JP2022529583A - 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 - Google Patents
異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、抗増殖活性を有する新規ベンゾジアゼピン誘導体、より具体的には、式(I)、(II)、(III)、(T1)、または(T2)の新規ベンゾジアゼピン化合物に関する。本発明はまた、細胞結合剤と結合されたベンゾジアゼピン化合物の複合体を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物もしくは複合体を使用して、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療するために有用な組成物及び方法を提供する。JPEG2022529583000323.jpg10491【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2019年3月29日に出願された米国仮出願第62/825,954号の出願日での利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2019年3月29日に出願された米国仮出願第62/825,954号の出願日での利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規の細胞毒性化合物、ならびにこの細胞毒性化合物及び細胞結合剤を含む細胞毒性複合体に関する。より具体的には、本発明は、医薬品、特に抗増殖剤として有用である、新規のベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、その中間体、その複合体、及びその薬学的に許容される塩に関する。
ベンゾジアゼピン誘導体は、様々な障害の治療に有用な化合物であり、これには抗てんかん薬(イミダゾ[2,1-b][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン、米国特許第4,444,688号;米国特許第4,062,852号)、抗菌薬(ピリミド[1,2-c][1,3,5]ベンゾチアジアゼピン、GB1476684)、利尿薬及び降圧薬(ピロロ(1,2-b)[1,2,5]ベンゾチアジアゼピン5,5ジオキシド、米国特許第3,506,646号)、脂質低下薬(WO03091232)、抗うつ薬(米国特許第3,453,266号)、骨粗鬆症薬(JP2138272)などの医薬品が含まれる。
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)などのベンゾジアゼピン誘導体は、抗腫瘍剤(N-2-イミダゾリルアルキル置換1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-1,1-ジオキシド、米国特許第6,156,746号)、ベンゾ-ピリドまたはジピリドチアジアゼピン(WO2004/069843)、ピロロ[1,2-b][1,2,5]ベンゾチアジアゼピン及びピロロ[1,2-b][1,2,5]ベンゾジアゼピン誘導体(WO2007/015280)、トマイマイシン誘導体(例えば、ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン)、WO00/12508、WO2005/085260、WO2007/085930、及びEP2019104に記載されるものなどとして作用することが、動物腫瘍モデルで示されている。ベンゾジアゼピンはまた、細胞増殖及び分化に影響することが公知である(Kamal A.,et al.,Bioorg.Med.Chem,2008 Aug 15;16(16):7804-10(及びその中で引用される参照文献);Kumar R,Mini Rev Med Chem.2003 Jun;3(4):323-39(及びその中で引用される参照文献);Bednarski J.J.,et al.,2004;Sutter A.P,et al.,2002;Blatt N B,et al.,2002)、Kamal A.et al.,Current Med.Chem.,2002;2;215-254、Wang J-J.,J.Med.Chem.,2206;49:1442-1449、Alley M.C.et al.,Cancer Res.2004;64:6700-6706、Pepper C.J.,Cancer Res 2004;74:6750-6755、Thurston D.E.and Bose D.S.,Chem.Rev.,1994;94:433-465;及びTozuka,Z.,et al.,Journal of Antibiotics,(1983)36;1699-1708)。PBDの一般構造は、米国公開番号第20070072846号に記載されている。PBDは、その芳香族A環及びピロロC環の両方における置換基の個数、種類、及び位置、ならびにC環の飽和度が異なっている。PBDは副溝に付加物を形成し、DNAを架橋する能力により、DNAプロセシングを妨害できるため、抗増殖剤として使用できる可能性がある。
臨床試験に入った最初のピロロベンゾジアゼピンであるSJG-136(NSC694501)は、DNA鎖間架橋を引き起こす強力な細胞毒性剤である(S.G Gregson et al.,2001,J.Med.Chem.,44:737-748;M.C.Alley et al.,2004,Cancer Res.,64:6700-6706;J.A.Hartley et al.,2004,Cancer Res.,64:6693-6699;C.Martin et al.,2005,Biochemistry.,44:4135-4147;S.Arnould et al.,2006,Mol.Cancer Ther.,5:1602-1509)。SJG-136の第I相臨床評価の結果から、この薬物は、極めて低用量で毒性があることが明らかになった(最大耐量45μg/m2、さらに血管漏出症候群、末梢性浮腫、肝臓毒性、及び疲労を含め、複数の副作用が認められた)。全ての用量で、循環リンパ球におけるDNA損傷が認められた(D.Hochhauser et al.,2009,Clin.Cancer Res.,15:2140-2147)。
したがって、毒性がより低く、なおも様々な増殖性疾患、例えばがんの治療に治療効果がある改善されたベンゾジアゼピン誘導体が必要とされている。
本発明は、新規のベンゾジアゼピン二量体化合物及びその細胞結合剤複合体を提供する。いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピン二量体化合物は、単量体の1つとしてイミン還元型(すなわち、N原子とC原子間に単結合)ベンゾジアゼピンを有する。本発明の二量体化合物は、還元型ベンゾジアゼピン単量体のN-10アミンの位置で自己崩壊牲リンカーを介して細胞結合剤と共有結合されており、それにより、対応する細胞結合剤複合体の代謝、効力、忍容性、及び/または溶解性を改善することができる。
特に、本発明の二量体化合物は、他の単量体としてイミンベンゾジアゼピンを有し、これはイミン反応性試薬(例えば、重亜硫酸ナトリウム)で修飾されて、水溶液への溶解性が増加した修飾型(例えば、スルホン化)二量体化合物(例えば、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、NとC間の二重線
が単結合を表し、XがHであり、Yが-OHまたは-SO3Hであり、好ましくはYが-SO3Hである)を得ることができる。抗体結合反応は一般に、水溶液または水溶液と有機共溶媒との混合物中で行われるため、二量体化合物の溶解性が増加すると複合体収率を改善し、得られる複合体のDAR及び/または単量体比率を高めることができる。比較によると、イミンベンゾジアゼピン単量体のN-10位に自己崩壊牲リンカーを有する比較ベンゾジアゼピン二量体化合物は、少なくとも部分的に水溶液中の低溶解性に起因し、抗体との結合が困難である。加えて、比較化合物の抗体複合体は、本発明の複合体と比較して、DAR及び単量体比率が低い(実施例47)。
第1の態様では、本発明は、以下の式:
によって表される細胞毒性化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-OHまたは-SO3Hであり;
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RLは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基を含む自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(I)の化合物は、
ではなく、
かつ式(Im)の化合物は
ではない。
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RLは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基を含む自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(I)の化合物は、
かつ式(Im)の化合物は
第2の態様では、本発明は、以下の式:
によって表される細胞結合剤-細胞毒性剤複合体
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:
CBAは細胞結合剤であり;
Cyは、以下の式:
で表される細胞毒性剤、またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-OHまたは-SO3Hであり;
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RL1は、CBAに共有結合した自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(V)の複合体は
ではない。
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:
CBAは細胞結合剤であり;
Cyは、以下の式:
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RL1は、CBAに共有結合した自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(V)の複合体は
本発明はまた、本明細書に記載の本発明の細胞毒性化合物または複合体と、担体(薬学的に許容される担体)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明の化合物、複合体、または組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、異常な細胞増殖の阻害、または増殖性障害(例えば、がん)、自己免疫障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎、もしくは腎臓病の治療に有用である。
本発明には、哺乳動物(例えば、ヒト)における、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害(例えば、がん)、自己免疫障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎、もしくは腎臓病を治療するための医薬品の製造での本発明の細胞毒性化合物、複合体、または組成物の使用も含まれる。
ここでは、本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、付随する構造式及び式にその例を示す。列挙された実施形態と併せて本発明を記載するが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、修飾物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本明細書に記載するものと類似する、または同等である多くの方法及び材料を承知しており、これらを本発明の実施に使用することができる。
明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本発明の異なる態様及び明細書の異なる部分(実施例にのみ記載された実施形態を含む)に従って記載されたものを含め、本明細書に記載の実施形態のいずれをも、本発明の1つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多重従属請求項により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。
定義
本明細書で使用される「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、30個以下の炭素原子(例えば、直鎖アルキル基の場合はC1~C30、及び分岐アルキルの場合はC3~C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキルは、10個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキル基の場合はC1~C10、分岐アルキルの場合はC3~C10)を有する。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、6個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキル基の場合はC1~C6、または分岐鎖アルキルの場合はC3~C6)を有する。アルキルの例として、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル)、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通じて使用される「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含することを意図し、後者は、炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用される場合、(Cx~Cxx)アルキルまたはCx-xxアルキルとは、x~xx個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
本明細書で使用される「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、30個以下の炭素原子(例えば、直鎖アルキル基の場合はC1~C30、及び分岐アルキルの場合はC3~C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキルは、10個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキル基の場合はC1~C10、分岐アルキルの場合はC3~C10)を有する。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、6個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキル基の場合はC1~C6、または分岐鎖アルキルの場合はC3~C6)を有する。アルキルの例として、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル)、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通じて使用される「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含することを意図し、後者は、炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用される場合、(Cx~Cxx)アルキルまたはCx-xxアルキルとは、x~xx個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和した直鎖または分岐の二価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキレンは、30個以下の炭素原子(例えば、直鎖アルキレン基の場合はC1~C30、及び分岐アルキレンの場合はC3~C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキレンルは、10個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキレン基の場合はC1~C10、分岐アルキレンの場合はC3~C10)を有する。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキレンは、6個以下の炭素原子(すなわち、直鎖アルキレン基の場合はC1~C6、または分岐鎖アルキレンの場合はC3~C6)を有する。本明細書で使用される場合、(Cx~Cxx)アルキレンまたはCx-xxアルキレンとは、x~xx個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレンを意味する。
「アルケニル」または「直鎖または分岐アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素二重結合を有する2~20個の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、このアルケニルラジカルは、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「E」及び「Z」配置を有するラジカルを包含する。例として、エチレニルまたはビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニルは2~10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは2~4個の炭素原子を有する。
「アルキニル」または「直鎖または分岐アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素三重結合を有する2~20個の炭素原子の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。例として、エチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニルは2~10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニルは2~4個の炭素原子を有する。
「環状アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は、同義に使用することができる。本明細書で使用される場合、この用語は、飽和炭素環のラジカルを指す。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、その環構造内に3~10個の炭素原子、より好ましくは環構造内に5~7個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、2つの環状環は、共通した2つ以上の原子を有することがあり、例えば、環は「縮合環」である。好適なシクロアルキルとして、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、及びシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは単環式基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは二環式基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは三環式基である。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された上記のアルキル基を指す。
「環状アルケニル」という用語は、環構造内に少なくとも1つの二重結合を有する炭素環ラジカルを指す。
「環状アルキニル」という用語は、環構造内に少なくとも1つの三重結合を有する炭素環ラジカルを指す。
本明細書で使用される「アリール」または「芳香環」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単一環芳香族基を包含する。好ましくは、環は5~7員環、より好ましくは6員環である。アリール基として、フェニル、フェノール、アニリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」という用語はまた、2つ以上の原子が2つの隣接する環に共通である2つ以上の環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」環系を包含し、例えば、環は「縮合環」であり、環の少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または芳香環であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、多環は2~3個の環を有する。特定の好ましい実施形態では、多環式環系は、両方の環が芳香族である2つの環式環を有する。多環の環はそれぞれ、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環内に3~10個の炭素原子、好ましくは5~7個の炭素原子を含む。例えば、アリール基として、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールは、単環芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは、二環芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは、三環芳香族基である。
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は、その環構造が、少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1~4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、3~18員環、好ましくは3~10員環、より好ましくは3~7員環である置換または非置換の非芳香族環構造を指す。ある特定の実施形態では、環構造は、2つの環状環を有し得る。いくつかの実施形態では、2つの環状環は、共通した2つ以上の原子を有することがあり、例えば、環は「縮合環」である。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。複素環は、Paquette,Leo A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)、特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、及び第9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950~現在)、特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、及び第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載されている。複素環の例として、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チオモルホリン、チオキサン、ホモピペラジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ホモピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキセパン、チエパン、オキサゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、2-ピロリン、3-ピロリン、インドリン、2H-ピラン、4H-ピラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ピラゾリン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチエン、ジヒドロフラン、ピラゾリジニルイミダゾリン、イミダゾリジン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に包含される。環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例として、ピリミジノン及び1,1-ジオキソ-チオモルホリンである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」という用語は、その環構造が、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)、好ましくは1~4個または1~3個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、好ましくは6~18員環、好ましくは5~7員環、より好ましくは5~6員環である置換または非置換の芳香族単環構造を指す。ヘテロアリール環に2つ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、2つ以上の環原子が2つの隣接する環に共通である2つ以上の環状環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」環系を包含し、例えば、環は「縮合環」であり、環の少なくとも1つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び/またはヘテロシクリルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、多環式ヘテロアリールは2~3個の環を有する。ある特定の実施形態では、好ましい多環式ヘテロアリールは、両方の環が芳香族である2つの環式環を有する。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環内に3~10個の原子、好ましくは環内に5~7個の原子を含む。例えば、ヘテロアリール基として、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、二環芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、三環芳香族基である。
複素環基またはヘテロアリール基は、結合が可能な、炭素(炭素結合)または窒素(窒素結合)に結合させることができる。限定ではなく例として、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2位、3位、4位、5位、もしくは6位、ピリダジンの3位、4位、5位、もしくは6位、ピリミジンの2位、4位、5位、もしくは6位、ピラジンの2位、3位、5位、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの2位、4位、もしくは5位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3位、4位、もしくは5位、アジリジンの2位もしくは3位、アゼチジンの2位、3位、もしくは4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位、またはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位に結合している。
限定ではなく例として、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾールまたはO-カルボリンの9位に結合している。
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子として、NO、SO、及びSO2などの酸化形態が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香環は、5~18員の環である。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンは塩素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンは臭素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはヨウ素である。本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義される1つ以上のハロ基で置換された、本明細書に定義されるアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、1つのフルオロ置換基、クロロ置換基、ブロモ置換基、またはヨード置換基を有し得る。ジハロアルキルまたはポリハロアルキルは、2つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせで置換され得る。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロアメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフロソロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-を指し、ここでアルキルは本明細書で上記に定義される。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
上記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、またはそれ以上)の置換基で置換され得る。
具体的に「非置換」と記載されていない限り、本明細書の化学的部分に関する言及は、置換された変形例も含むと理解される。例えば、「アルキル」基または部分に関する言及は、置換及び非置換両方の変形例を黙示的に含む。化学的部分の置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されない。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、それ以降に記載されている事象が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあり、したがって本出願には事象が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択で置換された」という語句は、非水素置換基が所与の原子上に存在する可能性もあれば、存在しない可能性もあり、したがって本出願には、非水素置換基が存在する構造及び非水素置換基が存在しない構造が含まれることを意味する。
「置換された」という用語は、1つ以上の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子上の水素を置換する置換基を部分が有することを指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換原子及び置換基の許容される価数に従う、及び置換が安定な化合物をもたらす、例えば、転位、環化、脱離などの変換を自発的に起こさないという黙示的条件を含むと理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、すべての許容される有機化合物の置換基を含むことを企図する。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、1つ以上であり得、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び/または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。例示として、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に複数の置換がある場合、各非水素置換基は同一であっても異なっていてもよいものと認識されるべきである(特に記載のない限り)。
