KR20190091339A - Pi3k델타 억제제로서의 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 개시된 화합물을 사용하여 PI3Kδ와 관련된 장애 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

(I)

Description

PI3K델타 억제제로서의 이미다조[1,5-A]피라진 유도체

이미다조[1,5-a]피라진 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 또한, 상기 개시된 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 PI3K-관련 장애(특히, PI3Kδ-관련 장애)를 치료하는 방법을 개시한다. 또한, PI3K-관련 장애(특히, PI3Kδ-관련 장애)의 치료에 사용하기 위한 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.

포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3Ks)는 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 생존, 대사 및 세포 내 트래피킹을 포함하는 다양한 주요 세포 기능에 관여하는 효소 패밀리다[Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, and P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.]. 이들은 포스파티딜이노시톨을 인산화할 수 있는 키나아제이다[Whitman, M., et al., Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.; Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]. 포스포이노지티드(phosphoinositides)라고 불리는 인산화된 포스파티딜이노시톨은 신호전달 및 막 트래피킹에서 중요한 역할을 한다[Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking. Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.].

PI3K 패밀리는 구조, 조절 및 기질 특이성에 기초하여 3개의 클래스(I, II 및 III)로 분류된다[Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.]. 클래스 I PI3K는 서열 유사성에 기초하여 클래스 IA와 클래스 IB로 더 분류된다. 클래스 IA PI3K는 촉매 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110δ) 및 조절 서브유닛(p85)으로 구성된 이종이량체로 존재하는 3개의 밀접하게 관련된 키나아제인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함한다[Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit. Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.; Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit. J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.; Zhang, X., et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism. Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.; Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha. Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37.]. 클래스 IB PI3K는 p101[Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101. Cell, 1997. 89(1): p. 105-14.; Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma. J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.] 또는 p84[Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma. Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.] 조절 서브유닛과 결합할 수 있는 p110γ[Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.] 촉매 서브유닛으로 구성된 PI3Kγ만을 포함한다. PI3Kα 및 PI3Kδ는 일반적으로 수용체 티로신 키나아제(RTKs)를 통한 신호전달에 반응하는 반면에[Inukai, K., et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations. FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.], PI3Kγ는 G-단백질-결합 수용체(GPCRs)를 통해 신호를 전달하고[Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase. Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.; Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma. J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.], PI3Kβ 는 둘 다를 통해 신호를 전달한다[Kurosu, H., et al., Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide. J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.]. PI3Kα와 PI3Kβ 아이소폼의 발현은 주로 백혈구에서 발견되는 두 아이소폼과 함께 보편적이지만, PI3Kδ와 PI3Kγ의 발현 양상은 보다 제한적으로 보인다[Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck, Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.].

PI3Kδ의 상대적으로 제한된 발현 패턴은, PI3Kδ가 유전적으로 비활성화되거나 과다-활성화되거나 약리학적으로 비활성화된 마우스에서의 연구로부터 축적된 데이터에 더하여, 이 아이소폼이 적응면역계에서 중요한 역할을 하는 것을 암시한다[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. 마우스에서, B세포에서 PI3Kδ의 기능 상실은 T세포-독립적 항체 반응을 저해하지만 항체 성숙과 다양성에 필수적인[Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-92.; Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.] 클래스-스위치 재조합(CSR)과 체성 과변이(somatic hypermutation, SHM)에는 영향을 미치지 않는 반면에[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], 성숙한 B세포에서 PI3Kδ의 과다 활성화는 CSR 및 SHM을 방해하고 항원-특이적인 B세포 집단의 증식을 억제한다[Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells. J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.; Omori, S.A., et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.; Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.]. 게다가, PI3Kδ는 B세포 악성 종양에 대한 매력적인 약물 표적이 되는 악성 B세포의 중요한 신호전달 요소이기도 하다[Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.].

