CN118139855A - 1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年8月18日提交的PCT/CN2021/113365、2021年10月12日提交的PCT/CN2021/123382、2021年10月13日提交的PCT/CN2021/123604、2021年10月14日提交的PCT/CN2021/123884、11月22日提交的PCT/CN2021/132070、2022年2月24日提交的PCT/CN2022/077678、2022年3月31日提交的PCT/CN2022/084321、2021年12月10日提交的PCT/CN2021/137092、2022年4月18日提交的PCT/CN2022/087382、2022年3月15日提交的PCT/CN2022/081022、2022年3月31日提交的PCT/CN2022/084273、2022年4月14日提交的PCT/CN2022/086755、以及2022年4月18日提交的PCT/CN2022/087383的优先权的权益，其通过引用整体结合到本文中。
技术领域
本发明涉及抑制多种形式的K-Ras蛋白(包括K-Ras野生型和K-Ras突变型)活性的化合物、包含它们的组合物以及使用它们的方法。
背景技术
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“K-Ras”)是一种小型GTP酶，并且是RAS癌基因家族的成员。K-Ras充当在非激活状态(GDP结合)和激活状态(GTP结合)状态之间循环的分子开关，以将从多个酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导到下游效应器，从而调节包括细胞增殖在内的各种过程。K-Ras的异常表达占所有癌症和致癌K-Ras突变的约20％，这些突变可以稳定GTP结合并导致K-Ras的组成型激活。88％的胰腺腺癌患者、50％的结直肠腺癌患者和32％的肺腺癌患者存在K-Ras一级氨基酸序列的密码子在12、13、61和其他位置的K-Ras突变。最近的一份出版物还表明，野生型K-Ras抑制可能是治疗K-Ras野生型依赖性癌症的可行治疗策略。
等位基因特异性K-Ras G12C抑制剂，例如sotorasib(AMG510)或adagrasib(MRTX849)，目前正在改变K-Ras G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者的治疗模式。解决以前难以捉摸的K-Ras等位基因的成功推动了所有K-Ras突变体的药物发现工作。泛K-Ras抑制剂有可能解决广泛的患者群体，包括K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-RasG13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变体和K-Ras野生型扩增癌症。
因此，开发用于治疗K-Ras介导的癌症的新的泛K-Ras抑制剂的需求尚未得到满足。
发明内容
本文提供了式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
其中，各变量的定义如下。
本文还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式；以及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了一种用于治疗受试者癌症的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式。
本文还提供了一种用于治疗有需要的受试者癌症的方法，该方法包括(a)确定癌症是否与K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变和/或K-Ras野生型扩增相关；以及(b)如相关，则给予有需要的受试者治疗有效量的本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物。
本文还提供了用于治疗的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物。
本文还提供了用作药物的本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物。
本文还提供了用于治疗癌症的方法的本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物。
本文还提供了本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物用于治疗癌症的用途。
本文还提供了本文所定义的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或本文定义的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
本文还提供了制备本文所定义的式(I)或式(II)化合物的方法。
本文还提供了制备本文所定义的式(I)或式(II)化合物的中间体。
具体实施方式
本文提供以下方面：
[1].式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
其中，
X选自N或CR53；
RS1每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R61)2、-OR61、-SR61、-S(＝O)R62、-S(＝O)2R62、-C(＝O)R62、-C(＝O)OR61、OC(＝O)R62、-C(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)R62、-OC(＝O)OR61、-NR61C(＝O)OR61、-OC(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)N(R61)2、-S(＝O)OR61、-OS(＝O)R62、-S(＝O)N(R61)2、-NR61S(＝O)R62、-S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2R62、-S(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2R62、-OS(＝O)2OR61、-NR61S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2N(R61)2、-P(R61)2、-P(＝O)(R62)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R61)2、-OR61、-SR61、-S(＝O)R62、-S(＝O)2R62、-C(＝O)R62、-C(＝O)OR61、-OC(＝O)R61、-C(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)R62、-OC(＝O)OR61、-NR61C(＝O)OR61、-OC(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)N(R61)2、-S(＝O)OR61、-OS(＝O)R62、-S(＝O)N(R61)2、-NR61S(＝O)R62、-S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2R62、-S(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2R62、-OS(＝O)2OR61、-NR61S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2N(R61)2、-P(R61)2、-P(＝O)(R62)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3-20元碳环或3-20元杂环；其中所述3-20元碳环或3-20元杂环任选地被一个或多个R16a取代；
任选地，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中，每个环独立地任选地被一个或多个R16b取代；
任选地，两个不相邻的RS1连接在一起形成一个C0-6亚烷基桥，其中，桥中的每个碳原子任选地被1或2个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子取代；每个碳原子或N原子上的氢任选地独立地被R16c取代；
q1选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R2选自-L5-(3-12元杂环基)、-L5-(3-12元环烷基)、-L5-(6-12元芳基)、-L5-(5-12元杂芳基)、-L5-N(R75)2、
每个L5每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16n取代的C1-10亚烷基；
-L5-(3-12元杂环基)中的所述3-12元杂环基任选地被一个或多个R16o取代；
-L5-(3-12元环烷基)中的所述3-12元环烷基任选地被一个或多个R16o取代；
-L5-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任选的被一个或多个R16o取代；
-L5-(5-12元杂芳基)中的所述5-12元杂芳基任选的被一个或多个R16o取代；
每个L7每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16q取代的C1-10亚烷基；
每个L8每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16r取代的C1-10亚烷基；
环E选自3-10元碳环或3-10元杂环；其中-L7-和-L8-X6的部分连接到环E的相同原子或不同原子上；
X6选自-N(R65)2、-OR65、-SR65、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地独立地被一个或多个R16s取代；
Y选自键、-C(R63)2-、-R63C＝CR63-、-C≡C-、-C(＝O)-、-O-、-NR63-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR63-、-P(＝O)R64-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR63-、-NR63C(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR63-、-NR63S(＝O)-、-S(＝O)2NR63-、-NR63S(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-NR63C(＝O)O-、-OC(＝O)NR63-或–NR63C(＝O)NR63-；
L1选自键、-C(R65)2-、-R65C＝CR65-、-C≡C-、-C(＝O)-、-O-、-NR65-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR65-、-P(＝O)R66-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR65-、-NR65C(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR65-、-NR65S(＝O)-、-S(＝O)2NR65-、-NR65S(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-NR65C(＝O)O-、-OC(＝O)NR65-或–NR65C(＝O)NR65-；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
环A或环B是3-20元杂环，其任选地进一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自-N-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NH-、-NHS(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-的环成员；或3-20元杂芳环，其任选地进一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自-N-、-O-或-S-的环成员；
每个RS2每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-S(＝O)R68、-S(＝O)2R68、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-NR67C(＝S)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-S(＝O)OR67、-OS(＝O)R67、-S(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)R68、-S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2R68、-S(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、-OS(＝O)2OR67、-NR67S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2N(R67)2、-P(R67)2、-P(＝O)(R68)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-S(＝O)R68、-S(＝O)2R68、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-NR67C(＝S)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-S(＝O)OR67、-OS(＝O)R67、-S(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)R68、-S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2R68、-S(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、-OS(＝O)2OR67、-NR67S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2N(R67)2、-P(R67)2、-P(＝O)(R68)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，两个RS2和与二者都连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环；其中所述3-10元碳环或3-10元杂环任选地被一个或多个R16d取代；
任选地，两个相邻的RS2和与它们分别连接的碳原子一起形成3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中，每个环独立地任选地被一个或多个R16e取代；
任选地，两个不相邻的RS2连接在一起形成一个C0-6亚烷基桥，其中，桥中的每个碳原子任选地被1或2个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子取代；每个碳原子或N原子上的氢任选地独立地被R16f取代；
q2选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个RS6每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、卤代C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R73)2、-OR73、-SR73、-S(＝O)R74、-S(＝O)2R74、-C(＝O)R74、-C(＝O)OR73、OC(＝O)R74、-C(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)R74、-OC(＝O)OR73、-NR73C(＝O)OR73、-OC(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)N(R73)2、-S(＝O)OR73、-OS(＝O)R74、-S(＝O)N(R73)2、-NR73S(＝O)R74、-S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2R74、-S(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2R74、-OS(＝O)2OR73、-NR73S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2N(R73)2、-P(R73)2、-P(＝O)(R74)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R73)2、-OR73、-SR73、-S(＝O)R74、-S(＝O)2R73、-C(＝O)R74、-C(＝O)OR73、-OC(＝O)R74、-C(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)R74、-OC(＝O)OR73、-NR73C(＝O)OR73、-OC(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)N(R73)2、-S(＝O)OR73、-OS(＝O)R74、-S(＝O)N(R73)2、-NR73S(＝O)R74、-S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2R74、-S(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2R74、-OS(＝O)2OR73、-NR73S(＝O)2OR74、-OS(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2N(R73)2、-P(R73)2、-P(＝O)(R74)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
q6选自0、1、2、3、4、5或6；
R4选自6-20元芳基、5-20元杂芳基、其中所述6-20元芳基、5-20元杂芳基、/>任选独立地被一个或多个R41取代；
Z每次出现时独立地选自C或N；
当Z选自C时，环C每次出现时独立地选自6元芳环或5-6元杂芳环，并且环D每次出现时为3-10元碳环或3-10元杂环；
当Z选自N时，环C每次出现时选自5-6元杂芳环，并且环D每次出现时为3-10元杂环；
R41每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R69)2、-OR69、-SR69、-S(＝O)R70、-S(＝O)2R70、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR69、OC(＝O)R70、-C(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)R70、-OC(＝O)OR69、-NR69C(＝O)OR69、-OC(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)N(R69)2、-S(＝O)OR69、-OS(＝O)R70、-S(＝O)N(R69)2、-NR69S(＝O)R70、-S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2R70、-S(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR69、-NR69S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2N(R69)2、-P(R69)2、-P(＝O)(R70)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R69)2、-OR69、-SR69、-S(＝O)R70、-S(＝O)2R70、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR69、-OC(＝O)R70、-C(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)R70、-OC(＝O)OR69、-NR69C(＝O)OR69、-OC(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)N(R69)2、-S(＝O)OR69、-OS(＝O)R70、-S(＝O)N(R69)2、-NR69S(＝O)R70、-S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2R70、-S(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR69、-NR69S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2N(R69)2、-P(R69)2、-P(＝O)(R70)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
每个(R51、R52和R53)独立地选自氢、卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R71)2、-OR71、-SR71、-S(＝O)R72、-S(＝O)2R72、-C(＝O)R72、-C(＝O)OR71、OC(＝O)R72、-C(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)R72、-OC(＝O)OR71、-NR71C(＝O)OR71、-OC(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)N(R71)2、-S(＝O)OR71、-OS(＝O)R72、-S(＝O)N(R71)2、-NR71S(＝O)R72、-S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2R72、-S(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2R72、-OS(＝O)2OR71、-NR71S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2N(R71)2、-P(R71)2、-P(＝O)(R72)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R71)2、-OR71、-SR71、-S(＝O)R72、-S(＝O)2R72、-C(＝O)R72、-C(＝O)OR71、-OC(＝O)R72、-C(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)R72、-OC(＝O)OR71、-NR71C(＝O)OR71、-OC(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)N(R71)2、-S(＝O)OR71、-OS(＝O)R72、-S(＝O)N(R71)2、-NR71S(＝O)R72、-S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2R72、-S(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2R72、-OS(＝O)2OR71、-NR71S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2N(R71)2、-P(R71)2、-P(＝O)(R72)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
每个(R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R80、R81、R82、R83和R84)每次出现时独立地选自氢、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(Ra)2、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)N(Ra)2、-NRaC(＝O)Rb、-OC(＝O)ORa、-NRcC(＝O)ORa、-OC(＝O)N(Ra)2、-NRaC(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)ORa、-OS(＝O)Rb、-S(＝O)N(Ra)2、-NRaS(＝O)Rb、-S(＝O)2ORa、-OS(＝O)2Rb、-S(＝O)2N(Ra)2、-NRaS(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORa、-NRaS(＝O)2ORa、-OS(＝O)2NRa、-NRaS(＝O)2N(Ra)2、-P(Ra)、-P(＝O)(Rb)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(Rc)2、-ORc、-SRc、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rd、-C(＝O)N(Rc)2、-NRcC(＝O)Rd、-OC(＝O)ORc、-NRcC(＝O)ORd、-OC(＝O)N(Rc)2、-NRcC(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)ORc、-OS(＝O)Rd、-S(＝O)N(Rc)2、-NRcS(＝O)Rd、-S(＝O)2ORc、-OS(＝O)2Rd、-S(＝O)2N(Rc)2、-NRcS(＝O)2Rd、-OS(＝O)2ORc、-NRcS(＝O)2ORc、-OS(＝O)2NRc、-NRcS(＝O)2N(Rc)2、-P(Rc)2、-P(＝O)(Rd)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，每(2个R61、2个R67、2个R69、2个R71、2个R73、2个R75、2个Ra和2个Rc)独立地和与二者都连接的氮原子一起形成3-20元杂环或5-10元杂芳环，其中，所述3-20元杂环或5-10元杂芳环任选独立地被一个或多个R16g取代；
任选地，每(2个R63和2个R65)独立地和与它们都连接或独立地连接的碳原子一起形成3-20元碳环或3-20元杂环，其中，所述3-20元碳环或3-20元杂环任选独立地被一个或多个R16h取代；
每个(Ra、Rb、Rc和Rd)每次出现时独立地选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基，3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被一个或多个R16i取代；
每个(R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R16i、R16n、R16o、R16q、R16r和R16s)每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2,-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-OC(＝O)O(C1-3烷基)、-NHC(＝O)(OC1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)NH(C1-3烷基)、-OC(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-3烷基)、-NHC(＝O)N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-3烷基)C(＝O)NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-OS(＝O)2O(C1-3烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2O(C1-3烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OS(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-3烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-3烷基)S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-PH(C1-3烷基)、-P(C1-3烷基)2、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
[2].根据[1]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，所述化合物具有式(I-1)：
其中，
R2选自
[3].根据[1]或[2]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(3-10元环烷基)、-N(C1-6烷基)(3-10元环烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-O-(3-10元环烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(3-10元环烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)(3-10元环烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2(3-10元环烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)-(3-10元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-OS(＝O)O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)O(C1-6烷基)、-OS(＝O)NH2、-OS(＝O)NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)NH2、-NHS(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(3-10元环烷基)、-N(C1-6烷基)(3-10元环烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(3-10元环烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(3-10元环烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)(3-10元环烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2(3-10元环烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)-(3-10元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-OS(＝O)O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)O(C1-6烷基)、-OS(＝O)NH2、-OS(＝O)NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)NH2、-NHS(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代。
[4].根据[1]至[3]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH(3-6元环烷基)、-N(C1-3烷基)(3-6元环烷基)、-OH、-O(C1-3烷基)、-O-(3-6元环烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S-(3-6元环烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(3-6元环烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2-(3-6元环烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)-(3-6元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2或3-6元环烷基的取代基取代。
[5].根据[1]至[4]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CF2CH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CF3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CF3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)(CH2CH3)、-S(＝O)(CH2CH2CH3)、-S(＝O)(CH(CH3)2)、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2(CH2CH3)、-S(＝O)2(CH2CH2CH3)、-S(＝O)2(CH(CH3)2)、-COOH、-C(＝O)(CH3)、-C(＝O)(CH2CH3)、-C(＝O)(CH(CH3)2)、-C(＝O)(CF3)、-C(＝O)(OCH3)、-C(＝O)(OCH2CH3)、-C(＝O)(OCH2CH2CH3)、-C(＝O)(OCH(CH3)2)、-OC(＝O)(CH3)、-OC(＝O)(CH2CH3)、-OC(＝O)(CH2CH2CH3)、-OC(＝O)(CH(CH3)2)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH2CH3)、-C(＝O)NH(CH(CH3)2)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(CH2CH3)2、-NHC(＝O)(CH3)、-NHC(＝O)(CH2CH3)、-NHC(＝O)(CH2CH2CH3)、-NHC(＝O)(CH(CH3)2)、-N(CH3)C(＝O)(CH3)、-S(＝O)(OCH3)、-S(＝O)(OCH2CH3)、-S(＝O)(OCH2CH2CH3)、-S(＝O)(OCH(CH3)2)、-OS(＝O)(CH3)、-OS(＝O)(CH2CH3)、-OS(＝O)(CH2CH2CH3)、-OS(＝O)(CH(CH3)2)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)NH(CH2CH2CH3)、-S(＝O)NH(CH(CH3)2)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)N(CH3)(CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH3)、-NHS(＝O)(CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH2CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH(CH3)2)、-N(CH3)S(＝O)(CH3)、-S(＝O)2(OCH3)、-S(＝O)2(OCH2CH3)、-S(＝O)2(OCH2CH2CH3)、-S(＝O)2(OCH(CH3)2)、-OS(＝O)2(CH3)、-OS(＝O)2(CH2CH3)、-OS(＝O)2(CH2CH2CH3)、-OS(＝O)2(CH(CH3)2)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2NH(CH2CH2CH3)、-S(＝O)2NH(CH(CH3)2)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2N(CH3)(CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH3)、-NHS(＝O)2(CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH2CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH(CH3)2)、-N(CH3)S(＝O)2(CH3)、-P(＝O)H(CH3)、-P(＝O)H(CH2CH3)、-P(＝O)H(CH2CH2CH3)、-P(＝O)H(CH(CH3)2)、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH3)(CH2CH3)、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2-SH、-CH2CH2-SH、-CH(CH3)-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2-NH2、-CH(CH3)-NH2、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-O-CH2-O-CH3、-O-CH2CH3-O-CH3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2CH3-O-CH3、-O-CH2CH(CH3)-O-CH3、-O-CH(CH3)CH2-O-CH3、-NH-O-CH3、-N(CH3)-O-CH3、-N(CH2CH3)-O-CH3、/>
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3元碳环或4元碳环。
[6].根据[1]至[5]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CF2CH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)(CH2CH3)、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)(CF3)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-O-CH3-O-CH3、-O-CH2CH3-O-CH3、-N(CH3)-O-CH3、-N(CH2CH3)-O-CH3、
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3元碳环或4元碳环。
[7].根据[1]至[6]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CN、-CH2-CN、-CH2CH2-CN或-CH(CH3)-CN。
[8].根据[1]或[2]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3-7元碳环；3-7元杂环；6-12元芳环或5-10元杂芳环；所述杂环和杂芳环独立地包含0、1、2、3、4、5或6个选自N、O或S的环成员。
[9].根据[8]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3元碳环；4元碳环；5元碳环；6元碳环；7元碳环；3元杂环；4元杂环；5元杂环；6元杂环；7元杂环；苯环；萘环；5元杂芳环或6元杂芳环；所述杂环和杂芳环独立地包含0、1、2或3个选自N、O或S的环成员。
[10].根据[9]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3元碳环；4元碳环或包含2个选自O的环成员的6元杂环。
[11].根据[10]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自
[12].根据[1]至[11]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表1：
表1
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[13].根据[1]至[11]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表2：
表2
[14].根据[1]至[13]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自/>
[15].根据[1]至[14]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
p选自0、1、2或3。
[16].根据[1]至[15]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS2每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-3烯基、-CN、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基或其中，所述-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-N(R67)2、-OR67、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R67、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-OC(＝S)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、3-6元环烷基或4-6元杂环基的取代基取代；所述4-8元杂环基被1、2或3个选自-OR67的取代基取代；所述卤代C1-6烷基被1、2或3个选自-OR67或-C(＝O)OR67的取代基取代；所述-C2-3烯基被1个选自-C(＝O)(67)2的取代基取代；
任选地，两个RS2和与二者都连接的碳原子一起形成
每个(R67或R68)独立地选自氢；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；5元杂芳基；环丙基；环戊基；环己基；5元杂环基；6元杂环基；5元杂芳基；6元杂芳基；或被1或2个选自-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代的-C1-6烷基；其中所述5元杂芳基、环丙基、环戊基、环己基、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1或2个选自-C1-3烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC1-3烷基或环丙基的取代基取代；
任选地，两个R67和与二者都连接的氮原子一起形成3-6元杂环；
q2选自0、1、2、3、4、5或6；优选地，q2选自0、1、2或3；更优选地，q2选自1；
[17].根据[1]至[16]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，RS2每次出现时独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-SH、-SCH3、-SCF3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH2CH2N(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)、-CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-SCH2C(＝O)N(CH3)2、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CN、-CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2或环丙基。
[18].根据[1]至[17]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表3：
表3
[19].根据[1]至[17]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表4：
表4
[20].根据[15]至[17]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表5：/>
表5
[21].根据[1]至[20]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表6中的任一部分：
表6
其中，表6中的每个部分独立地任选被1、2、3、4、5或6个R41取代。
[22].根据[1]至[21]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
R16选自氢或氘；
s选自0、1、2、3、4、5或6；
t选自0、1、2、3或4。
[23].根据[1]至[22]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R41独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)H、-S(＝O)(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-6炔基、-NH2、-SH、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立地任选被1、2或3个R42取代；
每个R42独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代-C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；3-6元环烷基；或被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-3烷基。
[24].根据[1]至[23]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表7中的任一部分：
表7
其中，所述R4独立地任选地被1、2、3或4个R41取代；
每个R41独立地选自表8中的任一部分：
表8
[25].根据[1]至[24]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表9中的任一部分：
表9
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[26].根据[1]至[25]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表10中的任一部分：
表10
[27].根据[1]至[26]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-CN、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-OC1-3烷基、-O-(3-6元环烷基)、-SC1-3烷基、-S(卤代C1-3烷基)或3-6元环烷基；其中，所述-C1-3烷基或3-6元环烷基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-OC1-3烷基、-SH、-SC1-3烷基或-S(卤代C1-3烷基)的取代基取代。
[28].根据[1]至[26]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢、氘、-Cl、-CN、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OH、-CH2OH、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-CN、-CH2CN、-COOH、-CONH2、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-COOCH3、
[29].根据[1]至[28]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢。
[30].根据[1]至[29]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R52选自卤素。
[31].根据[1]至[30]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R52选自-F。
[32].根据[1]至[31]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述前药包含连接至R4的前药部分并且所述前药部分能够转化为-OH。
[33].根据[1]至[32]任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述前药选自以下任一式：
R43每次出现时独立地选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
任选地，R4f和R4g和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个选自卤素的取代基取代；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
[34].根据[33]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，-OR43选自表11中的任一部分：
表11
[35].根据[34]所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自表12中的任一部分：
表12
[36].式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
其中，
Ra和Rb和与它们分别连接的碳原子一起形成环D，其中环D独立地任选地被一个或多个RS1取代；Rc、Rd和Re为氢；或
Rb和Rc和与它们分别连接的碳原子一起形成环E，其中环E独立地任选地被一个或多个RS1取代；Ra、Rd和Re为氢；或
Rd和Re和与它们分别连接的碳原子一起形成环J，其中环J独立地任选地被一个或多个RS1取代；Ra、Rb和Rc为氢；
环D、环E或环J是3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环；
R1选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X1选自CR3或N；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X2选自CR21R22、NR23、O、S、SO或SO2；
R21和R22各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
R23选自氢或-C1-6烷基；
R2选自 -L-(3-12元杂环基)、-L-(3-12元环烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元杂芳基)或-L-NR24R25；
每个L独立地选自键或任选地被一个或多个RS9取代的C1-10亚烷基；
R24和R25各自独立地选自氢或任选被一个或多个RS10取代的-C1-10烷基；
-L-(3-12元杂环基)中的所述3-12元杂环基任选地被一个或多个RS11取代；
-L-(3-12元环烷基)中的所述3-12元环烷基任选地被一个或多个RS12取代；
-L-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任选的被一个或多个RS13取代；
-L-(5-12元杂芳基)中的所述5-12元杂芳基任选的被一个或多个RS14取代；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m6或m7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w1和w2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
w3、w4、w5、w6或w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件在于w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于p1和p2不同时为0；