置換基の炭素が、列挙される置換基のうち1つ以上により任意選択で置換されると記載されている場合、炭素上の1つ以上の水素が(存在する範囲内で)、独立して選択される任意選択の置換基により、個別に及び/または一緒に置換され得る。置換基の窒素が置換基の列挙のうち1つ以上により任意選択で置換されると記載されている場合、窒素上の1つ以上の水素が(存在する範囲で)、独立して選択される任意選択の置換基により、それぞれ置換され得る。1つの例示的な置換基を-NR’R’’と記述でき、式中、R’及びR’’は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成することができる。R’及びR’’が、それらが結合している窒素原子と共に形成する複素環は、部分的飽和でも完全飽和でもあり得る。いくつかの実施形態では、複素環は3~7個の原子からなる。他の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、及びチアゾリルから選択される。
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、及び「基」という用語を同義に使用する。
置換基の群が、置換基の列挙のうち1つ以上により任意選択で置換されるものとして集合的に記載されている場合、その群は、(1)非置換の置換基、(2)置換可能であるが任意選択の置換基により置換されていない置換基、及び/または(3)置換可能であり1つ以上の任意選択の置換基により置換されている置換基を含み得る。
置換基が、特定の数までの非水素置換基により任意選択で置換されていると記載されている場合、その置換基は、(1)置換されていなくても、または(2)その特定の数の非水素置換基、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置のいずれか少ない方により置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が最大3つの非水素置換基により任意選択で置換されるヘテロアリールであると記載されている場合、3つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同数の非水素置換基により任意選択で置換されることになる。非限定的な例において、そのような置換基は、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR100、NR101R102、-NO2、-NR101COR102、-SR100、-SOR101で表されるスルホキシド、-SO2R101で表されるスルホン、スルホネート-SO3M、スルフェート-OSO3M、-SO2NR101R102で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、-COR101、-OCOR101、-OCONR101R102、及びポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)nR101から選択することができ、式中、MはHまたはカチオン(Na+またはK+など);R101、R102、及びR103はそれぞれ独立して、H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)nR104(式中、nは、1~24の整数である)、6~10個の炭素原子を有するアリール、3~10個の炭素原子を有する複素環、及び5~10個の炭素原子を有するヘテロアリールから選択され、R104は、H、または1~4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、ここでR100、R101、R102、R103、及びR104で表される基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、及び1~4個の炭素原子を有する非置換の直鎖または分岐アルキルから独立して選択される1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、またはそれ以上)の置換基により任意選択で置換される。好ましくは、上記の任意選択で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの置換基として、ハロゲン、-CN、-NR102R103、-CF3、-OR101、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-SR101、-SOR101、-SO2R101、及び-SO3Mが挙げられる。
基中の炭素原子の数は、本明細書で、接頭辞「Cx-xx」または「Cx~Cxx」(式中、x及びxxは整数である)によって指定される場合がある。例えば、「C1-4アルキル」または「C1~C4アルキル」は、1~4個の炭素原子を有するアルキル基である。
「化合物」または「細胞毒性化合物」、「細胞毒性二量体」、及び「細胞毒性二量体化合物」という用語は、同義に使用される。これらの用語は、構造もしくは式もしくはその任意の誘導体が本発明に開示される化合物、または構造もしくは式もしくはその任意の誘導体が参照により組み込まれている化合物を含むことを意図する。この用語はまた、本発明に開示されるすべての式の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩(例えば、薬学的に許容される塩)、ならびにプロドラッグ及びプロドラッグ塩を包含する。この用語はまた、前述のいずれかのものの溶媒和物、水和物、及び多形を包含する。本出願に記載される本発明のある特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「複合体」、「複合体塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形」の具体的な記載は、これら他の形態の記載なしに「化合物」という用語が使用されている本発明の他の態様において、これらの形態の排除を意図すると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される「複合体」という用語は、細胞結合剤に結合された、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を指す。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせできないという特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーと重ね合わせできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成及び結合性を有するが、それらの原子の空間配置が異なり、単結合を軸とする回転によって相互変換することができない化合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することができる。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせできない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;及びEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994に準拠する。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有する可能性があり、したがって異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにこれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体形態はすべて本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞D及びLまたはR及びSは、そのキラル中心(複数可)を軸とする分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びlまたは(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転符号を示すために用いられ、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が(+)またはdである化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、このような立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応または化学処理において立体選択または立体特異性がない場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない2種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、プロトン移動を介した相互変換、例えばケト-エノール及びイミン-エナミン異性体化などを包含する。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を包含する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、1,1´-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)塩)、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1つ以上の荷電原子及び/または1つ以上の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容される塩を、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸のような無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(グルクロン酸またはガラクツロン酸など)、アルファヒドロキシ酸(クエン酸または酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸またはグルタミン酸など)、芳香族酸(安息香酸またはケイ皮酸など)、スルホン酸(p-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など)のような有機酸により処理して調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容される塩を、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、無機塩基または有機塩基、例えばアミン(第1級、第2級、または第3級)、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などにより処理して調製することができる。好適な塩の例示的な例として、アミノ酸(グリシン及びアルギニンなど)、アンモニア、第1級、第2級、及び第3級アミン、ならびに環状アミン(ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなど)に由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力により結合した、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒、例えば、水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミン、ジクロロメタン、2-プロパノールなどをさらに含む化合物を意味する。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも1モル当量のヒドロキシル溶媒、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、または水を化合物に添加して、イミン部分を溶媒和または水和させることによって容易に調製される。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分、及び/または物質もしくは組成物を用いて治療される哺乳動物と、化学的及び/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「脱離基」という用語は、置換中または転位中に分離する荷電部分または非荷電部分の基を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、限定されないが、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフラート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられる。
「反応性エステル」という用語は、アミン基と容易に反応してアミド結合を形成することができる、容易に転位可能な脱離基を有するエステルを指す。反応性エステルの例として、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、またはペンタフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
「反応性基」という用語は、細胞結合剤または細胞毒性化合物などの別の分子上に位置する部分と反応して共有結合を形成することができる基を指す。反応性基として、アミン反応性基及びチオール反応性基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミン反応性基」という用語は、アミン基と反応して共有結合を形成することができる基を指す。例示的なアミン反応性基として、反応性エステル基、ハロゲン化アシル、ハロゲン化スルホニル、イミドエステル、または反応性チオエステル基が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、アミン反応性基は、反応性エステル基である。一実施形態では、アミン反応性基は、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはN-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである。
「チオール反応性基」という用語は、チオール(-SH)基と反応して共有結合を形成することができる基を指す。例示的なチオール反応性基として、マレイミド、ハロアセチル、アロアセトアミド、ビニルスルホン、ビニルスルホンアミド、またはビニルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、チオール反応性基はマレイミドである。
「二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」、または「架橋剤」という用語は、2つの反応性基を有する修飾剤を指し、反応性基のうち一方は、細胞結合剤と反応することができ、他方は細胞毒性化合物と反応して2つの部分を1つに連結する。そのような二官能性架橋剤は、当技術分野において周知である(例えば、Isalm and Dent in Bioconjugation chapter 5,p218-363,Groves Dictionaries Inc.New York,1999を参照)。例えば、チオエーテル結合を介した結合を可能にする二官能性架橋剤として、マレイミド基を導入するためのN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、またはヨードアセチル基を導入するためのN-スクシンイミジル-4-(ヨードアセチル)-アミノ安息香酸(SIAB)が挙げられる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤に導入する他の二官能性架橋剤は、当技術分野において周知であり(Pierce Biotechnology Inc.P.O.Box 117,Rockland,IL 61105,USAから入手可能な米国特許出願2008/0050310、20050169933を参照)、限定されないが、ビス-マレイミドポリエチレングリコール(BMPEO)、BM(PEO)2、BM(PEO)3、N-(β-マレイミドプロピルオキシ)スクシンイミドエステル(BMPS)、γ-マレイミド酪酸N-スクシンイミジルエステル(GMBS)、ε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(EMCS)、5-マレイミド吉草酸NHS、HBVS、SMCCの「長鎖」類似体(LC-SMCC)であるN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシ-(6-アミドカプロエート)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、4-(4-N-マレイミドフェニル)-酪酸ヒドラジドまたはHCl塩(MPBH)、3-(ブロモアセトアミド)プロピオン酸N-スクシンイミジル(SBAP)、ヨード酢酸N-スクシンイミジル(SIA)、κ-マレイミドウンデカン酸N-スクシンイミジルエステル(KMUA)、4-(p-マレイミドフェニル)-酪酸N-スクシンイミジル(SMPB)、スクシンイミジル-6-(β-マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、スクシンイミジル-(4-ビニルスルホニル)ベンゾエート(SVSB)、ジチオビス-マレイミドエタン(DTME)、1,4-ビス-マレイミドブタン(BMB)、1,4ビスマレイミジル-2,3-ジヒドロキシブタン(BMDB)、ビス-マレイミドヘキサン(BMH)、ビス-マレイミドエタン(BMOE)、4-(N-マレイミド-メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸スルホスクシンイミジル(スルホ-SMCC)、(4-ヨードアセチル)アミノ安息香酸スルホスクシンイミジル(スルホ-SIAB)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ-MBS)、N-(γ-マレイミドブチリルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-GMBS)、N-(ε-マレイミドカプロイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-EMCS)、N-(κ-マレイミドウンデカノイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-KMUS)、及び4-(p-マレイミドフェニル)酪酸スルホスクシンイミジル(スルホ-SMPB)が挙げられる。
ヘテロ二官能性架橋剤は、2つの異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性N-ヒドロキシスクシンイミド基(NHS基)及びカルボニル反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤はまた、本明細書に記載の細胞毒性化合物と細胞結合剤(例えば、抗体)とを連結するために使用することができる。そのような市販のヘテロ二官能性架橋剤の例として、スクシンイミジル6-ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン(SANH)、スクシンイミジル4-ヒドラジドテレフタレート塩酸塩(SHTH)、及びスクシンイミジルヒドラジニウムニコチン酸塩酸塩(SHNH)が挙げられる。酸不安定性結合を有する複合体はまた、本発明のヒドラジン保有ベンゾジアゼピン誘導体を使用して調製することができる。使用できる二官能性架橋剤の例として、スクシンイミジル-p-ホルミルベンゾエート(SFB)及びスクシンイミジル-p-ホルミルフェノキシアセテート(SFPA)が挙げられる。
ジスルフィド結合を介した細胞結合剤と細胞毒性化合物との結合を可能にする二官能性架橋剤は、当技術分野において公知であり、ジチオピリジル基を導入するための、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)2-スルホブタノエート(スルホ-SPDB)が挙げられる。ジスルフィド基の導入に使用できる他の二官能性架橋剤は、当技術分野において公知であり、米国特許第6,913,748号、同第6,716,821号、ならびに米国特許公開第20090274713号、及び同第20100129314号に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。代わりに、チオール基を導入する、2-イミノチオラン、ホモシステインチオラクトン、またはS-アセチルコハク酸無水物などの架橋剤もまた使用することができる。
本明細書で定義される「リンカー」、「リンカー部分」、または「連結基」という用語は、2つの基、例えば細胞結合剤と細胞毒性化合物とを1つに連結する部分を指す。典型的には、リンカーが連結する2つの基が結合する条件下ではそのリンカーは実質的に不活性である。二官能性架橋剤は、リンカー部分の各末端に1つずつ、2つの反応性基を含むことができ、それによって、1つの反応性基が最初に細胞毒性化合物と反応して、リンカー部分と第2の反応性基とを有する化合物を得ることができ、さらにこれを細胞結合剤と反応させることができる。あるいは、二官能性架橋剤の一方の末端が最初に細胞結合剤と反応して、リンカー部分と第2の反応性基とを有する細胞結合剤を得ることができ、さらにこれを細胞毒性化合物と反応させることができる。連結部分は、特定の部位での細胞毒性部分の放出を可能にする化学結合を含有してもよい。好適な化学結合は当技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合、及びエステラーゼ不安定性結合が挙げられる(例えば、米国特許第5,208,020号;同第5,475,092号;同第6,441,163号;同第6,716,821号;同第6,913,748号;同第7,276,497号;同第7,276,499号;同第7,368,565号;同第7,388,026号;及び同第7,414,073号を参照)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合、及びペプチダーゼ不安定性結合が好ましい。本発明に使用することができる他のリンカーとして、米国公開第20050169933号に詳細に記載されているものなどの非開裂リンカー、またはUS2009/0274713、US2010/01293140、及びWO2009/134976に記載されている荷電リンカーまたは親水性リンカーが挙げられ、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれ、そのそれぞれが参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
「自己崩壊牲リンカー」という用語は、遠位部位が活性化されたときに細胞毒性化合物の放出を可能にするリンカーを指す。ある特定の実施形態では、リンカーは、p-アミノベンジル単位を含む。いくつかのそのような実施形態では、p-アミノベンジルアルコールが、アミド結合を介してアミノ酸単位に結合され、ベンジルアルコールと薬物との間でカルバメート、メチルカルバメート、またはカルバメートが形成される(Hamann et al.(2005)Expert Opin.Ther.Patents(2005)15:1087-1103)。いくつかの実施形態では、リンカーは、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)を含む。自己崩壊性リンカーの他の例として、PAB基と電子的に類似する芳香族化合物、例えば、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体(米国特許第7,375,078号;Hay et al.(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)及びオルト-またはパラ-アミノベンジルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサー、例えば、置換及び非置換の4-アミノ酪酸アミド(Rodrigues et al(1995)Chemistry Biology 2:223)、適切に置換されたビシクロ[2.2.1]及びビシクロ[2.2.2]環系(Storm et al(1972)J.Amer.Chem.Soc.94:5815)、ならびに2-アミノフェニルプロピオン酸アミド(Amsberry,et al(1990)J.Org.Chem.55:5867)を使用することができる。グリシン残基のα炭素への薬物の結合は、ADCに有用であり得る自己崩壊牲リンカーの別の例である(Kingsbury et al(1984)J.Med.Chem.27:1447)。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、NH2-C(Raa’Raa)-C(=O)OHで表され、式中、Raa及びRaa’は、それぞれ独立して、H、任意選択で置換される、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはRaa及びN末端窒素原子が一緒になって複素環(例えば、プロリンにおけるような)を形成することができる。「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸のアミン末端及び/またはカルボキシ末端から1つの水素原子が除去された場合に相当する残基、例えば、-NH-C(Raa’Raa)-C(=O)-を指す。
「ペプチド」という用語は、ペプチド(アミド)結合によって連結された短鎖のアミノ酸単量体を指す。いくつかの実施形態では、ペプチドは、2~20個のアミノ酸残基を含有する。他の実施形態では、ペプチドは、2~10個または2~8個のアミノ酸残基を含有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、2~5個のアミノ酸残基を含有する。本明細書で使用される場合、ペプチドが細胞毒性剤またはアミノ酸の特定の配列によって表される本明細書に記載のリンカーの一部であるとき、ペプチドは、細胞毒性剤またはリンカーの残りの部分と両方向で結合することができる。
「カチオン」という用語は、正電荷を有するイオンを指す。カチオンは、一価(例えば、Na+、K+など)、二価(例えば、Ca2+、Mg2+など)、または多価(例えば、Al3+など)であり得る。好ましくは、カチオンは一価である。
本明細書で同義に使用される「(ヒト)IL-3Rα」、「インターロイキン-3受容体アルファ」、または「CD123」という用語は、特に示されない限り、任意の天然(ヒト)IL-3RαまたはCD123を指す。CD123タンパク質は、ヘテロ二量体サイトカイン受容体(IL-3受容体、またはIL-3R)のインターロイキン3特異的サブユニットである。IL-3Rは、リガンド特異的アルファサブユニットと、インターロイキン3(IL3)、コロニー刺激因子2(CSF2/GM-CSF)、及びインターロイキン5(IL5)に対する受容体が共有するシグナル伝達共通ベータサブユニット(別称CD131)とで構成される。CD123/IL-3RαのIL3への結合は、ベータサブユニットに依存する。ベータサブユニットはリガンド結合によって活性化され、IL3の生物学的活性に必要である。
CD123に関するこれらの上記の用語はすべて、本明細書に示されるタンパク質または核酸配列のいずれかを意味し得る。「CD123/IL-3Rα」という用語は、「全長」の未処理のCD123/IL-3Rα、及び細胞内でのプロセシングにより生じる任意の形態のCD123/IL-3Rαを包含する。この用語はまた、CD123/IL-3Rαタンパク質または核酸の天然に存在する変異体、例えばスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを包含する。本明細書に記載のCD123/IL-3Rαポリペプチド及びポリヌクレオチドは、様々な供給源、例えばヒト組織型から、または別の供給源から単離することも、あるいは組換え方法または合成方法によって調製することもできる。CD123/IL-3Rα配列の例として、NCBI参照番号NP_002174とNM_002183(ヒトCD123変異体1のタンパク質及び核酸配列)、及びNP_001254642とNM_001267713(ヒトCD123変異体2のタンパク質及び核酸配列)が挙げられるが、これらに限定されない。
「ADAM9」という用語は、ADAMファミリーメンバーの分子である、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9を指す。これは、タンパク質分解性切断されて活性酵素を生成する不活性型として合成される。上流部位でのプロセシングは、プロ酵素の活性化にとって特に重要である。ADAM9は、線維芽細胞(Zigrino,P.et al.(2011)“The Disintegrin-Like And Cysteine-Rich Domains Of ADAM-9 Mediate Interactions Between Melanoma Cells And Fibroblasts,” J.Biol.Chem.286:6801-6807)、活性化した血管平滑筋細胞(Sun,C.et al.(2010)“ADAM 15 Regulates Endothelial Permeability And Neutrophil Migration Via Src/ERK1/2 Signalling,” Cardiovasc.Res.87:348-355)、単球(Namba,K.et al.(2001)“Involvement Of ADAM9 In Multinucleated Giant Cell Formation Of Blood Monocytes,” Cell.Immunol.213:104-113)、活性化マクロファージ(Oksala,N.et al.(2009)“ADAM-9,ADAM-15,And ADAM-17 Are Upregulated In Macrophages In Advanced Human Atherosclerotic Plaques In Aorta And Carotid And Femoral Arteries-Tampere Vascular Study,” Ann.Med.41:279-290)に発現する。代表的なヒトADAM9ポリペプチドは、NCBI配列NP_003807である。ADAM9ポリペプチドの819のアミノ酸残基のうち、残基1~28はシグナル配列、残基29~697は細胞外ドメイン、残基698~718は膜貫通ドメイン、及び残基719~819は細胞内ドメインである。リプロリシン(M12B)ファミリー亜鉛メタロプロテアーゼドメイン(おおよそ残基212~406);ディスインテグリンドメイン(おおよそ残基423~497);及びEGF様ドメイン(おおよそ残基644~697)という3つの構造ドメインが細胞外ドメイン内に位置している。いくつかの翻訳後修飾とアイソフォームが同定されており、タンパク質はトランスゴルジ網内でタンパク質分解性切断された後、原形質膜に到達して成熟タンパク質を生成する。プロドメインの除去は、2つの異なる部位での切断により行われる。プロドメインと触媒ドメイン(Arg-205/Ala-206)の境界にある、フューリンなどのプロタンパク質コンベルターゼによるプロセシングが最も可能性が高い。追加の上流切断プロタンパク質コンベルターゼ部位(Arg-56/Glu-57)は、ADAM9の活性化に重要な役割を果たす。代表的なカニクイザルADAM9ポリペプチドは、NCBI配列XM_005563126.2であり、可能性のある28アミノ酸残基のシグナル配列を含む。タンパク質のリプロリシン(M12B)ファミリー亜鉛メタロプロテアーゼドメインは、おおよそ残基212~406であり;タンパク質のディスインテグリンドメインは、おおよそ残基423~497である。
