乙腈，分解）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.67（dd，1H，PyH4）;7.58（d，1H，FuH3）;7.24-7.02（m，6H，PyH3，5，BzH2，3，5，6）;5.63（d，1H，FuH4）

¹³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：161.0;159.9（d）;156.2;150.3（d）;137.2;132.8;130.5;120.6;120.1;116.7;109.7;107.0;90.0

6-[5-（4-氟苯氧基）-2-呋喃基]-2-吡啶胺

在80℃通氮下，将226mg（289mmol）6-[5-（4-氟苯氧基）-2-呋喃基]-2-吡啶胺1-氧化物与4.5ml含有226mg（4.05mmol）铁粉的分析纯冰醋酸溶液一起剧烈搅拌2小时。1小时后再加入100mg（180mmol）铁粉。

除去溶剂后，将残余物在20ml乙醚和20ml稀盐酸之间分配。用3×15ml乙醚进一步萃取水相，用2×20ml 1N盐酸和20ml饱合碳酸氢钠溶液洗涤合并有机相。用Na₂SO₄干燥有机相并过滤，除去溶剂，在11g硅胶60（苯∶乙醚＝1∶1）上闪式层析粗产物。

产量：178mg无色结晶（理论值的83%）

TLC：溶剂Et₂O∶MeOH＝50∶1;0.6

溶剂Bz∶Et₂O＝1∶1;0.3

M.P.：98-100℃（SC;苯/乙醚）

¹H-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：7.41（dd，1H，PyH4）;7.15-6.96（m，4H，BzH2，3，5，6）;6.94（dd，1H，PyH5）;6.90（d，1H，FuH3）;6.33（dd，1H，PyH3）;5.60（d，1H，FuH4）;4.59（broad s，2H，NH2）

³C-NMR：（CDCl₃）

δ（ppm）：159.2（d）;158.2，157.0;152.3（d）;147.3;146.1;138.2;118.8（d）;116.3（d）;109.4;108.2;106.9;90.8

实例5

N-[6-（2-苯并[b]呋喃基-2-吡啶基]-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物

将7ml含428mg（2.03mmol）6-（2-苯并[b]呋喃基）-2-吡啶胺和700mg（3.99mmol）6，7-二氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪3-羧酸甲基酯1，1-二氧化物的无水二甲苯溶液加热沸腾9小时。溶液冷却后，用25ml二乙醚稀释，滤去沉淀物，用冷乙醚浸提数次。用氯仿/活性炭重结晶粗产品。

产量：734mg黄色结晶（理论值的57%）

M.P.225-227℃

薄层层析：PE∶EtOH＝2∶1 R_F＝0.25

¹H-NMR：（DMSO）

δ（ppm）：8.09-7.88（m，2H，Py-H5，Bzfu-H7）;7.74-7.53（m，4H，Bzfu-H3，4，Py-H3，4）;7.43-7.21（m，2H，Bzfu-H5，6）;3.02（s，3H，CH3）

实例A

用嗜中性前列腺素D₂的生成作为环氧酶功能的测定指标，用白三烯B₄的生成作为5-脂氧合酶功能的测定指标。

通过腹膜内注射，向雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g）注入1mgλ-角叉菜聚糖（溶于0.5ml蒸馏水）。

16小时，用乙醚将这些大鼠处死。腹膜内注射15ml冰冻Hanks平衡盐溶液（Hess），吸取嗜中性白细胞（10ml）并离心（5分钟，100g，4℃），倾出上清液，在4℃在HBSS中进行细胞再悬浮;得到的浓度为5×10⁶细胞/ml。

在37℃，将400ml细胞悬浮液（2×10⁶细胞）、0.5μl化合物的DMSO溶液和49.5μl HBSS培育5分钟。然后加入50μlA23187（2μmol/l，实际浓度），继续在37℃再培育5分钟。

通过离心（10，000g，3S）停止反应，将上清液移到预冷的塑料管中，置于冰浴不超过1小时，最后进行放射免疫测定。

用HBSS稀释后，用传统的RIA方法测定PGD₂和LTB₄。

选用的参照物为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物（“Lornoxicam”，化合物A）

IC50(μmol/l)

化合物 PGD2 LTB4

A 0.02 >10

1 0.049 2

2 3.5 1.4

3 0.45 1.7

4 1.7 1.3

5 0.036 1.3

Claims

1、式Ⅰ噻吩并噻嗪衍生物

其中，X为一单键或5-12个成员组成的单元或多元环状且可任意被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的选择性部分氢化的芳基或杂芳基，

Y为单键或杂原子，

R为单元或多元环状且可任意被卤素、低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代的选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基，

A为卤素

B为氢或卤素。

2、权利要求1所述式（Ⅰ）噻吩并噻嗪衍生物，其特征在于：取代基在吡啶环的6位上。

3、权利要求1所述式（Ⅰ）噻吩并噻嗪衍生物，其特征在于：X为一单键或一苯基或呋喃基。

4、权利要求1的化合物为：N-[6-（2-苯并[b]呋喃基-2-吡啶基]-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物。

5、制备式（Ⅰ）化合物的方法

其中，X为单键或5-12个成员组成的单元或多元环状且可任意被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的选择性部分氢化的芳基或杂芳基，

Y为单键或杂原子，

R为单元或多元环状且可任意被卤素：低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代的选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基，

A为卤素，

B为氢或卤素，

其特征在于：将式（Ⅱ）化合物

其中，R₂为C_1-4直链或支链烷基，A和B为前述定义，

与式（Ⅲ）化合物反应

其中X、Y和R为前述定义，必要时可将由此得到的式（Ⅰ）化合物转变为其药用盐。

6、权利要求5所述方法，其特征在于：在强碱存在下进行反应。

7、包含权利要求1所述式（Ⅰ）化合物，和其盐及常规药物辅料和/或载体的药品。

8、权利要求7所述药品，其还结合有其他治疗有效化合物及辅料和/或载体。

9、权利要求1化合物作为活性物质用于治疗发炎和疼痛的药物组合物中。

10、权利要求1所述化合物用于抗炎症和抗过敏。