JP2021506919A - キナゾリン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Tは、NおよびCR’から選択され;
各R1は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1−3アルキル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基は、独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2およびCNから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1−3アルキル基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基は、独立してF、Cl、BrおよびIから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−からなる群から選択され、前記のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−は、それぞれ独立して、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
Lは、−O−、−NRa−、−CRb1Rb2−、−CRb1Rb2−O−および−CRb1Rb2−NH−からなる群から選択され;
RaはHであり;
或いは、R4とRaが連結して1、2、3または4個のR’で置換されていてもよい5−7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
環Aは、フェニルおよび5−10員ヘテロアリール基から選択され;
環Bは、
nは、1、2、3、4および5からなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NRc1Rc2、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル−NH−C(=O)−、C1−3アルキルチオ、および3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル−NH−C(=O)−、C1−3アルキルチオ、および3−7員ヘテロシクロアルキルは、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rb1およびRb2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、IおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rc1およびRc2は、それぞれ独立して、HおよびC1−3アルキル基から選択され;
前記の5−7員ヘテロシクロアルキル、5−10員ヘテロアリール基および3−7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、−O−、−S−、−NH−からなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
Tは、NおよびCR’から選択され;
R1は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1−3アルキル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基は、独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2およびCNから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1−3アルキル基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基は、独立してF、Cl、BrおよびIから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−、およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−からなる群から選択され、前記のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−、およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−は、それぞれ独立して、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
Lは、−O−、−NRa−、−CRb1Rb2−、−CRb1Rb2−O−、および−CRb1Rb2−NH−からなる群から選択され;
RaはHであり;
或いは、R4とRaが連結して1、2、3または4個のR’で置換されていてもよい5−7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
環Aは、フェニルおよび5−10員ヘテロアリール基から選択され;
環Bは、
nは、1、2、3、4および5からなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NRc1Rc2、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ、および3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ、および3−7員ヘテロシクロアルキルは、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rb1およびRb2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、IおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rc1およびRc2は、それぞれ独立して、HおよびC1−3アルキル基から選択され;
前記の5−7員ヘテロシクロアルキル、5−10員ヘテロアリール基および3〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、−O−、−S−、−NH−からなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
本発明の化合物は、HER1、HER2およびHER4に対して明らかな阻害活性を有し、NCI−N87細胞およびBT−474細胞の増殖に対して明らかな阻害活性を有する。ヒト胃癌NCI−N87細胞の皮下異種移植腫瘍を有するBALB/cヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学試験の結果は、本発明の化合物が、腫瘍増殖を阻害する顕著な効果を有し、且つ有効用量でマウスの体重に有意に影響を与えることなく安全であることを示す。
PO:経口投与;QD:1日に1回;D1−D7:投与1日目から7日目;D8−D21:投与8日目から21日目;D1−D2:投与1日目から2日目;D3−D21:投与3日目から21日目;n=6:群あたり6匹のマウス。
金属ナトリウム(1.84g,80.15mmol)を無水メタノール(100mL)に加え、窒素ガス保護下、30℃で30分間攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、化合物1−1(10g,53.44mmol)を加え、70℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、1N希塩酸(100mL)を注ぎ、水(200mL)を添加して希釈し、ジクロロメタンで溶解して抽出(200mLx2)し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)により分離して精製し、化合物1−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.53(d,J=12.4Hz,1H),6.15(d,J=6.8Hz,1H),5.69(brs,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)。LC−MS:m/z=199.9[M+H]+。
90℃で化合物1−2(5.00g,25.10mmol)のジクロロエタン(100mL)溶液を、メタクロロ過安息香酸(85%,20.39g,100.41mmol)のジクロロエタン(200mL)溶液にゆっくりと滴下した。反応液を90℃で2時間攪拌した後、0℃まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(300mL)を添加してクエンチし、混合物をジクロロメタンで溶解し抽出(300mLx2)した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300mLx2)、水(300mLx2)、飽和食塩水(300mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)により分離して精製し、化合物1−3を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.47(d,J=10.4Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H)。
化合物1−3(730.0mg,3.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.08g,6.37mmol)および化合物A−2(679.0mg,3.19mmol)を加え、反応液を65℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、水(30.0mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。有機相を合わせて、水(40mLx2)、飽和食塩水(40mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 8:1)により分離して精製し、化合物1−4を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.44(s,1H),7.03(s,1H),4.54(t,J=5.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.89(td,J1=12.0Hz,J2=3.2Hz,2H),3.51(t,J=11.2Hz,2H),2.80−2.95(m,2H),1.75−1.85(m,1H),1.55−1.65(m,1H),1.47(s,9H)。LC−MS:m/z=445.2[M+Na]+。
化合物1−4(740.0mg,1.75mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、湿ったパラジウム炭素(10%,150mg)を加え、20℃、水素雰囲気下(水素バルーン)で反応液を0.5時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物1−5を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.29(s,1H),6.12(s,1H),4.30−4.40(m,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.55−3.65(m,4H),2.70−2.85(m,2H),1.65−1.75(m,1H),1.50−1.55(m,1H),1.47(s,9H)。
化合物1−5(687.0mg,1.75mmol)および酢酸アンモニウム(675.0mg,8.75mmol)をオルトギ酸トリメチル(17.09g,161.02mmol)に加え、反応液を70℃に加熱し、10時間攪拌した。反応液を30℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残余物に水(10mL)を添加してスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物1−6を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 12.08(brs,1H),7.99(s,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),4.65(t,J=5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.45−3.60(m,2H),3.10−3.20(m,2H),2.75−2.90(m,2H),1.75−1.85(m,1H),1.40−1.50(m,1H),1.40(s,9H)。LC−MS:m/z=410.1[M+Na]+。
化合物1−6(640.0mg,1.65mmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,10mL)に加え、0℃で反応液を0.4時間攪拌した。減圧下で濃縮し、化合物1−7の塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.72(brs,1H),9.02(brs,1H),8.34(s,1H),7.56(s,1H),7.27(s,1H),4.76(t,J=6.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.35−3.45(m,2H),3.20−3.35(m,2H),2.89−2.95(m,2H),2.01−2.08(m,1H),1.90−2.00(m,1H)。
0℃で1−7の塩酸塩(640.0mg,1.98mmol)、トリエチルアミン(2.00g,19.77mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(830.0mg,3.95mmol)を滴下した。20℃で反応液を2時間攪拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出(10mLx2)した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物1−8を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 12.10(s,1H),8.00(s,1H),7.52(s,1H),7.15(s,1H),4.84(t,J=5.6Hz,1H),3.90−4.00(m,1H),3.87(s,3H),3.65−3.85(m,2H),3.45−3.55(m,1H),2.90−3.00(m,2H),1.90−2.00(m,1H),1.50−1.60(m,1H)。
化合物1−8(270.0mg,704.37μmol)を塩化チオニル(13.1mL,180.28mmol)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(26.0μL,338.10μmol)を加え、反応液を80℃に加熱し、1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を室温で3,4−ジクロロ−2−フルオロアニリン(392.0mg,2.18mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に加え、90℃に加熱し、1時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)により分離して精製し、化合物1−9を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),8.41(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,2H),7.24(s,1H),4.82(t,J=6.0Hz,1H),3.95−4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.70−3.95(m,2H),3.50−3.60(m,1H),3.05−3.15(m,2H),1.85−1.95(m,1H),1.55−1.65(m,1H)。LC−MS:m/z=545.0[M+H]+。
化合物1−9(300.0mg,551.14umol)をメタノール(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(380.9mg,2.76mmol)を加え、反応液を40℃で14時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(40mLx4)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物1−10を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.81(s,1H),8.41(s,2H),7.76(s,1H),7.59(s,2H),7.29(s,1H),4.73(t,J=6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.20−3.30(m,4H),2.95−3.05(m,2H),1.95−2.05(m,1H),1.75−1.85(m,1H)。LC−MS:m/z=449.1[M+H]+。
0℃で化合物1−10(240.0mg,534.16μ
mol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(6mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(134.6mg,1.60mmol)を加えた後、塩化アクリロイル(48.4mg,534.16μmol)をゆっくり滴下した。0℃で反応液をさらに0.5時間攪拌した。メタノール(1mL)を添加してクエンチし、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物実施例1を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.68(s,1H),8.43 (t,J=8.8Hz,1H),7.34−7.45(m,2H),7.10(s,1H),6.60(dd,J1=16.8Hz,J2=9.6Hz,1H),5.71(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0,Hz,1H),6.60(dd,J1=9.6Hz,J2=2.0Hz,1H),4.66(t,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.85−3.95(m,2H),3.65−3.75(m,2H),2.95−3.05(m,2H),1.85−1.95(m,1H),1.55−1.65(m,1H)。LC−MS:m/z=503.1[M+H]+。
実施例1工程8を参照することにより、化合物2−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.79(s,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),7.60−7.70(m,1H),7.45−7.55(m,1H),7.35(s,1H),4.95(t,J=5.6Hz,1H),4.00−4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.70−3.90(m,3H),3.10−3.20(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.61(d,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=529.1[M+H]+。
化合物2−2(70.0mg,132.61μ
mol)をメタノール(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(91.6mg,663.04μmol)を加え、50℃で反応液を14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(20mLx4)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物2−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.78(s,1H),8.39(s,2H),7.79(s,1H),7.50−7.60(m,1H),7.38−7.48(m,1H),7.29(s,1H),4.74(t,J=6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.40−3.50(m,4H),2.95−3.05(m,2H),1.98(d,J=11.2Hz,1H),1.80−1.90(m,1H)。LC−MS:m/z=433.1[M+H]+。
実施例1工程10を参照することにより、化合物実施例2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.66(s,1H),8.37(s,1H),7.79(s,1H),7.55−7.65(m,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.75(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.16(d,J=16.8,Hz,1H),5.68(d,J=9.6Hz,1H),4.65−4.75(m,1H),3.90−3.95(m,1H),3.90(s,3H),3.65−3.85(m,2H),3.45−3.55(m,1H),3.02−3.12(m,2H),1.75−1.85(m,1H),1.51(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=487.0[M+H]+.
