MXPA05001731A - Analogos amtitumorales de lamelarinas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan nuevas lamelarinas de la formula general III en donde X se selecciona del grupo que consiste de N, O y S; en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste H, OH, OR', SH, SR', SO2R', NHR', N(R')2, N=R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NO2, PO(R')2, PO2R', C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', OPO(R')2, OPO2R', OC(=O)H, OC(=O)R', N=C(R')2, alquilo de C1-C12 substituido o no substituido, haloalquilo de C1-C12 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C12 substituido o no substituido, alquinilo C2-C12 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido y heteroaromatico substituido o no substituido; en donde cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, =0, C(=O)H, C(0)CH3, CO2H, C(0)R', alquilo de C1- C18 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C18 substituido o no substituido, alquinilo de C2-C18 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, alcoxilo de C1-C18 substituido o no substituido, aminoalquilo de C1-C18 substituido o no substituido, aminoacido de C1-C18 substituido o no substituido, tioalquilo de C1-C18 substituido o no substituido, alquilsulfinilo de C1-C18 substituido o no substituido, alquilsulfonilo de C1-C18 substituido o no substituido; en donde los pares de los grupos R1 y R2, R2 y R3, R3 y R4, R3 y R9, R4 y R9, R9 y R5, R9 y R6, o R6 y R7, R7 y R8 pueden unirse en un sistema de anillo heterociclico o carbociclico; y la linea punteada representa un enlace doble o unico; o una sal, derivado, promedicamento o estereoisomero de los mismos, farmaceuticamente aceptables.

Description

ANÁLOGOS ANTITU MORALES DE LAME LAR! ÑAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos antitumorales, y en particular a nuevos análogos antitumorales de lamelarinas, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las lamelarinas son alcaloides poliaromáticos originalmente aislados de fuentes marinas y que comprenden una estructura poliaromática fusionada. La familia de lamelarinas se constituye por dos estructuras básicas: 1 2 Ambas estructuras tienen un anillo pirrólico substituido con unidades arilo. La estructura hexacíclica 1 es 14-fenil-6H-[1 ]benzopiran[4',3',4,5]pirrolo[2,1 -a]isoquinolin-6-ona. Dependiendo de los substituyentes y la presencia de un enlace doble entre C8-C9 los miembros de esta familia se designan con letras diferentes.

R.J . Anderson, ef a/., J. Am. Chem. Soc. 1 985, 107, 5492, describe el aislamiento y caracterización de cuatro metabolitos poliaromáticos , las lameiarinas A-D , obtenidas de un molusco prosoramificado marino Lamellaria sp. La estructura de lamelarina A se determina por un estudio cristalográfico Ray y las estructuras de lameiarinas B-D se asignan por interpretación de datos espectrales. N. Lindquist et al., J. Org. Chem., 1 988, 53, 4570, describe el aislamiento y caracterización de cuatro nuevas lameiarinas; E-H de ascidia marina Dimenum chartaceum obtenido del Océano índico. La estructura de lamelarina E se determina por un estudio cristalográfico de rayos X. A. R. Caroll et al., Aust, J. Chem. 1 993, 46 , 489, aisló seis n uevas lameiarinas: I , J, K, L, M y el triacetato de la lamelarina N , y cuatro conocidos de este tipo: A, B, C y el triacetato de lamelarina D, aislado de una ascidia marina Didemnum sp. S. Urban eí al., Aust. J. Chem. 1 994, 47, 191 9 y Aust. J. Chem. 1 995, 48, 1491 , describieron el aislamiento y caracterización de cuatro nuevas Iameiarinas , O , P, Q, R, con la subestructura tipo 2 de la esponja marina Dendrilla cactos. Later S. Urban et al. , Aust. J. Chem. 1996 , 49, 71 1 , describió la estructura de lamelarina S de ascidia Didemnum sp.

O (X= HJ Q R P (X= OH) M. V. R. Reddy et al., Tetrahedron 1 997, 53, 3457, aislaron cinco nuevas Iameiarinas: T, U , V, W y X, y el primer ejemplo de lamelarina sulfatada, Y, aislada de ascidia marina Didemnum sp obtenida de mar árabe. R. A. Davis et al., J. Nat. Prod. 1 999, 62, 41 9, describieron una nueva lamelarina Z, y varios ejemplos de Iameiarinas sulfatadas aisladas de la ascidia marina Didemnum chartaceum. M. V. R. Reddy et al., J. Med. Chem. 1 999 , 42, 1901 , aislaron una nueva lamelarina, , aislada de la ascidia marina Didemnum sp. Finalmente, J . Ham. et al., Bull Korean Chem. Soc. 2002, 23, 163, describieron el aislamiento y caracterización de la lamelarina ß obtenida de una ascidia marina Didemnum sp. Lamelarinas C y D se han mostrado que causan inhibición de división celular en un ensayo de urquina de mar fertilizada, mientras q ue las lamelarinas I , K y L muestran todas citotoxicidad comparable contra estirpes de célula P388 y A549 en cultivo. Recientemente, lamelarina N se ha mostrado que muestra actividad en estirpes de célula de cáncer de pulmón al actuar como un veneno de microtúbulo Tipo IV. Además, J. L. Fernández-Puentes et al., Sol. de Pat. Int. WO 97/01 336, describe que estos compuestos tienen también actividad citotoxicidad en células resistentes a multimedicamento así como también eficacia como moduladores no tóxicos del fenotipo resistente a multimedicamento y, por lo tanto, proporcionan una fuente potencial atractiva de agentes quimioterapéuticos. La disponibilidad limitada de material natural ha resultado en la búsqueda para métodos sintéticos alternativos contemplándose como compuestos naturales y análogos relacionados. M . G . Banwell ef al., Sol. de Pat. Int. WO 98/50365 y Sol. de Pat. Int. WO 99/67250 describieron la síntesis de lamelarina K a través de cicloadición 1 ,3-dipolar entre una alq uina y un N-iluro de isoq uinolina. Éter de trimetilo de Lamelarina G también se sintetiza por S. Ruchirawat et al. , Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 1250. La síntesis incluye la formación del núcleo de pirrolo[2, 1 -a]isoquinolina, seguida por la formación del anillo de lactona. , Lamelarinas I y K (I) se obtienen por L. Castedo eí al., Synlett 2001 , 7, 1 1 64 por un nuevo planteamiento en base a la cicloadición ,3-dipolar de una nitrona a una alquina. La cicioadición clave prod uce una isoxazolina que se reordena para proporcionar el anillo de pirróla central. F. Albericio eí al., Org. Lett 2003, 5, 2959, ha descrito una síntesis de fase sólida total de Lamelarinas U y L. Ishibashi F. eí al., J. Nat. Prod., 2002, 65, 500-504 describen la relación de síntesis y actividad de estructura para algunos derivados de lameralina. El descubrimiento del objetivo principal para un agente anticáncer es un elemento esencial para entender mejor su mecanismo de acción y para guiar el desarrollo de análogos clínicamente útiles. Para ilustrar esto, uno puede referirse a camptotecina (CPT) descubierta a principios de los 60's pero desarrollada exitosamente solamente un cuarto de un siglo después cuando su objetivo principal , y tal vez único, molecular, se identifica: topoisomerasa I. La observación en 1985 que CTP estabiliza los complejos de topoisomerasa de ADN I proporcionados en el punto inicial para el desarrollo racional de análogos CPT seguros que culminaron a mediados de los 90's con la aprobación de topotecan e irinotecan para el tratamiento de cánceres de ovario y colon. La búsqueda de venenos sin topoisomerasa CPT I ha sido muy activa los últimos diez años pero solamente un número limitado de venenos de topoisomerasa I potentes se han descubierto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos encontrado que las lamelarinas representas una nueva serie y prometedora de inhibidores de topoisomerasa I. La correlación entre la capacidad de los medicamentos para estimular la separación de ADN mediada por topoisomerasa I y su potencial citotóxico los hace útiles como agentes antitumor. La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula general III: en donde X se selecciona del grupo que consiste de N, O y S; en donde R-i, R2, R3, R , R5, Re, R7. a y 9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste H, OH, OR\ SH, SR\ SOR', S02R\ NHR', N(R*)2, N = R\ NHCOR', N(COR')2, NHS02R', N02, PO(R')2, P02R', C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', OPO(R')2, OP02R', OC(=0)H, OC(=0)R', N = C(R')2, alquilo de CrCi2 substituido o no substituido, haloalquilo de ^- i2 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C12 substituido o no substituido, alquinilo C2-C12 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido y heteroaromático substituido o no substituido; en donde cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, C(=0)R\ alquilo de C18 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C 8 substituido o no substituido, alquinilo de C2-C18 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, alcoxilo de C-i-C18 substituido o no substituido, aminoalquilo de C -C-IB substituido o no substituido, aminoácido de C-,-C18 substituido o no substituido, tioalquilo de Ci-C-,8 substituido o no substituido, alquilsulfinilo de Ci-C 8 substituido o no substituido, alquilsulfonilo de C-|-Ci8 substituido o no substituido; en donde los pares de los grupos Ri y R2, R2 y R3, 3 y 4> 3 y Rg, R4 y R9, R9 y R5, R9 y R6, o R6 y R7, R7 y Rs pueden unirse en un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico; y la linea punteada representa un enlace doble o único; o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Hemos excluido compuestos que son lamelarinas conocidas, especialmente lamelarinas conocidas descritas en la literatura conocida en la presente introducción, y más especialmente lameralinas A-N y S-Z o lamelarinas a o ß, así como también triacetato de lamelarina D, K, L, M o N, éter trimetilo de lamelarina G y compuestos en WO 9850365. En este aspecto, incorporamos explícitamente mediante referencia específica cada uno de los documentos anteriores mencionados en la presente introducción, particularmente para cualquier descripción de un compuesto conocido que necesita excluirse de las reivindicaciones anexas.

MODALI DADES PREFERI DAS Los compuestos preferidos de esta invención son aquellos de la fórmula IV: en donde R-|-R8 son como se definen arriba y R'2-R'e y la línea punteada tienen las mismas definiciones que para Rí-Ra. En este aspecto, los pares apropiados de R'2-R'6 pueden unirse en un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico. En la fórmula I I I o IV X es preferentemente O o NH, más preferentemente O. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen un enlace doble entre C-8 y C-9 (línea punteada), han mostrado actividad antitumoral más alta. En un aspecto preferido de la invención cada uno de R-,-R8 se selecciona independientemente de H, OR', OC(=0)R'. R3 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, más preferentemente metoxi. R4, R5, Re y a se seleccionan preferentemente cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H o alcoxi, más preferentemente son H. De manera adecuada al menos 2, 3 o preferentemente 4 de R4, R5, R6 y R8 son ¡guales, y R3 es preferentemente ese grupo. R1. 2 y 7 se seleccionan preferentemente cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, OC(0)R', S02R\ PO(R')2, Alquilo, N02, NH2. En una modalidad más preferida R-?, R2 y R7 son OC(=0)R' en donde R' es un aminoácido substituido o no substituido o cadena de aminoácidos, preferentemente con un grupo catiónico. De manera adecuada al menos 2, o preferentemente los 3 de R,, R2 y R7 son iguales. En la fórmula IV R'2, R'3 y R's se seleccionan preferentemente cada uno de manera independiente del grupo que consiste de H o alcoxi, más preferentemente H; y R'5 se selecciona preferentemente del grupo que consiste de H o alcoxi, más preferentemente metoxi. R'4 se selecciona preferentemente del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, OC(=0)R\ S02R', PO(R')2, Alquilo, N02, NH2. Más preferentemente, R'4 es C(=0)R' en donde R' es un aminoácido substituido o no substituido o cadena de aminoácidos, preferentemente con un grupo catiónico. Con frecuencia R' , R7 y ya sea Rt o R2 es igual.

Cualquiera de los grupos con un hidroxi que se puede proteger o substituyente de amino puede estar en forma protegida, utilizando grupos protectores disponibles. Tales grupos protectores adecuados para fenoles y grupos hidroxi incluyen éteres y esteres, tales como alquilo, alcoxialquiio, ariloxialquiio, alcoxialcoxialquilo, alquilsililalcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, azidoalquilo, cianoalquilo, cloralquilo, heterocíclico, arilacilo, haloarilacilo, cilcoalquilalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquolarilalquilo, alcoxiarilalquilo, nitroarilalquilo, haloarilalquilo, alq uilaminocarbonilarilalquilo, alquilsulfinilarilalquilo, alquiisililo, y otros éteres, y arilacilo, carbonato de alquil arito, carbonato alifátíco, carbonato de alquilsulfinilarilalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de haloalquilo arilo, carbonato de alquenilo arilo, carbamato de arilo, fosfinilo de alquilo, alqulfosfinotioilo, fosfinmotioilo arilo, sulfonato de alquil arilo y otros ésteres. Tales grupos puede opcionalmente substituirse con los grupos previamente mencionados en R1. Los grupos protectores adecuados para aminas incluyen carbamatos, amidas y otros grupos protectores, tales como, alquilo, . arilalquilo, sulfo- alo-arilalq uilo, haloalquilo, alquilsililalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilalquilo, heterociclilalquilo, nitroarilalquilo, acilaminoalquilo, nitroarilditioarilalquilo, dicicloalquilcarboxamidoaiquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, nitroarilalquenilo, heterocicloalquenilo, heterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilditio, alcoxi o halo- o arialquilo alquilsulfinilo, heterociclilacilo, y otros carbamatos, y alcanoilo, haloalcanoilo, arialcanoilo, alquenoilo, heterociclilacilo, aroilo, arilaroilo, haloarilo, nitroaroilo, y otras amidas, así como también alquilo, alquenilo, alquilsililaicoxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterociclilo, alcoxiarilaíquiío, cicloalquilo, nitroarilo, arilalquilo, alcoxi o hidroxi-arilalquilo, y muchos otros grupos. Tales grupos pueden substituirse opcionalmente con los grupos previamente mencionados en R1. Ejemplos de tales grupos protectores se dan en las siguientes tablas: protección para grupo -OH éteres abreviación metilo metoximetilo MOM benciloximetilo BOM metoxietoximetilo MEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo SE metiltiometilo TM feniltiometilo PTM azidometilo cianometilo 2,2-dicloro-1 ,1 -difiuoroetilo 2-cloroetilo 2-bromoetilo tetrahidropiranilo THP 1-etoxietilo EE fenacilo 4-bromofenacilo ciclopropilmetilo alilo propargilo isopropilo ciclohexilo t-butilo bencilo 2,6-dimetilbencilo 4-metoxibencilo MP o PMB o-nitrobencilo 2,6-diclorobencilo 3,4-diclorobencilo 4-(dimet¡lamino)carbon¡lbenc¡lo 4-metilsulfinilbencilo Msib 9-antrilmetilo 4-picolilo heptafluoro-p-tolilo tetrafluoro-4-piridino trimetilsililo TMS t-butildimetilsililo TBDMS t-butidifenilsililo TBDPS triisopropilsililo TIPS ésteres formato de arilo acetato de arilo levulinato de arilo pivaloato de arilo ArOPv benzoato de arilo 9-fluorocarboxilato de arilo carbonato de metil arilo carbonato de 1 -adamatilo carbonato de t-butilo BOC-Oar carbonato de 4-metilsulfinilbencilo Msz-Oar carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo Doc-Oar carbonato de 2,2,2-tricloroetilo arilo carbonato de vinil arilo carbonato de bencil arilo carbamato de arilo dimetilfosfinilo Dmp-OAr dimetilfosfinotiolilo difenilfosfinotiolilo metanosulfonato de arilo Mpt-OAr toluenosulfonato de arilo Dpt-Oar 2-formilbencenosulfonato de arilo Protección para el grupo carbamatos abreviación metilo etilo 9-fluorofenilmetilo Fmoc 9-(2-sulfo)fluroenilmetilo 17-tetrabenzo[a, c,g,/']fluoren ilmetilo Tbfmoc 2-cloro3-inden¡I metilo Climoc benz[f]inden-3-ilmetilo Bimoc 2,7-di-t-butil[9-(10, 10-dioxo- 0, 1 0, 1 0, 10-tetrahidrotioxantilo)] metilo DBD-Tmoc 2,2,2-tricloroetilo Troc 2-trimetilsililetilo Teoc 2-feniletilo HZ 1 -(1 -ada man tilo)- 1 -metí letilo Adpoc 2-clooetilo 1 , 1-dimet¡l-2-cloroetilo 1 , 1 -dimetil-2-bromoetilo 1 , 1 -dimetil-2,2-dibromometilo DB-t-BOC 1 .1 - dimetil-2,2,2-tricloroetilo TCBOC 1 -metil-4-(4-bifenil)etilo Bpoc 1 - (3,5-di-t-butilfenil)-1 -1 -metiletilo t-Burmeoc 2- (2'-y 4*-piridil)etilo Pyoc 2.2- bis(4'-nitrofenil)etilo Bnpeoc n-(2-pivaloilamino)-1 , 1 -dimetiletilo 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1 -feniletilo NpSSPeoc 2-(n,n-diciclohexilcarboxamido)etil t-butilo BOC 1 - adamantilo 1 - Adoc 2- adamantilo 2- Adoc vinilo Voc aliio Aloe o Alloc 1 -isopropilalilo Ipaoc cinamilo Coc 4-nitrocinamilo Noc 3- (3'-piridiI)prop-2-enilo Paloc 8- quinolilo n-hidroxipiperidinilo alquilditio bencilo Cbz o Z p-metoxibencilo Moz p-nitrobencilo PNZ p-bromobencilo p-clorobencilo 2,4-diclorobencilo 4- metilsulfinilbencilo Msz 9- antrilmetilo difenilmetilo fenotiazin¡l-(10)-carbonilo n'-p-to!uenosulfonilaminocarbon¡lo n'-fenilaminotiocarbonilo amidas formamida acetamida cloroacetamida trifluoroacetamida TFA fenilacetamida 3-fenilpropanoamida pent-4-enamida picolinamida 3- piridilcarboxamida benzamida p-fenilbenzamida n-eftalimida n-tetracloroeftalimida TCP 4- nitro-n-eftalimida n-ditiasuccinimida Dts n-2,3-difenilmaleimida n-2,5-dimetilpirrola n-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrola BI PSOP n-1 ,1 ,4,4-tetrametild'isiliaziclopentanto STABASE aducto 1 , 1 ,3,3-tetrametilo-1 ,3-disi'laisoindolina BSB grupos protectores - H especiales n-met¡lam¡na n-t-butilamina n-alilamina n-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina ?-3-acetoxi propila mina n-cianometilamiria n-(1 -isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina n-2,4-dimetoxibencilamina 2-azanorbornenos n-2,4-dinitrofenilamina n-bencilamina ?-4-metoxibenci lamina n-2,4-dimetoxibenci lamina n-2 — hidroxibenci lamina n-(difenilmetil)amino n-bis(4-metoxifenil)met¡ lamina ?-5-dibenzosuberilamina n-trifenilmetilamina n-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino ?-9-fenilfurenilamina n-ferrocenilmeti lamina ?-2-pircolamina n'-óxido n-1 ,1-dimetiltiometilenoamina n-bencilidenoamina n-p-metoxibencilidenoamina n-difenilmetilenoamina n-(5,5-dimetil-3-oxo-1 -ciclohexenil)amina n-nitroamina n-nitrosoamina difenilfosfinamida Dpp dimetiltiofosfinamida Mpt difeniltiofofinamida Ppt dibencilfosforamidato 2-niíroben ceños ulfenamida Nps n-1 -(2,2,-trifluoro-1 ,1 - TDE difenil)etils ulfenamida 3-nitro-2-piridinasulfonamida Npys p-toluenosulfonamida Ts bencenosulfon amida Se prefiere que al menos uno de R-i-R8 y R R'e no es H , OH, OCH3, S03Na, más preferentemente al menos dos no son H, OH, OCH3, S02Na. También se prefiere que al menos uno de estos substituyentes tiene al menos 2, más preferentemente 3, aún más preferentemente al menos 4 átomos de carbono. En particular, preferimos que R'4 y R7, y posiblemente también R-i , tienen estos números mínimos de átomos de carbono. Actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer de mama, sarcomas y melanomas. En otro aspecto de la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumor que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, derivado, promedicamento o estereoisómero del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se dirige al uso compuestos de la fórmula general II I arriba o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, promedicamentos, o estereoisómeros de los mismos en el tratamiento de cáncer, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. En un aspecto adicional de la presente invención también se dirige al uso de compuestos de la fórmula general ll l arriba o sales, derivados, promed lcamentos o estereoisómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables como inhibidores de topoisomerasa I .

DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Quince años de esfuerzos en topoisomerasa I de objetivo para el descubrimiento de agentes anticáncer han conducido a la identificación de varias familias de compuestos capaces de estabilizar los complejos covalentes de ADN-topoisomerasa I estabilizante. Las series principales es sin duda la familia de camptotecina con dos medicamentos, topotecan e irinotecan , mejoradas para tratamiento de cáncer y varias segundas (por ejemplo, lurtotecan, exatecan) y terceras (por ejem plo, diflomotecan) generaciones de análogos de campotecina actualmente en pruebas clínicas. Sin embargo, aparte de las camptotecinas, solamente unos pocos venenos de topoisomerasas I han alcanzado pruebas clínicas de fase I . Los resultados prometedores se han reportado con indolocarbazolas de glucosilo pero hasta ahora no existen venenos sin topoisomerasa I CPT en pruebas cl ínicas avanzadas. La necesidad de nuevas series de venenos de topoisomerasa I permanece presionante.

Hemos encontrado ahora sorprendentemente que las lamelarinas naturales y sus análogos son inhibidores de Topoisomerasa potentes, y que muestran perfiles de especificidad de secuencia distintos de camptotecina que es un inhibidor de topoisomerasa I bien conocidas y agente qumioterapéutico, sugiriendo que reconocen de manera diferente la interfase de topoisomerasa I-ADN. Por lo tanto, la invención se dirige en compuestos de la fórmula II I como se define arriba, su uso como agentes antitumorales y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los siguiente da guía para los substituyentes en las fórmulas I II y IV: Los grupos R' preferidos están presentes en grupos de la fórmula R', CORO o OCOR0 e incluyen alquilo o alquenilo, que pueden substituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo, especialmente ?-cloro o perfluoro; grupos aminoalquilo tales como grupos teniendo uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y especialmente incluyendo aminoácidos substituidos o no substituidos o cadenas de aminoácidos, notablemente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan , tirosina o valina, especialmente formas protegidas de tales aminoácidos, arilo carbocíclico teniendo 6 o más carbonos, particularmente fenilo; y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos incluyendo grupos heteroaromáticos o heteroalicíclicos, especialmente con 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, más preferentemente grupos heterocíclicos con 5 o 6 átomos de anillo y 1 o 1 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y 1 a 3 heteroátomos, los grupos heterocíclicos opcionalmente substituyéndose con uno o más de los substituyentes permitidos para R' y especialmente amino tal como dimetilamino o con ceto. Los substituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I. Los grupos alquilo preferentemente tienen de 1 a 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene 1 a aproximadamente 1 2 átomos carbonos, aún más preferentemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferentemente 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos alquilo tiene 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono, aún más preferentemente 12 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y más preferentemente 13, 15 o 17 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término alquilo, al menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de anillo de carbono. Los grupos alquenilo o alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces no saturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente 2 a aproximadamente 9 átomos de carbono, aún más preferentemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 2, 3 o 4 átomos de carboino. El término alquenilo o alquinilo como se utilizan en la presente se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos no cíclicos ramificados o rectos generalmente son más preferidos. Los grupos alquilideno pueden ser ramificados o no ramificados y preferentemente tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilideno tiene de 1 a 8 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferentemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Metilideno, etilideno y propilideno incluyendo isopropilideno son grupos alquilideno particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alqulsulfonilo teniendo 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.

Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (S02) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo teniendo 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente preferidos. . Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos amina secundaria y terciaria son generalmente más preferidos que las porciones de amina primaria. Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de los átomos N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compustos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S átomos e incluyen, por ejemplo; grupos tetrahidrofuranoio, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo. Los grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillo múltiple y único, incluyendo compuestos de anillo múltiple que contienene grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo carbocílico típico contienen 1 a 3 anillos fusionados o separados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono. Los grupos arilo carbocíclico específicamente preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo substituido tal como fenilo 2-substituido, fenilo 3-substituido, fenilo 2,3-substituido, incluyendo en donde uno o más de los substituyentes de fenilo es un grupo extractor de electrón tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoilo, sulf'inilo, sulfonilo y lo similar; naftilo incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo y antracilo. Las referencias en la presente a grupos R' substituidos en los compuestos de la presente invención se refieren a la porción especificada, típicamente alquilo o alquenilo, que pueden substituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como grupo alcanoilo C1 -6 tal como acilo y lo similar; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferentemente 1 -3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces no saturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi teniendo aquellos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces de tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas porciones teniendo uno o más enlaces de sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos teniendo uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 1 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico teniendo 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, R siendo una porción bifenilo no substituido o substituido); y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclico incluyendo grupos heteroalicíclico y heteroaromático, especialmente con 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, más preferentemente grupos heterocíclicos con 5 o 6 átomos de anillo y 1 o 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y 1 a 3 heteroátomos. Como guía adicional, preferimos como substituyentes Aminoácidos y péptidos (L)-Val-OH; (L)-N-Boc-Val-OH (D)-Val-OH; (D)-N-Boc-Val-OH (L)-Ala-OH; (L)-N-Boc-Ala-OH; (L)-N-Alloc-Ala-OH ; (L)-N-Fmoc-Ala-OH (L)-Phe-OH; (L)-N-Boc-Phe-OH (L)-N-Boc-Lys(Cbz)-OH (L)-Leu-OH; (L)-N-Boc-Leu-OH (L)-Pro-OH; (L)-N-Boc-Pro-OH (L)-Trp-OH; (L)-N-Boc-Trp-OH (L)-lle-OH, (L)-N-Boc-lle-OH (L)-Ser(Bn)-OH; (L)-N-Boc-Ser(Bn)-OH (L)-Cys(Fm)-OH; (l_)-N-Boc-Cys(Fm)-OH (L)-N-Boc-p-Leu-OH (L)-N-Boc-Lys(Boc)Gly-OH (L)-AlaAla-OH; (L)-N-Boc-AlaAla-OH Esteres Hidrocinamoilo Ciclohexilpropilo etanosulfonilo (Ms) Trifluorometanosulfonilo (Tf) Octanoilo Biotina Acetilo Cumarin 3-carboxilo 2[(4-fluorofenil)tio]acetilo 4-fluorenocarboxilo 9H-fluoreno-4-carboxilo 2,3 ,4,5-tetrafluorobencilo 4-pentinoilo 4-metil cinamoilo 3, 5-dibromobenzoilo 5(2-Fenilet-1 -inil)nicotinilo 6-(Boc-amino)caproilo 6-aminocaproilo 3-(Boc-amino)propilo 3-AminopropiIo Éteres Metilo Isopropilo Bencilo 4-metoxibencilo metoximetilo metilenodioxi tert-butildifenilsililo Compuestos de n itrógen N itro Amino Metilamino Dimetilamino Imina de benzofenona Fosfatos Fosfato de dietilo Halógenos Cl, Br, I Cianuros CN El término "sales, derivados, promedicamentos, farmacéuticamentea aceptables" se refiere a sal, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable los cuales, en la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en la presente. Sin embargo, se apreciará que las sales farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del alcance de la invención ya que aquellos pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, promedicamentos y derivados puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionadas en la presente se sintetizan del compuesto de origen que contiene una porción ácida o básica mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales son, por ejemplo, preparadas al reaccionar el ácido libre o formas de base de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base apropiada o ácido en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son preferidos. Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen sales de adición ácida mineral tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de las sales de adición álcali incluyen sales orgánicas tales como, por ejemplo, sales sodio, potasio, calcio y amonio, y sales de álcali orgánicas, tales como, por ejemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamima, trietanolamina y sales de aminoácidos básicas. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se propone que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Métodos de solvatación se conocen generalmente en la materia. Cualquier compuesto que es un promedicamento de un compuesto de la fórmula II I se encuentra dentro del alcance y espíritu de la Invención. El término "promedicamento" se utiliza en su sentido más amplio y comprende aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención . Tales derivados ocurrirían fácilmente para aq uellos expertos en la materia , e incluyen , por ejemplo, compuestos donde un grupo hidroxi libre se convierte en un derivado de éster. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula descrita arriba I I I pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Los isómeros únicos y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención . El compuesto de la presente invención puede prepararse sintéticamente del compuesto intermedio Va descrito en la Sol. Int PCT WO 98 50365. Numerosos compuestos activos antitumorales se han preparado de este compuesto y se cree que muchos más compuestos pueden formarse de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción.