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも1つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述の組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗体が望ましい生物学的活性を示す限り、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片など)、単鎖Fv(scFv)変異体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる重鎖定常ドメインの同一性に基づいた、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMという5つの主要なクラスの免疫グロブリン、またはそれらのサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)のいずれでもあり得る。クラスの異なる免疫グロブリンは、異なった周知のサブユニット構造及び三次元構成を有する。抗体は、裸であっても、または毒素、放射性同位体などの他の分子と結合されていてもよい。
いくつかの実施形態では、抗体は、天然に存在しない抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、天然成分から精製される。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え産生される。いくつかの実施形態では、抗体は、ハイブリドーマによって産生される。
「抗CD123抗体」、「抗IL-3Rα抗体」、または「CD123/IL-3Rαに(特異的に)結合する抗体」という用語は、抗体がCD123/IL-3Rαを標的とする診断薬及び/または治療薬として有用であるような十分な親和性を伴って、CD123/IL-3Rαに結合することができる抗体を指す。特に明記しない限り、無関係な非CD123/IL-3Rαタンパク質への抗CD123/IL-3Rα抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)で測定した場合、CD123/IL-3Rαへの抗体の結合の約10%未満である。ある特定の実施形態では、CD123/IL-3Rαに結合する抗体は、0.5nM以下、0.3nM以下、0.1nM以下、0.05nM以下、または0.01nM以下の解離定数(Kd)を有する。一実施形態では、抗CD123/IL-3Rα抗体は、共通ベータ鎖CD131に結合しない。一実施形態では、抗CD123/IL-3Rα抗体は、7G3(マウスIgG2a)、6H6(マウスIgG1)、及び9F5(マウスIgG1)など、市販されている公知のCD123抗体が結合するCD123の同じエピトープには結合しない(Sun et al.,Blood 87(1):83-92,1996)。
本発明の抗CD123/IL-3Rα抗体及びその抗原結合断片の配列は、本明細書に示されている。
「抗体断片」という用語は、インタクトな抗体の一部分を指し、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体断片の例として、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、直鎖抗体、一本鎖抗体、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体の「抗原結合断片」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の特定の断片によって実行できることが示されている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例(限定せず)として、(i)Fab断片、すなわちVL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価断片(例えば、パパインで抗体を消化すると3つの断片、すなわち2つの抗原結合Fab断片、及び抗原に結合しない1つのFc断片が得られる);(ii)F(ab’)2断片、すなわちヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片(例えば、ペプシンで抗体を消化すると2つの断片、すなわち二価の抗原結合F(ab’)2断片、及び抗原に結合しないpFc’断片が得られる)、ならびにその関連F(ab’)一価単位;(iii)VHドメイン及びCH1ドメインからなるFd断片(すなわち、Fabに含まれる重鎖の部分);(iv)抗体の単一アームのVLドメイン及びVHドメインからなるFv断片、ならびに関連するジスルフィド結合Fv;(v)dAb(ドメイン抗体)またはsdAb(単一ドメイン抗体)断片(Ward et al.,Nature 341:544-546,1989)(これは、VHドメインからなる);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、単一の抗原決定基、すなわちエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する均一な抗体集団を指す。これは、一般的に異なる抗原決定基に対して異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル抗体」という用語は、インタクトかつ全長のモノクローナル抗体に加え、抗体断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvなど)、単鎖(scFv)変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない、任意の数の方法で作製されるような抗体を指す。
「ヒト化抗体」という用語は、最小限の非ヒト(例えば、マウス)配列を含有する特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはそれらの断片である非ヒト(例えば、マウス)抗体の形態を指す。一般的には、ヒト化抗体は、相補性決定領域(CDR)由来の残基が、望ましい特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター)のCDR由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリンである(Jones et al.,Nature 321:522-525,1986;Riechmann et al.,Nature 332:323-327,1988;Verhoeyen et al.,Science 239:1534-1536,1988)。
場合によって、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基が、望ましい特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体内の対応する残基で置換される。さらにヒト化抗体を、FVフレームワーク領域及び/または置換された非ヒト残基内のいずれかにおいて、追加残基の置換により修飾し、抗体の特異性、親和性、及び/または能力を改良及び最適化することができる。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するCDR領域のすべてまたは実質的にすべてを含有する、少なくとも1つ、一般的には2つまたは3つの可変ドメインを実質的にすべて含み、一方、FR領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン(Fc)、一般的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部分を含み得る。ヒト化抗体の生成に使用される方法の例は、米国特許第5,225,539号及び同第5,639,641号、Roguska et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91(3):969-973,1994;ならびにRoguska et al.,Protein Eng.9(10):895-904,1996に記載されている(すべては参照により本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、表面改変抗体である。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、CDR移植抗体である。
抗体の「可変領域」という用語は、単独の、または組み合わされた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られる3つの相補性決定領域(CDR)によって結合された4つのフレームワーク領域(FR)で構成される。各鎖のCDRは、FRによって近接した一団として保持されており、他鎖由来のCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。CDRを決定するための技術は、少なくとも2つあり、(1)種間の配列変動性に基づく手法(すなわち、Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.,1991,National Institutes of Health,Bethesda Md.);及び(2)抗原-抗体複合体の結晶学的試験に基づく手法(Al-lazikani et al.,J.Molec.Biol.273:927-948,1997)である。加えて、CDRを決定するために、当技術分野において、これらの2つの手法の組み合わせが使用される場合がある。
可変ドメイン内の残基を参照する場合(軽鎖のおおよそ1~107の残基及び重鎖の1~113の残基)、Kabat番号付けシステムを一般に使用する(例えば、Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。
Kabatに関するアミノ酸位置の番号付けは、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)(参照により本明細書に組み込まれる)において、抗体の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインの編集に使用されている番号付けシステムを基準とする。この番号付けシステムを使用すると、可変ドメインのFRまたはCDRの短縮または挿入に応じて、実際の線形アミノ酸配列に、より少ないまたは追加のアミノ酸が含まれる可能性がある。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52の後ろの単一のアミノ酸挿入(Kabatによる残基52a)及び重鎖FR残基82の後ろの挿入残基(例えば、Kabatによる残基82a、82b、及び82cなど)を含み得る。残基のKabat番号付けは、所与の抗体について、抗体の配列と「標準的な」Kabat番号付けされた配列とを相同領域でアラインメントすることにより決定することができる。代わりに、Chothiaは構造ループの位置を基準とする(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987)。Kabat番号付け規則を使用して番号付けした場合、Chothia CDR-H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32とH34との間で変化する。これは、Kabat番号付け方式ではH35A及びH35Bに挿入が配置されるためである;35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終結する;35Aのみが存在する場合、ループは33で終結する;35A及び35Bの両方が存在する場合、ループは34で終結する。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとの中間を表し、これはOxford Molecular’s AbM抗体モデリングソフトウェアで使用される。
EUインデックスもしくはKabatによるEUインデックス、またはEU番号付け方式は、Edelman et al.,1969,Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85(参照により本明細書に組み込まれる)のヒトIgG1 EU抗体に基づく番号付けシステムを基準とする。
「ヒト抗体」という用語は、ヒトが産生する抗体、または当技術分野において公知である任意の技術を使用して作製された、ヒトが産生する抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。ある特定の実施形態では、ヒト抗体は、非ヒト配列を有さない。ヒト抗体のこの定義には、インタクトもしくは全長の抗体、またはその抗原結合断片が包含される。
「キメラ抗体」という用語は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が2つ以上の種に由来する抗体を指す。一般的には、軽鎖と重鎖両方の可変領域が、望ましい特異性、親和性、及び能力を有する哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)の1つの種に由来する抗体の可変領域に対応し、定常領域が、別の種(通常はヒト)に由来する抗体の配列と相同であり、その種(例えば、ヒト)で免疫応答を誘発する可能性を回避または低減する。ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも1つのヒト重鎖及び/または軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を包含してもよく、例えば、マウス軽鎖及びヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体などである。
「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、本明細書で同義に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的に結合され得る抗原のその部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、連続アミノ酸、及びタンパク質の3次折り畳みによって近接する非連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、一般的にタンパク質が変性しても保持されるが、3次折り畳みによって形成されたエピトープは、一般的にタンパク質が変性すると失われる。エピトープは、一般的に固有の空間的コンフォメーション内に少なくとも3個、より一般的には少なくとも5個または8~10個のアミノ酸を含む。
「結合親和性」とは、一般に、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位とその結合パートナー(例えば、抗原)との間の非共有結合相互作用の合計強度を指す。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー(例えば、抗体と抗原)間の1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。パートナーYに対する分子Xの親和性は、一般に、解離定数(Kd)または最大半数有効濃度(EC50)で表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含め、当技術分野において公知である一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は一般に抗原にゆっくり結合し、容易に解離する傾向があり、対する高親和性抗体は一般に抗原に速く結合し、結合が長時間維持される傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野において公知であり、そのいずれも本発明の目的に使用することができる。特定の例示的な実施形態を本明細書に記載する。
「特異的に結合する」とは、一般に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及び結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間にある程度の相補性を伴うことを意味する。この定義によれば、抗体が、ランダムな無関係のエピトープに結合するよりも容易に、その抗原結合ドメインを介してそのエピトープに結合するときに、抗体はエピトープに「特異的に結合する」という。「特異性」という用語は、特定の抗体が特定のエピトープに結合する相対的な親和性を限定する際に本明細書で使用される。例えば、抗体「A」が、所与のエピトープに対して抗体「B」よりも高い特異性を有するとみなされ得るか、または抗体「A」が、関連するエピトープ「D」に対して有するよりも高い特異性でエピトープ「C」に結合するといってもよい。
本明細書で使用される「免疫複合体」、「複合体」、または「ADC」という用語は、細胞結合剤(例えば、抗体またはその抗原結合断片)に連結された化合物またはその誘導体を指す。
「システイン改変抗体」という用語は、抗体の軽鎖または重鎖の所与の残基に通常は存在しない少なくとも1つのCysを有する抗体を含む。「改変Cys」とも称するそのようなCysは、任意の従来の分子生物学または組換えDNA技術を使用して(例えば、標的残基の非Cys残基のコード配列をCysのコード配列で置換することにより)改変することができる。例えば、元の残基が5´-UCU-3´のコード配列を有するSerである場合、Cysをコードする5´-UGU-3´に(例えば、部位特異的変異誘発によって)コード配列を変異させることができる。ある特定の実施形態では、本発明のCys改変抗体は、重鎖に改変Cysを有する。ある特定の実施形態では、改変Cysは、重鎖のCH3ドメイン内またはその近傍にある。ある特定の実施形態では、改変Cysは、重鎖の残基442にある(EU/OU番号付け)。C442残基は、細胞毒性薬のチオール反応性剤(例えば、マレイミド基)との反応などによって、C442残基の遊離チオール基を介して細胞毒性薬/剤とコンジュゲートすることができる。
「がん」及び「がん性」という用語は、哺乳動物において、細胞集団が非制御の細胞成長を特徴とする生理状態を指すかまたは表す。「腫瘍」及び「新生物」とは、良性(非がん性)、または前がん性病変を含む悪性(がん性)のいずれかの過剰な細胞成長または細胞増殖により生じる1つ以上の細胞を指す。
がんの例として、子宮内膜癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄癌、黒色腫、及びリンパ系癌が挙げられる。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、または膵臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌(扁平上皮癌、非扁平上皮細胞、腺癌、または大細胞未分化癌)、大腸癌(腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、または扁平上皮癌)、または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))である。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫及び白血病である。ある特定の実施形態では、がんの例として、AML、CML、ALL(例えば、B-ALL)、CLL、骨髄異形成症候群、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN)白血病、B細胞リンパ腫(非ホジキンリンパ腫(NHL)、B前駆細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫及び成熟B細胞腫瘍を含む)が挙げられ、例えば、B細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)(低悪性度、中等度、及び高悪性度FLを含む)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(MALT型、リンパ節及び脾臓型)、有毛細胞白血病(HCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性疾患、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、及びホジキン白血病(HL)である。ある特定の実施形態では、がんはBPDCN白血病である。ある特定の実施形態では、がんはALLである。他の実施形態では、がんはAMLである。
「対象」という用語は、特定の治療のレシピエントとなる、何らかの動物(例えば、哺乳動物)を指し、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類などを含むがこれらに限定されない。一般的に、「対象」及び「患者」という用語は、ヒト対象に関して本明細書で同義に使用される。
「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、組成物が投与される対象に対して容認できないほど毒性である追加成分を含有しない調製物を指す。そのような組成物は殺菌されていてもよい。
本明細書に開示される免疫複合体の「治療有効量」は、具体的に述べられた目的を成し遂げるのに十分な量である。「治療有効量」は、述べられた目的に応じて、経験的かつ日常的な方法で決定することができる。
「イミン反応性試薬」という用語は、イミン基と反応することができる試薬を指す。好ましくは、イミン反応性試薬は、亜硫酸塩、ヒドロキシルアミン、尿素、及びヒドラジンから選択される。より好ましくは、イミン反応性試薬は、NaHSO3またはKHSO3である。
本発明の化合物
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物に関する。ある特定の実施形態では、本発明の細胞毒性化合物は、還元型ベンゾジアゼピン単量体のN-10アミンの位置で細胞結合剤(CBA)に連結できる自己崩壊牲リンカーを有するベンゾジアゼピン二量体化合物である。
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物に関する。ある特定の実施形態では、本発明の細胞毒性化合物は、還元型ベンゾジアゼピン単量体のN-10アミンの位置で細胞結合剤(CBA)に連結できる自己崩壊牲リンカーを有するベンゾジアゼピン二量体化合物である。
第1の実施形態では、本発明の化合物は、式(I)、(II)、(T1)、(T2)、(Im)、(IIm)、(TIm)、もしくは(T2m)によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-OHまたは-SO3Hであり;
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RLは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基を含む自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(I)の化合物は、
ではなく、
かつ式(Im)の化合物は、
ではない。
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RLは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基を含む自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(I)の化合物は、
かつ式(Im)の化合物は、
第2の実施形態では、本発明の化合物は、表Aの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、または3であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3員シクロアルキル環を形成できず;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zsは、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して細胞毒性化合物に共有結合される、反応性基を有する二官能性架橋剤であり;
Jは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基(好ましくは、アミン反応性基またはチオール反応性基)を含む部分であり;残りの変数は、第1の実施形態に定義される通りである。
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、または3であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3員シクロアルキル環を形成できず;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zsは、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して細胞毒性化合物に共有結合される、反応性基を有する二官能性架橋剤であり;
Jは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基(好ましくは、アミン反応性基またはチオール反応性基)を含む部分であり;残りの変数は、第1の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、式(IIId)、(IVd)、(T1d)、または(T2d)について、qは1である。さらに特定の実施形態では、式(IIId)、(IVd)、(T1d)、または(T2d)について、qは1であり;Rs1及びRs2は、いずれもメチルである。
特定の実施形態では、式(IIIb)、(IIIc)、(IVb)、(IVc)、(T1b)、(T1c)、(T2b)、または(T2c)について、Raは、H、メチル、またはエチルである。さらに特定の実施形態では、RaはHである。さらに特定の実施形態では、Raはメチルである。
第3の実施形態では、本発明の化合物は、第1または第2の実施形態に記載の式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはすべてHであり、残りの変数は、第1もしくは第2の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第4の実施形態では、本発明の化合物は、第1または第2の実施形態に記載の式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R5はC3-7アルキレンであり、残りの変数は、第1、第2、もしくは第3の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。特定の実施形態では、R5は、-(CH2)3-、-(CH2)5-、または-(CH2)7-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)7-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)5-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)3-である。
第5の実施形態では、本発明の化合物は、第1または第2の実施形態に記載の式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R5は、以下の式:
によって表され、
X1、X2、X3、及びX4はそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、ただし、X1、X2、X3、及びX4のうち少なくとも1つはCR6であり;残りの変数は、第1、第2、もしくは第3の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
X1、X2、X3、及びX4はそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、ただし、X1、X2、X3、及びX4のうち少なくとも1つはCR6であり;残りの変数は、第1、第2、もしくは第3の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
さらに特定の実施形態では、R5は
であり、式中、nは整数1~8である。さらに特定された実施形態では、nは、1、2、3、または4である。さらに特定の実施形態では、nは1である。さらに特定の実施形態では、nは2である。さらに特定の実施形態では、nは3である。さらに特定の実施形態では、nは4である。さらに特定の実施形態では、R5は
である。さらに特定の実施形態では、R5は
である。別の特定の実施形態では、R5は
である。
第6の実施形態では、本発明の化合物は、表Bの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、残りの変数は、第2の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第7の実施形態では、本発明の化合物は、第2または第6の実施形態に記載の式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Z1は、-C(=O)-であり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、もしくは第6の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第8の実施形態では、本発明の化合物は、第2または第6の実施形態に列記される式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Rxは、C1-6アルキレンであり;Z2及びRyは、いずれも存在せず;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。別の実施形態では、Rx、Z2、及びRyは、存在せず;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第9の実施形態では、本発明の化合物は、第2または第6の実施形態に記載の式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Rxは、-(CH2CH2O)m1-C1-6アルキレン-であり;Z2は、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryは、C1-6アルキレンであり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第10の実施形態では、本発明の化合物は、第2または第6の実施形態に列記される式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Rxは、C1-6アルキレンであり;Z2は、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryは、-(CH2CH2O)m2-C1-6アルキレン-であり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第11の実施形態では、本発明の化合物は、表Cの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