実施例1工程8を参照することにより、化合物3−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.45(s,1H),8.87(s,1H),8.35(s,1H),8.01−8.07(m,1H),7.70−7.80(m,1H),7.57(t,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.98(t,J=5.6Hz,1H),3.96−4.44(m,1H),3.96(s,3H),3.70−3.85(m,2H),3.50−3.55(m,1H),1.80−1.90(m,1H),1.62(d,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=511.1[M+H]+。
実施例2工程2を参照することにより、化合物3−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.60(s,1H),8.50(s,1H),8.05−8.12(m,1H),7.70−7.85(m,2H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),7.26(s,1H),4.75(t,J=5.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.15−3.30(m,2H),2.95−3.10(m,2H),2.88−2.95(m,2H),1.90−2.00(m,1H),1.70−1.80(m,1H)。LC−MS:m/z=415.1[M+H]+。
0℃で化合物3−3(40.0mg,96.42μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)と水(4mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(24.3mg,289.25μmol)を加え、塩化アクリロイル(10.57mg,115.70μmol)をゆっくり滴下した。反応液を0℃でさらに0.5時間攪拌し、反応液にメタノール(1mL)を添加してクエンチし、反応液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物実施例3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.59(s,1H),8.49(s,1H),8.08−8.12(m,1H),7.75−7.85(m,2H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.74(dd,J1=16.4Hz,J2=10.0Hz,1H),6.17(d,J=12.0Hz,1H),5.69(d,J=10.0Hz,1H),4.73 (t,J=5.6,Hz,1H),3.95−4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.65−3.80(m,2H),3.40−3.50(m,1H),3.05−3.10(m,2H),1.75−1.90(m,1H),1.51(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=469.1[M+H]+。
実施例1工程8を参照することにより、化合物4−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.50(s,1H),8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J=2.0Hz 1H),8.10−8.15(m,1H),8.05−8.10(m,1H),7.35(s,1H),5.06 (t,J=5.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.70−3.90(m,4H),3.10−3.20(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.61(d,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=518.1[M+H]+。
実施例1工程9を参照することにより、化合物4−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.90(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.05−8.15(m,1H),7.90−8.00(m,1H),7.72(s,1H),7.30(s,1H),4.70−4.80(m,1H),3.99(s,3H),3.02−3.10(m,2H),2.75−2.85(m,4H),1.93(d,J=9.6Hz,1H),1.60−1.70(m,1H)。LC−MS:m/z=422.1[M+H]+。
実施例3工程3を参照することにより、化合物実施例4を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.91(s,1H),8.65(s,1H),8.39(s,1H),8.05−8.15(m,1H),7.92−8.00(m,1H),7.85(s,1H),7.28(s,1H),6.74(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.60(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.77 (t,J=5.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.85−3.90(m,1H),3.65−3.80(m,2H),3.40−3.50(m,1H),3.00−3.10(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.52(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=476.0[M+H]+。
実施例1工程8を参照することにより、化合物5−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.92(s,1H),8.87(s,1H),8.41(s,1H),7.65−7.75(m,1H),7.50−7.65(m,1H),7.35−7.45(m,2H),4.97(t,J=5.6Hz,1H),3.98−4.00(m,1H),3.98(s,3H),3.70−3.90(m,3H),3.10−3.20(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.62(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=511.2[M+H]+。
実施例1工程9を参照することにより、化合物5−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.87(s,1H),8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.45−7.60(m,1H),7.20−7.40(m,2H),4.60 (t,J=5.6Hz1H),3.99(s,3H),3.30−3.50(m,4H),3.00−3.15(m,2H),2.00−2.10(m,1H),1.80−1.90(m,1H)。LC−MS:m/z=415.1[M+H]+。
実施例3工程3を参照することにより、化合物実施例5を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.67(s,1H),8.38(s,1H),7.76(s,1H),7.50−7.60(m,2H),7.25−7.35(m,1H),7.22(s,1H),6.75(dd,J1= 16.4,J2=10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.4Hz,J2=2.0Hz,1H),5.69(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.71 (t,J=5.6Hz,1H),3.95−4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.65−3.80(m,2H),3.42−3.50(m,1H),3.00−3.10(m,2H),1.75−1.85(m,1H),1.52(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=469.0[M+H]+。
実施例1工程8を参照することにより、化合物6−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.77(s,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.90−7.80(m,2H),7.55−7.65(m,1H),7.25(s,1H),4.90 (t,J=5.6Hz,1H),3.92−4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.80−3.90(m,1H),3.70−3.80(m,1H),3.50−3.60(m,1H),3.00−3.10(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.60(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=577.1[M+H]+。
実施例2工程2を参照することにより、化合物6−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.01(s,1H),8.57(s,1H),8.33(s,1H),8.00−8.10(m,2H),7.55−7.70(m,1H),7.32(s,1H),4.80−4.90(m,1H),4.00(s,3H),3.00−3.20(m,4H),1.80−2.10(m,2H),1.10−1.30(m,2H)。LC−MS:m/z=481.1[M+H]+。
実施例1工程10を参照することにより、化合物実施例6を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.90−8.00(m,1H),7.81(s,1H),7.55−7.65(m,1H),7.24(s,1H),6.65−6.80(m,1H),6.17(d,J=15.2Hz,1H),5.68(d,J=8.8Hz,1H),4.70−4.80(m,1H),3.90(s,3H),3.80−3.90(m,1H),3.50−3.80(m,3H),3.00−3.10(m,2H),1.80−1.90(m,1H),1.45−1.55(m,1H)。LC−MS:m/z=535.1[M+H]+。
化合物B−1(2.60g,11.54mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.09g,28.85mmol)を加え、30℃で反応液を2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出(40mLx2)し、有機相を合わせ、飽和食塩水(40mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物B−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 4.00−4.32(m,3H),2.10−2.20(m,1H),1.90−2.00(m,3H),1.60−1.90(m,4H),1.40−1.50(m,9H)。
化合物B−2(2.60g,11.44mmol)およびトリエチルアミン(3.2mL,22.88mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.68g,13.73mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(2.62g,13.73mmol)を加え、反応液を25℃で16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(60mLx3)を添加してクエンチし、有機相を飽和食塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物B−3を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.75−4.90(m,1H),4.05−4.25(m,2H),2.45(s,3H),1.50−1.90(m,4H),1.85−2.20(m,4H),1.30−1.45(s,9H)。LC−MS:m/z=404.1[M+Na]+。
化合物7−1(2.00g,5.65mmol)および炭酸カリウム(1.56g,11.29mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)に加え、さらに化合物B−3(4.20g,8.47mmol)を加えた。反応を70℃に加熱し、16時間攪拌し、反応液を30℃まで冷却し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、水(30mLx3)および飽和食塩水(30mLx3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により分離して精製し、化合物7−2および8−1を得た。
化合物7−2:1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.67(s,1H),8.42(t,J=8.4Hz,1H),7.26−7.40(m,3H),6.96(s,1H),4.80−4.90(m,1H),4.15−4.35(m,2H),4.00(s,3H),2.10−2.35(m,4H),1.90−2.10(m,4H),1.48(s,9H)。二次元核磁気NOE同定によると、酸素原子に接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ブリッジ環上のメチレンの水素と関連していることが認められず、シス構造であると判定された。LC−MS:m/z 563.2[M+H]+。
化合物8−1: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.70(s,1H),8.53(t,J=8.4Hz,1H),7.26−7.40(m,3H),7.21(s,1H),4.70−4.80(m,1H),4.20−4.40(m,2H),4.01(s,3H),2.10−2.20(m,4H),1.85−2.00(m,2H),1.65−1.80(m,2H),1.50(s,9H)。二次元核磁気NOE同定によると、酸素原子に接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ブリッジ環上のメチレンの水素と関連していることが認められ、トランス構造であると判定された。LC−MS:m/z 563.2[M+H]+。
化合物7−2(400.0mg,709.92μmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,6mL)に溶解し、0℃で反応液を0.3時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、水相を炭酸カリウム固体でpH=10に調整し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)により分離して精製し、化合物7−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.96(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.55−7.65(m,2H),7.26(s,1H),4.95−5.00(m,1H),3.90−4.05(m,5H),2.45−2.50(m,2H),2.25−2.35(m,2H),2.10−2.20(m,2H),1.90−2.05(m,2H)。
0℃で化合物7−3(230.0mg,496.41μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(6mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(125.1mg,1.49mmol)を加えた後、塩化アクリロイル(35.9mg,397.12μmol)をゆっくり滴下し、反応液を0℃でさらに0.5時間攪拌した。メタノール(1mL)を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物実施例7を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.63(s,1H),8.39(s,1H),7.74(s,1H),7.50−7.60(m,2H),7.26(s,1H),6.75(dd,J1=16.4Hz,J2 =10.0Hz,1H),6.19(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.70(dd,J1=10.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.88−4.90(m,1H),4.50−4.61(m,2H),3.97(s,3H),2.20−2.30(m,2H),1.95−2.15(m,5H),1.80−1.95(m,1H)。LC−MS:m/z=517.1[M+H]+。
実施例7工程4を参照することにより、化合物8−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.13(s,1H),8.39(s,1H),8.10(s,1H),7.55−7.70(m,2H),7.23(s,1H),4.90−5.00(m,1H),3.90−4.05(m,2H),3.94(s,3H),2.30−2.40(m,2H),2.10−2.20(m,2H),1.80−2.00(m,4H)。
実施例7工程5を参照することにより、化合物実施例8を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.67(s,1H),8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.55−7.70(m,2H),7.26(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.23(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.72(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.90−5.10(m,1H),4.55−4.60(m,2H),3.92(s,3H),2.20−2.40(m,2H),1.80−2.10(m,4H),1.66 (t,J=10.4Hz,1H),1.50(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=517.1[M+H]+。
化合物A−2(2.00g,9.38mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、デス・マーチン試薬(4.77g,11.25mmol)を加え、反応液を25℃で2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出(30mLx2)した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)により分離して精製し、化合物C−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 3.95−4.10(m,2H),3.85−3.95(m,2H),3.10−3.20(m,2H),2.10−2.20(m,1H),1.75−1.80(m,1H),1.45(s,9H)。
化合物C−2(1.70g,8.05mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(671.0mg,9.66mmol)および炭酸ナトリウム(511.7mg,4.83mmol)を加え、反応液を25℃で16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(30mL)を添加して溶解し、希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物C−3を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.40−7.50(m,1H),3.70−3.90(m,4H),3.45−3.60(m,1H),3.05−3.20(m,1H),2.10−2.20(m,1H),1.60−1.65(m,1H),1.46(s,9H)。
化合物C−3(2.00g,8.84mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.50g)を加え、反応液を20℃、水素雰囲気下(水素バルーン)で16時間攪拌した。セライトで反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物C−4を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 3.85−4.10(m,1H),3.45−3.75(m,4H),2.60−2.80(m,2H),1.85−1.95(m,1H),1.50−1.60(m,1H),1.47(s,9H)。
化合物9−1(900.0mg,3.93mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.09g,7.85mmol)および化合物C−4(1.50g,7.07mmol)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mLx2)で抽出し、有機相を合わせて、水(40mLx2)、飽和食塩水(40mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により分離して精製し、化合物9−2および10−1を得た。
化合物10−1:1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.51(s,1H),6.27(s,1H),5.36(d,J=4Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.80−3.90(m,1H),3.55−3.70(m,2H),3.45−3.53(m,1H),3.35−3.45(m,1H),2.65−2.85(m,2H),1.90−2.00(m,1H),1.45−1.55(m,1H),1.51(s,9H)。二次元核磁気NOE同定によると、芳香族アミンに接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ピペリジン環のアミノ基の隣のメチレン基と強く関連しており、ブリッジリング上のメチレンの水素とは関連していない。シス構造であると判断された。LC−MS:m/z=444.2[M+Na]+。