p3和p4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y6选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s1和s2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于s3和s4不同时为0；
r1和r2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
r3和r4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
v选自0、1、2、3、4、5或6；
环A选自3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
环B和环C各自独立地选自3-10元杂环，除了稠合的N原子，其任选地进一步包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
RS1、RS3、RS4、RS5、RS6、RS7、RS8、RS9、RS10、RS11、RS12、RS13和RS14独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2,-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基，3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个RSa取代；
每个RSa各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1、2或3个RSb取代；
每个RSb独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
q1、q2、q3、q4、q5或q6独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
t1、t2、t3、t4或t5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R61、R62、R71、R72、R73、R74、R81、R82、R83、R84、R91、R92、R93、R94、R101、R102、R103、R104、R111、R112、R113和R114各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R4选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、其中所述6-10元芳基、5-10元杂芳基、/>任选地独立地被一个或多个R4a取代；
Z每次出现时独立地选自C或N；
当Z选自C时，环G每次出现时独立地选自6元芳环或5-6元杂芳环，并且环F每次出现时为3-10元碳环或3-10元杂环；
当Z选自N时，环G每次出现时选自5-6元杂芳环，并且环F每次出现时为3-10元杂环；
每个R4a每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或R41，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基或环丙基的取代基取代的-C1-6烷基；
R41选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
任选地，R4f和R4g和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个选自卤素的取代基取代；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R55、-S(＝O)2R55、-C(＝O)R55、-C(＝O)(OR53)、-OC(＝O)(R55)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R55、-S(＝O)2R55、-C(＝O)R55、-C(＝O)(OR53)、-OC(＝O)(R55)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述-C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R55选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述-C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
z0选自0、1、2、3、4、5或6；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
[37].根据[36]所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
其中，环D、环E或环J为3-6元碳环、含有1、2或3个选自-N-、-O-或-S-的环成员的3-6元杂环、苯环或含有1、2或3个选自-N-、-O-、-S-的环成员的5-6元杂芳环；
z1选自0、1、2、3、4、5或6。
[38].根据[36]或[37]所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物为表13中下列分子式之一：
表13
/>
/>
/>
/>
/>
[39].根据[36]至[38]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、6-10元环烷基、6-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基的取代基取代；
[40].根据[36]至[39]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
[41].根据[36]至[40]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自-H或-F。
[42].根据[36]至[41]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(卤代C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基。
[43].根据[36]至[42]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-S-CF3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
[44].根据[36]至[43]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-S-CF3或
[45].根据[36]至[44]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H。
[46].根据[36]至[45]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3、w4、w5、w6或w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件在于w6和w7不同时为0；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于p1和p2不同时为0；
Y6选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于s3和s4不同时为0；
r3和r4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环、6元碳环、包括1个选自N的环成员的4元杂环、包括1至2个选自N或O的环成员的5元杂环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的6元杂环、苯环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环、或包括1个选自N的环成员的6元杂芳环。
[47].根据[36]至[46]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中：
Y2选自O、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1选自0、1、2或3；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1、2或3；m4选自0、1、2或3；m5选自0、1、2或3；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO2、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3选自0、1、2或3；w4选自0、1、2或3；w5选自0、1、2或3；w6选自0、1、2或3；w7选自0、1、2或3；条件在于w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO2、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1选自1、2、3或4；p2选自1、2、3或4；
Y6选自O、S或NH，当Y6选自NH时，NH任选被1或2个RS6取代；
s1选自1、2、3或4；s2选自1、2、3或4；
r3选自0、1、2或3；r4选自0、1、2或3；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环、6元碳环、包括1个选自N的环成员的4元杂环、包括1至2个选自N或O的环成员的5元杂环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的6元杂环、苯环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环、或包括1个选自N的环成员的6元杂芳环。
[48].根据[36]至[47]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中：
每个RS3独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS3独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q1选自0、1、或2；
每个RS4独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS4独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q2选自0、1、或2；
每个RS5独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS5独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q3选自0、1、或2；
每个RS6独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS6独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q4选自0、1、或2；每个RS7独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS7独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q5选自0、1、或2；
每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)和与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3；
每个RS11选自-C1-3烷基。
[49].根据[36]至[48]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自表14中的任一结构：
表14
/>
/>
[50].根据[36]至[49]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
[51].根据[36]至[50]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)和与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3。
[52].根据[36]至[51]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F；甲基；-CF3；-CN；氧代；-OH；-NH2；-OCH3；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH3；-OC(＝O)N(CH3)2；-NHC(＝O)N(CH3)2； 或被-F、-Cl、甲基、-CF3、-CN、氧代、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、 取代的甲基。
[53].根据[36]至[52]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F、甲基、-CF3、-CN、氧代、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、
[54].根据[36]至[53]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自表15中的任一种：
表15
[55].根据[36]至[54]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
[56].根据[36]至[55]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
[57].根据[36]至[56]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或/>
所述的5-10元杂芳基选自5元杂芳基、6元杂芳基或(环G和环H上环元数之和选自9或10)；
中的Z每次出现时独立地选自C；
中的环G每次出现时独立地选自苯基或4-6元杂芳环；
中的环H每次出现时独立地选自苯基或4-6元杂芳环；
任选地独立地被一个或多个R4a取代；
所述杂芳环含有1、2或3个选自N、O或S的环成员。
[58].根据[36]至[57]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
环G每次出现时独立地选自6元芳环；含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环；或含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的6元杂芳环；优选地，环G每次出现时独立地选自苯环；含有1个选自N或S的环成员的5元杂芳环；或含有1个选自N的环成员的6元杂芳环；
环H每次出现时独立地选自6元芳环；含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环；或含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的6元杂芳环；优选地，环H每次出现时独立地选自苯环或含有2个选自N的环成员的5元杂芳环。
[59].根据[36]至[58]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
环G每次出现时独立地选自含有1个选自N或S的环成员的5元杂芳环；并且环H每次出现时独立地选自苯环；
环G每次出现时独立地选自包含1个选自N的环成员的6元杂芳环；并且环H每次出现时独立地选自苯环；或
环G每次出现时独立地选自苯环；并且环H每次出现时独立地选自含有2个选自N的环成员的5元杂芳环。
[60].根据[36]至[59]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表16中的任一部分：
表16
[61].根据[36]至[60]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
[62].根据[36]至[61]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
每个R4a独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-6炔基、-NH2、-SH、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立地任选被1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代-C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；或被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-3烷基。
[63].根据[36]至[62]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个R4a独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OCF3、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)H、-C(＝O)(CH3)、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-SH、-SCH3、-SCF3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(＝O)OH、-NO2、环丙基、
[64].根据[36]至[63]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表9中的任一项。
[65].根据[36]至[64]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表17中的任一项。
表17
/>
[66].根据[36]至[65]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代1-6烷基、卤代1-6烷氧基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基；其中，所述-C1-6烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R55、-S(＝O)2R55、-C(＝O)R55、-C(＝O)(OR53)、-OC(＝O)(R55)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自氢、-C1-6烷基或3-6元环烷基。
[67].根据[36]至[66]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、-O-(3-6元环烷基)、-SC1-6烷基、-S(卤代C1-6烷基)或3-6元环烷基；其中，所述-C1-6烷基或3-6元环烷基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基或-S(卤代C1-6烷基)的取代基取代。
[68].根据[36]至[67]任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、
[69].根据[1]至[34]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述的缀合形式为PROTAC分子。
[70].根据[1]至[69]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式选自表18中的任一化合物：
表18
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[71].一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，以及药学上可接受的赋形剂。
[72].一种用于治疗受试者癌症的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]所述的药物组合物。
[73].一种用于治疗有需要的受试者癌症的方法，该方法包括：
(a)确定癌症是否与K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-RasG12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变和/或K-Ras野生型扩增相关；以及
(b)如相关，则给予有需要的受试者治疗有效量的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]的药物组合物。
[74].用于治疗的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]的药物组合物。
[75].用作药物的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式或[71]的药物组合物。
[76].用于治疗癌症的方法的根据[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]的药物组合物。
[77].[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]的药物组合物用于治疗癌症的用途。
[78].[1]至[70]任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或[71]的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
[79].根据[72]所述的治疗癌症的方法、[76]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]所述的治疗癌症的用途、或[78]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、乳腺癌、大肠癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌或胃食管结合部癌。
[80].根据[72]或[79]所述的治疗癌症的方法、[76]或[79]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]或[79]所述的治疗癌症的用途、或[78]或[79]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症与K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-RasG12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变和/或K-Ras野生型扩增中的至少一种相关。
[81].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12C相关的癌症。
[82].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12D相关的癌症。
[83].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12V相关的癌症。
[84].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G13D相关的癌症。
[85].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12R相关的癌症。
[86].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12S相关的癌症。
[87].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12A相关的癌症。
[88].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras Q61H相关的癌症。
[89].根据[72]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治疗癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治疗癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras野生型扩增相关的癌症。
[90].一种选自表19中任一化合物的中间体：
表19
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定义
除非以其他的方式定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属的领域中的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利、专利申请和出版物均通过引用并入本文。
除非另有说明，本文使用的术语“一个”(“a”)、“一个”(“an”)、“该”(“the”)和类似的术语被解释为涵盖单数和复数。
除非另有说明，本文中可互换使用的术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链的饱和一价烃基。-C1-10烷基中的C1-10被定义为标识具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的直链或支链排列的基团。非限制性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正已基、2-已基和2-甲基戊基。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素(如-F、-Cl或-Br)取代的上述烷基。在一些实施例中，卤代烷基为可互换的-C1-10卤代烷基或卤代C1-10烷基，其中，-C1-10卤代烷基或卤代C1-10烷基中的C1-10表示烷基的总碳原子数为1到10个。在一些实施例中，-C1-10卤代烷基是-C1-6卤代烷基。在一些实施例中，-C1-6卤代烷基是-C1-3卤代烷基。在一些实施例中，-C1-3卤代烷基是被1、2、3、4、5或6个-F取代的甲基、乙基、丙基或异丙基；优选地，-C1-3卤代烷基是-CF3。
除非另有说明，本文所用的术语“亚烷基”是指通过从上述定义的烷基除去额外的氢原子而获得的二价基团。在一些实施例中，亚烷基为C0-6亚烷基。在一些实施例中，C0-6亚烷基是C0-3亚烷基。在亚烷基前面的C0-6表示在亚烷基中的总碳原子数是0至6，且0表示所述的亚烷基的两端直接相连。非限制性的亚烷基包括亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)。
除非另有说明，本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。在一些实施例中，烯基是-C2-10烯基。在一些实施例中，-C2-10烯基是包含2-6个碳原子的-C2-6烯基。非限制性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代烯基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素(如-F、-Cl或-Br)取代的上述烯基。在一些实施例中，卤代烯基为可互换的-C2-10卤代烯基或卤代C2-10烯基，其中，-C2-10卤代烯基或卤代C2-10烯基中的C2-10表示烯基的总碳原子数为2到10个。在一些实施例中，-C2-10卤代烯基是-C2-6卤代烯基。在一些实施例中，-C2-6卤代烯基是-C2-3卤代烯基。在一些实施例中，-C2-3卤代烯基是被1、2、3、4、5或6个(-F取代的乙烯基或丙烯基)。
除非另有说明，本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。在一些实施例中，炔基是-C2-10炔基。在一些实施例中，-C2-10炔基是包含有2-6个碳原子的-C2-6炔基。非限制性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代炔基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素(如-F、-Cl或-Br)取代的上述炔基。在一些实施例中，卤代炔基为可互换的-C2-10卤代炔基或卤代C2-10炔基，其中，-C2-10卤代炔基或卤代C2-10炔基中的C2-10表示炔基的总碳原子数为2到10个。在一些实施例中，-C2-10卤代炔基是-C2-6卤代炔基。在一些实施例中，-C2-6卤代炔基是-C2-3卤代炔基。在一些实施例中，-C2-3卤代炔基是被1、2、3、4、5或6个-F取代的(乙炔基或丙炔基)。
除非另有说明，本文所用的术语“烷氧基”是指由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个(为1、2、3、4、5、或6个)卤素(-F、-Cl或–Br)取代的上述烷氧基。在一些实施例中，卤代烷氧基为可互换的-C1-10卤代烷氧基或卤代C1-10烷氧基。在一些实施例中，卤代烷氧基为可互换的-C1-6卤代烷氧基或卤代C1-6烷氧基，其中，-C1-6卤代烷氧基或卤代C1-6烷氧基中的C1-6表明该烷氧基的总碳原子为1到6。在一些实施例中，-C1-6卤代烷氧基是-C1-3卤代烷氧基。在一些实施例中，-C1-3卤代烷氧基是被1、2、3、4、5或6个-F取代的(甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)；优选地，-C1-3卤代烷氧基为-OCF3。
除非另有说明，本文所用的术语“碳环”是指仅包含碳原子作为环成员的完全饱和或部分饱和的单环、双环、桥环、稠环或螺环的非芳香环。除非另有说明，本文所用的术语“碳环基”是指从本发明定义的碳环中去除环碳原子上一个氢原子获得的单价基团。本发明中所述的碳环与碳环基环是可互换。在一些实施例中，碳环是3元至20元(如3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、14-、15-、16-、17-、18-、19-或20-元)的碳环并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。多个取代度，例如1、2、3、4、5或6个取代度包括在本定义中。所述的碳环包括所有环碳原子都是饱和的环烷基环、至少包含一个双键(优选包含一个双键)的环烯基环、和至少包含一个三键(优选包含一个三键)的环炔基环。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环葵基等。环烯基包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环葵烯基等。所述的碳环基环包括单环的碳环基环，以及1个、2个或3个或多个原子在环间共享的双环或者多环的碳环基环。术语“螺环碳环”是指每个环与另一个环仅共享一个环原子的碳环。在一些实施例中，所述的螺环是双环的螺环。所述的螺环碳环包括螺环环烷基环和螺环环烯基环和螺环环炔基环。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻环原子的碳环。在一些实施例中，所述的稠环是双环稠环。稠合碳环包括稠合环烷基环和稠合环烯基环和稠合环炔基环。与芳环(例如苯基)稠合的单环碳环包括在稠合碳环的定义中。术语“桥碳环”是指包含至少两个桥头环碳原子和至少一个桥接碳原子的碳环。在一些实施例中，所述的桥碳环包括双环桥碳环。所述的桥碳环包括包含两个桥头碳原子的双环桥碳环和包含两个以上桥头碳原子的多环桥碳环。所述的桥碳环包括桥环烷基环和桥环烯基环和桥环炔基环。单碳环和双碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基和1-环己基-3-烯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”是指不仅包含碳原子作为环成员还包括一个或多个(如1、2、3、4、5、或6个)杂原子作为环成员的完全饱和或部分饱和的单环、双环、桥环、稠环或螺环的非芳香环。优选的杂原子包括N、O、S、N氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”是指从本发明定义的杂环中去除环碳原子上或环杂原子上的一个氢原子获得的单价基团。本发明中所述的杂环与杂环基环是可互换。在一些实施例中，杂环是3元至20元(如3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、14-、15-、16-、17-、18-、19-或20-元)的杂环并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。多个取代度，例如1、2、3、4、5或6个取代度包括在本定义中。所述的杂环包括所有环碳原子都是饱和的杂环烷基环、至少包含一个双键(优选包含一个双键)的杂环烯基环、和至少包含一个三键(优选包含一个三键)的杂环炔基环。所述的杂环基环包括单环的杂环基环，以及1个、2个或3个或多个原子在环间共享的双环或者多环的杂环基环。术语“螺环杂环”是指每个环与另一个环仅共享一个环原子的杂环。在一些实施例中，所述的螺环是双环的螺环。所述的螺环杂环包括螺环杂环烷基环和螺环杂环烯基环和螺环杂环炔基环。术语“稠合杂环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻环原子的杂环。在一些实施例中，所述的稠环是双环稠环。稠合杂环包括稠合杂环烷基环和稠合杂环烯基环和稠合杂环炔基环。与芳环(例如苯基)稠合的单环杂环包括在稠合杂环的定义中。术语“桥杂环”是指包含至少两个桥头环原子和至少一个桥原子的杂环。在一些实施例中，所述的桥碳环包括双环桥碳环。所述的桥杂环包括包含两个桥头原子的双环桥接杂环和包含两个以上桥头原子的多环桥杂环。所述的桥杂环包括桥杂环烷基环和桥杂环烯基环和桥杂环炔基环。此类杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂庚基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吩基吗啉基恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指仅含有碳环原子的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环的6-10元芳环。苯基和萘基是优选的芳基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”是指及含有碳原子和一个或多个(如1、2、3或4个)选自N、O或S的杂原子的芳环。所述的杂芳基可能是单环或多环。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基可以包含稠环连接，例如，双环杂芳基是一个多环杂芳基。双环杂芳基可含有8至12个成员原子。单环杂芳环可包含5至8个成员原子(碳原子和杂原子)，优选的杂芳基是含1、2、3或4个选自N、O或S杂原子的5元杂芳环，或含1或2个选自N杂原子的6元杂芳环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑啉基、喹啉基或异喹啉基。
除非另有说明，本文所用的术语“一个或多个”是指一个或多于一个。在一些实施例中，“一个或多个”是指1、2、3、4、5或6个。在一些实施例中，“一个或多个”是指1、2、3或4个。在一些实施例中，“一个或多个”是指1、2或3个。在一些实施例中，“一个或多个”是指1或2个。在一些实施例中，“一个或多个”是指1个。在一些实施例中，“一个或多个”是指2个。在一些实施例中，“一个或多个”是指3个。在一些实施例中，“一个或多个”是指4个。在一些实施例中，“一个或多个”是指5个。在一些实施例中，“一个或多个”是指6个。
除非另有说明，本文所用的术语“取代”指碳原子上的氢原子或者氮原子上的氢原子被取代基取代。当本发明的环上被一个或多个取代基取代时，这意味着每个取代基可以分别独立地取代在环的每个环原子上，包括但不限于环碳原子或环氮原子。此外，当环为多环时，如稠环、桥环或螺环，每个取代基可以分别独立地取代在多环的每个环原子上。
术语“氧代”是指氧和与其连接的碳原子共同形成基团。
在本发明中，术语“组合物”旨在涵盖一个包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。而且，化合物的一些结晶形式可能以多晶型物的形式存在，因此旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可能与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也包括在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。由于本发明中的化合物旨在用于制药用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，尤其是至少98％纯(％以重量计)。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物但在向受试者给药后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”,ed.25H.Bundgaard,Elsevier,1985)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物合成步骤的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。本发明所用术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，其包括构型异构体和构象异构体。其中的构型异构体又包括几何异构体和旋光异构体，旋光异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括该化合物的所有可能的立体异构体。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子的同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般非限制实例，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂，本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备。
除非另有说明，否则本文所用的术语“氘代衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构，但一个或多个氢原子被氘原子(“D”)取代的化合物。将认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，合成化合物中会出现一些天然同位素丰度的变化。与本文所述的氘代衍生物的稳定同位素取代程度相比，尽管存在这种变化，但天然丰富的稳定氢同位素的浓度很小且无关紧要。因此，除非另有说明，当提及本发明公开的化合物的“氘代衍生物”时，至少一个氢在远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)时被氘置换。在一些实施例中，本发明公开的氘代衍生物对于每个氘原子具有至少3500的同位素富集因子(在每个指定的氘中含有52.5％的氘)，至少4500(含有67.5％氘)，至少5000(含有75％氘)，至少5500(含有82.5％氘)，至少6000(含有90％氘)，至少6333.3(含有95％氘)，至少6466.7(含有97％氘)，或至少6600(含有99％氘)。
当本发明化合物存在互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐及其混合物，另有特别说明的除外。
本文中“缀合形式”是指本文所述的化合物通过接头或不通过接头与另一种药剂缀合，其中该化合物作为K-Ras蛋白结合剂或抑制剂(包括K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-RasG12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变蛋白和K-Ras野生型蛋白)。例如，缀合形式是PROTAC分子，即化合物被纳入到蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)中。PROTAC是一种双功能分子，其中一部分能够与E3泛素连接酶结合，另一部分能够与细胞蛋白质量控制机制降解的目标蛋白结合。将目标蛋白招募到特定的E3连接酶上导致其被标记破坏(即泛素化)并随后被蛋白酶体降解。任何E3连接酶都可以使用。优选地，通过由可变原子链组成的连接子，将与E3连接酶结合的PROTAC部分连接到与靶蛋白结合的PROTAC部分。将K-Ras蛋白招募到E3连接酶中会导致K-Ras蛋白的破坏。可变原子链可以包括，例如，环、杂原子和/或重复聚合单元。它可以是刚性的，也可以是柔性的。可以使用有机合成领域的标准技术将其与上述两个部分连接。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域众所周知的任何方法制备。
在实践中，如本文所定义的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式可根据常规药物混合技术与药物载体紧密混合作为活性成分。根据给药途径所需的制剂形式，例如，载体可以采用多种形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以作为粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和化合物或药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、庶糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酣剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单元，其使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑来制备，其任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分，并任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，最好应加以保存以防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
除非上下文另有说明，当一个值表示为“约”X或“大约”X时，所述X的规定值将被理解为精确到±10％，优选为±5％、±2％。
术语“受试者”是指动物。在一些实施例中，动物是哺乳动物。受试者还指例如，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者是人。如本文所用，“患者”是指人类受试者。如本文所用，如果受试者将在生物学、医学或生活质量方面受益于此类治疗，则该受试者“需要”治疗。在一些实施例中，受试者已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的至少一种癌症症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有具有野生型K-Ras或K-Ras G12A、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12V、K-Ras G13D和/或K-Ras Q61H突变的癌症。
术语“抑制”(inhibition)、“抑制”(inhibiting)或“抑制”(inhibit)是指减少或抑制给定的状况、症状，或紊乱，或疾病，或在生物活性或过程的基线活性显著降低。
在一个实施例中，任何疾病或紊乱的术语“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指改善疾病或病症(即，其减缓或阻止或降低疾病或至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施例中，“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指在物理上(例如，稳定可识别的症状)、生理上(例如，稳定的物理参数)或两者兼具。在又一个实施例中，“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，“K-Ras G12A”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含丙氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12A抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G12A的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12A相关癌症”是指与K-RasG12A突变相关或介导或具有K-Ras G12A突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G12C”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含半胱氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12C抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G12C的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12C相关癌症”是指与K-Ras G12C突变相关或介导或具有K-Ras G12C突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G12D”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12D抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G12D的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12D相关癌症”是指与K-Ras G12D突变相关或介导或具有K-Ras G12D突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G12R”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含精氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12R抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G12R的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12R相关癌症”是指与K-RasG12R突变相关或介导或具有K-Ras G12R突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G12S”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含丝氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12S抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G12S的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12S相关癌症”是指与K-RasG12S突变相关或介导或具有K-Ras G12S突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G12V”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含缬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G12V抑制剂”是指能够负调节或抑制K-Ras G12V的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G12V相关癌症”是指与K-RasG12V突变相关或介导或具有K-Ras G12V突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras G13D”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置13处包含天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。“K-Ras G13D抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras G13D的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras G13D相关癌症”是指与K-Ras G13D突变相关或介导或具有K-Ras G13D突变的癌症。
如本文所用，“K-Ras Q61H”是指哺乳动物K-Ras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置61处含有组氨酸对谷氨酰胺的氨基酸取代。“K-Ras Q61H抑制剂”是指能够负向调节或抑制K-Ras Q61H的全部或部分功能的化合物。如本文所用的“K-Ras Q61H相关癌症”是指与K-Ras Q61H突变相关或介导或具有K-Ras Q61H突变的癌症。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。
这些和其他方面将从本发明的以下书面描述中变得显而易见。
制备方法
可以使用本文所述的合成方法和反应方案由市售试剂合成本发明的化合物。概述具体合成路线的实施例和以下通用方案旨在为普通合成化学家提供指导，他们将很容易理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等可以根据需要在普通技术人员的技能和判断范围内进行修改。
实施例
以下提供的实施例将更好地说明本发明。除非另有明确说明，所有份数和百分比均以重量计并且所有的温度均为摄氏度。实施例中使用了下表20中的缩写：
表20
采用常规制备方法合成中间体/>
实施例1
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物1”)
将INT 1(400mg，1.5844mmol)、1,4-氧杂氮杂环庚烷(178mg，1.7598mmol)和N,N-二异丙基乙胺(621mg，4.8049mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌2h。将该溶液用10％NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(10mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到黄色固体的化合物1-1(258mg，813.5057μmol，51.3445％产率)。MS：m/z：317[M+H]+。
将化合物1-1(127mg，400.4466μmol)、INT 2(106mg，665.8262μmol)和KF(76mg，1.3082mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛于85℃下搅拌20h。使该混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物1-2(165mg，375.0974μmol，93.6698％产率)。MS：m/z：440[M+H]+。
将化合物1-2(0.165g，375.0972μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(208mg，405.8263μmol)、cataCXium A Pd G3(31mg，42.5666μmol)、磷酸钾(247mg，1.1636mmol)和水(1mL)的溶液在氮气气氛下于105℃搅拌3h。将该混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。有机层用10mL NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物1-3(189mg，239.2410μmol，63.7811％产率)。MS：m/z：790[M+H]+。