한편, PI3Kδ는 T_FH(폴리큘러 도움, follicular helper)[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], T_H1, T_H2 및 T_H17을 포함하는 도움 T세포에 대한 나이브 T세포의 분화에 필요하다[Okkenhaug, K., et al., The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells. J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.; Soond, D.R., et al., PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.; Kurebayashi, Y., et al., PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma. Cell Rep, 2012. 1(4): p. 360-73.]. T_FH 발달에 대한 간섭은 B세포에서 T세포-의존성 CSR 및 SHM의 심각한 감쇠를 유도하는 반면[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction. J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.], PI3Kδ 결핍에 의해 유도된 T_H2 및 T_H17세포의 감소는 각각 천식[Nashed, B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation. Eur J Immunol, 2007. 37(2): p. 416-24.] 또는 다발성 경화증[Haylock-Jacobs, S., et al., PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation. J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.]을 가진 마우스에 대한 보호를 제공할 수 있다. PI3Kδ는 또한 Foxp³⁺ 조절 T세포 (T_reg)의 항상성 및 기능에 필수적이다[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.]. PI3Kδ 결핍 마우스는 감소된 T_reg 기능으로 인해 대장염을 일으키지만[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.] 종양에 대해서는 면역반응이 증가한다[Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer. Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.]. PI3Kδ는 또한 CD8+ T세포를 완전히 활성화된 이펙터세포에 재조합시키는데 기여하지만, 필수적이지는 않다[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.; Gracias, D.T., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections. J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.]. 대조적으로, 기억 CD8+ T세포의 생성은 PI3Kδ 신호전달의 억제를 필요로 한다[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes. J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.].

기능획득(GOF)과 기능상실(LOF)의 PI3Kδ 돌연변이는 사람의 일차 면역결핍을 유도할 수 있다[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.]. PI3Kδ 기능이 결여된 환자는 재발성 감염 및 심한 B세포 림프구감소증을 나타내지만[Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.; Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K. J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.], PI3Kδ 유전자의 GOF 돌연변이는 활성화된 PI3Kδ 증후군(APDS)으로 불리는 복합 면역-결핍 증후군을 유발할 수 있다[Angulo, I., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.; Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.; Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest, 2015. 125(4): p. 1764-5.; Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.]. APDS 환자는 노화된 T 세포, 임파선염 및 빈번한 감염으로 특징지어졌다[Elgizouli, M., et al., Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.; Elkaim, E., et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016. 138(1): p. 210-218 e9.; Coulter, T.I., et al., Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2016.].

적응면역 반응에서 PI3Kδ의 특이하고 중요한 기능 때문에, PI3Kδ 억제제는 APDS 뿐만 아니라 자가면역(다발성 경화증, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 및 건선과 같음), 염증성 질환(천식 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같음), 혈액 및 고형 종양의 치료를 위해 개발되고 있다[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer. Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91.]. 이델라리시브(Idelalisib)는 B세포 악성 종양의 치료를 위해 2014년에 승인된 최초의 PI3Kδ 억제제이다[Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res, 2015. 21(7): p. 1537-42.]. 이델라리시브 이외에 최소한 9개의 δ-특이적 및 5개의 δγ, δβ 또는 δα-이중 억제제가 임상 적으로 개발 중이다[Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond. Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.]. 그들 중에서, δγ-이중 억제제 두벨리시브(duvelisib)(NCT02004522)와 δ-특이적 억제제 TGR-1202(NCT02612311)가 제3상 임상시험에서 평가 중이다.

최근에, 이델라리시브(idelalisib)와 두벨리시브(duvelisib) 모두 폐에서 감염이 증가할 위험이 있는 것으로 나타났으며[Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.], 이것은 PI3Kγ에 대한 상대적으로 낮은 선택성과 관련이 있다고 추측된다[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'? Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. PI3Kγ는 면역세포의 주화성(chemotaxis)에 중요하며[Hawkins, P.T. and L.R. Stephens, PI3K signalling in inflammation. Biochim Biophys Acta, 2015. 1851(6): p. 882-97.] 선천성 면역 체계에서 중요한 역할을 한다[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'? Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]. PI3Kγ 녹아웃 마우스는 폐렴구균 감염에 대한 증가된 감수성을 보였다[Maus, U.A., et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.]. 또한 호중구 모집(neutrophil recruitment)[Liu, L., et al., Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo. Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8.] 및 T세포 발달[Webb, L.M., et al., Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase. J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.]을 포함한 여러 면역 감시 과정에서 PI3Kδ와 함께 작동한다. 마우스에서 PI3Kδ와 PI3Kγ의 동시의 유전적 비활성화는 각각의 아이소폼이 단독으로 결핍된 마우스보다[Swat, W., et al., Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival. Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.] 흉선세포 발달과 다발성 장기 염증의 더 심한 손상을 야기한다[Ji, H., et al., Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation. Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7.]. 따라서, PI3Kγ에 대해 보다 높은 선택성을 갖는 PI3Kδ 억제제는 개선된 안전 프로파일을 가질 것으로 기대되며, 예를 들어 교모세포종 뿐만 아니라 APDS, 자가면역 및 염증 질환에 대한 새로운 치료 옵션을 제공할 것이다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 다른 것들을 지향한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물