化合物9−2:1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.47(s,1H),6.56(s,1H),5.15−5.25(m,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.65−3.80(m,4H),3.40−3.50(m,1H),2.45−2.60(m,2H),2.40−2.45(m,1H),1.50−1.55(m,1H),1.51(s,9H)。LC−MS:m/z=444.2[M+Na]+。化合物10−2の構造同定の結果によって化合物9−2の構造を推測した。
化合物9−2(580.0mg,1.38mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、湿ったパラジウム炭素(10%,150.0mg)を加え、反応液を20℃、水素雰囲気下(水素バルーン)で0.5時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物9−3を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.04(s,1H),6.10(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.70−3.80(m,1H),3.40−3.60(m,4H),2.60−2.70(m,2H),1.85−1.95(m,1H),1.45(s,9H),1.40−1.45(m,1H)。
化合物9−3(500.0mg,1.28mmol)および酢酸アンモニウム(984.6mg,12.77mmol)をオルトギ酸トリメチル(12.47g,117.48mmol)に加え、反応液を70℃で10時間攪拌し、反応液を20℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物に水(10mL)を添加してスラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物9−4を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.87(s,1H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),5.18(d,J=5.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.75−3.80(m,1H),3.35−3.55(m,4H),2.65−2.75(m,2H),1.92−2.00(m,1H),1.40(s,9H),1.30−1.40(m,1H)。LC−MS:m/z=387.2[M+Na]+。
化合物9−4(400.0mg,1.04mmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,10mL)に加え、反応液を0℃で0.4時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物9−5の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=287.0[M+H]+。
0℃で9−5の塩酸塩(340.0mg,1.19mmol)、トリエチルアミン(1.7mL,11.87mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(498.8mg,2.37mmol)を滴下し、反応液を20℃で1時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物に水(40mL)を添加してスラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物9−6を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.93(s,1H),7.87(s,1H),7.02−7.88(m,2H),4.95−5.05(m,1H),3.98(s,3H),3.80−3.95(m,3H),3.60−3.70(m,1H),3.51−3.60(m,1H),2.80−2.90(m,2H),2.00−2.10(m,1H),1.52(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=383.1[M+H]+。
化合物9−6(280.0mg,732.34μmol)をオキシ塩化リン(20mL,215.22mmol)に溶解し、N,Nジメチルホルムアミド(53.5mg,732.34μmol)を加え、反応液を100℃で5時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を3,4−ジクロロ−2−フルオロアニリン(263.65mg,1.46mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に加えた。反応液を90℃で1時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)により分離して精製し、化合物9−7を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.46(s,1H),8.29(s,1H),7.52−7.65(m,2H),7.12−7.20(m,2H),5.64(d,J=3.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.82−3.98(m,3H),3.65−3.75(m,1H),3.55−3.60(m,1H),2.95−3.05(m,2H),2.00−2.10(m,1H),1.56(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=544.2[M+H]+。
化合物9−7(290.0mg,533.74μmol)をメタノール(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(369.0mg,2.67mmol)を加え、反応液を55℃で14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(20mLx4)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物9−8を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.50(s,1H),8.28(s,1H),7.50−7.65(m,2H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.85−3.95(m,1H),3.15−3.20(m,2H),2.80−2.90(m,2H),1.90−2.00(m,2H),1.70−1.80(m,1H),1.10(d,J=6.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=448.2[M+H]+。
0℃で化合物9−8(200.0mg,446.11μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(6mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(112.4mg,1.34mmol)を加え、塩化アクリロイル(36.3mg,401.50μmol)をゆっくり滴下した。反応液を0℃でさらに0.5時間攪拌し、MeOH(1mL)を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物実施例9を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.45(s,1H),8.28(s,1H),7.55−7.65(m,2H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),6.75(dd,J1=16.4Hz,J2 =10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.68(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.80−3.90(m,2H),3.65−3.75(m,2H),3.45−3.52(m,1H),2.90−3.05(m,2H),1.90−2.00(m,1H),1.47(d,J=9.6Hz,1H)。LC−MS:m/z=502.1[M+H]+。
実施例9工程5を参照することにより、化合物10−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 6.78(s,1H),6.13(s,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.60−3.80(m,4H),3.32−3.36(m,1H),2.50−2.60(m,1H),2.40−2.48(m,1H),2.30−2.40(m,1H),1.51(s,9H),1.40−1.45(m,1H)。
実施例9工程6を参照することにより、化合物10−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.85(s,1H),7.05(s,1H),6.72(s,1H),5.95(d,J=3.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.55−3.80(m,4H),3.25−3.30(m,1H),2.51−2.60(m,2H),1.75−1.80(m,1H),1.46(s,9H),1.35−1.40(m,1H)。LC−MS:m/z=387.2[M+Na]+。
実施例9工程7を参照することにより、化合物10−4の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=287.0[M+H]+。
実施例9工程8を参照することにより、化合物10−5を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.92(s,1H),7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.76(s,1H),6.02(d,J=3.2Hz,1H),4.05−4.15(m,2H),3.98(s,3H),3.85−3.95(m,1H),3.75−3.80(m,1H),3.45−3.50(m,1H),2.55−2.70(m,3H),1.50−1.60(m,1H)。LC−MS:m/z=383.1[M+H]+。
実施例9工程9を参照することにより、化合物10−6を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H),8.29(s,1H),7.60−7.70(m,1H),7.55−7.60(m,1H),7.15(s,1H),6.81(s,1H),6.18(d,J=3.6Hz,1H),4.10−4.25(m,2H),4.03(s,3H),3.80−4.00(m,2H),3.50−3.63(m,1H),2.65−2.75(m,2H),2.55−2.60(m,1H),1.50−1.56(m,1H)。LC−MS:m/z=544.2[M+H]+。
実施例9工程10を参照することにより、化合物10−7を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.69(s,1H),8.26(s,1H),7.50−7.65(m,2H),7.12(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),4.10−4.20(m,1H),4.01(s,3H),3.60−3.70(m,2H),3.20−3.30(m,2H),2.40−2.50(m,3H),1.60−1.70(m,1H)。LC−MS:m/z=448.2[M+H]+。
実施例9工程11を参照することにより、化合物実施例10を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.38(s,1H),8.27(s,1H),7.55−7.65(m,2H),7.14(s,1H),6.75−6.85(m,2H),6.18(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.14(d,J1=4.0Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.10−4.20(m,1H),4.02(s,3H),3.85−3.95(m,2H),3.75−3.80(m,1H),3.50−3.55(m,1H),2.50−2.65(m,3H),1.40−1.50(m,1H)。LC−MS:m/z=502.1[M+H]+。
化合物E−1(500.0mg,2.79mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、窒素ガス保護下で化合物E−2(475.7mg,5.59mmol)を加え、反応液を25℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により分離して精製し、化合物E−3を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.03−6.95(m,1H),5.89−6.03(m,1H),3.72(s,3H),3.09(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,2H),2.20−2.50(m,4H),1.63−1.56(m,4H),1.38−1.46(m,2H)。LC−MS:m/z=184.0[M+H]+。
化合物E−3(367.0mg,2.00mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)および水(10mL)に溶解した混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(168.1mg,4.01mmol)を加え、25℃で反応液を1時間攪拌した。酢酸エチル(10mL)を添加して抽出し、水相を希塩酸でpH=3に調整し、凍結乾燥して化合物E−4を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ11.28(brs,1H),7.10−6.86(m,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H),3.85(d,J=6.8Hz,2H),3.31−3.20(m,4H)1.61−1.89(m,6H)。LC−MS:m/z=170.2[M+H]+。
化合物1−10(50.0mg,111.28μmol)、HATU(63.5mg,166.92μmol)およびDIEA(36.0mg,278.21μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、化合物E−4(56.5mg,333.85μmol)を加え、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩基性)により分離して精製し、化合物実施例11を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.69(brs,1H),8.39(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.23(s,1H),6.45−6.71(m,2H),4.69(s,1H),3.80−4.00(m,4H),3.62−3.80(m,3H),2.90−3.10(m,4H),2.25−2.35(m,3H),1.78−1.85(m,1H),1.33−1.52(m,7H)。LC−MS:m/z=600.2[M+H]+。
化合物F−1(1.00g,5.59mmol)およびDIEA(1.44g,11.17mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、ジメチルアミン水溶液(33%,1.53g,11.17mmol)を滴下し、反応液を70℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(15mLx2)で抽出した。有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)により分離して精製し、化合物F−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.00−6.80(m,1H),6.00−5.85(m,1H),3.67(s,3H),3.07−2.93(m,2H),2.18(s,6H)。
実施例11工程2を参照することにより、化合物F−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.42(brs,1H),6.78−6.94(m,1H),6.19(d,J=15.6Hz,1H),3.87−3.91(m,2H),2.73−2.60(m,6H)。
実施例11工程3を参照することにより、化合物実施例12を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 8.35(s,1H),7.73(s,1H),7.51−7.63(m,2H),7.20(s,1H),6.59−6.69(m,1H),6.47−6.56(m,1H),4.68(t,J=5.6Hz,1H),3.84−3.94(m,4H),3.64−3.78(m,2H),3.50−3.45(m,1H),2.98−3.10(m,4H),2.14(s,6H),1.74−1.91(m,1H),1.50(d,J=10.0Hz,1H)。
化合物1−9(6.80g,10.62mmol)をピリジン塩酸塩(57.94g,501.35mmol)に加え、反応液を180−185℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を添加して20−25℃で1時間スラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物13−2を得た。LC−MS:m/z530.9[M+H]+。
化合物13−2(500.0mg,941.11μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、1,3−ジオキソラン−2−オン(165.8mg,1.88mmol)およびフッ化カリウム(54.7mg,941.11μmol)を加え、反応液を110℃で18時間攪拌し、さらにフッ化カリウム(164.0mg,2.82mmol)および1,3−ジオキソラン−2−オン(414.4mg,4.71mmol)を追加し、反応液を110℃で3時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により分離して精製し、化合物13−3を得た。LC−MS:m/z=575.2[M+H]+。
化合物13−3(170.0mg,295.48μmol)をメタノール(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(163.4mg,1.18mmol)を加え、反応液を80℃で3時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により分離して精製し、化合物13−4を得た。LC−MS:m/z=479.2[M+H]+。
実施例1工程10を参照することにより、化合物実施例13を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.69(s,1H),8.39(s,1H),7.78(s,1H),7.64−7.57(m,2H),7.24(s,1H),6.74(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.16(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.68(dd,J1 =10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.84(t,J=5.2Hz,1H),4.73−4.71(m,1H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),4.00−3.90(m,1H),3.76−3.70(m,4H),3.49(d,J=13.2Hz,1H),3.05(brs,2H),1.86−1.77(m,1H),1.51(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=533.3[M+H]+。
化合物G−1(3.00g,40.50mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(7.72g,40.50mmol)、トリエチルアミン(10.24g,101.24mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(247.4mg,2.02mmol)を加え、反応液を室温で8時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加してスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、化合物G−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),5.38−5.23(m,1H),4.80−4.60(m,4H),2.47(s,3H)。
化合物13−2(200.0mg,376.44μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、フッ化カリウム(65.6mg,1.13mmol)および化合物G−2(257.8mg,1.13mmol)を加え、反応液を110℃で18時間攪拌した。フッ化カリウム(65.6mg,1.13mmol)、炭酸カリウム(52.0mg,376.44μmol)および化合物G−2(257.8mg,1.13mmol)を加え、反応液を110℃で5時間攪拌した。化合物G−2(100.0mg,438.09μmol)および炭酸カリウム(30.0mg,217.07μmol)を加え、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により分離して精製し、化合物14−2を得た。LC−MS:m/z=587.2[M+H]+。
実施例13工程3を参照することにより、化合物14−3を得た。LCMS:m/z=587.2[M+H]+。
実施例1工程10を参照することにより、化合物実施例14を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.74(s,1H),8.39(s,1H),7.86(s,1H),7.60(s,2H),6.88(s,1H),6.75(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.68(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.51−5.40(m,1H),5.02−4.90(m,2H),4.85−4.75(m,1H),4.57−4.47(m,2H),3.96−3.85(m,1H),3.77−3.66(m,2H),3.56−3.46(m,1H),3.06(m,2H),1.89−1.78(m,1H),1.53(d,J=10.4Hz,1H)。LC=MS:m/z=545.3[M+H]+。
