KR20050053613A - 라멜라린의 항종양 유사체 - Google Patents

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KR20050053613A
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크리스티안 바일리
안드레스 프란체스크 솔로소
마리아 크리 스티나 마테오 우르바노
호세 안토 니오 이메네즈 구에레로
카스틸로 알프레 도 파스토르 델
카르멘 쿠에바스 마르찬체
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파르마 마르 에스.에이.유.
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅲ의 신규 라멜라린; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭(prodrug) 또는 입체이성체에 관한 것이다:
화학식 Ⅲ
상기 식에서,
X는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1, R2, R3. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SO2R', NHR', N(R')2, N=R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NO2, PO(R')2, PO2R', C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', NHSO(R')2, OPO2R', OC(=O)H, OC(=O)R', N=C(R')2, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C12 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, C(=O)R', 치환되거나 비치환된 C1-C18 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C18 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C18 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C1-C18 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C18 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C18 아미노산, 치환되거나 비치환된 C1-C18 티오알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C18 알킬설피닐 및 치환되거나 비치환된 C1-C18 알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, R3과 R9, R4와 R9, R9와 R5, R9와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8 의 쌍들은 탄소환상(carbocyclic) 또는 헤테로환상(heterocyclic) 환 시스템 내로 결합할 수 있으며;
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

Description

라멜라린의 항종양 유사체 {ANTITUMORAL ANALOGS OF LAMELLARINS}
본 발명은 항종양 화합물에 관한 것으로, 구체적으로는 라멜라린의 신규한 항종양 유사체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 암 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
라멜라린은 최초에 해양 자원으로부터 분리된, 융합된 다방향성 골격을 포함하는 다방향성 (polyaromatics) 알칼로이드이다. 라멜라린류는 두 가지의 기본 구조로 이루어져 있다:
두 구조 모두 아릴 단위로 치환된 피롤환을 가지고 있다. 헥사사이클 구조물 1은 14-페닐-6H-[1]벤조피란[4',3',4,5]피롤로[2,1-α]이소퀴놀린-6-온이다. 치환체와 C8 내지 C9 사이의 이중결합 존재에 따라 이러한 부류의 멤버들은 다른 문자로 표시된다.
문헌[참조: R. J. Anderson et al, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5492]은 바다의 프로조브랜치 몰루스크(prosobranch mollusc) Lamellaria sp . 로부터 획득한, 라멜라린 A부터 D의 네 가지 다방향성 대사산물의 분리와 특성에 대해 설명하고 있다. 라멜라린 A의 구조는 X-선 결정연구로 확인되었고, 라멜라린 B부터 D의 구조들은 분광 자료의 해석을 통해 확인되었다.
문헌[참조: N. Lindquist et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 4570]은 인도양의 바다 우렁쉥이(marine ascidian) Didemnum chartaceum로부터 획득한, 네 가지의 신규한 라멜라린 E부터 H의 분리와 특성에 대해 설명하고 있다. 라멜라린 E의 구조는 X-선 결정연구로 확인되었다.
문헌[참조: A. R. Carroll et al, Aust . J. Chem. 1993, 46, 489]에서는 여섯 가지 신규 라멜라린: I, J, K, L, M 및 라멜라린 N의 트리아세테이트와 기존의 네 가지 타입: A, B, C 및 라멜라린 D의 트리아세테이트를 바다 우렁쉥이 Didemnum sp. 로부터 분리하였다.
문헌[참조: S. Urban et al, Aust . J. Chem. 1994, 47, 1919 and Aust . J. Chem. 1995, 48, 1491]은 바다 해면동물(marine sponge) Dendrilla cactos로부터 서브구조 타입 2를 갖는 네 가지의 신규 라멜라린 O, P, Q, R의 분리와 특성에 대해 설명하였다.
문헌[참조: M. V. R. Reddy et al, Tetrahedron 1997, 53, 3457]에서는 다섯 가지 신규 라멜라린: T, U, V, W 및 X와 황산화 라멜라린의 첫 번째 예인 Y를 아라비아해의 바다 우렁쉥이 Didemnum sp . 로부터 분리하였다.
문헌[참조: R. A. Davis et al, J. Nat. Prod. 1999, 62, 419]는 바다 우렁쉥이 Didemnum chartaceum로부터 분리한 신규 라멜라린 Z와 황산화 라멜라린의 다양한 예에 대하여 설명하였다.
문헌[참조: M. V. R. Reddy et al, J. Med . Chem . 1999, 42, 1901]에서는 신규 라멜라린 α를 바다 우렁쉥이 Didemnum sp . 로부터 분리하였다.
최종적으로, 문헌[참조: J. Ham et al, Bull. Korean Chem . Soc . 2002, 23, 163]은 바다 우렁쉥이 Didemnum sp . 로부터 획득한 라멜라린 β의 분리 및 특성에 대해 설명하였다.
라멜라린 C와 D는 수정된 성게 분석에서 세포 분열의 억제를 야기하였고, 라멜라린 I, K 및 L은 배양중인 P388과 A549 세포주에 대해 유사한 세포독성을 나타냈다. 최근에, 라멜라린 N은 타입 Ⅳ 미소관 활성 억제제(microtubule poison)로 작용함으로써 폐암 세포주에서 활성을 나타냈다.
또한, 문헌[참조: J. L. Fernandez-Puentes et al, PCT Int. Appl. WO 97/01336]은 이러한 화합물들이 멀티드럭 내성 표현형에 대해 무독성 조절 인자로서의 효능뿐 아니라 멀티드럭 내성 세포에 대해 세포독성 활성이 있어, 관심을 끄는 잠재적인 화학치료물을 제공한다는 것을 설명하였다.
천연물의 제한된 이용가능성 때문에 천연 화합물 및 이와 관련된 유사체를 찾는 데 있어 대체적인 합성 방법을 연구하고 있다. 문헌[참조: M. G. Banwell et al, Int. Patent Appl. WO 98/50365 and Int. Patent Appl. WO 99/67250]은 알킨과 이소퀴놀린의 N-일라이드(N-ylide) 사이에 1,3-이극성 환추가(1,3-dipolar cycloaddition)를 통한 라멜라린 K의 합성에 대해 설명하였다.
문헌[참조: S. Ruchirawat et al, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1250]에서는 라멜라린 G 트리메틸 에테르를 합성하였다. 이 합성은 코어 피롤로[2,1-α]이소퀴놀린을 형성하고 이어서 락톤 환을 형성하는 것을 수반한다.
문헌[참조: L. Castedo et al, Synlett 2001, 7, 1164]에서는 알킨에 니트론(nitrone)을 1,3-이극성 환 추가하는 것에 기초한 새로운 접근에 의해 라멜라린 I와 K(1)를 수득하였다. 주요한 환 추가에 의해 중심의 피롤환을 제공하도록 재배열하는 이속사졸린(isoxazoline)을 생성하였다.
문헌[참조: F. Albericio et al, Org. Lett 2003, 5, 2959]은 라멜라린 U와 L의 전체 고체상 합성에 대해 설명하였다.
문헌[참조: Ishibashi F. et al, J. Nat. Prod., 2002, 65, 500-504]은 라멜라린 유도체의 합성과 구조 활성 관계에 대해 설명하고 있다.
항암제에 대한 주요 표적의 발견은 이의 활성 메커니즘에 대한 이해를 높이고 임상적으로 유용한 유사체의 개발을 이끌기 위한 필수요소이다. 이에 대한 예시로서 캄프토테신(camptothecin: CPT)을 인용할 수 있다. 이 약물은 1960년대 초에 발견되었으나 25년 후에야 이의 주요하고 독특한 분자학적 표적이 토포이소머라제 Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)이라는 것이 밝혀져 성공적으로 개발되었다. CPT가 DNA-토포이소머라제 Ⅰ 복합체를 안정화시킨다는 것이 1985년에 밝혀짐에 따라 난소암 및 결장암의 치료에 쓰이는 토포테칸(topotecan)과 이리노테칸(irinotecan)의 승인과 더불어 1990년 중반에 절정에 이른 안전한 CPT 유사체의 합리적인 개발을 위한 출발점을 제공하였다.
비-CPT 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제의 연구는 지난 10년간 매우 활발하였으나 단지 제한된 수의 효능 있는 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제가 발견되었다.
발명의 요약
본 발명자는 라멜라린이 토포이소머라제 Ⅰ 억제제의 신규하고 유력한 계열임을 확인하였다. 토포이소머라제 Ⅰ-매개된 DNA 절단을 자극하기 위한 약물의 능력과 그들의 세포독성 포텐셜간의 상관관계에 따라 라멜라린은 항종양제로 유용하다.
본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭(prodrug) 또는 입체이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1, R2, R3. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NHR', N(R')2, N=R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NO2, PO(R')2, PO2R', C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', OPO(R')2, OPO2R', OC(=O)H, OC(=O)R', N=C(R')2, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C12 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C12 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C12 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, C(=O)R', 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C18 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C18 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 아미노산, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 티오알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬설피닐 및 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, R3과 R9 , R4와 R9, R9와 R5, R9와 R6, 또는 R6과 R7, R7과 R8 의 쌍들은 탄소환상 (carbocyclic) 또는 헤테로환상 (heterocyclic) 환 시스템 (ring system) 내로 결합될 수 있으며;
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명에서는 라멜라린으로 알려진 화합물, 특히 서론에서 언급된 문헌에 설명된 라멜라린, 더욱 특별하게는 라멜라린 A-N 및 S-Z, 또는 라멜라린 α 또는 β 뿐만 아니라 라멜라린 D, K, L, M 또는 N 트리아세테이트, 라멜라린 G 트리메틸 에테르 및 WO 9850365의 화합물들을 배제한다. 이에 관해서, 특히 청구항에서 배제되어야 할 공지된 화합물을 설명하기 위해 서론에서 언급한 선행 문헌을 각각 참고로 인용한다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물이다:
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기에서 정의된 바와 같고, R'2 내지 R'6 및 점선은 R1 내지 R8에서와 동일하게 정의된다. 이와 관련하여, R'2 내지 R'6의 적절한 쌍들은 탄소환상 또는 헤테로환상 환 시스템 내로 결합될 수 있다.
화학식 Ⅲ 또는 Ⅳ에서, X는 바람직하게 O 또는 NH이고, 가장 바람직한 것은 O이다.
바람직한 화합물은 C-8과 C-9 사이(점선)에 이중결합을 가지고, 높은 항종양 활성을 나타내는 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서 R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, OR' 및 OC(=O)R' 중에서 선택된다.
R3은 바람직하게는 H, OH 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
R4, R5, R6, 및 R8은 바람직하게는 각각 독립적으로 H 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 가장 바람직한 것은 H이다. R4, R5, R6, 및 R8 중 적어도 2, 3개가 같은 것이 적당하며 바람직하게는 4개 모두 같고, 바람직하게는 R3이 그러한 그룹이다.
R1, R2, 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, OH, 알콕시, OC(=O)R', SO2R', PO(R')2, 알킬, NO2 및 NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R7은 R'이 치환되거나 비치환된 아미노산 또는 아미노산 쇄이고, 바람직하게는 양이온 그룹을 갖는 치환된 OC(=O)R'이다. R1, R2 및 R7 중 적어도 2개가 같은 것이 적당하고, 3개 모두 같은 것이 바람직하다.
화학식 Ⅳ에서 R'2, R'3 및 R'6은 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 가장 바람직한 것은 H이고; R'5는 바람직하게는 H 또는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
R'4는 바람직하게는 H, OH, 알콕시, OC(=O)R', SO2R', PO(R')2, 알킬, NO2, NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는 R'4가 OC(=O)R'이며 R' 는 바람직하게 양이온 그룹을 갖는 치환되거나 비치환된 아미노산 또는 아미노산 쇄이다.