Va Los compuestos de la fórmula I I I pueden prepararse de materiales de inicio simples en base a la sig uiente retrosíntesis.

Dependiendo de la elección de los substituyentes R de los materiales iniciales o las transformaciones químicas en diferentes definiciones de esta R, la metodología puede proporcionar acceso a un amplio rango de análogos de Lamelarinas como se ejemplifica en la presente. La preparación de un compuesto de fórmula general II I se ilustra abajo para R9 como H, halógeno, arilo substituido o no substituido o heteroaromático substituido o no substituido.

La preparación de compuestos de la fórmula general IV se ilustra abajo: Detalles adicionales se dan en los procedimientos experimentales y las características fisicoquímicas de los compuestos en los ejemplos. Otra modalidad especialmente preferida de la presente invención son composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como también los procesos para su preparación. Una característica importante de los compuestos arriba descritos de la fórmula II I en su bioactividad y en particular su actividad citotóxica. Con esta invención proporcionamos nuevas composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula general I I I que posee actividad citotóxica, y su uso como agentes antitumorales. De esta manera, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, sales, derivados, promedicamentos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, etc) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparación oral, preparación intravenosa o intraperitoneal. Preferimos que los tiempos de infusión de hasta 24 horas se utilizan , más preferentemente 2-12 horas, con 2-6 horas más preferidas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una permanencia durante la noche en hispotal, son especialmente deseables. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o aún si se requiere. La infusión puede llevarse a cabo a intervalos adecuados de 1 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas conteniendo compuestos de la invención pueden suministrarse por encapsulación de nanoesfera o liposoma, en formulaciones de liberación sostenida o por medios de suministro estándar. La dosis correcta de los compuestos variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor que se trata. Otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, condición del huésped, combinaciones de medicamento, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad deben tomarse en cuenta. La administración puede llevarse a cabo continua o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada.

Los compuestos y composiciones de esta invención pueden utilizarse con otros medicamentos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros medicamentos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición saturada para administración al mismo tiempo o en tiempo diferente. Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen entre otros leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñon, cáncer próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer páncreas, cáncer cervical, sarcomas y melanomas. La presente invención se explicará más a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no deben interpretarse como limitativos. EJEMPLOS Ejemplo 1 : Síntesis de los compuestos 1-240 Procedimiento General A Una suspensión de lamelarina isopropoxilada correspondiente (1 eq.) y AICI3 (1 .3 eq . por grupo isopropoxi) en diciorometano anhidro se lleva a cabo a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa (2 a 6h) bajo atmósfera de Argón. Metanol se agrega, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la Lamelarina correspondiente. Procedimiento General B Una solución de diciorometano anhídro/TFA (3: 1 ) se agrega a Boc-aminoácido-lamelarina correspondiente (0.01 M) a 0°C bajo atmósfera de argón . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se evapora bajo presión reducida y la mezcla se trata con diclorometano para remover el TFA restante. Después de la evaporación final hasta secarse, lamelarina correspondiente se recolecta al triturar y filtrar en éter de etilo. Procedimiento General C Una solución de Boc-aminoácido-Lamelarina correspondiente en una solución 3.0M de HCI en acetato de etilo se agita a temperatura ambiente por 30 min . La suspensión resultante se filtra y el sólido se enjuaga con acetato de etilo y hexanos para proporcionar la lamelarina correspondiente . Procedimiento General D A una suspensión de 0.01 M de lamelarina (1 eq. ) en diclorometano anhidro, el ácido carboxílico correspondiente (2 eq . por grupo hidroxi) , 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida hid rocloruro (2 eq . por grupo hidroxi) y dimetil-aminopiridina (0.2 eq. por grupo hidroxi) se agregan. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 6h. La solución resultante se diluye con diclorometano, lava con ag ua y satura con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo vacío. El resid uo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar lamelarina correspondiente. Procedim iento General E Una solución 0.02M de la lamelarina correspondiente (1 eq. ) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoq uinona (1 .3 eq .) en cloroformo se calienta a 65°C hasta que la reacción se acopla. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar lamelarina correspondiente. Procedimiento General F A una solución 0.0 ? de lamelarina (1 eq.) en diclorometano, piridina (1 .1 eq. por grupo hidroxi) y cloruro de ácido correspondiente (1 .1 eq. por grupo hidroxi) se agregan bajo atmósfera de argón y agita a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se enjuaga con solución saturada de bicarbonato de sodio, seca sobre sulfato de sodio anhidro, filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la lamelarina correspondiente. Procedimiento General G Yodo-ácido acético 5-isopropoxi-2-(4-isopropoxi-3-metoxi-feniletinilo)-4-metoxi-fenil éster (1 eq .) se agrega en una porción a una solución 0.1 M en dihidro-isoquinolina correspondiente o isoquinolina (1 .1 eq.) en dimetilacetamida anhidra bajo atmósfera de argón. La solución se agita a temperatura ambiente por 14 horas, después trietilamina (1 .1 eq) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 80°C por 19 horas. La mezcla se enfría, sal de Fermi (1 .1 eq) y solución saturada de carbonato de sodio se agrega y la suspensión se agita por 1 hora. La mezcla se trata con solución saturada de bicarbonato de sodio y extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultado se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la lamelarina correspondiente. Procedimiento General H Yodo-ácido acético 5-¡sopropoxi-2-(4-isopropoxi-3-metoxifenil-etinilo)-4-metoxi-fenil éster (1 eq .) se agrega en una porción a una solución 0.1 M de dihidro-isoquinolina correspondiente o ¡soquinolina (1 .1 eq. ) y 1 ,2-dicloroetano seco bajo atmósfera de argón. La solución se agita a temperatura ambiente por 14 horas, después düsopropiletilamina (1.1 eq) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 85°C por 32 horas. La mezcla resultante se enfría, gel de sílice (1 g por mmol) se agrega y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía flash en gel de sílice (elusión secuencial con 5:5: 1 a 5:5:2 hexano-diclorometano-éter) para proporcionar la lamelarina correspondiente. Procedimiento General I A una suspensión 0.01 5 de la lamelarina correspondiente (1 eq.) en diclorometano anhidro a 0°C, N-feniltrifluorometanosulfonimida (4 eq.), trietilamina (7 eq .) y dimetil aminopiridina (0.2 eq .) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 3h. La mezcla se diluye con diclorometano, enjuaga con solución saturada de bicarbonato de sodio, seca sobre sulfato de sodio anhidro y evapora hasta secarse. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la lamelarina correspondiente. Procedimiento general J A una solución 0.005 de lamelarina (1 eq .) en metanol, paladio/C 1 0% (1 eq. p/p) se agrega y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtra en celita y enjuaga con diclorometano. La evaporación del solvente dio la lamelarina correspondiente. Procedimiento General K A una suspensión 0.01 M de lamelarina (1 eq.) en diclorometano anhidro, el ácido carboxílico correspondiente (2 eq. por grupo hidroxi), 1 ,3-dicllclohexilcarbodümida (2 eq. por grupo hidroxi) y dimetil-aminopiridina (0.2 eq. por grupo hidroxi) se agregan. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 6 h. La solución resultante se diluye con diclorometano, enjuaga con agua y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la lamelarina correspondiente. Procedimiento General L Una mezcla 0.01 M de la lamelarina correspondiente en anhídrico acético/piridina (1 :2) se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar la lamelarina acetilada. Procedimiento General M A una solución 0.03 M de 189 (1 eq.) en tolueno/etanol (10:1) bajo atmósfera de argón, el ácido borónico correspondiente (2 eq.), éster de titanio-trifenilfosfina paladio (0) (0.05eq) y carbonato de sodio 2M (6 eq.) se agregan. La mezcla resultante se calienta a 90°C por 16 horas, cuando el agua se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con hidróxido de sodio 1M, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la lamelarina correspondiente. Compuesto 1 Procedimiento general A (iniciando de 104) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 20:1 a 15:1) para proporcionar 1 (2.27 g, 95%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.13 (d, =7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.93 8s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.6, 150.3, 147.2, 146.3, 146.1, 145.5, 145.4, 143.3, 135.4, 135.3, 128.1, 127.3, 124.2, 123.2, 115.5, 115.1, 113.8, 113.4, 113.0, 110.1, 103.9, 103.3, 101.8, 61.0, 56.2, 55.6, 55.5, 42.0, 21.4. MS (ESI) m/z: 532 (M + 1)+ . Rf: 0.30 (CH2CI2: MeOH, 20:1). Compuesto 2 Procedimiento general A (iniciando de 27) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 20:1 a 10:1) para proporcionar 2 (8 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.80 (br s, 2H), 5.80 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.5, 151.9, 147.3, 147.0, 146.3, 145.7, 144.5, 143.3, 134.8, 133.7, 129.3, 127.5, 124.7, 122.3, 121.4, 119.7, 115.2, 113.9, 113.8, 111.9, 109.8, 106.9, 104.6, 103.5, 98.3, 61.2, 56.3, 55.6, 55.1. MS (ESI) m/z: 529 (M + 1 ) + . Rf: 0.30 (CH2CI2: MeOH, 20:1). Compuesto 3 Procedimiento general A (iniciando de 107) y cromatografía en gel de sílice (EtOAc, 100%) para proporcionar 3 (92 mg, 43%). H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 9.92 (s, 1H), 9.81 (s,1H ), 9.32 (s, 1H), 8.98(d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.22-6.98 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 6H). 3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 154.3, 148.7, 148.5, 148.3, 147.8, 146.8, 146.3, 144.6, 134.1, 129.2, 128.9, 125.5, 124.7, 123.9, 117.6, 116.4, 115.1, 113.9, 112.3, 111.5, 110.8, 106.4, 105.7, 105.4, 103.7, 56.0, 55.1, 54.5. MS (APCI) m/z: 500 (M + 1 )+ . Rf: 0.60 (EtOAc). Compuesto 4 Procedimiento general A (iniciando de 50) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 10:1) para proporcionar 4 (9.1 mg, 76%). H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.07-7.05 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (br t, 2H). MS (ESI) m/z: 501 (M+1 )+ . Rf: 0.32 (CH2CI2: MeOH, 10: 1 ). Compuesto 5 Procedimiento general B (iniciando de 6) para proporcionar 5 (30 mg, cuant. ). 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.07 (br s, 1 H), 7.60-7.10 (m, 5H), 6.90-6.60 (m, 2H), 4.85-4.60 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.80-1 .50 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 956 (M+1 )+. Compuesto 6 Procedimiento general D (iniciando de 2 y Boc-Ala-Ala-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: MeOH, 20: 1 ) para proporcionar 6 (56 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.02 (br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.90-6.60 (m, 3H), 5.30-5.00 (m, 3H), 5.00-4.75 (m, 3H), 4.26 (br s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.80-1.30 (m, 45H). 3 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 173.1, 172.6, 171.3, 171.2, 171.1, 171.0, 170.9, 155.8, 154.8, 153.4, 153.3, 153.2, 152.4, 152.3, 147.6, 146.8, 145.5, 143.9, 141.8, 140.0, 139.5, 138.9, 135.2, 134.8, 133.3, 115.5, 112.2, 111.9, 111.4, 109.1, 106.8, 106.4, 106.1, 104.5, 103.7, 80.5, 61.1, 56.6, 55.9, 55.8, 53.6, 50.2, 48.6, 48.4, 48.3, 28.5, 18.6, 18.3. MS (ESI) m/z: 1279 (M +23)+ . Rf: 0.24 (CH2CI2: MeOH, 20:1). Compuesto 7 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-Ala-Ala- OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para proporcionar 7 (46· mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.26-6.50 (m, 10H), 5.13-5.11 (m, 3H), 4.87-4.65 (m, 5H), 4.23 (br s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (brt, 2H), 1.63-1.53 (m, 9H), 1.44-1.35 (m, 36H). MS (ESI) m/z: 1250 (M +23)+. Rf: 0.40 (CH2CI2: MeOH, 20:1).

Compuesto 8 Procedimiento general E (iniciando de 11, tiempo de reacción 21h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 100:1) para proporcionar 8 (16 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 20H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.16-3.06 (m, 6H), 3.00-2.90 (m, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.8, 170.7, 170.6, 155.1, 152.4, 151.0, 147.7, 145.4, 140.9, 140.2, 140.1 (2C), 139.7, 134.2, 133.5, 128.5 (6C), 128.4 (2C), 128.4 (4C), 128.2, 126.4, 126.4 (2C), 124.0, 123.8, 123.6, 123.6, 123.1, 120.7, 115.6, 115.0 112.8, 112.3, 112.1, 109.0, 106.4, 106.1, 56.2, 55.7, 55.6, 35.4 (3C), 30.9, 30.8 (2C). MS (APCI) m/z: 896 (M +1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2:MeOH, 200:1). Compuesto 9 Procedimiento general B (iniciando de 10) para proporcionar 9 (12 mg, cuant). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.15, (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (M, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (br t, 1H), 4.54 (br t, 1H), 4.44 (br t, 1H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). S (ESI) m/z: 791 (M+1)+. Compuesto 10 Procedimiento general E (iniciando de 60, tiempo de reacción 22 ) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para proporcionar 10 (17 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.05 (br s, 1H), 7.40-7.00 (m, 6H), 6.72 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 4.90-4.60 (m, 3H), 4.32 (br s, 2H), 4.20-3.80 (m, 9H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.00-2.50 (m, 3H), 1.51 (s, 18H), 1.47 (s, 9H). 3 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.6, 169.2, 155.6, 154.5, 153.0, 151.7, 146.8, 145.5, 141.3, 139.8, 139.2, 138.7, 134.7, 133.0, 127.9, 124.0, 123.4, 120.9, 118.2, 115.8, 115.3, 112.1, 111.8, 108.9, 106.9, 106.2, 104.3, 80.6, 64.0, 63.7, 61.1, 56.5, 56.1, 55.8, 55.6, 28.3. MS (ESI) m/z: 1113 (M+23)+, 1091 (M + 1)+.

Rf: 0.30 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 11 Procedimiento general F (iniciando de 109 y cloruro de hidrocinamoilo) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 200:1 a 100:1) para proporcionar 11 (31 mg, 69%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.21 (m, 15H), 7.13-7.02 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 8H), 2.97-2.87 (m, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.0, 170.7, 170.6, 155.1, 152.2, 149.8, 147.7, 144.9, 140.1 (3C), 140.0, 139.4, 138.9, 135.0, 133.9, 128.5 (6C), 128.4 (6C), 127.1, 126.4, 126.4, 126.4, 125.9, 125.6, 123.8, 123.1, 122.6, 116.0, 115.9, 114.9, 114.6, 111.9, 109.7, 105.4, 56.1, 55.7, 55.5, 42.4, 35.5 (3C), 30.9, 30.9, 30.8, 28.0. MS (ESI) m/z: 989 (M+1)+ Rf: 0.25 (CH2Cl2:MeOH, 200:1). Compuesto 12 Procedimiento general E (iniciando de 106, tiempo de reacción 17h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 12 (21 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 2.67-2.57 (m, 6H), 1.82 (m, 21H), 1.40-1.13 (m, 12H), 1.04-0.85 (m, 6H). 3 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 172.0, 171.9 (2C), 155.1, 152.5, 151.1, 147.9, 145.5, 141.0, 140.4, 139.9, 134.1, 133.6, 128.3, 124.1, 123.8, 123.6, 123.1, 120.7, 115.6, 115.0, 112.8, 112.3, 112.2, 109.0, 106.4, 106.1, 56.2, 55.8, 55.7, 37.3 (3C), 37.1 (3C), 33.0 (6C), 32.3, 32.3, 32.2, 31.6 (3C), 26.5 (2C), 26.3 (2C), 26.3 (2C). MS (ESI) m/z: 914 (M+1)+ Rf: 0.17 (hexano: EtOAc, 4:1). Compuesto 13 Procedimiento general B (iniciando de 58) para proporcionar 13 (10.5 mg, cuant). H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.93 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 12H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.76 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.31 (m, 7H). MS (ESI) m/z: 830.1 ( +23)+, 808 (M + 1)+. Compuesto 14 Procedimiento general B (iniciando de 15) para proporcionar 14 (11.6 g, cuant). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.05 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.38- 7.31 (m, 3H), 7.38-7.10 (m, 4H), 6.88 (br d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 712 (M+1)+. Compuesto 15 Procedimiento general E (iniciando de 65, tiempo reacción 20h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:IVleOH, 60:1) para proporcionar 15 (29.0 mg, 90%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.09 (br d, 2H), 4.52 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.14-0.99 (m, 12H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.4, 155.7 (2C), 154.9, 152.2, 150.3, 149.6, 147.5, 145.5, 139.9, 139.3, 134.8, 134.2, 128.3, 128.2, 124.7, 123.9 (2C), 123.1, 118.9, 116.0, 115.3, 113.0, 112.1, 110.9, 108.4, 107.4, 106.2, 105.1, 80.0 (2C), 58.6 (2C), 56.0, 55.9, 55.7, 55.6, 31.3, 31.2, 28.3 (9C), 19.2, 19.0, 17.1 (2C). MS (ESI) m/z: 934.2 (M+23)\ 912 (M+1)+. Rf: 0.54 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 16 Procedimiento general B (iniciando de 97) para proporcionar 16 (31 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.11 (dd, J= 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.86 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.66 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 3.89 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.53 (d, J=2.7 Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.85 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.80 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.69 (dd, J=7. ,4.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 743 (M+1)+. Compuesto 17 Procedimiento general B (iniciando de 122) para proporcionar 17 (21 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.13-9.09 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.44-7.22 (m, 4H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 2.61-2.44 (m, 3H), 1.29-1.19 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 797 (M+1)+. Compuesto 18 Procedimiento general B (iniciando de 84) paraproporcionar 18 (21.6 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.44-7.37 (m, 11H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 4H), 3.11 (br t, 2H). MS (ESl) m/z: 810 (M+1)+. Compuesto 19 Procedimiento general B (iniciando de 65) para proporcionar 19 (43.3 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.43-7.40 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 6>80 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (br t, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.25 (br d, 6H), 1.17 (br d, 6H). MS (ESl) m/z: 736 (M+23)+, 714 (M + 1)+. Compuesto 20 Procedimiento general B (iniciando de 77) para proporcionar 20 (11.7 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.52 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 4.42 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 1.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.71 (d, J=7.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 678 ( +23)+, 656 (M+1)+. Compuesto 21 Procedimiento general D (iniciando de 95 y Boc-Ala-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 21 (83.2 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (br s, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.92-4.70 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.63-1.46 (m, 24H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.3, 154.9, 151.9, 149.1, 147.6, 147.3, 144.8, 139.6, 138.4, 135.8, 134.4, 127.0, 126.4, 123.6, 123.3, 119.5, 116.2, 114.8, 114.6, 114.3, 111.6, 110.9, 108.4, 105.4, 79.9 (2C), 56.1, 55.8, 55.7, 55.3, 49.3 (2C), 42.4, 28.4, 28.2 (6C), 18.5 (2C). MS (ESI) m/z: 880 (M+23)\ 857 (M+1)+. Rf: 0.15 (CH2Cl2:MeOH, 60:1). Compuesto 22 A una suspensión de 109 (50 mg, 0.997 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) bajo argón a 0°C, Et3N (83 µ?_, 0.5982 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (47 µ?_, 0.5982 mmol) se agregan. La mezcla resultante se agita a 23°C durante 6 h, después se enfría con H20 y extrae con CH2CI2 (3x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con solución acuosa saturada de NaHC03, secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y evaporan bajo vacío. El residuo resultante se purifica en gel de sílice (CH2CI2:MeOH: 80:10) para proporcionar 22 como un sólido amarillo (47 mg, 64%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.5, 152.8, 150.1, 148.0, 144.6, 138.0, 137.7, 136.9, 135.4, 134.4, 126.5, 126.4, 126.3, 125.6, 124.4, 123.3, 117.0, 115.8, 115.4, 115.2, 113.5, 109.9, 105.6. MS (ESI) m/z: 736 (M+1)+. Rf: 0.33 (CH2CI2:MeOH, 80:1). Compuesto 23 Procedimiento general B (iniciando de 114) para proporcionar 23 (20 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.90-7.60 (m, 12H), 7.45-7.20 (m, 16H), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.80-4.40 (m, 5H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.74 (d, J=2.9 Hz, 3H), 3.71 (d, J=2.3 Hz, 3H), 3.55-3.30 (m, 12H), 3.35-3.00 (m, 6H), 2.91 (br s, 2H). MS (ESI) m/z: 1375 (M)+. Compuesto 24 Procedimiento general (iniciando de 29) para proporcionar 24 (27 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 3H), 4.60 (br t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.34 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 1060 (M+1)+.

Compuesto 25 Procedimiento general B (iniciando de 113) para proporcionar 25 (20 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 17H), 7.30 (d, J=3.5 Hz,1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=4.8 Hz,1H), 6.87 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.76 (t, =7.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.61-3.36 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 941 (M+1)+. Compuesto 26 Procedimiento general A (iniciando de 111) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2'.MeOH, 20:1) para proporcionar 26 (116 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19-6.98 (m, 7H), 6.71 (s, 1H), 5.86-5.85 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 154.2, 159.7, 148.7, 148.6, 147.7, 146.8, 146.3, 144.4, 133..5, 128.7, 125.5, 124.2, 124.0, 121.9, 118.2, 116.2, 115.2, 112.2, 110.8, 108.3, 107.7, 106.5, 105.6, 104.8, 103.6, 56.0, 55.4, 55.0, 54.4. MS (ESI) miz: 536 (M+23)+, 514 (M+1)+. Rf: 0.45 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 27 Procedimiento general G (iniciando de 6,7-dimetoxi-5-isopropoxlisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, de 3:1 a 2:1) para proporcionar 27 (15 mg, 7%). 1H NMR (300 MHz,CDCi3) d 9.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.75-4.50 (m, 3H), 4.65-4.50 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 159.3, 155.6, 153.2, 151.4, 147.8, 147.2, 146.6, 146.5, 146.4, 142.5, 133.8, 129.3, 128.7, 123.8, 122.6, 121.3, 120.8, 116.9, 114.9, 111.9, 107.7, 105.4, 103.4, 101.4, 76.4, 71.8, 71.4, 60.7, 56.2, 55.4, 55.1, 22.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 656 (M+1)\ Rf: 0.20 (hexano: EtOAc, 2:1). Compuesto 28 Procedimiento general D (iniciando de 109 y n-ácido octanóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 100:1) para proporcionar 28 (42 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz,CDC!3) d 7.21-7.07 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 4.93-4.84 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 6H), 1.83- 1.69 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 24H), 0.93-0.87 (m, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.9, 171.6, 171.5, 155.1, 152.3, 149.9, 147.7, 144.9, 140.1, 139.5, 139.1, 133.8, 127.1, 125.9, 125.5, 123.9, 123.1, 122.6, 115.9, 114.9, 114.6, 111.9, 109.7, 105.4, 56.1, 55.7, 55.5, 42.4, 34.0 (3C), 31.7 (3C), 29.0 (2C), 28.9 (4C), 28.0, 25.0 (2C), 24.9, 22.6 (3C), 14.0 (3C). MS (ESI) m/z: 902 (M+23)+, 880 (M+1)+. Rf: 0.31 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 29 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Trp-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 30:1 a 15:1) para proporcionar 29 (115 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.26-7.07 (m, 12H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.15-5.12 (m, 2H), 5.00-4.59 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.52-3.28 (m, 12H), 3.00 (br t, 2H), 1.43 (s, 27H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 170.7, 170.4, 170.4, 155.3 (2C), 154.9, 152.0, 149.6, 147.5, 144.6, 139.6, 139.0, 138.4, 136.1 (3C),134.9, 134.0, 127.7 (3C),126.8, 125.9, 125.5, 123.8, 123.1 (3C), 122.5, 122.0 (3C), 119.5 (3C), 118.6 (3C), 116.0, 115.8, 114.7, 111.7, 111.3 (3C), 109.5 (3C), 105.3, 80.0 (3C), 56.0 (2C), 55.6, 55.4, 54.4 (2C), 42.3, 28.2 (12C), 27.7. MS (ESI) m/z: 1382 (M+23)+. Rf: 0.13 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 30 Procedimiento General B (iniciando de 117) para proporcionar 30 (11 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 4H), 6.87 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.85-3.40 (m, 12H), 2.90-2.00 (m,12H). MS (ESI) m/z: 821 (M+1)+. Compuesto 31 Procedimiento General B (iniciando de 120) para proporcionar 31 (31 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.09 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.80-7.40 (m, 18H), 7.30-7.00 (m, 3H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.40 (m,12H). MS (ESI) m/z: 971 (M)+. Compuesto 32 Procedimiento General B (iniciando de 34) para proporcionar 32 (19 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.46-7.44 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 4.76 (br t, 2H), 4.33-4.21 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (br t, 2H), 2.59-2.43 (m, 3H), 1.27-1.10 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 799 (M+1)+. Compuesto 33 Procedimiento General B (iniciando de 127) para proporcionar 33 (19 mg, cuant.). H NMR (300 MHz,CD3OD) d 8.96-8.90 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.86-4.67 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 12H), 2.66-2.35 (m, 6H), 2.27-2.14 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 791 (M+1)+. Compuesto 34 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-D-Vai- OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 34 (100 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.26-7.08 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 3H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (br t, 2H), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 18H), 1.12-0.99 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.5, 170.3 (2C), 155.6, 154.9, 152.0, 149.7, 147.5, 144.8, 139.6, 139.1, 138.5, 134.9, 134.2, 126.9, 125.9, 125.7, 123.8, 123.1, 122.5, 116.1, 115.8, 114.9, 114.6, 111.8, 109.6, 105.4, 79.9 (3C), 58.5, 55.9, 55.5, 55.5, 55.3, 55.2, 42.3, 31.5, 31.2, 31.1, 28.2 (9C), 27.9, 19.0 (2C), 17.1 (4C). MS (ESI) m/z: 1099 (M+1)+. Rf: 0.35 (CH2CI2:MeOH 50:1). Compuesto 35 Procedimiento General B (iniciando de 129) para proporcionar 35 (13 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.14 (dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 4H), 6.87 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 827 (M + 1)+. Compuesto 36 Procedimiento General B (iniciando de 38) para proporcionar 36 (21 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.09-9.04 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 2.62-2.43 (m, 3H), 1.29-1.19 (m: 18H). MS (APCI) m/z: 797 (M+1)+. Compuesto 37 Procedimiento General C (iniciando de 144) para proporcionar 37 como un sólido blanco (654 mg, 83%). H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.46-7.43 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.80 (br t, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (br t, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d 168.7, 168.3 (2C), 156.2, 153.5, 150.8, 148.8, 146.1, 140.6, 140.0, 139.3, 136.6, 136.4, 128.4, 128.0, 127.5, 125.2, 124.7, 123.7, 117.9, 117.6, 116.5, 116.2, 112.8, 110.9, 106.7, 59.5, 59.4, 56.9, 56.4, 56.2, 56.0, 43.7, 31.3 (3C), 28.8, 18.3 (2C), 18.8 (4C). MS (ESI) m/z: 799 (M+1)+. Compuesto 38 Procedimiento general E (iniciando de 144 durante la noche) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 100 a 50:1) para proporcionar 38 (43 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.10-5.06 (m, 3H), 4.56-4.48 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 2.45-2.32 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 18H), 1.14-1.00 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.4 (3C), 155.7, 155.0, 152.3, 150.9, 147.6, 145.4, 140.6, 140.0, 139.4, 134.5, 133.5, 130.9, 128.8, 128.2, 128.1, 124.1, 123.8, 123.6, 123.2, 120.8, 115.9, 115.1, 112.8, 112.3, 112.2, 109.1, 106.4, 106.2, 80.0 (3C), 58.5, 56.0, 55.6, 55.6, 55.5, 55.5, 31.3 (2C), 31.2, 28.3 (9C), 19.2, 19.1, 17.2 (2C),17.1 (2C). S (ESI) m/z: 1119 (M+23)+, 1097 (M + 1)\ Rf: 0.33 (CH2CI2: MeOH, 100:1). Compuesto 39 Procedimiento General B (iniciando de 146) para proporcionar 39 (19 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.15-9.12 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.11-1.79 (m, 9H), 1.13-1.06 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 839 (M+1)+. Compuesto 40 TFA Procedimiento General B (iniciando de 41) para proporcionar 40 (16 mg, cuant.). H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.03-8.99 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.53-4.36 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 1.80 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.74 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 713 (M+1)+. Compuesto 41 Procedimiento general E (iniciando de 156, 2 días) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 41 (58 mg, 92%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 3H), 4.64-4.60 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 1.63-1.55 (m, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.5, 171.3, 171.1, 155.0, 154.8, 152.2, 150.8, 147.6, 145.3, 145.3, 140.6, 140.0, 139.4, 134.4, 133.3, 128.0, 127.9, 123.9, 123.7, 123.7, 123.6, 123.0, 120.6, 115.7, 115.1, 112.7, 112.2, 112.0, 108.9, 106.3, 106.1, 80.0 (3C), 56.2 (2C), 55.8, 55.7, 55.7, 55.5, 28.3 (9C), 18.6 (3C).