化合物13−2(200.0mg,376.44μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温でヨウ化ナトリウム(112.9mg,752.89μmol)、フッ化カリウム(87.5mg,1.51mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(130.8mg,941.11μmol)を加え、反応液を110℃で5時間攪拌した。フッ化カリウム(87.5mg,1.51mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(157.0mg,1.13mmol)を追加し、反応液を110℃でさらに18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=7:1)により分離して精製し、化合物15−2を得た。LC−MS:m/z=589.3[M+H]+。
実施例13工程3を参照することにより、化合物15−3を得た。
化合物13−2(1.00g,1.88mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、20−25℃で炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)を一気に加え、反応液を20−25℃で攪拌しながら18時間反応させた。50℃に昇温して5時間反応させ、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和クエン酸水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物16−2を得た。
化合物16−2(850.0mg,1.95mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、20℃でトリエチルアミン(988.0mg,9.76mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.28g,5.86mmol)を加え、反応液を20−25℃で2時間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、水(20mL)で0.5時間スラリー化して、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物16−3を得た。LC−MS:m/z=635.3[M+H]+。
化合物16−3(1.00g,1.57mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、20−25℃で炭酸カリウム(1.09g,7.87mmol)を一気に加え、反応液を20−25℃で攪拌しながら18時間反応させ、減圧下で濃縮し、残留物を飽和クエン酸水溶液でpH=5に調整し、20−25℃で0.5時間攪拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物16−4を得た。LC−MS:m/z=535.3[M+H]+。
化合物16−4(150.0mg,280.17μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(60%,28.0mg,700.42μmol)を一気に加え、反応液を0℃で0.5時間攪拌し、2−ブロモ−N、N−ジメチルエチルアミン(55.4mg,364.22μmol)を加えた。反応液を20℃で2時間攪拌し、水(2mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(3mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=5:1)により分離して精製し、化合物16−5を得た。LC−MS:m/z=606.4[M+H]+。
化合物16−5(60.0mg,98.93μmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,4mL)に溶解し、20−25℃で0.5時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物16−6の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=506.3[M+H]+。
化合物16−6の塩酸塩(50.0mg,92.10μmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)および水(0.5mL)に溶解し、0℃で炭酸水素ナトリウム(38.7mg,460.52μmol)を加え、塩化アクリロイル(3.3mg,36.84μmol)をゆっくり滴下し、反応液を0℃で0.5時間攪拌し、20−25℃で18時間攪拌した。塩化アクリロイル(2.2mg,23.95μmol)を追加し、反応液を20−25℃でさらに攪拌しながら2時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=3:1)により分離して精製し、化合物実施例16を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ8.34(s,1H),7.58(s,1H),7.50−7.47(m,2H),6.69(s,1H),6.21−6.12(m,1H),6.11−6.04(m,1H),5.75(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.58−5.51(m,1H),4.73−4.65(m,1H),4.39(t,J=6.2Hz,2H),4.19(d,J=10.8Hz,1H),3.96−3.83(m,2H),3.66−3.58(m,1H),3.22−3.13(m,1H),3.05−3.10(m,1H),2.79(t,J=6.2Hz,2H),2.32(s,6H),2.00−1.91(m,1H),1.59(d,J=10.0Hz,1H)。LC−MS:m/z=560.4[M+H]+。
化合物16−4(150.0mg,280.17μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(60%,44.82mg,1.12mmol)を一気に加え、反応液を0℃で0.5時間攪拌し、4−(2−ブロモエチル)モルホリン(163.1mg,840.50μmol)を加え、反応液を0℃でさらに2時間攪拌し、水(20mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物17−2を得た。LC−MS:m/z=648.4[M+H]+。
実施例16工程5を参照することにより、化合物17−3を得た。LC−MS:m/z=548.3[M+H]+。
実施例1工程10を参照することにより、化合物実施例17を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.39(s,1H),7.77(s,1H),7.67−7.55(m,1H),7.49−7.45(m,1H),7.22(s,1H),6.79(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.34(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.80(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.40−4.25(m,2H),3.92−3.81(m,2H),3.75−3.68(m,6H),3.60−3.56(m,2H),3.17−3.05(m,2H),2.89(t,J=5.2Hz,2H),2.69−2.62(m,3H),2.07−1.90(m,1H),1.62(d,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=602.4[M+H]+。
H−1(2.00g,13.77mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(3.97g,15.15mmol)を加え、0℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、反応液にバッチで四臭化炭素(5.02g,15.15mmol)を加え、反応液を室温に昇温し、10時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、水相を4Nの水酸化ナトリウム溶液でpH=11に調整し、濃縮して水を除去し、固体をメタノール(100mL)に加え、室温で15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、さらに15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物H−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 3.76−3.66(m,4H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),2.51−2.46(m,2H),2.46−2.41(m,4H),2.11−1.97(m,2H)。
化合物16−4(200.0mg,373.56μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(60%,44.8mg,1.12mmol)を一気に加え、0.5時間攪拌し、さらに化合物H−2(155.5mg,747.11μmol)を加え、反応液を0℃で1.5時間攪拌した。水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物18−2を得た。LC−MS:m/z=662.5[M+H]
実施例16工程5を参照することにより、化合物18−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=562.3[M+H]
化合物I−1(300.0mg,2.60mmol)をトルエン(5.0mL)に溶解し、塩化チオニル(309.8mg,2.60mmol)を加え、混合物を70℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物I−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 4.16(dd,J1=12.0Hz,J2=6.0Hz,1H),4.00(dd,J1=12.0Hz,J2=6.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.56(m,1H),3.09(m,1H),2.87(s,3H),2.36−2.21(m,1H),2.07−1.72(m,4H)。
化合物16−4(100.0mg,186.78μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に加え、0℃で水素化ナトリウム(60%,29.8mg,747.12μmol)を加え、0.2時間攪拌し、反応液を16℃に昇温し、化合物I−2(49.9mg,373.56μmol)を加え、40℃で0.5時間攪拌した。水(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩基性)により分離して精製し、化合物19−2を得た。LC−MS:m/z=632.5[M+H]+。
化合物19−2(33.0mg,52.17μmol)を塩化水素の酢酸エチル溶液(2.0mL)に加え、反応液を16℃で0.5時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物19−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=532.4[M+H]+。
化合物19−3の塩酸塩(30.0mg,56.34μmol)を無水テトラヒドロフラン(0.5mL)と水(0.5mL)との混合溶媒に加え、炭酸水素ナトリウム(14.2mg,169.03μmol)を添加し、0℃で0.05時間攪拌し、塩化アクリロイル(3.8mg,42.26μmol)をゆっくり加え、0℃で0.2時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩基性)により分離して精製し、実施例19を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.71−8.68(m,1H),8.54−8.45(m,1H),7.35(m,1H),7.08−7.00(m,1H),6.66−6.53(m,1H),6.47−6.36(m,1H),5.71(m,1H),4.77−4.68(m,1H),4.13(m,3H),4.02−3.85(m,3H),3.76−3.66(m,1H),3.50(s,1H),3.00(m,2H),2.97(s,1H),2.89(s,1H),2.55(m,1H),2.31(s,2H),2.05(s,3H),1.93(m,2H),1.86(m,2H);LC−MS:m/z=586.4[M+H]+。
化合物J−1(6.40g,28.16mmol)をピリジン(20mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(8.05g,42.24mmol)を加え、混合物を10℃で16時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチル(300mL)を添加して希釈し、1N希塩酸(100mLx2)、飽和食塩水(100mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)により分離して精製し、化合物J−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),5.69 (t,J=4.8Hz,1H),4.05−4.30(m,2H),2.45(s,3H),1.90−2.15(m,6H),1.70−1.90(m,2H),1.43(s,9H)。LC−MS:m/z=282.0[M+H−100]+。
化合物K−1(1.00g,10.00mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(2.86g,14.99mmol)を加え、反応液を10℃で16時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(60mLx3)、飽和食塩水(60mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)により分離して精製し、化合物K−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.34 (q,J=8.8Hz,2H),2.47(s,3H)。
化合物7−1(4.00g,11.29mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.34g,16.94mmol)および化合物J−2(5.60g,14.68mmol)を加え、反応液を75℃で16時間攪拌した。反応液を30℃まで冷却し、水(60mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、水溶液(100mLx3)、飽和食塩水(60mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)により分離して精製し、化合物20−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.64(s,1H),8.49(t,J=8.4Hz,1H),7.26−7.40(m,3H),7.13(s,1H),4.60−4.75(m,1H),4.15−4.40(m,2H),3.94(s,3H),1.75−2.20(m,6H),1.55−1.70(m,2H),1.43(s,9H)。LC−MS:m/z=563.1[M+H]+。
化合物20−2(2.70g,4.80mmol)とピリジン塩酸塩(10.80g,93.46mmol)との混合物を、窒素ガス保護下で170℃に加熱し、3時間攪拌し、化合物20−3を得た。LC−MS:m/z=449.0[M+H]+。
化合物20−3(13.00g,4.63mmol)およびトリエチルアミン(7.00g,69.18mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(9.63g,44.12mmol)を加え、反応液を10℃で1時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を水(20mL)でスラリー化し、濾過し、得られた固体を飽和塩化アンモニウム溶液(10mLx3)、石油エーテル(10mL)で順次に洗浄し、乾燥させた後、化合物20−4を得た。LC−MS:m/z=649.1[M+H]+。
化合物20−4(3.00g,4.62mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.19g,23.09mmol)を加え、40℃で14時間攪拌した。反応液に水(30mL)を添加し、酢酸でpH=6に調整した。濾過し、固体を水(30mL)で洗浄し、空気中で乾燥させ、化合物20−5を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.54(brs,1H),8.22(s,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J=8.4Hz,1H),7.50−7.60(m,1H),6.94(s,1H),4.90−5.00(m,1H),4.10−4.20(m,2H),2.10−2.20(m,2H),1.70−2.00(m,4H),1.60−1.70(m,2H),1.44(s,9H)。LC−MS:m/z=549.1[M+H]+。
化合物20−5(70.0mg,127.41μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(35.2mg,254.81μmol)および化合物K−2(64.78mg,254.81μmol)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。反応液を30℃まで冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。合わせた有機相を、水(30mLx2)および飽和食塩水(30mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)により分離して精製し、化合物20−6を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.77(s,1H),8.43(s,1H),7.97(s,1H),7.55−7.65(m,2H),7.43(s,1H),4.95−5.05(m,2H),4.75−4.90(m,1H),4.10−4.20(m,2H),2.10−2.20(m,2H),1.90−2.20(m,2H),1.70−1.80(m,2H),1.55−1.70(m,2H),1.44(s,9H)。LC−MS:m/z=631.1[M+H]+。
化合物20−7(35.0mg,55.43 μmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,5mL)に溶解し、反応液を10℃で0.3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物20−8の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=531.0[M+H]+。
0℃で化合物20−8の塩酸塩(30.0mg,52.84μmol)をテトラヒドロフラン(3mL)と水(3mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(13.3mg,158.51μmol)を加え、塩化アクリロイル(3.8mg,42.27μmol)をゆっくり滴下し、反応液を0℃でさらに0.5時間攪拌した。メタノール(1mL)でクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、実施例20を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.78(s,1H),8.42(s,1H),7.93(s,1H),7.60−7.70(m,2H),7.43(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.19(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.70(dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.95−5.05(m,2H),4.85−4.95(m,1H),4.55−4.65(m,2H),2.20−2.35(m,2H),1.80−2.10(m,4H),1.60−1.75(m,1H),1.50−1.60(m,1H)。LC−MS:m/z=585.1[M+H]+。
化合物20−5(150.0mg,273.0μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加え、窒素ガス保護下で水素化ナトリウム(60%,32.8mg,819.1μmol)を加え、0℃で30分間攪拌し、ブロモエタン(74.4mg,682.54μmol)を加え、15℃に昇温して、さらに30分間攪拌した。反応液に水(5mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、合わせた有機相を、水(10mLx3)、飽和食塩水(10mLx1)で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:0)により分離して精製し、化合物21−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.62(br s,1H),8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.68−7.55(m,1H),7.21(s,1H),4.82(m,1H),4.25−4.19(m,2H),4.18−4.13(m,2H),2.19(m,2H),1.92(m,2H),1.79(m,2H),1.65(m,2H),1.45(s,9H),1.43−1.41(m,3H)。LC−MS:m/z=577.3[M+H]+。
化合物21−2(50.0mg,86.6μmol)を酢酸エチル(0.5mL)に加え、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(4N,1.7mL)を加え、15℃で10分間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物21−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=477.1[M+H]+.