将化合物1-3(0.189g，239.2410μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物1-4(178.46mg，239.2398μmol，99.9995％产率)。MS：m/z：746[M+H]+。
将化合物1-4(178.46mg，239.2398μmol)和CsF(220mg，1.4483mmol)的DMF(5mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20h。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在42分钟内从15％ B至45％ B，240nm)纯化，得到所需产物化合物1(65mg，TFA盐)。MS：m/z：590[M+H]+。
实施例2
(R)-5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物2”)
将化合物1-1(0.34g，1.0720mmol)、(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.21g，1.8232mmol)、KF(0.36g，6.1577mmol)的DMSO(5mL)溶液在氮气气氛下于95℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(30mL×2)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物2-1(0.14g，0.3537mmol，32.9907％产率)。MS：m/z：396[M+H]+。
向化合物2-1(0.14g，0.3537mmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液中加入INT 3(0.28g，0.5463mmol)、cataCXium A Pd G3(126mg，173.0128μmol)和碳酸铯(450mg，1.2430mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(30mL×2)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化，得到化合物2-2(0.14g，0.1823mmol，52.6788％产率)。MS：m/z：746[M+H]+。
将化合物2-2(0.14g，0.1823mmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(8mL)稀释，用DCM(20mL×2)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗品化合物2-3(142mg，202.3027μmol)。MS：m/z：702[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物2-3(142mg，202.3027μmol)和CsF(381.4mg，2.518mmol)在DMF(5mL)的溶液于室温搅拌20小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释并用EA(20mL×2)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A相：0.05％ NH3.H2O的水，B相：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在36分钟内从30％ B至75％ B，230nm)纯化得到化合物2(15.1mg)。MS：m/z：546[M+H]+。
实施例3
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯(“化合物3”)
将化合物1(84mg，0.14mmol)、乙酸酐(26mg，0.25mmol)和吡啶(33mg，0.42mmol)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(20mL)萃取，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过pre-HPLC(Daisogel C18柱，50mm x 250mm，10um；A相：10mM NH4HCO3的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在45分钟内从20％B至65％ B，230nm)纯化，冻干后得到化合物3(18.9mg，产率：21.00％)。MS：m/z：632[M+H]+。
实施例4
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基氨基甲酸二甲酯(“化合物4”)
将二甲基氨基甲酰氯(40mg，0.38mmol)添加到化合物1(82mg，0.14mmol)、K2CO3(84mg，0.60mmol)和吡啶(1mL)的乙腈(3mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过Pre-HPLC(Daisogel C18柱，50mm x 250mm，10um；A相：10mMNH4HCO3的水，B相：CH3CN，梯度：下，以60mL/min的流速在30分钟内从35％ B至65％ B，230nm)纯化，冻干后得到化合物4(29.5mg，产率：32.10％)。MS：m/z：661[M+H]+。
实施例5
(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯(“化合物5”)
向氯甲酸乙酯(13mg，0.12mmol)的乙腈(3mL)溶液中滴加到化合物1(81mg，0.14mmol)、K2CO3(37mg，0.27mmol)和吡啶(42mg，0.53mmol)的乙腈(5mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过pre-HPLC(Daisogel C18柱，50mm x250mm，10um；A相：10mM NH4HCO3的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分钟内从35％ B至69％ B，230nm)纯化，得到化合物5(31.9mg，产率：35.09％)。MS：m/z：662[M+H]+。
实施例6
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基棕榈酸酯三氟乙酸(“化合物6”)
将棕榈酸(47mg，0.18mmol)的SOCl2(3mL)溶液于80℃搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(1.5mL)中，并滴加到化合物1(101mg，0.17mmol)和DIEA(1mL)的DCM(5mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用盐水(40mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过pre-HPLC(Daisogel C18柱，50mm x 250mm，10um；A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在61分钟内从25％ B至86％ B，230nm)纯化，得到化合物6(105.5mg，TFA盐，产率：65.38％)。MS：m/z：828[M+H]+。
实施例7
4-(4-(2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物7”)
4-(4-((1S,7R)-2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物7A或化合物7B”)
4-(4-((1R,7S)-2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物7B或化合物7A”)
将K2CO3(18.0g，130mmol)添加到THF(40.0mL)中，然后添加SM(4.40g，43.5mmol)和Cbz-Cl(8.91g，52.2mmol)。将该混合物在20℃搅拌16小时。然后，加水(20.0mL)，在20℃搅拌1小时并用EtOAc(30.0mL×3)萃取。收集有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱层色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1)纯化得到化合物7-1(7.49g，31.8mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.37(m,5H),5.15(s,2H),3.70-3.75(m,4H),3.58-3.62(m,4H),1.87-2.04(m,2H)。
将化合物7-1(2.30g，9.78mmol)溶解在0.025M的Et4NOTs(1.47g，4.89mmol)的MeOH(40mL)溶液中。将该反应混合物用C(+)│C(-)电极在恒定电流28mA(10F/mol，10mA/cm2)下电解。将该混合物在25℃搅拌16h并在真空下浓缩。通过柱层色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)纯化残余物得到化合物7-2(4.01g，15.1mmol)。
将化合物7-2(2.60g，9.80mmol)添加到DCM(18.0mL)中，且然后添加TMSOTf(2.61g，11.7mmol，2.13mL)和DIEA(1.52g，11.7mmol，2.05mL)。将该混合物在20℃下搅拌2h。然后，用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL×3)洗涤及用盐水(20mL×3)洗涤该混合物。收集有机层。无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1)纯化残余物得到化合物7-3(0.376g，1.61mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.38(m,5H),5.75-5.96(m,2H),5.19(s,2H),4.08-4.11(m,2H),3.85-3.88(m,2H),1.98-2.02(m,2H)。
在DCM(5.00mL)中加入化合物7-3(0.376g，1.61mmol)。在20℃，将ZnEt2(1M，4.03mL)添加到该溶液中且于20℃搅拌0.5h。将CH2I2(1.73g，6.45mmol，520uL)的DCM(2.00mL)溶液滴加到混合物中，且然后在20℃搅拌12h。将该反应混合物倒入到饱和NH4Cl水溶液中(15.0mL)。分离有机层，用盐水(15.0mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1)纯化残余物得到化合物7-4(0.36g，1.45mmol)。MS：m/z：248[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,5H),5.11-5.21(m,2H),3.94-4.19(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.42(s,1H),3.11-3.16(m,1H),2.44(s,1H),1.75-1.92(m,2H),1.14-1.22(m,2H)。
在H2下，将化合物7-4(0.315g，1.2738mmol)和Pd/C(101mg，949.0697μmol)的MeOH(10mL)溶液室温搅拌2.5h。将该混合物过滤并真空浓缩得到化合物7-5(45mg，397.6776μmol)。MS：m/z：114[M+H]+。
将化合物7-5(0.045g，397.6776μmol)添加到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(101mg，400.0629mmol)和DIEA(150mg，1.1606mmol)的DCM(10mL)溶液中。将该混合物在rt搅拌2h。将该溶液用10％柠檬酸溶液(10mL)稀释并用DCM(10mL)萃取，将该有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到化合物7-6(142mg，431.4056μmol)。MS：m/z：329[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物7-6(0.142g，431.4056μmol)、INT 2(111mg，697.2331μmol)和KF(86mg，1.4803mmol)的DMSO(10mL)溶液在100℃搅拌20h。将该混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物7-7(89mg，196.9478μmol)。MS：m/z：452[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物7-7(0.089g，196.9480μmol)、INT 3(155mg，302.4186μmol)、cataCXium A Pd G3(17mg，23.3430μmol)、碳酸铯、(213mg，653.7374μmol)、甲苯(10mL)和水(2mL)的溶液于100℃搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用15mL NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物经Pre-TLC纯化得到化合物7-8(146mg，182.0428μmol)。MS：m/z：802[M+H]+。
将化合物7-8(0.146g，182.0428μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(9mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品化合物7-9(129mg，170.1944μmol)。MS：m/z：758[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物7-9(0.129g，170.1944μmol)和CsF(130mg，855.8070μmol)的DMF(8mL)溶液于40℃搅拌20小时。将该溶液用H2O(10mL)稀释并用EA(10mL×2)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在34分钟内从15％ B到35％ B，235nm)。将洗脱液调节至pH 8且浓缩洗脱液中的乙腈。所得的水相用DCM(50mL)萃取且将有机相干燥并浓缩，然后冻干后得到化合物7(36mg，59.8387μmol)。
通过Prep-HPLC-Gilson分离化合物7，条件如下：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)；流动相，Hex/EtOH(60﹕40)；流速：20ml/min。得到化合物7A(第一个洗脱异构体，保留时间4.535min)和化合物7B(第二个洗脱异构体，保留时间5.347min)。MS：m/z：602[M+H]+。
实施例8
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-2-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物8A或化合物8B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物8B或化合物8A”)
将INT 1(469mg，1.8577mmol)、2-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(253mg，1.6685mmol)和DIEA(704mg，5.4456mmol)的DCM(8mL)溶液在室温搅拌2h。将该溶液用10％NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(10mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物8-1(581mg，1.6140mmol，86.8821％产率)。MS：m/z：331[M+H]+。
将化合物8-1(581mg，1.6140mmol)、INT 2(322mg，2.0226mmol)和KF(327mg，5.6285mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于85℃搅拌20h。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(20mL)洗涤，然后无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得化合物8-2(267mg，482.3400μmol，27.4936％产率)。MS：m/z：454[M+H]+。
将化合物8-2通过Prep-HPLC-Gilson分离，条件如下：柱子，CHIRAL ARTCellulose-SC柱(2cm×25cm，5um)；流动相，Hex(0.1％异丙胺)/EtOH(50﹕50)；流速：20ml/min。分别得到第一个洗脱异构体化合物8-3A(59mg，保留时间12.548min)和第二个洗脱异构体化合物8-3B(71mg，保留时间14.11min)。
在氮气气氛下，将化合物8-3A(59mg，129.9811μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(102mg，199.0110μmol)、cataCXium A Pd G3(14mg，19.2236μmol)、碳酸铯(131mg，402.0638μmol)和水(1mL)的溶液于100℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(10mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物8-4A(20mg，24.8748μmol，19.14％产率)。MS：m/z：804[M+H]+。
将化合物8-4A(20mg，24.8748μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，0.8mL)的ACN(3mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。向残留物的DMF(4mL)中加入CsF(0.13g，855.8070μmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于40℃搅拌2小时。将反应液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在35分钟内从15％ B到35％ B，230nm)纯化得到化合物8A(13.5mg，TFA盐)。MS：m/z：604[M+H]+。
将化合物8-3B(71mg，156.4179μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(120mg，234.1305μmol)、cataCXium A Pd G3(15mg，20.5968μmol)、Cs2CO3(158mg，484.9320μmol)和水(1mL)的溶液在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物8-4B(71mg，88.3057μmol，56.46％产率)。MS：m/z：804[M+H]+。
将化合物8-4B(71mg，88.3057μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，0.9mL)的ACN(3mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。向残余物的DMF(4mL)中加入CsF(0.23g，1.5141mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于40℃搅拌2小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B到40％ B，，230nm)纯化得到化合物8B(19.9mg，TFA盐)。MS：m/z：604[M+H]+。
实施例9
4-(2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物9”)
在氮气气氛下，于0℃，向2,5-二氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(861mg，4.0764mmol)的DCM(20mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(1988mg，12.3334mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物9-1(728mg，3.1216mmol，76.5775％产率)。MS：m/z：234[M+H]+。
在氮气气氛下，于0℃，向化合物9-1(720mg，3.0873mmol)的THF(15mL)溶液中加入LiAlH4(299mg，7.8788mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时。将该溶液用EA(60mL)稀释并用十水硫酸钠淬灭。通过硅藻土过滤所得悬浮物并真空浓缩，得到化合物9-2(494mg，2.7879mmol，90.3030％产率)。MS：m/z：178[M+H]+。
将化合物9-2(131mg，739.3152μmol)、化合物1-1(201mg，633.7777μmol)和KF(426mg，7.3326mmol)的DMSO(6mL)溶液在氮气气氛下于90℃搅拌16h。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物9-3(108mg，235.8716μmol，37.2168％产率)。MS：m/z：458[M+H]+。
将化合物9-3(107mg，233.6876μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(164mg，319.9784μmol)、cataCXium A Pd G3(25mg，34.3279μmol)、碳酸铯(228mg，699.7752μmol)和水(1mL)的溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物9-4(88mg，108.9124μmol，46.6060％产率)。MS：m/z：808[M+H]+。
将化合物9-4(88mg，108.9124μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，0.8mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物9-5(77mg，100.7937μmol，92.5457％产率)。MS：m/z：764[M+H]+。
将化合物9-5(77mg，100.7937μmol)和CsF(88mg，579.3315μmol)的DMF(5mL)溶液在氮气气氛下于35℃搅拌15小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(60mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在36分钟内从15％ B到40％ B，230nm)。将洗脱液调节至PH 8，浓缩乙腈，水相用DCM(60mL)萃取且将有机相干燥并浓缩，然后冻干得到化合物9(23mg)。MS：m/z：608[M+H]+。
实施例10
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2-氟-2-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物10”)
在氮气气氛下，于-78℃，向2,5-二氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1509mg，7.1444mmol)的THF(40mL)溶液中加入甲基溴化镁(5mL，3M的乙醚)。将该反应体系于-78℃搅拌3小时。将该溶液用饱和NH4Cl水溶液(30mL)溶液稀释并用DCM(2×50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Pre-TLC纯化得化合物10-1(718mg，3.1594mmol，44.2224％产率)。MS：m/z：228[M+H]+。
在氮气气氛下，于0℃，向化合物10-1(672mg，2.9570mmol)的DCM(20mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(493mg，3.0585mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(2×40mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物10-2(197mg，859.3336μmol，29.0609％产率)。MS：m/z：230[M+H]+。
在氮气气氛下，于0℃，向化合物10-2(197mg，859.3336μmol)的THF(8mL)溶液中加入LiAlH4(82mg，2.1607mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时。将该溶液用EA(20mL)稀释并用十水硫酸钠淬灭。硅藻土过滤所得悬浮物并将滤液真空浓缩，得到化合物10-3(173mg，粗品)。MS：m/z：174[M+H]+。
将化合物10-3(171mg，987.1429μmol)、化合物1-1(252mg，794.5870μmol)和KF(263mg，4.5269mmol)的DMSO(5mL)溶液在氮气气氛下于90℃搅拌16h。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释并用EA(2×40mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物10-4(87mg，191.6670μmol，24.1216％产率)。MS：m/z：454[M+H]+。
将化合物10-4(87mg，191.6670μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(150mg，292.6632μmol)、cataCXium A Pd G3(19mg，26.0892μmol)、碳酸铯(198mg，607.6996μmol)和水(1mL)的溶液在氮气气氛下于100℃搅拌20小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物10-5(42mg，52.2372μmol，27.2541％产率)。MS：m/z：804[M+H]+。
将化合物10-5(42mg，52.2372μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，0.5mL)的DCM(3mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物10-6(24mg，31.5801μmol，60.4552％产率)。MS：m/z：760[M+H]+。
将化合物10-6(24mg，31.5801μmol)和CsF(104mg，684.6456μmol)的DMF(3mL)溶液在氮气气氛下于35℃搅拌4小时。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释该溶液并用EA(2×20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在24分钟内从15％ B到34％ B，230nm)将洗脱液调节至pH8且浓缩洗脱液中的乙腈，所得水相用DCM(60mL)萃取，且将有机相干燥并浓缩，然后冻干得到化合物10(11mg)。MS：m/z：604[M+H]+。
实施例11
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物11”)
将化合物1-1(160mg，504.4997μmol)、((2R,7aS)-2-甲氧基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(105mg，613.1885μmol)和KF(190mg，3.2704mmol)的DMSO(5mL)溶液在氮气气氛下于90℃搅拌16h。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物11-1(97mg，214.6392μmol，42.5450％产率)。MS：m/z：452[M+H]+。
化合物11-1(96mg，212.4265μmol)、甲苯(5mL)、INT 3(174mg，339.4890μmol)、cataCXium A Pd G3(18mg，24.7161μmol)、碳酸铯(218mg，669.0833μmol)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物11-2(67mg，83.5376μmol，39.3254％产率)。MS：m/z：802[M+H]+。
将化合物11-2(67mg，83.5376μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液，无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物11-3(66mg，87.0734μmol，104.2325％产率)。MS：m/z：758[M+H]+。
将化合物11-3(66mg，87.0734μmol)和CsF(76mg，500.3180μmol)的DMF(5mL)的溶液在氮气气氛下于35℃搅拌15小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在34分钟内从15％ B到39％ B，230nm)将洗脱液调节至pH8且浓缩洗脱液中的乙腈，所得水相用DCM(60mL)萃取，且将有机相干燥并浓缩，然后冻干得到化合物11(21mg)。MS：m/z：602[M+H]+。
实施例12
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物12”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((S)-6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物12A或化合物12B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((R)-6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物12B或化合物12A”)
在-50℃，向6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(803mg，3.70mmol)的DCM(15mL)溶液中缓慢加入DAST(1.20g，7.44mmol)。将该反应溶液在室温搅拌22h。然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭所得溶液并用DCM(40mL，20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Hex﹕EA＝15﹕1～5﹕1洗脱)纯化，得到化合物12-1(683mg，3.12mmol)。MS m/z：220[M+H]+。
向化合物12-1(292mg，1.33mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入HCl(1mL，4M的1,4-二氧六环)。将该反应溶液在室温搅拌1h。将该溶液在真空下浓缩。向残余物的DCM(15mL)中加入DIEA(669mg，5.18mmol)和INT 1(349mg，1.38mmol)。将该反应溶液在室温搅拌3h。将该溶液在真空下浓缩。将残余物溶解在EA(50mL)中，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用Hex﹕EA＝10﹕1(20mL)洗涤，过滤并将滤液真空浓缩，得到化合物12-2(405mg，1.21mmol)。MS m/z：335[M+H]+。
将化合物12-2(405mg，1.21mmol)、INT 2(286mg，1.80mmol)和KF(204mg，3.51mmol)的DMSO(15mL)溶液在氮气气氛下于95℃下搅拌19h。使该混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化得到化合物12-3(254mg，0.55mmol)。MS m/z：458[M+H]+。
向化合物12-3(123mg，0.27mmol)、INT 3(200mg，0.39mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)的溶液中加入Cs2CO3(187mg，0.57mmol)和cataCXium A Pd G3(27mg，0.037mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌21小时。将该反应用EA(40mL)稀释并用盐水(40mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物12-4(131mg，0.16mmol)。MS m/z：808[M+H]+。
向化合物12-4(131mg，0.16mmol)的ACN(3mL)溶液中加入HCl(1mL，4mol/L的1,4-二氧六环)并在室温下搅拌1h。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物12-5(103mg，0.13mmol)。MS m/z：764[M+H]+。
向化合物12-5(103mg，0.13mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CsF(0.34g，2.24mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分钟内从15％ B到40％ B，230nm)纯化，得到化合物12(TFA盐)。该产物通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离：柱，CHIRAL ARTCellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/MeOH(93﹕7)；流速：20mL/min。得到化合物12A(13.4mg，0.022mmol，第一个洗脱异构体，保留时间7.421min)和化合物12B(18.9mg，0.031mmol，第二个洗脱异构体，保留时间8.085min)。MSm/z：608[M+H]+。
实施例13
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物13”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物13A或化合物13B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物13B或化合物13A”)
0℃，向甲基三苯基溴化鏻(746mg，2.09mmol)的THF(10mL)溶液中加入t-BuOK(235mg，2.09mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌0.5h。向该溶液中加入6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(301mg，1.40mmol)的THF(1mL)溶液。将该反应溶液在室温搅拌3h。过滤该溶液并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Hex﹕EA＝15﹕1～8﹕1洗脱)纯化，得到化合物13-1(288mg，1.35mmol)。MS m/z：114[M+H-100]+。
向化合物13-1(288mg，1.35mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(135mg，25％Pd含量)。将该反应溶液在氢气气氛下于25℃搅拌2h。过滤该溶液并将滤液真空浓缩，得到化合物13-2(227mg，1.05mmol)。MS m/z：116[M+H-100]+。
向化合物13-2(227mg，1.05mmol)的丙酮(4.5mL)溶液中加入HCl(1.5mL，4mol/L的1,4-二氧六环)。将该反应溶液在室温搅拌1.5h。将该溶液在真空下浓缩。向残余物的DCM(15mL)中添加DIEA(491mg，3.80mmol)和INT 1(269mg，1.07mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1h。将该溶液用水(30mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物13-3(279mg，0.84mmol)。MS m/z：331[M+H]+。
将化合物13-3(279mg，0.84mmol)、INT 2(229mg，1.44mmol)和KF(154mg，2.65mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于95℃搅拌16h。使该混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物13-4(416mg，0.92mmol)。MS m/z：454[M+H]+。
向化合物13-4(200mg，0.44mmol)、INT 3(309mg，0.60mmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)溶液中加入Cs2CO3(312mg，0.96mmol)和cataCXium A Pd G3(45mg，0.062mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下在100℃搅拌19小时。用EA(40mL)稀释该反应并用盐水(40mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物13-5(197mg，0.25mmol)。MS m/z：804[M+H]+。
向化合物13-5(197mg，0.25mmol)的ACN(4.5mL)溶液中加入HCl(1.5mL，4mol/L的二氧六环)并在室温下搅拌1h。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物13-6(180mg，0.24mmol)。MS m/z：760[M+H]+。
向化合物13-6(180mg，0.24mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CsF(0.83g，5.46mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)溶液稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分钟内从15％ B到33％ B，235nm)纯化，得到化合物13(TFA盐)。该产物通过Prep-HPLC-Gilson分离，条件如下：柱，CHIRAL ARTCellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/MeOH(91﹕9)；流速：20ml/min。得到化合物13A(32.3mg，0.053mmol，第一个洗脱异构体，保留时间5.202min)和化合物13B(33.1mg，0.055mmol，第二个洗脱异构体，保留时间5.743min)。MSm/z：604[M+H]+。
实施例14
2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)乙腈三氟乙酸(“化合物14”)
2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)乙腈(“化合物14A或化合物14B”)
2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)乙腈(“化合物14B或化合物14A”)
在0℃，向氰基甲基膦酸二乙酯(306mg，1.73mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(71mg，1.78mmol，60％含量)。将该反应溶液在0℃搅拌0.5h。向该溶液中加入6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(306mg，1.42mmol)的THF(2mL)溶液。将该反应溶液在室温搅拌1.5h。将该溶液用水(30mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，得到化合物14-1(305mg，1.28mmol)。MS m/z：139[M+H-100]+。
向化合物14-1(305mg，1.28mmol)在MeOH(15mL)的溶液中加入Pd/C(282mg，10％Pd含量)。将反应溶液在氢气气氛下于25℃搅拌1.5h。过滤该溶液并将滤液真空浓缩，得到化合物14-2(286mg，1.19mmol)。MS m/z：141[M+H-100]+。
向化合物14-2(227mg，1.05mmol)的丙酮(6mL)溶液中加入HCl(2mL，4mol/L的1,4-二氧六环)。将该反应溶液在室温搅拌1h。将该溶液在真空下浓缩。向残余物的DCM(10mL)中加入DIEA(541mg，4.19mmol)和INT 1(335mg，1.33mmol)。将反应溶液在室温搅拌0.5h。将该溶液用水(20mL)稀释并用DCM(2×20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物14-3(356mg，1.00mmol)。MSm/z：356[M+H]+。
将化合物14-3(356mg，1.00mmol)、INT 2(254mg，1.60mmol)和KF(195mg，3.36mmol)的DMSO(10mL)溶液在95℃在氮气气氛下搅拌18h。使该混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物14-4(286mg，0.60mmol)。MS m/z：479[M+H]+。
向化合物14-4(153mg，0.32mmol)、INT 3(212mg，0.41mmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(228mg，0.70mmol)和cataCXium A Pd G3(34mg，0.047mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下在100℃搅拌19小时。将该反应用EA(40mL)稀释并用盐水(40mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物14-5(182mg，0.22mmol)。MS m/z：829[M+H]+。
向化合物14-5(182mg，0.22mmol)的ACN(4.5mL)溶液中加入HCl(1.5mL，4mol/L的二氧六环)并在室温下搅拌1h。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物14-6(167mg，0.21mmol)。MS m/z：785[M+H]+。
向化合物14-6(167mg，0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CsF(0.59g，3.88mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60分钟内10％ B至40％ B，237nm)得到化合物14(TFA盐)。该产物通过Prep-HPLC-Gilson分离，条件如下：柱，CHIRAL ARTCellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/MeOH(93﹕7)；流速：20ml/min。得到化合物14A(32.2mg，0.051mmol，第一个洗脱异构体，保留时间6.792min)和化合物14B(35.2mg，0.056mmol，第二个洗脱异构体，保留时间7.476min)。MSm/z：629[M+H]+。
实施例15
2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)乙腈三氟乙酸(“化合物15”)
2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)乙腈(“化合物15A或化合物15B”)
2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)乙腈(“化合物15B或化合物15A”)
向2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(197mg，0.85mmol)在丙酮(4.5mL)的溶液中加入HCl(1.5mL，4mol/L的1,4-二氧六环)。将该反应溶液室温搅拌2h。将该溶液在真空下浓缩。向残余物的DCM(10mL)中添加DIEA(356mg，2.75mmol)和溴甲基苯(167mg，0.98mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2.5h。将该溶液用水(30mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM﹕MeOH＝50﹕1～30﹕1洗脱)纯化，得到化合物15-1(136mg，0.61mmol)。MS m/z：222[M+H]+。
在0℃，向化合物15-1(136mg，0.61mmol)的THF(10mL)溶液中加入TEA(193mg，1.91mmol)和甲磺酰氯(114mg，1.00mmol)。将该反应溶液于0℃搅拌15min。将该溶液用水(30mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物15-2(200mg，0.67mmol)。MS m/z：300[M+H]+。
向化合物15-2(200mg，0.67mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CsF(516mg，3.40mmol)和氰基三甲基硅烷(306mg，3.08mmol)。将该反应溶液在80℃下搅拌5h。将该溶液用水(30mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Hex﹕EA＝10﹕1～3﹕1洗脱)纯化，得到化合物15-3(120mg，0.52mmol)。MS m/z：231[M+H]+。
向化合物15-3(292mg，1.33mmol)的氯化乙烷(ethylene chloride，10mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(238mg，1.66mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2h。将该溶液在真空下浓缩。向残余物中加入MeOH(10mL)。将该反应溶液在60℃搅拌1.5h。将溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Hex﹕EA＝10﹕1～DCM﹕MeOH＝8﹕1洗脱)纯化，得到化合物15-4(101mg，0.72mmol)。MS m/z：141[M+H]+。
向化合物15-4的DCM(10mL)溶液中加入DIEA(240mg，1.86mmol)和INT 1(129mg，0.51mmol)。将该反应溶液在室温搅拌1h。将该溶液用水(30mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物15-5(117mg，0.33mmol)。MS m/z：356[M+H]+。
将化合物15-5(117mg，0.33mmol)、INT 2(84mg，0.53mmol)和KF(57mg，0.98mmol)的DMSO(5mL)溶液在95℃氮气气氛下搅拌2h。使该混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(40mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物15-6(54mg，0.11mmol)。MS m/z：479[M+H]+。
向化合物15-6(54mg，0.11mmol)、INT 3(94mg，0.18mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液加入Cs2CO3(89mg，0.27mmol)和cataCXium A Pd G3(24mg，0.033mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下100℃搅拌20小时。将该反应用EA(30mL)稀释并用盐水(40mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物15-7(64mg，0.077mmol)。MS m/z：829[M+H]+。
向化合物15-7(64mg，0.077mmol)的ACN(3mL)溶液中加入HCl(1mL，4mol/L的1,4-二氧六环)并在室温下搅拌1h。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物15-8(62mg，0.079mmol)。MS m/z：785[M+H]+。
向化合物15-8(62mg，0.079mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CsF(0.48g，3.16mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在60分钟内从30％ B至60％ B，236nm)得到化合物15(TFA盐)。化合物15通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC柱(2cm×25cm，5μm)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/EtOH(75﹕25)；流速：20ml/min。得到化合物15A(8.2mg，0.013mmol，第一个洗脱异构体，保留时间6.535min)和化合物15B(9.6mg，0.015mmol，第二个洗脱异构体，保留时间7.594min)。MS m/z：629[M+H]+。
实施例16
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物16”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物16A或化合物16B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物16B或化合物16A”)
在0℃，将3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷(119mg，1.0332mmol)加入INT 1(335mg，1.3269mmol)和DIEA(0.3mL)的DCM(10mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将该混合物减压浓缩，用EA(50mL)稀释并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物16-1(415mg，1.2531mmol)，产率94.4369％)。MS(ESI，m/z：)：331[M+H]+。
向化合物16-1(415mg，1.2531mmol)和INT 2(400mg，2.5125mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入KF(232mg，3.9933mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌16小时。用水(100mL)淬灭该反应混合物并用EA(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化残余物，得到化合物16-2(414mg，912.0707μmol，72.7837％产率)。MS(ESI，m/z)：454[M+H]+。