R6は、-C(=O)OR6aまたはNR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12であり;残りの変数は、第6の実施形態に定義される通りである。
R6は、-C(=O)OR6aまたはNR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12であり;残りの変数は、第6の実施形態に定義される通りである。
第11の実施形態には、以下の式:
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-SO3Hであり;
RLは、以下の式:
のいずれか1つによって表され;
R5は、以下の式:
のうち1つによって表される。
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-SO3Hであり;
RLは、以下の式:
R5は、以下の式:
本発明には、RLとR5との任意の組み合わせが含まれる。
第12の実施形態では、第11の実施形態に記載化合物、またはその薬学的に許容される塩について、変数が、
R6a及びR6cは、いずれもMeであり;
R6bは、Hであり;
nは、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rは4であり;
r1は4であり;
r2は2であり;
sは、1、2、3、または4であると定義され;残りの変数は、第11の実施形態に定義される通りである。
R6a及びR6cは、いずれもMeであり;
R6bは、Hであり;
nは、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rは4であり;
r1は4であり;
r2は2であり;
sは、1、2、3、または4であると定義され;残りの変数は、第11の実施形態に定義される通りである。
第13の実施形態では、第2~12の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Jは、-COORd、またはCOEで表される反応性エステルであり、式中、Rdは、HまたはC1-4アルキルであり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、もしくは第12の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、Jは、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである。
さらに特定の実施形態では、Jは、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
第14の実施形態では、第2~12の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Jは、
であり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、もしくは第12の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第15の実施形態では、第2~12の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Jは、-SZsであり;Zsは、H、SReであるか、以下の式:
から選択され、
式中、
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
Uは、-HまたはSO3Hであり;
Reは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるか、あるいはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)、ピリジル、またはニトロピリジル(例えば、4-ニトロピリジル)から選択され;
残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、もしくは第12の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
式中、
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
Uは、-HまたはSO3Hであり;
Reは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるか、あるいはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)、ピリジル、またはニトロピリジル(例えば、4-ニトロピリジル)から選択され;
残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、もしくは第12の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、Zsは、Hである。別の特定の実施形態では、Zsは、-SReであり、式中、Reはメチルである。さらに別の特定の実施形態では、Zsは、式(a7)または(a9)によって表される。別の特定の実施形態では、Zsは、式(a16)または(a17)によって表される。
第16の実施形態では、第1~15の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、NとC間の二重線
は、二重結合を表し、Xは存在せず、YはHであり;残りの変数は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、もしくは第15の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第17の実施形態では、第1~15の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、NとC間の二重線
は、単結合を表し、XはHであり、Yは-SO3Hであり;残りの変数は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、もしくは第15の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。別の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
第18の実施形態では、第2~17の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、a1は、整数1~7であり;残りの変数は、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、もしくは第17の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、AA1及びAA2は、それぞれ独立して、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、及びトリプトファン(Trp)から選択される。
第19の実施形態では、第18の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、AA1-(AA2)a1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Thr-Thr、Thr-Met、Met-Thr、Leu-Ala、Cit-Val、Gln-Val、Ser-Val、Leu-Gln、Gln-Leu、Phe-Arg、Arg-Phe、Tyr-Arg、Arg-Tyr、Phe-Gln、Gln-Phe、Val-Thr、Thr-Val、Met-Tyr、及びTyr-Metから選択され;残りの変数は、第18の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、AA1-(AA2)a1は、Ala-Ala、L-Ala-L-Ala、Ala-Val、L-Ala-L-Val、Gln-Val、L-Gln-L-Val、Gln-Leu、L-Gln-L-Leu、Ser-Val、またはL-Ser-L-Valである。
第20の実施形態では、本発明の化合物は、表Dの以下の式:
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
R100は、-OH、-OMe、または
であり;
Zsは、H、SReであるか、以下の式:
から選択され、
式中:
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
Uは、-HまたはSO3Hであり;
Reは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるか、あるいはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)、ピリジル、またはニトロピリジル(例えば、4-ニトロピリジル)から選択され;残りの変数は、第1の実施形態に定義される通りである。
R100は、-OH、-OMe、または
Zsは、H、SReであるか、以下の式:
式中:
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
Uは、-HまたはSO3Hであり;
Reは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるか、あるいはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)、ピリジル、またはニトロピリジル(例えば、4-ニトロピリジル)から選択され;残りの変数は、第1の実施形態に定義される通りである。
第21の実施形態では、上記の化合物(例えば、第1の態様もしくはそこに記載される任意の実施形態、または第1~20の実施形態もしくはそこに記載される任意の実施形態もしくは特定の実施形態に記載の化合物)について、その薬学的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。
本発明の複合体
第2の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物と共有結合された本明細書に記載の細胞結合剤を含む細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を提供する。
第2の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物と共有結合された本明細書に記載の細胞結合剤を含む細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を提供する。
第22の実施形態では、本発明の複合体は、以下の式:
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
CBAは細胞結合剤であり;
Cyは、以下の式:
によって表される細胞毒性剤、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-OHまたは-SO3Hであり;
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)n-ORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RL1は、CBAに共有結合した自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(V)の複合体は
ではない。
CBAは細胞結合剤であり;
Cyは、以下の式:
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)n-ORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、ベンゼン、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RL1は、CBAに共有結合した自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(V)の複合体は
第23の実施形態では、第22の実施形態に記載の式(V)、(VI)、(TC1)、または(TC2)の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Cyは、表Eの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、3、または4であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に4員または5員シクロアルキル環を形成し;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、存在しないか、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zs1は、CBA及び細胞毒性化合物に共有結合される二官能性架橋剤であり、当該架橋剤は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して細胞毒性化合物に共有結合され;
J1は、細胞毒性剤のアミン反応性基またはチオール反応性基を、CBA上に位置するアミン基またはチオール基と反応させることによって形成される部分であり;
残りの変数は、第2の態様または第22の実施形態に定義される通りである。
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、3、または4であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に4員または5員シクロアルキル環を形成し;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、存在しないか、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zs1は、CBA及び細胞毒性化合物に共有結合される二官能性架橋剤であり、当該架橋剤は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して細胞毒性化合物に共有結合され;
J1は、細胞毒性剤のアミン反応性基またはチオール反応性基を、CBA上に位置するアミン基またはチオール基と反応させることによって形成される部分であり;
残りの変数は、第2の態様または第22の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、式(VIId)、(VIIId)、(TC1d)、または(TC2d)について、qは1である。さらに特定の実施形態では、式(VIId)、(VIIId)、(TC1d)、または(TC2d)について、qは1であり;Rs1及びRs2は、いずれもメチルである。
別の特定の実施形態では、式(VIIb)、(VIIc)、(VIIIb)、(VIIIc)、(TC1b)、(TC1c)、(TC2b)、または(TC2c)について、Raは、H、メチル、またはエチルである。さらに特定の実施形態では、RaはHである。さらに特定の実施形態では、Raはメチルである。
第24の実施形態では、第22の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはすべてHであり、残りの変数は、第2の態様または第22もしくは第23の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第25の実施形態では、第22もしくは第23の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、R5はC3-7アルキレンであり;残りの変数は、第2の態様または第22、第23、もしくは第24の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。特定の実施形態では、R5は、-(CH2)3-、-(CH2)5-、または-(CH2)7-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)7-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)5-である。さらに特定の実施形態では、R5は-(CH2)3-である。
第26の実施形態では、第22もしくは第23の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、R5は、以下の式:
によって表され、
X1、X2、X3、及びX4はそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、ただし、X1、X2、X3、及びX4のうち少なくとも1つはCR6であり;残りの変数は、第2の態様または第22、第23、もしくは第24の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
X1、X2、X3、及びX4はそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、ただし、X1、X2、X3、及びX4のうち少なくとも1つはCR6であり;残りの変数は、第2の態様または第22、第23、もしくは第24の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
さらに特定の実施形態では、R5は
であり、式中、nは整数1~8である。さらに特定された実施形態では、nは、1、2、3、または4である。さらに特定の実施形態では、nは1である。さらに特定の実施形態では、nは2である。さらに特定の実施形態では、nは3である。さらに特定の実施形態では、nは4である。さらに特定の実施形態では、R5は
である。さらに特定の実施形態では、R5は
である。さらに別の特定の実施形態では、R5は
である。
第27の実施形態では、第23の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Cyは、表Fの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、残りの変数は、第2の態様または第23の実施形態もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第28の実施形態では、第23~27の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Z1は、-C(=O)-であり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、もしくは第27の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第29の実施形態では、第23~28の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Rxは、C1-6アルキレンであり;Z2及びRyは、いずれも存在せず;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、もしくは第28の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。別の実施形態では、Rx、Z2、及びRyは、存在せず;残りの変数は、第23、第24、第25、第26、第27、もしくは第28の実施形態、またはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第30の実施形態では、第23~28の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Rxは、-(CH2CH2O)m1-C1-6アルキレン-であり;Z2は、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryは、C1-6アルキレンであり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、もしくは第28の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第31の実施形態では、第23~28の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Rxは、C1-6アルキレンであり;Z2は、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryは、-(CH2CH2O)m2-C1-6アルキレン-であり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、もしくは第28の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第32の実施形態では、第27の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Cyは、表Gの以下の式:
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
R6は、-C(=O)OR6aまたは-NR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12であり;
残りの変数は、第2の態様または第27の実施形態に定義される通りである。
R6は、-C(=O)OR6aまたは-NR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12であり;
残りの変数は、第2の態様または第27の実施形態に定義される通りである。
第32の実施形態には、Cyが以下の式:
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
NとC間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、ただし、二重結合の場合はXが存在せず、YはHまたはC1-4アルキルであり、単結合の場合はXがHであり、Yは-SO3Hであり;
RL1は、以下の式:
のいずれか1つによって表され;
R5は、以下の式:
のうち1つによって表される、第2の態様の複合体が含まれる。
NとC間の二重線
RL1は、以下の式:
R5は、以下の式:
本発明には、RL1とR5との任意の組み合わせが含まれる。
第33の実施形態では、第32の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、
R6a及びR6cは、いずれもMeであり;
R6bは、Hであり;
nは、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rは4であり;
r1は4であり;
r2は2であり;
sは、1、2、3、または4であり;
残りの変数は、第2の態様または第32の実施形態に定義される通りである。
R6a及びR6cは、いずれもMeであり;
R6bは、Hであり;
nは、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rは4であり;
r1は4であり;
r2は2であり;
sは、1、2、3、または4であり;
残りの変数は、第2の態様または第32の実施形態に定義される通りである。
第34の実施形態では、第23~33の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、J1は、-C(=O)-であり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、もしくは第33の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第35の実施形態では、第23~33の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、J1は、
であり、式中、s1は、CBAに結合される部位であり、s2は、細胞毒性化合物の残部に結合される部位であり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、もしくは第33の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第36の実施形態では、第23~33の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、J1は、-SZs1であり、Zs1は、以下の式:
から選択され、
式中:
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
s1は、CBAに結合される部位であり;
s2は、細胞毒性化合物の残部に結合される部位であり;
残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、もしくは第33の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
式中:
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
s1は、CBAに結合される部位であり;
s2は、細胞毒性化合物の残部に結合される部位であり;
残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、もしくは第33の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、Zs1は、式(b7)または(b9)によって表される。別の特定の実施形態では、Zs1は、式(b16)または(b17)によって表される。
第37の実施形態では、第22~第36の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、NとC間の二重線
は、二重結合を表し、Xは存在せず、YはHであり;残りの変数は、第2の態様または第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、第33、第34、第35、もしくは第36の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
第38の実施形態では、第22~第36の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、NとC間の二重線
は、単結合を表し、XはHであり、Yは-SO3Hであり;残りの変数は、第2の態様または第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、第33、第34、第35、もしくは第36の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。別の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
第39の実施形態では、第23~38の実施形態に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、a1は、整数1~7であり;残りの変数は、第2の態様または第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、第33、第34、第35、第36、第37、もしくは第38の実施形態、もしくはそこに記載されるいずれか特定の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、AA1及びAA2はそれぞれ独立して選択される。特定の実施形態では、AA1及びAA2は、それぞれ独立して、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、及びトリプトファン(Trp)から選択される。
第40の実施形態では、第39の実施形態の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、AA1-(AA2)a1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Thr-Thr、Thr-Met、Met-Thr、Leu-Ala、Cit-Val、Gln-Val、Ser-Val、Leu-Gln、Gln-Leu、Phe-Arg、Arg-Phe、Tyr-Arg、Arg-Tyr、Phe-Gln、Gln-Phe、Val-Thr、Thr-Val、Met-Tyr、及びTyr-Metから選択され;残りの変数は、第2の態様または第39の実施形態に定義される通りである。
特定の実施形態では、AA1-(AA2)a1は、Ala-Ala、L-Ala-L-Ala、Ala-Val、L-Ala-L-Val、Gln-Val、L-Gln-L-Val、Gln-Leu、L-Gln-L-Leu、Ser-Val、またはL-Ser-L-Valである。
第41の実施形態では、本発明の複合体は、表Hの以下:
のうち1つまたはその薬学的に許容される塩から選択され、式中:
は、CBA上に位置するアミン基を介して細胞毒性化合物に共有結合される細胞結合剤であり;
は、CBA上に位置するチオール基を介して細胞毒性化合物に共有結合される細胞結合剤であり;
wLは、整数1~20であり;
wcは、整数1~4であり;
残りの変数は、第2の態様または第22の実施形態に定義される通りである。
wLは、整数1~20であり;
wcは、整数1~4であり;
残りの変数は、第2の態様または第22の実施形態に定義される通りである。
第42の実施形態では、上記の複合体(例えば、第2の態様もしくはそこに記載される任意の実施形態、または第22~41の実施形態もしくはそこに記載される任意の実施形態もしくは特定の実施形態に記載の複合体)について、その薬学的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。
細胞結合剤
本発明の免疫複合体中の細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含め、現在公知であるか、または公知となる任意の種類のものであり得る。一般に、これらは、抗体(例えば、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(例えば、葉酸など、その細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合することができるもの)、栄養輸送分子(トランスフェリンなど)、またはその他の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