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例21を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.65(s,1H),8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.67−7.55(m,2H),7.21(s,1H),6.78(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.00−4.85(m,1H),4.62(m,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.17(d,J=5.2Hz,3H),2.39−2.30(m,1H),2.25(m,1H),2.06−1.93(m,2H),1.89(m,2H),1.67(m,1H),1.52(m,1H)。LC−MS:m/z=531.2[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物22−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.63(s,1H),8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.63−7.57(m,2H),7.26(s,1H),4.92−4.74(m,1H),4.34−4.26(m,2H),4.19−4.14(m,2H),3.79−3.72(m,2H),3.36(s,3H),2.18(m,2H),1.96−1.86(m,3H),1.63(m,3H),1.44(s,9H)。LC−MS:m/z=607.3[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物22−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=507.1[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例22を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.69−7.55(m,2H),7.26(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.80−5.68(m,1H),5.00−4.84(m,1H),4.61(m,2H),4.34−4.23(m,2H),3.79−3.70(m,2H),3.35(s,3H),2.36−2.15(m,2H),2.04−1.82(m,4H),1.68(m,1H),1.52(m,1H)。LC−MS:m/z=561.3[M+H]+。
室温で化合物20−5(200.0mg,364.02μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えた後、炭酸セシウム(474.4mg,1.46mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(47.0mg,436.82μmol)、およびヨウ化カリウム(60.4mg,364.02μmol)を加え、混合物を50℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、合わせた有機相を、水(5mLx3)、飽和食塩水(5mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により分離して精製し、化合物23−2を得た。LC−MS:m/z=620.3[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物23−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=520.2[M+H]+.
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例22を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.38(s,1H),7.82(s,1H),7.61(t,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.36(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.82(dd,J1=10.8Hz,J2=1.6Hz,1H),5.22−5.09(m,1H),4.79(m,1H),4.73(s,2H),4.69−4.64(m,1H),2.85(s,3H),2.53−2.31(m,2H),2.20−2.08(m,2H),2.07−2.01(m,2H),1.96−1.86(m,1H),1.80(m,1H)。LC−MS:m/z=574.1[M+H]+。
実施例23工程1を参照することにより、化合物24−2を得た。LC−MS:m/z=676.3[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物24−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=576.1[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例24を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.38(s,1H),7.79(s,1H),7.62(t,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.36(dd,J1=16.4Hz,1.6Hz,1H),5.82(dd,J1=10.4Hz,J2=1.6Hz,1H),5.13−4.98(m,1H),4.80−4.78(m,1H),4.68−4.61(m,1H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),3.77−3.67(m,4H),2.68−2.58(m,2H),2.53(m,4H),2.42(m,1H),2.37−2.30(m,1H),2.20−1.99(m,6H),1.91−1.82(m,1H),1.74(m,1H)。LC−MS:m/z=630.2[M+H]+。
化合物20−5(150.0mg,273.02μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えた後、フッ化カリウム(47.6mg,819.05μmol)、炭酸エチレン(72.1mg,819.05μmol)を加え、反応液を110℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、合わせた有機相を、水(5mLx3)、飽和食塩水(5mL)で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により分離して精製し、化合物25−2を得た。LC−MS:m/z=593.2[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物25−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=493.0[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例25を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.27(s,1H),7.69(s,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.35(br d,J=8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.65(dd,J1=16.8Hz,J2=10.8Hz,1H),6.24(dd,J1=16.8Hz,J2=1.6Hz,1H),5.70(dd,J1=10.4Hz,J2=1.6Hz,1H),5.03−4.90(m,1H),4.66(m,1H),4.52(m,1H),4.14(m,2H),3.94−3.83(m,2H),2.38−2.27(m,1H),2.23(m,1H),2.07−1.93(m,2H),1.89(m,2H),1.77(m,1H),1.66(m,1H).LC−MS:m/z=547.1[M+H]+。
室温で化合物20−5(200.0mg,364.02umol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えた後、炭酸セシウム(55.8mg,1.09mmol)、化合物L−1(97.0mg,400.42μmol)を加え、反応液を100℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、水(5mLx3)、飽和食塩水(5mL)で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により分離して精製し、化合物26−2を得た。LC−MS:m/z=619.2[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物26−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=519.0[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例26を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.39(s,1H),7.81(s,1H),7.62 (t,J=8.4Hz,1H),7.45(dd,J1=9.2Hz,J2=2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.76(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.36(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.81(dd,J1=10.4Hz,J2=1.6Hz,1H),5.22(m,1H),5.07−4.94(m,1H),4.80−4.73(m,1H),4.67−4.60(m,1H),4.05(s,2H),4.04−3.98(m,1H),3.93(m,1H),2.46−2.35(m,2H),2.32(m,1H),2.26−2.18(m,1H),2.17−2.09(m,1H),2.06−1.93(m,3H),1.92−1.82(m,1H),1.75(m,1H);LC−MS:m/z=573.3[M+H]+。
実施例26工程1を参照することにより、化合物27−2を得た。LC−MS:m/z=619.2[M+H]+。
実施例21工程1を参照することにより、化合物27−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=519.0[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例27を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.62 (t,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.76(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.36(dd,J1=16.8Hz,J2=1.6Hz,1H),5.81(dd,J1=10.4Hz,J2=1.6Hz,1H),5.23(m,1H),5.08−4.94(m,1H),4.78(m,1H),4.68−4.61(m,1H),4.06(s,2H),4.04−3.99(m,1H),3.93(m,1H),2.46−2.36(m,2H),2.32(m,1H),2.26−2.19(m,1H),2.18−2.10(m,1H),2.06−1.94(m,3H),1.87(m,1H),1.76(m,1H). LC−MS:m/z=573.3[M+H]+。
化合物8−2(83.6mg,647.49μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、HATU(123.1mg,323.74μmol)を加え、反応液を16℃で0.5時間攪拌し、DIEA(69.7mg,539.57μmol)および化合物N−1(100.0mg,215.83μmol)を加え、さらに16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(中性)により分離して精製し、化合物実施例28を得た。1H NMR (400MHz,MeOD−d4) δ 8.37(s,1H),7.76(s,1H),7.60 (t,J=8.3Hz,1H),7.45(dd,J1=8.8Hz ,J2=1.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.90(m,1H),6.60(d,J=15.2Hz,1H),5.11−5.01(m,1H),4.75(m,1H),4.63(m,1H),3.99(s,3H),3.19(d,J=6.0Hz,2H),2.44 − 2.37(m,1H),2.33(m,1H),2.30(s,6H),2.19−2.10(m,1H),2.09−1.96(m,3H),1.85(m,1H),1.75(m,1H)。LC−MS:m/z=574.4[M+H]+。
化合物7−1(250.0mg,470.56μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、フッ化カリウム(65.6mg,1.13mmol)、炭酸カリウム(130.07mg,941.11μmol)および化合物L−1(171.0mg,705.83μmol)を反応液に加え、反応液を118℃で18時間攪拌した。減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により分離して精製し、化合物29−2を得た。LC−MS:m/z=601.3[M+H]+。
化合物29−2(147.0mg,244.44μmol)をメタノール(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(168.9mg,1.22mmol)を加え、反応液を50℃で5時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(33.8mg,244.44μmol)を加え、反応液を50℃で攪拌しながら5時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物29−3を得た。LC−MS:m/z=505.3[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例29を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.68(s,1H),8.39(t,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.19(d,J=5.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.61(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),6.42(dt,J=16.4,2.4Hz,1H),5.72(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),5.07−5.02(m,1H),4.70−4.65(m,1H),4.09−4.03(m,1H),4.02−3.95(m,3H),3.94−3.83(m,3H),3.70−3.65(m,1H),3.00−2.97(m,2H),2.36−2.23(m,1H),2.18−2.15(m,1H),1.92−1.87(m,2H);LC−MS:m/z=559.3[M+H]+。
化合物O−1(2.00g,22.44mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(4.28g,22.44mmol)を加え、反応液を10℃で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を添加し、濾過し、濾液を濃縮して化合物O−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.49(d,J=7.6Hz,2H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),2.76(s,3H),2.30(s,6H)。LC−MS:m/z=244.0[M+H]+。
化合物20−5(200.0mg,364.02μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(100.6mg,728.04μmol)および化合物O−2(177.2mg,728.04μmol)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。反応液を30℃まで冷却し、水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。合わせた有機相を、水(30mLx2)、飽和食塩水(30mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物30−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.70(s,1H),8.53(t,J=8.4Hz,1H),7.20−7.40(m,4H),4.65−4.85(m,1H),4.20−4.45(m,4H),2.90−3.00(m,2H),2.44(s,6H),2.10−2.20(m,2H),1.95−2.10(m,2H),1.75−1.95(m,2H),1.60−1.75(m,2H),1.50(s,9H)。LC−MS:m/z=620.1[M+H]+。
実施例20工程8を参照することにより、化合物30−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=520.1[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例30を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.55−7.70(m,2H),7.26(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(d,J=16.8Hz 1H),5.72(d,J=10.4Hz 1H),4.90−5.00(m,1H),4.55−4.60(m,2H),4.20−4.30(m,2H),2.70−2.80(m,2H),2.31(s,6H),1.80−2.10(m,6H),1.60−1.70(m,1H),1.45−1.60(m,1H)。LC−MS:m/z=574.1[M+H]+。
化合物31−1(300.0mg,1.28mmol)を塩化チオニル(3.0mL,41.45mmol)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(47.30μL,614.84μmol)を加え、反応液を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で化合物P−1(171.8mg,1.28mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に加え、混合物を90℃に加熱し、1時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、濾過し、固体をイソプロパノール(10mL)で洗浄し、空気中で乾燥させ、化合物31−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.51(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.72(s,1H),8.23(s,1H),7.85−8.00(m,2H),7.50(s,1H),4.03(s,3H),2.41(s,3H)。LC−MS:m/z=351.0[M+H]+。
化合物31−2(400.0mg,1.14mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(228.4mg,5.71mmol)の水(2mL)溶液を加え、反応液を10℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸(0.5mL)および水(10mL)を添加し、さらに0.5時間攪拌した。反応液を濾過し、固体を水(10mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ、化合物31−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.89(s,1H),9.67(s,1H),9.38(s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J=2.8Hz,1H),7.80−7.90(m,1H),7.74(s,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H)。LC−MS:m/z=309.0[M+H]+。