将化合物16-2(71mg，156.4179μmol)、INT 3(121mg，236.0816μmol)、cataCXium APd G3(19mg，26.0892μmol)、Cs2CO3(183mg，561.6617μmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该反应用EA(50mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化，得到化合物16-3(80mg，99.4994μmol，63.6113％产率)。MS(ESI，m/z)：804[M+H]+。
向化合物16-3(80mg，99.4994μmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在EA(50mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物16-4(71mg，93.4244μmol，93.8945％产率)。MS(ESI，m/z)：760[M+H]+。
向化合物16-4(71mg，93.4244μmol)的DMF(3mL)溶液中加入CsF(0.37g，2.4358mmol)并将该反应混合物在40℃搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩且将该残余物通过Pre-HPLC(YMC-Triart C18-S12nm柱，50×250mm，10μm，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在35分钟内从15％ B至60％ B，240nm)纯化，得到化合物16(36.5mg，50.8600μmol，54.4398％产率，TFA盐)。MS(ESI，m/z)：604[M+H]+。
将化合物16(30mg，41.8028μmol)通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC柱子(2cm×25cm，5μm)；流动相，Hex(0.1％异丙胺)/EtOH(60﹕40)；流速：20mL/min，分别得到化合物16A(8mg，第一个洗脱异构体，保留时间6.643min)和化合物16B(7mg，第二个洗脱异构体，保留时间8.188min)。
实施例17
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物17”)
将INT 1(350mg，1.39mmol)、7-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(199mg，1.31mmol)和DIEA(551mg，4.26mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃搅拌1h。将该溶液用水(30mL)稀释并用DCM(40mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物17-1(421mg，1.27mmol，91.70％产率)。MS：m/z：331[M+H]+。
将化合物17-1(421mg，1.27mmol)、INT 2(302mg，1.90mmol)和KF(296mg，5.09mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛下在85℃搅拌20h。将该混合物用EA(40mL)和水(30mL)稀释。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化残余物，得到化合物17-2(434mg，0.96mmol，75.60％产率)。MS：m/z 454[M+H]+。
将化合物17-2(96mg，0.21mmol)、甲苯(5mL)、INT 3(174mg，0.34mmol)、cataCXiumA Pd G3(15mg，20.60μmol)、Cs2CO3(205mg，0.63mmol)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于105℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释且用EA(40mL)萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化，得到化合物17-3(107mg，131.44μmol，62.59％产率)。MS：m/z 804[M+H]+。
向化合物17-3(107mg，131.44μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1h。完成后，将该反应混合物减压浓缩。残余物用EA(40mL)和水(30mL)稀释并将该混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物17-4(104mg，粗品)。MS：m/z 760[M+H]+。
向化合物17-4(104mg，粗品)的DMF(5mL)混合物中加入CsF(242mg，1.59mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时。完成后，用EA(40mL)和水(30mL)稀释该混合物并将该混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60min内从12％ B至40％ B，240nm)得到化合物17(68.4mg，95.31μmol，TFA盐)。MS：m/z 604[M+H]+。
实施例18
4-(4-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物18”)
将INT 1(204mg，0.81mmol)、6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(116mg，0.67mmol)和DIEA(310mg，2.40mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃搅拌1h。将该溶液用水(30mL)稀释并用DCM(40mL)萃取。有机层用5％柠檬酸(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物18-1(270mg，0.76mmol，94.62％产率)。MS：m/z 353[M+H]+。
将化合物18-1(270mg，0.76mmol)、INT 2(183mg，1.15mmol)和KF(180mg，3.10mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛下于85℃搅拌18h。将该混合物用EA(40mL)和水(40mL)稀释。有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v)纯化残余物，得到化合物18-2(245mg，0.51mmol，67.34％产率)。MS：m/z 476[M+H]+。
将化合物18-2(115mg，0.24mmol)、甲苯(8mL)、INT 3(204mg，0.40mmol)、cataCXium A Pd G3(19mg，26.09μmol)、Cs2CO3(205mg，0.63mmol)和水(2mL)的溶液在氮气气氛下于105℃搅拌17小时。将该混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EA(40mL)萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化，得到化合物18-3(140mg，169.50μmol，70.14％产率)。MS：m/z 826[M+H]+。
向化合物18-3(140mg，169.50μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1h。完成后，将该反应混合物减压浓缩。残余物用EA(40mL)和水(30mL)稀释，且将该混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩，得到化合物18-4(143mg，粗品)。MS：m/z 782[M+H]+。
向化合物18-4(143mg)的DMF(5mL)混合物中加入CsF(273mg，1.80mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时。完成后，将该混合物用EA(40mL)和水(30mL)稀释且将该混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在45分钟内从15％ B至45％ B，240nm)得到化合物18(85.1mg，115.06μmol，TFA盐)。MS：m/z 626[M+H]+。
实施例19
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物19”)
(P)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物19A或化合物19B”)
(M)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物19B或化合物19A”)
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(199mg，602.3580μmol)、1,4-氧杂氮杂环庚烷(66mg，652.5189μmol)和DIEA(243mg，1.8802mmol)的DCM(8mL)溶液在室温下搅拌3h。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物19-1(292mg，739.1396μmol，122.7077％产率)。MS m/z：394[M+H]+。
将化合物19-1(292mg，739.1396μmol)、INT 2(103mg，646.9821μmol)、三乙烯二胺(38mg，338.7655μmol)、碳酸铯(270mg，828.6812μmol)的THF(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液在氮气气氛下于室温搅拌18h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物19-2(225mg，434.5360μmol，58.7894％产率)。MS m/z：517[M+H]+。
将化合物19-2(0.225g，434.5357μmol)、INT 3(260mg，507.2828μmol)、cataCXiumA Pd G3(35mg，48.0591μmol)、磷酸钾(310mg，1.4604mmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物19-3(292mg，354.6033μmol，产率81.6051％)。MSm/z：823[M+H]+。
将化合物19-3(292mg，354.6033μmol)、HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌2h。将该溶液用DCM(20mL)和10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物19-4(302mg，387.4760μmol，109.2704％产率)。MS m/z：779[M+H]+。
将化合物19-4(0.302g，387.4760μmol)和CsF(340mg，2.2383mmol)的DMF(8mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在47分钟内从15％ B至44％ B，260nm)纯化并冻干后得到化合物19(105mg，168.5222μmol，43.4923％产率，TFA盐)。MS m/z：622[M+H]+。将化合物19采用如下条件通过Prep-HPLC-Gilson分离：CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm x 25cm,5um)；流动性，Hex(0.2％IPA.M):EtOH＝65:35；流动相：20ml/min。得到化合物19A(第一洗脱异构体，保留时间4.983min)和化合物19B(第二洗脱异构体，保留时间6.238min)。
实施例20
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物20”)
将7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(408mg，1.3787mmol)、1,4-氧杂氮杂环庚烷(156mg，1.5423mmol)和DIEA(543mg，4.2014mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌5h。加入更多的1,4-氧杂氮杂环庚烷(156mg，1.5423mmol)且然后将该混合物在室温搅拌16h。将该溶液用NaHCO3水溶液(10mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物20-1(436mg，1.2091mmol，87.6938％产率)。MS m/z：360[M+H]+。
将化合物20-1(0.211g，585.1216μmol)、(1-(吗啉代甲基)环丙基)甲醇(121mg，706.6267μmol)、三乙烯二胺(40mg，356.5952μmol)、碳酸铯(241mg，739.6747μmol)的THF(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液在氮气气氛下于室温搅拌18h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物20-2(294mg，593.4790μmol，101.4283％产率)。MS m/z：495[M+H]+。
将化合物20-2(294mg，593.4790μmol)、INT 3(276mg，538.5002μmol)、cataCXiumA Pd G3(45mg，61.7903μmol)、磷酸钾(386mg，1.8185mmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物20-3(221mg，275.8893μmol，46.4868％产率)。MSm/z：801[M+H]+。
将化合物20-3(0.221g，275.8893μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌1h。将该溶液用DCM(20mL)和10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物20-4(213mg，281.3763μmol，101.9888％产率)。MS m/z：757[M+H]+。
将化合物20-4(0.213g，281.3764μmol)和CsF(323mg，2.1264mmol)的DMF(8mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分钟内由15％ B至45％ B，240nm)并冻干后得到化合物20(105mg，168.5222μmol，43.4923％产率，TFA盐)。MS m/z：601[M+H]+。
实施例21
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物21”)
将化合物1-1(0.232g，731.5245μmol)、(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(119mg，842.7153μmol)和KF(134mg，2.3065mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛下于85℃搅拌20h。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过pre-TLC纯化，得到化合物21-1(121mg，286.8011μmol，39.2059％产率)。MS m/z：422[M+H]+。
将化合物21-1(58mg，137.4749μmol)、INT 3(82mg，159.9892μmol)、cataCXium APd G3(21mg，28.8355μmol)、磷酸钾(146mg，448.1017μmol)的甲苯(2.5mL)和水(0.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。使该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物21-2(78mg，101.0352μmol，73.4936％产率)。MSm/z：772[M+H]+。
将化合物21-2(0.078g，101.0352μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌1h。用DCM(10mL)和10％ NaHCO3溶液(10mL)稀释该溶液。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物21-3(66mg，90.6649μmol，89.7359％产率)。MS m/z：728[M+H]+。
将化合物21-3(0.066g，90.6649μmol)和CsF(107mg，704.3950μmol)的DMF(8mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释该溶液并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在33分钟内从15％ B到40％ B，230nm)纯化并冻干得到化合物21(24mg，41.9862μmol，46.3093％产率，TFA盐)。MS m/z：572[M+H]+。
实施例22
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(5-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物22”)
在0℃，将5-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(365mg，2.4071mmol)分批加入INT1(305mg，1.2081mmol)和DIEA(553mg，4.2788mmol)的DCM(10mL)溶液中，且然后将该混合物于0℃搅拌2h。用10％ NaHCO3的溶液稀释该溶液，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物用EA(2mL)、Hex(20mL)打浆，得到化合物22-1(354mg，1.0689mmol，88.4794％产率)。MS m/z：331[M+H]+。
将化合物22-1(0.354g，1.0689mmol)、INT 2(195mg，1.2249mmol)和氟化钾(193mg，3.3220mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释该混合物并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物22-2(387mg，852.5878μmol，79.7609％产率)。MS m/z：454[M+H]+。
将化合物22-2(98mg，215.9008μmol)、INT 3(150mg，292.6632μmol)、cataCXium APd G3(30mg，41.1935μmol)、磷酸钾(224mg，687.4985μmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物22-3(122mg，151.7366μmol，70.2807％产率)。MSm/z：804[M+H]+。
将化合物22-3(0.122g，151.7366μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌2h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物22-4(128mg，168.4271μmol，110.9997％产率)。MS m/z：760[M+H]+。
将化合物22-4(0.128g，168.4271μmol)和CsF(142mg，934.8046μmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在42分钟内从15％ B到40％ B，235nm)并冻干得到化合物22(20mg，33.1327μmol，19.6718％产率，TFA盐)。MS m/z：604[M+H]+。
实施例23
4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-酚三氟乙酸(“化合物23”)
将甲基溴化镁(20mL，1.0M的THF)滴加到6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2.88g，13.3801mmol)的THF(50mL)溶液中，且然后将该混合物在0℃搅拌4h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭该溶液。有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物23-1(2726mg，11.7862mmol，88.0876％产率)。MS m/z：216[M+H]+。
将化合物23-1(0.074g，99.4717μmol)和氯化氢(10mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌20小时。将该体系过滤，然后将滤饼干燥，得到化合物23-2(476mg，3.6288mmol，110.5798％产率)。MS m/z：116[M+H]+。
将DIEA(317mg，2.4528mmol)滴入INT 1(201mg，796.1657μmol)和化合物23-2(132mg，1.0063mmol)的DCM(10mL)溶液中，且将该混合物在0℃搅拌1h。用10％柠檬酸(10mL)稀释该溶液。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物23-3(276mg，794.9954μmol，99.8530％产率)。MS m/z：347[M+H]+。
将化合物23-3(0.276g，794.9950μmol)、INT 2(167mg，1.0490mmol)和氟化钾(154mg，2.6508mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物23-4(150mg，319.2090μmol，40.1523％产率)。MS m/z：470[M+H]+。
将化合物23-4(0.15g，319.2090μmol)、INT 3(241mg，470.2122μmol)、cataCXiumA Pd G3(67mg，91.9988μmol)、磷酸钾(329mg，1.0098mmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并用水(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物23-5(116mg，141.4592μmol，44.3155％产率)。MS m/z：820[M+H]+。
将化合物23-5(0.116g，141.4593μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物23-6(120mg，154.6448μmol，109.3210％产率)。MS m/z：776[M+H]+。
将化合物23-6(0.12g，154.6448μmol)和CsF(150mg，987.4697μmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在26分钟内从10％B至27％B，230nm)纯化并冻干得到化合物23(18mg，29.0495μmol，18.7847％产率，TFA盐)。MS m/z：620[M+H]+。
实施例24
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物24”)
将6-亚甲基-[1,4]-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(86mg，574.7968μmol)分批加入INT 1(146mg，578.3087μmol)和DIEA(271mg，2.0968mmol)的DCM(10mL)溶液中，且将该混合物在0℃搅拌1h。将该溶液用10％柠檬酸(10mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物24-1(211mg，641.0323μmol，110.8460％产率)。MS m/z：329[M+H]+。
将化合物24-1(0.211g，641.0323μmol)、INT 2(144mg，904.5186μmol)和氟化钾(110mg，1.8934mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物24-2(171mg，378.4053μmol，59.0306％产率)。MS m/z：452[M+H]+。
将化合物24-2(0.171g，378.4053μmol)、INT 3(251mg，489.7230μmol)、cataCXiumA Pd G3(50mg，68.6559μmol)、磷酸钾(371mg，1.1387mmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物24-3(228mg，284.2860μmol，75.1274％产率)。MS m/z：802[M+H]+。
将化合物24-3(0.228g，284.2861μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)的DCM(10mL)的溶液在室温搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(15mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物24-4(276mg，364.1368μmol，128.0882％产率)。MS m/z：758[M+H]+。
将化合物24-4(0.276g，364.1368μmol)和CsF(276.5681mg，1.8207mmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在29分钟内从10％B至30％B，235nm)纯化残余物。将洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用DCM萃取并将有机相干燥、浓缩并冻干得到化合物24(56mg，93.0825μmol，产率25.5625％)。MS m/z：602[M+H]+。
实施例25
(E)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-酮邻甲肟(“化合物25”)
将6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(600mg，2.7875mmol)、盐酸羟胺(349.2080mg，4.1813mmol)和吡啶(330.7372mg，4.1813mmol)的甲醇(10mL)溶液在室温下搅拌3h。将该溶液真空浓缩，然后用水(20mL)稀释并用EA(20mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物25-1(664mg，2.7181mmol，97.5105％产率)。MS m/z：245[M+H]+。
将化合物25-1(0.664g，2.7181mmol)和HCl(4M的二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌20小时。然后将混合物过滤，并将滤饼干燥，得到化合物25-2(311mg，2.1572mmol，79.3623％产率)。MS m/z：145[M+H]+。
将化合物25-2(147mg，813.8084μmol)分批加入INT 1(212mg，839.7360μmol)和DIEA(322mg，2.4914mmol)的DCM(10mL)溶液中，且将该混合物在0℃搅拌3h。将该溶液用10％柠檬酸(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物25-3(305mg，846.8209μmol,100.8437％产率)。MS m/z：360[M+H]+。
将化合物25-3(0.305g，846.8209μmol)、INT 2(180mg，1.1306mmol)和氟化钾(163mg，2.8057mmol)得DMSO(10mL)溶液在100℃在氮气气氛下搅拌18h。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(20mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物25-4(168mg，347.8906μmol，41.0820％产率)。MS m/z：483[M+H]+。
将化合物25-4(0.168g，347.8909μmol)、INT 3(267.4592mg，521.8364μmol)、cataCXium A Pd G3(50.6717mg，69.5782μmol)、磷酸钾(340.0483mg，1.0437mmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下在100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物25-5(118mg，141.6527μmol，40.7176％产率)。MS m/z：833[M+H]+。
将化合物25-5(0.118g，141.6528μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(10mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物25-6(130mg，164.7716μmol，116.3208％产率)。MS m/z：789[M+H]+。
将化合物25-6(0.13g，164.7716μmol)和CsF(123mg，809.7251μmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在47分钟内从15％ B至46％ B，230nm)。洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用DCM萃取，且将有机相干燥、浓缩和冻干，得到化合物25(30mg，47.4210μmol，28.7798％产率)。MS m/z：633[M+H]+。
实施例26
4-(4-(6-(二甲基氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物26”)
将6-(二甲氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(158mg，646.6664mmol)、HCl(4M的1,4-二氧六环，0.5mL)的DCM(3mL)溶液在室温下搅拌20小时并真空浓缩，得到粗品化合物26-1(93mg，644.8747mmol，99.7229％产率)。MS m/z：145[M+H]+。
将化合物26-1(93mg，644.8747mmol)滴加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(182mg，720.9063μmol)、DIEA(286mg，2.2129mmol)的DCM(10mL)溶液中，并在0℃搅拌1h。将该溶液用10％柠檬酸(10mL)稀释，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物26-2(68mg，188.7769μmol，26.1861％产率)。MS m/z：360[M+H]+。
将化合物26-2(68mg，188.7769μmol)、INT 2(152mg，954.7679μmol)、氟化钾(46mg，791.7834mmol)的DMSO(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。将该混合物用饱和NaCl水溶液(100mL)稀释并用EA(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物26-3(69mg，142.8710μmol，75.6824％产率)。MS m/z：483[M+H]+。
将化合物26-3(69mg，142.8710μmol)、INT 3(96mg，187.3044μmol)、cataCXium APd G3(20mg，27.4623μmol)、磷酸钾(152mg，466.5168μmol)的甲苯(3mL)和水(0.6mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物26-4(77mg，92.4296μmol，64.6945％产率)。MS m/z：833[M+H]+。
将化合物26-4(0.077g，92.4297μmol)、HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在RT搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物26-5(58mg，73.5095μmol，79.5302％产率)。MS m/z：789[M+H]+。
将化合物26-5(0.058g，73.5095μmol)、CsF(56mg，368.6553μmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在30分钟内从15％ B至30％ B，235nm)。将洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用DCM萃取且将有机相干燥、浓缩并冻干，得到化合物26(23mg，36.3536μmol，产率49.4544％)。MS m/z：633[M+H]+。
实施例27
4-(4-(3,6-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物27”)
将3-甲基-6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(0.207g，910.6947μmol)和Pd/C(43mg)的甲醇(8mL)溶液在H2气氛下于室温搅拌4小时。将该混合物过滤，然后真空浓缩滤液，得到化合物27-1(205mg，893.9668μmol)。MS m/z：230[M+H]+。
将化合物27-1(0.205g，893.9668μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，0.5mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌20小时，并将该混合物真空浓缩，得到粗品化合物27-2(169mg，1.0202mmol，114.1159％产率)。MS m/z：130[M+H]+。
将INT 1(255mg，1.0101mmol)、化合物27-2(0.169g，1.0202mmol)、DIEA(405mg，3.1336mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃搅拌5h。将该溶液用5％柠檬酸(10mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物27-3。MS m/z：345[M+H]+。
将化合物27-3(0.276g，799.5390μmol)、INT 2(194mg，1.2186mmol)和氟化钾(139mg，2.3926mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。将该混合物用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物27-4(232mg，495.7914μmol，62.0097％产率)。MS m/z：468[M+H]+。
将化合物27-4(232mg，495.7914μmol)、INT 3(364mg，710.1960μmol)、cataCXiumA Pd G3(70mg，96.1182μmol)、磷酸钾(494mg，1.5162mmol)的甲苯(7.5mL)和水(1.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残留物，得到化合物27-5(287mg，350.8337μmol，70.7623％产率)。MS m/z：818[M+H]+。
将化合物27-5(0.287g，350.8334μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释并用DCM(1mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物27-6(325mg，419.8971μmol，119.6856％产率)。MS m/z：774[M+H]+。
将化合物27-6(325mg，419.8971μmol)和CsF(299mg，1.9684mmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20小时。将该溶液用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分钟内从15％ B到48％ B，230nm)。将洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用DCM萃取并将有机相干燥、浓缩并冻干，得到化合物27(40mg，64.7606μmol，产率15.4230％)。MS m/z：618[M+H]+。
实施例28
4-(4-(2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物28”)
4-(4-((1S,7R)-2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物28A或化合物28B”)
4-(4-((1R,7S)-2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物28B或化合物28A”)
将化合物7-4(1004mg，4.0600mmol)、二碳酸二叔丁酯(1043mg，4.7790mmol)和Pd/C(370mg)的EA(10mL)溶液在H2气氛下于室温搅拌20小时。将该体系过滤并将滤液真空浓缩。将残余物加入到TFA(2mL)的DCM(10mL)中，在室温搅拌20小时并真空浓缩，得到粗品化合物28-1(1667mg，7.3378mmol，180.7325％产率)。MS m/z：114[M+H]+。
将化合物28-1(1.66g，7.3070mmol)滴入INT 1(1179mg，4.6700mmol)和DIEA(1613mg，12.4804mmol)的DCM(20mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌1h。将该溶液用10％柠檬酸水溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物在EA/Hex＝1/6中打浆纯化，得到化合物28-2(1571mg，4.7728mmol，102.2005％产率)。MS m/z：329[M+H]+。
将化合物28-2(203mg，616.7277μmol)、(1-(吗啉代甲基)环丙基)甲醇(157mg，916.8627μmol)和氟化钾(128mg，2.2032mmol)的DMSO(10mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌18h。将该混合物用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物28-3(121mg，260.8142μmol，42.2900％产率)。MS m/z：464[M+H]+。
将化合物28-3(0.121g，260.8142μmol)、INT 3(208mg，405.8263μmol)、cataCXiumA Pd G3(22mg，30.2086μmol)、磷酸钾(258mg，791.8509μmol)的甲苯(7.5mL)和水(1.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。使该混合物冷却至室温用水(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Pre-TLC纯化，得到化合物28-4(119mg，146.1836μmol，56.0490％产率)。MS m/z：814[M+H]+。
将化合物28-4(0.119g，146.1836μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1.5mL)的DCM(10mL)溶液于室温搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3水溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物28-5(133mg，172.7290μmol，118.1590％产率)。MS m/z：770[M+H]+。
将化合物28-5(0.133g，172.7290μmol)和CsF(103mg，678.0625μmol)的DMF(7mL)溶液在氮气气氛下于35℃搅拌20小时。将该溶液用水(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在32分钟内从35％ B至74％ B，235nm)纯化。将洗脱液真空浓缩并冻干后得到化合物28(34mg，TFA盐)。MS m/z：614[M+H]+。
将化合物28(34mg，TFA盐)通过PrepHPLC-Gilson在以下条件下分离：柱子，CHIRALART Cellulose-SC(2cm x 25cm，5um)；流动相，Hex(0.1％二乙胺)﹕乙醇＝65﹕35；流速：20ml/min。分别得到化合物28A(第一个洗脱异构体，保留时间7.435min)和化合物28B(第二洗脱异构体，保留时间9.299min)。
实施例29
5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物29”)
将化合物1-2(138mg，313.7179μmol)、((2,3-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(221mg，416.5684μmol)、cataCXium A Pd G3(41mg，56.2978μmol)、磷酸钾(314mg，963.7256μmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释并用EA(15mL)萃取。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物29-1(127mg，157.1804μmol，50.1025％产率)。MS m/z：808[M+H]+。
将化合物29-1(0.127g，157.1804μmol)和HCl(4M的二氧六环，1mL)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌4h。将该溶液用DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物29-2(126mg，164.9352μmol，104.9337％产率)。MS m/z：764[M+H]+。
将化合物29-2(0.126g，164.9352μmol)和CsF(135mg，888.7227μmol)的DMF(5mL)在氮气气氛下于40℃搅拌16小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B至42％ B，230nm)。将该洗脱液用NaHCO3水溶液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用DCM萃取并将有机相干燥、浓缩并冻干，得到化合物29(30mg，49.3748μmol，产率29.9359％)。MS m/z：608[M+H]+。
实施例30
4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-酮三氟乙酸(“化合物30”)
向6-氧代-1,4-氧杂氮杂-4-羧酸叔丁酯(4065mg，18.8854mmol)的DCM(40mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，20mL)并将该混合物在室温下搅拌4h。过滤该混合物，得到化合物30-1(2419mg，21.0110mmol，HCl盐)。MS：m/z：116[M+H]+。
将化合物30-1(2200mg，19.1088mmol)、INT 1(4600mg，18.2207mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5862mg，45.3566mmol)的DCM(100mL)溶液在室温下搅拌2h。用10％ NaHCO3溶液(100mL)稀释该溶液并用DCM(2×100mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物经Pre-TLC纯化，得到化合物30-2(5.64g，17.0326mmol，93.4795％产率)。MS：m/z：331[M+H]+。
将化合物30-2(2830mg，8.5465mmol)、INT 2(1.772g，11.1306mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.282g，25.3941mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液在氮气气氛下于80℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(80mL)稀释并用EA(2×100mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化，得到化合物30-3(814mg，1.7935mmol，20.9848％产率)。MS：m/z：454[M+H]+。
向化合物30-3(795mg，1.7516mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入INT 3(1.392g，2.7159mmol)、cataCXium A Pd G3(247mg，339.1599μmol)、磷酸钾(1.178g，5.5496mmol)和水(8mL)。将该混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(80mL)稀释并用EA(2×100mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物30-4(615mg，764.9424μmol，43.6709％产率)。MS：m/z：804[M+H]+。
将化合物30-4(101mg，125.6247μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液稀释并用DCM(2×20mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物30-5(95mg，125.0116μmol，99.5119％产率)。MS：m/z：760[M+H]+。
向化合物30-5(68mg，89.4820μmol)的DMF(5mL)溶液中加入CsF(20mg，131.6626μmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌2小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在38分钟内从15％B至49％B，240nm)纯化，将有机相浓缩并冻干，得到化合物30(4mg，TFA盐)。MS：m/z：604[M+H]+。
实施例31
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物31”)
在5℃，3-甲基-6-氧代-1,4-氧杂氮杂-4-甲酸叔丁酯(300mg，1.3085mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入硼氢化钠(64mg，1.6917mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。将该溶液用饱和氯化铵溶液稀释并用EA萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物31-1(330.5mg，粗品)。MS：m/z：232[M+H]+。
将化合物31-1(298mg，1.2884mmol)的DCM(5mL)溶液在5℃滴加至二乙基氨基三氟化硫(330mg，2.0473mmol)中并在室温下搅拌2h。将该溶液用饱和氯化铵溶液稀释并用DCM萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物31-2(242mg，1.0374mmol，产率80.5150％)。MS：m/z：234[M+H]+。
向化合物31-2(242mg，1.0374μmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，3mL)。将该混合物在室温搅拌2h。将该溶液真空浓缩，得到化合物31-3，其直接用于下一步。
将化合物31-3、INT 1(243mg，962.5287μmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.4mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释并用DCM(2×20mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残渣经Pre-TLC纯化，得到化合物31-4(259.7mg，743.7789μmol，71.6975％产率)。MS：m/z：349[M+H]+。
将化合物31-4(259mg，743.7739μmol)、INT 2(147mg，923.3610μmol)和氟化钾(167mg，2.8745mmol)的DMSO(5mL)溶液在氮气气氛下于94℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)溶液稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物31-5(168.3mg，356.6413μmol，48.0795％产率)。MS：m/z：472[M+H]+。
向化合物31-5(168mg，356.0054μmol)的甲苯(5mL)溶液中加入INT 3(273mg，532.6470μmol)、cataCXium A Pd G3(45mg，61.7903μmol)、碳酸铯(389mg，1.1939mmol)和水(1mL)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)溶液稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物31-6(116.2mg，141.3599μmol，39.7072％产率)。MS：m/z：822[M+H]+。
将化合物31-6(112mg，136.2504μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将该溶液用10％ NaHCO3溶液稀释并用DCM(2×20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物31-7(153mg，粗品)。MS：m/z：778[M+H]+。
向化合物31-7(153mg，196.6675μmol)的DMF(5mL)溶液中加入CsF(177mg，1.1652mmol)。将该反应混合物在35℃搅拌2小时。将该溶液用饱和NaHCO3(10mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60分钟内从20％ B到65％ B，240nm)，将洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用EA萃取并将有机层干燥、浓缩并冻干，得到化合物31(31mg)。MS：m/z：622[M+H]+。
实施例32