(I)

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;

R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;

R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₅이고, 상기 R₁₅ 는 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R₁₂, R₁₃, 또는 R₁₄로서 또는 -OR₁₅의 잔기로서 상기 C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;

(R₁₂ 및 R₁₃), 또는 (R₁₃ 및 R₁₄), 또는 (R₁₂ 및 R₁₄)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;

R₁₆은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR_a, -SO₂R_a, -COR_a, -CO₂R_a, -CONR_aR_b, -C(=NR_a)NR_bR_c, -NR_aR_b, -NR_aCOR_b, -NR_aCONR_bR_c, -NR_aCO₂R_b, -NR_aSONR_bR_c, -NR_aSO₂NR_bR_c, 또는 -NR_aSO₂R_b이고, 상기 R_a, R_b, 또는 R_c는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 (R_a 및 R_b), 또는 (R_a 및 R_b), 또는 (R_b 및 R_c)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성한다.

하나의 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물

(II)

또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;

R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;

R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 PI3K 억제제, 특히 PI3Kδ 억제제로서 유용하다. 따라서, 본원에서 개시된 화학식 (I)의 화합물은 대상체에서 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신홍반루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막성 콩팥병증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 털세포 백혈병, 외투세포림프종, 소림프구 림프종, 소포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 외과 경계 영역 림프종(extranodal marginal zone lymphoma), 활성화된 B-세포 유사(ABC) 광범위 큰B세포 림프종 또는 배중심 B세포(GCB) 광범위 큰B세포 림프종을 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 상기 언급된 다양한 장애 또는 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 언급된 다양한 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약제 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도가 또한 제공된다.

도 1은 화합물 40A의 입체화학을 결정하는데 사용된 화합물 40A의 단결정을 도시한다.

제1양태에서, 화학식 (I),

(I)

또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;

R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;

R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₅이고, 상기 R₁₅ 는 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R₁₂, R₁₃, 또는 R₁₄로서 또는 -OR₁₅의 잔기로서 상기 C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;

(R₁₂ 및 R₁₃), 또는 (R₁₃ 및 R₁₄), 또는 (R₁₂ 및 R₁₄)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;

R₁₆은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR_a, -SO₂R_a, -COR_a, -CO₂R_a, -CONR_aR_b, -C(=NR_a)NR_bR_c, -NR_aR_b, -NR_aCOR_b, -NR_aCONR_bR_c, -NR_aCO₂R_b, -NR_aSONR_bR_c, -NR_aSO₂NR_bR_c, 또는 -NR_aSO₂R_b이고, 상기 R_a, R_b, 또는 R_c는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 (R_a 및 R_b), 또는 (R_a 및 R_b), 또는 (R_b 및 R_c)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성한다.

이 제1양태의 바람직한 실시 태양에서, 화학식 (II)의 화합물,

(II)

또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;

R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;

R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;

R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

제1양태의 바람직한 실시 태양에서, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NH₂이고;

R₂는 메틸 또는 Cl 또는 Br이고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬이고;

R₅ 및 R₆은 둘 다 수소이고;

R₇ 및 R₈은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6알킬이고;

R₁₀은 -OR₁₂이고, 상기 R₁₂는 C_1-6알킬이고, 바람직하게는 C_1-3알킬이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;

R₉는 수소, 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 한 개 또는 두 개의 R_11d로 임의로 치환되고;

R_11d는 할로겐, -C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 옥소, -OR₁₂, -CO₂R₁₂ 또는 -CONR₁₂R₁₃이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₁은 -NH₂이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₂는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 상기 -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 C_6-10아릴은 각각 독립적으로 R_11a로 임의로 치환된다. 제1양태의 다른 실시 태양에서, 상기 R₂는 C_6-10아릴이고, R_11a로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 R_11a는 OH 또는 -OC_1-6알킬이다. 제1양태의 또 다른 실시 태양에서, R₂는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 이소프로필, 1-부틸 또는 n-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸 또는 2-메틸-1-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 페닐 또는 하이드록시기나 메톡시로 치환된 페닐이다. 제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₂는 Cl 또는 Br 또는 메틸이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-6알킬이다. 제1양태의 다른 실시 태양에서, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 이소프로필, 1-부틸 또는 n-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸 또는 2-메틸-1-부틸이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₃은 수소이고, R₄ 는 -C_1-6알킬이다. 제1양태의 실시 태양에서, R₃은 수소이고, R₄는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 이소프로필, 1-부틸 또는 n-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸 또는 2-메틸-1-부틸이다.