MS (ESI) m/z: 1035 (M+23)+, 1013 (M+1)+. Rf: 0.43 (hexano: EtOAc, 50:50). Compuesto 42 Procedimiento General B (iniciando de 156) para proporcionar 42 (17 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.46-7.44 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.77-4.37 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.77 (d, =6.9 Hz, 3H), 1.71-1.67 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 715 ( +1)+. Compuesto 43 Procedimiento General B (iniciando de 160) para proporcionar 43 (13.0 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz.CDsOD) d 9.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 6.90 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.90 (br s, 6H), 3.54 (br s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.62-2.47 (s, 3H), 1.32-1.19 (s, 18H). MS(ESI) m/z: 827 (M+1)+. Compuesto 44 Procedimiento General B (iniciando de 158) para proporcionar 44 (12.3 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 19H), 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 6H), 4.65 (br t, 1H), 4.49 (br t, 1H), 4.36 (br t, 1H), 3.88 (br s, 3H), 3.85 (br s, 3H), 3.51 (br s, 3H), 3.46 (br s, 3H), 3.22-3.18 (m, 6H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 1339 (M+23)+, 1316 (M+1)+. Compuesto 45 Procedimiento General B (iniciando de 159) para proporcionar 45 (27.3 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 6H), 3.54 (br s, 3H), 3.48 (br s, 3H), 2.19-1.79 (m, 9H), 1.15-1.07 (m, 18H). MS(ESI) m/z: 869 ( + 1)\ Compuesto 46 Procedimiento general D (iniciado de 1 y Boc-Ala-OH) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 50:50) para proporcionar 46 (80 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.67 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (br t, 2H), 1.70-1.50 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H). 3C NRM (75 Hz, CDCI3) d 171.8, 171.4, 155.0, 152.1, 152.1, 151.8, 147.5, 144.9, 144.8, 141.3, 141.0, 139.8, 138.7, 134.8, 134.7, 134.3, 127.1, 127.0, 123.7, 123.2, 122.7, 119.7, 119.4, 116.2, 115.7, 114.9, 114.7, 111.8, 107.6, 105.5, 80.2, 80.1 (2C), 60.8, 56.2, 55.7, 55.5, 49.5, 49.3 (2C), 41.9, 28.3 (9C), 22.1, 18.7, 18.6, 18.3. MS(ESI) m/z: 1067 (M+23)\ 1045 ( +1)+. Rf: 0.70 (hexano:EtOAc, 1:2). Compuesto 47 Procedimiento general D (iniciado de 95 y (+)-biotina) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 10:1) para proporcionar 47 (5 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.30-7.10 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.00-2.50 (m, 8H), 2.00-1.50 (m,12H). 3C NRM (75 MHz, CDCI3) d 171.6, 171.3, 163.8, 155.2, 152.1, 149.1, 147.6, 144.9, 139.8, 139.0, 135.7, 134.2, 127.4, 126.5, 123.8, 123.5, 123.3, 119.7, 116.0, 114.8, 114.4, 111.8, 111.0, 108.5, 105.4, 62.3, 62.2, 61.4, 60.3, 59.9, 56.2, 56.1, 55.9, 55.8, 55.5, 55.3, 55.2, 42.5, 40.6, 40.5, 33.8, 33.1, 29.7, 28.6, 28.2, 28.1, 27.8, 27.4, 25.1, 24.7, 21.0, 14.2. MS(ESI) m/z: 990 (M+23)+, 968 (M + 1)+. Rf: 0.20 (CH2CI2: eOH, 10:1).

Compuesto 48 ÜH Procedimiento general A (iniciado de 49) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOI-l, 10:1) para proporcionar 48 (9.9 mg, 84%). 1H N R (300 MHz,CDCI3) d 9.60 (br s, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02(br s, 1H), 5.80 (br s, 24), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.85-4.78 (m 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 531 (M+1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 49 Procedimiento general G (iniciando de 6,7-dimetoxi-5-¡sopropoxi-3,4-dihidroisoquinolina y 2-Bromo-N-[5-lsopropoxi-2-(4-isopropoxi-3-metoxi-feniletinil)-4-metoxi-fenil]-acetamida) y purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexano, 4:1) para proporcionar 49 (55.7 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 7.10-7.08 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.99 (br t, 2H), 4.63-4.53 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (br t, 2H), 1.42 (d, J=5.4 Hz, 6H), 1.40 (d, 5.4 Hz, 6H), 1.32 (d, 6.1 Hz,6H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 156.7, 151.7, 151.3, 148.5, 146.8, 145.9, 142.0, 133.3, 129.8, 129.7, 127.3, 123.7, 123.6, 121.0, 118.9, 117.0, 115.4, 114.9, 111.2, 105.3, 104.9, 102.6, 75.7, 71.8, 71.6, 60.5, 56.2, 55.3, 55.1, 42.3, 23.0, 22.7 (2C), 22.0 (2C), 21.9 (2C). MS(ESI) m/z: 657 (M + 1)+. Rf: 0.34 (EtOAc:hexano, 4:1). Compuesto 50 Procedimiento general G (iniciando de 6-isopropoxi-7-metoxi-3,4-dihidroisoqu¡nolina y 2-Bromo-N-[5-lsopropoxi-2-(4-isopropoxi-3-metoxi-feniletinil)-4-metoxi-fenil]-acetamida) y purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 50 (51.7 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.09-7.08 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 5.03-5.00 (M, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.42-1.34 (m, 18H). 3C NRM (75 MHz, CDCI3) d 156.1, 151.1, 148.4, 146.5, 145.8, 134.0, 129.6, 129.3, 127.4, 126.3, 123.5, 120.7, 118.4, 116.9, 114.7, 114.4, 111.1, 109.0, 105.0, 102.3, 71.8, 71.4, 71.3, 55.9, 55.0, 54.9, 42.3, 28.7, 21.7 (6C). MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+. Rf: 0.42 (EtOAc). Compuesto 51 Procedimiento general E (iniciado de 52) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:IVIeOH, 20:1) para proporcionar 51 (7 mg, 64%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, .2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.38-4.22 (m, 12H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 12H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 155.1, 152.0 (d, Jc-P=4.5 Hz), 150.6 (d, Jc- P=5.5 Hz), 147.4(d, JC-p=5.0 Hz), 145.5, 140.9 (d, JC.P=7.1 Hz), 140.2 (d, Jc-p=7.1 Hz),139.9 (d, JC-P=7.1 Hz),133.5, 133.3, 128.2, 123.9, 123.7, 123.3, 122.8 (d, JC-P=3.0 Hz), 122.6, 118.8, 115.4, 114.6, 112.8, 111.9, 110.8, 108.9, 106.5, 106.3, 64.9, 64.8 (2C), 64.7 (2C), 64.6, 56.3, 55.8, 55.6, 16.2, 16.1 (3C), 16.0. MS(ESI) m/z: 908 (M+1)+.

Rf: 0.29 (CH2Ci2:MeOH, 20:1). Compuesto 52 A una suspensión de 109 (15 mg, 0.030 mmol) en CH2Cl2 anhidro bajo atmósfera de argón, Et3N (17 µ?, 0.120 mmol) y clorofosfato de dietilo (18 µ?_, 0.120 mmol) se agregan y la mezcla se agita a 23°C. Después de 4.5 h, dos equivalente más de Et3N (9 µ?, 0.060 mmol) y clorofosfato de dietilo (9 µ?_, 0.060 mmol) se agregan t la mezcla se agita a 23°C durante la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 30:1 a 15:1) para proporcionar 52 como un sólido blanco (20 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.45 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, =8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 12H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (br t, 2H), 1.44-1.31 (m, 18H). 3C NR (75 MHz, CDCI3) d 155.1, 151.7 (d, JC-P=4.5 Hz), 149.3 (d, JC- P=5.5 Hz), 147.4 (d, JC-P=5.0 Hz), 144.9, 139.9 (d, JC-P=7.1 HZ), 139.6 (d, Jc-P=6.5 Hz), 139.1 (d, JC-P=7.6 Hz), 135.0, 133.0, 127.0, 126.2, 124.4, 123.2, 122.6, 121.1, 115.5, 114.9, 114.8, 110.5, 109.8, 105.6, 64.7, 64.7, 64.7 (3C), 64.6, 56.2, 55.8, 55.5, 42.4, 28.1, 16.2, 16.1 (3C),16.0, 16.0. MS(ESI) m/z: 910 (M+1)+. Rf: 0.23 (CH2CI2: eOH, 30:1). Compuesto 53 Procedimiento general A (iniciado de 54) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2'.MeOH, de 20:1 a 10:1) para proporcionar 53 (70 mg, 51%). H NMR (300 Hz, DMSO- d6) d 9.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 499 (M+1)+. Rf: 0.61 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 54 Procedimiento general H (iniciado de 5-nitroisoquinolina) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:CH2CI2:Et20, de 5:5:1 a 5:5:2) para proporcionar 54 (190 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 9.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, =7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, =8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.71 (hp, J=6.0 Hz, 1H), 4.58 (hp, J=6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.8 Hz, 6H). MS(ESI) m/z: 583 (M+1)+. Rf: 0.50 (hexano: CH2Ci2: Et20, 5:5:2). Compuesto 55 Procedimiento general E (iniciado de 28, tiempo de reacción 15h) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Ci2:MeOH, 100:1) para proporcionar 55 (17 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.13 (m, 5H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.42-1.25 (m, 24H), 0.91-0.85 (m, 9H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 171.7, 171.6, 171.6, 155.1, 152.4, 151.1, 147.8, 145.5, 141.0, 140.4, 139.9, 134.1, 133.6, 128.3, 124.1, 123.8, 123.6, 123.6, 123.1, 120.7, 115.6, 115.0, 112.8, 112.3, 112.2, 109.0, 106.4, 106.1, 56.2, 55.8, 55.6, 34.0 (3C), 31.7 (3C), 29.7, 29.0 (2C), 28.9 (3C), 25.0, 25.0, 24.9, 22.6 (3C), 14.1 (3C). MS(ESI) m/z: 878 (M+1)+. Rf: 0.31 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 56 Una suspensión de 86 (0.2248 g, 0.288 mmol), Pd(OAc)2 (3.8 mg, 0.017 mmol), BINAP (16.2 mg, 0.026 mmol), y Cs2C03 (0.263 g, 0.807 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) se agita a 23°C bajo atmósfera de argón por 5 min. La ¡mina de benzofenona (116 mL, 0.692 mmol) se agrega y la mezcla se calienta a 110°C por 3 d. La reacción se enfría a 23°C, CH2CI2 se agrega (20 mL) y enjuaga con H20 (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtra y evapora hasta secarse. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 50:50) para proporcionar LL- A-triflato-NPh2 (56.2 mg, 24%) y 56 (0.102 g, 42%) como sólidos amarillos. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.76-7.70 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 7H), 7.32-7.20 (M, 7H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (m, 2H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 170.2, 169.2, 155.4, 150.1, 148.8, 147.4, 146.3, 145.4, 140.9, 140.7, 139.3, 138.9, 136.8, 136.3, 135.6, 130.8, 130.7, 130.6, 129.4, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.0, 127.7, 127.6, 126.6, 123.3, 120.9, 119.9, 115.1, 114.0, 113.9, 113.4, 110.8, 109.0, 108.9, 104.6, 55.8, 55.6, 55.5, 55.4, 42.2, 28.6. MS (ESI) m/z: 842 (M+1)+. Rf: 0.33-(hexano: EtOAc, 50:50). Compuesto 57 HCI 1.5 N (1.5 mL) se agrega a una solución de 56 (91.0 mg, 0.108 mmol) en THF (20 ml_) a 23°C. La solución se vuelve amarilla hasta sin color en 10 min. El solvente se evapora hasta secarse y H20 se agrega (20 ml_). La suspensión se basifican con amoniaco acuoso 32% (0.5 ml_) y extrae con CH2Cl2 (3x20 ml_), seca sobre Na2S04 anhidro, filtra, y el solvente se evapora para proporcionar un residuo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:4) para proporcionar 57 como un sólido blanco (55 mg, cuant). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 6.95-6.85 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (br t, J=7.3 Hz, 2H). 13C NR (75 Hz, CDCI3) d 155.8, 148.6, 147.7, 147.2, 146.6, 143.7, 136.4, 135.8, 135.7, 128.9, 126.4, 124.9, 123.7, 120.3, 115.0, 113.1, 112.9, 110.8, 108.7, 108.3, 103.9, 102.1, 55.8, 55.6, 55.1 (2C), 42.2, 29.2, 28.6. MS (ESI) m/z: 514 (M+1)+. Rf: 0.32 (hexano: EtOAc, 1:4). Compuesto 58 Procedimiento general E (iniciando de 84, tiempo de reacción 20h) y purificación por cromatografía en ge! de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 58 (30.7 mg, 96%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 11H), 7.10-7.05 (m, 6H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 170.0, 154.9, 152.1, 150.3, 149.5, 147.5, 145.4, 139.8, 139.2, 135.7 (2C), 134.8, 134.2 (2C), 129.5, 128.6, 128.1 (2C), 124.7, 123.8, 123.0, 119.0, 116.0, 115.4, 113.0, 112.0, 110.8, 108.4, 107.4, 106.2, 105.1, 80.1 (2C), 56.1, 55.9, 55.6 (2C), 54.4 (2C), 38.1 (2C), 28.2 (6C). MS (ESI) m/z: 1008 (M+1)+.

Rf: 0.60 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 59 Procedimiento general B (iniciando de 60) para proporcionar 59 (15 mg, cuant.). H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.50-7.35 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.53 (t, J=3.8 Hz, 1H), 4.42 (br t,1H), 4.30-4.05 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (br s, 2H). S (ESI) m/z: 793 (M+1)+. Compuesto 60 Procedimiento general J (iniciando de 68, durante la noche) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 10:1) para proporcionar 60 (23 mg, 82%). H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.40-7.00 (m, 4H), 6.75-6.60 (m, 2H), 5.70-5.40 (m, 3H), 4.90-4.50 (m, 4H), 4.40-4.20 (m, 3H), 4.10-3.80 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.80-2.50 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 169.4, 169.1, 155.6, 154.7, 151.5, 151.4, 147.4, 146.7, 146.4, 145.7, 145.1, 143.5, 141.1, 140.4, 139.6, 139.4, 138.4, 135.0, 134.7, 134.6, 126.9, 126.7, 126.5, 123.9, 123.8, 123.7, 107.8, 105.5, 103.5, 80.5, 64.0, 63.7, 61.0, 56.5, 56.3, 56.1, 55.8, 55.6, 55.5, 55.3, 41.9, 28.3, 22.1. MS (ESI) m/z: 1115 (M+23)+, 1093 (M + 1)+. Rf: 0.45 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 61 Procedimiento general E (iniciando de 108, tiempo de reacción 24h) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 40:1) para proporcionar 61 (12 mg, 60%). ' H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 168.9, 168.7, 168.7, 155.0, 152.4, 151.0, 147.8, 145.4, 140.9, 140.3, 139.7, 134.2, 133.5, 128.2, 124.1, 123.8, 123.7, 123.6, 123.1, 120.7, 115.7, 115.0, 112.8, 112.3, 112.2, 109.1, 106.4, 106.1, 56.2, 55.7, 55.6, 20.6 (3C).

MS (ESI) m/z: 626 (M+1)+. Rf: 0.40 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 62 Procedimiento general D (iniciando de 109 y cumarina ácido 3-carboxílico) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH, de 50:1 a 40:1) para proporcionar 62 (41 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 8.80 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 6H), 7.42-7.34 (m, 7H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.15 (br t, 2H). MS (ESI) m/z: 1040 (M+23)+. Rf: 0.24 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 63 Procedimiento general B (iniciando de 21) para proporcionar 63 (31.9 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.44-7.38 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.94 (br s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br t, 2H), 1.77 (br t, 3H), 1.70 (br d, 3H). MS (ESI) m/z: 658 (M + 1)+. Compuesto 64 Procedimiento general E (iniciando de 22 y tiempo de reacción 77h) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 80:1) para proporcionar 64 (17 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 734 (M+1)+. Rf: 0.33 (CH2CI2:MeOH, 80:1). Compuesto 65 Procedimiento general D (iniciando de 96 y (L)-N-Boc- valina) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 65 (83.6 mg, 94%). H NMR (300 MHz.CDC ) d 7.25-7.09 (m, 4H), 6.76 (br s, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 5.06 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.91-4.71 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.13 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 18H), 1.12-0.99 (m, 12H). 3C NRM (75 MHz, CDCI3) d 170.3, 155.6 (2C), 154.9, 151.9, 149.1, 147.6, 147.4, 144.8, 139.5, 138.4, 135.7, 134.4, 127.1, 127.0, 126.4, 123.7, 123.3, 119.5, 116.2, 114.8, 114.6, 114.4, 111.7, 110.9, 108.5, 105.4, 79.9 (2C), 58.5 (2C), 55.9, 55.8, 55.5, 55.4, 42.4, 31.2, 31.1, 28.5, 28.2 (6C), 19.1, 18.9, 17.1, 17.0. MS (ESI) m/z: 936 (M+23)+, 914 (M+1)+. Rf: 0.22 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 66 Procedimiento general B (iniciando de 68) para proporcionar 66 (18 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.50-7.20 (m, 17H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.80-4.60 (m, 11H), 4.35-3.95 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (d, J=2.1 Hz, 3H), 3.36 (d, J=2.1 Hz, 3H), 2.91 (br s, 2H). MS (ESI) m/z: 1063 (M)+. Compuesto 67 Procedimiento general E (iniciando de 114, tiempo de reacción 70h) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 67 (52 mg, 81%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.80-7.65 (m, 6H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.50-7.10 (m, 21H), 6.74 (s, 1H), 5.80-5.50 (m, 3H), 5.20-5.0 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 6H), 1.49 (s, 18H), 1.45 (s, 9H). 3C NRM (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 168.4, 168.3, 168.2, 155.1, 154.9, 154.6, 153.1, 153.0, 152.0, 147.3, 145.3, 141.5, 140.2, 140.1, 140.0, 139.6 139.0, 138.5, 138.1, 138.0, 136.7, 134.8, 132.9, 132.7, 132.5, 128.0 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 127.0, 126.9, 126.8 126.7, 125.9, 125.3, 125.2, 123.8, 123.6, 123.5, 120.8, 119.9, 119.8 119.7, 119.4, 119.2, 119.1, 117.9, 116.0, 115.1, 112.0, 111.9, 109.0, 106.6, 106.1, 104.4, 80.9, 80.8, 80.7, 61.0, 56.2, 55.8, 55.7, 55.6, 54.3, 54.1, 38.8, 29.7, 28.3, 28.2, 27.3. MS (ESI) m/z: 1689 (M+23)+. Rf: 0.19 (hexano: EtOAc, 2:1). Compuesto 68 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-N-Boc- Ser(Bzl)) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 50:50) para proporcionar 68 (153 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 7.40-7.25 (m, 15H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.70-6.65 (m, 2H), 5.60-5.45 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.36 (t, J=4.7 Hz, 6H), 2.89 (br s, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.46 (s, 9H). 13C NRM (75 MHz, CDCI3) d 169.0, 168.8, 155.4, 155.3, 154.9, 152.1, 151.8, 147.5, 144.8, 141.3, 141.1, 139.7, 138.6, 137.4, 137.0, 134.7, 134.3, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 127.8, 127.6, 127.5, 126.9, 123.8, 123.1, 122.8, 119.4, 116.1, 115.6, 114.7, 111.8, 107.6, 105.5, 80.2, 80.1, 80.0, 73.7, 73.4, 70.0, 69.9, 60.8, 60.3, 56.1, 55.7, 55.5, 54.2, 54.1, 54.0, 41.8, 28.2, 22.0.