本発明の免疫複合体中の細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含め、現在公知であるか、または公知となる任意の種類のものであり得る。一般に、これらは、抗体(例えば、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(例えば、葉酸など、その細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合することができるもの)、栄養輸送分子(トランスフェリンなど)、またはその他の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片(または「抗原結合部分」もしくは「抗原結合断片」)、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片(または「抗原結合部分」または「抗原結合断片」)、ドメイン抗体(例えば、sdAb)、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体、またはヒト化抗体断片(または「抗原結合部分」もしくは「抗原結合断片」)である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、表面改変抗体、表面改変一本鎖抗体、または表面改変抗体断片(または「抗原結合部分」もしくは「抗原結合断片」)である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、抗体またはその抗原結合部分(抗体誘導体を含む)であり、CBAは、細胞表面受容体を含め、細胞表面リガンドなどの標的細胞上のリガンドに結合することができる。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤(CBA)は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄性細胞、活性化T細胞、B細胞、もしくはメラノサイトから選択される標的細胞;CA6、CAK1、CD4、CD5、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD123、CD138、EpCAM、CanAg、CALLA、CEACAM5、FGFR3、LAMP1、p-カドヘリン、Her-2、もしくはHer-3抗原を発現する細胞;またはインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、及び葉酸受容体を発現する細胞に結合される。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、システイン改変抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、システイン改変抗体もしくはその抗原結合断片は、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗原結合断片、抗EGFR抗体もしくはその抗原結合断片、抗CD33抗体もしくはその抗原結合断片、抗CD19抗体もしくはその抗原結合断片、抗Muc1抗体もしくはその抗原結合断片、抗CD37抗体もしくはその抗原結合断片、抗cMet抗体もしくはその抗原結合断片、または抗EpCAM抗体もしくはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、(a)ヒトCD123/IL3-Rα抗原のアミノ酸101~346の範囲内のエピトープに結合し、(b)抗原陽性TF-1細胞におけるIL3依存性増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である(WO2017/004026を参照。これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、WO2017/004026(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような抗CD123抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、抗CD123抗体またはその抗原結合断片は、a)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3(それぞれ、CDRL1はアミノ酸配列RASQDINSYLS(配列番号1)、CDRL2はアミノ酸配列RVNRLVD(配列番号2)、及びCDRL3はアミノ酸配列LQYDAFPYT(配列番号3)を有する)を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片と;b)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3(それぞれ、CDRH1はアミノ酸配列SSIMH(配列番号4)の、CDRH2はアミノ酸配列YIKPYNDGTKYNEKFKG(配列番号5)、及びCDRH3はアミノ酸配列EGGNDYYDTMDY(配列番号6)を有する)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片とを含み得る。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、米国特許第7,342,110号及び同第7,557,189号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような抗CD33抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、抗CD33抗体またはその抗原結合断片は、a)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3(それぞれ、CDRL1はアミノ酸配列KSSQSVFFSSSQKNYLA(配列番号11)、CDRL2はアミノ酸配列WASTRES(配列番号12)、及びCDRL3はアミノ酸配列HQYLSSRT(配列番号13)を有する)を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片と;b)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3(それぞれ、CDRH1はアミノ酸配列SYYIH(配列番号14)の、CDRH2はアミノ酸配列VIYPGNDDISYNQKFQG(配列番号15)、及びCDRH3はアミノ酸配列EVRLRYFDV(配列番号16)を有する)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片とを含み得る。
ある特定の実施形態では、抗CD33抗体は、huMy9-6抗体である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、WO2018/119196ならびに米国仮出願第62/690052号及び同第62/691342号(それぞれが、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片は、ヒトADAM9及びカニクイザルADAM9に特異的に結合するヒト化抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合断片は、カニクイザルADAM9への結合親和性において少なくとも100倍の増強を有するように最適化され、キメラまたはマウスの親抗体と比較して、ヒトADAM9に対して高い結合親和性を保有する。
ある特定の実施形態では、抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片(例えば、ヒト化抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片)は、a)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3(それぞれ、CDRL1はアミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号21)、CDRL2はアミノ酸配列AASDLES(配列番号22)、及びCDRL3はアミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号23)を有する)を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片と;b)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3(それぞれ、CDRH1はアミノ酸配列SYWMH(配列番号24)、CDRH2はアミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号25)、及びCDRH3はアミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号26)を有する)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片とを含み得る。
ある特定の実施形態では、抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片(例えば、ヒト化抗ADAM9抗体またはその抗原結合断片)は、
であるアミノ配列を有する重鎖可変領域(VH)と、
であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)とを含む。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、米国仮出願第62/751,530号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような抗EpCAM抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、抗EpCAM抗体またはその抗原結合断片は、a)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3(それぞれ、CDRL1はアミノ酸配列RSSRSLLHSDGFTYLY(配列番号31)、CDRL2はアミノ酸配列QTSNLAS(配列番号32)、及びCDRL3はアミノ酸配列AQNLELPNT(配列番号33)を有する)を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片と;b)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3(それぞれ、CDRH1はアミノ酸配列NYYIH(配列番号34)、CDRH2はアミノ酸配列WIYPGNVYIQYNEKFKG(配列番号35)、及びCDRH3はアミノ酸配列DGPWFAY(配列番号36)を有する)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片とを含み得る。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、抗葉酸受容体抗体である。ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、米国特許第8,709,432号、米国特許第8,557,966号、及びWO2011106528(そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような抗ヒト葉酸受容体1(FOLR1)抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片は、a)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3(それぞれ、CDRL1はアミノ酸配列KASQSVSFAGTSLMH(配列番号41)、CDRL2はアミノ酸配列RASNLEA(配列番号42)、及びCDRL3はアミノ酸配列QQSREYPYT(配列番号43)を有する)を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域またはその断片と;b)3つの連続した相補性決定領域(CDR)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3(それぞれ、CDRH1はアミノ酸配列GYFMN(配列番号44)またはGYTFTGYFMN(配列番号47)、CDRH2はアミノ酸配列RIHPYDGDTFYNQKFQG(配列番号45)またはRIHPYDGDTF(配列番号48)、及びCDRH3はアミノ酸配列YDGSRAMDY(配列番号46)を有する)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域またはその断片とを含み得る。ある特定の実施形態では、抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片は、a)配列番号41に記載のアミノ配列を有するCDRL1、配列番号42に記載のアミノ配列を有するCDRL2、及び配列番号43に記載のアミノ配列を有するCDRL3を含む軽鎖可変領域と;b)配列番号44に記載のアミノ配列を有するCDRH1、配列番号45に記載のアミノ配列を有するCDRH2、及び配列番号46に記載のアミノ配列を有するCDRH3を含む重鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片は、a)配列番号41に記載のアミノ配列を有するCDRL1、配列番号42に記載のアミノ配列を有するCDRL2、及び配列番号43に記載のアミノ配列を有するCDRL3を含む軽鎖可変領域と;b)配列番号47に記載のアミノ配列を有するCDRH1、配列番号48に記載のアミノ配列を有するCDRH2、及び配列番号46に記載のアミノ配列を有するCDRH3を含む重鎖可変領域とを含む。
ある特定の実施形態では、抗FOLR1抗体は、huMov19またはM9346A抗体である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、マウス抗体、非ヒト哺乳動物抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。例えば、ヒト化抗体は、CDR移植抗体または表面改変抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗体は全長抗体である。ある特定の実施形態では、その抗原結合断片とは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、一本鎖FvすなわちscFv、ジスルフィド結合されたFv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcである。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、Centyrin(フィブロネクチンIII型(FN3)リピートのコンセンサス配列に基づくタンパク質足場;参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2010/0255056号、同第2010/0216708号、及び同第2011/0274623号を参照)、アンキリンリピートタンパク質(例えば、DARPinとして知られる、設計されたアンキリンリピートタンパク質;参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第2004/0132028号、同第2009/0082274号、同第2011/0118146号、及び同第2011/0224100号を参照。また、参照により本明細書に組み込まれる、C.Zahnd et al.,Cancer Res.(2010)70:1595-1605;Zahnd et al.,J.Biol.Chem.(2006)281(46):35167-35175;及びBinz,H.K.,Amstutz,P.&Pluckthun,A.,Nature Biotechnology(2005)23:1257-1268を参照)、アンキリン様リピートタンパク質または合成ペプチド(例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2007/0238667号;米国特許第7,101,675号;WO2007/147213;及びWO2007/062466を参照)、アドネクチン(フィブロネクチンドメイン足場タンパク質;参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2007/0082365号;同第2008/0139791号を参照)、アビボディ(ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディを含む;米国公開第2008/0152586号及び同第2012/0171115号を参照)、二重受容体再標的化(DART)分子(P.A.Moore et al.,Blood,2011;117(17):4542-4551;Veri MC,et al.,Arthritis Rheum,2010 Mar 30;62(7):1933-43;Johnson S,et al.J Mol Biol,2010 Apr 9;399(3):436-49)、及び細胞透過性超荷電タンパク質(Methods in Enzymol.502,293-319(2012))などの選択的タンパク質足場である。
ある特定の実施形態では、細胞結合剤は、Centyrin(フィブロネクチンIII型(FN3)リピートのコンセンサス配列に基づくタンパク質足場;参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2010/0255056号、同第2010/0216708号、及び同第2011/0274623号を参照)、アンキリンリピートタンパク質(例えば、DARPinとして知られる、設計されたアンキリンリピートタンパク質;参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第2004/0132028号、同第2009/0082274号、同第2011/0118146号、及び同第2011/0224100号を参照。また、参照により本明細書に組み込まれる、C.Zahnd et al.,Cancer Res.(2010)70:1595-1605;Zahnd et al.,J.Biol.Chem.(2006)281(46):35167-35175;及びBinz,H.K.,Amstutz,P.&Pluckthun,A.,Nature Biotechnology(2005)23:1257-1268を参照)、アンキリン様リピートタンパク質または合成ペプチド(例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2007/0238667号;米国特許第7,101,675号;WO2007/147213;及びWO2007/062466を参照)、アドネクチン(フィブロネクチンドメイン足場タンパク質;参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2007/0082365号;同第2008/0139791号を参照)、アビボディ(ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディを含む;米国公開第2008/0152586号及び同第2012/0171115号を参照)、二重受容体再標的化(DART)分子(P.A.Moore et al.,Blood,2011;117(17):4542-4551;Veri MC,et al.,Arthritis Rheum,2010 Mar 30;62(7):1933-43;Johnson S,et al.J Mol Biol,2010 Apr 9;399(3):436-49)、及び細胞透過性超荷電タンパク質(Methods in Enzymol.502,293-319(2012))などの選択的タンパク質足場である。
細胞結合剤-薬物複合体の製造
本発明の細胞毒性化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合するために、細胞毒性化合物は、反応性基がそれに結合された連結部分を含み得る。このような化合物は、細胞結合剤に直接結合することができる。反応性基がそれに結合された細胞毒性化合物を細胞結合剤に結合させて細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を生成するための代表的なプロセスは、実施例32~36に記載されている。
本発明の細胞毒性化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合するために、細胞毒性化合物は、反応性基がそれに結合された連結部分を含み得る。このような化合物は、細胞結合剤に直接結合することができる。反応性基がそれに結合された細胞毒性化合物を細胞結合剤に結合させて細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を生成するための代表的なプロセスは、実施例32~36に記載されている。
いくつかの実施形態では、二官能性架橋試薬が最初に細胞毒性化合物と反応して、連結部分とそれに結合する1つの反応性基とを有する化合物(すなわち、薬物-リンカー化合物)を得ることができ、さらにこれを細胞結合剤と反応させることができる。あるいは、二官能性架橋試薬の一方の末端が最初に細胞結合剤と反応して、リンカー部分とそれに結合する1つの反応性基とを有する細胞結合剤を得ることができ、さらにこれを細胞毒性化合物と反応させることができる。連結部分は、特定の部位での細胞毒性部分の放出を可能にする化学結合を含有してもよい。好適な化学結合は当技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合、及びエステラーゼ不安定性結合が挙げられる(例えば、米国特許第5,208,020号;同第5,475,092号;同第6,441,163号;同第6,716,821号;同第6,913,748号;同第7,276,497号;同第7,276,499号;同第7,368,565号;同第7,388,026号;及び同第7,414,073号を参照)。好ましいのは、ジスルフィド結合、チオエーテル、及びペプチダーゼ不安定結合である。本発明に使用することができる他のリンカーとして、米国公開第2005/0169933号に詳細に記載されているものなどの非開裂リンカー、またはUS2009/0274713、US2010/01293140、及びWO2009/134976に記載されている荷電リンカーまたは親水性リンカーが挙げられ、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれ、そのそれぞれが参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、水性緩衝液中の細胞結合剤(例えば、抗体)溶液を、モル過剰の二官能性架橋剤、例えばN-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)2-スルホブタノエート(スルホ-SPDB)などとインキュベートし、ジチオピリジル基を導入することができる。次に、修飾型細胞結合剤(例えば、修飾型抗体)を本明細書に記載のチオール含有細胞毒性化合物と反応させて、本発明のジスルフィド結合細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を生成する。
別の実施形態では、本明細書に記載のチオール含有細胞毒性化合物を、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)2-スルホブタノエート(スルホ-SPDB)などの二官能性架橋剤と反応させて、細胞毒性剤-リンカー化合物を形成し、さらにこれを細胞結合剤と反応させて、本発明のジスルフィド結合細胞結合剤-細胞毒性剤複合体を生成することができる。細胞毒性剤-リンカー化合物は、精製せずに原位置で調製した後、細胞結合剤と反応させることができる。あるいは、細胞毒性剤-リンカー化合物を精製した後、細胞結合剤と反応させることができる。
細胞結合剤-細胞毒性剤複合体は、米国特許第7,811,572号及び米国公開第2006/0182750号に記載されているものなど、当技術分野において公知の任意の精製方法を使用して精製することができ、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。例えば、細胞結合剤-細胞毒性剤複合体は、タンジェンシャルフローフィルトレーション、吸着クロマトグラフィー、吸着濾過、選択的沈殿、非吸着濾過、またはそれらの組み合わせを使用して精製することができる。好ましくは、タンジェンシャルフローフィルトレーション(TFF、クロスフローフィルトレーション、限外濾過、及びダイアフィルトレーションとしても知られる)及び/または吸着性クロマトグラフィー樹脂を、複合体の精製に使用する。
抗体分子あたりの細胞毒性分子の結合数は、280nmと330nmの吸光度の比を測定することにより分光光度法的に決定することができる。いくつかの実施形態では、平均1~10個の細胞毒性化合物/抗体分子(複数可)を、本明細書に記載の方法によって連結することができる。いくつかの実施形態では、抗体分子(DAR)あたりの連結された細胞毒性化合物の平均数は、2~5、より具体的には、2.5~4.0である。いくつかの実施形態では、本発明の複合体を含む組成物(例えば、医薬組成物)は、2~8、2~5、より具体的には、2.5~4.0のDAR値を有する。
いくつかの実施形態では、抗体がシステインチオール基を介して細胞毒性剤に連結されている場合、複合体は、抗体分子あたり1~4個の細胞毒性化合物を有する。いくつかの実施形態では、複合体は、抗体分子あたり1または2個の細胞毒性化合物を有する。いくつかの実施形態では、複合体は、抗体分子あたり2個の細胞毒性化合物を有する。いくつかの実施形態では、抗体分子(DAR)あたりの連結された細胞毒性化合物の平均数は、1.5~2.5、より具体的には、1.8~2.2である。いくつかの実施形態では、本発明の複合体を含む組成物(例えば、医薬組成物)は、1.0~2.5、1.5~2.5、より具体的には1.8~2.2、または1.9~2.1のDAR値を有する。
本発明の細胞結合剤-薬物複合体を調製するための代表的なプロセスは、第8,765,740号及び米国出願公開第2012/0238731号に記載されている。これらの参照文献の教示はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
組成物及び使用方法
本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物、その誘導体、またはその複合体(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)と、担体(薬学的に許容される担体)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。
本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物、その誘導体、またはその複合体(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)と、担体(薬学的に許容される担体)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の数の方法で局所治療または全身治療のいずれにも投与することができる。投与は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、及び粉末などの局所(膣及び直腸送達を含む粘膜など);肺(例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または噴霧による;気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮);経口;または静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内の注射または注入;もしくは頭蓋内(例えば、髄腔内または脳室内)を含む非経口であり得る。いくつかの特定の実施形態では、投与は静脈内である。本明細書に記載の医薬組成物はまた、in vitroまたはex vivoで使用することができる。
本組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療するために有用である。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、異常な細胞増殖の阻害方法、または増殖性障害、自己免疫障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎、もしくは腎臓病の治療方法を含み、これには、本明細書に記載の治療有効量の細胞毒性化合物、その誘導体、もしくはその複合体(及び/またはその溶媒和物及び塩)またはその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む。
ある特定の実施形態では、哺乳動物における増殖性障害は、血液癌、白血病、またはリンパ腫を含むがんである。ある特定の実施形態では、増殖性障害は、リンパ器官のがん、または血液学的悪性腫瘍である。
例えば、がんは、急性骨髄性白血病(CD33-低AML、P-糖タンパク質陽性AML、再発AML、または難治性AMLを含む、AML)、慢性骨髄性白血病(CML)(CMLの急性転化及びCML関連エーベルソンがん遺伝子(Bcr-ABL転座)を含む)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(急性Bリンパ芽球性白血病またはB細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)を含むが、これに限定されない)、慢性リンパ性白血病(CLL)(リヒター症候群またはCLLのリヒター転化を含む)、有毛細胞白血病(HCL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、B細胞慢性リンパ増殖性疾患(B-CLPD)、非定型慢性リンパ性白血病(好ましくは顕著なCD11c発現)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN)、非ホジキンリンパ腫(NHL)(マントル細胞白血病(MCL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む)、ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症、及びバーキットリンパ腫からなる群より選択することができる。
ある特定の実施形態では、がんは、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄癌、黒色腫、及びリンパ系癌からなる群より選択することができる。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))、または膵臓癌である。さらなる実施形態では、本発明の免疫複合体は、非小細胞肺癌(扁平上皮癌、非扁平上皮細胞、腺癌、または大細胞未分化癌)、大腸癌(腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、または扁平上皮癌)、または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC))の治療に有用であり得る。
好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は周知されており、臨床状況が許す限り、当業者によって決定することができる。好適な担体、希釈剤及び/または賦形剤の例として、(1)ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、pH約7.4、約1mg/mL~25mg/mLのヒト血清アルブミン含有または非含有、(2)0.9%生理食塩水(0.9w/v% NaCl)、及び(3)5%(w/v)デキストロースが挙げられ、また、トリプタミンなどの抗酸化剤及びTween20などの安定剤が含有されていてもよい。
実施例1.化合物18及び化合物19の合成
化合物1(1g、3.40mmol)をジメチルホルムアミド(22.65ml)に溶解した。1,5-ジヨードペンタン(3.66ml、23.78mmol)及び炭酸カリウム(1.174g、8.49mmol)を添加した。反応物を光から保護し、室温で一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチル/ジクロロメタン中のシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、化合物2(1.05g、y=63%)を得た。MS(m/z):491.1(M+1)+.UPLC=4.93分(10分法).