R'4, R7 및 R1 또는 R2는 동일하다.
보호 가능한 히드록시 또는 아미노 치환체를 갖는 그룹은 이용 가능한 보호 그룹을 이용한 보호 형태를 취할 수 있다.
페놀 및 히드록시 그룹에 적당한 보호 그룹은 에테르 및 에스테르, 예를 들어 알킬, 알콜시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알킬실릴알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아지도알킬, 시아노알킬, 클로로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴아실, 할로아릴아실, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시아릴알킬, 니트로아릴알킬, 할로아릴알킬, 알킬아미노카르보닐아릴알킬, 알킬설피닐아릴알킬, 알킬실릴 및 기타 에테르, 및 아릴아실, 아릴 알킬 카르보네이트, 지방족 카르보네이트, 알킬설피닐아릴알킬 카르보네이트, 알킬 카르보네이트, 아릴 할로알킬 카르보네이트, 아릴 알케닐 카르보네이트, 아릴 카바메이트, 알킬 포스피닐, 알킬포스피노티오일, 아릴 포스피노티오일, 아릴 알킬 설포네이트 및 기타 에스테르를 포함한다. 이러한 그룹은 R1에서 앞서 설명한 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
아민에 적당한 보호 그룹은 카바메이트, 아미드 및 기타 보호 그룹, 예를 들어 알킬, 아릴알킬, 설포- 또는 할로- 아릴알킬, 할로알킬, 알킬실릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 니트로아릴알킬, 아실아미노알킬, 니트로아릴디티오아릴알킬, 디사이클로알킬카복스아미도알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 니트로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴, 히드록시헤테로사이클릴, 알킬디티오, 알콕시- 또는 할로- 또는 알킬설피닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴아실, 및 기타 카바메이트, 및 알카노일, 할로알카노일, 아릴알카노일, 알케노일, 헤테로사이클릴아실, 아로일, 아릴아로일, 할로아로일, 니트로아로일, 및 기타 아미드뿐만 아니라 알킬, 알케닐, 알킬실릴알콕시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클릴, 알콜시아릴알킬, 사이클로알킬, 니트로아릴, 아릴알킬, 알콕시- 또는 히드록시- 아릴알킬, 및 기타 많은 그룹을 포함한다. 이러한 그룹은 R1에서 앞서 설명한 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예는 아래의 표에 나타나 있다.
-OH 그룹 보호
에테르 약어
메틸 메톡시메틸 MOM 벤질옥시메틸 BOM 메톡시에톡시메틸 MEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 SEM 메틸티오메틸 MTM 페닐티오메틸 PTM 아지도메틸 시아노메틸 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸 2-클로로에틸 2-브로모에틸 테트라히드로피라닐 THP 1-에톡시에틸 EE 페닐아실 4-브로모펜아실 사이클로프로필메틸 알릴 프로파질 이소프로필 사이클로헥실 t-부틸 벤질 2,6-디메틸벤질 4-메톡시벤질 MPM 또는 PMB ο-니트로벤질 2,6-디클로로벤질 3,4-디클로로벤질 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질 4-메틸설피닐벤질 Msib 9-안트릴메틸 4-피콜릴 헵타플루오로-p-톨릴 테트라플루오로-4-피리딜 트리메틸실릴 TMS t-부틸디메틸실릴 TBDMS t-부틸디페닐실릴 TBDPS 트리이소프로필실릴 TIPS
에스테르 약어
아릴 포르메이트 아릴 아세테이트 아릴 레뷰리네이트 아릴 피발로에이트 ArOPv 아릴 벤조에이트 아릴 9-플루오로카복실레이트 아릴 메틸 카르보네이트 1-아다만틸 카르보네이트 t-부틸 카르보네이트 BOC-OAr 4-메틸설피닐벤질 카르보네이트 Msz-Oar 2,4-디메틸펜트-3-일 카르보네이트 Doc-Oar 아릴 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 아릴 비닐 카르보네이트 아릴 벤질 카르보네이트 아릴 카바메이트 디메틸포스피닐 Dmp-OAr 디메틸포스피노티오일 Mpt-OAr 디페닐포스피노티오일 Dpt-Oar 아릴 메탄설포네이트 아릴 톨루엔설포네이트 아릴 2-포르밀벤젠설포네이트
-NH2 그룹 보호
카바메이트 약어
메틸 에틸 9-플루오레닐메틸 Fmoc 9-(2-설포)플루오레닐메틸 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 Tbfmoc 2-클로로-3-인데닐메틸 Climoc 벤즈[f]인덴-3-일메틸 Bimoc 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10- 테트라히드로티오잔틸)]메틸 DBD-Tmoc 2,2,2-트리클로로에틸 Troc 2-트리메틸실릴에틸 Teoc 2-페닐에틸 hZ 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 Adpoc 2-클로로에틸 1,1-디메틸-2-클로로에틸 1,1-디메틸-2-브로모에틸 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 DB-t-BOC 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 TCBOC 1-메틸-1-(4-비페닐)에틸 Bpoc 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-1-메틸에틸 t-Burmeoc 2-(2'-및 4'-피리딜)에틸 Pyoc 2,2-비스(4'-니트로페닐)에틸 Bnpeoc n-(2-피바로일아미노)-1,1-디메틸에틸 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 NpSSPeoc 2-(n,n-디사이클로헥실카복아미도)에틸 t-부틸 BOC 1-아다만틸 1-Adoc 2-아다만틸 2-Adoc 비닐 Voc 알릴 Aloc 또는 Alloc 1-이소프로필알릴 Ipaoc 신나밀 Coc 4-니트로신나밀 Noc 3-(3'-피리딜)프로프-2-에닐 Paloc 8-퀴놀릴 n-히드록시피페리디닐 알킬디티오 벤질 Cbz 또는 Z ρ-메톡시벤질 Moz ρ-니트로벤질 PNZ ρ-브로모벤질 ρ-클로로벤질 2,4-디클로로벤질 4-메틸설피닐벤질 Msz 9-안트릴메틸 디페닐메틸 페노티아지닐-(10)-카르보닐 n'-ρ-톨루엔설포닐아미노카르보닐 n'-페닐아미노티오카르보닐
아미드 약어
포름아미드 아세트아미드 클로로아세트아미드 트리플루오로아세트아미드 TFA 페닐아세트아미드 3-페닐프로판아미드 펜트-4-엔아미드 피콜린아미드 3-피리딜카복아미드 벤즈아미드 ρ-페닐벤즈아미드 n-프탈이미드 n-테트라클로로프탈이미드 TCP 4-니트로-n-프탈이미드 n-디티아석신이미드 Dts n-2,3-디페닐말레이미드 n-2,5-디메틸피롤 n-2,5-비스(트리이소프로필실옥시)피롤 BIPSOP n-1,1,4,4- STABASE테트라메틸디실리아자사이클로펜탄 부가물 1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실라이소인돌린 BSB
특정 -NH 보호 그룹 약어
n-메틸아민 n-t-부틸아민 n-알릴아민 n-[2-트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 SEM n-3-아세톡시프로필아민 n-시아노메틸아민 n-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민 n-2,4-디메톡시벤질아민 Dmb 2-아자노보넨 n-2,4-디니트로페닐아민 n-벤질아민 Bn n-4-메톡시벤질아민 MPM n-2,4-디메톡시벤질아민 DMPM n-2-히드록시벤질아민 Hbn n-(디페닐메틸)아미노 DPM n-비스(4-메톡시페닐)메틸아민 n-5-디벤조수베릴아민 DBS n-트리페닐메틸아민 Tr n-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노 MMTr n-9-페닐플루레닐아민 Pf n-페로세닐메틸아민 Fcm n-2-피콜릴아민 n'-옥시드 n-1,1-디메틸티오메틸렌아민 n-벤질이덴아민 n-ρ-메톡시벤질이덴아민 n-디페닐메틸렌아민 n-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민 n-니트로아민 n-니트로소아민 디페닐포스핀아미드 Dpp 디메틸티오포스핀아미드 Mpt 디페닐티오포스핀아미드 Ppt 디벤질 포스포아미데이트 2-니트로벤젠설펜아미드 Nps n-1-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디페닐) TDE에틸설펜아미드 3-니트로-2-피리딘설펜아미드 Npys ρ-톨루엔설폰아미드 Ts 벤젠설폰아미드
R1 내지 R8 및 R'2 내지 R'6 중 적어도 하나가 H, OH, OCH3, SO3Na이 아닌 것이 바람직하며, 적어도 2개가 H, OH, OCH3, SO3Na이 아닌 것이 가장 바람직하다. 이 치환체 중에 적어도 1개가 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 적어도 3개, 보다 더 바람직하게는 적어도 4개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특히, R'4 및 R7, 가능하면 R1까지 최소한의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
이 화합물들의 항종양 활성은 백혈병, 폐암, 결장암, 신장암, 전립선암, 췌장암, 경부암, 난소암, 유방암, 육종 및 흑색종을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 활성 성분으로 본 발명의 화합물(들) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항종양제로서 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체의 암 치료 또는 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서 본 발명은 상기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체의 토포이소머라제 Ⅰ 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
항암제 발견을 위해 토포이소머라제 Ⅰ을 표적으로 하여 15년간 노력한 결과 DNA-토포이소머라제 Ⅰ 공유 복합체 (DNA-topoisomerase Ⅰ covalent complex)를 안정화시킬 수 있는 화합물의 수개 부류를 확인하였다. 현재 이 선도 계열은, 의심할 바 없이, 암 치료제로 승인된 두 약물, 토포테칸 및 이리노테칸 및 임상실험중인 캄프토테신 유사체의 수개의 2세대(예, 루토테칸, 엑사테칸) 및 3세대(예, 디플로모테칸)를 포함하는 캄프토테신류이다. 그러나, 캄프토테신과 달리, 단지 수개의 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제만이 임상 제1상 단계에 있다. 글리코실 인돌로카바졸(glycosyl indolocarbazole)이 유망한 결과물이라고 보고되었으나, 진전된 임상단계에 있는 비-CPT 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제는 아직 없다. 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제의 신규계열을 찾아내야 하는 필요성은 여전히 남아있다.
본 발명자는 천연 라멜라린 및 이의 유사체가 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제로서 효과적이며 이들이 토포이소머라제 Ⅰ 억제제 및 화학치료체로 알려진 캄프토테신과는 다른 서열특이성 프로필을 나타낸다는 것(이는 이들이 토포이소머라제 Ⅰ-DNA 경계 면을 상이하게 인지한다는 것을 제시한다)을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 항종양제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 Ⅲ과 Ⅳ의 치환체에 대한 설명은 다음과 같다:
적합한 R' 그룹은 식 R', COR' 또는 OCOR'의 그룹으로 표현되며, 예를 들어 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 ω-클로로 또는 퍼플르오르와 같은 할로겐; 하나 또는 이상의 N 원자와 1에서 약 12 또는 1에서 약 6개의 탄소 원자를 갖고, 특히 아미노산 또는 아미노산 쇄, 그 중에서도 글리신, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린, 특히 이러한 아미노산의 보호 형태로 치환 또는 비치환 된 것을 포함하는 아미노알킬 그룹; 6개 이상의 탄소, 특히 페닐을 갖는 카복실릭 아릴; 벤질과 같은 아르알킬; 특히 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로지환족 및 헤테로방향족 그룹을 포함하는 헤테로환 그룹, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로 원자 또는 10개의 환 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로환 그룹(헤테로환 그룹은 R' 및 특히 디메틸아미노와 같은 아미노에 대해 허용된 하나 이상의 치환체 또는 케토로 임의로 치환된다)과 같은 하나 이상의 적합한 그룹으로 하나 이상의 적합한 위치에서 치환될 수 있는 알킬 또는 알케닐을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 할로겐 치환체는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
알킬 그룹은 바람직하게 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는다. 더 적절한 알킬 그룹의 부류는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개, 보다 더 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹의 다른 부류는 12 내지 약 24개의 탄소 원자를 가지며, 더 바람직하게는 12 내지 약 18개, 가장 바람직하게는 13, 15 또는 17개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함한 프로필은 본 발명의 화합물에서 알킬 그룹으로 바람직하다. 용어 알킬은 달리 변형되지 않는 한, 환 및 비환 그룹 모두를 인용하고, 환 그룹이 적어도 3개의 탄소 환원으로 구성된다.