MS (ESI) m/z: 1385 (M+23)+. Rf: 0.59 (hexano: EtOAc, 50:50). Compuesto 69 Procedimiento general G (iniciando de 6,7-dimetox¡-3,4-dihidroisoquinolina y 2-bromo-N-[5-isopropoxi-2-(4-isopropox¡-3-metoxi-fenilet¡nil)-4-metoxi-fenil]-acetamida) y purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 69 (4.2 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.71 (br s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J=5.9 Hz, 12H). 13C NRM (75 Hz, CDCI3) d 156.6, 151.2, 148.3, 147.3, 146.6, 145.8, 133.6, 129.7, 127.3, 126.3, 123.5, 120.7, 118.6, 116.9, 114.8, 114.5, 111.1, 110.9, 108.5, 105.1, 102.5, 71.7, 71.4, 56.0, 55.8, 55.1, 55.0, 42.3, 29.0, 21.9 (2C), 20.9 (2C). MS (ESI) m/z: 599 ( + 1)+. Rf: 0.21 (EtOAc ). Compuesto 70 Procedimiento general A (iniciando de 69) y purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 70 (2.4 mg, 94%). H NMR (300 MHz,CDCI3) d 9.26 (br s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 515 (M+1)+. Rf: 0.41 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 71 Procedimiento general B (iniciando de 74) para proporcionar 71 (14.0 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.45-7.22 (m, 19H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.03 (s, 6H), 4.78 (m, 1H), 4.51 (br t, 1H), 4.42 (br t, 1H), 4.35 (br t, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (br s, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.65 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 1340 (M+23)+, 1318 (M + 1)+. Compuesto 72 Procedimiento general 22 (iniciando de 75) para proporcionar 72 (14.1 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.48-7.42 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.45 (dd, J=4.4,2.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, j=4.4,2.0 Hz, 1H), 4.3 (dd, J=4.4,2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 829 (M+1)+. Rf: 0.28 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 73 Procedimiento general B (iniciando de 76) para proporcionar 73 (13.8 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz,CD3OD) d 7.47-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.90-4.76 (m, 2H), 4.48 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.40 (t, =7.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.14-1.77 (m, 9H), 1.12-1.00 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 871 (M+1)+. Rf: 0.30 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 74 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-N-Boc-Lisina-CBz) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:3) para proporcionar 74 (114.6 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.34 -7.3 1 (m, 15H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.08 (br s, 6H), 4.92 (m, 3H), 4.55 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 6H), 3.00 (br t, 2H), 2.04-1.76 (m, 6H), 1.58-1.29 (m, 38H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 171.0, 170.7 (2C), 156.5, 156.4, 155.5, 155.3 (2C), 154.8, 152.0, 151.7, 147.4 (2C), 144.8, 144.7, 141.2 (2C), 140.9 (2C), 139.6, 138.4 (2C), 136.5, 136.4, 134.7, 134.6, 134.2, 128.4, 128.0, 126.9, 126.8, 123.7, 123.2, 122.6, 119.4 (2C), 116.0, 115.6, 114.7(2C), 111.7, 110.8, 105.4 (2C). MS (ESI) m/z: 1640 (M+23)+. Rf: 0.30 (hexane:EtOAc, 2:3). Compuesto 75 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (D)-N-Boc-Vaiina) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 75 (96.5 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 2H), 6.69-6.40 (m, 2H), 5.05 (br t, J= 8.1 Hz, 2H), 4.53-4.51 (m, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (br t, 2H), 2.40-2.38 (m, 3H), 1.49 (br s, 27H), 1.15-0.99 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.5, 170.3, 155.7, 155.6 (2C), 154.9, 152.0, 151.8, 147.5, 144.8, 141.2, 141.0, 139.6, 138.5, 134.8, 134.3, 127.0, 126.9, 123.8, 123.2, 122.6, 119.4, 116.1, 115.6, 114.8, 114.7, 111.8, 107.6, 105.4, 80.1, 79.9 (2C), 58.9, 58.5 (2C), 56.0 (2C), 55.5 (2C), 41.8, 31.2, 31.1, 30.8, 28.2 (9C), 22.2, 19.2, 19.1, 18.9, 17.4, 17.1, 17.0. MS (ESI) m/z: 1129 (M+1)+. Rf: 0.23 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 76 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-N-Boc-Leucina) y purificación por cromatografía en ge! de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 76 (100.1 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.24-7.08 (m, 4H), 6.68-6.64 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.57 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.02 (br t, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.58 (br s, 27 H), 1.05-0.98 (m, 18 H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.4 (2C), 155.5, 155.4, 155.3, 155.0, 152.1, 151.8, 147.5, 144.8, 141.4, 141.0, 139.8, 138.7, 134.8, 134.2, 127.1, 123.8, 123.2, 122.7, 119.5, 116.1, 115.7, 114.7 (2C), 111.8, 107.6, 105.4 (2C), 80.2, 80.0 (2C), 60.7-, 56.1, 55.7, 55.5, 52.3 (3C), 41.9, 41.6, 41.5, 41.2, 29.6, 28.3 (9C), 24.7 (3C), 22.9 (2C), 22.8 (2C), 22.7, 21.8. MS (ESI) m/z: 1193 (M+23)+, 1171 (M + 1)+. Rf: 0.29 (hexano : EtOAc, 2:1). Compuesto 77 Procedimiento general D (iniciando de 26 y (L)-N-Boc-Alanina) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 77 (12.4 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.08 (m, 7H), 6.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.64-1.44 (m, 24H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.5, 155.0, 152.2, 150.3, 149.6, 147.5, 145.5, 140.0, 139.4, 134.8, 134.2 (2C), 128.3 (2C), 124.7, 123.8, 123.2. 119.0, 116.0, 115.3, 113.0, 112.0, 110.9, 108.4, 107.5, 106.2, 105.1, 80.1, 56.2, 56.0, 55.8, 55.7, 49.3, 28.3, 18.7. MS (ESI) m/z: 878 (M+23)+, 856 (M+1)+. Rf: 0.13 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 78 Procedimiento general D (iniciando de 26 y (D)-N-Boc-Valina) y purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 78 (15.4 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 18H), 1.27-1.00 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 170.4, 155.7, 155.0, 152.2, 150.3, 149.6, 147.5, 145.5, 139.9, 139.3, 134.9, 130.3, 134.8, 134.2, 128.2, 124.7, 123.7, 123.8, 123.1, 119.0, 116.0, 115.3, 113.0, 112.1, 110.9, 108.4, 107.5, 106.2, 105.1, 80.0 (2C), 58.6, 58.5, 56.0, 55.7, 55.6, 55.5, 31.3, 31.2, 28.3 (6C), 19.2, 19.1, 17.2, 17.1. MS (ESI) m/z: 934 (M+23)+, 912 (M+1)+. Rf: 0.32 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 79 Procedimiento general D (iniciando de 26 y 9H-fluoreno-4-ácido carboxílico) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, de 2:1 a 1:1) para proporcionar 79 (8.6 mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.31 (d. J= 7.3 Hz, 1H), 8.53-8.45 (m, 2H), 8.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.47-7.32 (m, 10H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61(s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 165.9, 155.2, 152.6, 150.4, 149.6, 148.0, 145.7, 145.2, 145.1, 144.3, 144.2, 141.6, 141.4, 140.5, 140.0, 139.9 (2C), 134.8, 134.3, 129.6, 129.4, 129.1 (2C), 128.5, 127.8, 127.7, 126.9, 126.7, 126.1, 126.0, 125.4, 125.1, 125.0, 124.9, 124.8 (2C), 124.6, 124.2, 124,0, 123.2, 119.1, 116.1, 115.4, 113.0, 112.4, 111.2, 108.5, 107.5, 106.4, 105.2, 56.3, 56.0, 55.9, 55.9, 37.0 (2C). MS (ESI) m/z: 898 (M + 1)+. Rf: 0.50 (hexano:EtOAc, 50:50). Compuesto 80 Procedimiento general D (iniciando de 26 y 2[(4-fluorofenil)tio]ácido acético) y purificación por cromatografía en gel de sílice (hexanoiEtOAc), 2:1 para proporcionar 80 (20.4 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.01 (m, 8H), 6.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 167.5, 164.2, 161.0, 154.9, 152.1, 150.3, 149.5, 147.5, 145.4, 139.9, 139.3, 134.9, 134.2, 133.9, 133.8, 133.8, 133.7, 129.3, 128.1, 125.0, 124.7, 123.8, 123.6, 123.1, 118.9, 116.4, 116.1, 115.4, 113.0, 111.9, 110.8, 108.4, 107.5, 106.2, 105.0, 56.2, 56.0, 55.6, 55.5, 37.5, 37.4. MS (ESI) m/z: 872 (M+23)+, 850 (M+1)+. PS: 0.52 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 81 Procedimiento general K (iniciando de 96 y 9H-fluoreno-4-ácido carboxílico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 81 como un sólido amarillo (20.0 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.53-8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.78-7.41 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 12H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 155.2, 152.5, 149.2, 147.9, 147.8, 145.2, 145.1, 144.3, 144.1, 141.5, 141.3, 140.3, 139.9, 139.1, 136.0, 134.5, 129.5, 129.3, 129.0, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.6, 126.5, 126.1, 126.0, 125.9, 125.4, 125.2, 125.1, 125.0, 124.7, 124.5, 124.0, 123.5, 121.5, 119.7, 116.3, 115.0, 114.5, 112.1, 111.0, 108.6, 105.7, 56.2, 55.9, 55.9, 55.6, 42.6, 37.0 (2 C), 28.6. MS (ESI) m/z: 922 (M+23)+, 900 (M+1)+. Rf: 0.44 (CH2CI2:MeOH, 200:1). Compuesto 82 Procedimiento general K (iniciando de 95 y 2,3,4,5-ácido tetrafluorobenzóico y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 82 como un sólido amarillo (20.7 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.81-7.76 (m, 2H), 7.35 (d, JH-F= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.79 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.92-4.79 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.16 (t, J= 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 159.7 (2C), 155.0, 152.0, 150.2 (m), 149.3, 148.2 (m), 147.7, 147.4, 146.7 (m), 145.8 (m), 145.0 (m), 144.9, 143.4 (m), 142.3 (m), 140.0 (m), 139.4, 138.2, 136.0, 135.0, 127.0, 126.6, 123.6, 123.5, 119.5, 116.7, 115.1, 114.7, 114.6, 113.6 (m), 111.8, 111.0, 108.5, 105.6, 56.3, 55.9, 55.8, 55.5, 42.5, 28.6. MS (ESI) m/z: 889 (M+23)+, 867 (M+1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2:MeOH, 200:1). Compuesto 83 Procedimiento general K (iniciando de 96 y (L)-N-Boc- Triptofano) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 25:1) para proporcionar 83 como un sólido amarillo (13.0 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.25-8.23 (br d, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.26-7.05 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (br s, 2H), 4.95-4.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (br t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.43 (br d, 18H). MS (ESI) m/z: 1110 ( +23)+. Rf: 0.11 (CH2CI2:MeOH, 30: 1). Compuesto 84 Procedimiento general K (iniciando de 95 y (L)-N-Boc-Fenilalanina) y cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2.'MeOI-l, 60:1) para proporcionar 84 como un sólido amarillo (13.0 mg, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.20 (m, 9H), 7.17-7.04 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.79-6.66 (m, 2H), 5.02-4.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34-3.12 (m, 6H), 1.44-138 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.9, 154.9, 151.9, 149.1, 147.6, 147.4, 144.7, 139.4, 138.3, 135.8, 134.4, 129.4, 129.2, 128.5, 127.1, 126.4, 126.3, 123.6, 123.3, 119.5, 116.3, 114.9, 114.6, 114.4, 111.7, 110.9, 108.4, 105.4, 79.9 (2C), 56.0, 55.8, 55.6, 55.4, 54.3 (2C), 42.4, 38.0 (2C), 28,4, 28.2 (6C). MS (ESI) m/z: 1032 (M+23)\ Rf: 0.76 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 85 Procedimiento general K (iniciando de 95 y 4-ácido pentinóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 60:1) para proporcionar 85 como un sólido amarillo (9.0 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.89-4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.7, 169.5, 155.1, 152.1, 149.1, 147.7, 147.6, 144.9, 139.8, 138.7, 135.9, 134.4, 130.9, 128.8, 127.2, 126.4, 123.8, 123.3, 119.6, 116.2, 114.8, 114.5, 111.9, 111.0, 108.5, 105.5, 82.1, 82.0, 69.3 (2C), 56.2, 55.9, 55.7, 55.4, 42.5, 33.1 (2C), 28.6. MS (ESI) m/z: 698 (M+23)+, 676 (M + 1)+. Rf: 0.65 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Compuesto 86 Procedimiento general I (iniciando de 95) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) para dar 86 como un sólido amarillo (13.4 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24- 7.20 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.15 (br t, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.4, 152.5, 149.6, 147.8 (2C), 144.4, 138.5, 137.0 (3C), 136.2, 129.7, 126.8, 126.1, 123.6, 123.5, 118.6 (q, 132.2 Hz), 115.7, 114.9, 114.0, 111.9, 111.2, 108.3, 105.7, 56.6, 56.0, 55.8, 55.2, 42.6, 28.5. MS (ESI) m/z: 780 (M+1)+. Rf: 0.43 (CH2CI2). Compuesto 87 Procedimiento general (iniciando de 167 y 4-ácido metilcinámico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 87 como un sólido blanco (5.5 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, = ^? Hz, 1H), 7.79 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.28-7.10 (m, 10H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 956 (M+23)+, 934 (M + 1)+. Rf: 0.45 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 88 Procedimiento general K (iniciando de 167 y ácido ciclo exilpropiónico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 88 como un sólido amarillo (4.5 mg, cuant.). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.19-7.15 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (br t, 2H), 2.64-2.55 (m, 6H), 1.77-1.40 (m, 21H), 1.36-1.02 (m, 12H), 0.98-0.88 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 938 (M+23)+, 916 (M + 1)+. Rf: 0.63 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 89 Procedimiento general K (iniciando de 167 y cumarin-3-ácido carboxílico), cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) y el sólido amarillo se tritura con MeOH para proporcionar 89 como un sólido amarillo claro (9.2 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 6H), 7.37-7.33 (m, 6H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (br t, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 160.8, 160.4 (2C), 156.5 (2C), 155.5, 155.4, 155.1, 152.1, 151.2, 150.3 (2C), 147.7, 144.9, 139.7, 138.6, 138.2, 134.9 (4C), 134.7, 133.9, 133.3, 130.2, 129.8 (2C), 127.1, 125.0, 124.9, 124.1, 123.2, 120.3, 120.1, 117.9, 117.8, 117.1, 116.9 (2C), 116.7, 116.5, 115.5, 114.8, 112.3, 112.1, 105.6, 56.3, 56.2 (2C), 42.2, 29.3. MS (ESI) m/z: 1017 (M)+. Rf: 0.24 (CH2CI2:MeOH, 40:1). Compuesto 90 Procedimiento general K (iniciando de 167 y n-ácido octanóico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 90 como un aceite amarillo (7.8 mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.18-7.15 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (br t, 2H), 2.63-2.47 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 6H), 1.32-1.25 (m, 18H), 0.90-0.88 (m, 15H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.9, 171.7, 171.4, 155.2, 152.2, 151.2, 147.8, 144.9, 142.6, 140.0, 139.0, 138.5, 133.3, 132.7, 127.3, 123.9, 123.1, 123.0, 120.3, 116.0, 115.4, 114.6, 113.3, 112.1, 111.9, 105.5, 56.1, 55.9, 55.8, 42.2, 34,0, 33.9, 33.8, 31.7 (2C), 31.6, 29.2, 29.0, 28.9 (5C), 25.1, 24.9 (2C), 22.6 (3C), 14.1 (3C). MS (ESI) m/z: 902 (M+23)+, 880 (M+1)+. Rf: 0.38 (hexano: EtOAc, 2:1). Compuesto 91 Una solución de 162 (6.0 mg, 0.1 mmol) se agrega a una suspensión de NaBH4 (1.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (2 ml_) a 0°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a 23°C por 3 h, después H20 (5 ml_) se agrega lentamente a 0°C. La mezcla se extrae con CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2S0 anhidro, filtra y evapora bajo presión reducida para dar 91 como un sólido blanco (6.0 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.84 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.28-4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 626 (M+23)+. Rf: 0.10 (CH2Cl2:MeOH, 20:1). Compuesto 92 Una suspensión de 95 (7.0 mg, 0.0135 mmol), cloruro de metanosulfonilo (6 mL, 0.077 mmol), piridina (6 ml_, 0.077 mmol) y DMAP (1 mg, 0.008 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) se agita a 23°C por 48 h bajo atmósfera de argón. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para dar 92 como un sólido amarillo (7.5 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.21 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (br t, J= 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.7, 152.6, 149.4, 148.0, 147.7, 144.8, 138.0, 137.0, 135.9 (2C), 126.7, 125.5, 123.7, 119.3, 117.3, 115.5, 113.7, 111.1, 108.4, 105.7, 56.4, 56.0, 55.8, 55.3, 42.5, 39.1, 38.6, 29.7. MS (ESI) m/z: 694 (M+23)\ 672 (M + 1)+. Rf: 0.50 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 93 Procedimiento general F (iniciando de 95 y cloruro de hidrocinamoil) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 93 como un sólido blanco (4.9 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 7.36-7.22 (m, 9 H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.90-4.74 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.16-2.89 (m, 10H). MS (ESI) m/z: 802 (M+23)+, 780 (M+1)+. Rf: 0.38 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 94 Procedimiento general L (iniciando de 167 y Ac20) para proporcionar 94 como un sólido café (11.0 mg, 91%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) ó" 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s,3H), 3.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.0, 168.8, 147.7, 144.8, 139.9, 138.8, 138.4, 134.9, 132.9, 127.2, 123.9, 123.1, 120.3, 120.0, 116.1, 115.4, 114.6, 112.1, 111.9, 105.5, 56.1, 56.0, 55.8, 42.1, 29.2, 20.6 (2C), 20.5. MS (ESI) m/z: 650 (M+23)+, 628 (M+1)+. Rf: 0.28 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 95 Procedimiento general A (iniciando de 162) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para proporcionar 95 como un sólido amarillo (170 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.14-7.07 (m, 2H), 6.07-6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H). 3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ó" 154.3, 148.8, 148.5, 147.0, 146.9, 146.6, 145.7, 144.5, 135.5, 127.7, 126.8, 125.4, 123.4, 119.4, 116.3, 114.7, 112.5, 111.7, 108.7, 105.0, 103.6, 56.0, 55.5, 55.1, 54.5, 42.0, 27.7. MS (ESI) m/z: 516 ( +1)+. Rf: 0.33 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 96 Procedimiento general B (iniciando de 46) para proporcionar 96. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.60-7.40 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 2H), 4.77 (br s, 2H), 4.75-4.40 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.00-1.70 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 745 (M+1)+. Compuesto 97 Procedimiento general E (iniciando de 46, tiempo de reacción 30 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 97 como un sólido amarillo (16 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.05 (m, 6H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 3H), 4.80-4.50 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.46 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.9, 171.6, 171.3, 155.3, 155.0, 154.9, 153.1, 152.2, 147.6, 145.5, 145.4, 141.6, 140.0, 139.5, 138.8, 134.5, 133.2, 128.3, 128.2, 123.9, 123.6, 123.5, 121.0, 118.3, 115.8, 115.1, 112.1, 109.0, 106.8, 106.2, 104.2, 80.3, 80.1 (2C), 60.8, 56.2, 55.8, 55.6, 49.6, 49.3 (2C), 28.3 (9C), 18.6 (2C), 18.3. MS (ESI) m/z: 1043 (M)+. Rf: 0.42 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 98 Procedimiento general E (iniciando de 141, tiempo de reacción 18 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 98 como un sólido blanco (4 mg, 66%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.01 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H),6.91 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). 3C NMR (75 Hz, CDCI3) d 162.3, 162.1, 162.0, 154.9, 153.3, 152.4, 147.7, 145.5, 141.9, 140.1, 139.5, 139.4, 139.0, 138.8, 134.8, 133.2, 132.2, 132.1, 132.0, 131.9, 131.8, 130.9, 128.8, 128.3, 124.0, 123.7, 123.6, 123.5, 123.3, 123.2, 121.0, 118.1, 116.1, 115.2, 112.2, 109.1, 106.5, 106.3, 104.5, 6 1.0, 56.3, 55.9, 55.8. MS (APCl) m/z: 1315 (M)+. Rf: 0.73 (CH2CI2). Compuesto 99 Procedimiento general D (iniciando de 1, 2,3,4,5-ácido trifluorobenzóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 99 como un sólido blanco (35 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.90-7.70 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.76 (s, 2H), 5.00-4.80 (br s, 1H), 4.80-4.60 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 159.9, 155.2, 152.3, 152.2, 147.7, 145.2, 141.4, 141.3, 139.7, 138.6, 135.0, 127.2, 124.0, 123.6, 123.0, 119.2, 116.7, 116.0, 115.3, 115.1, 114.2, 113.9, 112.1, 108.3, 105.8, 61.2, 56.6, 56.1, 55.9, 42.1, 22.6. MS (ESI) m/z: 1059 (M)+. Rf: 0.46 (CH2CI2). Compuesto 100 Procedimiento general I (iniciando de 1) y cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 100 como un sólido blanco (30 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.2, 152.7, 152.0, 147.9, 144.4, 141.7, 140.3, 138.7, 137.2, 136.5, 134.1, 126.1, 123.7, 123.4, 122.4, 120.7, 119.3, 117.8, 116.4, 115.4, 112.1, 109.0, 105.7, 61.4, 56.7, 55.8, 55.5, 41.8, 22.6. MS (ESI) m/z: 927 (M)\ Rf: 0.57 (CH2CI2). Compuesto 101 Procedimiento general G (iniciando de ácido metanos ulfónico 5-isopropoxi-6,7-dimetoxi-isoquinolin-8-ilmetil éster) y cromatografía en gel de sílice (hexanorEtOAc, de 3:1 a 1:1) para proporcionar 101 como un sólido blanco (4 mg, 19%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.80-4.50 (m, 3H), 3.95 (s, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.50-1.30 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 154.3, 151.0, 147.8, 146.8, 146.6, 146.4, 146.2, 140.7, 140.2, 134.7, 128.9, 128.8, 124.3, 124.0, 123.7, 123.1, 120.2, 116.5, 116.2, 115.4, 109.8, 107.7, 105.7, 103.4, 77.2, 71.7, 71.4, 68.6, 61.6, 60.6, 57.6, 56.0, 55.8, 22.8, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 722 (M-¡Pr)+.

Rf: 0.50 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 102 Procedimiento general L (iniciando de 2 y Ac02) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 102 como un sólido blanco (5.4 mg, 96%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 9.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.00 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)„ 3.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 168.7, 155.0, 153.2, 152.4, 147.8, 145.5, 141.9, 140.3, 139.8, 139.0, 134.3, 133.3, 128.4, 124.1, 123.6, 123.4, 121.0, 118.2, 115.7, 115.1, 112.2, 112.1, 109.0, 106.6, 106.1, 104.1, 60.8, 56.2, 55.7, 55.6, 20.6 (3C). MS (ESI) m/z: 678 (M+23)+. Rf: 0.38 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 103 Procedimiento general L (iniciando de 1 y Ac20) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:2) para proporcionar 103 como un sólido blanco (12 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 57.30-7.05 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 168.9, 168.8, 168.7, 155.1, 152.2, 151.8, 147.7, 144,9, 141.6, 141.2, 140.0, 138.9, 134.9, 134.1, 127.2, 123.9, 123.2, 122.6, 119.1, 116.0, 115.8, 114.8, 114.7, 111.9, 107.5, 105.4, 60.8, 56.2, 55.7, 55.4, 41.9, 22.2, 20.6 (2C), 20.5. MS (ESI) m/z: 680 (M+23)+. Rf: 0.32 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 104 Procedimiento general H (iniciando de 6,7-d¡metoxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroisoquinolÍna) y cromatografía en gel de sílice (hexano:CH2CI2:Et20, de 5:5:1 a 5:5:2) para proporcionar 104 como un sólido blanco (1.58 g, 56%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.15-7.00 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.73 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 6.3 Hz, 12H), 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.6, 151.7, 151.3, 148.6, 147.0, 146.9, 146.5, 145.9, 142.5, 135.5, 128.6, 128.1, 123.4, 123.0, 121.1, 116.9, 115.6, 114.6, 113.8, 110.3, 104.9, 104.8, 103.5, 75.7, 71.8, 71.4, 60.5, 56.2, 55.4, 55.1, 42.3, 22.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 658 ( +1)+. Rf: 0.56 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 105 Procedimiento general J (iniciando de 163, tiempo de reacción 22 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 105 (10 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.12-7.03 (m, 3H), 6.92(s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.85-4.69 (m, 2H), 4.64-4.40 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.42-1.37 (m, 121-1). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.6, 151.3, 147.0, 146.9, 146.5, 146.0, 145.8, 145.1, 136.0, 129.3, 128.7, 128.2, 127.5, 125.0, 123.4, 119.7, 116.9, 114.6, 114.2, 110.4, 108.3, 104.9, 103.5, 71.8, 71.4, 56.2, 55.5, 55.3, 42.4, 28.5, 21.9 (2C), 21.8 (2C). MS (ESI) m/z: 608 (M+23)+, 586 (M + 1)+.

Rf: 0.30 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 106 Procedimiento genera! D (iniciando de 109 y ácido ciclohexanopropioónico) y cromatografía en gel de sílice CH2CI2:MeOH, de 100:1 a 50:1) para proporcionar 106 como un sólido blanco (33 mg, 72%). H NMR (300 Hz, CDCI3) d 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 6H), 1.81-1.60 (m, 21H), 1.39-1.12 (m, 12H), 0.98-0.91 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 172.1, 171.9, 171.8, 155.1, 152.3, 149.9, 147.7, 144.9, 140.1, 139.5, 139.0, 135.1, 133.8, 127.1, 125.9, 125.5, 123.9, 123.1, 122.6, 115.9 (2C), 114.8, 114.6, 111.9, 109.7, 105.4, 56.2, 55.7, 55.5, 42.4, 37.2, (3C), 37.1 (3C), 32.9 (6C), 32.2 (3C), 31.6 (3C), 28.0, 26.5 (3C), 26.2 (3C). MS (APCl) m/z: 916 (M+1)+. Rf: 0.17 (hexano:EtOAc, 4:1). Compuesto 107 Procedimiento general E (iniciando de 110, tiempo de reacción 2 h) y cromatografía en gel de sílice (hexanoiEtOAc, 2:1) para proporcionar 107 (283 mg, 94%). H NMR (300 Hz, CDCI3) d 9.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.29-7. 17 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.70-4.56 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.3, 151.2, 150.0, 148.3, 147.7, 147.0, 146.4, 146.3, 134.2, 129.2, 128.6, 124.6, 123.8, 122.9, 118.8, 116.7, 114.9, 112.1, 110.8, 110.2, 109.8, 107.6, 105.5, 105.3, 103.2, 71.6, 71.3, 71.0, 56.0, 55.3, 55.0, 21.8 (3C), 21.7, 21.7, 21.6. MS (ESI) m/z: 648 (M+23)+, 626 (M + l)+. Rf: 0.35 (hexanoiEtOAc, 2:1). Compuesto 108 Procedimiento general L (iniciando de 109 y Ac20) y cromatografía en columna de gel de sílice CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 40:1) para proporcionar 108 como un sólido blanco (38 mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.92-4.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.0, 168.8, 168.6, 155.1, 152.2, 149.9, 147.7, 144.9, 140.0, 139.4, 138.9, 135.0, 134.0, 127.1, 125.9, 125.7, 123.9, 123.2, 122.6, 116.0, 115.9, 114.9, 114.6, 112.0, 109.7, 105.4, 56.2, 55.7, 55.5, 42.5, 28.1, 20.6 (3C). MS (ESI) m/z: 628 (M + 1)+. Rf: 0.32 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 109 Procedimiento general A (iniciando de 110) y cromatografía en gel de sílice CH2CI2:MeOH, de 20:1 a 10:1 a 5:1) para proporcionar 109 como un sólido café pálido (1.11 g, 97%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.64 (s, ??), 9.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (t, J= 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 154.3, 148.5, 147.1, 146.9, 146.5, 146.0, 145.7, 144.4, 135.9, 127.7, 127.1, 125.5, 123.4, 118.1, 116.3, 115.3, 114.7, 114.3, 112.2, 109.2, 108.8, 105.1, 103.6, 56.0, 55.0, 54.7, 42.0, 27.5. MS (ESI) m/z: 524 (M+23)+. Rf: 0.55 (CH2CH2:MeOH 10:1). Compuesto 110 Procedimiento general H (iniciando de 6-lsopropoxi-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (hexano:CH2CI2:Et20, 5:5:2) para proporcionar 110 como un sólido amarillo pálido (1.27 g, 47%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.08-7.04 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.87-4.7 1 (m, 2H), 4.65-4.48 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.5, 151.2, 148.5, 147.2, 146.9, 146.8, 146.4, 145.8, 135.9, 128.5, 128.1, 126.3, 123.3, 120.1, 116.8, 114.8, 114.6, 114.5, 113.6, 110.3, 109.1, 104.8, 103.4, 71.7, 71.3, 71.2, 56.1, 55.4, 55.0, 42.3, 28.5, 22.0 (2C), 21.8, 21.8, 21.7 (2C). MS (ESI) m/z: 628 (M + l)+. Rf: 0.28 (hexano:CH2CI2:Et20, 5:5:2).

Compuesto 111 Procedimiento general E (iniciando de 162, tiempo de reacción 3 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 11 como un sólido blanco (176.3 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.25 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.5, 151.3, 150.0, 149.1, 147.8, 147.1, 146.6, 146.5, 134.3, 129.4, 128.6, 124.7, 123.9, 123.3, 119.1, 116.8, 115.0, 112.2, 111.0, 109.9, 107.8, 107.3, 105.4, 105.3, 103.4, 71.7, 71.4, 56.1, 55.9, 55.9, 55.4, 55.1, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 598 (M+1)+. Rf: 0.50 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 112 Procedimiento general E (iniciando de 116, tiempo de reacción 23 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, de 2:1 a 1:1) para proporcionar 112 (17 mg, 99%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.00 (m, 20H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 170.8, 170.7, 155.0, 153.1, 152.3, 147.7, 145.4, 141.8, 140.2, 140.1, 140.0, 139.9, 139.7, 138.9, 134.2, 133.2, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 126.7, 126.5, 126.4, 124.0, 123.3, 123.2, 120.9, 118.2, 115.6, 115.0, 112.1, 108.9, 106.5, 106.1, 104.1, 60.8, 56.2, 55.7, 55.6, 35.5 (3C), 31.0, 30.9, 30.8. MS (ESI) m/z: 948 (M+23)+, 926 (M+1)+. Rf: 0.39 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 113 Procedimiento general E (iniciando de 121, tiempo de reacción 22 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 80:1) para proporcionar 113 (43 mg, 86%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 9.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 20H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.29-5.02 (m. 3H), 4.90-4.88 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 3.41-3.23 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d170.1, 170.0, 169.9, 155.1 (2C), 154.9, 152.3, 150.9, 147.6, 145.3, 140.5, 139.9, 139.3, 135.8 (2C), 134.5, 133.4, 125.0 (9C), 128.6 (6C), 128.1, 128.0, 127.1 (2C), 124.0, 123.7, 123.6, 123.1, 120.7, 115.8, 115.1, 112.8, 112.3, 112.1, 109.1, 106.4, 106.1, 80.1 (3C), 56.2 (2C), 55.7, 55.6, 55.5, 54.4, 38.1 (3C), 28.2 (9C). MS (ESI) m/z: 1263 (M + 23)+, 1241 (M+1)+. Rf: 0.56 (CH2CI2: eOH, 50:1). Compuesto 114 Procedimiento general (iniciando de 1 y (L)-N-Boc-Cys(Fm)) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 114 como un sólido blanco (140 mg, 88%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.85-7.65 (m, 12H), 7.45-7.25 (m, 12H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.64 (t, J= 2.9 Hz, 2H), 5.50-5.30 (m, 3H), 4.90-4.70 (m, 4H), 4.60 (br s, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 12H), 2.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.46 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.3, 169.1, 155.1, 154.9, 151.9, 151.7, 147.4, 145.7, 145.5, 144.8, 141.1, 141.0, 140.9, 139.5, 138.4, 134.7, 134.4, 127.7, 127.6, 127.5, 127.0, 126.9, 124.8, 124.7, 124.6, 123.7, 123.2, 122.6, 120.0, 119.9, 119.8, 119.3, 116.2, 115.6, 114.8, 114.7, 111.9, 107.7, 105.4, 80.5, 80.4, 80.3, 60.8, 56.1, 55.6, 55.5, 53.6, 53.4, 46.9, 41.9, 37.3, 37.2, 37.1, 35.6, 35.2, 31.9, 29.6, 28.3, 22.2. MS (ESI) m/z: 1698 (M+23)+, 1676 (M + 1)+. Rf: 0.19 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 1 5 Procedimiento general B (iniciando de 121) para proporcionar 115 como un sólido blanco (17 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.44-7.35 (m, 17H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, = 3.5 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 3H), 4.63 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53-3.26 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.16 (t, J= 6.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 965 (M+23)+, 943 (M+1)+. Compuesto 116 Procedimiento general F (iniciando de 1 y cloruro de hidrocinamoilo) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, de 2:1 a 1:1) para proporcionar 116 como un sólido blanco (32 mg, 74%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.40-7.20 (m, 15H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 12H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 170.8, 170.7, 170.6, 155.0, 152.2, 15 1.8, 147.6, 144.9, 141.5, 141.1, 140.2, 140.1, 140.0, 139.9, 138.9, 134.8, 134.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4, 126.3, 123.8, 123.2, 122.5, 119.1, 115.9, 115.7, 114.7, 114.6, 111.8, 107.5, 105.4, 60.7, 56.2, 55.7, 55.5, 41.8, 35.5, 35.4, 35.3, 30.9, 30.8, 30.8, 21.9. MS (ESI) m/z: 950 (M+23)+, 928 (M+1)+. Rf: 0.37 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 117 Procedimiento general E (iniciando de 124, tiempo de reacción 31 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 30:1) para proporcionar 117 como un sólido café (40 mg, 67%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.00 (m, 6H), 6.85-6.70 (m, 1H), 4.80-4,40 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.20-1.85 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.5, 170.9, 170.8, 155.0, 154.6, 154.4, 154.3, 153.8, 153.7, 152.4, 147.7, 145.5, 141.6, 140.1, 139.7, 134.4, 133.2, 124.2, 123.6, 123.4, 123.2, 121.0, 118.7, 115.7, 115.2, 112.3, 111.9, 107.5, 106.6, 106.1, 104.1, 80.2, 80.1, 79.9, 60.7, 59.0, 58.9, 56.1, 55.8, 55.7, 55.5, 46.6, 46.5, 46.4, 28.5, 28.4, 28.2, 24.5, 24.4, 24.3, 23.6, 23.5, 23.4. MS (ESI) m/z: 1143 (M+23)+. Rf: 0.32 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 118 Procedimiento general (iniciando de 124) para proporcionar 118 como un sólido blanco (25 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30- 7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 12H), 3.08 (br t, 2H), 2.70-2.30 (m, 6H), 2.30-2.00 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 823 (M + 1)+. Compuesto 119 Procedimiento general B (iniciando de 125) para proporcionar 119 como un sólido blanco (28 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CD30D) d 7.50-7.35 (m, 16H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.85-4.55 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 12H), 2.94 (br s, 2H).