(UPLC 2.5分法)分析用BEHフェニルHPLC法:
カラム:Acquity UPLC BEH-C18 2.1×50mm、粒径1.7μm、P/N 186002350、SN 02743604615173
流量:0.8mL/分
温度:周囲
移動相A:脱イオン水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル
勾配:時間 %B
0 5
1.8 98
2 98
2.1 5
2.5 5
実施例2.化合物23の合成
化合物1(0.173g、0.588mmol)をジメチルホルムアミド(3.92ml)に溶解し、2,6-ビス(ブロモメチル)ピリジン(1.090g、4.11mmol)及び炭酸カリウム(0.203g、1.470mmol)を添加した。反応物を4時間30分間撹拌した時点で、化合物1は消費された。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインで洗浄した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製した。純粋画分を合一して、化合物20(193mg、y=68%)を得た。MS(m/z):478.3(M+1)+.UPLC=1.6分(2.5分法).
実施例3.化合物25及び26の合成
化合物18(49mg、0.041mmol)を無水ジクロロメタン(1629μl)に溶解した。1-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-酸(19.78mg、0.045mmol)及びDIPEA(10.64μl、0.061mmol)を室温で添加した。反応物を1時間30分撹拌した後、濃縮乾固した。ジクロロメタン/メタノール中のシリカゲルクロマトグラフィーにより粗残渣を精製した。純粋画分を収集し、ジクロロメタンと共蒸発させて、化合物24を綿毛状の白色固体(39mg、y=63%)として得た。UPLC=1.60分(2.5分法).
実施例4.化合物36及び化合物37の合成
(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン(10.58g、48.7mmol)をジクロロメタン(97ml)に溶解した。CDI(9.48g、58.4mmol)を室温で少しずつ添加した。アルゴン下、混合物を室温で2.5時間撹拌すると、反応物は黄色に変わった。メチルL-アラニネート塩酸塩(7.00g、50.2mmol)を添加すると、混合物は淡黄色になった。アルゴン下で一晩撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物29を白色の固体として得て、粗製物をさらに精製せずに使用した(12.85g、y=87%)。
実施例5.化合物46及び化合物47の合成
アニリン38(339mg、1.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(4.0mL)に撹拌した溶液に、無水Boc(272mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により残渣を精製して、化合物39(405mg、y=90%)を無色の油として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.00 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.12 (s, 2h), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 8H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H);13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 154.65, 142.3, 142.1, 124.1, 122.7, 80.2, 71.6, 70.3, 70.1, 69.9, 68.5, 63.9, 58.65, 49.4, 28.1.
実施例6.化合物55及び化合物56の合成
(6-メトキシ-6-オキソヘキサノイル)-L-ロイシル-L-グルタミン(0.83g、2.067mmol)及び(4-アミノフェニル)メタノール(0.306g、2.481mmol)の無水ジクロロメタン(9.19ml)及び無水メタノール(4.59ml)溶液(明黄色の溶液)に、EEDQ(1.023g、4.13mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションした。オフホワイトの固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、脱水して、6-(((S)-1-(((S)-5-アミノ-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ))-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキサン酸メチル(0.5g、y=48%)を白色の固体として得た。MS(m/z):508.05(M+1)+.LC=3.72分
実施例7.化合物65の合成
トリメチルベンゼン-1,3,5-トリカルボキシレート(6.2g、24.58mmol)をメタノール(82ml)及び水(16.39ml)に撹拌した溶液に水酸化ナトリウム(2.065g、51.6mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で3時間還流し(85℃の油浴)、白色の沈殿物を形成した。反応物を室温に冷却し、固体がすべて溶解するまで水で希釈した。溶液を5N HCl水溶液でpH約2~3に酸性化した。メタノールを真空で除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒除去した。白色の生成物を熱酢酸エチルに溶解した後、冷却させた。溶液を濾過し(沈殿物が副生成物であった)、濾液を蒸発させて、目的化合物58(4.34g、y=79%)を得た。MS(m/z):225.0(M+1)+及び224.0(M-1)-.UPLC=1.07分(2.5分法).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.62 (bs, 2H), 8.65 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
実施例8.化合物73の合成
2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロパナール(1g、6.66mmol)の無水メタノール(44.4ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.252g、6.66mmol)を添加した。反応物を室温で90分間撹拌した時点で、塩酸水溶液(0.5M)でクエンチし、酢酸エチル(100ml)で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をpH約10になるまで添加した後、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。収率100%を想定して粗製物をさらに精製せずに続行した。
実施例9.化合物75の合成
ジメチルシステアミンHCl(500mg、3.53mmol)をメタノール(11.765mL)に溶解した。アルドリチオール(1166mg、5.29mmol)を添加し、黄色の溶液を一晩撹拌した。LCMSは0.394分で生成物の形成を示した。トリエチルアミン(0.492mL、3.53mmol)を添加し、5分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により粗残渣を精製して、化合物74をオフホワイトの粘性固体(700mg、93%)として得た。
実施例10.化合物79の合成
化合物1(250mg、0.807mmol)を無水ジメチルホルムアミド(4035μl)に溶解した。1,3-ジヨードプロパン(1399μl、12.10mmol)及び炭酸カリウム(335mg、2.421mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを酢酸エチルと水で希釈した。有機物を分離し、水で3回洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物76(215mg、57%)を得た。
実施例11.化合物83の合成
化合物1(250mg、0.807mmol)を無水ジメチルホルムアミド(4035μl)に溶解した。1,3-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1704mg、6.46mmol)及び炭酸カリウム(335mg、2.421mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを水で析出し、濾過した。固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して過剰の出発物質を除去し、化合物80を次の反応で直ちに使用した。MS(m/z):477.4(M+1)+.UPLC=1.77(2.5分法).
実施例12.化合物95の合成
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(5g、22.40mmol)及び(S)-tert-ブチル2-アミノプロパン酸塩酸塩(4.48g、24.64mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(44.8ml)に溶解した。3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチル-カルボジイミド塩酸塩(4.72g、24.64mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.43g、22.40mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(9.75ml、56.0mmol)を添加した。アルゴン下、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により粗油を精製して、化合物86(6.7g、y=85%)を得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 11.42 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.38 (d, J=7.2Hz, 3H).
実施例13.化合物99の合成
(S)-3-((5-ヨードペンチル)オキシ)-2-メトキシ-7,12-ジヒドロベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-b]イソキノリン-14(6aH)-オン(51.1mg、0.101mmol)及び4-((S)-2-((S)-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(64mg、0.084mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(845μl)溶液に炭酸カリウム(23.34mg、0.169mmol)を添加し、反応物を窒素下、周囲温度で18時間撹拌した。反応物に脱イオン水(10mL)を添加し、得られた白色の固体を濾過した後、ジクロロメタンに再溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。メタノール/ジクロロメタン中のシリカゲルクロマトグラフィーにより粗固体を精製して、化合物97を白色の固体(80mg、y=84%)として得た。MS(m/z):1135.1(M+1)+.UPLC=5.91分(10分法).
実施例14.化合物106の合成
(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-7,12-ジヒドロベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-b]イソキノリン-14(6aH)-オン(1.1g、2.76mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(18.40ml)懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.755g、8.28mmol)を添加し、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-6,6a,7,12-テトラヒドロベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-b]イソキノリン-14(5H)-オンの粗製物を淡黄色の固体として得て、精製せずに次の反応に使用した(1.1g、y=99%)。MS(m/z):401.6(M+1)+.UPLC=1.69分(2.5分法).
反応混合物を窒素下で18時間撹拌し、0℃から周囲温度にした時点で、それを氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、高真空で濃縮して、N,N-ジメチルアセトアミドを除去した。メタノール/ジクロロメタン中のシルカゲルクロマトグラフィーにより黄色の粗製油を精製して、4-((S)-2-((S)-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-14-オキソ-6,6a,7,12-テトラヒドロベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-b]イソキノリン-5(14H)-カルボキシレート(81mg、y=27%)を得た。MS(m/z):862.8(M+1)+860.5(M-1)-.UPLC=1.82分(2.5分法).
実施例15.化合物108の合成
化合物2(48.7mg、0.099mmol)及び(S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-6,6a,7,12-テトラヒドロベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-b]イソキノリン-14(5H)-オン(28mg、0.090mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(601μl)溶液に、無水炭酸カリウム(18.70mg、0.135mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、得られた固体を濾過し、ジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。メタノール/ジクロロメタン中のシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、化合物108(31mg、y=50%)を得た。MS(m/z):673.4(M+1)+.UPLC=1.63分(2.5分法).
実施例16.化合物110の合成
化合物20(101mg、0.212mmol)及び2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(90mg、0.177mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.76ml)溶液に、炭酸カリウム(48.8mg、0.353mmol)を添加し、反応物を窒素下、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の固体を濾過した。次に、固体をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。粗物質の3分の1をRP-HPLC(C18 Kromasil、アセトニトリル/脱イオン水、30分かけて50~65%)により精製した。生成物を含有する画分を凍結及び凍結乾燥して、化合物110(18mg、y=33%)を白色の固体として得た。MS(m/z):907.9(M+1)+.UPLC=1.91分(2.5分法).
実施例17.化合物117の合成
4-(アセチルチオ)ブタン酸メチル(2.6g、14.75mmol)のメタノール(369ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.895g、16.23mmol)を添加し、得られた透明な橙色の溶液を室温で3.5時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した後、ジクロロメタンに再溶解した。有機層を水で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2:1のチオール/ジスルフィド混合物を黄色の油(0.82g、40%)として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 33.67 (s, 6H), 2.71 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.61-54 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.33 (t, J=8.0 Hz, 1H).
実施例18.化合物118の合成
化合物2(116mg、0.213mmol)及び2-メチル-2-((メチルスルホニル)チオ)プロピル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(90mg、0.178mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.77ml)懸濁液に、無水炭酸カリウム(49.1mg、0.355mmol)を添加し、窒素下、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた白色の固体を濾過し、ジクロロメタンに再溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。粗物質の半分をRP-HPLC(C18 Kromasil、アセトニトリル/脱イオン水、30分かけて55~65%)により精製した。純粋な画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物118(45mg、y=58%)を白色の固体として得た。
MS(m/z):869.6(M+1)+.UPLC=1.85分(2.5分法).
MS(m/z):869.6(M+1)+.UPLC=1.85分(2.5分法).
実施例19.化合物121の合成
化合物20(132mg、0.235mmol)及び2-((4-メトキシ-4-オキソブチル)ジスルファニル)-2-メチルプロピル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(110mg、0.196mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.96ml)懸濁液に、無水炭酸カリウム(54.2mg、0.392mmol)を添加し、窒素下、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた白色の固体を濾過し、ジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により粗物質を精製して、化合物119(172mg、y=90%)を得た。MS(m/z):976.7(M+1)+.UPLC=1.91分(2.5分法).
実施例20.化合物122の合成
化合物20(71.4mg、0.149mmol)及び2-メチル-2-((メチルスルホニル)チオ)プロピル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(63mg、0.124mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.24ml)懸濁液に、無水炭酸カリウム(34.4mg、0.249mmol)を添加し、窒素下、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた白色の固体を濾過し、ジクロロメタンに再溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。RP-HPLC(C18 Kromasil、アセトニトリル/脱イオン水、30分かけて50~70%)により粗物質を精製した。DPを含有する画分を凍結及び凍結乾燥して、化合物122を白色の固体(64mg、y=57%)として得た。MS(m/z):904.6(M+1)+.UPLC=1.85分(2.5分法).
実施例21.化合物123の合成
化合物96及び(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(78mg、0.262mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.58ml)溶液に、炭酸カリウム(49.3mg、0.357mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、それを水で希釈した。得られた固体を濾過した後、ジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。RP-HPLC(アセトニトリル/脱イオン水、30分かけて55~75%)により粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合一し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物123(75mg、y=46%)を得た。MS(m/z):673.6(M+1)+.UPLC=1.66分(2.5分法).
実施例22.化合物126の合成
4-((S)-5-アミノ-2-((S)-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-5-オキソペンタンアミド)ベンジル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(80mg、0.097mmol)及び化合物2(56.8mg、0.116mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(965μl)溶液に、炭酸カリウム(26.7mg、0.193mmol)を添加し、窒素下、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた固体を濾過した後、20%メタノール/ジクロロメタンに再溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(12gシリカカラム、メタノール/ジクロロメタン)により粗物質を精製して、化合物124(70mg、y=61%)を得た。MS(m/z):1192.0(M+1)+.UPLC=5.55分(10分法).
実施例23.化合物134の合成
4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(0.28g、0.391mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(0.077g、0.509mmol)の無水ジメチルホルムアミド(2.61ml)溶液に、イミダゾール(0.067g、0.978mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した時点で、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン中のシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、化合物127を白色の結晶性固体(0.30g、y=92%)として得た。MS(m/z):830.8(M+1)+.UPLC=2.04分(2.5分法).
実施例24.化合物147の合成
(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン(8.5g、39.1mmol)(Boc-Val-OH)のジクロロメタン(78ml)溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(7.61g、46.9mmol)を少しずつ室温で添加した。反応物を窒素下、室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(19.56ml)中のメチルO-ベンジル-L-セリナート塩酸塩(9.90g、40.3mmol)ChemImpexを添加し、混合物を窒素下でさらに18時間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1M水溶液)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチルO-ベンジル-N-((tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル)-L-セリナート17.8gを白色の固体として得た。収率100%を想定して粗製物をさらに精製せずに続行した。MS(m/z):409.6(M+1)+UPLC=1.60分(2.5分法).