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S)-2-氟-2-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物32A或化合物32B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R)-2-氟-2-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物32B或化合物32A”)
将化合物10(8mg，13.2531μmol)通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离：柱子，CHIRALPAK-IG柱(2cm×25cm，5μm)；流动相，(hex﹕DCM＝3﹕1)(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝55﹕45；流速：20ml/min，分别得到化合物32A(1mg，第一个洗脱异构体)和化合物32B(1mg，第二洗脱异构体)。
实施例33
4-(4-(5-氧杂-2-氮杂双环[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物33”)
将5-氧杂-2-氮杂双环[5.1.0]辛烷-2-羧酸苄酯(118mg，477.1745μmol)、二碳酸二叔丁酯(303mg，1.3883mmol)和Pd/C(170mg，10％ Pd含量)的EA(5mL)溶液在氢气气氛下于室温搅拌3h。过滤该溶液并真空浓缩。将残余物和TFA(1mL)的DCM(5mL)在0℃搅拌3h。将该溶液真空浓缩，得到粗品化合物33-1(54mg，477.2122μmol，100.0079％产率)。MS：m/z：114[M+H]+。
将INT 1(153mg，606.0366μmol)、化合物33-1(54mg，477.2122μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.1606mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃下搅拌1h。用水(50mL)稀释该溶液并用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物33-2(233mg，707.8697μmol，116.8031％产率)。MS：m/z：329[M+H]+。
将化合物33-2(233mg，707.8697μmol)、INT 2(171mg，1.0741mmol)和KF(132mg，2.2721mmol)的DMSO(15mL)溶液在氮气气氛于85℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用EA(30mL)稀释，用NaCl水溶液(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC(DCM/MeOH＝15﹕1)纯化残余物，得到化合物33-3(120mg，265.5476μmol，37.5137％产率)。MS：m/z：452[M+H]+。
将化合物33-3(120mg，265.5476μmol)、甲苯(10mL)、INT 3(166mg，323.8806μmol)、cataCXium A Pd G3(45mg，61.7903μmol)、碳酸铯(326mg，1.0006mmol)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用DCM(2×30mL)萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC(DCM/MeOH＝15﹕1)纯化残余物，得到化合物33-4(153mg，190.7709μmol，71.8406％产率)。MS：m/z：802[M+H]+。
将化合物33-4(153mg，190.7709μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌1h。将该溶液用10％ Na2CO3溶液(50mL)稀释，用DCM(2×30mL)萃取，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物33-5(172mg，226.9259μmol，118.9520％产率)。MS：m/z：758[M+H]+。
将化合物33-5(172mg，226.9259μmol)和CsF(866mg，5.7010mmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下于35℃搅拌16小时。将该溶液用EA(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(50mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B至45％ B，240nm)，将洗脱液调至pH＝8并浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用EA萃取并将有机相干燥、浓缩并冷冻干燥，得到化合物33(46mg，76.4606μmol，33.6941％产率)。MS：m/z：602[M+H]+。
实施例34
4-(5-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物34”)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(2505mg，8.9430mmol)、三氯氧化磷(3461mg，22.5719mmol)和DIEA(1520mg，11.7608mmol)的MeCN(50mL)溶液在85℃下搅拌3h。减压浓缩该反应得到混合物。向0℃的该混合物和DIEA(1.1558g，8.9430mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(898mg，8.8782mmol)。将该混合物在0℃搅拌1h。向该混合物加入水(200mL)，过滤并收集固体。干燥该固体，得到化合物34-1(2669mg，7.3478mmol，82.1623％产率)。MS：m/z：363[M+H]+。
将2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(525mg，3.4088mmol)、化合物34-1(1636mg，4.5039mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1225mg，1.6742mmol)和K3PO4(1882mg，8.8662mmol)的甲苯(20mL)和水(2mL)溶液在氮气保护下于100℃搅拌过夜。向混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-TLC纯化得到化合物34-2(982mg，2.7675mmol，61.4468％产率)。MS：m/z：355[M+H]+。
将化合物34-2(358mg，1.0089mmol)、脱水锇酸钾(VI)(168mg,455.9585μmol)、高碘酸钠(1575mg,7.3636mmol)和2,6-二甲基吡啶(405mg,3.7797mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)溶液在室温搅拌过夜。向该混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，将该有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-TLC纯化，得到化合物34-3(261mg，731.4973μmol，72.5018％)。MS：m/z：357[M+H]+。
将化合物34-3(52mg，145.7391μmol)和DAST(104mg，645.2065μmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机萃取物并经无水Na2SO4干燥。减压浓缩该混合物。将该混合物通过pre-TLC纯化，得到化合物34-4(26mg，68.6378μmol，47.0964％产率)。MS：m/z：379[M+H]+。
将化合物34-4(26mg，68.6378μmol)和m-CPBA(32mg，185.4363μmol)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌2h。将该混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机萃取物并经无水Na2SO4干燥。减压浓缩该混合物，得到化合物34-5(95mg，231.2569μmol，336.9235％产率)。MS：m/z：411[M+H]+。
将INT 2(126mg，791.4538μmol)、化合物34-5(95mg，231.2569μmol)和DIEA(217mg，1.6790mmol)的1,4-二氧六环溶液在100℃搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并通过pre-TLC纯化，得到化合物34-6(43mg，87.7742μmol，37.9553％产率)。MS：m/z：490[M+H]+。
将INT 3(124mg，241.9349μmol)、化合物34-6(43mg，87.7743μmol)、cataCXium APd G3(36mg，49.4322μmol)和Cs2CO3(190mg，583.1460μmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液在氮气保护下于100℃搅拌过夜。向该混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和NaCl水溶液(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-HPLC纯化，得到化合物34-7(147mg，174.9988μmol，199.3736％产率)。MS：m/z：840[M+H]+。
向化合物34-7(147mg，174.9988μmol)的MeCN(5mL)溶液中加入盐酸(1mL)溶液。将该混合物在室温搅拌2h。残渣加入TEA调节pH至约8。过滤该混合物并收集有机相。减压浓缩有机相，得到混合物。向该混合物的DMF(5mL)溶液中加入CsF(331mg，2.1790mmol)。将该反应混合物在45℃搅拌2h。过滤该混合物并收集有机相。将残余物通过pre-HPLC纯化(C18柱，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B至30％ B，230nm)并冻干得到化合物34(0.0031g，4.8467μmol，2.7695％产率，TFA盐)。MS：m/z：640[M+H]+。
实施例35
4-(5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物35”)
将化合物34-1(504mg，1.3875mmol)、环丙基硼酸(188mg，2.1887mmol)、磷酸钾(882mg，4.1552mmol)、PdCl2(dppf)2(234mg，319.8016μmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)溶液在氮气保护下于100℃搅拌过夜。向混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-TLC纯化，得到化合物35-1(191mg，517.8173μmol，37.3196％产率)。MS：m/z：369[M+H]+。
将化合物35-1(148mg，401.2406μmol)和m-CPBA(192mg，1.1126mmol)的DCM(10mL)溶液在室温搅拌2h。将该混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机萃取物并经无水Na2SO4干燥。减压浓缩该混合物，得到化合物35-2(435mg，1.0852mmol，270.4564％产率)。MS：m/z：401[M+H]+。
将化合物35-2(404mg，1.0953mmol)、INT 2(652mg，4.0955)、DIEA(778mg，6.0197mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液在100℃搅拌过夜。残余物通过pre-HPLC纯化，得到化合物35-3(134mg，279.1961μmol，25.4909％产率)。MS：m/z：480[M+H]+。
将INT 3(349mg，680.9296μmol)、化合物35-3(134mg，279.1963μmol)、cataCXiumA Pd G3(92mg，126.3268μmol)和Cs2CO3(275mg，844.0272μmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气保护下于100℃搅拌过夜。向该混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-HPLC纯化得到化合物35-4(282mg，339.7336μmol，121.6827％产率)。MS：m/z：830[M+H]+。
向化合物35-4(282mg，339.7336μmol)的MeCN(5mL)溶液中加入盐酸(1mL)溶液。将该混合物在室温搅拌2h。残渣加入TEA调节pH至约8。过滤该混合物并收集有机相。减压浓缩有机相，得到混合物。向该混合物的DMF(5mL)溶液中加入CsF(1372mg，9.0321mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2h。过滤该混合物并收集有机相。残余物通过pre-HPLC纯化(C18柱，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B到30％ B，230nm)并冻干得到化合物35(0.0437g，69.4014μmol，20.4282％产率，TFA盐)。MS：m/z：630[M+H]+。
实施例36
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(羟基甲基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物36”)
将NaBH4(46mg，1.2159mmol)加入到0℃的化合物34-3(73mg，204.5953μmol)的MeOH(5mL)溶液中。将该混合物在0℃搅拌2h。将该混合物用冰水(5mL)淬灭并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通pre-TLC纯化，得到化合物36-1(43mg，119.8378μmol，58.5731％产率)。MS：m/z：359[M+H]+。
将化合物36-1(43mg，119.8379μmol)和m-CPBA(51mg，295.5391μmol)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌2h。将该混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机萃取物并经无水Na2SO4干燥。减压浓缩该混合物，得到化合物36-2(62mg，158.6420μmol，132.3805％产率)。MS：m/z：391[M+H]+。
将INT 2(108mg，678.3877μmol)、化合物36-2(62mg，158.6420μmol)和DIEA(173mg，1.3386mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液在100℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩并通过pre-HPLC纯化，得到化合物36-3(46mg，97.8908μmol，61.7054％产率)。MS：m/z：470[M+H]+。
将化合物36-3(46mg，97.8907μmol)、INT 3(134mg，261.4456μmol)、cataCXium APd G3(43mg，59.0440μmol)和Cs2CO3(128mg，392.8563μmol)的甲苯(8mL)和水(2mL)溶液在氮气保护下于100℃搅拌过夜。向该混合物中加入水(10mL)并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将有机相过滤、浓缩并通过pre-HPLC纯化，得到化合物36-4(79mg，96.3386μmol，98.4145％产率)。MS：m/z：820[M+H]+。
向化合物36-4(0.079g，96.3386μmol)的MeCN(5mL)中加入盐酸溶液(1mL)。将该混合物在室温搅拌2h。向残余物中加入TEA调节pH至约8。过滤该混合物并收集有机相。减压浓缩有机相，得到混合物。向该混合物的DMF(5mL)溶液中加入CsF(558mg，3.6734mmol)。将该反应混合物在45℃搅拌2h。过滤该混合物并收集有机相。残余物通过pre-HPLC纯化(C18柱，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分钟内从15％ B至30％ B，230nm)并冻干，得到化合物36(0.0027g，4.3574μmol，4.5230％产率，TFA盐)。MS：m/z：620[M+H]+。
实施例37
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(“化合物37”)
在0℃，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(5.10g，12.09mmol)和DIEA(4.62g，35.75mmol)的DCM(50mL)溶液中分批加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(1.06g，10.48mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用Hex﹕EtOAc(15﹕1，v/v，200mL)打浆，得到化合物37-1(4.79g，9.85mmol，81.43％产率)。MS m/z﹕486/488[M+H]+。
向化合物37-1(2.56g，5.26mmol)、INT 2(967mg，6.07mmol)的DMF/THF(40mL，v/v＝1﹕1)溶液中加入三乙烯二胺(356mg，3.17mmol)和Cs2CO3(2.59g，7.95mmol)。将该混合物在氮气气氛下于室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(50mL)萃取并用盐水(2×30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM﹕MeOH＝50﹕1至30﹕1，v/v)纯化，得到化合物37-2(2.70g，4.08mmol，77.48％产率)。MS m/z：609/611[M+H]+。
向化合物37-2(1.02g，1.68mmol)、二苯基-(三氟甲基)-三氟甲磺酸锍(0.96g，2.37mmol)的NMP(15mL)溶液中加入铜粉(325mg，5.11mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于58℃搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过反相快分柱(reverse phase flash)制备(0.1％ TFA的水﹕CH3CN＝15％至45％)纯化，得到化合物37-3(335mg，0.608mmol，36.19％产率)。MS m/z：551/553[M+H]+。
向化合物37-3(106mg，0.174mmol)、INT 3(152mg，0.297mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(191mg，0.586mmol)和cataCXium A Pd G3(22mg，0.030mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。过滤该混合物并减压浓缩滤液。将残余物通过Pre-TLC纯化(DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v)得到化合物37-4(50mg，0.058mmol，33.53％产率)。MSm/z：857[M+H]+。
将化合物37-4(50mg，0.058mmol)和HCl(1mL，4M的1,4-二氧六环)的MeCN(3mL)溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩该混合物。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。向残余物的DMF(4mL)中加入CsF(180mg，1.19mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于45℃搅拌2小时。将该反应混合物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ NH4OH的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在60分钟内从30％ B至60％ B，236nm)并冻干得到化合物37(7.8mg，0.012mmol)。MS m/z：657[M+H]+。
实施例38
5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-甲基萘-2-酚三氟乙酸(“化合物38”)
向化合物1-2(74mg，168.22μmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(100mg，196.62μmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(139mg，426.61μmol)和cataCXium A Pd G3(21mg，28.83μmol)。将该反应混合物用氮气置换3次并在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化得到化合物38-1(73mg，92.87μmol，55.2％产率)。MS m/z：786[M+H]+。
向化合物38-1(92mg，117.04μmol)的CH3CN(6mL)的溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(3×30mL)水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物38-2(92mg，123.99μmol，105.9％产率)。MS m/z：742[M+H]+。
向化合物38-2(92mg，123.99μmol)的DMF(3mL)溶液中加入CsF(0.53g，3.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤收集滤液。减压浓缩滤液。残余物通过Prep-HPLC纯化(Agela Venusil PrepG C18，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分钟内从15％ B到45％ B，235nm)并冻干得到化合物38(52.5mg，75.03μmol，TFA盐，产率60.5％)。MS m/z：586[M+H]+。
实施例39
6-氯-5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物39”)
向化合物1-2(101mg，0.23mmol)，((2-氯-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(151mg，0.29mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(156mg，0.48mmol)和cataCXium A Pd G3(34mg，0.047mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取。有机层用NaCl水溶液(30mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物39-1(60mg，74.40μmol)。MS m/z：806[M+H]+。
将化合物39-1(60mg，74.40μmol)和HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)的CH3CN(3mL)溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩该溶液，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。收集的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物39-2(粗品，54mg，70.83μmol)。MS m/z：762[M+H]+。
将化合物39-2(54mg，70.83μmol)和CsF(0.55g，3.62mmol)的DMF(4mL)溶液在45℃下搅拌3小时。将该混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在42分钟内从15％ B至45％ B，235nm)纯化并冻干得到化合物39(20.4mg，28.33μmol，TFA盐)。MS m/z：606[M+H]+。
实施例40
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物40”)
向化合物1-2(162mg，0.37mmol)、5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(138mg，0.45mmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)溶液中加入Cs2CO3(358mg，1.10mmol)和cataCXium A Pd G3(38mg，0.052mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残留物通过Pre-HPLC(Agela Venusil PrepGC18，50mm×250mm，10μm柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分钟内从15％ B至45％ B，240nm)纯化得到化合物40(87.3mg，0.13mmol，TFA盐，33.98％产率)。MSm/z：584[M+H]+。
实施例41
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6-((三氟甲基)硫代)喹唑啉-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物41”)
向化合物37-2(504mg，0.827mmol)和(三氟甲硫基)银(I)(534mg，2.56mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CuI(164mg，0.861mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于96℃搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物(以DCM﹕MeOH＝14﹕1，v/v洗脱)，得到化合物41-1(120mg，0.206mmol，24.86％产率)。MS m/z：583/585[M+H]+。
向化合物41-1(84mg，0.144mmol)、INT 3(109mg，0.213mmol)的甲苯(4mL)和水(0.8mL)溶液中加入Cs2CO3(136mg，0.417mmol)和cataCXium A Pd G3(11mg，0.015mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。过滤该反应混合物并将滤液减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(以DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)纯化，得到化合物41-2(80mg，0.090mmol，62.50％产率)。MS m/z：889[M+H]+。
将化合物41-2(80mg，0.090mmol)和HCl(0.8mL，4M的1,4-二氧六环)的MeCN(3mL)溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩该混合物。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。向残余物的DMF(4mL)中加入CsF(250mg，1.65mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于45℃搅拌2小时。将该反应混合物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60分钟内从15％ B到60％ B，236nm)并冻干后得到化合物41(30.2mg，0.038mmol，TFA盐)。MSm/z：689[M+H]+。
实施例42
4-(4-(3-氧杂-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物42”)
向3-氧杂-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-羧酸叔丁酯(140mg，656.43μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶于DCM(10mL)，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.21mmol)和INT 1(65mg，257.46μmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩且将残余物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(Hex﹕EA＝2﹕1，v/v)纯化得到化合物42-1(60mg，182.28μmol，70.8％产率)。MS m/z：329[M+H]+。
在室温，向化合物42-1(60mg，182.28μmol)和INT 2(71mg，445.97μmol)的DMSO(4mL)溶液中加入KF(36mg，619.65μmol)。将该反应混合物在100℃搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)纯化，得到化合物42-2(62mg，137.19μmol，75.2％产率)。MS m/z：452[M+H]+。
将化合物42-2(62mg，137.19μmol)、INT 3(110mg，214.61μmol)、cataCXium A PdG3(19mg，26.08μmol)、Cs2CO3(134mg，411.27μmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将该反应用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)纯化残余物，得到化合物42-3(74mg，92.26μmol，67.3％产率)。MS(ESI,m/z)：802[M+H]+。
向化合物42-3(74mg，92.26μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物42-4(72mg，94.99μmol，102.9％产率)。MS(ESI,m/z)：758[M+H]+。
向化合物42-4(72mg，94.99μmol)的DMF(3mL)溶液中加入CsF(0.30g，1.97mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌3小时，然后过滤收集滤液。减压浓缩该滤液。残余物通过Prep-HPLC(YMC-Triart C18-S12nm，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在31分钟内从15％ B至60％ B，236nm)并冻干得到化合物42(41.7mg，58.26μmol，TFA盐，61.3％产率)。MS(ESI,m/z)：602[M+H]+。
实施例43
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-氧杂-4-氮杂螺环[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物43”)
在0℃，向1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(0.99g，8.60mmol)和BnBr(3.77g，22.04mmol)的THF(8mL)溶液中加入氢化钠(0.96g，24.00mmol，60％含量)。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用水(30mL)稀释。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(Hex：EtOAc＝1：10～1：2，v/v)，得到化合物43-1(1.74g，8.48mmol，98.58％产率)。MS m/z：206[M+H]+。
向化合物43-1(1.65g，8.04mmol)的THF(20mL)溶液中滴加Ti(OiPr)4(4.75g，16.71mmol)。然后滴加乙基溴化镁(2M，16mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，过滤，滤液用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1，v/v)得到化合物43-2(527mg，2.43mmol，30.17％产率)。MS m/z：218[M+H]+。
向化合物43-2(527mg，2.43mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(0.10g，20％含量)。将该反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌10小时。过滤该反应混合物并用甲醇洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到化合物43-3(0.27g，2.12mmol，87.54％产率)。MS m/z：128[M+H]+。
将INT 1(212mg，0.84mmol)、DIEA(238mg，1.84mmol)和化合物43-3(0.14g，1.10mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。将残余物通过Pre-TLC(用Hex：EtOAc＝2：1，v/v洗脱)纯化，得到化合物43-4(40mg，0.12mmol，13.88％产率)。MS m/z：343[M+H]+。
向化合物43-4(40mg，0.12mmol)和INT 2(75mg，0.47mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入KF(66mg，1.14mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。使该混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物(用DCM：MeOH＝10：1，v/v洗脱)，得到化合物43-5(77mg，粗品)。MS m/z：466[M+H]+。
向化合物43-5(77mg，粗品)、INT 3(129mg，0.25mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(203mg，0.62mmol)和cataCXium A Pd G3(24mg，0.033mmol)。将该反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。通过Pre-TLC纯化残余物(用DCM：MeOH＝15：1，v/v洗脱)，得到化合物43-6(31mg)。MS m/z：816[M+H]+。
将化合物43-6(31mg，0.038mmol)和HCl(2mL，4M的1,4-二氧六环)的乙腈(8mL)溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩该溶液。将残余物溶解在DMF(5mL)中并加入CsF(1.28g，8.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过Prep-HPLC(Agela Venusil Prep GC18，30mm×250mm，10μm柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在26分钟内从15％ B至36％ B，230nm)纯化并冻干，得到化合物43(7.8mg，28.14％产率，TFA盐)。MS m/z：616[M+H]+。
实施例44
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酰基-L-色氨酸酯三氟乙酸(“化合物44”)
将化合物1(50mg，0.085mmol)、乙酰基-L-色氨酸(37mg，0.15mmol)、HOBT(27mg，0.20mmol)、EDCI(34mg，0.18mmol)和DIEA(123mg，0.95mmol)的DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。加入另一批的HOBT(37mg)和EDCI(81mg)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(20mL)稀释并用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(Agela Venusil Prep G C18，50mm×250mm，10μm柱，A：0.05％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在28分钟内从15％ B到45％ B，240nm)并冻干，得到化合物44(49.9mg，63.14％产率，TFA盐)。MS m/z：818[M+H]+。
实施例45
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基异丁酸酯三氟乙酸(“化合物45”)
向异丁酸(0.51g，5.79mmol)和草酰氯(1.01g，7.96mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMF(1滴)，然后将该混合物在室温搅拌2小时。在10℃减压浓缩混合物。将残余物用DCM(1mL)溶解，将3滴的该混合物滴入至化合物1(44mg，0.075mmol)和三乙胺(0.5mL)的DCM(10mL)溶液中。将该反应混合物在室温搅拌0.5h。完成后，将该反应混合物减压浓缩，残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60分钟内从25％ B至70％ B，240nm)并冻干后得到化合物45(47.1mg，TFA盐，0.061mmol)。MS﹕m/z 660[M+H]+。
实施例46
(R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-酚(“化合物46A或化合物46B”)
(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-酚(“化合物46B或化合物46A”)
向6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(142mg，0.65mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释，并加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(162mg，0.64mmol)和DIEA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将溶液用水(30mL)稀释并用DCM(40mL)萃取。有机层用5％柠檬酸(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物46-1(239mg，0.72mmol)。MS：m/z 333[M+H]+。
将化合物46-1(239mg，0.72mmol)、INT 2(159mg，1.00mmol)和KF(165mg，2.84mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛下于85℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释并分离有机层。将有机层用盐水(40mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)得到化合物46-2(122mg，0.27mmol)。MS：m/z 456[M+H]+。
向化合物46-2(122mg，0.27mmol)、INT 3(177mg，0.35mmol)和Cs2CO3(272mg，0.83mmol)的甲苯(8mL)和水(2mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(24mg，32.95μmol)。混合物用氮气置换然后在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)得到化合物46-3(74mg，0.092mmol)。MS：m/z 806[M+H]+。
向化合物46-3(74mg，0.092mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl/1,4-二氧六环(4M，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩得到粗品化合物46-4(72mg，粗品)。MS：m/z 762[M+H]+。
向化合物46-4(72mg，粗品)在DMF(5mL)的混合物中加入CsF(242mg，1.59mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。完成后，混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。有机层用盐水洗涤然后用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60min内从15％ B至35％ B，240nm)。然后通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离两种异构体：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)，流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/EtOH(93﹕7)；流速：20mL/min。得到化合物46A(6.5mg，第一个洗脱异构体，保留时间10.059min)和化合物46B(5.6mg，第二个洗脱异构体，保留时间11.455min)。MS：m/z 606[M+H]+。
实施例47
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基硫代)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物47”)
向2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(509mg，1.89mmol)的DMAc(10mL)溶液中加入甲硫醇钠(263mg，3.75mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用EA(50mL)稀释并用HCl的水溶液(1N，3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到化合物47-1(0.5g，1.78mmol，94.1％产率)。MS(ESI，m/z)：278[M-H]-。
向化合物47-1(309mg，1.10mmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入POCl3(563mg，3.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(432mg，3.34mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺并调节pH至8，然后加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(218mg，2.15mmol)并将混合物于室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩并通过RP-快分柱(RP-flash)纯化残余物，用5-70％ CH3CN的水(0.1％ TFA)洗脱得到化合物47-2(169mg，465.26μmol，42.1％产率)。MS(ESI，m/z)：363[M+H]+。
在室温下向化合物47-2(169mg，465.26μmol)和INT 2(97mg，609.29μmol)的THF(6mL)溶液中加入叔丁醇钠(104mg，1123.79μmol)，且然后将混合物在室温搅拌2小时。混合物用饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭并用EA(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)得到化合物47-3(156mg，321.00μmol，69.0％产率)。MS(ESI，m/z)：486[M+H]+。
将化合物47-3(156mg，321.00μmol)、INT 3(340mg，663.36μmol)、cataCXium A PdG3(45mg，61.79μmol)、Cs2CO3(316mg，969.86μmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将反应用EA(50mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v)得到化合物47-4(206mg，246.38μmol，76.7％产率)。MS(ESI，m/z)：836[M+H]+。
向化合物47-4(49mg，58.60μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在EA(50mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物47-5(51mg，64.39μmol，109.8％产率)。MS(ESI，m/z)：792[M+H]+。
向化合物47-5(51mg，64.39μmol)的DMF(3mL)溶液中加入CsF(0.26g，1.71mmol)。将反应混合物在40℃搅拌16h，然后过滤收集滤液。减压浓缩滤液。残余物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel-C18，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在45min内从15％B到45％ B，240nm)并冻干得到化合物47(20.9mg，27.87μmol，TFA盐，43.2％产率)。MS(ESI，m/z)：636[M+H]+。
实施例48
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基肉桂酸酯三氟乙酸(“化合物48”)
将化合物1(50mg，0.085mmol)、肉桂酸(49mg，0.33mmol)、HOBT(32mg，0.24mmol)、EDCI(36mg，0.19mmol)和DIEA(140mg，1.08mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel C18柱，50mm×250mm，10μm；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在50min内从15％B到60％B，230nm)并冻干得到化合物48(51.8mg，73.26％产率，TFA盐)。MS(ESI，m/z)：720[M+H]+。
实施例49
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物49A或化合物49B”)
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(“化合物49B或化合物49A”)
在0℃下，向6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(112mg，0.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(98mg，2.45mmol)并搅拌1小时。使混合物升温至室温并加入CH3I(228mg，1.61mmol)。完成后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取，将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物49-1(208mg，0.90mmol)。MS：m/z232[M+H]+。
向化合物49-1(208mg，0.90mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用DCM(10mL)稀释、并加入INT 1(209mg，0.83mmol)和DIEA(0.5mL)。完成后，将溶液用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物49-2(323mg，0.93mmol)。MS：m/z 347[M+H]+。
将化合物49-2(323mg，0.93mmol)、INT 2(205mg，1.29mmol)和KF(225mg，3.87mmol)的DMSO(8mL)溶液在氮气气氛下于85℃搅拌16小时。混合物用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释，并分离有机层。有机层用盐水(40mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v)得到化合物49-3(228mg，0.49mmol)。MS：m/z470[M+H]+。
向化合物49-3(104mg，0.22mmol)、INT 3(157mg，0.31mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)的甲苯(8mL)和水(2mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(21mg，28.84μmol)。混合物用氮气置换然后在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化(用DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v洗脱)得到化合物49-4(94mg，0.11mmol)。MS：m/z 820[M+H]+。
向化合物49-4(94mg，0.11mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液将混合物调至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩得到化合物49-5(108mg，粗品)。MS：m/z 776[M+H]+。
向化合物49-5(108mg，粗品)在DMF(5mL)的混合物中加入CsF(247mg，1.63mmol)。将混合物在40℃搅拌18小时。完成后，混合物用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释，混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 8-9。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ FA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60min内从10％ B至40％ B，240nm)。然后通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离两种异构体：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm×25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.1％异丙胺)/EtOH(90﹕10)；流速：20mL/min，得到化合物49A(12.1mg，第一个洗脱异构体，保留时间6.132min)和化合物49B(15.9mg，第二个洗脱异构体，保留时间6.693min)。MS：m/z 620[M+H]+。