본 발명의 화합물에 있어서 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 또는 이상의 불포화 결합이 있고, 2 내지 약 12개, 더 바람직하게는 2 내지 약 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개, 보다 더 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 알케닐 및 알키닐은 환 및 비환 그룹 모두를 인용하며 직쇄 또는 축쇄된 비환 그룹이 일반적으로 바람직하다.
알킬이덴 그룹은 축쇄되거나 비축쇄화될 수 있고 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 더 바람직한 알킬이덴 그룹의 부류는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6개, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 특히 메틸이덴, 에틸이덴 및 이소프로필이덴을 포함하는 프로필이덴은 본 발명의 화합물에서 알킬이덴 그룹으로 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설피닐 그룹은 하나 또는 이상의 설폭시드(SO) 그룹을 가지고 1 내지 약 12개, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개, 훨씬 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 특히 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설피닐 그룹이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 들어가는 바람직한 알킬설포닐 그룹은 하나 또는 이상의 설포닐(SO2) 그룹을 가지고 1 내지 약 12개, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개, 훨씬 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 특히 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 그룹이 바람직하다.
바람직한 아미노알킬 그룹은 하나 또는 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민 그룹을 가지고 1 내지 약 12개, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개, 훨씬 바람직하게는 1 내지 약 6개, 보다 더 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 2차 및 3차 아민 그룹은 일반적으로 1차 아민 잔기보다 더 바람직하다.
적당한 헤테로환 그룹은 헤테로방향족 및 헤테로지환족 그룹을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로방향족 그룹은 N, O 또는 S원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가지며, 예를 들어 8-코우마리닐을 포함하는 코우마리닐, 8-퀴놀리닐을 포함하는 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티아졸을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로지환족 그룹은 N, O 또는 S원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가지며, 예를 들어 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르포리노 및 피롤린디닐 그룹을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 적당한 카보사이클릭 아릴 그룹은 분리된 및/또는 융합된 아릴 그룹을 포함하는 다환 화합물을 포함하는 단일 및 다환 화합물을 포함한다. 전형적인 카보사이클릭 아릴 그룹은 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 환 및 6 내지 약 18개의 탄소환 원자를 포함한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹은 2-치환 페닐, 3-치환 페닐, 2,3-치환 페닐, 2,5-치환 페닐, 2,3,5-치환 및 2,4,5-치환 페닐 같은 치환 페닐을 포함하는 페닐(여기서 페닐 치환체는 하나 또는 이상은 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일, 설피닐, 설포닐 등과 같은 전자-당김 그룹이다); 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸; 비페닐; 펜안트릴; 및 안트라실을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 치환된 R' 그룹은 특정 잔기, 전형적으로 알킬 또는 알케닐로서, 이는 하나 이상의 위치에서 하나 또는 이상의 적당한 그룹, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일 그룹 같은 알카노일; 카복아미도; 1 내지 12개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자 및 더 바람직하게 1-3 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알킬 그룹; 하나 또는 이상의 불포화된 결합 및 2 내지 약 12개 탄소 또는 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 또는 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹; 페녹시 같은 아릴옥시; 하나 또는 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 포함하는 알킬티오그룹; 하나 또는 이상의 설피닐 결합 및 1 내지 약 12 개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 포함하는 알킬설피닐 그룹; 하나 또는 이상의 설포닐 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 포함하는 알킬설포닐 그룹; 하나 또는 이상의 질소 원자 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬 그룹; 6개 또는 이상의 탄소, 특별히 페닐(예, R은 치환 또는 비치환된 비페닐 잔기)을 갖는 카보사이클릭 아릴; 및 벤질 같은 아르알킬; 특히 1 내지 4개가 헤테로 원자인 5 내지 10개 환원자를 갖는 헤테로지환족 및 헤테로방향족 그룹을 포함하는 헤테로환족 그룹, 더 바람직하게는 5 또는 6개의 환원자 및 1 또는 2개 헤테로 원자 또는 10개 환원자 및 1 내지 3개 헤테로 원자를 갖는 헤테로환족 그룹에 의해 치환될 수 있다.
R1 내지 R9 및 R'2 내지 R'6에 대한 치환체로서 하기가 바람직하다.
아미노산 및 펩티드
(L)-Val-OH; (L)-N-Boc-Val-OH
(D)-Val-OH; (D)-N-Boc-Val-OH
(L)-Ala-OH; (L)-N-Boc-Ala-OH; (L)-N-Alloc-Ala-OH; (L)-N-Fmoc-Ala-OH
(L)-Phe-OH; (L)-N-Boc-Phe-OH
(L)-N-Boc-Lys(Cbz)-OH
(L)-Leu-OH; (L)-N-Boc-Leu-OH
(L)-Pro-OH; (L)-N-Boc-Pro-OH
(L)-Trp-OH; (L)-N-Boc-Trp-OH
(L)-Ile-OH; (L)-N-Boc-Ile-OH
(L)-Ser(Bn)-OH; (L)-N-Boc-Ser(Bn)-OH
(L)-Cys(Fm)-OH; (L)-N-Boc-Cys(Fm)-OH
(L)-N-Boc-β-Leu-OH
(L)-N-Boc-Lys(Boc)Gly-OH
(L)-AlaAla-OH; (L)-N-Boc-AlaAla-OH
에스테르
하드로신나모일
사이클로헥실프로필
메타노설포닐(Ms)
트로플루오로메탄설포닐(Tf)
옥타노일
비오틴
아세틸
쿠마린 3-카복실
2[(4-플루오로페닐)티오]아세틸
4-플루오렌카복실
9H-플루오렌-4-카복실
2,3,4,5-테트라플루오로벤조일
4-펜티노일
4-메틸 신나모일
3,5-디브로모벤조일
5(2-페닐에트-1-이닐)니코티닐
6-(복-아미노)카프로일
6-아미노카프로일
3-(복-아미노)프로필
3-아미노프로필
에테르
메틸
이소프로필
벤질
4-메톡시벤질
메톡시메틸
메틸렌디옥시
테트-부틸디페닐실릴
질소 화합물
니트로
아미노
메틸아미노
디메틸아미노
벤조페논 이민
인산염
디에틸 인산염
할로겐
Cl, Br, I
시아나이드
CN
"약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 수화물 또는 투여된 후 상술한 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 화합물을 나타낸다. 그러나, 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 경우 비약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위 내에 속할 수 있다. 염, 프로드럭 및 유도체의 제조는 당 분야에 잘 알려진 방법으로 수행하였다.
예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 전통적인 화학방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 가진 모 화합물로부터 합성된다. 일반적으로 이러한 염은 물 또는 유기용매 또는 이 둘의 혼합물 중의 적절한 염 또는 산의 화학량적인 양과 유리산 또는 염기 형태의 화합물을 반응시켜 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성액이 바람직하다. 산 부가 염의 예는 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기물 산 부가 염 및 아세테이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄염과 같은 무기염 및 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기 아미노산 염과 같은 유기 알칼리염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유리된 화합물 또는 용매 화합물(예, 수산화물)로서 결정형일 수 있으며 두 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 용매화의 방법은 일반적으로 당 분야에 잘 알려져 있다.
화학식 Ⅲ 화합물의 프로드럭인 화합물은 본 발명의 범위 및 목적에 속한다. 용어 "프로드럭(prodrug)"은 가장 넓은 의미로 쓰였고, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 이의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당 분야에서 쉽게 일어나는 것들이며, 예를 들어 유리 히드록시 그룹이 에스테르 유도체로 전환되는 화합물을 포함한다.
상기에서 설명된 화학식 Ⅲ으로 표현된 본 발명의 화합물은 그들의 비대칭에 기인한 거울 이성체 (enantiomer) 또는 부분 입체이성체를 포함한다. 단일 이성체 및 이성체들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 PCT Int. Appl WO 98 50365에 기술된 중간체 화합물 Ⅴa로부터 합성될 수 있다. 다수의 활성이 있는 항종양 화합물이 이 화합물로부터 제조되었고, 더 많은 화합물이 본 명세에 따라서 만들어질 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 다음의 역합성 (retrosynthesis)에 기초하여 단순 출발물질로부터 제조될 수 있다.
시작 물질의 R 치환체 선택 또는 이러한 R의 다른 정의로서의 화학적 변형에 따라, 본원에 예시된 바와 같이 다양한 범위에 속하는 라멜라린 유사체가 제공될 수 있다.
R9가 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족과 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 제조가 아래에서 설명된다.
화학식 Ⅳ의 화합물 제조가 아래에서 설명된다.
더욱 자세한 내용은 실시 공정 및 실시예 화합물의 물리화학적 특성에서 기술된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(들)을 포함하는 항종양제로서 유용한 약제학적 조성물뿐만 아니라 그들의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 설명된 화학식 Ⅲ의 중요한 특징은 이들의 생물활성 및 특히 세포독성 활성이다. 본 발명은 세포독성 활성을 가지는 화학식 Ⅲ의 화합물의 신규 약제학적 조성물 및 이들의 항종양제로의 용도에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물의 예는 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 갖는 고체(정제, 환제, 캡슐제, 과립제 등) 또는 액체(용액제, 현탁액 또는 유상액)를 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 화합물은 정맥 내 주입, 경구제, 복강내 및 정맥내제와 같은 바람직한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명에서는 24시간까지의 주입 시간을 이용하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 2 내지 12시간, 가장 바람직하게는 2 내지 6시간이다. 병원에서 밤새 머무를 필요없이 수행되는 치료인 짧은 주입 시간은 특히 바람직하다. 그러나, 만약 필요하다면 12 내지 24시간 또는 더 길게 투여될 수 있다. 주입은 1 내지 4주의 적당한 간격을 가지고 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 지속적인 방출 제형의 리포좀(liposome) 또는 나노스피어 캡슐 (nanosphere encapsulation)에 의해 전달될 수 있거나 기타 표준 전달방법에 의해 전달될 수 있다.
화합물의 정확한 용량은 특정 제형, 적용 방법 및 특정 위치, 수여자 및 종양에 따라 달라질 수 있다. 나이, 몸무게, 성별, 식이요법, 투여 수, 분비율, 수여자의 상태, 약물 조합, 활성 민감도 및 질병의 심각성과 같은 기타 요인도 고려될 수 있다. 투여는 최대 내성 용량 안에서 지속적으로 또는 정기적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 복합 치료를 제공하기 위해 기타 약물과 함께 쓰일 수 있다. 기타 약물은 동일 조성물의 일부를 형성하거나 동시에 또는 나누어서 투여하는 분리된 조성물로서 제공된다.