化合物31−3(100.0mg,324.37μmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.,7mg,648.74μmol)および化合物P−2(1034mg,308.15μmol)を加え、反応液を70℃で16時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水(30mLx3)、飽和食塩水(30mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により分離して精製し、実施例31を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),9.46(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J=2.4Hz 1H),8.00−8.10(m,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J=9.6Hz 1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2 =10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.90−5.10(m,1H),4.55−4.65(m,2H),3.98(s,3H),2.15−2.35(m,2H),1.80−2.00(m,4H),1.60−1.70(m,1H),1.45−1.55(m,1H)。LC−MS:m/z=472.1[M+H]+。
実施例31工程1を参照することにより、化合物31−2を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 11.21(s,1H),8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.71−7.81(m,2H),7.49(s,1H),4.02(s,3H),2.40(s,3H)。LC−MS:m/z=378.0[M+H]+。
実施例31工程2を参照することにより、化合物31−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.77(s,1H),9.61(s,1H),8.54(s,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),7.80−7.90(m,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.24(s,1H),3.99(s,3H)。LC−MS:m/z=335.9[M+H]+。
実施例31工程3を参照することにより、化合物実施例32を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.62(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J=2.8Hz 1H),7.85−7.95(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz 1H),7.24(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2 =10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.4Hz,1H),5.72(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.90−5.10(m,1H),4.60−4.65(m,2H),3.92(s,3H),2.20−2.40(m,2H),1.80−2.10(m,4H),1.60−1.70(m,1H),1.40−1.50(m,1H)。LC−MS:m/z=499.1[M+H]+。
実施例31工程1を参照することにより、化合物33−2を得た。LC−MS:m/z=362.0[M+H]+。。
実施例31工程2を参照することにより、化合物33−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.76(s,1H),9.50(s,1H),8.35(s,1H),7.66(s,1H),7.42−7.60(m,2H),7.20−7.30(m,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H)。LC−MS:m/z=319.9[M+H]+。
実施例31工程3を参照することにより、化合物実施例33を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.57(s,1H),8.38(s,1H),7.78(s,1H),7.50−7.65(m,2H),7.25−7.35(m,1H),7.21(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2 =10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.77(dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.90−5.10(m,1H),4.55−4.65(m,2H),3.98(s,3H),2.20−2.40(m,2H),1.85−2.10(m,4H),1.60−1.70(m,1H),1.45−1.55(m,1H)。LC−MS:m/z=483.0[M+H]+。
実施例31工程1を参照することにより、化合物34−2を得た。LC−MS:m/z=380.0[M+H]+。
実施例31工程2を参照することにより、化合物34−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.76(s,1H),9.49(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.50−7.60(m,1H),7.32−7.40(m,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H)。LC−MS:m/z=337.9[M+H]+。
実施例31工程3を参照することにより、化合物実施例34を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.60(s,1H),8.37(s,1H),7.78(s,1H),7.56−7.65(m,1H),7.38−7.50(m,1H),7.21(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.72(dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.90−5.05(m,1H),4.55−4.65(m,2H),3.98(s,3H),2.20−2.40(m,2H),1.85−2.10(m,4H),1.60−1.70(m,1H),1.45−1.55(m,1H)。LC−MS:m/z=501.1[M+H]+。
実施例31工程1を参照することにより、化合物35−2を得た。LC−MS:m/z=350.0[M+H]+。
実施例31工程2を参照することにより、化合物35−3を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.74(s,1H),9.51(s,1H),9.37(s,1H),8.49(s,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.60−7.70(m,3H),7.22(s,1H),3.98(s,3H)。LC−MS:m/z=307.9[M+H]+。
実施例31工程3を参照することにより、化合物実施例35を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),9.27(s,1H),8.49(s,1H),8.00−8.10(m,2H),7.55−7.70(m,3H),7.21(s,1H),6.77(dd,J1=16.8Hz,J2 =10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.72(dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz,1H),5.10−5.15(m,1H),4.55−4.65(m,2H),3.98(s,3H),2.20−2.40(m,2H),1.80−2.10(m,4H),1.60−1.70(m,1H),1.40−1.50(m,1H)。LC−MS:m/z=471.2[M+H]+。
化合物16−4(100.0mg,470.56μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、反応液にNaH(60%。22.4mg,560.34μmol)を加え、0℃で反応液を0.5時間攪拌し、化合物1−(2−ブロモエチル)ピペリジン(55.1mg,373.56μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、反応液を15℃で5時間攪拌した。水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=7:1)により分離して精製し、化合物36−2を得た。
実施例21工程2を参照することにより、化合物36−3の塩酸塩を得た。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例36を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.70(s,1H),8.49(t,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.27−7.25(m,1H),7.07(s,1H),6.66−6.57(m,1H),6.43(d,J=16.8Hz,1H),5.73(d,J=10.0Hz,1H),4.69−4.67(m,1H),4.28−4.28(m,2H),3.99−3.94(m,2H),3.90−3.87(m,1H),3.74−3.71(m,1H),3.01−3.00(m,2H),2.89(m,2H),2.59(m,4H),2.05−2.01(m,2H),1.65−1.61(m,4H),1.48−1.46(m,2H);LC−MS:m/z=600.3[M+H]+。
化合物13−2(250.0mg,470.56μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、炭酸カリウム(130.0mg,941.11μmol)および化合物M−1(171.0mg,705.83μmol)を反応液に加え、反応液を110℃で18時間攪拌した。減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により分離して精製し、化合物37−2を得た。LC−MS:m/z=601.3[M+H]+。
化合物37−2(100.0mg,166.29μmol)をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(68.9mg,498.86μmol)を加え、40−50℃で反応液を3時間攪拌した後、60℃でさらに12時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物37−3を得た。LC−MS:m/z=505.2[M+H]+。
実施例20工程9を参照することにより、化合物実施例37を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.40(s,1H),7.79(s,1H),7.65−7.58(m,1H),7.47(d,J=10.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.84−6.73(m,1H),6.36−6.29(m,1H),5.82−5.75(m,1H),5.19(s,1H),4.09−4.03(m,1H),3.99−3.87(m,5H),3.84−3.78(m,1H),3.60−3.75(m,1H),3.37(s,1H),3.17−3.03(m,2H),2.39−2.26(m,1H),2.16(s,1H),2.04−1.93(s,1H),1.61(d,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=559.3[M+H]+。
化合物38−1(900.0mg,3.93mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.09g,7.85mmol)および化合物Q−1(1.60g,7.07mmol)を加え、反応液を75℃で16時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mLx2)で抽出し、合わせた有機相を水(40mLx2)、飽和食塩水(40mLx2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)により分離して精製し、化合物38−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.42(s,1H),6.45(s,1H),4.75(d,J=8.4Hz,1H),4.10−4.40(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.75−3.80(m,1H),1.90−2.10(m,4H),1.50−1.70(m,4H),1.41(s,9H)。LC−MS:m/z=458.1[M+Na]+。
化合物38−2(1.50g,3.44mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、湿ったパラジウム炭素(10%,50.0mg)を加え、20℃、水素雰囲気下で反応液を0.5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物38−3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.09(s,1H),6.10(s,1H),5.36(brs,2H),4.15−4.40(m,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.65−3.80(m,1H),1.95−2.15(m,4H),1.90−1.85(m,2H),1.47(s,9H),1.30−1.45(m,2H)。LC−MS:m/z=406.2[M+H]+。
化合物38−3(1.30g,3.21mmol)および酢酸アンモニウム(2.47g,32.06mmol)をオルトギ酸トリメチル(31.29g,294.89mmol)に加え、反応液を70℃で10時間攪拌した。20℃まで冷却し、減圧下で反応液を濃縮し、残留物に水(10mL)を添加してスラリー化し、濾過し、固体を乾燥させた後、化合物38−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.83(s,1H),7.08(s,1H),7.00(s,1H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),4.10−4.20(m,2H),3.95−4.00(m,1H),3.92(s,3H),1.90−2.00(m,4H),1.75−1.90(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.43(s,9H)。LC−MS:m/z=401.1[M+H]+。
化合物38−4(1.20g,3.00mmol)を塩化水素のジオキサン溶液(4N,10mL)に加え、反応液を0℃で0.4時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物38−5の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=301.0[M+H]+。
0℃で38−5の塩酸塩(1.10g,3.27mmol)、トリエチルアミン(4.6mL,32.66mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(1.37g,6.53mmol)を滴下し、20℃で反応液を1時間攪拌した。減圧下で残留物を濃縮し、水(40mL)でスラリー化して、濾過し、固体を乾燥させ、化合物38−6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.90(s,1H),7.80−7.90(m,1H),7.13(m,1H),7.00(m,1H),5.28(d,J=9.2Hz,1H),4.60−4.70(m,1H),4.40−4.50(m,1H),4.00−4.10(m,1H),3.91(s,3H),1.90−2.20(m,6H),1.55−1.75(m,2H)。LC−MS:m/z=397.0[M+H]+。
化合物38−6(500.0mg,1.26mmol)をオキシ塩化リン(24.1mL,260.22mmol)に溶解し、N,Nジメチルホルムアミド(92.2mg,1.26mmol)を加え、反応液を100℃で5時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を3,4−ジクロロ−2−フルオロアニリン(340.6mg,1.89mmol)のイソプロパノール(5mL)溶液に加え、反応液を90℃で1時間攪拌した。反応液を20℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)により分離して精製し、化合物38−7を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.50−8.65(m,2H),7.40−7.50(m,1H),7.15−7.25(m,2H),6.59(s,1H),4.75−4.85(m,1H),4.55−4.65(m,2H),4.05−4.10(m,1H),3.98(s,3H),2.10−2.40(m,4H),1.90−2.00(m,2H),1.60−1.75(m,2H)。LC−MS:m/z=557.9[M+H]+。
化合物38−7(305.0mg,547.2μmol)をメタノール(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(378.2mg,2.74mmol)を加え、反応液を50℃で14時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取用シリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物38−8を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.45(s,1H),8.28(s,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=10.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),4.05−4.10(m,2H),3.98−4.05(m,1H),3.93(s,3H),2.15−2.30(m,4H),1.95−2.10(m,2H),1.70−1.80(m,2H)。LC−MS:m/z=462.0[M+H]+。
0℃で化合物38−8(220.0mg,475.8μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(6mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(119.9mg,1.43mmol)を加え、塩化アクリロイル(38.8mg,428.3μmol)をゆっくり滴下し、反応液を0℃でさらに0.5時間攪拌した。MeOH(1mL)を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して精製し、化合物実施例38(Rf=0.3)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H),8.24(s,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),6.72(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.8Hz,J2=1.6Hz,1H),5.68(dd,J1=10.4Hz,J2=1.6Hz,1H),5.35(d,J=9.2Hz,1H),4.50−4.60(m,2H),4.05−4.15(m,1H),3.92(s,3H),1.85−2.20(m,6H),1.60−1.70(m,1H),1.50−1.60(m,1H)。LC−MS:m/z=538.0[M+Na]+。
実施例38工程8を参照することにより、化合物実施例39(Rf=0.4)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.38(s,1H),8.27(s,1H),7.50−7.60(m,2H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),6.74(dd,J1=16.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.18(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.69(dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz,1H),5.47(d,J=4.8Hz,1H),4.50−4.60(m,2H),4.01(s,3H),3.80−3.90(m,1H),2.20−2.30(m,1H),1.85−2.15(m,7H)。LC−MS:m/z=538.0[M+Na]+。