MS (ESI) m/z: 973 (M)+. Compuesto 120 Procedimiento general E (iniciando de 125, tiempo de reacción 31 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 120 como un sólido amarillo (54 mg, 80%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.12 (dd, J= 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 19H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.20-4.80 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.40-3.20 (m.6H), 1.46 (s, 18H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.6, 170.0, 169.8, 155.3, 155.1, 155.0, 154.8, 153.1, 152.2, 147.5, 145.3 (2C), 141.7, 139.8, 139.2 (2C), 138.8, 135.8, 135.7, 135.6, 134.6, 133.1 (2C), 129.5 (3C), 129.4 (3C), 128.8 (2C), 128.6 (2C), 128.1, 127.3, 127.2, 123.9, 123.6, 123.3, 120.9, 118.2, 115.8, 115.1, 112.0, 108.9, 106.9, 106.1, 104.2, 80.4, 80.2, 80.0, 60.8, 56.2, 56.1, 55.7, 54.7, 54.3 (2C), 38.1 (20), 37.8, 28.2 (9C). MS (ESI) m/z: 1293 (M+23)+. Rf: 0.32 (CH2CI2:MeOH, 60:1). Cornpound 121 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Phe- OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH, 100:1) para proporcionar 121 como un sólido blanco (87 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <57.34-7.26 (m, 15H), 7.16 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 4.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.88-4.72 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.1, 169.9 (2C), 155.0, 154.9, 152.0, 149.7, 147.5, 144.7, 139.6, 139.0, 138.4, 135.8 (2C), 134.8, 134.2, 129.4 (9C), 129.2, 128.5 (6C), 127.1 (2C), 126.9, 125.9, 125.7, 123.8, 123.1, 122.5, 116.1, 115.8, 114.9, 114.7, 111.8, 109.7, 105.4, 80.0 (3C), 56.1, 55.6, 55.4, 54.3 (3C), 42.3, 38.0 (3C), 28.2 (9C), 27.9. MS (ESI) m/z: 1265 (M+23)+. Rf: 0.65 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 122 Procedimiento general E (iniciando de 134, tiempo de reacción 22 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 122 (47 mg, 94%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCi3) ó" 9.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31- 7.26 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 3H), 4.57-4.50 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 2.45-2.34 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (s, 18H), 1.14-1.00 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 170.4 (b), 155.7, 154.9, 152.3, 150.9, 147.6, 145.4, 140.6, 140.0, 139.4, 134.5, 133.4, 128.1, 124.0, 123.8, 123.6, 123.1, 120.8, 115.8, 115.1, 112.8, 112.2, 112.2, 109.1, 106.4, 106.1, 80.0 (3C), 58.5 (2C), 56.0, 55.6, 55.5, 55.4, 30.0 (3C), 28.3 (9C), 19.2, 19.1 (2C), 17.2, 17.1 (2C). MS (ESI) m/z: 1119 (M+23)+, 1097 (M+1)+. Rf: 0.33 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 123 Procedimiento general E (iniciando de 139, tiempo de reacción 7 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 100:1) para proporcionar 123 (15 mg, 75%) como un sólido blanco.

H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 159.7 (3C), 154.8, 152.3, 150.8, 148.2, 147.6, 145.4, 140.3, 139.8, 139.2, 135.0, 133.4, 128.0, 124.0, 123.9, 123.8, 123.7, 123.2, 120.7, 116.2, 115.3, 113.8, 113.6, 112.8, 112.4, 112.1, 109.2, 106.6, 106.3, 56.4, 55.9, 55.8. MS (ESI) m/z: 1050 (M+23)+, 1028 (M+1)+. Rf: 0.63 (CH2CI2). Compuesto 124 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-N-Boc-Pro) y cromatografía en ge! de sílice (CH2Cl2'.MeOH, de 50:1 a 20:1) para proporcionar 124 como un sólido blanco (105 mg, 99%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.70- 6.60 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.70-3.40 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.15-1.85 (m, 6H), 1.48 (s, 18H), 1.46 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.3, 170.9, 170.7, 155.0, 154.4, 153.8, 152.2, 151.7, 147.6, 144.8, 141.4, 141.0, 139.8, 138.7, 134.3, 127.1, 124.0, 123.4, 123.2, 122.6, 119.9, 119.0, 116.0, 115.7, 114.7, 112.1, 111.6, 107.5, 105.4, 80.2, 80.0, 79.9, 60.6, 58.9, 58.8, 56.1, 55.7, 55.6, 55.5, 46.6, 46.5, 46.4, 42.0, 28.3, 24.4, 24.3, 23.6, 23.5, 23.4, 23.3, 22.0. MS (ESI) m/z: 1145 (M+23)+, 1124 (M+1)+. RS: 0.64 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 125 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-Boc-Phe) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 30:1) para proporcionar 125 como un sólido café (119 mg, 99%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.50-7.25 (m, 15H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 3H), 5.00-4.80 (m, 3H), 4.75-4.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.00 (m, 6H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d MOA, 169.9 (2C), 155.2, 154.9, 152.1, 151.8, 147.5, 144.8, 141.3, 141.0, 139.6, 138.4, 135.8, 135.6, 134.7, 134.3, 129.5 (3C), 129.4 (2C), 129.2 (2C), 128.7 (2C), 128.5 (2C), 128.4 (2C), 127.2, 127.1, 126.9, 123.7, 123.2, 122.6, 119.4, 116.2, 115.6, 114.8, 114.7, 111.8, 107.6, 105.4, 80.3, 80.1, 80.0, 60.7, 56.1, 55.6, 55.5, 54.3, 53.4, 52.1, 41.8, 38.1 (2C), 37.8, 28.2 (9C), 22.0. MS (ESI) m/z: 1295 (M+23)+, 1273 (M+1)+. Rf: 0.21 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 126 Procedimiento general I (iniciando de 26) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 126 como un sólido amarillo pálido (24.2 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.16 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 154.4, 152.6, 150.7, 149.8, 147.9, 144.9, 138.8, 137.7, 137.4, 134.3, 129.6, 127.5, 127.2, 125.0, 124.1, 123.7, 122.9, 118.6 (2C, t, Jc-F=172.7, 164.5 Hz), 116.3, 113.7, 112.0, 110.2, 107.7, 106.5, 104.7, 56.7, 56.0, 55.8, 55.2. MS (ESI) m/z: 778 (M+1)+. Rf: 0.36 (CH2CI2). Compuesto 127 Procedimiento general E (iniciando de 140, tiempo de reacción 17 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 30:1) para proporcionar 127 (30 mg, 67%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.27-9.23 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 6H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.47 (m, 6H), 3.43 (s, 6H), 2.40-2.29 (m, 6H), 2.04-1.98 (m, 6H), 1.49 (s, 27H). MS (ESI) m/z: 1091 (M + 1)+. Rf: 0.31 (CH2CI2:MeOH 30:1). Compuesto 128 Procedimiento general B (iniciando de 131) para proporcionar 128 como un sólido blanco (25 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.82 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.44 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.15- 3.00 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 3H), 1.30-1.15 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 851 (M+23)+, 829 (M + 1)+. Compuesto 129 Procedimiento general E (iniciando de 131, tiempo de reacción 24 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 30:1) para proporcionar 129 como un sólido amarillo (53 mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.05 (m, 6H), 6.78 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 3H), 4.65-4.50 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.46 (s, 9H), 1.25-0.95 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 170.2 (3C), 155.9, 155.7, 154.9, 153.1, 152.2, 147.6, 145.4, 145.3, 141.7, 139.9, 139.4, 138.7, 134.5, 133.1, 128.3 (2C), 124.0, 123.6, 123.5, 121.0, 118.3, 115.8, 115.1, 112.1, 109.0, 106.9, 106.1, 104.2, 80.3, 80.0 (2C), 60.7, 59.0, 58.6 (2C), 56.0, 55.7, 55.6, 31.3, 31.1, 30.9, 28.3 (9C), 19.3, 19.2, 19.0, 17.5, 17.2, 17.1. MS (ESI) m/z: 1149 (M+23)+.

Rf: 0.19 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 130 Procedimiento general E (iniciando de 136, tiempo de reacción 3 d) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 30:1) para proporcionar 130 como un sólido café (105 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.15 (d, J- 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). 3C NMR (75 MHz, CDCl3) ó" 154.3, 153.1, 152.9, 148.0, 145.1, 142.6, 138.3, 138.2, 137.7, 135.7, 132.6, 127.6, 125.8, 123.8, 123.6, 121.0, 119.8, 116.6, 115.7, 113.7, 111.8, 109.1, 107.7, 106.4, 104.9, 61.5, 56.6, 55.8, 55.6, 39.7, 39.3, 38.6. MS (ESI) m/z: 764 (M+1)+. Rf: 0.54 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 131 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-Boc-Valina) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 50:1 a 30:1) para proporcionar 131 como un sólido amarillo (105 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.63 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 5.30-5.10 (m, 3H), 4.70 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (br t, 2H), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.15-0.95 (m, 18H). 13C NMR (75'MHz, CDCI3) d 170.6, 170.4 (2C), 155.7, 155.6, 154.9, 152.0, 151.8, 147.4, 144.8, 141.2, 141.0, 139.6, 138.5, 134.7, 134.3, 127.0, 126.9, 123.8, 123.2, 122.6, 119.4, 116.1, 115.6, 114.8, 114.7, 111.8, 107.6, 105.4, 80.1, 80.0, 79.9, 60.6, 58.8, 58.5, 58.4, 56.0, 55.6, 55.4, 41.8, 31.3, 31.1, 30.8, 28.3 (9C), 22.2, 19.2, 19.1, 19.0, 17.4, 17.1, 17.0. MS (ESI) m/z: 1151.7 (M+23)+, 1129.8 (M + 1)+. Rf: 0.70 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 132 Procedimiento general B (iniciando de 131) para proporcionar 132 como un sólido café (50 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 7.90-7.40 (m, 19H), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.90-4.50 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 12H), 2.72 (br s, 2H). S (ESI) m/z: 1090 (M)+. Compuesto 133 Procedimiento general D (iniciando de 109 y 3,5-ácido dibromobenzóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 200:1 a 100:1) para proporcionar 133 como un sólido blanco (43 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.28 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (t, J= 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169.9, 154.9, 151.9, 149.1, 147.6, 147.4, 144.7, 139.4, 138.3, 135.8, 134.4, 129.4, 129.2, 128.5, 127.1, 126.4, 126.3, 123.6, 123.3, 119.5, 116.3, 114.9, 114.6, 114.4, 111.7, 110.9, 108.4, 105.4, 79.9,79.9 (2C), 56.0, 55.8, 55.6, 55.4, 54.3 (2C), 42.4, 38.0 (2C), 28.4, 28.2 (6C).

MS (APCI) m/z: 1288 (M+1)+. Rf: 0.72 (CH2CI2). Compuesto 34 Procedimiento general B (iniciando de 140) para proporcionar 134 como un sólido blanco (17 mg, cuant.). 1H N R (300 MHz, CD3OD) d 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 6.88-6.75 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.38 (m, 12H), 3.15 (br t, 2H), 2.63-2.35 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 793 (M+1)+. Compuesto 135 Procedimiento general B (iniciando de 144) para proporcionar 135 como un sólido blanco (16 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 4.77 (br t, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (br t, 2H), 2.54-2.46 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 18H). MS (ESl) m/z: 799 ( + 1)+. Compuesto 136 A una solución de 1 (25 mng, 0.047 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) bajo argón a 0°C, Et3N (39 µ?, 0.28 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (22 µ1_, 0.28 mmol) se agregan. La mezcla resultante se agita a 23°C por 2 h, después se enfría con H20 y extrae con CH2CI2 (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se enjuagan con solución acuosa saturada de NaHC03, secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y evapora bajo vacío. El residuo resultante se purifica en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 136 como un sólido café (35 mg, 97%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) ó" 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.5, 152.8, 151.9, 148.0, 144.7, 141.8, 141.0, 138.0, 137.0, 135.6', 134.4, 126.3, 125.6, 123.5, 123.1, 121.7, 117.0, 115.5, 115.3, 113.6, 108.2, 105.7, 61.3, 56.5, 55.8, 55.5, 42.0, 39.4, 39.2, 38.6, 23.3. MS (APC1) m/z: 766 (M+1)+. Rf: 0.54 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 137 Procedimiento general D (iniciando de 1 y (L)-N-Boc-Trp) y cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, de 30:1 a 20:1) para proporcionar 137 como un sólido café (130 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 2H), 8.42 (br s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.30-6.95 (m, 9H), 6.87 (s, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.30-5.15 (m, 2H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.80-4.40 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.60-3.30 (m, 12H), 2.70 (br s, 2H), 1.45 (s, 27H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.8, 170.4 (2C), 155.2, 154.9, 152.0, 151.7, 147.5, 144.6, 141.4, 141.0, 139.6, 138.5, 136.1 (2C), 134.7, 134.1, 127.7, 127.6, 126.8, 123.8, 123.4, 123.1 (2C), 122.6, 122.2, 119.7, 119.6 (2C), 118.7, 118.6, 116.0, 115.6, 114.6, 111.7, 111.3 (2C), 109.8, 109.4, 107.6, 105.4, 80.2, 80.0 (20), 60.8, 56.1, 55.6, 55.5, 54.4 (2C), 53.4, 4 1.7, 28.2 (9C+3C), 21.7.

S (ESI) m/z: 1412 (M+23)+, 1391 (M+1)+ Rf: 0.22 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 138 Procedimiento general E (iniciando de 149, tiempo de reacción 2 d) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:IVleOH, de 100:1 a 50:1) para proporcionar 138 como un sólido blanco (29 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.55-7.20 (m, 11H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 161.2, 160.6, 160.3, 156.4, 156.2, 155.5, 155.4, 155.3, 154.8, 153.3, 152.4, 150.5, 150.4, 150.1, 147.7, 145.4, 141.8, 139.9, 139.4, 138.7, 135.1, 135.0, 134.9, 134.7, 133.2, 129.9, 129.8, 129.7, 128.2, 125.1, 125.0, 124.9, 124.1, 123.7, 123.4, 120.9, 118.2, 117.8, 117.7, 117.7, 116.9, 116.7, 116.5, 115.9, 115.4, 112.3, 112.1, 109.0, 106.9, 106.3, 104.4, 61.0, 56.4, 56.1, 55.9. MS (ESI) m/z: 1046 (M+1)+. Rf: 0.50 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 139 Procedimiento general D (iniciando de 1 y 2,3,4,5-ácido trifluorobenzóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2C!2:MeOH, 200:1) para proporcionar 139 como un sólido blanco (33 mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.81-7.74 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H),7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (t, J= 6.5 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 159.6 (3C), 154.9, 152.1, 149.7, 147.5, 144.9, 139.5, 138.9, 138.3, 134.9, 134.7, 126.9, 126.2, 126.1, 123.7, 123.3, 122.5, 116.5, 115.9, 115.2, 114.9, 113.8, 113.5, 111.9, 109.9, 105.6, 56.3, 55.9, 55.7, 42.5, 28.1. MS (APCI) m/z: 1030 (M+1)+. Rf: 0.50 (CH2CI2:MeOH, 200:1). Compuesto 140 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Pro-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 100:1 a 50:1) para proporcionar 140 como un sólido blanco (74 mg, 68%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.16-7.13 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.63 (m, 2H), 4.95-4.62 (m, 2H), 4.56-4.46 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.43 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (br t, 2H), 2.40- 2.26 (m, 6H), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.47 (s, 27H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.0, 170.8, 170.7, 155.0, 154.3, 153.7, 153.7 (2C), 152.1, 149.7, 147.6, 144.8, 139.8, 139.3, 138.7, 134.1, 125.9, 125.6, 124.0, 123.4, 123.1 (2C), 122.7, 122.2, 116.0, 114.7, 111.6, 109.6, 105.3, 80.1, 80.0, 79.8, 58.9 (2C), 56.1, 55.7, 55.6, 55.5, 46.5, 46.3 (2C), 42.4, 31.5, 30.9, 29.9, 28.3 (9C), 28.0, 24.2, 23.4, 22.5. S (ESI) m/z: 1115 (M+23)+, 1093 ( +1)+. Rf: 0.18 (CH2Cl2:MeOH, 50:1). Compuesto 141 Procedimiento general D (iniciando de 1 y 3,5-ácido dibromobenzóico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 141 como un sólido blanco (61 mg, 98%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.32 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 8.30 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.98 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00-4.60 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 3.10-3.00 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 162.3, 152.5, 152.2, 147.9, 145.2, 141.6, 140.0, 139.5, 139.2, 138.9, 135.1, 134.8, 132.5, 132.2, 129.1, 127.3, 124.0, 123.7, 123.6, 123.5, 123.4, 123.0, 119.3, 116.7, 116.0, 115.1, 112.2, 108.1, 105.8, 61.2, 56.5, 56.1, 55.9, 42.2, 22.6. MS (APCI) m/z: 1319 (M + 1)+. Rf: 0.58 (CH2CI2). Compuesto 142 Procedimiento general K (iniciando de 1 y 4-ácido fluorenocarboxílico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 200:1 a 100:1) para proporcionar 142 como un sólido blanco (36 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.60-8.40 (m, 3H), 8.30-8.10 (m, 3H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.55-7.25 (m, 13H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.10-4.70 (br s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (br s, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 165.9, 155.1, 152.6, 152.1, 148.0, 145.4, 145.2, 145.1, 145.0, 144.3, 144.2, 144.1, 141.9, 141.8, 141.5, 141.3, 140.4, 140.0, 139.9, 139.8, 139.2, 135.0, 134.3, 129.5, 129.4, 129.3, 129.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.3, 127.0, 126.8, 126.7, 126.2, 126.1, 126.0, 125.4, 125.3, 125.1, 125.0, 124.7, 124.5, 124.1, 123.5, 122.9, 119.6, 116.2, 116.0, 114.9, 112.1, 107.7, 105.6, 61.0, 56.3, 55.8, 55.7, 42.0, 37.0 (3C), 22.5. MS (APCI) m/z: 1108 ( )+. Rf: 0.34 (CH2CI2). Compuesto 143 Procedimiento general E (iniciando de 99, tiempo reacción 63 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 143 como un sólido blanco (27 mg, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (75 Hz, CDCI3) d 154.7, 153.3, 152.3, 147.6, 145.4, 143.1, 141.7, 139.7, 139.2, 138.5, 135.0, 133.1, 128.2, 123.9, 123.7, 123.6, 120.9, 117.9, 116.1, 115.3, 113.8, 112.1, 109.1, 106.4, 106.3, 104.6, 61.0, 56.4, 55.9, 55.7. MS (APCI) m/z: 1058 (M+1)+. Rf: 0.54 (CH2CI2). Compuesto 144 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Val-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 100:1 a 50:1) para proporcionar 144 como un sólido blanco (87 mg, 79%). H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.26-7.13 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 3H), 4.91-4.69 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (br t, 2H), 2.42-2.38 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 18H), 1.11-0.98 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.3 (3C), 155.6, 154.9, 152.1, 149.7, 147.5, 144.8, 139.7, 139.1, 138.5, 134.9, 134.2, 126.9, 126.0, 125.7, 123.8, 123.1, 122.5, 116.1, 115.8, 115.0, 114.6, 111.9, 109.6, 105.4, 79.9 (3C), 58.5, 56.0, 55.6, 55.3, 55.3, 53.4, 42.4, 31.2 (3C), 28.3 (9C), 28.0, 19.1 (2C), 17.1 (4C). MS (ESI) m/z: 1121 (M+23)+, 1099 (M + 1)+. Rf: 0.35 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 145 Procedimiento general E (iniciando de 148, tiempo de reacción 24 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH, 200:1) para proporcionar 145 como un sólido blanco (27 mg, 87%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.76 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.55 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 18H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 6H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 172.0, 171.9, 171.8, 155.0, 153.2, 152.4, 147.8, 145.5, 141.8, 140.4, 139.9, 139.1, 134.1, 133.3, 128.4, 124.1, 123.6, 123.3, 121.0, 118.3, 116.5, 115.5, 115.0, 112.2, 108.9, 106.6, 106.1, 104.0, 60.8, 56.2, 55.7, 55.6, 37.2, 37.1, 37.0, 33.0 (4C), 32.9 (4C), 32.4, 32.3, 32.2, 31.6, 31.5, 26.5, 26.2 (6C). MS (ESI) m/z: 944 (M)+. Rf: 0.35 (CH2CI2). Compuesto 146 Procedimiento general E (iniciando de 153, tiempo de reacción 35 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 100:1) para proporcionar 146 (38 mg, 73%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 3H), 4.62-4.56 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 18H), 1.06-0.99 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.4 (4C), 155.3, 155.0, 152.3, 150.9, 147.7, 145.4, 140.7, 140.1, 139.6, 134.4, 128.1, 124.0, 123.8, 123.6, 123.2, 120.7, 115.8, 115.1, 112.8, 112.3, 112.2, 109.1, 106.4, 106.2, 80.0 (3C), 56.2 (2C), 55.8 (20), 55.7, 52.2, 41.7 (2C), 41.5, 28.3 (9C), 24.8 (3C), 23.0, 22.9 (3C), 2 1.9. MS (ESI) miz: 1161 (M+23)+, 1139 (M + 1)+. Rf: 0.45 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 147 Procedimiento general E (iniciando de 152, tiempo de reacción 40 h) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 200:1 a 100:1) para proporcionar 147 (17 mg, 65%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 8H), 6.75 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 167.5 (2C), 152.6 (d, JC.F= 248.3, 3C), 154.9, 152.3, 150.8, 147.6, 145.4, 140.6, 140.0, 139.5, 134.6, 133.9, 133.8, 133.8, 133.7, 133.6, 133.4, 129.5, 129.3, 128.1, 123.8, 123.6, 123.2, 120.5, 116.4 (6C), 116.1 (6C), 115.9, 115.1, 112.8, 112.3, 112.0, 109.1, 106.4, 106.2. MS (ESI) m/z: 1026 (M+23)+, 1004 (M+1)+. Rf: 0.35 (CH2CI2). Compuesto 148 Procedimiento general D (iniciando de 1 y 3-ácido ciclohexilpropionico) y cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, 100:1) para proporcionar 148 como un sólido blanco (43 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 57.30-7.05 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 6H), 1.90-1.60 (m, 21H), 1.50-1.10 (m, 12H), 1.05-0.90 (m, 6H). 3C NMR (75 MHz, CDCl3) d 171.9, 171.9, 171.8, 155.1, 152.3, 151.8, 147.7, 144.9, 141.6, 141.2, 140.1, 139.1, 134.9, 133.9, 127.2, 123.9, 123.2, 122.6, 119.2, 115.9, 115.8, 114.7, 114.6, 111.9, 107.4, 105.4, 60.7, 56.2, 55.7, 55.5, 41.9, 37.2, 37.1, 37.0, 33.0 (4C), 32.9 (40), 32.4, 32.3, 32.2, 31.6, 31.5, 31.4, 26.5, 26.3 (2C), 26.2 (2C), 26.1 (2C), 22.2. MS (APCI) m/z: 946 (M)+. Rf: 0.37 (CH2Cl2: MeOH, 100:1). Compuesto 149 Procedimiento general D (iniciando de 1 y cumarin-3-ácido carboxílico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 149 como un sólido blanco (49 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 8.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.25-7.15 (m, 7H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.00-4.80 (br s, 1H), 4.80-4.60 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.20-3.05 (br s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 16 1.2, 160.5, 160.4, 156.4, 156.3, 156.2, 155.5, 155.4, 154.9, 152.2, 151.9, 150.5, 150.4, 150.0, 149.1, 147.7, 144.9, 141.4, 141.1, 139.7, 138.6, 135.1, 135.0, 134.9, 134.8, 134.5, 129.9, 129.8, 129.7, 129.5, 127.0, 125.1, 125.0, 124.9, 123.9, 123.3, 122.7, 119.3, 117.8, 116.9, 116.8, 116.6, 116.3, 115.7, 114.9, 112.0, 107.9, 105.6, 61.0, 56.4, 56.0, 55.8, 41.9, 22.3. MS (ESI) m/z: 1048 (M+1)+. Rf: 0.50 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 150 Procedimiento general B (iniciando de 153) para proporcionar 150 como un sólido blanco (14 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.47-7.41 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.14-1.61 (m, 9H), 1.12-0.98 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 841 (M + 1)+. Compuesto 151 Procedimiento general D (iniciando de 109 y 9H-fluoreno- 4-ácido carboxílico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 200:1) para proporcionar 151 como un sólido blanco (26 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.52 (m, 2H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 3H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.50-7.30 (m, 13H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.25 (t, J= 6.5 Hz, 2H). 13C N R (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 166.0, 166.0,155.2, 152.6, 150.2, 148.0, 145.2, 145.2, 145.1, 144.2, 144.2, 144.2, 141.5, 141.3, 140.4, 139.9, 139.8, 139.2, 135.2, 134.3, 129.5, 129.3, 129.1, 129.0, 127.7, 127.3, 126.9, 126.8, 126.1, 126.1, 126.0, 125.9, 125.4, 125.1, 125.1, 125.0, 124.7, 124.6, 124.1, 123.4, 122.8, 116.3, 116.1, 115.1, 114.8, 112.2, 109.9, 105.7, 56.3, 55.9, 55.7, 42.6, 37.0 (30), 28.2. MS (ESI) m/z: 1100 (M+23)+. Rf: 0.47 (CH2CI2). Compuesto 152 Procedimiento general D (iniciando de 109 y ácido fluorfenilsulfanilacético) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 60:40) para proporcionar 152 como un sólido blanco (47 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 7.57-7.49 (m, 6H), 7.16-7.00 (m, 10H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 167.7, 167.5, 167.4, 164.2, 160.9, 154.9, 152.1, 149.7, 147.5, 144.8, 139.7, 139.2, 138.6, 134.9, 134.3, 133.8, 133.7, 133.6, 133.6, 129.3, 129.3, 126.9, 125.9, 125.8, 123.6, 123.1, 122.3, 116.4 (6C), 116.2, 116.1 (6C), 115.8, 115.0, 114.7, 111.7, 109.7, 105.5, 56.1, 55.6, 55.4, 42.4, 37.5 (3C), 27.8. MS (ESI) m/z: 1006 (M+1)+. Rf: 0.40 (hexano:EtOAc, 60:40). Compuesto 153 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Leu-OH.H20) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 153 como un sólido blanco (77 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.24-7.08 (m, 4H),6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.94-4.86 (m, 3H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (br t, 2H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.45 (s, 27H), 1.05-0.95 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 177.6 (2C), 171.4, 155.6, 155.4, 155.1, 152.1, 149.7, 147.6, 144.8, 139.8, 139.2, 138.7, 135.0, 134.1, 127.0, 127.0, 126.0, 125.7, 123.8, 123.1, 122.5, 116.1, 115.8, 114.9, 114.7, 111.9, 109.7, 105.5, 80.0 (3C), 56.1, 55.7, 55.5, 53.1, 52.2 (2C), 42.4, 41.5 (3C), 28.3 (9C), 28.0, 24.7 (2C), 22.9, 22.8 (4C), 21.8 (2C). MS (ESI) m/z: 1163 (M + 23)+, 1141 (M + 1)+. Rf: 0.26 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 154 Procedimiento general D (iniciando de 26 y 5-(2-fenilet-1- inil)ácido nicotínico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:EtOAc, 4:1) para proporcionar 154 como un sólido amarillo pálido (31.0 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.34-9.28 (m, 3H), 9.00-8.97 (m, 2H), 8.63-8.57 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 5H), 7.47-7.3 1 (m, 9H), 7.28 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 162.8, 162.6, 156.0, 154.9, 152.3, 150.4, 149.9, 149.6, 147.6, 145.5, 139.9 (3C), 139.3, 135.1, 134.2, 131.8, 129.2, 129.1, 128.5 (2C), 128.2, 124.7, 124.7, 123.9 (2C), 123.1, 122.0 (2C), 120.8, 118.9, 116.3, 115.5, 113.1, 112.1, 110.9, 108.4, 107.5, 106.3, 105.1, 94.1 (2C), 84.7 (20), 56.3, 56.0, 55.9, 55.7. MS (ESI) m/z: 946 (M+23)+, 924 (M + 1)+.