이 화합물의 항종양 활성은 기타 백혈병, 폐암, 결장암, 신장암, 전립선암, 난소암, 유방암, 췌장암, 경부암, 육종 및 흑색종에 효과적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1 내지 240 화합물의 합성
일반공정 A
무수 디클로로메탄 중의 상응 이소프로폭실화 라멜라린 (1 eq.) 및 AlCl3 (이소프로폭시 그룹당 1.3 eq.)의 0.15M 현탁액을 반응이 완성될 때까지 (2 내지 6시간) 실온에서 아르곤 대기 하에 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 B
무수 디클로로메탄/TFA (3:1) 용액에 0℃, 아르곤 대기 하에 상응하는 Boc-아미노산-라멜라린 (0.01M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후 남아있는 TFA를 제거하기 위하여 혼합물에 디클로로메탄을 처리하였다. 건조를 위해 마지막 증발시킨 후, 에틸 에테르에서 분쇄 및 여과하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 C
에틸 아세테이트 중에서 3.0M HCl 용액 중의 상응하는 Boc-아미노산-라멜라린 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 최종 현탁액을 여과한 후 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 D
무수 디클로로메탄 중의 라멜라린 (1 eq.)의 0.01M 현탁액에 상응하는 카복실산 (히드록시 그룹당 2 eq.), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 (히드록시 그룹당 2 eq.) 및 디메틸-아미노피리딘 (히드록시 그룹당 0.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 아르곤 대기 하에 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄에 희석하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 E
클로로포름 중의 상응하는 라멜라린 (1 eq.) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.3 eq.)의 0.02M 용액을 반응이 완성될 때까지 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 F
디클로로메탄 중의 라멜라린 (1 eq.)의 0.01M 용액에 피리딘 (히드록시 그룹당 1.1 eq) 및 상응하는 산 염화물 (히드록시 그룹당 1.1 eq.)를 아르곤 대기 하에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하여 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 G
요오도-아세트산 5-이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐에티닐)-4-메톡시-페닐 에스테르 (1 eq.)를 무수 디메틸아세트아미드 중의 상응하는 디히드로-이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린 (1.1 eq.)의 0.1M 용액에 아르곤 대기 하에 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민 (1.1 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 19시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 프레미 염 (Fremy's Salt, 1.1 eq.) 및 탄산나트륨 포화 용액을 첨가하여 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 포화용액을 처리한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 최종 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 H
요오도-아세트산 5-이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐-에티닐)-4-메톡시-페닐 에스테르 (1 eq.)를 무수 1,2-디클로로에탄 중의 상응하는 디히드로-이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린 (1.1 eq.)의 0.1M 용액에 아르곤 대기 하에 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (1.1 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 32시간 동안 85℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 (1g/mmol)을 첨가한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 최종 잔사를 실리카겔 순간 크로마토그래피 (헥산-디클로로메탄-에테르 5:5:1에서 5:5:2를 이용한 순차적 용출)로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 I
무수 디클로로메탄 중의 상응 라멜라린 (1 eq.)의 0.015M 용액에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (4 eq.), 트리에틸아민 (7 eq.) 및 디메틸 아미노피리딘 (0.2 eq.)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 건조를 위해 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 J
메탄올 중의 라멜라린 (1 eq.)의 0.005M 용액에 팔라디움/C 10% (1 eq., w/w)를 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 아르곤 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀리트(celite)에서 여과한 후 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 K
무수 디클로로메탄 중의 라멜라린 (1 eq.)의 0.01M 현탁액에 상응하는 카복실산 (히드록시 그룹당 2 eq.), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 (히드록시 그룹당 2 eq.) 및 디메틸-아미노피리딘 (히드록시 그룹당 0.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 최종 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 진공 상태에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 L
아세틱 무수물/피리딘 (1:2) 중의 상응하는 라멜라린의 0.01M 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 아실화 라멜라린을 수득하였다.
일반공정 M
톨루엔/에탄올 (10:1) 중의 189 (1 eq.)의 0.03M 용액에 상응하는 붕산 (boronic acid, 2 eq.), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라디움(0) (0.05 eq.) 및 탄산나트륨 2M (6 eq.)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 라멜라린을 수득하였다.
화합물 1
일반공정 A (104부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1부터 15:1까지)를 수행하여 화합물 1 (2.27 g, 95%)을 수득.
화합물 2
일반공정 A (27부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1부터 10:1까지)를 수행하여 화합물 2 (8 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 3
일반공정 A (107부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc, 100%)를 수행하여 화합물 3 (92 ㎎, 43%)을 수득.
화합물 4
일반공정 A (50부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 10:1)를 수행하여 화합물 4 (9.1 ㎎, 76%)을 수득.
화합물 5
일반공정 B (6부터 시작)를 수행하여 화합물 5 (30 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 6
일반공정 D (2 및 Boc-Ala-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 화합물 6 (56 ㎎, 87%)을 수득.
화합물 7
일반공정 D (109 및 Boc-Ala-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 화합물 7 (46 ㎎, 75%)을 수득.
화합물 8
일반공정 E (11부터 시작, 21시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 화합물 8 (16 ㎎, 70%)을 수득.
화합물 9
일반공정 B (10부터 시작)를 수행하여 화합물 9 (12 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 10
일반공정 E (60부터 시작, 22시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 화합물 10 (17 ㎎, 61%)을 수득.
화합물 11
일반공정 F (109 및 히드로신나모일 클로라이드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1부터 100:1까지)를 수행하여 화합물 11 (31 ㎎, 69%)을 수득.
화합물 12
일반공정 E (106부터 시작, 17시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)를 수행하여 화합물 12 (21 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 13
일반공정 B (58부터 시작)를 수행하여 화합물 13 (10.5 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 14
일반공정 B (15부터 시작)를 수행하여 화합물 14 (11.6 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 15
일반공정 E (65부터 시작, 20시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1)를 수행하여 화합물 15 (29.0 ㎎, 90%)을 수득.
화합물 16
일반공정 B (97부터 시작)를 수행하여 화합물 16 (31 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 17
일반공정 B (122부터 시작)를 수행하여 화합물 17 (21 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 18
일반공정 B (84부터 시작)를 수행하여 화합물 18 (21.6 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 19
일반공정 B (65부터 시작)를 수행하여 화합물 19 (43.3 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 20
일반공정 B (77부터 시작)를 수행하여 화합물 20 (11.7 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 21
일반공정 D (95 및 Boc-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1)를 수행하여 화합물 21 (83.2 ㎎, 100%)을 수득.
화합물 22
0℃, 아르곤 대기 하에 무수 CH2Cl2 (2㎖) 중 109(50 ㎎, 0.0997 mmol)의 현탁액에 Et3N (83 ㎕, 0.5982 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (47 ㎕, 0.5982 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭 (quenching)하고 CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 추출하였다.
혼합된 유기층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH, 80:1)로 정제하여 담황색의 고체 화합물 22 (47 ㎎, 64%)를 수득하였다.
화합물 23
일반공정 B (114부터 시작)를 수행하여 화합물 23 (20 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 24
일반공정 B (29부터 시작)를 수행하여 화합물 24 (27 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 25
일반공정 B (113부터 시작)를 수행하여 화합물 25 (20 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 26
일반공정 A (111부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 화합물 26 (116 ㎎, 82%)을 수득.
화합물 27
일반공정 G (6,7-디메톡시-5-이소프로폭시이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:1부터 2:1까지)를 수행하여 화합물 27 (15 ㎎, 7%)을 수득.
화합물 28
일반공정 D (109 및 n-옥탄산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 화합물 28 (42 ㎎, 95%)을 수득.
화합물 29
일반공정 D (109 및 Boc-L-Trp-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 30:1부터 15:1까지)를 수행하여 화합물 29 (115 ㎎, 85%)을 수득.
화합물 30
일반공정 B (117부터 시작)를 수행하여 화합물 30 (11 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 31
일반공정 B (120부터 시작)를 수행하여 화합물 31 (31 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 32
일반공정 B (34부터 시작)를 수행하여 화합물 32 (19 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 33
일반공정 B (127부터 시작)를 수행하여 화합물 33 (19 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 34
일반공정 D (109 및 Boc-D-Val-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)를 수행하여 화합물 34 (100 ㎎, 91%)을 수득.
화합물 35
일반공정 B (129부터 시작)를 수행하여 화합물 35 (13 ㎎, 98%)을 수득.
화합물 36
일반공정 B (38부터 시작)를 수행하여 화합물 36 (21 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 37
일반공정 C (144부터 시작)를 수행하여 흰색의 고체 화합물 37 (654 ㎎, 83%)을 수득.
화합물 38
일반공정 E (144부터 시작, 밤새 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1부터 50:1까지)를 수행하여 화합물 38 (43 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 39
일반공정 B (146부터 시작)를 수행하여 화합물 39 (19 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 40
일반공정 B (41부터 시작)를 수행하여 화합물 40 (16 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 41
일반공정 E (156부터 시작, 2일 동안 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 화합물 41 (58 ㎎, 92%)을 수득.
화합물 42
일반공정 B (156부터 시작)를 수행하여 화합물 42 (17 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 43
일반공정 B (160부터 시작)를 수행하여 화합물 43 (13.0 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 44
일반공정 B (158부터 시작)를 수행하여 화합물 44 (12.3 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 45
일반공정 B (159부터 시작)를 수행하여 화합물 45 (27.3 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 46
일반공정 D (1 및 Boc-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 50:50)를 수행하여 화합물 46 (80 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 47
일반공정 D (95 및 (+)-비오틴부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 10:1)를 수행하여 화합물 47 (5 ㎎, 10%)을 수득.
화합물 48
일반공정 A (49부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 10:1) 정제를 수행하여 화합물 48 (9.9 ㎎, 84%)을 수득.
화합물 49
일반공정 G (6,7-디메톡시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린 및 2-브로모-N-[5-이소피로폭시-2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐에티닐)-4-메톡시-페닐]-아세트아미드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 4:1) 정제를 수행하여 화합물 49 (55.7 ㎎, 21%)을 수득.
화합물 50
일반공정 G (6-이소프로폭시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 및 2-브로모-N-[5-이소피로폭시-2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐에티닐)-4-메톡시-페닐]-아세트아미드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc) 정제를 수행하여 화합물 50 (51.7 ㎎, 18%)을 수득.
화합물 51
일반공정 E (52부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1) 정제를 수행하여 화합물 51 (7 ㎎, 64%)을 수득.
화합물 52
아르곤 대기 하에서 무수 CH2Cl2 중 109(15 ㎎, 0.030 mmol)의 현탁액에 Et3N (17 ㎕, 0.120 mmol) 및 디에틸 클로로포스페이트 (18 ㎕, 0.120 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 4.5시간 후 2단량 이상의 Et3N (9 ㎕, 0.060 mmol) 및 디에틸 클로로포스페이트 (9 ㎕, 0.060 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 30:1부터 15:1까지)로 정제하여 백색의 고체 화합물 52 (20 ㎎, 74%)를 수득하였다.
화합물 53
일반공정 A (54부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1부터 10:1까지) 정제를 수행하여 화합물 53 (70 ㎎, 51%)을 수득.
화합물 54
일반공정 H (5-니트로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 5:5:1부터 5:5:2까지) 정제를 수행하여 화합물 54 (190 ㎎, 33%)을 수득.
화합물 55
일반공정 E (28부터 시작, 15시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1) 정제를 수행하여 화합물 55 (17 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 56
무수 톨루엔 (5 ㎖) 중의 86 (0.2248 g, 0.288 mmol), Pd(OAc)2 (3.8 ㎎, 0.017 mmol), BINAP (16.2 ㎎, 0.026 mmol), 및 Cs2CO3 (0.263 g, 0.807 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 23℃에서 5분간 교반하였다. 이 후 벤조페논 이민 (116 ㎖, 0.692 mmol)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 3일간 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각하고, CH2Cl2 (20 ㎖)를 첨가한 후 물 (20 ㎖)로 세척하였다.
혼합 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 건조를 위해 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 50:50)로 정제하여 LL-MA-트리플레이트-NPh2 (56.2 ㎎, 24%) 및 황색의 고체 화합물 56(0.102 ㎎, 42%)을 수득하였다.