제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₃은 수소이고, R₄는 메틸이다.

제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₃과 R₄가 다를 때, 화학식 (I)의 화합물은 하기 (R) 및 (S)배열을 갖는다:

및

*표시는 키랄 탄소 원자를 나타낸다.

제1양태의 실시 태양에서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 제1양태의 다른 실시 태양에서, R₅ 및 R₆ 은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl 또는 -Br이다. 제1양태의 또 다른 실시 태양에서, R₅는 수소이고, R₆은 -F, -Cl 또는 -Br이다. 제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₅ 및 R₆는 둘 다 수소이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₂이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고, 여기서 R_11c는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 실시 태양에서, R_11c는 할로겐이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐 또는 -OR₁₂이다. 제1양태의 다른 실시 태양에서, R₇, R₈ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬 또는 -OR₁₂이다. 제1양태의 또 다른 실시 태양에서, R₇, R₈, 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 이소프로필, 1-부틸 또는 n-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸 또는 2-메틸-1-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥속시이다. 제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 할로겐 또는 -C_1-6알킬이다. 제1양태의 바람직한 실시 태양에서, R₁₀은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이다. 제1양태의 또 다른 바람직한 실시 태양에서, R₁₀은 이소프로폭시이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₉는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되며, 여기서 R_11d는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 다른 실시 태양에서, 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, 헤테로아릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 바람직한 실시 태양에서, R₉는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환된다. 또 다른 바람직한 실시 태양에서, R₉는 하나의 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클릴, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환된다.

일부 실시 태양에서, R_11d는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 옥소, -OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃ 또는 N 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-이다. 다른 실시 태양에서, R_11d는 메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로, N,N-다이메틸아미노카보닐, N,N-다이에틸아미노카보닐, 아미노카보닐, 카르복실, 하이드록실, 옥소, 메톡시 또는 2-메톡시에톡시이다.

하나의 실시 태양에서, R₉는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 치환기 R_11d로 임의로 치환된다. 바람직한 실시 태양에서, R₉는 치환기 R_11d로 임의로 치환된 피리디닐이다. 바람직하게는, R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 이 실시 태양의 하나의 실시예에서, R_11d는 is -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂는 수소이고 R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된 사이클로알킬이며, 바람직하게는 R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 이 실시 태양의 다른 실시예에서, R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된다. 더 바람직하게는, R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고; 대안적으로, R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된다. 상기 실시 태양 또는 실시예에서, R₁₆은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R₁₆은 각각의 경우에서, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR_a, -SO₂R_a, -COR_a, -CO₂R_a, -CONR_aR_b, -C(=NR_a)NR_bR_c, -NR_aR_b, -NR_aCOR_b, -NR_aCONR_bR_c, -NR_aCO₂R_b, -NR_aSONR_bR_c, -NR_aSO₂NR_bR_c, 또는 -NR_aSO₂R_b이고, 상기 R_a, R_b, 또는 R_c는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 더 바람직하게는, R₁₆은 각각의 경우에서, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -OH 또는 -CO₂H이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₉는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

이다.

다른 실시 태양에서, R₉는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₉는

,

,

, 또는

이다.

바람직한 실시 태양에서, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

여기서:

R₁은 -NH₂이고;

R₂는 메틸 또는 Cl 또는 Br이고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬이고; 바람직하게는 R₃은 수소이고 및 R₄는 -C_1-6알킬, 예를 들어, -C_1-4알킬이고;

R₅ 및 R₆은 둘 다 수소이고;

R₇ 및 R₈은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6알킬이고;

R₁₀은 -OR₁₂이고, 상기 R₁₂는 C_1-6알킬이고; 바람직하게는 C_1-3알킬이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;

R₉는

,

,

또는

이다.