实施例50
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(8-氧杂-4-氮杂螺环[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物50”)
向N-苄基-3-氨基丙-1-醇(1.03g，6.23mmol)和Na2CO3(1.28g，12.08mmol)的DCM(5mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.69g，6.11mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌1.5小时。减压浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱层析(用DCM﹕MeOH＝100﹕1至50﹕1洗脱，v/v洗脱)纯化得到化合物50-1(776mg，3.21mmol，54.50％产率)。MS m/z：242[M+H]+。
向化合物50-1(723mg，2.99mmol)的THF(8mL)溶液中分批加入NaH(365mg，9.13mmol，60％wt)。将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌3小时。减压浓缩混合物。残余物通过硅胶柱层析纯化(用DCM﹕MeOH＝100﹕1至50﹕1，v/v洗脱)得到化合物50-2(465mg，2.27mmol，75.74％产率)。MS m/z：206[M+H]+。
向化合物50-2(465mg，2.27mmol)和钛酸四异丙酯(1.34g，4.71mmol)的THF(10mL)溶液中滴加乙基溴化镁(4.5mL，2M)。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌过夜。混合物用水(2mL)淬灭然后过滤。滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM﹕MeOH＝100﹕1，v/v)纯化得到化合物50-3(192mg，0.884mmol，39.00％产率)。MS m/z：218[M+H]+。
向化合物50-3(192mg，0.884mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(754mg，1.07mmol，20％wt)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌3h。过滤混合物并减压浓缩滤液得到化合物50-4(72mg，0.566mmol，64.07％产率)。MS m/z：128[M+H]+。
在0℃下，向化合物50-4(72mg，0.566mmol)和DIEA(0.3mL)的DCM(4mL)溶液中加入INT 1(143mg，0.566mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用DCM(20mL)稀释。收集的有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物(用DCM﹕MeOH＝40﹕1，v/v洗脱)得到化合物50-5(102mg，0.297mmol，52.50％产率)。MS m/z：343/345[M+H]+。
向化合物50-5(102mg，0.297mmol)和INT 2(83mg，0.521mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入KF(56mg，0.964mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于88℃搅拌过夜。混合物冷却至室温并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1洗脱，v/v)纯化得到化合物50-6(91mg，0.195mmol，65.71％产率)。MS m/z：466[M+H]+。
向化合物50-6(91mg，0.195mmol)和INT 3(141mg，0.275mmol)的甲苯(5mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(193mg，0.592mmol)和cataCXium A Pd G3(30mg，0.041mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v洗脱)纯化得到化合物50-7(103mg，0.126mmol，64.62％产率)。MS m/z：816[M+H]+。
将化合物50-7(103mg，0.126mmol)和HCl(0.8mL，4M的1,4-二氧六环)的MeCN(3mL)溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩混合物。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并收集的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。向残余物的DMF(4mL)中加入CsF(300mg，1.97mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于45℃搅拌2小时。将反应混合物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在60min内从15％B到50％B，240nm)并冻干得到化合物50(37.4mg，0.051mmol，TFA盐)。MSm/z：616[M+H]+。
实施例51
4-(5-环丙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物51”)
在0℃下，向环丙醇(98mg，1.68mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(84mg，2.10mmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后冷却至0℃，加入2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(307mg，1.14mmol)并搅拌3小时。混合物用饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭。用EtOAc(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品化合物51-1，其不经进一步纯化直接用于下一步。
向化合物51-1(粗品，1.14mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入POCl3(0.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。然后将混合物浓缩并将粗品溶解在DCM(10mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(213mg，2.10mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。混合物用饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre--TLC(Hex﹕EtOAc＝2﹕1，v/v)纯化残余物得到化合物51-2(329mg，881.54μmol，77.0％产率)。MS(ESI，m/z)：373[M+H]+。
在室温下向化合物51-2(329mg，881.54μmol)和INT 2(284mg，1.78mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入KF(153mg，2.63mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)纯化残余物得到化合物51-3(335mg，675.47μmol，76.6％产率)。MS(ESI，m/z)：496[M+H]+。
将化合物51-3(97mg，195.58μmol)、INT 3(153mg，298.51μmol)、cataCXium A PdG3(29mg，39.82μmol)、Cs2CO3(130mg，398.99μmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)纯化残余物得到化合物51-4(107mg，126.46μmol，64.6％产率)。MS(ESI，m/z)：846[M+H]+。
向化合物51-4(107mg，126.46μmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到化合物51-5(153mg，190.77μmol，150.8％产率)。MS(ESI，m/z)：802[M+H]+。
向化合物51-5(153mg，190.77μmol)的DMF(3mL)溶液中加入CsF(0.32g，2.10mmol)。将反应混合物在40℃搅拌5小时，然后过滤收集滤液。减压浓缩滤液。残余物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel-C18，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40min内从15％B到45％ B，240nm)并冻干得到化合物51(50.9mg，67.00μmol，TFA盐，35.1％产率)。MS(ESI，m/z)：646[M+H]+。
实施例52
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物52”)
将2,6-二氯吡啶-4-胺(35.7g,219.0mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(93.1g，262.8mmol)在DMF(357mL)和CH3CN(357mL)中的混合物于80℃搅拌6小时。将反应混合物用水(400mL)淬灭并用DCM(400mL×3)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚﹕EtOAc＝30﹕1，v/v洗脱)得到化合物52-1(12.6g，纯度：约50％)。MS(ESI，m/z)：181[M+H]+。
将化合物52-1(2.0g，11.05mmol)、NIS(2.98g，13.26mmol)和对甲苯磺酸一水合物(105mg，0.55mmol)在CH3CN(8.4mL)中的混合物在氮气气氛下于70℃搅拌4小时。反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚﹕EtOAc＝50﹕1～20﹕1，v/v洗脱)得到化合物52-2(3.6g)。MS(ESI，m/z)：307[M+H]+。
在密封管中，化合物52-2(1.0g，3.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(229mg，0.33mmol)和Et3N(1.19g，11.77mmol)在EtOH(17.0mL)中的混合物在一氧化碳气氛(1.5MPa)下于80℃搅拌20小时。过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱纯化得到化合物52-3(1.2g)。MS(ESI，m/z)：253[M+H]+。
将化合物52-3(800mg，3.16mmol)、三氯乙酰异氰酸酯(714mg，3.79mmol)在THF(8mL)中的混合物于室温搅拌1h。减压浓缩反应混合物。将残余物与MTBE一起研磨得到化合物52-4(880mg)。MS(ESI，m/z)：442[M+H]+。
将化合物52-4(780mg，1.77mmol)、NH3/MeOH(1.26mL，7M，8.85mmol)和MeOH(7.8mL)的混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物与MTBE一起研磨得到化合物52-5(550mg)。MS(ESI，m/z)：250[M+H]+。
将化合物52-5(375mg，1.50mmol)、DIPEA(595mg，4.60mmol)和POCl3(15mL)的混合物于105℃搅拌17小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用1,4-二氧六环(5mL)稀释并将所得溶液滴加到K2CO3溶液(20％，30mL)中。将混合物在RT搅拌2小时并将混合物的pH调至2～3。然后，过滤混合物，收集滤饼并干燥得到化合物52-6(344mg)。MS(ESI，m/z)：268[M+H]+。
在氮气氛下于0℃，向异丙醇(28mg，0.47mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入氢化钠(43mg，1.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(148mg，0.55mmol)的无水THF(1mL)溶液并在40℃下搅拌24小时。用5％柠檬酸将混合物调至pH 5-6并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物(用DCM﹕MeOH＝10﹕1，v/v洗脱)得到化合物52-7(99.8mg，0.34mmol)。MS：m/z292[M+H]+。
在氮气氛下，向化合物52-7(99.8mg，0.34mmol)和DIEA(0.2mL)的甲苯(5mL)溶液中加入三氯氧磷(0.3mL)，然后将混合物于100℃搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用DCM(15mL)稀释，然后加入DIEA(0.2mL)和1,4-氧氮杂环庚烷(96mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将残余物用DCM(30mL)和水(30mL)稀释并分离有机层。减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用Hex﹕EtOAc＝3﹕1，v/v洗脱)得到化合物52-8(124mg，0.33mmol)。MS：m/z 375[M+H]+。
向化合物52-8(124mg，0.33mmol)和INT 2(79mg，0.50mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KF(80mg，1.38mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，然后在85℃搅拌17小时。混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释，分离有机层。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-PLC(用DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v洗脱)纯化残余物得到化合物52-9(82mg，0.16mmol)。MS：m/z 498[M+H]+。
向化合物52-9(82mg，0.16mmol)、INT 3(86mg，0.16mmol)和Cs2CO3(191mg，0.59mmol)的甲苯(8mL)和水(2mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(13mg，0.018mmol)，混合物用氮气吹扫，然后于100℃搅拌18小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释并分离有机层。减压浓缩合并的有机层。通过Pre-PLC(用DCM﹕MeOH＝20﹕1，v/v洗脱)纯化残余物得到化合物52-10(59mg，0.070mmol)。MS：m/z 848[M+H]+。
向化合物52-10(59mg，0.070mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl/1,4-二氧六环(4M，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将残余物用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层并减压浓缩得到化合物52-11(69mg，粗品)。MS：m/z 804[M+H]+。
向化合物52-11(69mg，粗品)在DMF(5mL)中的混合物中加入CsF(185mg，1.22mmol)。将混合物在室温搅拌17小时。完成后，混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液将混合物调至pH 8-9。分离有机层并减压浓缩。残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40min内从15％B至45％B，230nm)并冻干得到化合物52(20.0mg，TFA盐，0.026mmol)。MS：m/z 648[M+H]+。
实施例53
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物53”)
在20mL封管中，向5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(596mg，2.13mmol)、Cs2CO3(1117mg，3.43mmol)和DMAc(10mL)中加入甲胺(431mg，33％的乙醇(wt.％))。将反应混合物在80℃搅拌9小时。将混合物用水(15mL)稀释，用HCl水溶液将pH值调节至3，然后用EtOAc(15mL×2)萃取。收集的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物53-1(536mg，1.95mmol)。MS m/z：275[M+H]+。
向化合物53-1(373mg，1.36mmol)和DIEA(319mg，2.47mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入POCl3(299mg，1.95mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后减压浓缩得到棕色油状物。向1,4-氧杂氮杂环庚烷(116mg，1.15mmol)、DIEA(244mg，1.89mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入棕色油状物的CH3CN(5mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。收集的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物53-2(87mg，0.24mmol)。MS m/z：358[M+H]+。
向化合物53-2(56mg，0.16mmol)的DCM(10mL)溶液中加入m-CPBA(99mg，0.49mmol，85％含量)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用Na2S2O3(30mL)水溶液淬灭并用DCM(30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(30mL)水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物53-3(51mg，0.13mmol)。MS m/z：390[M+H]+。
在-30℃下，向INT 2(53mg，0.33mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入t-BuONa(55mg，0.57mmol)。搅拌15min后，向混合物中加入化合物53-3(51mg，0.13mmol)的THF(1.5mL)溶液。将混合物在室温搅拌0.5h，然后用水(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物53-4(27mg，57.58μmol)。MS m/z：469[M+H]+。
向化合物53-4(27mg，57.58μmol)、INT 3(44mg，85.85μmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入Cs2CO3(49mg，150.39μmol)和cataCXium A Pd G3(14mg，19.22μmol)。将反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。收集的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物53-5(31mg，38.70μmol)。MS m/z：819[M+H]+。
将化合物53-5(31mg，38.70μmol)和HCl(4M的二氧六环，1mL)的CH3CN(3mL)溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩溶液，残余物用饱和NaHCO3(50mL)溶液稀释。并用EtOAc(30mL×2)萃取。收集的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物53-6(粗品，32mg，41.29μmol)。MS m/z：775[M+H]+。
将化合物53-6(粗品，32mg，41.29μmol)和CsF(0.38g，2.50mmol)的DMF(4mL)溶液在40℃下搅拌4小时。混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在23min内从15％ B到38％ B，232nm)纯化并冻干得到化合物53(12.2mg，16.65μmol，TFA盐)。MS m/z：619[M+H]+。
实施例54
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯三氟乙酸(“化合物54”)
在0℃下，将三光气(290mg，1.80mmol)加入到甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(237mg，1.26mmol)和吡啶(138mg，1.74mmol)的DCM(15mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩混合物。将残余物的乙腈(5mL)溶液滴加到化合物1(407mg，0.69mmol)和K2CO3(575mg，4.16mmol)在CH3CN(15mL)的混合物中。将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-TLC(用MeOH﹕DCM＝1﹕10，v/v洗脱)纯化得到化合物54-1(0.73g，72.14％产率)。MS m/z：804[M+H]+。
将化合物54-1(730mg，0.91mmol)和TFA(3mL)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物。残留物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel C18柱，50mm×250mm，10μm；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min流速在24min内从15％ B到32％ B，230nm)并冻干得到化合物54(0.4101g，27.61％产率，TFA盐)。MS m/z：704[M+H]+。
实施例55
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸酯(“化合物55”)
向2-溴-2-苯乙酸甲酯(0.36mL，2.29mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.60mmol)和哌啶(0.25mL，2.29mmol)。将混合物在室温搅2小时。减压浓缩反应混合物并将残余物通过硅胶柱层析纯化(用0-5％ EtOAc的hex)洗脱得到化合物55-1(634mg，2.71mmol，118.43％产率)。MS(ESI，m/z)：234[M+H]+。
向化合物55-1(634mg，2.71mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入浓盐酸(5mL)。将混合物在105℃搅拌36小时，然后减压浓缩得到化合物55-2(668mg，2.61mmol，96.1％产率)。MS(ESI，m/z)：220[M+H]+。
将化合物55-2(36mg，140.76μmol)、化合物1(52mg，88.19μmol)，DCC(34mg，164.78μmol)和DMAP(15mg，122.78μmol)的DCM(2mL)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭。并用DCM(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。使用CHIRALPAK IG柱(2cm×25cm，5um)在Prep-HPLC-Gilson上洗脱(Hex﹕DCM＝3﹕1)/EtOH＝1﹕1，流速为20mL/min)以纯化残余物并冻干得到化合物55(26.9mg，34.01μmol，38.5％产率)。MS(ESI，m/z)：791[M+H]+。
实施例56
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-硝基苯磺酸酯三氟乙酸(“化合物56”)
向化合物1(54mg，91.58μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(24mg，185.69μmol)和4-硝基苯磺酰氯(29mg，130.85μmol)。将混合物在室温搅拌30min。混合物用饱和NH4Cl(10mL)水溶液淬灭。并用DCM(2×30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel-C18，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在40min内从15％ B到50％ B，235nm)并冻干得到化合物56(61.1mg，68.74μmol，TFA盐，75.1％产率)。MS(ESI，m/z)：775[M+H]+。
实施例57
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙基氨基甲酸酯三氟乙酸(“化合物57”)
向化合物1(321mg，0.54mmol)的THF(4mL)溶液中加入异氰酸乙酯(268mg，3.77mmol)，将混合物在80℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B到45％ B，230nm)并冻干得到化合物57(301.2mg，TFA盐，0.34mmol)。MS：m/z 661[M+H]+。
实施例58
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-(二甲基氨基)-2-苯基丙酸酯三氟乙酸(“化合物58”)
向2-氨基-2-苯基丙酸(501mg，3.03mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醛(1.5mL)、HCl(1N，1.5mL)和Pd/C(0.36g)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌16小时。过滤所得混合物并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快分柱(reverse phase flash)(用5-20％CH3CN的H2O(0.1％ TFA)洗脱)纯化得到化合物58-1(844mg，2.74mmol，90.5％产率)。MS(ESI，m/z)：194[M+H]+。
将化合物58-1(50mg，162.72μmol)、化合物1(52mg，88.19μmol)、EDCI(33mg，172.14μmol)、HOBT(26mg，192.41μmol)、DMAP(9mg，73.66μmol)和N,N-二异丙基乙胺(63mg，487.45μmol)的DCM(2mL)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用饱和NH4Cl(30mL)溶液淬灭并用DCM(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A相：0.1％ TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在18min内从15％B至30％B，230nm)并冻干得到化合物58(15mg，17.06μmol，TFA盐，19.3％产率)。MS(ESI，m/z)：765[M+H]+。
实施例59
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸酯三氟乙酸(“化合物59”)
向2-(二甲氨基)-2-苯乙酸(18mg，100.44μmol)、DCC(29mg，140.55μmol)、DMAP(16mg，130.97μmol)的DCM(2mL)溶液中加入化合物1(49mg，83.11μmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在35min内从15％ B至34％ B，230nm)纯化并冻干得到化合物59(25.2mg，29.14μmol，TFA盐)。MS m/z：751[M+H]+。
实施例60
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基L-缬氨酸酯三氟乙酸(“化合物60”)
将(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(45mg，0.21mmol)、化合物1(78mg，0.13mmol)、DMAP(26mg，0.21mmol)和DCC(58mg，0.28mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液用水(20mL)稀释。分离的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗品化合物60-1(187g，粗品)。MS m/z：789[M+H]+。
将化合物60-1(730mg，0.91mmol)、TFA(2mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩混合物。残余物通过Prep-HPLC纯化(YMC-Triart C18-S12nm柱，50mm×250mm，7μm；A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在28min内从10％ B到40％ B，在30min内至60％ B，250nm)并冻干得到化合物60(76.4mg，20.07％产率，TFA盐)。MS m/z：689[M+H]+。
实施例61
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基甘氨酸酯三氟乙酸(“化合物61”)
将化合物1(49mg，0.083mmol)、二甲基甘氨酸(2 5mg，0.24mmol)、HOBT(13mg，0.096mmol)、EDCI(19mg，0.099mmol)和DIEA(110mg，0.85mmol)在DMF中的混合物(5mL)于室温下搅拌3小时。混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel C18柱，50mm×250mm，10μm；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在30min内从15％ B至35％ B，230nm)并冻干得到化合物61(44.8mg，34.17％产率，TFA盐)。MS m/z：675[M+H]+。
实施例62
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢-1氢-环戊二烯[a]菲-17-基)戊酸酯三氟乙酸(“化合物62”)
将化合物1(50mg，0.085mmol)、胆酸(49mg，0.012mmol)、HOBT(24mg，0.17mmol)、EDCI(41mg，0.21mmol)和DIEA(61mg，0.047mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌7小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化(Daisogel C18柱，50mm×250mm，10μm；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在47min内从15％ B到64％ B，64％ B保持4min，230nm)并冻干得到化合物62(63.1mg，68.00％产率，TFA盐)。MS m/z：981[M+H]+。
实施例63
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1氢-硫代[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯三氟乙酸(“化合物63”)
将化合物1(54mg，0.092mmol)、D-生物素(58mg，0.24mmol)、HOBT(24mg，0.17mmol)、EDCI(34mg，0.18mmol)和DIEA(78mg，0.60mmol)在DMF(5mL)中中的混合物于室温下搅拌7小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(YMC-Triart C18-S12nm柱，50mm×250mm，7μm；A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在28min内从20％ B到45％ B，在30min内达到65％ B，238nm)并在冻干后得到化合物63(56.6mg，66.46％产率，TFA盐)。MS m/z：816[M+H]+。
实施例64
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物64”)
将化合物1-1(131mg，413.0591μmol)、(1-(吗啉代甲基)环丙基)甲醇(95mg，554.7896μmol)和KF(79mg，1.3598mmol)的DMSO(8mL)溶液于100℃氮气气氛下搅拌20h。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。有机层用20mL的NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物64-1(160mg，354.0441μmol，85.7127％产率)。MS：m/z 452[M+H]+。
化合物64-2和化合物64-3分别通过与实施例1中类似的步骤制备。
将化合物64-3(0.19941g，263.0801μmol)和CsF(224mg，1.4746mmol)的DMF(5mL)溶液在氮气气氛下于40℃搅拌20h。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35min内从15％ B至40％ B，240nm)纯化得到化合物64(31mg，51.5257μmol，TFA盐，19.5855％产率)。MS：m/z 602[M+H]+。
实施例65
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸(“化合物65”)
在氮气下向2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(76.1mg，0.29mmol)和DIEA(0.2mL)的甲苯(5mL)溶液中加入三氯氧磷(0.5mL)，然后将混合物在100℃搅拌3h。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用DCM(15mL)稀释，然后加入DIEA(0.1mL)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(41mg，0.40mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。完成后，将残余物用DCM(30mL)和水(30mL)稀释。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(用Hex﹕EA＝3﹕1，v/v洗脱)纯化得到化合物65-1(158mg，0.46mmol)。MS：m/z 347[M+H]+。
向化合物65-1(158mg，0.46mmol)和INT 2(106mg，0.67mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入KF(106mg，1.82mmol)，然后将混合物中充入N2然后在85℃搅拌24h。用EA(30mL)和水(30mL)稀释混合物并分离有机层。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1)纯化残余物，得到化合物65-2(47mg，0.21mmol)。MS：m/z470[M+H]+。
向化合物65-2(47mg，0.10mmol)、INT 3(79mg，0.15mmol)和Cs2CO3(102mg，0.31mmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(7mg，0.0096mmol)并将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16h。完成后，将混合物减压浓缩并用EA(30mL)和水(20mL)稀释残余物。分离有机层。减压浓缩合并的有机层。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝15﹕1)纯化残余物得到化合物65-3(78mg，0.95mmol)。MS：m/z 820[M+H]+。
向化合物65-3(78mg，0.95mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h。完成后，残余物用EA(30mL)和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层并减压浓缩得到化合物65-4(85mg，0.11mmol)。MS：m/z 776[M+H]+。
向化合物65-4(85mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入CsF(234mg，1.54mmol)。将混合物在室温搅拌16h。完成后，混合物用EA(30mL)和水(20mL)稀释并将混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH＝8-9。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在34min内从15％B到39％B，230nm)纯化得到化合物65(52.6mg，0.072mmol，TFA盐)。MS：m/z 620[M+H]+。
实施例66
4-(5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物66”)
在0℃下，向乙醇(85mg，1.85mmol)的THF(15mL)溶液中加入NaH(196mg，4.90mmol，60％)并将混合物搅拌10min，然后添加2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(485mg，1.85mmol)。将混合物在0℃搅拌17h。所得混合物用水(5mL)淬灭并将混合物的pH值调节至3。用EA(30mL×2)萃取该混合物。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到所需产品化合物66-1(575mg，2.07mmol)。MS(ESI，m/z)：278[M+H]+。
向化合物66-1(382mg，1.37mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIEA(1mL)和POCl3(1.5mL)并将混合物在100℃搅拌3h。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM(10mL)中并在-5℃下加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(128mg，1.27mmol)和DIEA(680mg，5.26mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在室温搅拌0.5h。将反应用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Pre-TLC纯化得到化合物66-2(231mg，0.64mmol)。MS(ESI，m/z)：361[M+H]+。
向化合物66-2(231mg，0.64mmol)和INT 2(109mg，0.68mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入KF(117mg，2.01mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于95℃搅拌17h。所得混合物用水(30mL)淬灭并用EA(2×30mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物66-3(95mg，0.20mmol)。MS(ESI，m/z)：484[M+H]+。
将化合物66-3(95mg，0.20mmol)、INT 3(126mg，0.25mmol)、cataCXium A Pd G3(22mg，30.21μmol)、Cs2CO3(136mg，0.42mmol)的甲苯(6mL)和水(1.5mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌20h。将反应用EA(30mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物66-4(144mg，172.65μmol)。MS(ESI，m/z)：834[M+H]+。
向化合物66-4(144mg，172.65μmol)的CH3CN(3mL)溶液中加入HCl(1mL，4M的1,4-二氧六环)。将反应混合物在室温搅拌1h。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用EA
(2×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物66-5(134mg，169.62μmol)。
MS(ESI，m/z)：790[M+H]+。
向化合物66-5(134mg，169.62μmol)的DMF(5mL)溶液中加入CsF(0.36g，2.37mmol)并将反应混合物在40℃搅拌17h。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在36分钟内从15％B至34％B，230nm)纯化。将洗脱液调至pH 8，浓缩洗脱液中的乙腈。所得水相用EA(30mL×2)萃取，有机相干燥并浓缩然后冻干得到化合物66(25.7mg，40.56μmol)。MS(ESI，m/z)：634[M+H]+。
实施例67
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基氨基甲酸酯三氟乙酸(“化合物67”)
向化合物1(48mg，81.41μmol)和DIEA(36mg，0.28mmol)在DCM(10mL)的悬浮液中加入甲基氨基甲酰氯(17mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。浓缩反应混合物。残余物通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在37min内从15％ B到40％ B，230nm)纯化得到化合物67(12.4mg，16.30μmol，TFA盐)。MS m/z：647[M+H]+。
实施例68
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯磺酸酯三氟乙酸(“化合物68”)
向化合物1(50mg，84.80μmol)和DIEA(4滴)的DCM(10mL)溶液中加入苯磺酰氯(2滴)。将反应混合物在室温搅拌1h。真空浓缩反应混合物。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在52min内从15％ B到54％ B，230nm)纯化残余物得到化合物68(61.8mg，73.24μmol，TFA盐)。MS m/z：730[M+H]+。
实施例69
(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷三氟乙酸(“化合物69”)
向化合物69-1(0.25g，0.31mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CsF(0.40g，2.63mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在36min内从15％ B到47％ B，235nm)纯化得到所需产物化合物69(193.7mg，0.25mmol，TFA盐)。MS m/z：648[M+H]+。
实施例70
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-氨基-6-甲基苯甲酸酯三氟乙酸(“化合物70”)
向2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.01g，6.68mmol)和TEA(0.75g，7.41mmol)的ACN(12mL)溶液中滴加碳酸二叔丁酯(1.53g，7.01mmol))。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应用水(50mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。合并有机层并用50mL 1N HCl洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到化合物70-1(1.52g，6.05mmol)。MS m/z：250[M-H]-。
向化合物70-1(32mg，127.35μmol)、DCC(34mg，164.79μmol)、DMAP(8mg，65.48μmol)的DCM(2mL)溶液中加入化合物1(72mg，122.12μmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应用水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC(DCM﹕MeOH＝10﹕1，v/v)纯化残余物得到化合物70-2(111mg，134.89μmol)。MS m/z：823[M+H]+。
将化合物70-2(111mg，134.89μmol)和TFA(1mL)的DCM(3mL)溶液在室温搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在58min内15％ B至55％ B，230nm)纯化得到化合物70(65.6mg，78.40μmol，TFA盐)。MS m/z：723[M+H]+。
实施例71
N-(((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)羰基)-N-甲基甘氨酸乙酯三氟乙酸(“化合物71”)
在0℃下，向吡啶(84mg，1.06mmol)的DCM(3mL)溶液中分批加入三光气(79mg，266.22μmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(43mg，279.94μmol)并将混合物于室温搅拌2h。将反应在真空下浓缩并将残余物溶解在吡啶(2mL)中。将化合物1(102mg，173.00μmol)添加至该混合物中。将反应混合物在氮气气氛下于106℃搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层并依次用10mL 1NHCl、10mL 1N NaHCO3、20mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.05％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B到75％ B，240nm)纯化得到化合物71(20.1mg，23.74μmol，TFA盐)。MS m/z：733[M+H]+。
实施例72
1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)2-甲基哌啶-1,2-二甲酸酯三氟乙酸(“化合物72”)
在0℃下，向吡啶(269mg，3.40mmol)的DCM(6mL)溶液中分批加入三光气(101mg，340.36μmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入2-哌啶甲酸甲酯(62mg，433.01μmol)并将混合物在室温搅拌2h。将反应在真空下浓缩并将残余物溶解在吡啶(2.5mL)中。然后将化合物1(205mg，347.69μmol)添加到混合物中。将反应混合物在氮气气氛下于106℃搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应并用EA(2×20mL)萃取。将有机层合并并依次用10mL 1N HCl、10mL 1N NaHCO3和20mL盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B到55％ B，230nm)纯化，得到所需产物化合物72(21.7mg，24.86μmol，TFA盐)。MS m/z：759[M+H]+。
实施例73
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基新戊酸酯三氟乙酸(“化合物73”)
向化合物1(40.7mg，0.069mmol)和三乙胺(0.2mL)的DCM(20mL)溶液中加入新戊酰氯(1滴)，然后将混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩。通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B到65％ B，230nm)纯化残余物得到化合物73(47.3mg，0.060mmol，TFA盐)。MS：m/z 674[M+H]+。
实施例74
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基金刚烷-1-甲酸酯三氟乙酸(“化合物74”)
向化合物1(46.2mg，0.078mmol)、1,3-二环己基碳二亚胺(41.0mg，0.199mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.020mmol)的DCM(3mL)溶液中加入1-金刚烷羧酸(30.8mg，0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B到90％ B，230nm)纯化得到化合物74(55.0mg，0.064mmol，TFA盐)。MS：m/z 752[M+H]+。
实施例75
二乙基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)磷酸酯三氟乙酸(“化合物75”)
向磷酸三乙酯(76mg，0.42mmol)和三氟甲磺酸酐(178mg，0.63mmol)的DCM(8mL)溶液中加入吡啶(74mg，0.94mmol)。将混合物在室温搅拌10min。然后加入化合物1(118mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。完成后，将反应混合物用DCM(50mL)、水(30mL)稀释并分离有机层。有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥并过滤并减压浓缩。残余物通过Pre-HPLC(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在60min内从15％ B至65％ B，240nm)纯化得到化合物75(73.3mg，0.087mmol，TFA盐)。MS：m/z 726[M+H]+。
实施例76