화합물 57
TFA (20 ㎖) 중의 56 (91.0 g, 0.108 mmol) 용액에 HCl 1.5 N (1.5 ㎖)을 23℃에서 첨가하였다. 용액은 10분 내에 황색에서 무색으로 변하였다. 건조를 위해 용매를 증발시키고, 물 (20 ㎖)을 첨가하였다.
현탁액을 수성 암모니아 32% (0.5 ㎖)로 염기화하고, CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 추출, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:4)로 정제하여 백색의 고체 화합물 57(55 ㎎, quant.)을 수득하였다.
화합물 58
일반공정 E (84부터 시작, 20시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1) 정제를 수행하여 화합물 58 (30.7 ㎎, 96%)을 수득.
화합물 59
일반공정 B (60부터 시작)를 수행하여 화합물 59 (15 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 60
일반공정 J (68부터 시작, 밤새 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 10:1) 정제를 수행하여 화합물 60 (23 ㎎, 82%)을 수득.
화합물 61
일반공정 E (108부터 시작, 24시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 40:1) 정제를 수행하여 화합물 61 (12 ㎎, 60%)을 수득.
화합물 62
일반공정 D (109 및 쿠마린 3-카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 40:1까지) 정제를 수행하여 화합물 62 (41 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 63
일반공정 B (21부터 시작)를 수행하여 화합물 63 (31.9 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 64
일반공정 E (22부터 시작, 77시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 80:1) 정제를 수행하여 화합물 64 (17 ㎎, 68%)을 수득.
화합물 65
일반공정 D (95 및 (L)-N-Boc-발린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1) 정제를 수행하여 화합물 65 (83.6 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 66
일반공정 B (68부터 시작)를 수행하여 화합물 66 (18 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 67
일반공정 E (114부터 시작, 70시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1) 정제를 수행하여 화합물 67 (52 ㎎, 81%)을 수득.
화합물 68
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-Ser(Bzl)부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 50:50) 정제를 수행하여 화합물 68 (153 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 69
일반공정 G (6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 및 2-브로모-N-[5-이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐에티닐)-4-메톡시-페닐]-아세트아미드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc) 정제를 수행하여 화합물 69 (4.2 ㎎, 9%)을 수득.
화합물 70
일반공정 A (69부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc) 정제를 수행하여 화합물 70 (2.4 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 71
일반공정 B (74부터 시작)를 수행하여 화합물 71 (14.0 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 72
일반공정 B (75부터 시작)를 수행하여 화합물 72 (14.1 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 73
일반공정 B (76부터 시작)를 수행하여 화합물 73 (13.8 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 74
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-라이신-CBz부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:3) 정제를 수행하여 화합물 74 (114.6 ㎎, 75%)을 수득.
화합물 75
일반공정 D (1 및 (D)-N-Boc-발린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1) 정제를 수행하여 화합물 75 (96.5 ㎎, 91%)을 수득.
화합물 76
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-류신부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1) 정제를 수행하여 화합물 76 (100.1 ㎎, 91%)을 수득.
화합물 77
일반공정 D (26 및 (L)-N-Boc-알라닌부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1) 정제를 수행하여 화합물 77 (12.4 ㎎, 62%)을 수득.
화합물 78
일반공정 D (26 및 (D)-N-Boc-발린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1) 정제를 수행하여 화합물 78 (15.4 ㎎, 86%)을 수득.
화합물 79
일반공정 D (26 및 9H-플르오렌-4-카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1부터 1:1까지) 정제를 수행하여 화합물 79 (8.6 ㎎, 41%)을 수득.
화합물 80
일반공정 D (26 및 2[(4-플르오로페닐)티오]아세트산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1) 정제를 수행하여 화합물 80 (20.4 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 81
일반공정 K (95 및 9H-플르오렌-4-카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1) 정제를 수행하여 황색의 고체 화합물 80 (20.0 ㎎, 95%)을 수득.
화합물 82
일반공정 K (95 및 2,3,4,5-테트라플르오로벤젠산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1) 정제를 수행하여 황색의 고체 화합물 82 (20.7 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 83
일반공정 K (95 및 (L)-N-Boc-트립토판부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 25:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 83 (13.0 ㎎, 98%)을 수득.
화합물 84
일반공정 K (95 및 (L)-N-Boc-페닐알라닌부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 84 (13.0 ㎎, 96%)을 수득.
화합물 85
일반공정 K (95 및 4-펜틴산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 60:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 85 (9.0 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 86
일반공정 I (95부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)를 수행하여 황색의 고체 화합물 86 (13.4 ㎎, 89%)을 수득.
화합물 87
일반공정 K (167 및 4-메틸신나믹산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 87 (5.5 ㎎, 86%)을 수득.
화합물 88
일반공정 K (167 및 사이클로헥실프로피온산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 황색 오일의 화합물 88 (4.5 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 89
일반공정 K (167 및 쿠마린-3-카복실산부터 시작), 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1) 및 황색 고체를 메탄올로 배수하여 담황색의 고체 화합물 89 (9.2 ㎎, 86%)을 수득.
화합물 90
일반공정 K (167 및 n-옥탄산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 황색 오일의 화합물 90 (7.8 ㎎, 90%)을 수득.
화합물 91
무수 TFA (2 ㎖) 중의 NaBH4 (1.0 ㎎, 0.02 mmol) 현탁액에 162 (6.0 ㎎, 0.01 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (5 ㎖)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×10 ㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압하에 용매를 증발시켜 백색의 고체 화합물 91 (6.0 ㎎, quant.)을 수득하였다.
화합물 92
무수 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 95 (7.0 ㎎, 0.0135 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (6 ㎖, 0.077 mmol), 피리딘 (6 ㎖, 0.077 mmol) 및 DMAP (1 ㎎, 0.008 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 통해 정제하여 황색의 고체 화합물 92 (7.5 ㎎, 83%)을 수득하였다.
화합물 93
일반공정 F (95 및 히드로신나모일 클로라이드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 93 (4.9 ㎎, 43%)을 수득.
화합물 94
일반공정 L (167 및 Ac2O부터 시작)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 94 (11.0 ㎎, 91%)을 수득.
화합물 95
일반공정 A (162부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 95 (170 ㎎, 61%)을 수득.
화합물 96
일반공정 B (46부터 시작)를 수행하여 화합물 96 을 수득.
화합물 97
일반공정 E (46부터 시작, 30시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 97 (16 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 98
일반공정 E (141부터 시작, 18시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)를 수행하여 백색의 고체 화합물 98 (4 ㎎, 66%)을 수득.
화합물 99
일반공정 D (1,2,3,4,5-테트라플루오로벤즈산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 99 (35 ㎎, 71%)을 수득.
화합물 100
일반공정 I (1부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)를 수행하여 백색의 고체 화합물 100 (30 ㎎, 85%)을 수득.
화합물 101
일반공정 G (메탄설폰산 5-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-8-일메틸 에스테르부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:1부터 1:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 101 (4 ㎎, 19%)을 수득.
화합물 102
일반공정 L (2 및 Ac2O부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 102 (5.4 ㎎, 96%)을 수득.
화합물 103
일반공정 L (1 및 Ac2O부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:2)를 수행하여 백색의 고체 화합물 103 (12 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 104
일반공정 H (6,7-디메톡시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 5:5:1부터 5:5:2까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 104 (1.58 ㎎, 56%)을 수득.
화합물 105
일반공정 J (163부터 시작, 22시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 화합물 105 (10 ㎎, 56%)을 수득.
화합물 106
일반공정 D (109 및 사이클로헥산프로피온산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1부터 50:1까지)를 수행하여 화합물 106 (33 ㎎, 72%)을 수득.
화합물 107
일반공정 E (110부터 시작, 2시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 화합물 107 (283 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 108
일반공정 L (109 및 Ac2O부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 40:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 108 (38 ㎎, 76%)을 수득.
화합물 109
일반공정 A (110부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1부터 10:1, 5:1까지)를 수행하여 연갈색의 고체 화합물 109 (1.11 ㎎, 97%)을 수득.
화합물 110
일반공정 H (6-이소프로폭시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 5:5:2)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 110 (1.27 ㎎, 47%)을 수득.
화합물 111
일반공정 E (162부터 시작, 3시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 111 (176.3 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 112
일반공정 E (116부터 시작, 23시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1부터 1:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 112 (17 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 113
일반공정 E (121부터 시작, 22시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 80:1)를 수행하여 화합물 113 (43 ㎎, 86%)을 수득.
화합물 114
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-Cys(Fm)부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 114 (140 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 115
일반공정 B (121부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 115 (17 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 116
일반공정 F (1 및 히드로신나모일 클로라이드부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1부터 1:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 116 (32 ㎎, 74%)을 수득.
화합물 117
일반공정 E (124부터 시작, 31시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 30:1까지)를 수행하여 갈색을 띤 고체 화합물 117 (40 ㎎, 67%)을 수득.
화합물 118
일반공정 B (124부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 118 (25 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 119
일반공정 B (125부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 119 (28 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 120
일반공정 E (125부터 시작, 31시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 120 (54 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 121
일반공정 D (109 및 Boc-L-Phe-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 121 (87 ㎎, 68%)을 수득.
화합물 122
일반공정 E (134부터 시작, 22시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 122 (47 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 123
일반공정 E (139부터 시작, 7시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 123 (15 ㎎, 75%)을 수득.
화합물 124
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-Pro부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 20:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 124 (105 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 125
일반공정 D (1 및 (L)-Boc-Phe부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 30:1까지)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 125 (119 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 126
일반공정 I (26부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 126 (24.2 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 127
일반공정 E (140부터 시작, 17시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 30:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 127 (30 ㎎, 67%)을 수득.
화합물 128
일반공정 E (131부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 128 (25 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 129
일반공정 E (131부터 시작, 24시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 30:1까지)를 수행하여 황색의 고체 화합물 129 (53 ㎎, 79%)을 수득.
화합물 130
일반공정 E (136부터 시작, 3일간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 30:1까지)를 수행하여 갈색을 띤 고체 화합물 130 (105 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 131
일반공정 D (1 및 (L)-Boc-발린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1부터 30:1까지)를 수행하여 황색의 고체 화합물 131 (105 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 132
일반공정 B (131부터 시작)를 수행하여 갈색을 띤 고체 화합물 132 (50 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 133
일반공정 D (109 및 3,5-디브로모벤즈산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1부터 100:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 133 (43 ㎎, 67%)을 수득.
화합물 134
일반공정 B (140부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 134 (17 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 135
일반공정 B (144부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 135 (16 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 136
무수 CH2Cl2 (2㎖) 중 1 (25 ㎎, 0.047 mmol)의 용액에 Et3N (39 ㎕, 0.28 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (22 ㎕, 0.28 mmol)을 0℃, 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 추출하였다.
혼합된 유기상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체의 화합물 136 (35 ㎎, 97%)를 수득하였다.
화합물 137
일반공정 D (1 및 (L)-N-Boc-Trp부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 30:1부터 20:1까지)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 137 (130 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 138
일반공정 E (149부터 시작, 2일간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1부터 50:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 138 (29 ㎎, 83%)을 수득.
화합물 139
일반공정 D (1 및 2,3,4,5-테트라플르오로벤즈산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 139 (33 ㎎, 64%)을 수득.
화합물 140
일반공정 D (109 및 Boc-L-Pro-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1부터 50:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 140 (74 ㎎, 68%)을 수득.
화합물 141
일반공정 D (1 및 3,5-디브로모벤즈산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 141 (61 ㎎, 98%)을 수득.
화합물 142
일반공정 K (1 및 4-플루오렌카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1부터 100:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 142 (36 ㎎, 69%)을 수득.
화합물 143
일반공정 E (99부터 시작, 63시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 143 (27 ㎎, 93%)을 수득.