제1양태의 실시 태양에서, R₂는 Cl 또는 Br이고, R₉는 수소, 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고; 바람직하게는, R₉는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되며; 더욱 바람직하게는, R₉는

,

,

또는

이다. 제1양태의 다른 실시 태양에서, R₂ 및 R₉는 상기 정의된 바와 같고 R₁₀은 에톡시 또는 이소프로폭시; 바람직하게는 R₁₀은 이소프로폭시이다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 PI3Kδ에 대한 효과적인 억제제이다. 화학식 (I)에서 상기 R₂가 Cl 또는 Br인 본원에 개시된 화합물은 표 1에 나타난 PI3Kδ에 대해 보다 활성이다.

본원에 개시된 화합물은, 상기 R₂가 Cl 또는 Br이고 R₉가 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 6- 원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 6- 원 헤테로아릴이고, 표 1에 나타낸 바와 같이 PI3Kα, β 및/또는 γ보다 PI3Kδ에 대한 선택적 억제제인 것으로 밝혀졌다. 본원에 개시된 화합물은, 상기 R₂가 Cl 또는 Br이고, R₉가 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 6- 원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 6- 원 헤테로아릴이며, R₁₀은 에톡시 또는 이소프로폭시(바람직하게는 이소프로폭시)이고, 표 1에 나타낸 바와 같이 각각의 PI3Kα, β 및 γ 보다 PI3Kδ에 대해 보다 우수한 선택성을 보여준다.

본원에 개시된 화합물은 그의 우수한 뇌/혈장 농도. 비율(Brain/Plasma Conc. Ratio)로 인해 뇌에 잠재적으로 중요한 진단제 및 치료제이다.

제2양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

제3양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용함으로써 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 하기의 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법; PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 화합물의 용도; 및 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 장애 또는 질병은 염증 질환, 자가면역질환 또는 암이다.

일부 실시 태양에서, 장애 또는 질병은 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신홍반루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막성 콩팥병증, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 털세포 백혈병, 외투세포림프종(MCL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 외과 경계 영역 림프종(extranodal marginal zone lymphoma), 활성화된 B-세포 유사(ABC) 광범위 큰B세포 림프종(DLBCL), 또는 배중심 B세포(GCB) 광범위 큰B세포 림프종(DLBCL), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 소포성 림프종, 발덴스트룀의 마크로글로불린 혈증(WM), 췌장암, 방광암, 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 전신홍반루푸스(SLE), 중증근무력증, 류마티스 관절염(RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 다발성 경화증(MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 루푸스로 구성된 군에서 선택된다.

정의

하기 용어는 명세서 전체에 걸쳐서 지시된 의미를 갖는다.

첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 단어는 그 문맥이 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 그들의 상응하는 복수 참조를 포함한다.

용어 "또는(or)"은 그 문맥이 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, "및/또는"이라는 용어를 의미하는 것으로 사용되며, "및/또는"이라는 용어와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 18개, 예를 들어 1 내지 12개, 추가로 1 내지 10개, 더욱 더 추가로 1 내지 8개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 그룹에서 선택되는 탄화수소 그룹을 나타낸다. 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6알킬)를 포함하는 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 1,1-다이메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu"), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-다이메틸-2-부틸 및 3,3-다이메틸-2-부틸 그룹을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "할로겐(halogen)"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)를 나타낸다.

본원에서 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 수소가 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환 된 알킬 그룹을 나타낸다. 할로알킬의 예는 할로C_1-8알킬, 할로C_1-6 알킬 또는 할로C_1-4알킬을 포함하나, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CCl₂ 및 CF₃ 등에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 C=C 이중결합 및 2 내지 18개, 예를 들어 2 내지 8개, 추가로 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소 그룹에서 선택되는 탄화수소 그룹을 나타낸다. C_2-6알케닐과 같은 알케닐 그룹의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-다이에닐, 2-메틸부타-1,3-다이에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-다이에닐 그룹을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 C≡C 삼중결합 및 2 내지 18개, 예를 들어 2 내지 8개, 추가로 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소 그룹에서 선택되는 탄화수소 그룹을 나타낸다. C_2-6알키닐과 같은 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 그룹을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "알킬옥시(alkyloxy)"는 -O알킬로 나타내지는, 산소에 결합된 상기 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. C_1-6알킬옥시 또는 C_1-4알킬옥시와 같은 알킬옥시의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 단일고리 및 다고리(예: 바이사이클릭 및 트라이사이클릭) 그룹을 포함하는 포화 및 부분적으로 불포화 고리 탄화수소 그룹에서 선택되는 탄화수소 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어 3 내지 10개, 추가로 3 내지 8개, 추가로 3 내지 6개, 3 내지 5개 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어 3 내지 10개, 추가로 3 내지 8개, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단일고리 그룹에서 선택될 수 있다. 단일고리 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실 그룹을 포함한다. 특히, 예를 들어 C_3-8사이클로알킬과 같은 포화 단일고리 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 그룹을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시 태양에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자 (C_3-6사이클로알킬로 약칭함)를 포함하는 모노사이클릭 고리이며, 이에 제한되지는 않지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템에서 선택되는 바이사이클릭 고리로서 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난에서 선택되는 가교된 바이사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 추가적인 예는