Rf: 0.48 (CH2CI2:EtOAc, 4:1). Compuesto 155 Procedimiento general D (iniciando de 95 y 5-(2-fenilet-1-inil)ácido nicotínico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:EtOAc, 4:1) para proporcionar 155 como un sólido amarillo pálido (37.0 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.32 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.28 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 8.99-8.97 (m, 2H), 8.60 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.6 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 7H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (t, J= 6.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 162.7, 156.0, 155.0, 152.1, 149.8, 149.2, 147.7, 147.6, 144.9, 139.9, 139.8, 139.6, 138.4, 135.9, 134.8, 131.7, 129.2, 129.1, 128.5, 128.5, 127.4 126.5, 124.8 (2C), 123.7, 123.5, 122.0 (2C), 120.7, 119.6, 116.5, 115.0, 114.7, 114.5, 111.9, 111.0, 108.5, 105.6, 94.0, 93.9, 84.7 (2C), 56.2, 55.9, 55.8, 55.5, 42.5, 28.6. MS (ESI) m/z: 926 (M+1)+. Rf: 0.48 (CH2CI2:EtOAc, 4:1). Compuesto 156 Procedimiento general D (iniciando de 109 y Boc-L-Ala-OH) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, de 2:1 a 1:1) para proporcionar 156 como un sólido blanco (81 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.09 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.03 (br t, 2H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.4, 155.0, 152.0, 149.7, 147.4, 144.8, 139.7, 139.1, 138.6, 135.0, 134.1, 126.9, 126.8, 126.0, 125.9, 125.7, 123.7, 123.1, 122.4, 116.1, 115.8, 114.9, 114.7, 111.7, 109.6, 105.4, 79.9, 60.3, 56.1, 55.7, 55.7, 55.5, 55.4, 49.2, 42.3, 28.2, 27.9, 21.0, 18.5, 14.1. MS (ESI) m/z: 1037 (M+23)+, 1015 (M+1)+. Rf: 0.44 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 157 Procedimiento general E (iniciando de 161, tiempo de reacción 24 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 3:2) para proporcionar 157 como un sólido amarillo (27.1 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 10H), 6.75 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 167.8, 167.7, 167.7, 164.6, 164.5, 161.3, 161.2, 155.1, 153.4, 152.5, 147.8, 145.6, 142.1, 140.3, 139.8, 138.9, 134.8, 134.1, 134.0, 133.4, 128.5, 124.0, 123.9, 123.7, 121.2, 118.3, 116.9, 116.6, 116.5, 116.4, 116.1, 115.4, 115.4, 112.3, 112.2, 112.1, 109.2, 106.7, 106.5, 104.5, 61.2, 56.5, 55.9, 55.8, 37.8. MS (APCI) m/z: 1034 (M+1)+. Rf: 0.63 (hexano:EtOAc, 3:2). Compuesto 158 Procedimiento general E (iniciando de 74, tiempo de reacción 6 d) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:3) para proporcionar 158 como un sólido amarillo (48.3 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.06 (m, 21H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 6H), 4.94-4.9 1 (m, 3H), 4.56 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.25-3.24 (m, 6.H), 2.19-1.82 (m, 6H), 1.62-1.50 (m, 12H), 1.46-1.45 (m, 27H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.5, 170.9 (2C), 156.8 (3C), 156.0, 155.7, 155.1, 153.3 (2C), 152.5, 147.8, 145.6 (2C), 141.9, 140.2, 139.6 (2C), 139.1 (2C), 136.8, 136.7, 136.2, 134.8, 133.5 (2C), 128.8, 128.3, 124.3, 123.9, 123.7, 121.2, 118.5, 116.1, 115.4, 112.3, 109.2, 107.1, 106.4, 104.6, 80.6, 80.4 (2C), 66.9 (3C), 61.1, 56.5, 56.0 (2C), 54.0, 53.7 (2C), 40.8, 40.7 (2C), 32.3, 32.0 (2C), 29.8 (3C), 28.6 (9C), 22.6, 22.5 (2C). MS (ESI) m/z: 1638 (M+23)+. Rf: 0.44 (hexano:EtOAc, 2:3). Compuesto 159 Procedimiento general E (iniciando de 76, tiempo de reacción 6 d) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 159 como un sólido amarillo (27.9 mg, 69%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.08 (m, 6 H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.0 1-4.98 (m, 3H), 6.60 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.91-1.62 (m, 9H), 1.50-1.46 (m, 27H), 1.06-0.99 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.9, 171.4, 155.6, 155.5, 155.3, 155.0, 153.2, 152.3, 147.6, 145.5, 145.4, 141.7, 140.1, 139.6, 139.0, 134.5, 133.2 (2C), 128.3, 124.0, 123.6, 123.5, 121.0, 118.4, 115.8, 115.1, 112.1, 109.0, 107.0, 106.2, 104.2, 80.4, 80.1 (2C), 56.2, 55.8, 55.7, 55.6, 52.6, 52.2 (2C), 41.7, 41.5, 41.3, 28.3 (9C), 24.8 (3C), 23.0, 22.9 (3C), 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 1191 (M+23)+. Rf: 0.55 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 160 Procedimiento general E (iniciando de 75, tiempo de reacción 3 d) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 160 como un sólido amarillo (37.8 mg, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 6 H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 3H), 4.63-4.53 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 27H), 1.31-1.01 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.4 (3C), 155.9, 155.7, 154.9, 153.1 (2C), 152.2, 147.6, 145.4 (2C), 141.7, 139.9, 138.7, 134.6, 133.2 (2C), 124.0, 123.6, 123.5, 121.0, 118.3, 115.8, 115.1, 112.1 (2C), 109.0, 106,9, 106.1, 104.2, 80.3, 79.9 (2C), 60.7, 59.0, 58.5 (2C), 56.0, 55.7, 55.6, 31.3, 31.1, 30.9, 28.3 (9C), 19.3, 19.2, 19.0, 17.5, 17.2, 17.1. MS (ESI) m/z: 1149 (M+23)+, 1127 (M+1)+. Rf: 0.42 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 161 Procedimiento general D (iniciando de 1 y 2-[(4-fluorofenil)tio[ácido acético) y se cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 3:2) para dar un sólido amarillo que contiene ácido 2-[(4-fluorofenil)tio]acético. El sólido se disuelve en CH2CI2 (20 mL) y enjuga con NaOH 1 M (20 mL) para dar 161 como un sólido amarillo pálido (52.3 mg, 54%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.57-7.49 (m, 6H), 7.16-7.00 (m, 10H), 6.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (br t, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 167.6, 167.5, 167.4, 164.2, 160.9, 154.8, 152.1, 151.8, 147.5, 144.8, 141.3, 141.1, 139.7, 138.6, 134.7, 134.3, 133.7 (2C), 133.6, 133.5, 133.4, 129.3 (2C), 126.9, 123.5, 123.2, 122.6, 119.0, 116.5, 116.3, 116.2, 116.1, 116.0, 115.6, 114.7, 111.6, 107.6, 105.5, 60.8, 56.2, 55.6, 55.4, 41.8, 37.5, 37.4, 37.3, 29.6. MS (ESI) m/z: 1057 (M+23)\ 1035 (M+1)+. Rf: 0.71 ( exano:EtOAc, 1:1). Compuesto 162 Procedimiento general G (iniciando de 6,7-dimetox¡-3,4-dihidroisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 162 como un sólido amarillo pálido (274.8 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.11-7.03 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.83-4.61 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42, 3.36 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.39-1.36 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.2, 152.0, 148.6, 147.1, 146.6, 146.1, 145.5, 135.5, 128.2, 127.8, 126.3, 123.1, 119.7, 116.6, 114.5, 114.4, 113.3, 110.7, 110.0, 108.3, 104.5, 103.0, 71.4, 71.0, 55.9, 55.6, 55.1, 54.7, 42.0, 28.3, 21.6, 21.5, 21.5, 21.4. MS (ESI) m/z: 600 (M+1)+. Rf: 0.17 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 163 Procedimiento general G (iniciando de 6-Benziloxi-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinoiina) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 163 como un sólido amarillo pálido (42.5 mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.29 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.79-4.50 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.04 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.39-1.36 (m, 12H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.6, 151.2, 148.0, 148.0, 147.0, 146.9, 146.5, 145.9, 136.6, 135.8, 128.6, 128.5, 128.2, 128.0, 127.1, 126.4, 125.4, 123.4, 120.5, 116.9, 114.9, 114.5, 113.7, 113.3, 110.3, 109.0, 108.5, 104.8, 103.4, 71.7, 71.4, 70.9, 56.1, 55.4, 55.1, 42.3, 28.6, 21.8 (4C). MS (ESI) m/z: 676 (M)+. Rf: 0.30 ( exano:EtOAc, 2:1). Compuesto 164 Procedimiento general L (iniciando de 95) para proporcionar 164 como un sólido café (7 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.09 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90-4.74 (m, 2H), 4.30 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 168.7, 152.1, 149.1, 147.7 (2C), 139.9, 138.8, 134.3, 130.9, 128.8, 126.4, 126.3, 123.8, 123.3, 119.7, 116.2, 114.8 (2C), 111.9, 111.0, 108.5, 105.5, 56.2, 55.9, 55.7, 55.4, 42.5, 29.7 (2C), 29.4. S (ESI) m/z: 600 (M+1). Rf: 0.27 (EtOAc:hexano, 2:1). Compuesto 165 Procedimiento general G (iniciando de 7-lsopropoxi-6-metoxi-3,4-di idroisoquinolina) y cromatografía en gei de sílice (hexano:EtOAc, 50:1) para proporcionar 165 como un sólido amarillo pálido (84.6 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.08-7.00 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.60-4.41 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.10 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.5, 151.1, 149.9, 147.0, 146.8, 146.4, 145.8, 145.7, 135.8, 128.3, 128.2, 126.4, 123.2, 119.9, 116.2, 114.7, 114.3, 113.5, 111.9, 111.4, 110.3, 104.8, 103.3, 71.5, 71.3, 70.7, 55.9, 55.8, 55.3, 42.3, 28.6, 21.9, 21.8, 21.7, 21.5(2C), 20.9.

MS (ESI) m/z: 650 (M+23)+, 628 (M+1)+. Rf: 0.41 (hexano:EtOAc, 50:50). Compuesto 166 Procedimiento general L (iniciando de 26) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para proporcionar 166 (7 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.32 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 620 (M+23)+, 598 (M+1)+. Rf: 0.60 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 167 Procedimiento general A (iniciando de 165) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 20:1) para proporcionar 167 como un sólido beige (35.3 mg, 55%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.83 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (s 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (br t, J= 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ¿5 154.3, 148.4, 148.0, 146.8, 146.5, 145.6, 144.8, 144.4, 135.4, 127.9, 125.5, 125.3, 123.3, 119.7, 116.4, 114.8, 114.5, 112.8, 112.4, 111.9, 108.8, 105.0, 103.5, 55.9, 55.6, 55.0, 42.0, 28.0. MS (ESI) m/z: 524 (M+23)+, 502 (M+1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 168 Procedimiento general D (iniciando de 3 y 6-(BOC-am¡no)ác¡do capróico) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH, 40:1) para proporcionar 168 como un sólido blanco (600 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29- 7.13 (m, 5H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.56 (bs, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 3.20-3.13 (m, 6H), 2.66-2.56 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 6H), 1.60-1.44 (m, 39H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.4, 171.2, 155.9, 155.0, 152.4, 151.0, 147.7, 145.4, 140.9, 140.3, 139.8, 134.1, 133.5, 128.2, 124.0, 123.8, 123.6, 123.5, 123.0, 120.6, 115.5, 115.0, 112.7, 112.2, 112.1, 108.9, 106.3, 106.1, 79.0(3C), 56.2, 55.7, 55.6, 40.3(3C), 33.8(2C), 33.7, 29.7(3C), 28.4(9C), 26.2, 26.1(2C), 24.5(2C), 24.5. MS (ESI) m/z: 1162 (M+23)+. Rf: 0.30 (CH2CI2:MeOH, 40:1). Compuesto 169 Procedimiento general C (iniciando de 168) para proporcionar 169 como un sólido blanco (389 mg, 93%). 1H NMR (300 Hz, CD3OD) d 9.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 3.02-2.94 (m, 6H), 2.73-2.60 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 12H), 1.54-1.52 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 839 (M+1)+. Compuesto 170 Me3SiCI (12 mL, 0.095 mmol) se agrega a una suspensión de 57 (7.0 mg, 0.0136 mmol) en MeOH (2 mL). La solución se agita a 23°C por 1 hora. El solvente se evapora hasta secarse y CH2CI2 (2x1 mL) se agrega para remover todo el solvente para dar 170 como sólido naranja claro (8 mg, cuant.). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.70 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.90-4.79 (m, 4 H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s 3H), 3.34 (s, 3H). Compuesto 171 Procedimiento general G (iniciando de 4-bromoisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (hexano:CH2CI2:Et20, 6:4:1) para proporcionar 171 como un sólido amarillo (41 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.61 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.70 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 7.8 Hz, 6H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 151.5, 148.1, 147.5, 146.7, 146.6, 133.3, 129.8, 128.8, 128.4, 127.6, 127.0, 125.5, 125.0, 124.6, 123.2, 116.6, 114.8, 114.2, 113.5, 109.5, 108.8, 108.4, 105.4, 103.2, 71.5, 56.1, 55.4, 22.3, 21.9, 21.8, 21.7. Rf: 0.46 (hexano:CH2CI2:Et20, 6:4:1).

Compuesto 172 Procedimiento general A (iniciando de 171) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, de 30:1 a 10:1) para proporcionar 172 como un sólido amarillo claro (20 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2S0, 40 °C) d 9.85 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, (CD3)2S0, 60°C) d 154.1, 148.8, 148.1, 147.1, 146.2, 144.7, 132.2, 129.4, 129.1, 128.6, 127.2, 126.2, 124.4, 123.9, 123.0, 116.7, 114.5, 113.5, 107.7, 107.3, 105.8, 103.6, 72.0, 55.9, 55.0. MS (APCI) m/z: 534 (M+2)+, 532 (M)+. Rf: 0.50 (CH2CI2:MeOH, 20:1). Compuesto 173 HBoc Procedimiento general D (iniciando de 3 y Boc-Lys(Boc)-Gly-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH, 30:1) para proporcionar 173 como un sólido amarillo pálido (98 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 8.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 7.30-7.00 (m, 6H), 6.80-6.60 (m, 2H), 6.40 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.50-4.20 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.05 (br s, 6H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.50-1.30 (m, 66H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 173.2, 172.8, 167.8, 167.7, 156.3, 156.1, 155.9, 154.1, 152.1, 150.6, 147.5, 144.7, 140.0, 139.6, 138.9, 134.4, 132.9, 127.4, 123.7, 123.4, 123.3, 121.9, 121.0, 115.4, 112.2, 111.9, 108.2, 106.0, 105.7, 79.9, 78.9, 56.4, 55.7, 55.5, 54.3, 53.4, 40.9, 39.8, 31.9, 29.6, 28.4, 28.3, 28.2, 27.7, 22.5. S (APCI) m/z: 1678 (M+23)+. Rf: 0.21 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 174 Procedimiento general H (iniciando de 6,7-dimetoxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroisoquinilina) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 100:1) para proporcionar 174 como un aceite claro (150 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.10 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 152.7, 148.9, 147.6, 147.2, 145.9, 143.2, 139.7, 130.9, 122.8, 120.4, 115.1, 109.9, 104.6, 103.6, 103.4, 96.0, 75.6, 71.5, 60.6, 56.4, 56.1, 42.0, 22.6, 22.5, 21.8. MS (ESI) m/z: 494 (M+1)+. Rf: 0.40 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 175 Procedimiento general A (iniciando de 174) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 50:1) para proporcionar 175 como un sólido café (15 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.70 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.11 (t, J= 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 151.3, 146.6, 146.4, 146.0, 143.9, 139.6, 136.1, 130.9, 123.1, 115.3, 112.4, 109.9, 103.7, 103.4, 100.1, 96.0, 61.2, 56.4, 56.0, 41.9, 21.3. MS (ESI) m/z: 410 (M+1)+. Rf: 0.44 (CH2CI2:MeOH, 20:1).

Compuesto 176 Procedimiento general H (iniciando de 5-Boc-aminoisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH:Et3N, 100:1:0.5) para proporcionar 176 como un sólido café (120 mg, 10%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.61 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.70 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 7.8 Hz, 6H). MS (ESI) miz: 653 (M+1)+. Rf: 0.33 (CH2CI2:MeOH, 100:1). Compuesto 177 Procedimiento general I (iniciando de 3) y cromatografía en gel de sílice CH2CI2:) y tritura con Et20 (50 mL) para proporcionar 177 como un sólido blanco (434.7 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.31 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H)r 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 154.3, 152.9, 150.9, 148.1, 145.0, 139.4, 139.0, 138.1, 136.7, 132.7, 127.3, 124.9, 124.0, 123.8, 123.7, 121.0, 120.8, 117.5, 116.5, 115.8, 113.2, 112.3, 109.9, 106.8, 106.4, 56.8, 55.9, 55.7. MS (ESI) m/z: 896 (M+1)+. Rf: 0.32 (hexano:EtOAc, 6:1). Compuesto 178 AICI3 (12 mg, 0.092 mmol) se agrega a una solución de 176 (20 mg, 0.030 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita por 2.5 horas a 23°C. La mezcla se enfría con H20 (10 mL, pH=4-5), extrae con CH2CI2 (3X10 mL), seca sobre Na2S04 anhidro y evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía flash en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 30:1) para proporcionar 178 como un sólido blanco (7 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.69 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 553 (M+1)+. Rf: 0.55 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 179 Procedimiento general H (iniciando de 7-isopropilisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice inversa RP-18 (CH3CN:H20, 4:1 después CH3CN) para proporcionar un aceite amarillo (6 mg, 2%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.1-3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.17-1.12 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 596 (M+1)+. Rf: 0.31 (CH3CN, RP-18). Compuesto 180 Procedimiento general C (iniciando de 127) para proporcionar 180 como un sólido amarillo pálido (156 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 9.17 (dd, J= 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 4H), 6.90 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 12H), 2.70-2.30 (m, 6H), 2.30-10 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 791 (M+1)+. Compuesto 181 Procedimiento general C (iniciando de 146) para proporcionar 181 como un sólido blanco (390 mg, 84%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60- 7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 6.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 2.20-1.70 (m, 6H), 1.20-1.00 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 840 (M+1)+. Compuesto 182 Procedimiento general A (iniciando de 178) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 30:1) para proporcionar 182 como un sólido blanco (3.8 mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 469 (M+1)+. Rf: 0.12 (CH2CI2:MeOH, 40:1). Compuesto 183 Una suspensión de 177 (0.33 g, 0.37 mmol), Pd(OAc)2 (12.5 mg, 0.055 mmol), BINAP (69.2 mg, 0.111 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) se agita a 23°C bajo atmósfera de argón por 5 min. Después ¡mina de benzofenona (218 mL, 1.30 mmol) se agrega y la mezcla se agita a 110°C por 7 días. La reacción se enfría a 23°C, H20 (20 mL) se agrega, se extrae con CH2CI2 (3x20 mL), seca sobre Na2S04 anhidro, filtra y evapora hasta secarse. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 183 (29.0 mg, 8%) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 9.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.48-7.13 (m, 26H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.86-6.80 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 170.4, 169.3, 155.5, 150.3, 150.0, 146.4, 146.0, 142.8, 141.9, 140.9, 139.4, 139.0, 137.0, 136.4, 134.2, 131.1, 130.9, 129.6, 129.4, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.9 (4C), 124.1, 123.8, 122.7, 121.7, 121.1, 117.5, 114.4, 113.1, 112.6, 111.9, 109.2, 105.4, 105.2, 55.7, 55.6, 55.3. MS (ESI) m/z: 989 (M+1)+. Rf: 0.50 (Hex:EtOAc, 2:1). Compuesto 184 Procedimiento general G (iniciando de 7-hidroxi-isoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:EtOAc, 200:1) para proporcionar 184 como un sólido blanco (112.5 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2S0) d 10.0 (br s, 1H), 8.84 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (d, J= 5.7Hz, 6H), 1.13 (d, J=5.7Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, (CD3)2S0) d 158.9, 157.0, 155.4, 149.2, 147.6, 147.2, 147.1, 145.7, 133.8, 128.6, 124.5, 121.5, 121.3, 118.6, 114.6,114.5, 113.9, 110.8, 110.0, 108.3, 106.9, 101.5, 92.8, 83.8, 70.5, 70.1, 55.9, 54.9, 54.8, 21.7 (2C). MS (ESI) m/z: 575 (M+1)+.

Rf: 0.23 (CH2CI2:EtOAc, 200:1). Compuesto 185 Procedimiento general H (iniciando de 6-isopropox¡-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina) cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2 y después exano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 185 como un sólido amarillo pálido (243 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.28-7.00 (m, 7H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.64 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 4.53 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 317 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.39-1.37 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 541 (M+1)+. Rf: 0.50 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 186 Procedimiento general H (iniciando de 6-¡sopropoxi-7-metoxi-3,4-dihidro¡soquinolina) y cromatografía en gel de sílice Merck S¡60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, de 100:1 a 20:1) para proporcionar 186 como un sólido café (861 mg, 29%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) ó~ 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.68 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 149.6, 148.1, 147.6, 147.2, 145.9, 140.1, 131.1, 125.6, 120.0, 115.0, 114.9, 110.0, 108.1, 104.6, 103.6, 95.3, 71.5, 56.4, 56.2, 42.2, 28.2, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 464 (M+1)+. Rf: 0.44 (hexano:AcOEt, 1:1). Compuesto 187 N-Bromosuccinimida (21 mg, 0.12 mmol) se agrega en una porción a una solución de 186 (50 mg, 0.10 mmol) en AcOEt (1 mL) bajo atmósfera de argón. La solución se agita a 23°C por 15 minutos, después se diluye con AcOEt, enfría con H20 y enjuaga sucesivamente con HCI 0.1N (2x10 mL) y NaOH 0.1 N (2x10 mL). Después de secar sobre Na2S04, el solvente se evapora bajo vacío para proporcionar 187 como un sólido café (56 mg, 96%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 154.7, 148.8, 148.0, 147.6, 146.5, 145.9, 135.2, 127.3, 127.0, 119.2, 114.6, 114.0, 109.6, 109.5, 104.7, 103.2, 86.5, 71.4, 56.3, 56.2, 42.5, 28.8, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 564 (M+23)+. Rf: 0.58 (hexano:AcOEt, 1:1). Compuesto 188 Procedimiento general A (iniciando de 187) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2Cl2'.MeOH, de 100:1 a 40:1) para proporcionar 188 como un sólido café (15 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 1H), 8. 1 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.67 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (t, J= 6.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 458 (M+l)+. Rf: 0.14 (CH2CI2:MeOH, 50:1). Compuesto 189 N-Yodosuccinimida (77 mg, 0.32 mmol) se agrega en una porción a una solución de 186 (100 mg, 0.21 mmol) en CH2CI2 (4 mL) bajo atmósfera de argón. La solución se agita a 23°C por 30 minutos, después se diluye con AcOEt, enfría con H20 y enjuaga sucesivamente con NaOH 0.1N (2x10 mL) y H20 (2x10 mL). Después de secar sobre Na2S04, el solvente se evapora bajo vacío para proporcionar 189 como un sólido café (120 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 154.5, 148.4, 148.0, 147.5, 145.9, 137.5, 129.4, 127.7, 119.5, 115.7, 114.6, 110.0, 103.7, 103.2, 71.3, 56.3, 42.5, 29.0, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 590 (M+1)+. Rf: 0.49 (hexano:AcOEt, 1:1). Compuesto 190 Procedimiento general C (iniciando de 129) para proporcionar 190 como un sólido blanco (197 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.89 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 3.54 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 3.48 (d, J= 3.5 Hz, 3H), 2.70-2.40 (m, 3H), 1.35-1.15 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 827 (M+1)+. Compuesto 191 Procedimiento general C (iniciando de 97) para proporcionar 191 como un sólido blanco (1.15 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 3.48 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 1.90-1.70 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 743 (M+1f. Compuesto 192 Procedimiento general D (iniciando de 2 y 6-(BOC-amino)ácido capróico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 50:50) para proporcionar 192 como un sólido blanco (2.02 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 9.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (bs, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 6H), 2.74 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.4, 171.3, 171.2, 155.9, 154.9, 153.2, 152.4, 147.7, 145.4, 141.7, 140.3, 139.8, 139.0, 134.1, 133.2, 128.3, 124.0, 123.5, 123.3, 120.9, 118.2, 115.5, 115.0, 112.1, 108.8, 106.5, 106.1, 104.0, 79.0, 60.7, 56.2, 55.7, 55.6, 40.3, 33.8, 33.7, 29.7, 28.4, 26.2, 26.0, 24.7, 24.5, 24.4. MS (ESI) m/z: 191 (M+23)+. Rf: 0.19 (hexano:AcOEt, 1:1). Compuesto 193 Procedimiento general C (iniciando de 192) para proporcionar 193 como un sólido blanco (1.45 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.20- 7.10 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 6H), 2.83 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.90-1.50 (m, 18H). MS (ESl) m/z: 869 (M + 1)+. Compuesto 194 Procedimiento general G (iniciando de 7-Hidroxi-8-bromo- isoquinolina) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:EtOAc, 10:1) para proporcionar 194 como un sólido amarillo pálido (9 mg, 2%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) ó" 9.21 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.5-1.40 (m, 12H). Rf: 0.51 (CH2CI2:EtOAc, 10:1). Compuesto 95 Procedimiento general C (iniciando de 38) para proporcionar 195 como un sólido amarillo pálido (654 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.20-9.15 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 4H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 3H), 3.91 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 3.49 (s, 6H), 2.70-2.40 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 797 (M+1)+. Compuesto 196 Procedimiento general A (iniciando de 186 ) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 40:1) para proporcionar 196 como un sólido café (25 mg, 62%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.17 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.07 (t, J= 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 156.7, 147.9, 147.6, 146.6, 145.9, 141.7, 132.7, 132.6, 126.9, 119.4, 115.5, 114.7, 110.1, 108.3, 104.8, 104.2, 95.6, 56.6, 56.4, 42.7, 28.4. MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+.

Rf: 0.22 (CH2CI2:MeOH, 40:1). Compuesto 197 Procedimiento general E (iniciando de 186 y 16 h de tiempo de reacción) y cromatografía en gel de sílice Merck SÍ60 (230-400 malla) (CH2Cl2:MeOH, de 50:1 a 10:1) para proporcionar 197 como un sólido beige (52 mg, 66%). H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 8.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3R), 3.49 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 6H). 3C NMR (75 MHz, CD3OD+CDCI3) d 155.3, 154.0, 151.7, 148.3, 147.0, 146.4, 146.2, 143.7, 142.9, 133.1, 129.3, 129.2, 129.0, 126.8, 122.9, 121.8, 120.4, 119.3, 116.3, 114.0, 111.4, 108.3, 107.1, 104.9, 104.6, 103.1, 100.0, 99.7, 97.9, 76.4, 71.5, 60.5, 55.4, 22.4, 21.5, 21.3. MS (ESI) m/z: 740 (M+23)+, 718 (M+1)+. Rf: 0.14 (CH2CI2:MeOH, 10:1). Compuesto 198 Procedimiento general A (iniciando de 197) y cromatografía en gel de sílice Merck Si60 (230-400 malla) (CH2CI2:MeOH, 5:1) para proporcionar 198 como un sólido café (15 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 634 (M+1)+. Rf: 0.22 (CH2CI2:MeOH, 5:1). Compuesto 199 Procedimiento general C (iniciando de 41) para proporcionar 199 como un sólido amarillo pálido (537 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 3.90 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 9H). MS (ESl) m/z: 713 (M+1)\ Compuesto 200 NHBoc Una suspensión de 2 (100 mg, 0.18 mmol), Cs2C03 (246 mg, 0.75 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se lleva a cabo a 23°C bajo atmósfera de argón por 10 minutos, después 3-(BOC-amino)propil bromuro (180 mg, 0.75 mmol) se agrega y la mezcla se calienta a 50°C durante la noche. La solución resultante se enfría a 23°C, enfría con H20, diluye con EtOAc (50 mL) y enjuaga con H20 (2x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 30:1) para proporcionar 200 como un sólido blanco (180 mg, 95%). H NMR (300 Hz, CDCI3) d 9.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50-5.40 (m, 2H), 4.97 (bs, 1H), 4.18 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 4.12 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.44-3.10 (m, 6H), 2.15-2.00 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).