화합물 144
일반공정 D (109 및 Boc-L-Val-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1부터 50:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 144 (87 ㎎, 79%)을 수득.
화합물 145
일반공정 E (148부터 시작, 24시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 145 (27 ㎎, 87%)을 수득.
화합물 146
일반공정 E (153부터 시작, 35시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 146 (38 ㎎, 73%)을 수득.
화합물 147
일반공정 E (152부터 시작, 40시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1부터 100:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 147 (17 ㎎, 65%)을 수득.
화합물 148
일반공정 D (1 및 3-사이클로헥실프로피온산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 148 (43 ㎎, 95%)을 수득.
화합물 149
일반공정 D (1 및 쿠마린-3-카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 149 (49 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 150
일반공정 B (153부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 150 (14 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 151
일반공정 D (109 및 9H-플루오렌-4-카복실산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 151 (26 ㎎, 48%)을 수득.
화합물 152
일반공정 D (109 및 플루오르페닐설파닐아세트산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 60:40)를 수행하여 화합물 152 (47 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 153
일반공정 D (109 및 Boc-L-Leu-OH.H2O부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 153 (77 ㎎, 68%)을 수득.
화합물 154
일반공정 D (26 및 5-(2-페닐에트-1-이닐)니코틴산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 4:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 154 (31.0 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 155
일반공정 D (95 및 5-(2-페닐에트-1-이닐)니코틴산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 4:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 155 (37.0 ㎎, 98%)을 수득.
화합물 156
일반공정 D (109 및 Boc-L-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1부터 1:1까지)를 수행하여 백색의 고체 화합물 156 (81 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 157
일반공정 E (161부터 시작, 24시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:2)를 수행하여 황색의 고체 화합물 157 (27.1 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 158
일반공정 E (74부터 시작, 6일간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:3)를 수행하여 황색의 고체 화합물 158 (48.3 ㎎, 68%)을 수득.
화합물 159
일반공정 E (76부터 시작, 6일간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 159 (27.9 ㎎, 69%)을 수득.
화합물 160
일반공정 E (75부터 시작, 3일간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 160 (37.8 ㎎, 77%)을 수득.
화합물 161
일반공정 D (1 및 2-[(4-플루오로페닐)티오]아세트산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:2)를 수행하여 2-[(4-플루오로페닐)티오]아세트산을 포함한 황색의 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 (20 ㎖)에 녹이고, NaOH 1M (20 ㎖)로 세척하여 담황색의 고체 화합물 161 (52.3 ㎎, 54%)을 수득하였다.
화합물 162
일반공정 G (6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 162 (274.8 ㎎, 47%)을 수득.
화합물 163
일반공정 G (6-벤질옥시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 163 (42.5 ㎎, 34%)을 수득.
화합물 164
일반공정 L (95부터 시작)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 164 (7 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 165
일반공정 G (7-이소프로폭시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 50:50)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 165 (84.6 ㎎, 23%)을 수득.
화합물 166
일반공정 L (26부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 화합물 166 (7 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 167
일반공정 A (165부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)를 수행하여 베이지 색의 고체 화합물 167 (35.3 ㎎, 55%)을 수득.
화합물 168
일반공정 D (3 및 6-(BOC-아미노)카프로산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 40:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 168 (608 ㎎, 89%)을 수득.
화합물 169
일반공정 C (168부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 169 (389 ㎎, 93%)을 수득.
화합물 170
메탄올 (2㎖) 중의 57(7.0 ㎎, 0.0136 mmol)의 현탁액에 Me3SiCl (12 ㎖, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고 모든 용매를 제거하기 위해 CH2Cl2 (2×1 ㎖)를 첨가하여 연주황 고체의 화합물 170 (8 ㎎, quant.)를 수득하였다.
화합물 171
일반공정 G (4-브로모이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 6:4:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 171 (41 ㎎, 16%)을 수득.
화합물 172
일반공정 A (171부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 30:1부터 10:1까지)를 수행하여 황색의 고체 화합물 172 (20 ㎎, 74%)을 수득.
화합물 173
일반공정 D (3 및 Boc-Lys(Boc)Gly-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 30:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 173 (98 ㎎, 74%)을 수득.
화합물 174
일반공정 H (6,7-디메톡시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (Merck Si60, 230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 100:1)를 수행하여 투명한 오일의 화합물 174 (150 ㎎, 43%)을 수득.
화합물 175
일반공정 A (174부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (silica gel Merck Si60, 230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 50:1)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 175 (15 ㎎, 62%)을 수득.
화합물 176
일반공정 H (5-Boc-아미노이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올:Et3N, 100:1:0.5)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 176 (120 ㎎, 10%)을 수득.
화합물 177
일반공정 I (3부터 시작), 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2) 및 Et2O (50 ㎖)를 이용한 배수를 수행하여 백색의 고체 화합물 177 (434.7 ㎎, 82%)을 수득.
화합물 178
무수 CH2Cl2 (2㎖) 중 176(20 ㎎, 0.030 mmol)의 용액에 AlCl3 (12 ㎎, 0.092 mmol)을 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10㎖, pH=4-5)로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3×10 ㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔사에 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 30:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 178 (7 ㎎, 42%)를 수득하였다.
화합물 179
일반공정 H (7-이소프로필이소퀴놀린부터 시작) 및 역 실리카겔 RP-18 크로마토그래피 (CH3CN:물, 4:1 그 후 CH3CN)를 수행하여 황색의 오일 화합물 179 (6 ㎎, 2%)을 수득.
화합물 180
일반공정 C (127부터 시작)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 180 (156 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 181
일반공정 C (146부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 181 (390 ㎎, 84%)을 수득.
화합물 182
일반공정 A (178부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 30:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 182 (3.8 ㎎, 76%)을 수득.
화합물 183
무수 톨루엔 (5 ㎖) 중의 177 (0.33 g, 0.37 mmol), Pd(OAc)2 (12.5 ㎎, 0.055 mmol), 및 BINAP (69.2 ㎎, 0.111 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 23℃에서 5분간 교반하였다. 그 후 벤조페논 이민 (218 ㎖, 1.30 mmol)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 7일간 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각하고, 물 (20 ㎖)을 첨가한 후 CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 건조를 위해 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 황색의 고체 화합물 183 (29.0 ㎎, 8%)을 수득하였다.
화합물 184
일반공정 G (7-히드록시-이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc, 200:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 184 (112.5 ㎎, 9%)을 수득.
화합물 185
일반공정 H (3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 후 헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 185 (243 ㎎, 21%)을 수득.
화합물 186
일반공정 H (6-이소프로폭시7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 100:1부터 20:1까지)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 186 (861 ㎎, 29%)을 수득.
화합물 187
AcOEt (1 ㎖) 중 186 (50 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (21 ㎎, 0.12 mmol)을 아르곤 대기 하에서 한 번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 15분간 교반한 후, AcOEt에 희석하고, 물로 퀀칭하고 HCl 0.1N (2×10 ㎖)과 NaOH 0.1N (2×10 ㎖)로 연속적으로 세척하였다.
Na2SO4로 건조 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시키고 갈색의 고체 화합물 187 (56㎎, 96%)를 수득하였다.
화합물 188
일반공정 A (187부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 100:1부터 40:1까지)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 188 (15 ㎎, 40%)을 수득.
화합물 189
CH2Cl2 (4 ㎖) 중 186 (100 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 N-요오드석신이미드 (77 ㎎, 0.32 mmol)을 아르곤 대기 하에서 한 번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 30분간 교반한 후, AcOEt에 희석하고, 물로 퀀칭하고 NaOH 0.1N (2×10 ㎖)과 물 (2×10 ㎖)로 연속적으로 세척하였다.
Na2SO4로 건조 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시키고 갈색의 고체 화합물 189 (120㎎, 95%)를 수득하였다.
화합물 190
일반공정 C (129부터 시작)를 수행하여 화합물 190 (197 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 191
일반공정 C (97부터 시작)를 수행하여 화합물 191 (1.15 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 192
일반공정 D (2 및 6-(BOC-아미노)카프로산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 50:50)를 수행하여 백색의 고체 화합물 192 (2.02 ㎎, 92%)을 수득.
화합물 193
일반공정 C (192부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 193 (1.45 ㎎, 90%)을 수득.
화합물 194
일반공정 G (7-히드록시-8-브로모-이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc, 10:1)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 194 (9 ㎎, 2%)을 수득.
화합물 195
일반공정 C (38부터 시작)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 195 (654 ㎎, 83%)을 수득.
화합물 196
일반공정 A (186부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 40:1까지)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 196 (25 ㎎, 62%)을 수득.
화합물 197
일반공정 E (186부터 시작, 16시간 반응) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 50:1부터 10:1까지)를 수행하여 베이지 색의 고체 화합물 197 (52 ㎎, 66%)을 수득.
화합물 198
일반공정 A (197부터 시작) 및 실리카겔 머크 Si60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 5:1)를 수행하여 갈색의 고체 화합물 198 (15 ㎎, 42%)을 수득.
화합물 199
일반공정 C (41부터 시작)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 199 (537 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 200
무수 DMF (2 ㎖) 중 2 (100 ㎎, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3 (246 ㎎, 0.75 mmol)의 현탁액을 23℃, 아르곤 대기 하에서 10분간 교반한 후 3-(BOC-아미노)프로필 브로미드 (180 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 최종 용액을 23℃까지 냉각시키고, 물로 퀀칭하고 EtOAc (50 ㎖)로 희석한 후 물 (2×20 ㎖)로 세척하였다.
혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH, 30:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 200 (180 ㎎, 95%)를 수득하였다.
화합물 201
일반공정 C (200부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 201 (110 ㎎, 85%)을 수득.
화합물 202
일반공정 C (203부터 시작)를 수행하여 분홍색의 고체 화합물 202 (80 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 203
무수 DMF (2 ㎖) 중 3 (100 ㎎, 0.20 mmol) 및 Cs2CO3 (293 ㎎, 0.90 mmol)의 현탁액을 23℃, 아르곤 대기 하에서 30분간 교반한 후 3-(BOC-아미노)프로필 브로미드 (214 ㎎, 0.90 mmol)을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 최종 용액을 23℃까지 냉각시키고, 물로 퀀칭하고 EtOAc (50 ㎖)로 희석한 후 물 (2×20 ㎖)로 세척하였다.
혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH, 30:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 203 (144 ㎎, 74%)를 수득하였다.
화합물 204
일반공정 C (113부터 시작)를 수행하여 담황색의 고체 화합물 204 (781 ㎎, 81%)을 수득.
화합물 205
일반공정 D (3 및 Boc-L-Leu-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:2)를 수행하여 황색의 오일 화합물 205 (100 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 206
일반공정 C (205부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 206 (66 ㎎, 85%)을 수득.
화합물 207
일반공정 C (120부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 207 (225 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 208
일반공정 D (3 및 Boc-L-Ile-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 황색의 고체 화합물 208 (537 ㎎, 94%)을 수득.
화합물 209
일반공정 C (208부터 시작)를 수행하여 백색의 고체 화합물 209 (362 ㎎, 91%)을 수득.
화합물 210
일반공정 D (3 및 Alloc-Ala-OH부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 80:1)를 수행하여 화합물 210 (29 ㎎, 74%)을 수득.
화합물 211
무수 CH2Cl2 (2 ㎖) 중 3 (20 ㎎, 0.04 mmol), Fmoc-Ala-OH (93 ㎎, 0.30 mmol)의 현탁액에 HATU (114 ㎎, 0.30 mmol) 및 N-메틸모폴린 (0.053 ㎖, 0.48 mmol)을 0℃, 아르곤 대기 하에서 첨가하였다.
혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 연갈색 용액을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고, KHCO3 10% (20 ㎖), Na2SO4 (20 ㎖)의 포화 수용액 및 염수 (20 ㎖)로세척하였다.
유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH, 100:1)로 정제하여 백색의 고체 화합물 211 (32 ㎎, 84%)를 수득하였다.
화합물 212
일반공정 H (6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로시이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 머크-60 (230-400 메쉬) 크로마토그래피 (5:5:2 헥산-DCM-Et2O)를 수행하여 황색의 고체 화합물 212 (144 ㎎, 66%)을 수득.
화합물 213
일반공정 E (212부터 시작, 3시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 화합물 213 (19 ㎎, 33%)을 수득.
화합물 214
일반공정 M (4-디메틸아미노페닐 보론산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 3:1 내지 2:1)를 수행하여 화합물 214 (13 ㎎, 28%)을 수득.
화합물 215
일반공정 H (6-이소프로폭시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 5:5:2)를 수행하여 백색의 고체 화합물 215 (21 ㎎, 21%)을 수득.
화합물 216
일반공정 E (214부터 시작, 6시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)를 수행하여 화합물 216 (8 ㎎, 80%)을 수득.
화합물 217
일반공정 M (3-니트로페닐 보론산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 화합물 217 (33 ㎎, 67%) 및 LLSA-3,4-di(OiPr)-14(Ⅰ) (10 ㎎, 20%)을 수득.
화합물 218
일반공정 M (3-티오펜보론산부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 화합물 218 (18 ㎎, 39%)을 수득.
화합물 219
일반공정 E (217부터 시작, 5시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 화합물 219 (26 ㎎, quant.)을 수득.
화합물 220
일반공정 E (218부터 시작, 5시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 화합물 220 (13 ㎎, 99%)을 수득.
화합물 221
일반공정 A (219부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올, 50:1)를 수행하여 화합물 221 (14 ㎎, 88%)을 수득.
화합물 222
아르곤 대기 하에 무수 DMF (2 ㎖) 중 3 (50 ㎎, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3 (34 ㎎, 0.105 mmol)의 현탁액을 40℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (0.014 ㎖, 0.15 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 녹이고, 여과한 후 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 (헥산:EtOAc, 2:1 내지 1:1) 크로마토그래피로 정제하여 화합물 222 (30 ㎎, 51%)를 수득하였다.
화합물 223
일반공정 A (220부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)를 수행하여 화합물 223 (1.5 ㎎, 38%)을 수득.
화합물 224
일반공정 A (214부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올. 50:1 내지 20:1)를 수행하여 화합물 224 (11 ㎎, 50%)을 수득.
화합물 225
무수 DMF 중의 227 (63 ㎎, 0.080 mmol) 및 Cs2CO3 (29 ㎎, 0.088 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 30분간 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.088 mmol)를 반응 혼합물에 주사기를 이용하여 적가하였다. 최종 현탁액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응의 과정을 TLC (CH2Cl2/EtOAc 10:1)에 의해 점검하였다. 반응 혼합물은 진공 상태 하에서 증발시켰다. 잔사에 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 10:1)를 수행하여 화합물 225 (9 ㎎, 12%)를 수득하였다.
화합물 226
무수 DMF 중의 227 (63 ㎎, 0.080 mmol) 및 Cs2CO3 (29 ㎎, 0.088 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 30분간 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.088 mmol)를 반응 혼합물에 주사기를 이용하여 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응의 과정을 TLC (CH2Cl2/EtOAc 10:1)에 의해 점검하였다. 반응 혼합물은 진공 상태 하에서 증발시켰다. 잔사에 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 10:1)를 수행하여 화합물 226 (33 ㎎, 48%)을 수득하였다.
화합물 227
일반공정 G (6-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 및 요오도-아세트산 2-[4[(테트-부틸-디페닐-실란닐옥시)―3-메톡시-페닐에티닐] -4-메톡시-5-메톡시메톡시-페닐 에스테르로부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH2Cl2:Et2O, 5:5:2)를 수행하여 약간 불순한 화합물 227 (103 ㎎, 20%)을 수득하였다. 이 화합물을 LiChroprep® NH2 (EtOAc) 크로마토그래피를 수행하여 순수한 생성물 (24 ㎎, 5%)을 수득하였다.
화합물 228
무수 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 227 (25 ㎎, 0.031 mmol), Boc-L-Ala-OH (12 ㎎, 0.063 mmol), EDC·HCl (12 ㎎, 0.063 mmol) 및 DMAP (0.8 ㎎, 0.0063 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 2시간 교반하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖) 및 포화된 NaHCO3 수용액 (20 ㎖)으로 세척하였다.
유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 상태에서 용매를 제거하여 백색의 고체 화합물 228 (30 ㎎, quant.)을 수득하였다.
화합물 229
무수 DMF 중의 222 (25 ㎎, 0.043 mmol) 및 Cs2CO3 (21 ㎎, 0.064 mmol) 현탁액을 아르곤 대기 하에서 30분간 40℃에서 가열하였다. MeⅠ (0.215 mmol)을 반응 혼합물에 주사기를 이용하여 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응의 과정을 TLC (CH2Cl2/MeOH 8:0.2)에 의해 점검하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 진공 상태 하에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 녹이고, 여과한 후 용매를 진공 상태 하에서 제거하여 화합물 229 (22 ㎎, 85%)를 수득하였다.
화합물 230
이 화합물은 화합물 222 합성의 부산물이다.
화합물 231
무수 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 222 (22 ㎎, 0.037 mmol) 및 AlCl3 (12 ㎎, 0.092 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 2.5시간 교반하였다. CH2Cl2 및 메탄올을 첨가한 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 예비적 (preparative) TLC (CH2Cl2/메탄올 9:0.5)로 정제하여 화합물 231 (3 ㎎, 15%)을 수득하였다.
화합물 232
무수 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 222 (22 ㎎, 0.037 mmol) 및 AlCl3 (12 ㎎, 0.092 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 2.5시간 교반하였다. CH2Cl2 및 메탄올을 첨가한 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 예비적 TLC (CH2Cl2/메탄올 9:0.5)로 정제하여 화합물 232 (1 ㎎, 5%)를 수득하였다.
화합물 233
무수 CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 222 (22 ㎎, 0.037 mmol) 및 AlCl3 (12 ㎎, 0.092 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 2.5시간 교반하였다. CH2Cl2 및 메탄올을 첨가한 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 예비적 TLC (CH2Cl2/메탄올 9:0.5)로 정제하여 화합물 233 (5 ㎎, 26%)을 수득하였다.
화합물 234
일반공정 E (228부터 시작, 28시간 반응) 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)를 수행하여 백색의 고체 화합물 234 (24 ㎎, 81%)를 수득.
화합물 235
무수 DMF 중의 227 (63 ㎎, 0.080 mmol) 및 Cs2CO3 (29 ㎎, 0.088 mmol) 현탁액을 상온에서 아르곤 대기 하에 30분간 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.088 mmol)를 반응 혼합물에 주사기를 이용하여 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응의 과정을 TLC (CH2Cl2/EtOAc 10:1)에 의해 점검하였다. 반응 혼합물은 진공 상태 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 10:1)하여 화합물 235 (15 ㎎, 26%)를 수득하였다.
화합물 236
상온에서 아르곤 대기 하에 5:1 DMF-Et3N (1.2 ㎖) 중의 189 (80 ㎎, 0.135 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 ㎎, 0.006 mmol) 및 CuI (8 ㎎, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실리아세틸렌 (0.04 ㎖, 0.27 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 90℃에서 5시간 가열한 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물 (10 ㎖)로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다.
메탄올/디클로로메탄 (3:2, 5 ㎖) 중 생성 오일의 용액에 탄산칼륨 (20 ㎎, 0.142 mmol)을 상온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 2시간 후, 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2 (2회, 20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 2:1)하여 화합물 236 (20 ㎎, 26%)을 수득하였다.
화합물 237
일반공정 H (요오도-아세트산 2-[4[(테트-부틸-디페닐-실란닐옥시)―3-메톡시-페닐에티닐] -4-메톡시-5-메톡시메톡시-페닐 에스테르 및 6-벤질옥시-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린으로부터 시작) 및 실리카겔 크로마토그래피 (5:5:2 헥산-디클로로메탄-에테르)를 수행하여 백색의 고체 화합물 237 (273 ㎎, 20%)을 수득하였다.
화합물 238
일반공정 C (상응하는 보호 라멜라린으로부터 시작)를 수행하여 황색의 고체 화합물 238 (5 ㎎, 15%)을 수득하였다.
화합물 239
무수 THF (1 ㎖) 중의 234 (10 ㎎, 0.016 mmol) 용액에 THF 중의 1M TBAF 용액 및 0.7M 아세트산 용액 0.03㎖을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 (5방울), 혼합물을 디클로로메탄 (2 ㎖)으로 희석하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 중의 차가운 3.0M 염산 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반시켰다. 반응물을 농축하고 잔사를 헥산 및 디클로로메탄으로 세척하여 백색의 고체 화합물 239 (4 ㎎, 63% 수율)를 수득하였다.
화합물 240
무수 THF (5 ㎖) 중의 상응하는 보호 라멜라린 (47 ㎎, 0.047 mmol) 용액에 THF 중의 1M TBAF 용액 및 0.7M 아세트산 용액 0.14㎖을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 (5방울), 혼합물을 디클로로메탄 (2 ㎖)으로 희석하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 (1.3 ㎖) 중의 차가운 3.0M 염산 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반시켰다. 반응물을 농축하고 잔사를 헥산 및 디클로로메탄으로 세척하여 백색의 고체 화합물 240 (4 ㎎, 14%)을 수득하였다.
실시예 2: 항종양 활성의 생물학적 검정
이 검정의 목적은 세포를 테스트 샘플에 지속적으로 노출시켜 "시험관 내 (in vitro)"에서 종양 세포 배양물의 성장을 억제시키는 것이다.
세포주
명명 N° ATCC 종 조직 특성
K-562 CCL-243 인간 백혈병 적 백혈병 (흉막 유출)
A-549 CCL-185 인간 폐 폐 암종 "NSCL"
SK-MEL-28 HTB-72 인간 흑색종 악성 흑색종
HT-29 HTB-38 인간 결장 결장 선암종
LoVo CCL-229 인간 결장 결장 선암종
LoVo-Dox 인간 결장 결장 선암종 (MDR)
DU-145 HTB-81 인간 전립선 안드로겐수용체가 아닌 전립선 암종
LNCaP CRL-1740 인간 전립선 안드로겐수용체와 같이 전립선 선암종
SK-BR-3 HTB-30 인간 유방 유방 선암종, Her2/neu+, (흉막 유출)
IGROV 인간 난소 난소 선암종
IGROV-ET 인간 난소 ET-743 내성 세포로 특징지워지는 난소 선암종
HeLa CCL-2 인간 자궁 자궁 상피성 암종
HeLa-APL CCL-3 인간 자궁 아프리딘 내성 세포로 특징지워지는 자궁 상피성 암종
PANC-1 CRL-1469 인간 췌장 췌장 상피성 암종
비색 검정에 의한 세포성장 억제
설포로다민 B (sulforhodamine B)를 이용한 비색 검정을 채택하여 세포성장 및 생존성을 정량적으로 측정하였다 (P.A. Skehan, et al, J. Natl . Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112).
이러한 형태의 검정은 9㎜ 직경의 96 웰 세포 배양 마이크로플레이트(microplate)를 이용한다 (참조: T. Mosmann et al, J. of Immunological Methods 1983, 65, 55-63; G. T. Faircloth et al, J. of Tissue and Culture Methods 1988, 11, 201-205
세포주의 대부분은 다양한 인간 암 유형으로부터 유래하며 아메리칸 타입 컬쳐 수집 (American Type Culture Collection)으로부터 수득하였다.