実施例25.化合物148の合成
(S)-(3-(ブロモメチル)-5-(((8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)フェニル)(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(119mg、0.161mmol)及び2-((4-メトキシ-4-オキソブチル)ジスルファニル)-2-メチルプロピル(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(75mg、0.134mmol)の無水N,N-ジメチルアセトアミド(1.34ml)懸濁液に、炭酸カリウム(37.0mg、0.268mmol)を添加し、反応物を窒素下、室温で18時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた白色の固体を濾過した後、ジクロロメタンに再溶解し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。RP-HPLC(C18 Kromasil、アセトニトリル/水)により粗物質を精製した。純粋な画分をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物148を得た。
実施例26.化合物150の合成
1,3-ベンゼンジメタノール(11mg、0.08mmol)を無水ジクロロメタン(0.8mL)に撹拌した溶液に、トリエチルアミン(33μl、0.24mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(16μL、0.21mmol)を-5~-10℃で15分間滴下して添加した。溶液を-5~-10℃でさらに60分間撹拌し、氷/水でクエンチし、冷酢酸エチルで希釈した。混合物を分離し、有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濾液を真空中の回転蒸発により蒸発させた(温度35℃未満)。得られたジメシル酸塩を数時間高真空にした後、無水ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解した。化合物1(94mg、0.32mmol)、無水炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)、及びヨウ化カリウム(27mg、0.16mmol)を続けて添加した。混合物を室温で17時間撹拌し(質量スペクトルで確認)、ジクロロメタンで希釈した。それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/H2O。3:1のアセトニトリル/H2Oをカラムに充填。30分間撹拌し、遠心分離した後、注入)により精製して、二量体化合物149(6.6mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (bs, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.41 (ddd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 4.4 Hz, J3 = 4.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.64 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 11.2 Hz, 2H), 3.42 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H);HRMS (ESI, m/z):計算値691.2557 (M + H)+,実測値691.2570.
実施例27.化合物155の合成
化合物151(339mg、1.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(4.0mL)に撹拌した溶液に、無水Boc(272mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により残渣を精製して、化合物152(405mg、y=90%)を無色の油として得た。1H NMR (400 Hz, CDC13): δ 7.00 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.12 (s, 2h), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 8H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H);13C NMR (400 Hz, CDC13): δ 154.65, 142.3, 142.1, 124.1, 122.7, 80.2, 71.6, 70.3, 70.1, 69.9, 68.5, 63.9, 58.65, 49.4, 28.1.
実施例28.化合物157の合成
化合物60(180mg、0.511mmol)及び化合物1(336mg、1.073mmol)をジメチルホルムアミド(2554μl)に溶解した。炭酸カリウム(176mg、1.277mmol)を室温で添加すると、明橙色に変色した。反応物をAr下で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した(2回)。有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、次いで5%メタノール/ジクロロメタン)により精製した。純粋な生成物を回収して、化合物156(300mg、y=78%)を得た。MS(m/z):849.5(M+1)+.LCMS=8.2(15分法).
実施例29.化合物159の合成
化合物1(120mg、0.407mmol)及び2,6-ビス(ブロモメチル)ピリジン(50mg、0.185mmol)を無水ジメチルホルムアミド(1233μl)に溶解し、炭酸カリウム(77mg、0.555mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、反応を完了した。水を添加して、生成物を沈殿させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタン/メタノールに再溶解した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、163mgの粗化合物158を得た。収率100%を想定して粗物質をさらに精製せずに続行した。MS(m/z):692.5(M+1)+.UPLC=1.68(2.5分法).
実施例30.化合物161の合成
化合物1(147mg、0.5mmol)及び1,3-ジヨードプロパン(23ul、0.2mmol)の無水ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、炭酸カリウム(111mg、0.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩(16時間)撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。それを飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水)により精製して、化合物160(18.9mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.26 (s, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.45 (ddd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 4.4 Hz, J3 = 4.0 Hz, 2H), 4.36-4.26 (m, 4H), 3.94 (s, 6H), 3.70 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 2H), 3.50 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H), 2.45 (p, J = 6.0 Hz, 2H);HRMS (ESI, m/z):計算値629.2400 (M + H)+,実測値629.2400.
実施例31.化合物162の合成
実施例30に記載の2段階手順と同様の方式で化合物162を調製して、化合物62(0.055g、0.083mmol、収率34.3%)を得た。MS (m/z): 659.1 (M+1)+.
実施例32.化合物18の抗FRα複合体(抗FRα-18)の調製
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び3.4モル当量の化合物18(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液で室温にて4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び3.4モル当量の化合物18(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液で室温にて4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
精製した複合体は、最終タンパク質濃度1.2mg/ml、化合物18の抗体あたり結合分子が平均2.6(モル吸光係数を用いたUV-Visによる。化合物18に対するε330nm=11,971cm-1M-1、及びε280nm=30,188cm-1M-1、抗FRα抗体に対するε280nm=201,400cm-1M-1);97.5%単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる);及び非結合化合物18が1.1%未満(デュアルカラム、逆相HPLC分析による)であることが見出された。
実施例33.化合物79の抗EGFR複合体(抗EGFR-79)の調製
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗EGFR抗体及び4.5モル当量の化合物79(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液にて室温で4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗EGFR抗体及び4.5モル当量の化合物79(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液にて室温で4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
精製した複合体は、最終タンパク質濃度1.2mg/ml、化合物79の抗体あたり結合分子が平均3.4(モル吸光係数を用いたUV-Visによる。化合物79に対するε330nm=11,971cm-1M-1、及びε280nm=30,188cm-1M-1、抗EGFR抗体に対するε280nm=201,400cm-1M-1);96.3%単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる);及び非結合化合物79が1.0%未満(デュアルカラム、逆相HPLC分析による)であることが見出された。
実施例34.化合物46の抗FRα複合体(抗FRα-46)の調製
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び5モル当量の化合物46(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液にて室温で4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び5モル当量の化合物46(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液にて室温で4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
精製した複合体は、最終タンパク質濃度1.2mg/ml、化合物46の抗体あたり結合分子が平均3.3(モル吸光係数を用いたUV-Visによる。化合物46に対するε330nm=15,280cm-1M-1、及びε280nm=30,115cm-1M-1、抗FRα抗体に対するε280nm=201,400cm-1M-1);95.1%単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる);及び非結合化合物46が0.8%未満(デュアルカラム、逆相HPLC分析による)であることが見出された。
実施例35.化合物55の抗FRα複合体(抗FRα-55)の調製
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び5モル当量の化合物55(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液で室温にて4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH8.5緩衝液と10%v/vジメチルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド)の共溶媒中に、2.0mg/mLの抗FRα抗体及び5モル当量の化合物55(5%ジメチルアセトアミド水溶液中の5倍過剰の重亜硫酸ナトリウムを用いて25℃で6時間、前処理)を含有する反応物を25℃で8時間インキュベートした。反応後、NAP脱塩カラム(Illustra Sephadex G-25 DNA等級、GE Healthcare)を使用して、複合体を精製し、10mMヒスチジン、250mMグリシン、1.0%w/vスクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH5.5製剤緩衝液に緩衝液交換した。Slide-a-Lyzer透析カセット(ThermoScientific 30,000MWCO)を使用して、同じ緩衝液で室温にて4時間、次いで4℃で一晩透析を行った。
精製した複合体は、最終タンパク質濃度2.5mg/ml、化合物55の抗体あたり結合分子が平均2.4(モル吸光係数を用いたUV-Visによる。化合物55に対するε330nm=15,280cm-1M-1、及びε280nm=30,115cm-1M-1、抗FRα抗体に対するε280nm=201,400cm-1M-1);95.1%単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる);及び非結合化合物55が0.8%未満(デュアルカラム、逆相HPLC分析による)であることが見出された。
実施例36.化合物19(抗FRα-19、抗EGFR-19)及び化合物47(抗FRα-47、抗EGFR-47)の抗FRα-C442または抗EGFR-C442複合体の一般調製
2つの不対システイン残渣を有する抗体を、標準的な手順に従って調製した。
2つの不対システイン残渣を有する抗体を、標準的な手順に従って調製した。
この中間体の、15mMリン酸カリウム、5mM N,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(ジメチルアセトアミド)中のストック溶液としてプロピレングリコール及び5~10当量のマレイミド(化合物19または化合物47)を添加して、最終溶媒組成が15mMリン酸カリウム、5mM EDTA pH6.0中約48%プロピレングリコール及び約2%ジメチルアセトアミドである反応混合物を得た。25℃で一晩、反応を進行させた。Sephadex G-25脱塩カラムを使用し、20mMコハク酸塩、8.5%スクロース、0.01%Tween-20、50μM重亜硫酸ナトリウムpH4.2を通して複合体を精製した。必要に応じて精製を繰り返し、残留する非結合薬物を除去した。
精製した複合体は、最終タンパク質濃度約2.5mg/ml、抗体あたり結合IGN分子が平均約1.8(上記のモル吸光係数を用いたUV-Visによる);約94%単量体(サイズ排除クロマトグラフィーによる);及び非結合IGNが1%未満(デュアルカラム、逆相HPLC分析による)であることが見出された。
実施例37.細胞毒性アッセイ
本試験には以下の細胞株を使用した:KB(子宮頸癌、ATCC)、NCI-H2110(非小細胞肺癌、ATCC)、Namalwa(バーキットリンパ腫、ATCC)、及びT47D(乳房上皮癌、ATCC)。細胞は細胞毒性実験に備え、製造業者が推奨する培地中に維持、播種された。細胞を96ウェル平底プレートにウェルあたり1,000細胞(KB、Namalwa)またはウェルあたり2,000細胞(NCI H2110、T47D)の播種密度で播種した。複合体または薬物非含有化合物を、熱不活化10%FBS(Life Technologies)及び0.1mg/mlゲンタマイシン(Life Technologies)を補充したRPMI-1640(Life Technologies)で希釈し、播種細胞に加えた。複合体の細胞毒性活性の特異性を決定するために、過剰の非結合抗体を別の希釈複合体のセットに添加した(+ブロック用試料、表のIC50)。プレートを37℃、5%CO2で4日間(T47D細胞)または5日間(KB細胞、NCI H2110細胞)インキュベートした。アラマーブルーアッセイ(Invitrogen)を使用してT47D細胞の生存率を決定し、KB細胞、NCI H2110細胞、Namalwa細胞の生存率についてはWST-8アッセイ(Donjindo Molecular Technologies、Inc.)を適用した。製造業者のプロトコルに従って各アッセイを実施した。死滅曲線とIC50は、シグモイド用量反応非線形カーブフィット(GraphPad Software Inc.)を使用して生成した。表1~3に示すように、in vitro細胞毒性アッセイにおいて、本発明の細胞毒性化合物及び複合体は、様々ながん細胞に対して非常に強力である。
表1.in vitro細胞毒性アッセイによって決定した無細胞毒性化合物(モル、M)のIC50値。
表2.in vitro細胞毒性アッセイによって決定した抗FRα複合体のIC50値(モル、M)。
表3.in vitro細胞毒性アッセイによって決定した抗EGFR複合体のIC50値(モル、M)。
本試験には以下の細胞株を使用した:KB(子宮頸癌、ATCC)、NCI-H2110(非小細胞肺癌、ATCC)、Namalwa(バーキットリンパ腫、ATCC)、及びT47D(乳房上皮癌、ATCC)。細胞は細胞毒性実験に備え、製造業者が推奨する培地中に維持、播種された。細胞を96ウェル平底プレートにウェルあたり1,000細胞(KB、Namalwa)またはウェルあたり2,000細胞(NCI H2110、T47D)の播種密度で播種した。複合体または薬物非含有化合物を、熱不活化10%FBS(Life Technologies)及び0.1mg/mlゲンタマイシン(Life Technologies)を補充したRPMI-1640(Life Technologies)で希釈し、播種細胞に加えた。複合体の細胞毒性活性の特異性を決定するために、過剰の非結合抗体を別の希釈複合体のセットに添加した(+ブロック用試料、表のIC50)。プレートを37℃、5%CO2で4日間(T47D細胞)または5日間(KB細胞、NCI H2110細胞)インキュベートした。アラマーブルーアッセイ(Invitrogen)を使用してT47D細胞の生存率を決定し、KB細胞、NCI H2110細胞、Namalwa細胞の生存率についてはWST-8アッセイ(Donjindo Molecular Technologies、Inc.)を適用した。製造業者のプロトコルに従って各アッセイを実施した。死滅曲線とIC50は、シグモイド用量反応非線形カーブフィット(GraphPad Software Inc.)を使用して生成した。表1~3に示すように、in vitro細胞毒性アッセイにおいて、本発明の細胞毒性化合物及び複合体は、様々ながん細胞に対して非常に強力である。
表1.in vitro細胞毒性アッセイによって決定した無細胞毒性化合物(モル、M)のIC50値。
実施例38.OV90異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗FRα-55の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のOV-90腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後7日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後7日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-55を0.7、1.4、または2.7mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のOV-90腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後7日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後7日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-55を0.7、1.4、または2.7mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図1に示すように、抗FRα-55複合体は、試験された全用量で高活性である。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図1に示すように、抗FRα-55複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例39.NCI-H2110異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗FRα-18の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のNCI-H2110腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の3群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-18を1.1または2.2mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のNCI-H2110腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の3群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-18を1.1または2.2mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図2に示すように、抗FRα-18複合体は、試験された全用量で高活性である。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図2に示すように、抗FRα-18複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例40.FaDu異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗EGFR-79の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のFaDu腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗EGFR-79を3.7、7.4、または14.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のFaDu腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗EGFR-79を3.7、7.4、または14.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図3に示すように、抗EGFR-79複合体は、試験された全用量で高活性である。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図3に示すように、抗EGFR-79複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例41.Ishikawa異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗FRα-46の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のIshikawa腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後23日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後23日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-46を0.5、0.9、及び1.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のIshikawa腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後23日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後23日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-46を0.5、0.9、及び1.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図4に示すように、抗FRα-46複合体は、試験された全用量で高活性である。
図4に示すように、抗FRα-46複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例42.KB異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗FRα-18の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のIshikawa腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の3群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-18を1.3及び2.7mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図5に示すように、抗FRα-18複合体は、試験された全用量で高活性である。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のIshikawa腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の3群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-18を1.3及び2.7mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図5に示すように、抗FRα-18複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例43.KB異種移植片を保有するSCIDマウスにおける抗FRα-46の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のKB腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-46を0.5、0.9、及び1.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図6に示すように、抗FRα-46複合体は、試験された全用量で高活性である。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個のKB腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後6日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後6日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)または抗FRα-46を0.5、0.9、及び1.9mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図6に示すように、抗FRα-46複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例44.OCI-Ly18異種移植片を保有するSCIDマウスにおけるhuCD19-55の抗腫瘍活性(腫瘍体積の中央値、mm3)。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個OCI-Ly18腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後14日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後14日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)またはhuCD19-55を1.1及び2.1mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図7に示すように、抗huCD19-55複合体は、試験された全用量で高活性である。