((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)甲基新戊酸酯(“化合物76”)
在氮气和0℃下，向化合物1(99.5mg，0.17mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(21.6mg，0.54mmol，60％含量)然后在室温下搅拌30分钟。然后将新戊酸碘甲酯(86mg，0.36mmol)的DMF(1mL)溶液加入到反应混合物中并在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物加入到1％柠檬酸水溶液(40mL)中并用EA(50mL)萃取。分离有机层并减压浓缩。残余物通过Pre-HPLC纯化(C18柱，A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分钟内从15％ B到35％ B，230nm)，粗品通过Prep-HPLC-Gilson分离，条件如下：色谱柱，CHIRALART Cellulose-SC色谱柱(2cm×25cm，5um)，流动相，Hex(0.1％DEA)﹕EtOH＝50﹕50；流速：20mL/min，得到化合物76(100.870.5mg，0.12mmol)。MS：m/z 704[M+H]+。
实施例77
4-(4-((1S,7R)-5-氧杂-2-氮杂双环[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物77A或化合物77B”)
4-(4-((1R,7S)-5-氧杂-2-氮杂双环[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(“化合物77B或化合物77A”)
在-78℃下，向1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(1.05g，9.1201mmol)的THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(3.8mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下将CbzCl(1.56g，9.1446mmol)加入该溶液中并搅拌1小时。该溶液用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EA萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过用H2O/CH3CN(10％-100％，30min)洗脱的C18柱纯化，得到化合物77-0(0.88g，3.5304mmol)。MS：m/z：250[M+1]+。
在-78℃下将三乙基硼氢化锂(3mL)加入到5-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸苄酯(0.50g，2.0059mmol)的甲苯(10mL)溶液中并在-78℃下搅拌2h。在-78℃加入DMAP(0.30g，2.4557mmol)、DIEA(1.49g，11.5287mmol)、三氟乙酸酐(3.2g，15.2358mmol)。将该溶液于25℃搅拌12h。用饱和NaHCO3水溶液调节反应混合物的pH＝7并用EA(2×15mL)萃取。合并的有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤(2×15mL)，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过用H2O/CH3CN(10％-100％，30min)洗脱的C18柱纯化，得到化合物77-1(0.39g，1.6719mmol)。MS：m/z：234[M+H]+。
在20℃下，向化合物77-1(0.71g，3.0438mmol)的DCM(15mL)溶液中加入ZnEt2(1M的hex，13mL)并将混合物在20℃搅拌0.5h。在0℃加入CH2I2(4.10g，15.3080mmol)的DCM(15mL)溶液并将该溶液在25℃搅拌3h。用饱和NH4Cl(15mL)水溶液淬灭反应并用EA(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析色谱(SiO2，EA/Hex＝0％-100％)纯化残余物得到化合物77-2(656mg，2.6528mmol)。MS：m/z：248[M+H]+。
将化合物77-2(0.40g，1.6175mmol)、Pd/C(0.76g)和二碳酸二叔丁酯(1.01g，4.6278mmol)的EA(10mL)溶液于室温和H2气氛中搅拌12h。过滤混合物并用EA(2×10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，将残余物加入TFA(1mL)和DCM(5mL)的溶液中，在室温下搅拌1h并减压浓缩，粗产品化合物77-3(183mg，粗品)不提纯，直接用于下一步。MS：m/z：114[M+H]+。
2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.40g，1.5844mmol)、化合物77-3(183mg，粗品)和DIEA(0.47g，3.64mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃搅拌1.5h。用DCM(2×10mL)萃取该溶液。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析色谱(EA/Hex＝0％-100％)纯化残余物得到化合物77-4(513mg，1.5585mmol)。MS：m/z：329[M+H]+。
将化合物77-4(513mg，1.5585mmol)、INT 2(0.42g，2.6384mmol)和KF(0.46g，7.9178mmol)的DMSO(10mL)溶液在100℃下搅拌20h。将混合物冷却至室温并用饱和NaCl水溶液(15mL)稀释并用EA(2×15mL)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物77-5(0.33g，730.2559μmol)。MS：m/z：452[M+H]+。
将化合物77-5通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离：柱，CHIRALPAK-IG柱(2cm×25cm，5um)；流动相(Hex﹕DCM＝1﹕1)(0.1％二乙胺)/EtOH(50﹕50)；流速：20mL/min。得到化合物77-6A(102mg，第一个洗脱异构体，保留时间5.731min)和化合物77-6B(113mg，第二个洗脱异构体，保留时间6.693min)。
将化合物77-6A(102mg，225.7155μmol)、INT 3(152mg，296.5653μmol)、cataCXiumA Pd G3(87mg，119.4612μmol)和碳酸铯(223mg，684.4293μmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液(15mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物77-7A(151mg，188.2771μmol)。MS：m/z：802[M+H]+。
向化合物77-7A(151mg，188.2771μmol)的DCM(9mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)并将混合物在室温下搅拌1h。将该混合物用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物77-8A(153mg，粗品)。MS：m/z：758[M+H]+。
将化合物77-8A(153mg，201.8585μmol)和CsF(814mg，5.36mmol)的DMF(10mL)溶液于40℃下在氮气气氛下搅拌20h。将溶液用H2O(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A相：0.05％ NH4OH的水，B相：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在34分钟内从30％ B至70％ B，240nm)得到化合物77A(65.2mg，108.3746μmol)。MS：m/z：602[M+H]+。
将化合物77-6B(113mg，250.0573μmol)、INT 3(200mg，390.2176μmol)、cataCXiumA Pd G3(96mg，131.8192μmol)和碳酸铯(264mg，810.2661μmol)的甲苯(10mL)和水(2mL)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液(15mL)稀释并用EA(2×15mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物，得到化合物77-7B(64mg，79.7996μmol)。MS：m/z：802[M+H]+。
向化合物77-7B(64mg，79.7996μmol)的DCM(9mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1mL)并将混合物在室温下搅拌1h。混合物用10％ NaHCO3溶液(20mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品化合物77-8B(75mg，粗品)。MS：m/z：758[M+H]+。
将化合物77-8B(75mg，粗品)和CsF(382mg，2.5148mmol)的DMF(10mL)溶液在氮气气氛下在40℃搅拌20h。将溶液用水(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化(C18柱，A相：0.05％ NH4OH的水，B相：CH3CN，梯度：以70mL/min的流速在34分钟内从30％ B至70％ B，240nm)得到化合物77B(22.4mg，37.2330μmol)。MS：m/z：602[M+H]+。
实施例78
4-(4-(2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘基-2-酚(“化合物78”)
向2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(130mg，0.49mmol)和DIEA(3mL)的甲苯(10mL)溶液中加入三氯氧磷(3mL)，然后将混合物在100℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，然后加入DIEA(2mL)和化合物7-5(158mg，1.40mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物减压浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物78-1(72mg，40.71％产率)。MS：m/z：359[M+H]+。
向化合物78-1(72mg，0.20mmol)和INT 2(52mg，0.33mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KF(108mg，1.86mmol)，将混合物于90℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝15﹕1，v/v洗脱)纯化残余物得到化合物78-2(62mg，64.18％产率)。MS：m/z：482[M+H]+。
向化合物78-2(62mg，0.13mmol)、INT3(86mg，0.17mmol)和Cs2CO3(150mg，0.46mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(20mg，0.027mmol)。混合物用氮气吹扫然后在100℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝10﹕1，v/v洗脱)纯化得到化合物78-3(20.7mg，19.34％产率)。MS：m/z：832[M+1]+。
向化合物78-3(30mg，0.036mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，1.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物溶解在DMF(5mL)中并加入CsF(284mg，1.87mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。完成后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Pre-HPLC(Agela Durashell C18，30mm x 250mm，10um；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在33分钟内从15％ B到50％ B，285nm)纯化得到化合物78(1.1mg，4.09％产率，TFA盐)。MS：m/z 632[M+H]+。
实施例79
4-(4-(2-氧杂-6-氮杂双环[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸(“化合物79”)
向化合物66-1(92mg，0.33mmol)和DIEA(1mL)的甲苯(5mL)溶液中加入三氯氧磷(1mL)，然后将混合物于100℃搅拌1.5小时。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释，然后加入DIEA(2mL)和化合物7-5(119mg，1.05mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入另一批化合物7-5(42mg，0.37mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释，用DCM(2×30mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物得到化合物79-1(39mg，31.58％产率)。MS：m/z：373[M+H]+。
向化合物79-1(39mg，0.10mmol)和INT 2(41mg，0.26mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KF(32mg，0.55mmol)，然后将混合物在90℃搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Pre-TLC纯化残余物得到化合物79-2(69mg，133.14％产率，粗品)。MS：m/z：496[M+H]+。
向化合物79-2(69mg，0.14mmol)、INT 3(97mg，0.19mmol)和Cs2CO3(144mg，0.44mmol)的甲苯(4mL)和水(1mL)溶液中加入cataCXium A Pd G3(11mg，0.015mmol)。混合物用氮气吹扫然后在100℃搅拌4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Pre-TLC(用DCM﹕MeOH＝10﹕1洗脱，v/v)纯化得到化合物79-3(21mg，17.84％产率)。MS：m/z：846[M+1]+。
向化合物79-3(30mg，0.036mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环，2mL)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物溶解在DMF(5mL)中并加入CsF(766mg，5.04mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Pre-HPLC(Agela Durashell C18，30mm x 250mm，10um；A：0.1％ TFA的水，B：CH3CN，梯度：以40mL/min的流速在39分钟内从20％ B到59％ B，240nm)纯化得到化合物79(5.5mg，34.32％产率，TFA盐)。MS：m/z：646[M+H]+。
使用上述步骤或修饰步骤合成表21中的以下化合物：
表21
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注：
通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离化合物84：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm x25cm，5um)；流动相，Hex(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝70﹕30；流速：20ml/min。由此得到化合物84A(第一洗脱异构体，保留时间8.038min)和化合物84B(第二洗脱异构体，保留时间9.341min)。
通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离化合物93：柱，CHIRAL ART Cellulose-SB柱(2cm x25cm，5um；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝50﹕50；流速：20ml/min。由此得到化合物93A(第一洗脱异构体，保留时间4.456min)和化合物93B(第二洗脱异构体，保留时间6.759min)。
通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离化合物94：柱，CHIRAL ART Cellulose-SB柱(2cm x25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝50﹕50；流速：20ml/min。由此得到化合物94A(第一洗脱异构体，保留时间4.355min)和化合物94B(第二洗脱异构体，保留时间6.364min)。
通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离化合物109：柱，CHIRAL ARTCellulose-IG柱(2cm x25cm，5um)；流动相，(Hex﹕DCM＝3﹕1)(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝80﹕20；流速：20ml/min。由此得到化合物109A(第一洗脱异构体，保留时间4.995min)和化合物109B(第二洗脱异构体，保留时间5.87min)。
通过Prep-HPLC-Gilson在以下条件下分离化合物148：柱，CHIRAL ARTCellulose-ID柱(2cm x 25cm，5um)；流动相，Hex(0.2％异丙胺)﹕EtOH＝70﹕30；流速：16ml/min。由此得到化合物148A(第一洗脱异构体，保留时间7.192min)和化合物148B(第二洗脱异构体，保留时间8.042min)。
药理实验
1.SOS1催化的核苷酸交换试验
通过SOS1催化的核苷酸交换试验评估每种化合物对GDP形式K-Ras的抑制活性。K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12C、K-Ras G13D、K-Ras G12A、K-Ras G12R、K-Ras Q61H和K-Ras WT蛋白被用于该测定。
简而言之，在10nM GDP存在下，将预加载了GDP的K-Ras(His标签，aa 1-169)与每种化合物一起在384-孔板(Greiner)中预孵育15-60分钟，然后将纯化的SOS1 ExD(Flagtag,aa 564-1049)、BODIPYTMFL GTP(Invitrogen)和单克隆抗体抗6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)添加到测定孔中并在25℃下孵育4小时(特别是，没有在K-Ras G13D检测中添加SOS1)。将含有相同百分比DMSO的孔用作空白对照，而不含K-Ras的孔用作低浓度对照。在Tecan Spark多模式酶标仪上读取TR-FRET信号。参数为F486：激发波长340nm，发射波长486nm，滞后时间100μs，积分时间200μs；F515：激发波长340nm，发射波长515nm，滞后时间100μs，积分时间200μs；每个单独孔的TR-FRET比值通过以下公式计算：TR-FRET比值＝(信号F515/信号F486)*10000。在空白对照和低浓度对照之间标准化化合物处理孔的活性百分比(活性％＝(TR-FRET比值处理的化合物-TR-FRET比值低浓度对照)/(TR-FRET比值空白对照-TR-FRET比值低浓度对照)*100％)。然后通过拟合4-参数对数模型或通过Excel来分析数据以计算IC50值。结果如下表22所示。
2.GTP-K-Ras和cRAF相互作用试验
通过GppNp-K-Ras和cRAF相互作用试验评估每种化合物对GTP形式K-Ras的抑制活性。GppNp是GTP的类似物。K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12C、K-Ras G13D、K-Ras G12A、K-Ras G12R、K-Ras Q61H和K-Ras WT蛋白被用于该测定。
简而言之，在200μM GTP存在下，将预加载了GppNp的K-Ras(His标签，aa 1-169)与每种化合物一起在384-孔板(Greiner)中预孵育15-60分钟，然后将cRAF RBD(GST tag,aa50-132,CreativeBioMart)、单克隆抗体抗GST-d2(Cisbio)和单克隆抗体抗6HIS-Tbcryptate Gold(Cisbio)添加到测定孔中并在25℃下孵育2小时。将含有相同百分比DMSO的孔用作空白对照，而不含K-Ras的孔用作低浓度对照。在Tecan Spark多模式酶标仪上读取HTRF信号，并根据制造商说明计算HTRF比值。在空白对照和低浓度对照之间标准化化合物处理孔的活性百分比(活性％＝(HTRF比值处理的化合物-HTRF比值低浓度对照)/(HTRF比值空白对照-HTRF比值低浓度对照)*100％)。然后通过拟合4-参数对数模型或通过Excel来分析数据以计算IC50值。结果如下表22所示。
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3.磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF试验
评估每种化合物在表23所示的各种K-Ras突变体和K-Ras WT细胞系中的p-ERK(MAPK途径)抑制活性。具有K-Ras WT扩增的MKN-1也是K-Ras依赖性细胞系。
表23
将培养基中的每个细胞以表23所示的密度接种在96-孔板中，然后放入细胞培养箱中培养过夜。第二天，除去培养基，将稀释的测定培养基中的化合物添加到每个孔中。在细胞培养箱中培养2小时后，除去96-孔板中的测定基，然后加入50μL 1X封闭试剂-补充的裂解缓冲液(Cisbio)，并将板在25℃下振荡孵育45分钟。将来自96-孔板的10μL的细胞裂解物转移至含有2.5μL/孔预混合抗体(Cisbio 64AERPEH)的384-孔板(Greiner)。将板在25℃下孵育4小时，然后在Tecan Spark多模式酶标仪上读取HTRF信号。使用4-参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。结果如下表24所示：/>
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4.细胞生长抑制试验
通过对表25所示的每种K-Ras突变体和K-Ras WT细胞系进行细胞生长抑制试验来测定每种化合物的细胞生长抑制活性。
表25
2D细胞生长抑制试验
将培养基中的每个细胞以表25所示的密度铺板在TC处理的96-孔板中，并在细胞培养箱中孵育过夜。第二天，将每种化合物在培养基中稀释并添加到板中。在细胞培养箱中孵育6天后，通过细胞活力检测试剂盒(Promega)检测细胞活力。在TecanSpark多模式酶标仪上读取发光信号，并使用4-参数对数模型进行分析以计算绝对IC50值。结果如下表26所示。
3D细胞生长抑制试验
将培养基中的每个细胞以表25中所示的密度铺板在超低附着涂层的96-孔板中，并在细胞培养箱中培养过夜。第二天，将每种化合物在培养基中稀释并添加到板中。在细胞培养箱中孵育6天后，通过3D细胞活力检测试剂盒(Promega)检测细胞活力。在Tecan Spark多模式酶标仪上读取发光信号，并使用4-参数对数模型进行分析以计算绝对IC50值。结果如下表26所示。/>
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Claims (90)
1.式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
其中，
X选自N或CR53；
RS1每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R61)2、-OR61、-SR61、-S(＝O)R62、-S(＝O)2R62、-C(＝O)R62、-C(＝O)OR61、OC(＝O)R62、-C(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)R62、-OC(＝O)OR61、-NR61C(＝O)OR61、-OC(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)N(R61)2、-S(＝O)OR61、-OS(＝O)R62、-S(＝O)N(R61)2、-NR61S(＝O)R62、-S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2R62、-S(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2R62、-OS(＝O)2OR61、-NR61S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2N(R61)2、-P(R61)2、-P(＝O)(R62)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R61)2、-OR61、-SR61、-S(＝O)R62、-S(＝O)2R62、-C(＝O)R62、-C(＝O)OR61、-OC(＝O)R61、-C(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)R62、-OC(＝O)OR61、-NR61C(＝O)OR61、-OC(＝O)N(R61)2、-NR61C(＝O)N(R61)2、-S(＝O)OR61、-OS(＝O)R62、-S(＝O)N(R61)2、-NR61S(＝O)R62、-S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2R62、-S(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2R62、-OS(＝O)2OR61、-NR61S(＝O)2OR61、-OS(＝O)2N(R61)2、-NR61S(＝O)2N(R61)2、-P(R61)2、-P(＝O)(R62)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3-20元碳环或3-20元杂环；其中所述3-20元碳环或3-20元杂环任选地被一个或多个R16a取代；
任选地，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中，每个环独立地任选地被一个或多个R16b取代；
任选地，两个不相邻的RS1连接在一起形成一个C0-6亚烷基桥，其中，桥中的每个碳原子任选地被1或2个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子取代；每个碳原子或N原子上的氢任选地独立地被R16c取代；
q1选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R2选自-L5-(3-12元杂环基)、-L5-(3-12元环烷基)、-L5-(6-12元芳基)、-L5-(5-12元杂芳基)、-L5-N(R75)2、
每个L5每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16n取代的C1-10亚烷基；
-L5-(3-12元杂环基)中的所述3-12元杂环基任选地被一个或多个R16o取代；
-L5-(3-12元环烷基)中的所述3-12元环烷基任选地被一个或多个R16o取代；
-L5-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任选的被一个或多个R16o取代；
-L5-(5-12元杂芳基)中的所述5-12元杂芳基任选的被一个或多个R16o取代；
每个L7每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16q取代的C1-10亚烷基；
每个L8每次出现时独立地选自键或任选地被一个或多个R16r取代的C1-10亚烷基；
环E选自3-10元碳环或3-10元杂环；其中-L7-和-L8-X6的部分连接到环E的相同原子或不同原子上；
X6选自-N(R65)2、-OR65、-SR65、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地独立地被一个或多个R16s取代；
Y选自键、-C(R63)2-、-R63C＝CR63-、-C≡C-、-C(＝O)-、-O-、-NR63-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR63-、-P(＝O)R64-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR63-、-NR63C(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR63-、-NR63S(＝O)-、-S(＝O)2NR63-、-NR63S(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-NR63C(＝O)O-、-OC(＝O)NR63-或-NR63C(＝O)NR63-；
L1选自键、-C(R65)2-、-R65C＝CR65-、-C≡C-、-C(＝O)-、-O-、-NR65-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR65-、-P(＝O)R66-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR65-、-NR65C(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR65-、-NR65S(＝O)-、-S(＝O)2NR66-、-NR65S(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-NR65C(＝O)O-、-OC(＝O)NR65-或-NR65C(＝O)NR65-；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
环A或环B是3-20元杂环，其任选地进一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自-N-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)MH-、-NHS(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-的环成员；或3-20元杂芳环，其任选地进一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自-N-、-O-或-S-的环成员；
每个RS2每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-S(＝O)R68、-S(＝O)2R68、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-NR67C(＝S)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-S(＝O)OR67、-OS(＝O)R67、-S(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)R68、-S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2R68、-S(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、-OS(＝O)2OR67、-NR67S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2N(R67)2、-P(R67)2、-P(＝O)(R68)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-S(＝O)R68、-S(＝O)2R68、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-NR67C(＝S)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-S(＝O)OR67、-OS(＝O)R67、-S(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)R68、-S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2R68、-S(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、-OS(＝O)2OR67、-NR67S(＝O)2OR67、-OS(＝O)2N(R67)2、-NR67S(＝O)2N(R67)2、-P(R67)2、-P(＝O)(R68)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，两个RS2和与二者都连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环；其中所述3-10元碳环或3-10元杂环任选地被一个或多个R16d取代；
任选地，两个相邻的RS2和与它们分别连接的碳原子一起形成3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，其中，每个环独立地任选地被一个或多个R16e取代；
任选地，两个不相邻的RS2连接在一起形成一个C0-6亚烷基桥，其中，桥中的每个碳原子任选地被1或2个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子取代；每个碳原子或N原子上的氢任选地独立地被R16f取代；
q2选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个RS6每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、卤代C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R73)2、-OR73、-SR73、-S(＝O)R74、-S(＝O)2R74、-C(＝O)R74、-C(＝O)OR73、OC(＝O)R74、-C(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)R74、-OC(＝O)OR73、-NR73C(＝O)OR73、-OC(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)N(R73)2、-S(＝O)OR73、-OS(＝O)R74、-S(＝O)N(R73)2、-NR73S(＝O)R74、-S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2R74、-S(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2R74、-OS(＝O)2OR73、-NR73S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2N(R73)2、-P(R73)2、-P(＝O)(R74)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R73)2、-OR73、-SR73、-S(＝O)R74、-S(＝O)2R73、-C(＝O)R74、-C(＝O)OR73、-OC(＝O)R74、-C(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)R74、-OC(＝O)OR73、-NR73C(＝O)OR73、-OC(＝O)N(R73)2、-NR73C(＝O)N(R73)2、-S(＝O)OR73、-OS(＝O)R74、-S(＝O)N(R73)2、-NR73S(＝O)R74、-S(＝O)2OR73、-OS(＝O)2R74、-S(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2R74、-OS(＝O)2OR73、-NR73S(＝O)2OR74、-OS(＝O)2N(R73)2、-NR73S(＝O)2N(R73)2、-P(R73)2、-P(＝O)(R74)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
q6选自0、1、2、3、4、5或6；
R4选自6-20元芳基、5-20元杂芳基、其中所述6-20元芳基、5-20元杂芳基、/>任选独立地被一个或多个R41取代；
Z每次出现时独立地选自C或N；
当Z选自C时，环C每次出现时独立地选自6元芳环或5-6元杂芳环，并且环D每次出现时为3-10元碳环或3-10元杂环；
当Z选自N时，环C每次出现时选自5-6元杂芳环，并且环D每次出现时为3-10元杂环；
R41每次出现时独立地选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R69)2、-OR69、-SR69、-S(＝O)R70、-S(＝O)2R70、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR69、OC(＝O)R70、-C(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)R70、-OC(＝O)OR69、-NR69C(＝O)OR69、-OC(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)N(R69)2、-S(＝O)OR69、-OS(＝O)R70、-S(＝O)N(R69)2、-NR69S(＝O)R70、-S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2R70、-S(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR69、-NR69S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2N(R69)2、-P(R69)2、-P(＝O)(R70)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R69)2、-OR69、-SR69、-S(＝O)R70、-S(＝O)2R70、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR69、-OC(＝O)R70、-C(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)R70、-OC(＝O)OR69、-NR69C(＝O)OR69、-OC(＝O)N(R69)2、-NR69C(＝O)N(R69)2、-S(＝O)OR69、-OS(＝O)R70、-S(＝O)N(R69)2、-NR69S(＝O)R70、-S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2R70、-S(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR69、-NR69S(＝O)2OR69、-OS(＝O)2N(R69)2、-NR69S(＝O)2N(R69)2、-P(R69)2、-P(＝O)(R70)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
每个(R51、R52和R53)独立地选自氢、卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、-N(R71)2、-OR71、-SR71、-S(＝O)R72、-S(＝O)2R72、-C(＝O)R72、-C(＝O)OR71、OC(＝O)R72、-C(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)R72、-OC(＝O)OR71、-NR71C(＝O)OR71、-OC(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)N(R71)2、-S(＝O)OR71、-OS(＝O)R72、-S(＝O)N(R71)2、-NR71S(＝O)R72、-S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2R72、-S(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2R72、-OS(＝O)2OR71、-NR71S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2N(R71)2、-P(R71)2、-P(＝O)(R72)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、卤代C2-10烯基、-C2-10炔基、卤代C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(R71)2、-OR71、-SR71、-S(＝O)R72、-S(＝O)2R72、-C(＝O)R72、-C(＝O)OR71、-OC(＝O)R72、-C(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)R72、-OC(＝O)OR71、-NR71C(＝O)OR71、-OC(＝O)N(R71)2、-NR71C(＝O)N(R71)2、-S(＝O)OR71、-OS(＝O)R72、-S(＝O)N(R71)2、-NR71S(＝O)R72、-S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2R72、-S(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2R72、-OS(＝O)2OR71、-NR71S(＝O)2OR71、-OS(＝O)2N(R71)2、-NR71S(＝O)2N(R71)2、-P(R71)2、-P(＝O)(R72)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
每个(R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R80、R81、R82、R83和R84)每次出现时独立地选自氢、-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(Ra)2、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)N(Ra)2、-NRaC(＝O)Rb、-OC(＝O)ORa、-NRcC(＝O)ORa、-OC(＝O)N(Ra)2、-NRaC(＝O)N(Ra)2、-S(＝O)ORa、-OS(＝O)Rb、-S(＝O)N(Ra)2、-NRaS(＝O)Rb、-S(＝O)2ORa、-OS(＝O)2Rb、-S(＝O)2N(Ra)2、-NRaS(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORa、-NRaS(＝O)2ORa、-OS(＝O)2NRa、-NRaS(＝O)2N(Ra)2、-P(Ra)、-P(＝O)(Rb)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-10烷基、卤代C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-N(Rc)2、-ORc、-SRc、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rd、-C(＝O)N(Rc)2、-NRcC(＝O)Rd、-OC(＝O)ORc、-NRcC(＝O)ORd、-OC(＝O)N(Rc)2、-NRcC(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)ORc、-OS(＝O)Rd、-S(＝O)N(Rc)2、-NRcS(＝O)Rd、-S(＝O)2ORc、-OS(＝O)2Rd、-S(＝O)2N(Rc)2、-NRcS(＝O)2Rd、-OS(＝O)2ORc、-NRcS(＝O)2ORc、-OS(＝O)2NRc、-NRcS(＝O)2N(Rc)2、-P(Rc)2、-P(＝O)(Rd)2、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元环炔基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基取代；
任选地，每(2个R61、2个R67、2个R69、2个R71、2个R73、2个R75、2个Ra和2个Rc)独立地和与二者都连接的氮原子一起形成3-20元杂环或5-10元杂芳环，其中，所述3-20元杂环或5-1元杂芳环任选独立地被一个或多个R16g取代；
任选地，每(2个R63和2个R65)独立地和与它们都或独立地连接的碳原子一起形成3-20元碳环或3-20元杂环，其中，所述3-20元碳环或3-20元杂环任选独立地被一个或多个R16h取代；
每个(Ra、Rb、Rc和Rd)每次出现时独立地选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基，3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地独立地被一个或多个R16i取代；
每个(R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R16i、R16n、R16o、R16q、R16r和R16s)每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6二烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2，-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-OC(＝O)O(C1-3烷基)、-NHC(＝O)(OC1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)NH(C1-3烷基)、-OC(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-3烷基)、-NHC(＝O)N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-3烷基)C(＝O)NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-OS(＝O)2O(C1-3烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2O(C1-3烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OS(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-3烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-3烷基)S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-PH(C1-3烷基)、-P(C1-3烷基)2、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，所述化合物具有式(I-1)：
其中，
R2选自
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(3-10元环烷基)、-N(C1-6烷基)(3-10元环烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-O-(3-10元环烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(3-10元环烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)(3-10元环烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2(3-10元环烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)-(3-10元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-OS(＝O)O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)O(C1-6烷基)、-OS(＝O)NH2、-OS(＝O)NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)NH2、-NHS(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(3-10元环烷基)、-N(C1-6烷基)(3-10元环烷基)、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(3-10元环烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(3-10元环烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)(3-10元环烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2(3-10元环烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)-(3-10元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-OS(＝O)O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)O(C1-6烷基)、-OS(＝O)NH2、-OS(＝O)NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)NH2、-NHS(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代。
4.根据权利要求1至3任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH(3-6元环烷基)、-N(C1-3烷基)(3-6元环烷基)、-OH、-O(C1-3烷基)、-O-(3-6元环烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S-(3-6元环烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(3-6元环烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2-(3-6元环烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)-(3-6元环烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)(OC1-3烷基)、-OS(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-3烷基)、-S(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(OC1-3烷基)、-OS(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、-P(＝O)H(C1-3烷基)、-P(＝O)(C1-3烷基)2或3-6元环烷基的取代基取代。