및

와 같은 [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템에서 선택되는 바이사이클릭 고리로서 배열된 것들을 포함하며, 상기 물결모양 선은 부착점을 나타낸다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중결합(즉, 부분적으로 불포화됨)을 가질 수 있지만, 완전히 컨쥬게이트되지 않고, 본원에서 방향족이 정의된 것에 따르면 방향족이 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴(aryl)"은 예를 들어 페닐과 같은 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리; 예를 들어 나프틸 및 인다닐과 같은 하나 이상의 고리가 카보사이클릭 및 방향족인 7 내지 12 원 바이사이클릭 고리 시스템과 같은 바이사이클릭 고리 시스템; 및 예를 들어 플루오레닐과 같은 하나 이상의 고리가 탄소 고리 및 방향족인 10 내지 15 원 트라이사이클릭 고리 시스템과 같은 트라이사이클릭 고리 시스템에서 선택되는 그룹을 나타낸다. 용어 "방향족 탄화수소 고리(aromatic hydrocarbon ring)" 및 "아릴(aryl)"은 본원에서 개시된 사실 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시 태양에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리는 5 내지 10개의 고리-형성 탄소 원자(즉, C_5-10아릴)를 갖는다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리의 예는 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시 태양에서, 방향족 탄화수소 고리는 나프탈렌 고리(나프트-1-일 또는 나프트-2-일) 또는 페닐 고리이다. 일부 실시 태양에서, 방향족 탄화수소 고리는 페닐 고리이다.

본원에서 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시 태양에서 1 내지 3개, 일부 실시 태양에서, 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5-, 6- 또는 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리; N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시 태양에서 1 내지 3개, 또는 다른 실시 태양에서 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 고리; 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 일부 실시 태양에서 1 내지 3개, 또는 다른 실시 태양에서 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는 11- 내지 14-원 트라이사이클릭 고리에서 선택되는 그룹을 나타낸다. 바람직한 실시 태양에서, 헤테로아릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 피리디닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

헤테로아릴 그룹 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시 태양에서, 헤테로아릴 그룹의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시 태양에서, 방향족 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 포함할 때, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 내의 질소 원자는 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다.

용어 "방향족 헤테로사이클릭 고리(aromatic heterocyclic ring)" 및 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 본원에서 개시된 사실 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시 태양에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고 나머지 고리 구성원은 탄소인 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-고리 형성 구성원을 갖는다. 일부 실시 태양에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이다. 일부 실시 태양에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이며, 이는 모노사이클릭이고 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시 태양에서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리는 8- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이며, 이는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다.

헤테로아릴 그룹 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리의 예는 (1번의 우선순위가 지정된 연결기 위치로부터 번호가 매겨진 대로) 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴, 티에닐(예: 티엔-2-일, 티엔-3-일), 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴 또는 퓨라닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 옥사디아졸릴(예: 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 프탈아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤일, 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤족사졸일(예: 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 퓨리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐(예: 푸라잔-2-일, 푸라잔-3-일), 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(예: 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸일(예: 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 용어 "헤테로사이클릭(heterocyclic)" 또는 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자, 추가로 1 내지 3개, 더욱 더 추가로 1 또는 2개의 헤테로원자 이외에 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 포화된 및 부분 불포화된 고리에서 선택되는 고리를 나타낸다. 일부 실시 태양에서, 헤테로사이클릴 그룹은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 고리이다. 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 때, 결합 지점이 헤테로사이클릭 고리에 있는 경우 및 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 융합될 때, 결합 지점이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있는 경우, 본원에서 "헤테로사이클"은 또한 5-, 6- 및/또는 7-원 사이클로알킬, 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 결합 지점이 헤테로사이클릭 고리에 있는 경우, 본원에서 "헤테로사이클"은 또한 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 나타낸다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중결합(즉, 부분적으로 불포화됨)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 결합 지점은 헤테로사이클릭 고리 내의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본원에서 정의된 헤테로아릴이 아니다. 바람직한 실시 태양에서, 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, 피롤릴, 디하이드로피리딘, 모르폴리노, 모르폴리닐 및 테트라피드로피라닐(tetraphydropyranyl)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 실시 태양에서, 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 γ-부티로락탐, δ-발레로락탐, 피페라진-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 피리딘-2(1H)-온, 1,5-디히드로-2H-피롤-2-온, 피롤리딘-2-온 또는 1H-피롤-2,5-다이온 그룹을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