MS (ESI) m/z: 1023 (M+1)+. Rf: 0.15 (hexano:AcOEt, 1:1). Compuesto Procedimiento general C (iniciando de 200) para proporcionar 201 como un sólido blanco (110 mg.85%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (t, J= 5.7 Hz, 4H), 4.21 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.30-2.25 (m, 4H), 3.19 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 701 (M+1)+. Compuesto 202 Procedimiento general C (iniciando de 203) para proporcionar 202 como un sólido rosa (80 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 9.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.27 (t, J= 5.7 Hz, 4H), 4.35-4-15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.40-3.20(m, 6H), 2.20-2.10 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s. 9H). S (ESI) m/z: 671 (M+1)+. Compuesto 203 Una suspensión de 3 (100 mg, 0.20 mmol), Cs2C03 (293 mg, 0.90 mmol) en D F anhidro (2 ml_) se agita a 23°C bajo atmósfera de argón por 30 minutos, después 3-(BOC-amino)propil bromuro (214 mg, 0.90 mmol) se agrega y la mezcla se calienta a 40°C por 4 horas. La solución resultante se enfría a 23"C, enjuaga con H20, diluye con EtOAc (50 mL9 y enjuaga con H20 (2x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtra y el solvente se remueve bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 30:1) para proporcionar 203 como un sólido blanco (144 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.50-5.40 (m, 3H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.30-2.10 (m, 6H), 2.30-2.15 (m, 6H).

MS (ESI) m/z: 971 (M + 1)\ Rf: 0.73 (CH2CI2:MeOH, 30:1). Compuesto 204 Procedimiento general (iniciando de 113) para proporcionar 204 como un sólido amarillo pálido (781 mg, 81%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.17 (d. J= 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.25 (m, 21H), 7.17 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 941 (M + 1)+. Compuesto 205 Procedimiento general D (iniciando de 3 y Boc-L-Leu-OH) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 3:2) para proporcionar 205 como un aceite amarillo (100 mg, 88%). H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 9.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.45 (s, 27H), 1.10-0.90 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 1161 (M+23)+. Rf: 0.17 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 206 Procedimiento general C (iniciando de 205) para proporcionar 206 como un sólido blanco (66 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 9.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55- 7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70- 3.50 (m, 3H), 3.46 (s, 6H), 3.20-2.90 (m, 6H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.20- 1.05 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 839 (M+1)+. Compuesto 207 Procedimiento general C (iniciando de 120) para proporcionar 207 como un sólido blanco (225 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 18H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 6H), 3.70-3.35 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 971 (M+1)+. Compuesto 208 Procedimiento general (iniciando de 3 y Boc-L-lle-OH) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 208 como un sólido amarillo (537 mg, 94%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 3H), 4.60-4.55 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.20 (s, 6H), 1.15-0.90 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 1162 (M+23)\ Rf: 0.45 (hexano:EtOAc, 2:1). Compuesto 209 Procedimiento general C (iniciando de 208) para proporcionar 209 como un sólido blanco (362 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60- 7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 6.92 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.30-1.00 (m, 18H). MS (ESI) m/z: 839 (M+1)+. Compuesto 210 Procedimiento general D (iniciando de 3 y Alloc-Ala-OH) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 80:1) para proporcionar 210 como un sólido blanco (29 mg, 74%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.15-9.05 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.17 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.77 (d, J= 5.8 Hz, 1 H), 6.00-5.80 (m, 3H), 5.50-5.20 (m, 9H), 4.80-4.50 (m, 9H), 3.84 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 3.44 (s, 6H), 1 .70-1 .50 (m, 9H). Rf: 0.14 (CH2Cl2:MeOH, 80: 1 ). Compuesto 21 1 A una suspensión de 3 (20 mg, 0.04 mmol), Fmoc-Ala-OH (93 mg, 0.30 mmol) en CH2CI2 anh (2 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C se agrega HATU (1 14 mg, 0.30 mmol) y N-metilmorfolina (0.053 mL, 0.48 mmol). La mezcla se agita a 23°C durante la noche. La solución café pálida resultante se diluye con CH2Cl2 (20 mL), enjuaga con KHC03 1 0% (20 mL), solución acuosa saturada de Na2S04 (20 mL), y salmuera (20 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y el solvente se remueve bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 100: 1 ) para proporcionar 21 1 como un sólido blanco (32 mg, 84%). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.26 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.80-7.70 (m, 6H), 7.65-7.55 (m, 6H), 7.50-7.25 (m, 15H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, J= 6.9 Hz, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 5.45-5.35 (m, 3H), 4.80-4.65 (m, 3H), 4.50-4.40 (m, 6H), 4.30-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 1.75-1.55 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 1401 (M+23)\ Rf: 0.15 (CH2CI2:MeOR, 100:1). Compuesto 212 Procedimiento general H (iniciando de 6,7-metoxilenodioxi-3,4-di idroisoquinolina) y cromatografía en gel de sílice Merck 60 (230-400 malla) (5:5:2 hexano-DCM-Et20) para proporcionar 212 como un sólido amarillo (144 mg, 66%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" 7.10-6.95 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.50-1.25 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 588.2 (M+5)+. Rf: 0.27 (hexano:EtOAc, 1:1). Compound 213 Procedimiento general E (iniciando de 212, tiempo de reacción 3 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para dar 213 (19 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.20-6.90 (m, 7H), 6.63 (s, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.50-1.20 (m, 12H). MS (ESI) m/z: 582.2 (M+1)+. Rf: 0.48 (hexano:EtOAc, 1:1). Compound 214 Procedimiento general M (iniciando de 4-dimetilaminofenil ácido borónico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 3:1 a 2:1) para proporcionar 214 (13 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 6.76 (m, 3H), 4.78 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.37 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 155.8, 150.5, 148.6, 147.2, 146.9, 146.6, 145.9, 136.2, 131.9, 128.5, 126.3, 123.0, 120.6, 115.5, 114.7, 113.7, 113.4, 110.8, 109.4, 105.2, 103.6, 71.5, 71.4, 55.6, 55.2, 42.4, 40.8, 29.3, 28.7, 22.1, 21.9.

MS (ESI) m/z: 583.5 (M + 1)+. Rf: 0.50 (hexano:EtOAc, 1:1). Compuesto 215 Procedimiento general H (iniciando de 6-isopropoxi-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina) y cromatografía en gei de sílice (hexano: CH2CI2:Et20, 5:5:2) para proporcionar 215 como un sólido blanco (21 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.73 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.80 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 826.3 (M+1)+. Rf: 0.40 (Hexano/CH2CI2/Et205:5:2). Compuesto 216 Procedimiento general E (iniciando de 214, tiempo reacción 6 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar 216 (8 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (m, 3H), 4.69 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 867.4 (M+1)+. Rf: 0.25 (Hexano:EtOAc 1:1). Compuesto 217 Procedimiento general M (iniciando de 3-nitrofenil ácido borónico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 217 (33 mg, 67%) y LLSA-3,4-di(OiPr)-14(l) (10 mg, 20%). H NMR (300 MHz, CDCi3) ó" 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.7, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s. 1H), 6.36 (s, 1H), 4.80 (dt, J= 6.5, 6.3 Hz, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 148.9, 148.6, 148.0, 147.6, 146.7, 146.2, 138.2, 137.9, 136.1, 130.1, 127.8, 127.1, 126.4, 122.7, 119.3, 115.0, 114.3, 112.0, 109.7, 109.2, 104.6, 103.9, 71.6, 71.5, 55.6, 55.2, 42.5, 29.7, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 585.4 (M+1)+. Rf: 0.60 (Hexano:EtOAc 1: 1). Compuesto 218 Procedimiento general M (iniciando de 3-ácido tiofenoborónico) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 218 (18 mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 67.60 (dd, J= 3.1, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.3, 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 1.3, 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J= 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 155.6, 148.7, 147.4, 147.0, 146.6, 145.9, 136.5, 135.5, 130.3, 128.8, 126.9, 126.3, 125.2, 120.0, 114.5, 113.9, 110.3, 108.9, 108.7, 104.4, 103.4, 71.4, 71.3, 55.4, 55.1, 42.4, 29.7, 28.6, 22.0, 21.8. MS (ESI) m/z: 546.5 (M+1)+. Rf: 0.65 (Hexano:EtOAc 1:1). Compuesto 219 Procedimiento general E (iniciando de 217, tiempo de reacción 5 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 219 (26 mg, cuantitativo). H NMR (300 MHz, CDCI3) ó"9.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.70 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.39 (d, J= 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 155.3, 150.5, 149.0, 148.4, 148.9, 146.8, 146.7, 138.7, 138.5, 134.1, 130.3, 129.2, 127.0, 125.1, 123.2, 123.1, 118.3, 112.9, 110.8, 109.2, 108.5, 108.0, 105.1, 103.8, 71.6, 71.4, 55.5, 55.1, 29.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 583.2 (M+1)+. Rf: 0.60 (Hexano:EtOAc 1:1). Compuesto 220 Procedimiento genera! E (iniciando de 218, tiempo reacción 5 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 220 (13 mg, 99%). H N (300 MHz, CDCI3) 59.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 3.0, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 1.3, 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.70 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 6H), 1.43 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 155.5, 150.2, 148.5, 147.9, 146.6, 135.8, '134.8, 130.8, 130.0, 127.2, 125.9, 124.7, 123.2, 118.9, 112.4, 110.3, 109.8, 108.1, 105.2, 104.9, 103.3, 71.4, 71.2, 55.4, 55.1, 29.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 544.2 (M+1)+. Rf: 0.65 (Hexano-.EtOAc 1:1). Compuesto 221 Procedimiento general A (iniciando de 219) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2'.MeOH, 50:1) para proporcionar 221 (14 mg, 88%). H NMR (300 MHz, CDCI3/CD3OD) 59.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.9, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).