6週齢の雌CB.17 SCIDマウスをCharles River Laboratoriesから入手した。0.1mlの50%マトリゲル/無血清培地に懸濁した1×107個OCI-Ly18腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射することにより、マウスに接種した。腫瘍体積が約100mm3に達した時点で(接種後14日目)、動物を腫瘍体積に基づいてそれぞれマウス6匹の4群に無作為化した。0日目(接種後14日目)に、ビヒクル対照(0.15ml/マウス)またはhuCD19-55を1.1及び2.1mg/kgでマウスに単回IV投与を施した。
腫瘍サイズは、週に2~3回、ノギスを使用して三次元測定した。腫瘍体積は、式V=長さ×幅×高さ×1/2を用いて、mm3で表した。腫瘍体積が50%以上減少した場合は、マウスに部分退縮(PR)が発生したとみなし、触知できる腫瘍を検出できなかった場合は完全腫瘍退縮(CR)が発生したとみなした。腫瘍体積は、StudyLogソフトウェアで求めた。
腫瘍増殖阻害(T/C値)は、以下の式:
T/C(%)=処置マウスの腫瘍体積中央値/対照の腫瘍体積中央値×100
を用いて求めた。
ビヒクル対照の腫瘍体積が所定の大きさの1000mm3に到達した時点で、処置群(T)及びビヒクル対照群(C)の腫瘍体積を同時に求めた。腫瘍のないマウス(0mm3)を含め、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を求めた。NCI基準によれば、T/C≦42%が、抗腫瘍活性の最低レベルである。T/C<10%の場合は、抗腫瘍活性レベルが高いとみなす。
図7に示すように、抗huCD19-55複合体は、試験された全用量で高活性である。
実施例45.選択された抗EGFR-IGN複合体のバイスタンダー活性
熱不活化10%FBS(Thermo Fisher)及び0.1mg/mlゲンタマイシン(Thermo Fisher)を補充したRPMI-1640(Thermo Fisher)中のMDA-MB-468細胞をウェルあたり1000個またはNamalwa細胞をウェルあたり500個の播種密度で、96ウェルU底、低接着プレート(Costar)に細胞を播種した。抗原陽性MDA-MDA-468細胞と抗原陰性Namalwa細胞との混合培養物(または別々に培養した各細胞)を同じ培地で段階希釈した複合体に曝露し、播種した細胞に加えた。細胞を5日間インキュベートし、製造元のプロトコルに従ってCell Titer Glo(Promega)によって全細胞生存率の阻害を求めた。表4に示すように、結果は、複合体すべてが抗原陰性細胞に対してバイスタンダー活性を示すことを表している。
表4.in vitro全細胞生存率アッセイによって決定した抗EGFR複合体のIC50値(モル、M)。
熱不活化10%FBS(Thermo Fisher)及び0.1mg/mlゲンタマイシン(Thermo Fisher)を補充したRPMI-1640(Thermo Fisher)中のMDA-MB-468細胞をウェルあたり1000個またはNamalwa細胞をウェルあたり500個の播種密度で、96ウェルU底、低接着プレート(Costar)に細胞を播種した。抗原陽性MDA-MDA-468細胞と抗原陰性Namalwa細胞との混合培養物(または別々に培養した各細胞)を同じ培地で段階希釈した複合体に曝露し、播種した細胞に加えた。細胞を5日間インキュベートし、製造元のプロトコルに従ってCell Titer Glo(Promega)によって全細胞生存率の阻害を求めた。表4に示すように、結果は、複合体すべてが抗原陰性細胞に対してバイスタンダー活性を示すことを表している。
表4.in vitro全細胞生存率アッセイによって決定した抗EGFR複合体のIC50値(モル、M)。
実施例46.本発明の化合物のカタボライトのDNAへの結合
本発明の化合物のカタボライトの、ジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドへの結合を、競合ELISAを使用して測定した。その際、数通りの濃度のカタボライトをビオチン化参照分子と事前に混合した後、ジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドとインキュベートした。本発明の競合するカタボライトの存在下での、ビオチン化参照化合物のジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドへの結合をELISAによって評価した。ELISA法では、被覆したストレプトアビジンを捕捉に使用し、抗ジゴキシゲニン抗体-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合体を検出に使用した。結果を図8に示す。
本発明の化合物のカタボライトの、ジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドへの結合を、競合ELISAを使用して測定した。その際、数通りの濃度のカタボライトをビオチン化参照分子と事前に混合した後、ジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドとインキュベートした。本発明の競合するカタボライトの存在下での、ビオチン化参照化合物のジゴキシゲニン標識ヘアピンオリゴヌクレオチドへの結合をELISAによって評価した。ELISA法では、被覆したストレプトアビジンを捕捉に使用し、抗ジゴキシゲニン抗体-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合体を検出に使用した。結果を図8に示す。
実施例47.結合効率に関する比較データ
比較インドリノベンゾジアゼピン化合物、化合物Aは、WO2013/177481に記載されているものと同様の手順を使用して合成した。
比較インドリノベンゾジアゼピン化合物、化合物Aは、WO2013/177481に記載されているものと同様の手順を使用して合成した。
化合物Aは、マスクしたイミンベンゾジアゼピン単量体のN-10位に自己崩壊牲リンカーを有する(すなわち、自己崩壊牲リンカーの切断により、N10-C11位にイミン結合の形成が生じる)。対照的に、化合物18などの本発明の化合物は、還元イミンベンゾジアゼピン単量体のN-10位に自己崩壊牲リンカーを有する。本発明の化合物は、自己崩壊牲リンカーを保有しないベンゾジアゼピン単量体にイミン官能基を有する。イミン官能基は、抗体との結合反応前に、化合物を重亜硫酸ナトリウムで処理して、溶解性が増加したスルホン化化合物を形成させることにより修飾することができる。
化合物Aの合成
4-((S)-2-((S)-2-(6-メトキシ-6-オキソヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(12S,12aS)-12-ヒドロキシ-8-メトキシ-9-((5-(((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-11(12H)-カルボキシレート(30mg、0.026mmol)(化合物A-1)を、WO2013/177481に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。化合物A-1を無水テトラヒドロフラン(988μl)及びDI水(329μl)に溶解した。水酸化リチウム(3.16mg、0.132mmol)を添加した。反応混合物をLCMSでモニターした。室温で90分間撹拌した後、30%MeOH/DCM及びDI水で希釈し、さらに0.5M HCl(約1mL)でpH約3に酸性化した。白色の沈殿物が形成された。溶液を30%MeOH/DCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、セライトに通して濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体として20mgの粗生成物、化合物A-2を得た。
化合物Aの抗体複合体の調製
50mM HEPES pH8.5及び共溶媒(15%もしくは30%v/vジメチルアセトアミド(DMA)または40%プロピレングリコール(PG))を含有する緩衝溶液中にて室温で24時間以上、抗体を過剰の化合物Aと反応させることにより、化合物Aの抗体複合体を調製した。以下の表5は、複合体収率、単量体比率、及びDAR値を示している。
50mM HEPES pH8.5及び共溶媒(15%もしくは30%v/vジメチルアセトアミド(DMA)または40%プロピレングリコール(PG))を含有する緩衝溶液中にて室温で24時間以上、抗体を過剰の化合物Aと反応させることにより、化合物Aの抗体複合体を調製した。以下の表5は、複合体収率、単量体比率、及びDAR値を示している。
部分的に化合物Aの低溶解性に起因して、顕著に低いDAR値によって示されるように、複合体への化合物Aの取り込みの程度は、本発明の複合体よりもはるかに低いことが見出された。比較すると、化合物18の抗体複合体のDAR値は約2.6である(上記の実施例32を参照)。加えて、図9は、得られた複合体中に大量の非結合抗体(D0)が存在することを示している。化合物Aの複合体の単量体比率が本発明の複合体よりもはるかに低いことも実証された。比較すると、化合物18の抗体複合体の単量体比率は97.5%であり、対する化合物Aの複合体の単量体比率は、使用する反応条件に応じて、61%~87%である。結合反応に使用する共溶媒の量を増やして化合物Aを可溶化しても、DAR値は増加しなかった。
Claims (66)
- 以下の式:
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)nORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、前記ベンゼン、前記4~7員ヘテロアリール環、及び前記4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RLは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基を含む自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(I)の化合物は、
かつ式(Im)の化合物は、
によって表される細胞毒性化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記細胞毒性化合物が、表Aに示す式
[式中:
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、または3であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3員シクロアルキル環を形成できず;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、存在しないか、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zsは、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して前記細胞毒性化合物に共有結合される、反応性基を有する二官能性架橋剤であり;
Jは、細胞結合剤と共有結合を形成することができる反応性基(好ましくは、アミン反応性基またはチオール反応性基)を含む部分である]
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bがすべてHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5がC3-7アルキレンである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、-(CH2)3-、-(CH2)5-、または-(CH2)7-である、請求項4に記載の化合物。
- R5が-(CH2)5-である、請求項4に記載の化合物。
- nが、1、2、3、または4である、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、表Bに示す式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
- Z1が-C(=O)-である、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物。
- Rxが、C1-6アルキレンであり、Z2及びRyが、いずれも存在しない、請求項2~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Rxが、-(CH2CH2O)m1-C1-6アルキレン-であり;Z2が、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryが、C1-6アルキレンである、請求項2~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Rxが、C1-6アルキレンであり;Z2が、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryが、-(CH2CH2O)m2-C1-6アルキレン-である、請求項2~12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表Cに示す式
[式中:
R6は、-C(=O)OR6aまたはNR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12である]
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項11に記載の化合物。 - R6a及びR6cが、いずれもMeであり;
R6bが、Hであり;
nが、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbが、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rが4であり;
r1が4であり;
r2が2であり;
sが、1、2、3、または4である、請求項16に記載の化合物。 - Jが、-COORd[式中、Rdは、HまたはC1-4アルキルである]またはCOEで表される反応性エステルである、請求項2~17のいずれか1項に記載の化合物。
- Jが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項18に記載の化合物。
- Jが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項18に記載の化合物。
- a1が、整数1~7である、請求項2~24のいずれか1項に記載の化合物。
- AA1-(AA2)a1が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Thr-Thr、Thr-Met、Met-Thr、Leu-Ala、Cit-Val、Gln-Val、Ser-Val、Leu-Gln、Gln-Leu、Phe-Arg、Arg-Phe、Tyr-Arg、Arg-Tyr、Phe-Gln、Gln-Phe、Val-Thr、Thr-Val、Met-Tyr、及びTyr-Metから選択される、請求項25に記載の化合物。
- AA1-(AA2)a1が、Ala-Ala、L-Ala-L-Ala、Ala-Val、L-Ala-L-Val、Gln-Val、L-Gln-L-Val、Gln-Leu、L-Gln-L-Leu、Ser-Val、またはL-Ser-L-Valである、請求項26に記載の化合物。
- 前記化合物が、表Dに示す式
[式中:
R100が、-OH、-OMe、または
Zsが、H、SReであるか、以下の式:
式中、
qは、整数1~5であり;
n’は、整数2~6であり;
Uは、-HまたはSO3Hであり;
Reは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるか、あるいはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)、ピリジル、またはニトロピリジル(例えば、4-ニトロピリジル)から選択される]
のうち1つまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物。
- 細胞毒性化合物と共有結合された細胞結合剤(CBA)を含む細胞結合剤-細胞毒性剤複合体であって、以下の式:
CBAは細胞結合剤であり;
Cyは、以下の式:
NとC間の二重線
Wは、-C(=O)-または-C(Y’)-であり;
Y’は、HまたはC1-4アルキルであり;
R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bはそれぞれ独立して、H、C1-10アルキル、-(OCH2CH2)n-ORc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群より選択され;
RCは、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~24であり;
Rは、各存在について、H、-(CH2CH2O)n-Rc、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、6~18員アリール、N、O、及びSから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5~18員ヘテロアリール、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含有する3~18員複素環からなる群より独立して選択され;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する3~18員複素環から選択され;
R5は、C3-12アルキレンであり、その鎖は、-O-、-S-、-NH-、-NMe-、ベンゼン環、4~7員ヘテロアリール環、及び4~7員複素環から選択される1つ以上の基によって中断されてもよく、前記ベンゼン、前記4~7員ヘテロアリール環、及び前記4~7員複素環は1~4個のR6で置換されており;
R6は、各存在について、H、C1-10アルキル、-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、-CN、-N3、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’から独立して選択され;
RL1は、前記CBAに共有結合した自己崩壊牲リンカーであり、ただし、式(V)の複合体は
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、前記複合体。 - Cyが、表Eに示す式
[式中:
AA1及びAA2はそれぞれ独立してアミノ酸残基であり;
a1は、整数1~19であり;
a2は、整数1~5であり;
Raは、HまたはC1-4アルキルであり;
qは、1、2、3、または4であり;
Rs1及びRs2は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいはRs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に3~5員シクロアルキル環を形成し、ただし、qが1である場合、Rs1とRs2は、それらが結合する炭素原子と一緒に4員または5員シクロアルキル環を形成し;
Vは、C(=O)またはCH2であり;
Z1は、-C(=O)-または-SO2-NH-C(=O)-であり、-SO2-NH-C(=O)-の-SO2基は、P1に結合されており;
Rxは、存在しないか、C1-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、-(CH2CH2O)m1-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m2-であり;
m1及びm2は、それぞれ独立して、整数1~24であり、
Z2は存在しないか、-C(=O)NH-または-NH-C(=O)-であり;
Ryは存在しないか、C1-10アルキレン、-(CH2CH2O)m3-C1-10アルキレン-、またはC1-10アルキレン-(OCH2CH2)m4-であり;
m3及びm4は、それぞれ独立して、整数1~24であり;
Zs1は、前記CBA及び前記細胞毒性化合物に共有結合される二官能性架橋剤であり、前記架橋剤は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して前記細胞毒性化合物に共有結合され;
J1は、前記細胞毒性剤のアミン反応性基またはチオール反応性基を、CBA上に位置するアミン基またはチオール基と反応させることによって形成される部分である]
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項31に記載の複合体。 - R1a、R2a、R3a、R4a、R1b、R2b、R3b、及びR4bがすべてHである、請求項31または32に記載の複合体。
- R5がC3-7アルキレンである、請求項31~33のいずれか1項に記載の複合体。
- R5が、-(CH2)3-、-(CH2)5-、または-(CH2)7-である、請求項34に記載の複合体。
- R5が-(CH2)5-である、請求項34に記載の複合体。
- nが、1、2、3、または4である、請求項39に記載の複合体。
- Cyが、表Fに示す式のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項32に記載の複合体。
- Z1が-C(=O)-である、請求項32~41のいずれか1項に記載の複合体。
- Rxが、C1-6アルキレンであり、Z2及びRyが、いずれも存在しない、請求項32~42のいずれか1項に記載の複合体。
- Rxが、-(CH2CH2O)m1-C1-6アルキレン-であり;Z2が、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryが、C1-6アルキレンである、請求項32~42のいずれか1項に記載の複合体。
- Rxが、C1-6アルキレンであり;Z2が、-NH-C(=O)-または-C(=O)-NH-であり;Ryが、-(CH2CH2O)m2-C1-6アルキレン-である、請求項32~42のいずれか1項に記載の複合体。
- Cyが、表Gに示す式
[式中:
R6は、-C(=O)OR6aまたはNR6b(CH2CH2O)nCH2CH2OR6cであり;
R6a、R6b、及びR6cは、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
nは、整数1~8であり;
Ra及びRbは、各存在について、独立してHまたはC1-4アルキルであり;
r、r1、及びr2は、それぞれ独立して、整数2~6であり;
sは、整数2~12である]
のうち1つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の複合体。 - R6a及びR6cが、いずれもMeであり;
R6bが、Hであり;
nが、1、2、3、または4であり;
Ra及びRbが、各存在について、独立してHまたはMeであり;
rが4であり;
r1が4であり;
r2が2であり;
sが、1、2、3、または4である、請求項46に記載の複合体。 - J1が-C(=O)-である、請求項32~47のいずれか1項に記載の複合体。
- a1が、整数1~7である、請求項32~52のいずれか1項に記載の複合体。
- AA1-(AA2)a1が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Thr-Thr、Thr-Met、Met-Thr、Leu-Ala、Cit-Val、Gln-Val、Ser-Val、Val-Gln、Gln-Val、Leu-Gln、Gln-Leu、Phe-Arg、Arg-Phe、Tyr-Arg、Arg-Tyr、Phe-Gln、Gln-Phe、Val-Thr、Thr-Val、Val-Met、Met-Val、Leu-Met、Met-Leu、Met-Tyr、Tyr-Met、Ala-Asn、Asn-Ala、Phe-Met、Met-Phe、Gly-Gly-Arg、及びArg-Gly-Glyから選択される、請求項53に記載の複合体。
- AA1-(AA2)a1が、Ala-Ala、L-Ala-L-Ala、Ala-Val、L-Ala-L-Val、Gln-Val、L-Gln-L-Val、Gln-Leu、L-Gln-L-Leu、Ser-Val、またはL-Ser-L-Valである、請求項54に記載の複合体。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項31~56のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項31~56のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤(CBA)が、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、もしくは標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養輸送分子である、請求項31~58のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤(CBA)が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄性細胞、活性化T細胞、B細胞、もしくはメラノサイトから選択される標的細胞;CA6、CAK1、CD4、CD5、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD123、CD138、EpCAM、CanAg、CALLA、CEACAM5、FGFR3、LAMP1、p-カドヘリン、Her-2、もしくはHer-3抗原を発現する細胞;またはインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、及び葉酸受容体を発現する細胞に結合される、請求項31~59のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Muc1抗体もしくはその抗体断片、または抗CD37抗体もしくはその抗体断片である、請求項31~58のいずれか1項に記載の複合体。
- 薬学的に許容される担体と、請求項31~61のいずれか1項に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物における、異常な細胞増殖の阻害方法、または増殖性障害、自己免疫障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎、もしくは腎臓病の治療方法であって、請求項1~30のいずれか1項に記載の治療有効量の化合物、または請求項31~61のいずれか1項に記載の複合体、及び任意選択で化学療法剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、がんを治療するためである、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、子宮内膜癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄癌、黒色腫、及びリンパ系癌である、請求項64に記載の方法。
- 前記がんが、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性Bリンパ芽球性白血病またはB細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、有毛細胞白血病(HCL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、B細胞慢性リンパ増殖性疾患(B-CLPD)、非定型慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞白血病(MCL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ホジキンリンパ腫、全身性肥満細胞症、及びバーキットリンパ腫である、請求項64に記載の方法。
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