삼중 웰로부터 평균 +/- SD 값을 계산하였다. 세포에 대한 변수를 계산할 수 있다: GI = 성장억제, TGI = 총성장억제 (세포증식억제 효과) 및 LC = 세포사멸 (세포독성 효과)
표 1은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 자료를 나타낸다.
실시예 3: 토포이소머라제 Ⅰ 억제
해양 알칼로이드 라멜라린 D (LAM-D, 3)를 최근에 종양세포에 대한 뛰어난 세포독성 활성을 가진 인간 토포이소머라제 Ⅰ의 효력 있는 활성억제제로 특징지었다. 본 발명자는 여기서 LAM-D 계열에서 구조-활성 관계 연구를 기술한다.
모 (parent) 알칼로이드의 6H-[1]벤조피라노[4',3',4,5]피롤로[2,1-α]이소퀴놀린-6-온 펜타사이클릭 평면 발색단의 8, 14 및 20 위치에 있는 3개의 페놀릭 OH에 다양한 치환기가 삽입된 2개 그룹의 트리에스테르 화합물을 토포이소머라제 Ⅰ의 억제제로 시험하였다.
아미노산 잔기가 삽입된 화합물은 인간 토포이소머라제 Ⅰ에 의한 DNA 절단을 강하게 촉진하였다. 류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌 또는 알라닌 잔기, 또는 연관된 아미노산 쇄로 3-치환된 LAM-D 유도체는 토포이소머라제 Ⅰ-DNA 복합체를 안정화하였다. DNA 절단 부위는 T↓G 또는 C↓G 디뉴클레오티드로 LAM-D (3)과 동일하였으나, 단지 T↓G의 토포이소머라제 Ⅰ-매개된 절단을 자극하는 캄프토테신과는 약간 다르다.
전립선암세포(DU-145 및 LN-CaP), 난소암세포 (IGROV 및 엑테인아시딘-743에 내성이 있는 IGROV-ET) 및 결장암세포 (LoVo 및 독소루비신에 내성이 있는 LoVo-Dox)(HT29 결장 암종 세포는 아님)에서, 대부분의 세포독성 화합물은 가장 효능 있는 토포이소머라제 Ⅰ활성억제제와 상응하였다. 세포독성과 토포이소머라제 Ⅰ억제제의 상관관계는 토포이소머라제 Ⅰ-매개된 DNA 절단 검정이 이 계열에서 우수한 유사체를 개발하기 위한 가이드로서 사용될 수 있음을 제시한다.
DNA 풀림 (relaxation) 및 DNA 절단 (참조: Bailly, C. DNA relaxation and cleavage assays to study topoisomerase Ⅰ inhibitors. Methods Enzymol. 2001, 340, 610-623)에 기초한 두 가지 검정이 인간 토포이소머라제 Ⅰ의 촉매활성에서 라멜라린 유사체의 효과를 측정하는데 이용되었다.
첫 번째 검정에서, 슈퍼코일 플라스미드 DNA는 실험 화합물 (각 1uM)의 부재 및 존재 하에서 토포이소머라제 Ⅰ에 의해 풀렸다. 그 후 DNA 풀림 결과물을 DNA를 염색하는 에티디움 브로마이드 (ethidium bromide)를 포함한 아가로스 젤에서 전기영동 하였다. 양성 대조군으로 사용된 알칼로이드 캄프토테신은 토포이소머라제 Ⅰ에 의한 DNA 절단을 강하게 유도하였다. 유사하게, 닉킹된 (nicked) DNA에 해당하는 밴드의 강도가 LAM-D (3)의 존재 하에 두드러지게 증폭되었으며, 이는 천연 생성물이 DNA-토포이소머라제 Ⅰ 공유 복합체를 안정화시킨다는 것을 나타낸다. 이 기능 검정은 다양한 합성 유도체 중에서 토포이소머라제 Ⅰ활성억제제를 찾는 데 유용하다. 5 내지 6 포화 결합을 갖는 유사체 화합물 (11, 22, 108, 109, 139)은 이러한 검정에서 활성이 없었다.
상이한 양이온 그룹 (대부분의 아미노산 잔기)을 LAM-D 의 세 개의 페녹시 위치로 삽입하였다. 토포이소머라제 Ⅰ의 두드러진 억제는, 상응하는 NH-Boc 유도체 또는 비평면 C5 내지 C6 유사체에서는 관찰되지 않았으나 양전하를 띤 분자 40 (Ala), 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro) 및 25 (Phe)에서 관찰되었다. Phe 유도체는 토포이소머라제 Ⅰ억제에 있어서 어느 정도 동등한 효과를 가진 다른 아미노산 유도체보다 효능이 현저하게 떨어졌다. 입체특이성을 이성체 (L) (36, 38, 135, 144) 및 (D) (17, 32, 34, 122)의 활성을 비교한 결과 두 계열 간에 차이는 없었다. Val 유도체에서 조사하였으며 화합물 17 및 36은 둘 다 효소에 의한 DNA 절단을 자극하였다. C5 내지 C6 이중결합 (38, 122) 또는 C5 내지 C6 단일결합 (32, 34, 135,144) 계열의 Boc-보호 유사체에서는 효과가 없었다. 아미노 화합물 24 및 169 또한 토포이소머라제 Ⅰ을 억제하였다.
농도-의존적 측정을 확인된 양성 화합물로 수행하였으며 LAM-D의 항-토포이소머라제 Ⅰ활성을 세 개의 유사체 Val(D) (17), Pro (33) 및 아미노 화합물 169과 비교하는 수개의 대표적 겔을 수행하였다. 후자의 화합물은 토포이소머라제 Ⅰ에 의한 DNA 절단의 자극에 있어서 (3)과 동등한 효과가 있다. 모든 경우에서, 용량-반응 분석을 수행하여 양이온 LAM-D 유사체가 효소를 효과적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
LAM-D (3)의 8, 14 및 20 위치에 있는 페놀릭 OH 그룹에 아미노산 기능기의 도입이 토포이소머라제 Ⅰ억제에 유해하지 않다는 것이 확실하다. 토포이소머라제 Ⅰ-매개된 DNA 절단의 정도는 류신, 발린, 알라닌 또는 프롤린 잔기가 LAM-D 골격에 삽입될 때 완전히 유지되는 반면 비전하 그룹은 항-토포이소머라제 Ⅰ활성을 막는다. 예를 들어, 페닐알라닌 잔기는 프롤린 또는 알라닌 잔기보다 훨씬 덜 선호된다. 양이온 그룹의 삽입이 토포이소머라제 Ⅰ억제를 촉진한다는 관측은 DNA 와 결합하는 약물의 증가한 능력이 보다 우수한 효소 억제에 중요하다는 것을 제시한다.
토포이소머라제 Ⅰ에 의한 방사선 표지된 DNA 기질의 절단에 기초한 두 번째 검정을 이용하여 양이온성 라멜라린 유도체가 토포이소머라제 Ⅰ 활성억제제로서 효과적으로 작용한다는 것을 확인하였다. 3' 말단에 특별하게 말단-표지된 117 염기쌍 DNA 제한 절편은 다양한 화합물의 존재하에서 토포이소머라제 Ⅰ에 의해 절단되었으며, 최종 DNA 절단 생성물이 시퀀싱-타입 폴리아크릴아미드 겔에서 확인되었다. 이 검정의 장점은 절단 위치를 검출하고 뉴클레오티드 분해되는 위치를 찾을 수 있어 절단 부위 선택성에 대한 정보를 제공하는 것이다.
참조용 드럭 CPT는 뉴클레오티드 위치 26, 48 및 81에서 세 부위를 생산하며 세 개 모두가 T↓G 위치에 대응한다. CPT 존재하에 TG 위치 절단은, 인접한 G 잔기와 CPT 분자의 스택킹 (stacking)과 결합된 T 잔기와 토포이소머라제 Ⅰ의 상호작용의 결과라고 믿어진다. 제 4의 약한 부위는 겔의 상단에서 발견된다 (T↓G 107).
서열 선택성 프로필은 라멜라린 유사체와는 약간 다르다. LAM-D 는 T↓G 48 및 T↓G 81 부위에서 토포이소머라제 Ⅰ-매개된 DNA 절단에 대해 CPT 보다 덜 효과적이지만, C↓G 73 부위에서 부가적인 절단을 유도한다. 이는 아마 토포이소머라제 Ⅰ-DNA 공유 복합체의 상호작용의 상이한 방식을 반영한다.
3의 절단 프로필과 동일한 프로필이 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro) 및 25 (Phe) 같은 양이온 유도체로부터 수득되었으나 상응하는 NH-Boc 유도체 또는 비평면 C5 내지 C6 유사체는 그러하지 않았다. 아미노 화합물 169 및 7은 또한 효소에 의한 DNA 절단을 자극하는 것으로 밝혀졌고, (L)(36) 및(D)(17) Val 이성체 사이에는 차이가 없었다. 이러한 결과는 풀림 검정에 의해 얻은 결과와 일치하므로, 양이온성 라멜라린 유도체가 효과적으로 토포이소머라제 Ⅰ을 억제한다는 결론을 입증한다.

Claims (20)

  1. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭(prodrug) 또는 입체이성체.
    화학식 III
    상기 식에서,
    X는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R1, R2, R3. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NHR', N(R')2, N=R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NO2, PO(R')2, PO2R', C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', OPO(R')2, OPO2R', OC(=O)H, OC(=O)R', C(=O)R', N=C(R')2, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C12 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C12 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C12 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R'은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, C(=O)R', 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C18 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C18 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 아미노산, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 티오알킬, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬설피닐 및 치환되거나 비치환된 C1 내지 C18 알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, R3과 R9, R4와 R9, R9와 R5, R9와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8의 쌍들은 탄소환상(carbocyclic) 또는 헤테로환상(heterocyclic) 환 시스템 내로 결합할 수 있으며;
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    단, 공지된 라멜라린 화합물은 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체임을 특징으로 하는 화합물.
    화합물 Ⅵ
    상기 식에서, R1 내지 R8은 제 1항에서 정의한 바와 같으며, R'2 내지 R'6은 상기의 R1 내지 R8와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 바람직하게 O 또는 N임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 O임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 점선이 이중결합임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 내지 R8가 독립적으로 H, OR' 및 OC(=O)R'로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H, OH 및 알콕시, 바람직하게 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R8가 각각 독립적으로 H 및 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R4, R5 및 R8가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R7가 각각 독립적으로 H, OH, 알콕시, OC(=O)R', OSO2R', OPO(R')2, O-알킬, NO2 및 NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R1, R2 및 R7가 C(=O)R'이며, R'는 바람직하게 양이온 그룹을 갖는 치환 또는 비치환된 아미노산 또는 아미노산 쇄임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R'2, R'3 및 R'6이 각각 독립적으로 H 및 알콕시, 바람직하게 H로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물이다.
  13. 제 2항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R'5가 H 및 알콕시, 바람직하게 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 2항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R'4가 H, OH, 알콕시, OC(=O)R', SO2R', PO(R')2, 알킬, NO2 및 NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R'4가 C(=O)R'이며, R'는 바람직하게 양이온 그룹을 갖는 치환 또는 비치환된 아미노산 또는 아미노산 쇄임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R8 및 R'2 내지 R'6 중 하나 이상이 H, OH, OCH3 및 SO3Na가 아니며, 바람직하게 두 개 이상이 H, OH, OCH3 및 SO3Na가 아님을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체의 약제 제조를 위한 용도.
  19. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체의 유효량을 투여하여 종양을 치료하는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭 또는 입체이성체의 토포이소머라제 Ⅰ 억제제로의 용도.
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