MS (ESI) m/z: 499.4 ( +1)+. Rf: 0.15 (CH2C!2:MeOH 50:1). Compuesto 222 Una suspensión de 3 (50 mg, 0.10 mmol) y Cs2C03 (34 mg, 0.105 mmol) en DMF anhidro (2 mL) bajo atmósfera de argón se calienta a 40°C por 30 minutos. Bromuro de isopropilmagnesio (0.014 mL, 0.15 mmol) se agrega gota a gota a través de jeringa a la mezcla de reacción. La suspensión amarilla resultante se agita a 40°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a 23°C y evapora in vacuo. El residuo se disuelve en CH2CI2, filtra y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica por y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1 a 1:1) para proporcionar 222 (30 mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 59.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 7.01 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.69 (hp, J= 6.0 Hz, 1H), 4.57 (hp, J= 6.2 Hz, 1H), 3.88 (s,3H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.6, 150.2, 148.5, 147.9, 147.3, 146.6, 145.7, 134.4, 129.5, 124.7, 123.1, 119.0, 115.2, 113.9, 112.3, 111.1, 110.5, 110.0, 107.8, 105.7, 105.6, 103.5, 71.4, 71.2, 56.2, 55.5, 55.2, 29.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 584.2 (M+1)+. 0.40 (Hexano/EtOAc 1:1). mpuesto 223 Procedimiento genera) A (iniciando de 220) y cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar 223 (1.5 mg, 38%). H NMR (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 9.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 3.0, 4.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.3, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/CD3OD) 5156.4, 148.6, 148.1, 147.5, 147.0, 144.9, 136.1, 135.8, 130.9, 130.8, 127.6, 126.2, 125.7, 123.1, 118.7, 112.7, 111.4, 109.6, 107.9, 105.2, 105.0, 102.9, 102.8, 55.5, 55.2. MS (ESI) m/z: 460.0 (M + 1)+. Rf: 0.20 (CH2CI2:MeOH 50:1). Compuesto 224 Procedimiento general A (iniciando de 214) y cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH, 50:1 a 20:1) para proporcionar 224 (11 mg, 50%). H N R (500 MHz, CDCI3/CD3OD) 57.43 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.67 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCI3/CD3OD) 5156.9, 151.1, 146.8, 146.6, 146.5, 146.4, 145.0, 137.5, 132.3, 129.7, 127.6, 123.6, 119.8, 115.4, 115.1, 114.0, 113.4, 110.5, 109.6, 105.3, 103.9, 55.7, 55.4,42.8,41.1,28.7. MS (ESI) m/z: 499.2 (M+1)+. Rf: 0.15 (CH2CI2:MeOH 40:1). Compuesto 225 Una suspensión de 227 (63 mg, 0.080 mmol) y Cs2C03 (29 mg, 0.088 mmol) en DMF anhidro bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 30 minutos. Cloruro de 4-metoxibencil (0.088 mmol) se agrega gota a gota a través de la jeringa a una mezcla de reacción. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se sigue por TLC (CH2CI2/EtOAc 10:1). La mezcla de reacción se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 10:1) para obtener 225 (9 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 8H), 7.34 (s, 1H), 6.93-6.80 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 904.0 ( + 1)+. Rf: 0.65 (CH2CI2/EtOAc 10:1). Compuesto 226 Una suspensión de 227 (653 mg, 0.080 mmol) y Cs2C03 (29 mg, 0.088 mmol) en DMF anhidro bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 30 minutos, cloruro de 4-metoxibenc¡l (0.088 mmol) se agrega gota a gota a través de jeringa a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se sigue por TLC (CH2CI2/EtOAc 10:1). La mezcla de reacción se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 10:1) para proporcionar 226 (33 mg, 48%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 7.40-7.33 (m, 8H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (m, 2H). S (ESI) m/z: 786.0 (M+1)÷. Rf: 0.50 (CH2CI2/EtOAc 10:1). Compuesto 227 Procedimiento general G (iniciando de 6-hidroxi-7-metox¡-3,4-dihidrisoquinolina y ácido yodo-acético 2-[4-(tert-butil-difenil-siianiloxi)-3-metoxi-feniletinil]-4-metoxi-5-metoximetoxi-fen¡l éster) y cromatografía en gel de sílice (Hexano:CH2CI2:Et20, 5:5:2) para proporcionar 227 ligeramente impuro (103 mg, 20%). Para obtener un producto puro, este compuesto se somete a cromatografía en LiChroprep® NH2 (EtOAc) (24 mg, 5%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.70 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.4, 151.1, 146.1, 145.9, 145.8, 145.7, 145.1, 144.9, 135.9, 135.1, 133.5, 133.4, 129.9, 128.3, 127.6, 127.4, 123.3, 120.3, 119.6, 115.1, 114.8, 114.1, 113.8, 111.9, 108.4, 105.3, 105.0, 95.5, 56.2, 55.7, 55.4, 55.3, 42.3, 29.6, 28.4, 26.7, 19.8 . MS (APCI) m/z: 784.1 (M+1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2/MeOH 100:1). Compuesto 228 Una suspensión de 227 (25 mg, 0.031 mmol), Boc-L-Ala- OH (12 mg, 0.063 mmol), EDC. HCI (12 mg, 0.063 mmol) y DMAP (0.8 mg , 0.0063 mmol) en CH2CI2 anh. (2 ml_) se agita bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 2 h. La solución resultante se diluye con CH2CI2 (20 mL), enjuaga con agua (20 mL) y solución acuosa de NaHC03 saturada (20 mL). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente es removido bajo vacío para dar 228 como un sólido blanco (30 mg , cuant.). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1 H), 6.96-6.80 (m, 5H), 6.65 (s, 1 H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 1 .55 (d , J= 7.2 Hz, 3H), 1 .47 (s, 9H), 1 .13 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 955.2 (M + 1 )+. Rf: 0.65 (Hexano / EtOAc 1 : 1 ). Compuesto 229 Una suspensión de 222 (25 mg, 0.043 mmol) y Cs2C03 (21 mg, 0.064 mmol) en DMF anhidro bajo atmósfera de argón se calienta a 40°C por 30 minutos. Mel (0.215 mmol) se agrega gota a gota a través de jeringa a la mezcla de reacción. La suspensión amarilla resultante se agita a 40°C por 3 horas. El progreso de la reacción se sigue por TLC CH2CI2/MeOH 8:0.2). La mezcla de reacción se enfría a 23°C y evapora al vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2, filtra y el solvente se remueve bajo vacío para proporcionar 229 (22 mg, 85%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) d 9.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.76 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 4.69 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 31H), 3.32 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 3C NMR (125 MHz, CDCI3) 5155.6, 150.1, 149.8, 149.0, 148.5, 147.9, 146.6, 146.5, 134.4, 129.5, 128.3, 124.7, 124.1, 123.2, 118.9, 114.3, 112.3, 111.9, 110.9, 110.3, 109.9, 107.8, 105.6, 105.4, 103.4, 71.4, 71.1, 56.3, 56.1, 55.5, 55.2, 29.7, 21.9, 21.8. MS (ESI) m/z: 598.4 (M + 1)+. Rf: 0.65 (CH2CI2/MeOH 8:0.2). Compuesto 230 Este compuesto es un subproducto de la síntesis de 222. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 842.2 (M+1)+. Rf: 0.35 (CH2Cl2/MeOH 9:0.2). Compuesto 231 Una suspensión de 222 (22 mg, 0.037 mmol) y AICI3 (12 mg, 0.092 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL) se agita a temperatura ambiente por 2'5 h bajo atmósfera de argón. CH2CI2 y MeOH se agregan y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por TLC preparativo (CH2CI2/MeOH 9:0.5) para proporcionar 231 (3 mg, 15%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1H), 9.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.69 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (6, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 154.3, 149.9, 149.0, 148.6, 148.4, 147.5, 146.2, 146.1, 134.0, 128.6, 127.1, 124.7, 123.6, 122.0, 117.5, 114.6, 113.0, 112.6, 111.6, 110.7, 109.2, 106.7, 105.2, 103.2, 70.5, 56.0, 55.8, 54.8, 54.5, 29.0, 21.7, 21.6. S (APCI) m/z: 556.1 (M + 1)+. Rf: 0.30 (CH2CI2/MeOH 9:0.2). Compuesto 232 Una suspensión de 222 (22 mg, 0.037 mmol) y AICI3 (12 mg, 0.092 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 ml_) se agita a temperatura ambiente por 2'5 bajo atmósfera de argón. CH2Ci2 y MeOH se agregan y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por TLC preparativo (CH2CI2/MeOH 9:0.5) para proporcionar 232 (1 mg, 5%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 1H), 9.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.76 (hp, J= 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 556.1 (M+1)+. Rf: 0.25 (CH2CI2/MeOH 9:0.2). Compuesto 233 Una suspensión de 222 (22 mg, 0.037 mmol) y AICI3 (12 mg, 0.092 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 ml_) se agita a temperatura ambiente por 2'5 bajo atmósfera de argón. CH2CI2 y MeOH se agregan y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por TLC preparativo (CH2CI2/MeOH 9:0.5) para proporcionar 233 (5 mg, 26%) H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 9.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 154.3, 149.9, 149.0, 148.5, 148.3, 147.8, 146.3, 144.6, 134.0, 128.9, 127.3, 124.7, 123.6, 122.0, 117.4, 114.6, 113.1, 112.4, 111.5, 110.4, 108.2, 106.4, 105.6, 105.3, 103.7, 56.0, 55.8, 55.0, 54.5. MS (APCI) m/z: 514.1 (M+1)+. Rf: 0.15 (CH2CI2JMeOH 9:0.2). Compuesto 234 Procedimiento general E (iniciando de 228, tiempo de reacción 28 h) y cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc, 2:1) para proporcionar 234 como un sólido blanco (24 mg, 81%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 9.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 6.7 Hz, 4H), 7.48-7.37 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (s, 9H). MS (APCI) m/z: 953.2 (M + 1)+. Rf: 0.25 (hexano/EtAcO, 2:1). Compuesto 235 Una suspensión de 227 (63 mg, 0.080 mmol) y Cs2C03 (29 mg, 0.088 mmol) en DMF anhidro bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 30 minutos. 4-metoxibencil cloruro (0.088 mmol) se agrega gota a gota a través de jeringa a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se sigue por TLC (CH2CI2/EtOAc 10:1). La mezcla de reacción se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc 10:1) para obtener 235 (15 mg, 26%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.05 (m, 2H). S (ESI) m/z: 664.4 (M + 1)+. Rf: 0.30 (CH2CI2/EtOAc 10:1). Compuesto 236 A una solución agitada de 189 (80 mg, 0.135 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mg, 0.006 mmol) y Cul (8 mg, 0.04 mmol) en 5:1 DMF-Et3N (1.2 ml_) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, trimetilsililacetileno (0.04 mL, 0.27 mmol) se agrega a través de jeringa. La mezcla de reacción se calienta en un tubo sellado a 9Q°C por 5 horas, después la mezcla se enfría a temperatura ambiente y enfría con agua (10 mL). La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 mL) y enjuaga con agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. A una solución del aceite resultante en metanol/diclorometano (3:2, 5 mL)), carbonato de potasio (20 mg, 0.142 mmol) se agrega en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (dos veces, 20 mL) y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por y cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1) para obtener 236 (20 mg, 26%). H N R (300 Hz, CDCI3) «58.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.71 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.64 (s, 1H), 3.06 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.3, 149.4, 148.6, 148.2, 147.2, 146.3, 141.7, 131.5, 126.7, 119.8, 114.8, 114.0, 110.4, 109.6, 105.3, 103.4, 82.9, 79.9, 71.7, 56.5, 56.3, 42.7, 28.5, 22.3, 22.1. MS (ESI) m/z: 488.5 (M+1)+. Rf: 0.45 (Hexano/EtOAc 2:1). Compuesto 237 Procedimiento general H (iniciando de ácido yodo-acético 2-[4-(tert-butil-difenil-s¡laniloxi)-3-metoxi-fen¡letinil]-4-metoxi-5-metoximetoi-fenil éster y 6-benciloxi-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina9 y cromatografía en gel de sílice (5:5:2 hexano-diclorometano-éter) para proporcionar 237 como un sólido blanco (237 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 14H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). 3C NMR (75 Hz, CDCI3) d 155.5, 151.1, 148.1, 146.1, 145.9, 145.7, 145.0, 136.7, 135.7, 135.4, 135.1, 133.4, 129.9, 129.6, 128.6, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 126.4, 123.3, 120.6, 120.3, 115.2, 115.1, 113.4, 112.0, 109.2, 105.4, 105.0, 95.6, 71.0, 56.2, 55.7, 55.4, 55.2, 42.4, 28.6, 26.7, 19.8. MS (ESI) m/z: 875 (M+1)+. Rf: 0.45 ( exano:diclorometano:Et20, 5:5:2). Compuesto 238 Procedimiento general C (iniciando de la lamelarina protectora correspondiente) para proporcionar 238 como un sólido amarillo (5 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 9.10 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 1.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 572 (M+1)+. Compuesto 239 A una solución de 234 (10 mg, 0.016 mmol) en THF anhidro ( 1 mi) a -78°C, 0.03 mL de una solución 1 M TBAF en THF y 0.7 M solución de ácido acético se agregan. La mezcla se agita por 1 5 min a -78°C. Solución saturada de bicarbonato de sodio se agrega (5 gotas), la mezcla se diluye con diclorometano (2 mL), seca sobre sulfato de sodio y concentra hasta secarse. Al residuo resultante, una solución 3.0M fría de HCI en acetato de etilo (1 mL) se agrega y la mezcla se agita a 0°C por 1 hora. La reacción se concentra y el residuo se enjuaga con hexano y diclorometano para proporcionar 239 como un sólido blanco (4 mg, 63% producción). 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) ó" 8.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.52 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1 .81 (d, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 571 (M + 1 f . Compuesto 240 A una solución de la lamelarina protectora correspondiente (47 mg, 0.047 mmol en THF anhidro (5 mL) a -78°C, 0.14 mL de 1 M solución TBAF en THF y 0.7M solución de ácido acético se agregan. La mezcla se agita 1 5 min a -78°C. Solución de saturada de bicarbonato de sodio se agrega (5 gotas), la mezcla se diluye con diclorometano (2 mL), seca sobre sulfato de sodio y concentra hasta secarse. El residuo resultante, una solución 3.0M fría de HCI en acetato de etilo (1 .3 mL) se agrega y la mezcla se agita a 0°C por 1 hora. La reacción se concentra y el residuo se enjuaga con hexano y diclorometano para proporcionar 240 como un sólido blanco (4 mg, 14%). 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.1 0 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.1 5 (m, 3H), 6.85 (s, 1 H ), 6.71 (d , J= 7.5 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1 .80 (d, J= 7.3 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 572 (M+ 1 )+. Ejemplo 2: Bioensavos para actividad antitumoral La finalidad de estos ensayo es interrumpir el crecimiento de un cultivo celular de tumor "in vitro" por medio de una exhibición continua de las células a la muestra a probarse. Estirpes de Célula Inhibición del crecimiento celular por ensayo colorimétrico. Un tipo de ensayo colorimétrico, utilizando reacción de sulforhodamina B (SRB) se ha adaptado para una medición cuantitativa de crecimiento celular y viabilidad (siguiente la técnica descrita por P.A. Skehan, et al., J. Nati. Cáncer Inst. 1990, 82, 1107- 1 1 12). Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 cavidades de 9 mm de diámetro (T. Mosmann et al., J of Immunological Methods 1 983, 65, 55-63; G.T. Faircloth et al., J. of Tissue and Culture Methods 1 988, 1 1 , 201 -205). La mayoría de las estirpes se obtienen de la Colección de Cu ltivo Tipo Americano (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cáncer humano. Los valores para promedio +/- SD de datos de cavidades triples se calculan . Algunos parámetros para respuestas celulares pueden calcularse: Gl = inhibición de crecimiento, TG I = inhibición de crecimiento total (efecto citoestático) y LC = muerte cel ular (efecto citotóxico). La tabla 1 ¡lustra los datos en la actividad biológica de los compuestos de la presente invención . Tabla 1 : Datos de actividad (Molar) DU-14S L -caP S OV-3 IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-2S H-MEC-1 GI50 8,24E-06 2.77E-07 l,37E-05 4,93E-07 4,44E-07 2,37E-06 2.24E-06 6.06E-07 TGI l,lSE-05 1.44E-06 1.SSE-0S 1.76E-06 1.20E-06 1.09E-05 5.04E-06 SE-06 LC50 1JOE-05 7,85E-06 SE-05 I,SSE-05 1.S8E-05 LS8E-05 U3E-05 5.72E-06 GI50 6.40E-OS 7.27E-08 3.40E-07 S.80E-O7 L98E-06 3J4E-07 3.02E-07 6,65E-07 TGI I.40E-07 3,98E-07 5.10E-06 5,17E-06 S,12E-06 2,36E-06 3,66E-06 l,S9E-05 LC50 1.89B-05 l,44E-06 U89E-05 ?.89?-05 1.S9E-05, L88E-05 l,89E-05 L89E-05 GI50 1.90E-OS 1.23E-07 5.37E-0S 2.36E-07 2,14E-07 ?,???-07 8,81E-08 l,13E-07 TGI 7,97E-0S 3.9SE-07 2,40E 07 1.06E-06 L16E-06 7.67E-07 ?/77?-06 3,14E-06 LC50 2,0QE-Q5 l,06£-0á USE-05 2.00E-05 2,00£-05 7.69E-06 l,13E-05 1.55E-05 GI50 2.18E-07 3.32E-07 4.02E-Ü7 5,99E-07 3,3SE-07 TGI 6,67E-07 7,S5E-07 2.00E-06 1,d4?-06 7,03E-07 LC50 2J4E-06 1.S5E-06 l,13E-05 l,31E-05 3.47E-06 GI50 3.56E-0S 2,23E-07 2i47E-07 2.I2E-07 2,43 E-07 6,29E-08 TGI 1.19E-07 l,05E-06 8.55E-Ü7 l,06E-06 5.95E-07 2.49E-07 LC50 5J5E-07 3.62E-06 4.54E-06 6,09E-06 3,54E-06 U12E-06 GI50 3.55E-07 5J8E-07 9,63E-07 U39E-06 5.4SE-07 3,S6E-07 TGI 1.46E-06 7596E-06 7.96E-06 7.96E-06 2.56E-06 l,74E-06 LC50 7,96E-06 7.96E-06 7.96E-06 7s96E-06 7,96S-06 7,96E-06 G150 9.93E-07 4,25E-0? 1,23E~0Ó l,86E-06 l,14E-06 6,52E-07 TGI 2,31E-06 l,36E-06 2.67E-06 4,58E-06 2.61E-06 1.64E-06 LC50 5,41E-06 3,61E-06 5,79E-06 8,14E-06 5.98E-06 3J5E-06 G1S0 7,03E-O7 6,54E-07 4.45E-07 3 5E-06 9,15E-07 4,07E-07 TGI 2,60E-06 2.47E-06 2,17E-06 l,12E-05 3,04E-06 2.20E-06 LC50 9,43E-06 7521E-06 U2E-05 I.12E-05 9.19E-06 l,12E-05 GI50 5,43E-08 1.74E-07 l,82E-07 l,32E-07 l,74E-07 l,34E-07 TGI l,69E-07 4,22E-07 9,09E-07 9,80E-07 3.74E-07 5,16E-07 LC50 6.15E-07 l,3SE-06 3,00E-O6 4.93E-07 8.06E-07 2,l lE-06 G150 3.53E-08 2.67E-07 5,53E-06 1.87E-07 2.00B-07 TGl l,SlE-07 l,14E-06 ?,??-05 1.20E-06 1.18E-06 LC50 2/78E-06 5,S8E-06 ?,??-05 6.66E-06 SJ8E-06 GI50 2.49E-07 1.42E-06 1,09?-05 6.9SE-07 L77E-06 TGI 1.43E-06 3.38E-06 1.09E-05 3,45E-06 5.98E-06 LC50 7.07E-06 8,01E-06 I,09E-05 1.09E-05 l,09E-05 GI50 S.32E-07 1.29E-06 l,96E-06 4.54E-08 3,??-06 TGI 3,64E-06 4.79E-06 7,S6E-06 ls13E-07 1.09E-05 LC50 1.24E-Ü5 4E-05 1.24E-05 1,02E-0S 1.24E-05 GI50 5.I7E-07 4,90E-07 7,45E-07 4,24E-08 l:42E-06 TGI 2.19E-G6 2.44E-06 4.97E-06 9,S8E-08 1S40E-05 LC50 l,40E-05 1.40E-05 1.40E-CI5 1.40E-05 l,40E-O5 LC50 1.40E-O5 1.40E-05 l,40E-05 f l540E-05 1,4QE-Q5 L24E-05 1.24E-05 DTM 5 L -caP SKOV-3 IG OV IGROV-ET SK-B -3 MEL-28 H-MEC-1 GI50 6.S5E-0S 5,60E-08 8f62E-0S 6.87E-06 5,61 E-08 4,82E-0S TGI 3.08E-O6 6,09E-07 2.03E-06 1.10E-05 6,35E-07 l,64E-06 LC50 K10E-05 3,93E-06 9J6E-06 OE-05 5.84E-06 7,24E-06 GI50 5,27E-08 1.31E-07 2.26E-07 2.78E-07 2,Q7E-07 1.38E-07 TG1 2,9SE-07 2,65E-07 4.78E-Q7 5,QQB-07 4.11E-07 3,04E-07 LC50 2.80E-06 5.34E-07 1.59E-06 8,97E-07 8J6E-07 6.69E-07 GI50 4.S7E-08 1.32E-07 l,05E-07 L62E-07 8.03E-0S 5,1SE-0S TGI 2,2SE-07 2.81E-07 4.05E-07 5.44E-07 2,86E-07 l,71E-07 LC50 2,30E-O6 5.99E-07 4.93E-06 8.78E-06 l,22E-06 7,66E-07 GI50 5,05E-07 3,59E-07 l,22E-06 l,31E-06 2.O0E-06 4,5SE-07 5.24E-07 4.94E-07 TGI Í.41E-06 1.27?-06 2,82E-06 3,21 E-06 5,14E-06 2,14E-06 l,44E-06 8.4ÓE-07 LCSO 7,04E-O6 4,27E-06 Ó.51E-06 7,91E-06 1.23E-05 l,05E-O5 4.43E-06 2.93E-06 GI50 5.32E-07 9.41E-08 7,58E-07 4.06E-07 7,61E-07 1,S5E-G7 2.73E-07 8,07E-07 TGI 2.16E-06 UlE-06 2.31E-06 2,5lE-06 2,54E-06 2,2SE-0í¡ l,53E-06 2.42E-06 LC50 6.85E-06 5.3 E-06 6,57E-06 9.34E-06 1.13E-05 1,40E-05 4.99E-06 7.16E-06 GI50 5,0OE-O7 5,16E-07 5.93E-07 5,48E-0S 2,24E-06 TGI 2.36E-06 7.46E-06 L53E-05 2,38E-07 l,53E-05 LC50 l,53E-05 1.53E-05 1.53E-05 l,53E-05 1.53E-05 GISO 3.53E-07 l,90E-07 8,49E-07 3.15E-07 9.01E-07 3,42E-07 2,87E-07 2.S1E-07 TGI 7,03E-O7 3,S3E-07 1,17E-0S 6,64E-07 5.18E-06 5.99E-07 4.97E-07 5,09E-07 LC50 1J7E-05 7.75E-07 L17E-05 9.02E-06 1.17E-05 1.17E-05 8..6QE-07 9.22E-07 GI50 7.43E-07 5.64E-07 2,01E-G7 7.87E-07 2,89E-06 2.57E-07 3 2E-07 8.56E-07 TGI 8.10E-06 1.S2E-06 2.22E-06 8.54E-06 1.36E-05 LS1E-06 3,56E-06 2.91E-06 LC50 L36E-05 1.36E-05 l,36E-05 6E-05 1.36E-Q5 7J6E-06 1.36E-05 1.04E-05 GI50 1.76E-07 l,6SE-07 1.18E-08 3,30E-07 1.86E-06 3, 1E-08 6.99E-08 2.19E-07 TGI l,62E-06 5,34E-07 3,20E-07 l,92E-06 5.82E-06 3,03E-07 8,15E-07 6,S7E-07 LC50 5,S2E-06 2,34E-06 97E-06 5.82E-06 5.82E-06 2,S5E-06 3.09E-06 2.87E-06 GISO 9,13E-07 9,34E-07 1.67E-06 1.23E-06 1.31E-06 6553E-07 1.38E-06 8.06E-07 TGI 2,94E-06 1.91E-06 3.39E-06 4,82E-06 7.13E-06 l,93E-06 2.81E-06 2.20E-06 LC50 7,13E- 6 3,S9E-06 6,90E-O6 7,13E-06 7,13E-06 5,58E-06 5,74E-06 5,97E-06 G150 6.1 1E-07 7,111-07 B.74E-G7 5.04E-07 5.74E-07 9,66E-0S 2,0SE-06 7.98E-07 TGI 2.94E-06 4,30E-06 5.53E-06 2 ??-06 2,O8E-06 1.09E-06 7,79E-06 1.95E-05 LC50 L95E-05 1.47E-05 1.95E-05 1.30E-05 1.95E-05 1.36E-05 1.95E-05 1.95E-05 G150 9/76E-07 1.15E-06 l,O4E-05 8,81 E-07 4.47E-06 TGI 3.95E-06 5,06E-O6 l,S2E-05 3.25E-06 9,35E-06 LC5Q 1.26E-05 L52E-05 1,52E~05 1.41E-05 l,52E-05 GI50 3.15E-07 l:64E-06 l,14E-05 9s41E-07 2,24E-06 TGI 2,47E-06 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3.50E-O7 3,13E-07 3:50E-07 7.97E-07 TGI 3,60E-06 l,02E-05 8,47E-07 l,O2E-05 1,02E-05 1.02E-05 LC50 1.02E-05 l,02E-05 1.02E-05 1.02E-05 1.02E-O5 1,02E-05 195 GISO 5,69E-0S 2,15E-06 l,50E-07 1.O6E-07 5.13E-08 8,76E-08 TGI 3,63E-07 4:31E-06 3.42E-07 5.00E-07 2,04E-07 2,34E-07 LC50 3.11E-06 8.62E-06 7.83E-07 2,50E-06 6.33E-07 5.36E-07 · 196 GJ50 9,57E-07 8.46E-06 7,99E-07 5,17E-07 3,51E-07 l, 17E-07 TGI 7:25E-06 2,ó4E-05 3.53E-06 2,64E-05 l;93E-06 5.??-07 LC50 2.64E-05 2.64E-05 2,64E-05 2,64E-05 2.64E-05 l,92E-06 199 GI50 3.69E-08 2J4E-06 8E-07 7.37E-08 2.99E-08 7,lSE-08 TGI 2..7ÓE-07 6J1E-06 3.35E-07 4,99E-07 l,99E-07 2.42E-07 LC50 S.08E-06 1.22E-0S 8.79E-07 1.22E-05 6.51E-07 5,74E-07 204 GI50 4.47E-08 1.40E-06 1J3E-07 I.60E-07 3,69E-0S 8.88E-08 TGI 1/7ÍE-07 3.S0E-06 2,28E-07 6,34E-06 1/72E-07 2.35E-07 LC50 3,92E-07 9.52E-06 4.63E-07 9.52E-06 4.52E-07 5,94E-07 DU-145 LN-caP IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-28 A-S49 K-562 206 GI50 2.1 SE-08 7,52E-0g 5.27E-08 2.97E-0S 7,01E-08 4.40E-OS 5,5SE-08 3J 1E-08 TGI 3.99E-08 4.75E-07 1.94E-07 1.90E-07 4,51E-07 1.69E-07 4.10E-07 1J1E-06 LC50 7.25E-0S 3,33E-06 5.89E-07 5,89E-07 2,S9E-06 1.04E-06 2,77E-06 4.23E-06 ! 207 GI50 2;30E-OS 7E-07 7,63E-08 4,36E-08 2,02E-07 4,44E-08 9,14E-08 9.20E-08 TGI 4,16E-0S 9,44E-07 3.18E-07 2.86E-07 1.07E-06 2.45E-07 L02E-06 3,06E-06 LC50 7.48E-0S 4.10E-06 1.55E-06 2.3SE-06 4,21E-06 4.60E-06 3,55E-06 9,26E-06 208 GI50 SJ8E-06 1.46E-06 8,78E-06 8.7SE-06 5,Q1E-Q6 S.78E-06 8.7SE-06 TGI 8,78E-06 2,91E-06 8,78E-06 8/78E-06 7,97E~06 8,78E-06 S,7SE-06 LC50 8.7SE-06 5,83E-06 8,7SE-06 8.78E-06 8,78E-06 8,78E-06 S,78E-06 209 GI50 4.29E-G9 1;5SE-0S 3337E-08 3.17E-08 4578E-08 3,28E-08 4.28E-08 TGI 1.19E-08 5,60E-08 1.24E-07 7,01E-O8 6,95E-0S 8,39E-Ü8 l,95E-07 LC50 4.04E-08 2,33E-07 4,77E-07 3,45E-07 l,01E-07 4,80E-07 7J3E-07 210 GI50 1,81E-Q7 3,17E-07 L45E-07 3,97E-07 4}77E-07 Ó.12E-07 TGI 3539E-07 l,06E-06 3,66E-07 ls36E-06 3.94E-06 2.13E-06 LC50 6,31E-07 3.65E-06 9.20E-07 4,59E-06 I,04E-05 6.17E-06 221 OI50 4,3lE-08 7,22E-0S 85l9E-08 6,4SE-08 l,53E-06 1.06E-07 8,02E-08 8,83E-08 TGI 2,57E-07 5.02E-06 2,01E-05 ¾01E-05 U9E-05 2.01E-05 2,01E-05 2,01E-0S LC50 2.01E-05 2.01E-05 2.01E-05 2,0IE-O5 2.01E-05 2.01E-05 2.01E-05 2,01E-05 233 GL50 7,83E-08 1.26E-07 4..99E-08 1.07E-07 1.69E-07 3,12E-07 9.58E-08 TGI ?,d??-07 5,57E-07 1.42 -07 7.21E-07 4,75E-06 2.06E-06 l,09E-06 LC50 l,95E-05 3J2E-05 1.95E-05 L95E-05 1.95E-05 1.95E-05 8.61E-06 238 GI50 4,58E-0S 2,13E-06 7.99E-08 4,13E-08 l,S3E-07 5,26E-08 4,5SE-0S 4.33E-08 TGI 9,65E-0S l,65E-05 2,S2E-07 l ,44E-07 U61E-06 3.51E-07 4,38E-07 2,47E-07 LC50 1.65E-05 l,65E-05 6E-06 1.65E-05 1.65E-05 1.25E-05 1 ,65E-G5 1.20E-06 239 GI50 5533E-0S 2,42E-07 l,61E-07 2,G6E-07 2,O3E-07 l,64E-07 7,S6E-08 TGI 1.31E-07 3.38E-06 4,05E-0S 1.99E-06 2,60E-06 1,55E-G5 2,lóE-07 LC50 1.32E-06 l,65E-05 1.6SE-05 1.65E-05 1.65E-05 1.65E-05 5,29E-07 240 GI50 6,06E-08 4.09E-06 l,36E-07 8524E-08 5,93E-08 ¡ 9,97E-0S ls26E-07 l,24E-07 TGI l,34E-07 l,65E-05 5.22E-07 3.66E-07 3,43E-07 |3s81E-07 4JOE-07 4,50E-07 LC50 U65E-05 1.65E-05 3,64E-06 1.29E-05 l,65E-05 | l,44E-06 1.51E-06 2,09E-06 PANC-l HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HELA-APL 206 GI50 5.37E-Q7 l,32E-06 1.67E-07 2,94E-07 5.05E-0S 8,34E-08 TGI L27E-06 1.G5B-05 3,31E-07 1,01E-06 3.3OE-07 5,23E-07 LC50 6.25E-06 1.05E-05 6,60E-07 6,37E-06 1.93E-06 2,S2£-06 207 GI50 7E-G7 3.77E-06 l,89E-07 3,16E-07 4,22E-08 7.79E-08 TGI 2 7E-06 9.26E-06 4.05E-07 2,85E-06 1.23E-06 1.50E-06 LC50 9.2SE-06 9,26E-06 8,ÓSE-07 9.26E-06 3,34E-06 3,71E-06 208 GI50 5,92E-06 8.78E-06 SJ8E-06 8.7SE-06 2,G8E-Q7 l,54E-07 TGI 8,78£-06 8,7SE-06 8,78E-06 8,78E-06 6,18E-07 3,85E-07 LC50 S,78E-06 S,7SE-06 8.7SE-06 8JSE-06 2,3lE-06 1.14E-06 209 G150 Ó.74E-08 3,38E-06 1.1 E-07 1.37E-07 6,62E-0S S,27E-0S TGI 2.S2E-07 9,99E-06 2.51E-07 4.88E-07 2.69E-07 2.21E-07 LC50 1.03E-06 1.05E-05 5,27E~07 2,6GE-G6 1,01E-06 5.17E-07 210 GI50 3,98E-07 7.09E-06 2,05E-06 2.43E-06 6,11E-07 S.16E-07 TGI l,51E-06 1.04E-05 3,99E-06 6.04E-06 5,54E-06 3,08E-O6 LC50 4.87E-G6 1.O4E-05 7JÓE-06 1.04E-05 I .04E-05 l,04E-O5 221 GI50 7,S6E-G8 2,01E-05 2,41E-0Ó 2.S3E-06 5,ó4E-08 7.96E-08 TGI 2,01E-05 2,01E-05 6,20E-06 L42E-05 2,01E-O5 2,01E-05 LC50 2,01E-05 2,0lE-05 1.5 E-05 2,01E-GS 2,01E-O5 2.01E-05 233 GI50 3,41E-07 l,95B-05 5.45E-07 1.05E-06 1.91E-07 4J7E-07 TGI L95E-05 1.95E-05 1.31E-06 l,54E-05 3.82E-06 3,15E-06 LC50 1.95E-05 l,95E-05 1.95E-05 1.95E-05 1.60E-05 l,43E-05 23S GI50 2.54E-08 2.65E-06 5,70E-0S 2,26E-06 5,22E-0S l,57E-07 TGI 2.50E-O7 1.06E-05 2,26E-07 8,98E-Ü7 l,31E-07 5,16E-07 LC50 1.61E-06 L65E-05 1.29E-Q6 1.65E-05 1.24E-06 l,76E-06 239 GI50 2,32E-07 L08E-05 6,92E-Q7 8.71E-07 2,34E-07 6,56E-07 TGI L10E-05 L65E-05 2,87E-06 l,65E-05 3,61E-0ó 4,18E-06 LC50 T65E-05 1,65E-Q5 1.65E-05 l,65E-05 l,65E-05 l,65E-05 240 GI50 7,05E-08 l,64E-06 1/7OE-07 4,61E-07 5,75E-08 3.41E-07 TGI 6,82E-07 9E-05 5,09E-07 1.15E-06 1.49E-07 1,40E-06 LC50 8.S6E-06 1.65E-05 1.52E-06 1.65E-05 1.40E-05 7.61E-06 Eiemplo 3: Inhibición de Topoisomerasa 1 La lamelarina alcaloide marina D (LAM-D , 3) se ha caracterizado recientemente como un veneno potente de topoisomerasa I humana dotada con actividades citotóxicas remarcables contra células de tumor. Reportamos en la presente el estudio de relación de estructura-actividad en las series LAM-D. Dos grupos de compuestos triéster incorporando varios substituyentes en los tres OH fenólicos en las posiciones 8, 14 y 20 de 6H-[1 ]benzopurano[4' ,3' :4,5]pirrolo[2, 1 -a]isoquinoli-6-ona pentacílica plana de cromoforo típico del- alcaloide de origen se prueban como inhibidores de topoisomerasa I . Los compuestos que incorporan los residuos de aminoácido fuertemente promovieron la separación de ADN por topoisomerasa I humana, derivados LAM-D trisubstituidos con leucina, valina, prolina, fenilalanina o residuos de alanina , o una cadena lateral amino relacionada , estabilizan los complejos de l-ADN topoisomerasa. Los sitios de separación de ADN detectaron un T -G o ClG dinucleótidos con estas moléculas fueron idénticos a aquellos de LAM-D (3) pero ligeramente diferente de aq uellos observados con camptotecina q ue estimula la separación mediada por topoisomerasa I como TÍG únicamente. Con células de cáncer de próstata (D U-145 y Ln-CaP), ovario (I GROV e I GROV-ET resistente a ecteinascid in-743) y colon (células LoVo y LoVo-Dox resistentes a doxorubicina) (pero no con células de carcinoma de colon HT29), la mayoría de los compuestos citotóxicos corresponden a la mayoría de los venenos de topoisomerasa I más potentes. La correlación observada entre citotoxicidad e inhibición de topoisomerasa sugiere fuertemente que los ensayo de separación de ADN mediada por topoisomerasa I pueden utilizarse como una gu ía para desarrollar los análogos superiores en esta serie. Dos ensayo, en base a la relajación de ADN y separación de ADN (Bailly, C. DNA relaxation and cleavage assays to study topoisomerase I in hibitors. Methods Enzymol. 2001 , 340, 61 0-623) se utilizan para evaluar los efectos de análogos de lamelarina en la actividad catalítica de topoisomerasa I humana. En el primer ensayo, un ADN de plásmido superenrollado se relaja con topoisomerasa I en la ausencia o presencia de los compuestos prueba , cada uno probado en 1 µ?. Los productos de relajación de ADN se resuelven entonces por electroforesis de gel en geles de agarosa q ue contienen bromuro de etidio para manchar ADN . La camptotecina alcaloide, utilizada como control positivo, promueve fuertemente separación de ADN por topoisomerasa I . De manera similar, la intensidad de la banda correspondiendo a ADN en muesca se amplifica significativamente en la presencia de LA -D (3) indicando que este producto natural también estabiliza complejos covalentes de ADN-topoisomerasa I . Este ensayo funcional es útil para identificar los venenos de topoisomerasa i entre los diversos análogos sintetizados. Los compuestos análogos con un enlace saturado 5-6 (1 1 , 22, 108, 109, 139) estuvieron inactivos en este ensayo. Diferentes grupos catiónicos, mayormente residuos de aminoácido, se incorporan en tres posiciones de fenoxi de LAM-D. Una inhibición marcada de topoisomerasa I se observa con las molécula cargadas positivamente 40 (Ala), 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro) y 25 (Phe) pero no con los derivados NH-Boc correspondientes o los análogos C5-C6 no planos. El derivado Phe es significativamente menos potente que los otros derivados de aminoácido que son todos más o menos igualmente efectivos para inhibir topoisomerasa I . La estereoespecificidad se investiga con los derivados de Val para los cuales comparamos la actividad de los isómeros (L) (36, 38, 135, 144) y (D) (17, 32, 34, 1 22) pero no hubo diferencia entre las dos series. El compuesto 17 y 36 ambos estimulan la separación de ADN por la enzima. No se observa efecto con los análogos protegidos con Boc en las series de doble filamento C5-C6 (38, 122) o de único filamento C5-C6 (32, 34, 135, 144). Los compuestos de aminoácido 24 y 169 también se encuentra que inhiben topoisomerasa I. Las mediciones dependientes de concentración se realizan con cada uno de los compuestos positivos identificados y unos pocos geles representativos que comparan la actividad de anti-topoisomerasa I de LAM-D (3) con los tres análogos Val(D) (17), Pro (33) y el compuesto de amino 169 se hacen. Este último compuesto es igualmente eficiente a (3) en términos de estimulación de separación de ADN por topoisomerasa I. En todos los casos, el análisis de respuesta a dosis confirmó que los análogos LAM-D catiónicos potencialmente inhiben la enzima. Está claro que la introducción de una funcionalidad de aminoácido en los grupos OH fenólicos en la posición 8, 14 y 20 de LA -D (3) no es dañina para la inhibición de topoisomerasa I. El grado de separación de ADN mediada por topoisomerasa I se mantiene completamente cuando un residuo Leu, Val, Ala o Pro se introduce en la estructura de LAM-D mientras un grupo no cargado elimina la actividad anti-topoisomerasa I. Un residuo de fenilalanina es mucho menos favorable que una prolina o un residuo de aianina por ejemplo. Las observaciones que la incorporación de un grupo catiónico promovió inhibición de topoisomerasa I sugirieron que la capacidad aumentada de los medicamentos para unirse a ADN, podría ser responsable de una mejor inhibición de enzima. Un segundo ensayo, en base a la separación de un substrato de ADN radiomarcado por topoisomerasa I, se utiliza para conformar que los derivados de Iamelarina catióniocs funcionan bien como venenos de topoisomersa I. Un fragmento de restricción de ADN de 1 17 pb únicamente marcado al final en el extremo 3' se somete a separación por topoisomerasa I en la presencia de los diferentes compuestos y los productos de separación de ADN resultantes se resuelven en geles de poliacrilamida tipo secuencia. La ventaja de este ensayo es detectar los sitios de separación y ubicar sus posiciones con resolución de nucleótidos, proporcionado así información en la selectividad de sitio de separación. CPT de medicamento de referencia produce tres sitios en las posiciones de nucleótido 26, 48 y 81 todas correspondiendo a sitios T^G. La separación en los sitios TG en la presencia de CPT se cree que resultan de la interacción de topoisomerasas I con el residuo T combinado con la apilación de la molécula CPT con el residuo G adyacente. Un cuarto sitio débil puede detectarse en la parte superior de los geles (T -G 1 07). Los perfiles de selectividad de secuencia son ligeramente diferentes con los análogos de lamelarina. LAM-D es menos eficiente que CPT para separación de ADN mediada por topoisomerasa en sitios T^G48 y TG81 pero induce un sitio de separación adicional en CÍG73. Esto refleja probablemente un modo diferente de interacción con los complejos covalentes de AND-topoisomerasa I . Los perfiles de separación idénticos a aquellos de 3 se obtienen con los derivados catiónicos tales como 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro), y 25 (Phe) pero no con los derivados NH-Boc correspondientes o el análogo C5-C6 no plano. Los compuestos amino 169 y 7 también se encuentra que estimulan la separación de ADN por la enzima y también encontramos que no hay diferencia entre los isómeros Val (L) (36) y (D) (17). Los resultados de esta manara son completamente consistentes con aquellos obtenidos por el ensayo de relajación y por lo tanto validan la conclusión de q ue los derivados de lamelarina catiónicos potencialmente inhiben la topoisomerasa I.

Claims (1)

1. RE1V1NDICAC10NES 1. Un compuesto de la fórmula general III: en donde X se selecciona de! grupo que consiste de N, O y S; en donde R(, R2, R3, R4, Rs. Re, R7, Re y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste H, OH, OR\ SH, SR\ SOR', S02R', NHR', N(R')2, N = R', NHCOR', N(COR')2f NHS02R', N02, PO(R')2, P02R', C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', OPO(R')2, OP02R', OC(=0)H, OC(=0)R\ N = C(R')2> alquilo de ?,-?,? substituido o no substituido, haloalquilo de Ci-C12 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C12 substituido o no substituido, alquinilo C2-C-|2 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido y heteroaromático substituido o no substituido; en donde cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, C( = 0)R\ alquilo de d- C18 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C18 substituido o no substituido, alquinilo de C2-C18 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, alcoxilo de C-|-Ci8 substituido o no substituido, aminoalquilo de C-^-C^ substituido o no substituido, aminoácido de Ci-C18 substituido o no substituido, tioalquilo de C-i-C-is substituido o no substituido, alquilsulfinilo de CrC18 substituido o no substituido, alquilsulfonilo de substituido o no substituido; en donde los pares de los grupos y R2, R2 y R3, R3 y R4, R3 y Rg, R4 y R9, R9 y R5, Rg y Re, o R6 y R7, R7 y R8 pueden unirse en un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico; y la línea punteada representa un enlace doble o único; o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero de los mismos, farmacéuticamente aceptables; con la condición de que los compuestos no son lamelarinas conocidas. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IV: en donde Ri-R8 son como se definen arriba y R'2-R'6 y la línea punteada tienen las mismas definiciones que para Ri-R8 arriba; o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero de los mismos, farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es preferentemente O o N. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es O. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la línea punteada es un enlace doble. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada uno de F^ -Ra se selecciona independientemente de H , OR', OC(=0)R' . 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, preferentemente metoxi. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 > R5, R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste H o alcoxi. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R4, Rs y Ra son H . 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R-i , R2 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, OH, alcoxi, OC(=0)R\ OS02R\ OPO(R')2, O-alquilo, N02, NH2. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R, , R2 y R7 son OC(=0)R' en donde R' es un aminoácido substituido o no substituido o cadena de aminoácidos, preferentemente con un grupo catiónico. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 1 1 , caracterizado porque R'2 ) R'3 y R'6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H o alcoxi, preferentemente H. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizado porque R'5 se selecciona del grupo que consiste de H o alcoxi, preferentemente metoxi. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizado porque R'4 se selecciona del grupo que consiste H , OH, alcoxi, OC(=0)R', S02R\ PO(R')2, Alquilo, N02, NH2. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque R'4 es C(=0)R' en donde R' es un aminoácido substituido o no substituido o cadena de aminoácidos, preferentemente con un grupo catiónico. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de R-,-R8 y R 'e no es H, OH, OCH3, S03Na, preferentemente al menos dos no son H, OH , OCH3, S03Na. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 o una sal, derivado, promedicamento o estereisómero del mismo, farmacéuticamente aceptables, y un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6 o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento. 19. Método para tratar un tumor que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptables. 20. El uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o sales, derivados, promedicamentos o estereoisómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables como inhibidores de topoisomerasa I. RESU EN Se proporcionan nuevas lamelarinas de la fórmula general I I I en donde X se selecciona del grupo que consiste de N , O y S; en donde R2, R3, R4, R5, Re, R7, a y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste H, OH , OR', SH , SR\ S02R', NHR', N(R')2, N=R', NHCOR', N(COR')2, NHS02R', N02, PO(R')2, P02R', C(=0)H, C(=0)R\ C02H, C02R', OPO(R')2, OP02R', OC(=0)H, OC(=0)R', N=C(R')2, alquilo de C C12 substituido o no substituido, haloalquilo de C-,-C12 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C12 substituido o no substituido, alquinilo C2-C12 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido y heteroaromático substituido o no substituido; en donde cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H , OH, N02, NH2l SH, CN , halógeno, =0, C(=0)H , C(=0)CH3, C02H, C(=0)R', alquilo de d-C18 substituido o no substituido, alquenilo de C2-C18 substituido o no substituido, alquinilo de C2-C1 B substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, alcoxilo de Ci-C 8 substituido o no substituido, aminoalquilo de C1-C18 substituido o no substituido, aminoácido de C Ci8 substituido o no substituido, tioalquilo de Ci-Ci8 substituido o no substituido, alquilsulfinilo de C^C-, 8 substituido o no substituido, alquilsulfonilo de C-|-C18 substituido o no substituido; en donde los pares de los grupos Ri y R2, R2 y R3, R3 y R4, R3 y R9, R4 y R9, Rg y R5, R9 y R6, o R6 y R7, R7 y R8 pueden unirse en un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico; y la línea punteada representa un enlace doble o único; o una sal, derivado, promedicamento o estereoisómero de los mismos, farmacéuticamente aceptables.