5.根据权利要求1至4任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CF2CH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CF3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CF3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)(CH2CH3)、-S(＝O)(CH2CH2CH3)、-S(＝O)(CH(CH3)2)、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2(CH2CH3)、-S(＝O)2(CH2CH2CH3)、-S(＝O)2(CH(CH3)2)、-COOH、-C(＝O)(CH3)、-C(＝O)(CH2CH3)、-C(＝O)(CH(CH3)2)、-C(＝O)(CF3)、-C(＝O)(OCH3)、-C(＝O)(OCH2CH3)、-C(＝O)(OCH2CH2CH3)、-C(＝O)(OCH(CH3)2)、-OC(＝O)(CH3)、-OC(＝O)(CH2CH3)、-OC(＝O)(CH2CH2CH3)、-OC(＝O)(CH(CH3)2)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH2CH3)、-C(＝O)NH(CH(CH3)2)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(CH2CH3)2、-NHC(＝O)(CH3)、-NHC(＝O)(CH2CH3)、-NHC(＝O)(CH2CH2CH3)、-NHC(＝O)(CH(CH3)2)、-N(CH3)C(＝O)(CH3)、-S(＝O)(OCH3)、-S(＝O)(OCH2CH3)、-S(＝O)(OCH2CH2CH3)、-S(＝O)(OCH(CH3)2)、-OS(＝O)(CH3)、-OS(＝O)(CH2CH3)、-OS(＝O)(CH2CH2CH3)、-OS(＝O)(CH(CH3)2)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)NH(CH2CH2CH3)、-S(＝O)NH(CH(CH3)2)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)N(CH3)(CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH3)、-NHS(＝O)(CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH2CH2CH3)、-NHS(＝O)(CH(CH3)2)、-N(CH3)S(＝O)(CH3)、-S(＝O)2(OCH3)、-S(＝O)2(OCH2CH3)、-S(＝O)2(OCH2CH2CH3)、-S(＝O)2(OCH(CH3)2)、-OS(＝O)2(CH3)、-OS(＝O)2(CH2CH3)、-OS(＝O)2(CH2CH2CH3)、-OS(＝O)2(CH(CH3)2)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2NH(CH2CH2CH3)、-S(＝O)2NH(CH(CH3)2)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2N(CH3)(CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH3)、-NHS(＝O)2(CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH2CH2CH3)、-NHS(＝O)2(CH(CH3)2)、-N(CH3)S(＝O)2(CH3)、-P(＝O)H(CH3)、-P(＝O)H(CH2CH3)、-P(＝O)H(CH2CH2CH3)、-P(＝O)H(CH(CH3)2)、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH3)(CH2CH3)、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2-SH、-CH2CH2-SH、-CH(CH3)-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2-NH2、-CH(CH3)-NH2、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-O-CH2-O-CH3、-O-CH2CH3-O-CH3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2CH3-O-CH3、-O-CH2CH(CH3)-O-CH3、-O-CH(CH3)CH2-O-CH3、-NH-O-CH3、-N(CH3)-O-CH3、-N(CH2CH3)-O-CH3、
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3元碳环或4元碳环。
6.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CF2CH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)(CH2CH3)、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)(CF3)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2-CN、-CH2CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-O-CH3-O-CH3、-O-CH2CH3-O-CH3、-N(CH3)-O-CH3、-N(CH2CH3)-O-CH3、
任选地，两个RS1和与二者都连接的碳原子一起形成3元碳环或4元碳环。
7.根据权利要求1至6任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS1每次出现时独立地选自-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CN、-CH2-CN、-CH2CH2-CN或-CH(CH3)-CN。
8.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3-7元碳环；3-7元杂环；6-12元芳环或5-10元杂芳环；所述杂环和杂芳环独立地包含0、1、2、3、4、5或6个选自N、O或S的环成员。
9.根据权利要求8所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3元碳环；4元碳环；5元碳环；6元碳环；7元碳环；3元杂环；4元杂环；5元杂环；6元杂环；7元杂环；苯环；萘环；5元杂芳环或6元杂芳环；所述杂环和杂芳环独立地包含0、1、2或3个选自N、O或S的环成员。
10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，两个相邻的RS1和与它们分别连接的碳原子一起形成一个3元碳环；4元碳环或包含2个选自O的环成员的6元杂环。
11.根据权利要求10所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自
12.根据权利要求1至11任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表1中的任一部分。
13.根据权利要求1至11任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表2中的任一部分。
14.根据权利要求1至13任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自/>
15.根据权利要求1至14任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
/>
p选自0、1、2或3。
16.根据权利要求1至15任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
RS2每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-3烯基、-CN、-N(R67)2、-OR67、-SR67、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R68、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-MR67C(＝O)N(R67)2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基或其中，所述-C1-6烷基被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-N(R67)2、-OR67、-C(＝O)R68、-C(＝O)OR67、-OC(＝O)R67、-C(＝O)N(R67)2、-NR67C(＝O)R68、-OC(＝O)OR67、-NR67C(＝O)OR67、-OC(＝O)N(R67)2、-OC(＝S)N(R67)2、-NR67C(＝O)N(R67)2、-NR67S(＝O)2R68、3-6元环烷基或4-6元杂环基的取代基取代；所述4-8元杂环基被1、2或3个选自-OR67的取代基取代；所述卤代C1-6烷基被1、2或3个选自-OR67或-C(＝O)OR67的取代基取代；所述-C2-3烯基被1个选自-C(＝O)(67)2的取代基取代；
任选地，两个RS2和与二者都连接的碳原子一起形成
每个(R67或R68)独立地选自氢；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；5元杂芳基；环丙基；环戊基；环己基；5元杂环基；6元杂环基；5元杂芳基；6元杂芳基；或被1或2个选自-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或-C(＝O)N(C1-6烷基)2的取代基取代的-C1-6烷基；其中所述5元杂芳基、环丙基、环戊基、环己基、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1或2个选自-C1-3烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC1-3烷基或环丙基的取代基取代；
任选地，两个R67和与二者都连接的氮原子一起形成3-6元杂环；
q2选自0、1、2、3、4、5或6；优选地，q2选自0、1、2或3；更优选地，q2选自1；
17.根据权利要求1至16任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，RS2每次出现时独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-SH、-SCH3、-SCF3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH2CH2N(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)、-CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-SCH2C(＝O)N(CH3)2、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CN、-CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2或环丙基。
18.根据权利要求1至17任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表3中的任一部分。
19.根据权利要求1至17任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表4中的任一部分。
20.根据权利要求15至17任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表5中的任一部分。
21.根据权利要求1至20任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表6中的任一部分。
其中，表6中的每个部分独立地任选被1、2、3、4、5或6个R41取代。
22.根据权利要求1至21任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
R16选自氢或氘；
s选自0、1、2、3、4、5或6；
t选自0、1、2、3或4。
23.根据权利要求1至22任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R41独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)H、-S(＝O)(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-6炔基、-NH2、-SH、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立地任选被1、2或3个R42取代；
每个R42独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代-C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；3-6元环烷基；或被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-3烷基。
24.根据权利要求1至23任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表7中的任一部分；
其中，所述R4独立地任选地被1、2、3或4个R41取代；
每个R41独立地选自说明书所示的表8中的任一部分。
25.根据权利要求1至24任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表9中的任一部分。
26.根据权利要求1至25任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表10中的任一部分。
27.根据权利要求1至26任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-CN、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-OC1-3烷基、-O-(3-6元环烷基)、-SC1-3烷基、-S(卤代C1-3烷基)或3-6元环烷基；其中，所述-C1-3烷基或3-6元环烷基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-OC1-3烷基、-SH、-SC1-3烷基或-S(卤代C1-3烷基)的取代基取代。
28.根据权利要求1至26任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢、氘、-Cl、-CN、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OH、-CH2OH、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-CN、-CH2CN、-COOH、-CONH2、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-COOCH3、
29.根据权利要求1至28任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R51选自氢。
30.根据权利要求1至29任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R52选自卤素。
31.根据权利要求1至30任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R52选自-F。
32.根据权利要求1至31任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述前药包含连接至R4的前药部分并且所述前药部分能够转化为-OH。
33.根据权利要求1至32任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述前药选自以下任一式：
R43每次出现时独立地选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
任选地，R4f和R4g和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个选自卤素的取代基取代；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
34.根据权利要求33所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，-OR43选自说明书所示的表11中的任一部分。
35.根据权利要求34所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，部分选自说明书所示的表12中的任一部分。
36.式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
其中，
Ra和Rb和与它们分别连接的碳原子一起形成环D，其中环D独立地任选地被一个或多个RS1取代；Rc、Rd和Re为氢；或
Rb和Rc和与它们分别连接的碳原子一起形成环E，其中环E独立地任选地被一个或多个RS1取代；Ra、Rd和Re为氢；或
Rd和Re和与它们分别连接的碳原子一起形成环J，其中环J独立地任选地被一个或多个RS1取代；Ra、Rb和Rc为氢；
环D、环E或环J是3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环；
R1选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X1选自CR3或N；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(Cl-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
X2选自CR21R22、NR23、O、S、SO或SO2；
R21和R22各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
R23选自氢或-C1-6烷基；
R2选自 -L-(3-12元杂环基)、-L-(3-12元环烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元杂芳基)或-L-NR24R25；
每个L独立地选自键或任选地被一个或多个RS9取代的C1-10亚烷基；
R24和R25各自独立地选自氢或任选被一个或多个RS10取代的-C1-10烷基；
-L-(3-12元杂环基)中的所述3-12元杂环基任选地被一个或多个RS11取代；
-L-(3-12元环烷基)中的所述3-12元环烷基任选地被一个或多个RS12取代；
-L-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任选的被一个或多个RS13取代；
-L-(5-12元杂芳基)中的所述5-12元杂芳基任选的被一个或多个RS14取代；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m6或m7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w1和w2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
w3、w4、w5、w6或w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件在于w6和w7不同时为0；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于p1和p2不同时为0；
p3和p4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y6选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s1和s2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于s3和s4不同时为0；
r1和r2独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
r3和r4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
v选自0、1、2、3、4、5或6；
环A选自3-10元碳环、3-10元杂环、6-10元芳环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
环B和环C各自独立地选自3-10元杂环，除了稠合的N原子，其任选地还包含进一步1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
RS1、RS3、RS4、RS5、RS6、RS7、RS8、RS9、RS10、RS11、RS12、RS13和RS14独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2，-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基，3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-6元环炔基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个RSa取代；
每个RSa各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-N3、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-OC(＝O)O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(OC1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-N(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)(OC1-6烷基)、-OS(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(C1-6烷基)、-S(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(OC1-6烷基)、-OS(＝O)2(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、-OS(＝O)2O(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2O(C1-6烷基)、-OS(＝O)2NH2、-OS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-OS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH2、-N(C1-6烷基)S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基)2、-P(＝O)H(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1、2或3个RSb取代；
每个RSb独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
q1、q2、q3、q4、q5或q6独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
t1、t2、t3、t4或t5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R61、R62、R71、R72、R73、R74、R81、R82、R83、R84、Rg1、R92、R93、R94、R101、R102、R103、R104、R111、R112、R113和R114各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R4选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、其中所述6-10元芳基、5-10元杂芳基、/>任选地独立地被一个或多个R4a取代；
Z每次出现时独立地选自C或N；
当Z选自C时，环G每次出现时独立地选自6元芳环或5-6元杂芳环，并且环F每次出现时为3-10元碳环或3-10元杂环；
当Z选自N时，环G每次出现时选自5-6元杂芳环，并且环F每次出现时为3-10元杂环；
每个R4a每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或R41，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自卤素；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基或环丙基的取代基取代的-C1-6烷基；
R41选自
R4c选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4d和R4e各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4f和R4g各自选自氢、-C1-30烷基、-C2-30烯基、-C2-30炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-(3-20元碳环基)、-C0-6亚烷基-(3-20元杂环基)、-C0-6亚烷基-(6-10元芳基)或-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)，其各自独立地被一个或多个R4j取代；
R4h、R4i、R4m、R4n和R4p各自选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
任选地，R4f和R4g和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
任选地，R4f和R4h和与它们分别连接的原子一起形成4-10元杂环基环，所述4-10元杂环基环任选地还包含1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子并且任选地被一个或多个R4j取代；
R4j每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个选自卤素的取代基取代；-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-OC1-6烷基；或被1、2或3个选自卤素、卤代C1-6烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基的取代基取代的-C1-6烷基；
R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R55、-S(＝O)2R55、-C(＝O)R55、-C(＝O)(OR53)、-OC(＝O)(R55)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R55、-S(＝O)2R55、-C(＝O)R55、-C(＝O)(OR53)、-OC(＝O)(R55)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述-C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R55选自氢、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述-C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
z0选自0、1、2、3、4、5或6；
每个(杂环基和杂芳基)每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子。
37.根据权利要求36所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自下式中的任一个：
其中，环D、环E或环J为3-6元碳环、含有1、2或3个选自-N-、-O-或-S-的环成员的3-6元杂环、苯环或含有1、2或3个选自-N-、-O-、-S-的环成员的5-6元杂芳环；
z1选自0、1、2、3、4、5或6。
38.根据权利要求36或37所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物为说明书所示的表13中的任一部分。
39.根据权利要求36至38任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、氧代、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、6-10元环烷基、6-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基的取代基取代；
40.根据权利要求36至39任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
41.根据权利要求36至40任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R1选自-H或-F。
42.根据权利要求36至41任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-S(卤代C1-3烷基)、-S(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-3烷基)、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)C(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-NHS(＝O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(＝O)2(C1-3烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基。
43.根据权利要求36至42任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SH、-S-CH3、-S-CF3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH＝CH2、-C≡CH、-CHCH＝CH2、-OCF3、-OCHF2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OCH3、
44.根据权利要求36至43任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-S-CF3或
45.根据权利要求36至44任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H。
46.根据权利要求36至45任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1、m2、m3、m4或m5独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3、w4、w5、w6或w7独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件在于w6和w7不同时为0；
Y2选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1和p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于p1和p2不同时为0；
Y6选自O、S、SO、SO2、C＝O、NH或CH2，当Y6选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS6取代；
s3和s4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件在于s3和s4不同时为0；
r3和r4独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环、6元碳环、包括1个选自N的环成员的4元杂环、包括1至2个选自N或O的环成员的5元杂环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的6元杂环、苯环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环、或包括1个选自N的环成员的6元杂芳环。
47.根据权利要求36至46任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中：
Y2选自O、C＝O、NH或CH2，当Y2选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS3取代；
m1选自0、1、2或3；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1、2或3；m4选自0、1、2或3；m5选自0、1、2或3；
Y3和Y4各自独立地选自O、S、SO2、NH或CH2，当Y3和Y4选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS4取代；
w3选自0、1、2或3；w4选自0、1、2或3；w5选自0、1、2或3；w6选自0、1、2或3；w7选自0、1、2或3；条件在于w6和w7不同时为0；
Y5选自O、S、SO2、NH或CH2，当Y5选自NH或CH2时，所述NH或CH2任选被1或2个RS5取代；
p1选自1、2、3或4；p2选自1、2、3或4；
Y6选自O、S或NH，当Y6选自NH时，NH任选被1或2个RS6取代；
s1选自1、2、3或4；s2选自1、2、3或4；
r3选自0、1、2或3；r4选自0、1、2或3；
环A每次出现时独立地选自4元碳环、5元碳环、6元碳环、包括1个选自N的环成员的4元杂环、包括1至2个选自N或O的环成员的5元杂环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的6元杂环、苯环、包括1至2个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环、或包括1个选自N的环成员的6元杂芳环。
48.根据权利要求36至47任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中：
每个RS3独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS3独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q1选自0、1、或2；
每个RS4独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2；优选地，每个RS4独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q2选自0、1、或2；
每个RS5独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS5独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q3选自0、1、或2；
每个RS6独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS6独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q4选自0、1、或2；每个RS7独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C1、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-SH、-S-CH3、-S-CH2CH3、-COOH、-COO(CH3)、-COO(CH2CH3)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、或-CH(CH3)NH2，优选地，每个RS7独立地选自-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CN、氧代、-NH2、-OH、-O-CH3、-COOH、-COO(CH3)、-CH2OH或-CH2NH2；
q5选自0、1、或2；
每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)MRN1RN2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)和与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3；
每个RS11选自-C1-3烷基。
49.根据权利要求36至48任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自说明书所示的表14中的任一部分。
50.根据权利要求36至49任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
51.根据权利要求36至50任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-8元环烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、氧代、-NRN1RN2、-ORN1、-C(＝O)RN1、-C(＝O)ORN1、-OC(＝O)RN1、-C(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)RN2、-OC(＝O)ORN1、-NRN1C(＝O)ORN2、-OC(＝O)NRN1RN2、-NRN1C(＝O)NRN1RN2、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基的取代基取代；
RS8中的每个(RN1或RN2)独立地选自氢或C1-6烷基；
任选地，RS8中的(RN1和RN2)和与它们都连接的氮原子一起形成3-6元杂环，其任选被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
q6选自0、1、2或3。
52.根据权利要求36至51任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F；甲基；-CF3；-CN；氧代；-OH；-NH2；-OCH3；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH3；-OC(＝O)N(CH3)2；-NHC(＝O)N(CH3)2； 或被-F、-Cl、甲基、-CF3、-CN、氧代、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、/> 取代的甲基。
53.根据权利要求36至52任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS8每次出现时独立地选自-F、甲基、-CF3、-CN、氧代、-OH、-NH2、-OCH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OCH3、-OC(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)N(CH3)2、
54.根据权利要求36至53任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自说明书所示的表15中的任一部分。
55.根据权利要求36至54任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自 />
56.根据权利要求36至55任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-X2-R2或-O-R2部分选自
57.根据权利要求36至56任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或
所述的5-10元杂芳基选自5元杂芳基、6元杂芳基或(环G和环H上环元数之和选自9或10)；
中的Z每次出现时独立地选自C；
中的环G每次出现时独立地选自苯基或4-6元杂芳环；
中的环H每次出现时独立地选自苯基或4-6元杂芳环；
任选地独立地被一个或多个R4a取代；
所述杂芳环含有1、2或3个选自N、O或S的环成员。
58.根据权利要求36至57任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
环G每次出现时独立地选自6元芳环；含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环；或含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的6元杂芳环；优选地，环G每次出现时独立地选自苯环；含有1个选自N或S的环成员的5元杂芳环；或含有1个选自N的环成员的6元杂芳环；
环H每次出现时独立地选自6元芳环；含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的5元杂芳环；或含有1、2或3个选自N、O或S的环成员的6元杂芳环；优选地，环H每次出现时独立地选自苯环或含有2个选自N的环成员的5元杂芳环。
59.根据权利要求36至58任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
环G每次出现时独立地选自含有1个选自N或S的环成员的5元杂芳环；并且环H每次出现时独立地选自苯环；
环G每次出现时独立地选自包含1个选自N的环成员的6元杂芳环；并且环H每次出现时独立地选自苯环；或
环G每次出现时独立地选自苯环；并且环H每次出现时独立地选自含有2个选自N的环成员的5元杂芳环。
60.根据权利要求36至59任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表16中的任一部分。
61.根据权利要求36至60任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自
62.根据权利要求36至61任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，
每个R4a独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OH、-O(C1-3烷基)、-SH、-S(C1-3烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-3烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，其中所述-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C2-3烯基、-C2-6炔基、-NH2、-SH、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立地任选被1、2或3个R4b取代；
每个R4b独立地选自-F；-C1-3烷基；卤代-C1-3烷基；-CN；-OH；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-OC1-3烷基；或被1、2或3个选自-F、卤代C1-3烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-3烷基。
63.根据权利要求36至62任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个R4a独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CD、-CH2C≡CH、-CHF2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OCF3、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)H、-C(＝O)(CH3)、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OC(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-SH、-SCH3、-SCF3、-OCHF2、-CH(CF3)OCH3、-C(CH3)2OH、-CF(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(＝O)OH、-NO2、环丙基、
64.根据权利要求36至63任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自表9中的任一项。
65.根据权利要求36至64任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R4选自说明书所示的表17中的任一部分。
66.根据权利要求36至65任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代1-6烷基、卤代1-6烷氧基、-CN、-NR51R52、-OR53、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、3-6元环烷基或3-6元杂环基；其中，所述-C1-6烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NR51R52、-OR63、-SR54、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)R56、-S(＝O)2R65、-C(＝O)R66、-C(＝O)(OR63)、-OC(＝O)(R66)、-C(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)(R55)、-S(＝O)2NR51R52、-NR51S(＝O)2R55、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自氢、-C1-6烷基或3-6元环烷基。
67.根据权利要求36至66任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、-O-(3-6元环烷基)、-SC1-6烷基、-S(卤代C1-6烷基)或3-6元环烷基；其中，所述-C1-6烷基或3-6元环烷基任选被1、2或3个选自卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-6烷基或-S(卤代C1-6烷基)的取代基取代。
68.根据权利要求36至67任一项所述的式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R5选自氢、
69.根据权利要求1至34任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述的缀合形式为PROTAC分子。
70.根据权利要求1至69任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式选自说明书所示的表18中的任一化合物。
71.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，以及药学上可接受的赋形剂。
72.一种用于治疗受试者癌症的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71所述的药物组合物。
73.一种用于治疗有需要的受试者癌症的方法，该方法包括：
(a)确定癌症是否与K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变和/或K-Ras野生型扩增相关；以及
(b)如相关，则给予有需要的受试者治疗有效量的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71的药物组合物。
74.用于治疗的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71的药物组合物。
75.用作药物的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式或权利要求71的药物组合物。
76.用于治疗癌症的方法的根据权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71的药物组合物。
77.权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71的药物组合物用于治疗癌症的用途。
78.权利要求1至70任一项所述的式(I)或式(II)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，或权利要求71的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
79.权利要求72所述的治疗癌症的方法、权利要求76所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77所述的治疗癌症的用途、或权利要求78所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、乳腺癌、大肠癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌或胃食管结合部癌。
80.根据权利要求72或79所述的治疗癌症的方法、权利要求76或79所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77或79所述的治疗癌症的用途、或权利要求78或79所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症与K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-RasG13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突变和/或K-Ras野生型扩增中的至少一种相关。
81.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12C相关的癌症。
82.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12D相关的癌症。
83.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12V相关的癌症。
84.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G13D相关的癌症。
85.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12R相关的癌症。
86.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12S相关的癌症。
87.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras G12A相关的癌症。
88.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras Q61H相关的癌症。
89.根据权利要求72、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的治疗癌症的方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途、或权利要求78、79或80所述的用于制备治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与K-Ras野生型扩增相关的癌症。
90.一种选自说明书所示的表19中任一化合物的中间体。
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