化合物40−1(200.0mg,853.94μmol)を塩化チオニル(3mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(6μL 85.39μmol)を加え、反応液を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で3−クロロ−4−フルオロアニリン(130.0mg,893.09μmol)のイソプロパノール(5mL)溶液に加え、混合物を90℃に加熱し、3時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で酢酸エチル(15mL)に加え、懸濁液を室温で1時間攪拌し、懸濁液を濾過した後、濾過ケーキを真空乾燥させ、化合物40−2を得た。LC−MS:m/z=320.1[M+H]+。
化合物40−2(50.0mg,156.39μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、炭酸セシウム(100.0mg,306.92μmol)および化合物P−2(50.0mg,149.07μmol)を加え、90℃で反応液を45分間攪拌し、反応液を15℃まで冷却し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)および飽和食塩水(30mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:テトラヒドロフラン=4:1)により分離して精製し、化合物実施例40を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(s,1H),8.51(s,1H),8.19(dd,J1=6.8Hz,J2=2.8Hz,,1H),7.95(s,1H),7.78−7.84(m,1H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.97−5.11(m,1H),4.58−4.63(m,2H),3.92(s,3H),2.30−2.38(m,1H),2.20−2.27(m,1H),2.00−2.09(m,2H),1.84−1.97(m,2H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=483.1[M+H]+。
実施例40工程1を参照することにより、化合物41−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.95(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.93−8.02(m,2H),7.40(s,1H),4.05(s,3H)。LC−MS:m/z=370.0[M+H]+。
実施例40工程2を参照することにより、化合物実施例41を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.82(s,1H),8.65(s,1H),8.44(s,1H),8.04−8.09(m,1H),7.87−7.94(m,2H),7.28(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.96−5.08(m,1H),4.58−4.63(m,2H),3.94(s,3H),2.23−2.37(m,2H),1.80−2.12(m,4H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=532.9[M+H]+。
化合物20−5(200.0mg,364.02μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、炭酸セシウム(240.0mg,736.60μmol)、ヨウ化ナトリウム(4.0mg,26.69μmol)、および3−ヨードオキセタン(80.0mg,434.84μmol)を加え、90℃で反応液を1時間攪拌した。反応液を15℃まで冷却し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL)および飽和食塩水(30mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により分離して精製し、化合物42−2を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.63(s,1H),8.48(t,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J1=9.2Hz,J2=2.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.76(s,1H),5.28−5.32(m,1H),4.99−5.05(m,2H),4.68−4.80(m,3H),4.21−4.40(m,2H),2.10−2.15(m,2H),2.00−2.06(m,2H),1.82−1.96(m,2H),1.58−1.64(m,2H),1.45(s,9H)。LC−MS:m/z=605.3[M+H]+。
化合物42−2(400.0mg,709.92μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応液を15℃で0.5時間反応させた。反応液を減圧下で直接濃縮し、化合物42−3のトリフルオロ酢酸塩を得た。LC−MS:m/z=505.2[M+H]+。
0℃で化合物42−3のトリフルオロ酢酸塩(50.0mg,98.94μmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と水(2mL)との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(26.0mg,309.50μmol)を加えた後、塩化アクリロイル(10.0mg,110.49μmol)をゆっくり滴下し、0℃で反応液をさらに1時間攪拌した。メタノール(10mL)を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:テトラヒドロフラン=4:1)により分離して精製し、化合物実施例42を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.72(br s,1H),8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,2H),6.84−6.89(m,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.40−5.52(m,1H),4.95−5.08(m,3H),4.55−4.69(m,4H),2.25−2.43(m,2H),1.86−2.05(m,4H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=559.0[M+H]+。
化合物20−5(300.0mg,546.03μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(60%,45.0mg,1.12mmol)を一気に加え、反応液を0℃で0.5時間攪拌し、1,2−ジブロモエタン(149.4mg,795.27μmol)を加え、反応液を15℃で11.5時間攪拌した。水(50mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により分離して精製し、化合物43−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.64(s,1H),8.46(t,J=8.53Hz,1H),7.20−7.29(m,4H),4.66−4.77(m,1H),4.40−4.45(m,2H),4.18−4.32(m,2H),3.70−3.75(m,2H),2.03−2.15(m,2H),1.90−1.95(m,2H),1.72−1.82(m,2H),1.58−1.65(m,2H),1.45(s,9H)。LC−MS:m/z=657.2[M+H]+。
化合物43−2(170.0mg,259.00μmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、アゼチジン(42.3mg,740.88μmol)を加え、50℃で反応液を1.5時間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、化合物43−3を得た。LC−MS:m/z=632.2[M+H]+。
実施例42工程2を参照することにより、化合物43−4のトリフルオロ酢酸塩を得た。LC−MS:m/z=532.3[M+H]+。
実施例42工程3を参照することにより、化合物実施例43を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.63(s,1H),8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.56−7.67(m,2H),7.19(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.88−5.06(m,1H),4.54−4.66(m,2H),4.04−4.14(m,2H),3.22−3.26(m,4H),2.76−2.84(m,2H),2.16−2.32(m,2H),1.85−2.07(m,6H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=586.1[M+H]+。
実施例43工程1を参照することにより、化合物44−2を得た。LC−MS:m/z=607.3[M+H]+。
化合物44−2(170.0mg,279.84μmol)を塩化水素の酢酸エチル溶液(4N,10mL)に溶解し、20−25℃で15分間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、化合物44−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=507.2[M+H]+。
実施例42工程3を参照することにより、化合物実施例44を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.63(s,1H),8.37(s,1H),7.80(s,1H),7.46−7.68(m,2H),7.21(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.82−4.94(m,1H),4.57−4.62(m,2H),4.16−4.24(m,2H),3.53−3.64(m,2H),2.16−2.32(m,2H),1.75−2.10(m,6H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=560.9[M+H]+。
実施例42工程1を参照することにより、化合物45−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.71(s,1H),8.53(t,J=8.4Hz,1H),7.27−7.37(m,3H),7.17(s,1H),4.71−4.84(m,1H),4.28−4.44(m,3H),2.14−2.22(m,J=7.8Hz,2H),1.54−2.01(m,10H),1.51(s,9H),1.33(s,6H)。LC−MS:m/z=635.3[M+H]+。
実施例44工程2を参照することにより、化合物45−3の塩酸塩を得た。LC−MS:m/z=535.3[M+H]+。
実施例42工程3を参照することにより、化合物実施例45を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.75(s,1H),8.37(s,1H),7.84(s,1H),7.49−7.66(m,2H),7.22(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.88−5.03(m,1H),4.55−4.64(m,2H),4.18−4.27(m,2H),2.17−2.39(m,2H),1.82−2.07(m,6H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H),1.17(s,6H)。LC−MS:m/z=589.3[M+H]+。
実施例40工程1を参照することにより、化合物46−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.43(s,1H),8.90(s,2H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),4.03(s,3H)。LC−MS:m/z=370.1[M+H]+。
実施例40工程2を参照することにより、化合物実施例46を得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.16(s,1H),8.50−8.62(m,2H),8.30−8.38(m,1H),8.17(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.09−5.21(m,1H),4.54−4.65(m,2H),3.93(s,3H),2.20−2.34(m,2H),1.87−2.10(m,4H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=533.1[M+H]+。
実施例40工程1を参照することにより、化合物47−2を得た。LC−MS:m/z=354.1[M+H]+。
実施例40工程2を参照することにより、化合物実施例47を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.81(s,1H),8.52(s,1H),8.29−8.38(m,1H),8.17−8.25(m,1H),7.95(s,1H),7.56(t,J=9.54Hz,1H),7.23(s,1H),6.77(dd,J1=16.4Hz,J2=10.4Hz,1H),6.22(dd,J1=16.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.73(dd,J1=10.4Hz,J2=2.4Hz,1H),4.97−5.12(m,1H),4.57−4.69(m,2H),3.93(s,3H),2.19−2.31(m,2H),1.88−2.03(m,4H),1.65(t,J=10.4Hz,1H),1.49(t,J=10.4Hz,1H)。LC−MS:m/z=517.1[M+H]+。
実施例38工程6を参照することにより、化合物48−2(2.7g)を得た。LC−MS:m/z=542.2[M+H]+。
実施例38工程7を参照することにより、化合物48−3(0.9g)を得た。LC−MS:m/z=446.1[M+H]+。
実施例38工程8を参照することにより、実施例48(160.0mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.23(s,1H),7.61−7.52(m,1H),7.27−7.17(m,2H),7.09(s,1H),6.75(dd,J1=12.8Hz,J2=10.4Hz,1H),6.33(dd,J1=16.8Hz,J2=2.0Hz,1H),5.79(dd,J1=6.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.79−4.75(m,1H),4.63−4.61(m,1H),4.29−4.23(m,1H),4.03(s,3H),2.34−2.31(m,1H),2.27−2.21(m,1H),2.19−2.14(m,2H),2.13−2.03(m,2H),1.76−1.66(m,1H),1.64−1.53(m,1H)。LC−MS:m/z=500.2[M+H]+。
実験例1:酵素活性の評価
本試験の目的は、HER1(ErbB1)、HER2(ErbB2)、およびHER4(ErbB4)に対する化合物のインビトロ阻害活性を検出することである。本試験で使用された酵素は、ヒトErbB1、ErbB2、およびErbB4である。Eurofins Pharma Discovery Serviceは、活性の検出方法を提供した。HER1、HER2、およびHER4に対する試験化合物の阻害活性の結果を表1に示す。
5倍希釈された試験化合物の緩衝液(5μL)、ポリペプチド基質poly(Glu,Tyr)(4:1)(2.5μL)、ErbB(4−20ng,2.5μL)、MnCl2(50mm,1.25μL)、dH2O(3.75μL)、[γ−33P]ATP(10μL)を加え、30℃で10分間インキュベートした。3%リン酸を加えて反応を停止させ、10μLのサンプルを取り、Filtermate Aに移し、75mMリン酸でフィルターシートを3回洗浄し、メタノールで1回洗浄し、密封されたプラスチックバッグにフィルターシートを移し、シンチレーション混合物(4mL)を加え、シンチレーションカウンターによって放出された光子の強度を検出し、酵素サンプルのcpm(回/分)と内部コントロールサンプルのcpmと比較し、光子強度のレベルは、チロシンキナーゼ活性の強さを反映している。
実験の目的:細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験の原理:Cell−Titer−Glo試薬中のルシフェラーゼは、ルシフェリン、酸素およびATPを反応基質として、酸化ルシフェリンを生成し、光としてエネルギーを放出する。ルシフェラーゼの反応は、ATPを必要とするため、反応によって生成される光の総量が、細胞の生存率を反映するATP数の総量に比例する。
細胞株:NCI−N87細胞株(ATCC−CRL−5822)、BT−474細胞株(ATCC−HTB−20)、OE21(ECACC−96062201)
細胞培養培地:(RPMI 1640培地(Invitrogen#22400−105;10%血清Invitrogen#10090148;L−グルタミン1×,Gibco#25030−081;ペニシリン−ストレプトマイシンHyclone#SV30010)
Cell Titer−Glo(登録商標)発光法生存率アッセイキット(Promega #G7573)
384ウェル細胞培養プレート(Greiner#781090)
化合物プレート(LABCYTE#LP−0200)
CO2 インキュベーター(Thermo#371)
Vi−cellセルカウンター(Beckman Coulter)
ピペット(Eppendorf)
ピペッティングチューブ(Greiner)
ピペッティングガン(Eppendorf)
多機能マイクロプレートリーダー(Envision Reader)
ECHO Liquid−handling workstation(Labcyte−ECHO555)
2.1 1日目:
細胞シードプレートの概略図のように、ウェルあたり1000個の細胞、ウェルあたり25μLの密度で細胞を384または96ウェルプレートに播種した。また、細胞が播種されていない端近くのウェルに25μLのPBSを加えた。
(1)化合物のストック溶液は10mMであり、化合物の初期濃度が4mMになるようにDMSOで希釈した。ウェルあたり9μLで化合物を化合物のストック溶液プレートに加えた。
(2)ECHO液体ワークステーションで化合物を希釈し、細胞プレートの各ウェルに125nLの化合物を加え、2列目および23列目の各細胞ウェルに125nLのDMSOを加え、1列目および24列目の各PBSウェルに125nLのDMSOを加えた。
(3)細胞プレートに、ウェルあたり25μLの培地を追加して、最終の細胞プレートはウェルあたり50μLにした。化合物の濃度は1μMであり、3倍希釈して10つの濃度にし、左右のウェルをデュプリケートし、DMSOの最終濃度は0.25%であった。
2.3 化合物を添加した後、細胞プレートを1000rpmで1分間遠心分離し、37℃、5%CO2のインキュベーターに入れ、3日間インキュベートした。
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で30分間平衡化した。各ウェルに25μLのCell−Titer−Glo試薬を加え、1分間振とうして十分に混合し、1000rpmで1分間遠心分離した。10分間後、PerkinElmer Envisionでプレートを読み取り、蛍光読み取り時間を0.2秒間に設定した。
試験結果:試験結果を表2に示す。
飽和度が80%〜90%になったOE19細胞をトリプシンで消化し、遠心分離し、再懸濁し、カウントした。細胞の濃度を90ml/ウェルに調整し、ウェルあたり8000個になるようにOE19細胞を96ウェル細胞培養プレートに加えた。細胞は、37℃、5%CO2を含むインキュベーターで一晩培養された。
阻害%=(ZPE−サンプル検出値)/(ZPE−HPE)×100%
実験目的:BALB/cヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌NCI−N87細胞の皮下異種移植腫瘍に対する試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6−8週齢、体重18−22グラム;供給元:Shanghai sippr bk laboratory animals Ltd.
3.1 細胞培養
ヒト胃癌NCI−N87細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、RPMI−1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび2mmグルタミンを加え、37℃、5%CO2で培養した。継代は、通常のトリプシン−EDTAによる消化処理により週2回行われた。細胞の飽和度が80%〜90%になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
0.2mL(10×106個)のNCI−N87細胞(PBS+Matrigel,1:1)を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が145mm3になった時、各群への投与を開始した。
試験化合物を0.3mg/mLの透明な溶液に調製し、溶媒は10%NMP(N−メチルピロリドン)+10%エチレングリコールステアレート+80%水であった。
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)または相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[1−(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×対照群。
相対腫瘍増殖率T/C(%)の計算式は以下の通りである:T/C%=TRTV/CRTV(TRTV:治療群RTV;CRTV:陰性対照群RTV)。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積(relative tumor volume,RTV)を算出し、計算式はRTV=Vt/V0であり、ここで、V0は各グループへの投与開始時(即ち、d0)に測定された平均腫瘍体積であり、Vtはある測定における平均腫瘍体積であり、TRTVとCRTVのデータは同じ日に取得された。
実験が終了した後、腫瘍重量を測定し、T/重量パーセントを算出した。T重量およびC重量は、それぞれ投与群および媒体対照群の腫瘍重量を表す。
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後21日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。2つの群の間の比較は、T検定によって分析され、3つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析(one−way ANOVA)によって分析された。F値に有意差がある場合は、Games−Howell法で検定した。F値に有意差がない場合は、ダネット(Dunnet)(両側)法で解析を行った。すべてのデータ解析はSPSS 17.0で実行された。p<0.05は有意差があると見なした。
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、すべての投与群(ポジオチニブ群を除く)で有意な体重減少は見られなかった。ポジオチニブ群では、投与後7日目に、2匹のマウスが20%以上の体重減少、3匹のマウスが15%以上の体重減少、1匹のマウスが10%以上の体重減少を示した。投与8日目に、2匹のマウスを安楽死させ、残りのマウスの投与量を下げると、徐々に回復し、発症や死亡は認められなかった。薬効の結果を表3に示す。
溶媒群に比べ、対照群ポジオチニブおよび本発明の実施例1、実施例7と実施例8は、いずれも優れた腫瘍増殖阻害効果を示し、TGIはそれぞれ115.6%、103.98%、92.63%および119.71%であった。また、モデル動物の体重指標に関する本発明の実施例1、実施例7および実施例8の安全性は、対照化合物のポジオチニブの安全性よりも顕著に優れている。
実験目的:BALB/cヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌NCI−N87細胞の皮下異種移植腫瘍に対する本特許の試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6−8週齢、体重18−22グラム;供給元:Shanghai Ling Chang Biotechnology Co., Ltd.
4.1 細胞培養
ヒト胃癌NCI−N87細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、RPMI−1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100U/mL0ストレプトマイシンおよび2mmグルタミンを加え、37℃、5%CO2で培養した。継代は、通常のトリプシン−EDTAによる消化処理により週2回行われた。細胞の飽和度が80%〜90%になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
0.2mL(10×106)のNCI−N87細胞(PBS+Matrigel,1:1)を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が158mm3になった時、各群への投与を開始した。
試験化合物を0.04mg/mLおよび0.08mg/mLの透明な溶液に調製し、溶媒は10%NMP(N−メチルピロリドン)+10%エチレングリコールステアレート+80%水であった。
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)または相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[1−(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
腫瘍増殖率T/C(%)の計算式は以下の通りである:T/C(%)=ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積/溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×100%。
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)(具体的なデータは表5−1を参照)が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後28日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。2つの群の間の比較は、T検定によって分析され、3つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析(one−way ANOVA)によって分析された。検定した結果、F値に有意差が見られたため、Games−Howell法で検定した。すべてのデータ解析はSPSS 17.0で実行された。p<0.05は有意差があると見なした。
4.6.1 死亡率、罹患率および体重の変化
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、治療群のマウスの体重は減少した傾向があり、他の発症や死亡はなかった。
実験目的:BALB/cヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌NCI−N87細胞の皮下異種移植腫瘍に対する本特許の試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6−8週齢、体重18−22グラム;供給元:Shanghai sippr bk laboratory animals Ltd.
5.1 細胞培養
ヒト胃癌NCI−N87細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、RPMI−1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを加え、37℃、5%CO2で培養した。継代は、通常のトリプシン−EDTAによる消化処理により週2回行われた。細胞の飽和度が80%〜90%になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
0.2mL(10×106)のNCI−N87細胞(PBS+Matrigel,1:1)を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が156mm3になった時、各群への投与を開始した。
試験化合物を0.05mg/mLの透明な溶液に調製し、溶媒は10%NMP(N−メチルピロリドン)+10%エチレングリコールステアレート+80%水であった。
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)または腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[1−(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
腫瘍増殖率T/C(%)の計算式は以下の通りである:T/C(%)=ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積/溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×100%。
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)(具体的なデータは表5−1を参照)が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後28日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。2つの群の間の比較は、T検定によって分析され、3つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析(one−way ANOVA)によって分析された。検定した結果、F値に有意差が見られたため、Games−Howell法で検定した。すべてのデータ解析はSPSS 17.0で実行された。p<0.05は有意差があると見なした。
5.6.1 死亡率、罹患率および体重の変化
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、治療群のマウスの体重は減少した傾向があり、他の発症や死亡はなかった。
本実験では、ヒト胃癌NCI−N87細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明化合物および対照化合物2のインビボでの効力を評価した。溶媒対照群に比べ、治療群実施例38における0.5mg/kgは、顕著な抗腫瘍効果を示し、腫瘍抑制率はT/C=10.69%、TGI=119.41%、p=0.007であった。同じ用量で、対照化合物2の効力は明らかではなく、T/C=89.35%、TGI=18.83%であった。本発明の化合物の効力は、対照化合物2の効力よりも著しく優れていた。
実験目的:BALB/cヌードマウスモデルにおいて、ヒト食道癌OE21細胞の皮下異種移植腫瘍に対する試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6−8週齢、体重17−23グラム;供給元:Shanghai sippr bk laboratory animals Ltd.
6.1 細胞培養
ヒト食道癌OE21細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、RPMI−1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100U/mL0ストレプトマイシン、および2mmグルタミンを加え、37℃、5%CO2で培養した。継代は、通常のトリプシン−EDTAによる消化処理により週2回行われた。細胞の飽和度が80%〜90%になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
0.1mL(20.1)のOE21細胞(PBS)を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が112mm3になった時、各群への投与を開始した。
試験化合物を0.15mg/mL〜0.3mg/mLの透明な溶液または懸濁液に調製し、溶媒は10%NMP+10%エチレングリコールステアレート+80%水であった。
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×増殖2であり、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)または相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[1−(ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
相対腫瘍増殖率T/C(%)の計算式は以下の通りである:T/C(%)=ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積/溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×100。
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)が含まれた。3つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析(one−way ANOVA)によって分析された。F値に有意差がある場合は、ANOVA分析の後に多重比較を行う必要がある。すべてのデータ解析はSPSS 17.0で実行された。p<0.05は有意差があると見なした。
6.6.1 死亡率、罹患率および体重の変化
このモデルでは、ポジオチニブにおける2/1.5mg/kg、実施例8/実施例38における2/0.5mg/kg、および実施例38における2/1.5mg/kgの投与群の動物はすべて、異なる程度の体重減少およびフケを示した。ポジオチニブにおける2/1.5mg/kg投与群では、各群への投与後6日目と7日目から、順次に1匹と3匹のマウスが15%を超える体重減少を示し、薬物の投与を中止し、さらに、群全体のマウスは濃い黄色の尿があり、毒性が示唆された。投与後3日目から、試験群において、実施例8における2mg/kg群の代わりに実施例38における0.5mg/kgを使用し、ポジオチニブにおける2mg/kgの用量を1.5mg/kgに減らし、実施例38における2mg/kgの用量を1.5mg/kgに減らした。用量調整後、各群の動物の体重は明らかに回復した(図1)。
本実験では、OE21の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明化合物および参照化合物ポジオチニブのインビボでの効力を評価した。投与21日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は948mm3に達した。試験物質ポジオチニブにおける2/1.5mg/kg、実施例8/実施例38における2/0.5mg/kgおよび実施例38における2/1.5mg/kgの群は、溶媒対照群と比較して顕著な抗腫瘍効果を有した。腫瘍抑制率について、ポジオチニブにおける2/1.5mg/kg群では、T/C=6.05%、TGI=106.65%、p=0.008;実施例8/実施例38における2/0.5mg/kg群では、T/C=5.89%、TGI=106.87%、p=0.008;実施例38における2/1.5mg/kg群では、T/C=5.82%、TGI=106.65%、p=0.008であった。実施例38の低用量0.5mpkの効力は、参照化合物ポジオチニブおよび実施例38の高用量1.5mpkの効力に相当した。
実験目的:本実験は、単回静脈内注射および胃内投与した雌BALB/cマウスにおいて、本発明の化合物および参照化合物のインビボでの血漿薬物動態を調査することを目的とする。
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、7−9週齢、体重17−23グラム;供給元:Shanghai sippr bk laboratory animals Ltd.
サンプル採取:各時点で、実験動物の伏在静脈から穿刺によって0.03mLの血液サンプルを採取し、実際の血液採取時間を記録した。すべての血液サンプルは、仕様が1.5mLの市販のEDTA−K2抗凝固チューブ(供給元:Jiangsu KANGJIAN Medical Apparatus Co.,Ltd.)に入れた。血液サンプルを採取してから30分間以内に、3000g、4℃で10分間遠心分離し、上澄みの血漿を取り出し、すぐにドライアイスに置いて、−80℃の冷蔵庫に保存し、LC−MS/MS分析に供した。
データ解析:血漿濃度は、WinNonlin(商標)Version6.3(Pharsight,MountainView,CA)薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して処理され、薬物動態パラメータCmax、Tmax、T1/2、およびAUC0−lastは、線形対数台形法(linear log trapezoid method)で算出された。
本発明の化合物および参照化合物ポジオチニブのヒト肝ミクロソームにおけるCYP酵素活性のアッセイの結果を以下の表(表8)に示した。
Claims (26)
- 式(I)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
Tは、NおよびCR’から選択され;
各R1は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1−3アルキル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基は、独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2およびCNから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1−3アルキル基からなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基は、独立してF、Cl、BrおよびIから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−、およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−からなる群から選択され、前記のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、3−7員ヘテロシクロアルキル−O−、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−O−、C3−6シクロアルキル−O−、およびC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−O−は、それぞれ独立して、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基および3−7員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
Lは、−O−、−NRa−、−CRb1Rb2−、−CRb1Rb2−O−および−CRb1Rb2−NH−からなる群から選択され;
RaはHであり;
或いは、R4とRaが連結して1、2、3または4個のR’で置換されていてもよい5−7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
環Aは、フェニルおよび5−10員ヘテロアリール基から選択され;
環Bは、
nは、1、2、3、4および5からなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NRc1Rc2、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル−NH−C(=O)−、C1−3アルキルチオおよび3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル−NH−C(=O)−、C1−3アルキルチオ、および3−7員ヘテロシクロアルキルは、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rb1およびRb2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、IおよびC1−3アルキル基からなる群から選択され;
Rc1およびRc2は、それぞれ独立して、HおよびC1−3アルキル基から選択され;
前記の5−7員ヘテロシクロアルキル、5−10員ヘテロアリール基および3−7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、−O−、−S−、−NH−からなる群から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
式(I)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
請求項2に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Meおよび
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CH2F、CHF2、CF3、
請求項4に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、MeおよびCF3からなる群から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R4は、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R4は、
請求項7に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R5およびR6は、それぞれ独立して、H、Me、Etおよび
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R5およびR6は、それぞれ独立して、H、
請求項9に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Tは、NおよびC(CN)から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Lは、−O−、−NH−、−CH2−、−CH2−O−および−CH2−NH−からなる群から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項1または11に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aは、フェニル、アザインデニル、ベンゾ[b]チエニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、およびベンゾ[d]イソオキサゾリルからなる群から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項15に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項16に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項1または17に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bは、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項12または19に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
請求項21に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、前記の化合物は、
化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
請求項23に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 活性成分としての治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。 - Pan−HERチロシンキナーゼ阻害剤に関連する医薬品の調製における、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項25に記載の医薬組成物の使用。
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