헤테로사이클의 예는(1번의 우선순위가 지정된 연결기 위치로부터 번호가 매겨진 대로) 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-피페리딘일, 2,5- 피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4- 옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제파닐, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티오라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐과 같은 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. "거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체 이성질체의 보다 넓은 부류에 속한다. 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 이의 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되도록 의도된다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 입체 이성질체가 포함되도록 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 다른 가능한 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 명시되지 않을 때마다 가능한 모든 이성질체가 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 표적 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체(들)의 중량을 기준으로 35% 이하, 예컨대 30% 이하, 추가로 25% 이하, 심지어 20% 이하를 포함한다는 것을 의미한다. 일부 실시 태양에서, 용어 "실질적으로 순수한"는 표적 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체의 중량을 기준으로 10% 이하, 예를 들어 5% 이하, 예컨대 1% 이하로 포함한다는 것을 의미한다.

본원에 개시된 화합물이 올레핀성 이중결합을 포함하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기 이중결합은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다.

본원에 개시된 화합물 중 일부는 토토머로 지칭되는 수소의 상이한 부착 지점을 가지고 존재할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 -CH₂C(O)-기(케토 형태)를 포함하는 화합물은 토토머화를 거쳐서 하이드록실 -CH=C(OH)-기(에놀 형태)를 형성할 수 있다. 또한, 케토 및 에놀 형태 모두는 개별적으로 및 이들의 혼합물 적용 가능한 경우에 포함되는 것으로 의도된다.

반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당해 기술 분야에서 통상적인 기술에 의해 원하는 정도의 동질성으로 분리 및/또는 정제(이후에는 분리)된다. 전형적으로 그러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모사이동상(simulated moving bed, SMB) 및 분취 실리카젤 박층 크로마토그래피(preparative thin or thick layer chromatography) 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기술 등 수많은 방법을 포함한다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.

"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체를 나타내지만, 서로 거울상이 아니다. 부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학적으로 활성한 화합물(예: 키랄 알콜 또는 모셔산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키는 것에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체를 분리하고 개개의 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예: 가수분해)시킨다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.

실질적으로 순수한 거울상 이성질체와 같은 단일 입체 이성질체는 광학적으로 활성한 분해제를 사용하는 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성, 부분입체 이성질체의 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄성을 갖는 유도체와의 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체 이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리를 포함하는 어떤 적절한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다(Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993).

용어 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염을 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에서 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시츄에서, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시키거나 산성기와 적합한 염기를 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.

또한, 본원에 개시된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 약학적으로 허용 가능한 부가 염과 같은 부가 염은 유리 염기를 적합한 유기용매에 용해시키고 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 산으로 용액을 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 비-독성 약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.

본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "이의 약학적으로 허용 가능한 염(a pharmaceutically acceptable salt thereof)"은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염, 및 거울상 이성질체의 염과 같은 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체의 염 및/또는 부분입체 이성질체의 염을 포함한다.

동물, 사람, 실험 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 본원에서 용어 "투여(administration)", "투여하는 것(administering)", "치료하는 것(treating)" 및 "치료(treatment)"는 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 외인성 약제의, 치료학적, 진단학적인 작용제 또는 조성물의 접촉을 의미한다. 세포의 처리는 시약과 세포의 접촉뿐 아니라 유체가 세포와 접촉하고 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어 세포의, 시약에 의한, 진단적, 결합 화합물 또는 다른 세포에 의한 시험관 내 및 생체 외 처리를 의미한다. 본원에서 용어 "대상체(subject)"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 더욱 바람직하게는 포유동물(예: 랫트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.

용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때, 또는 하나 이상의 질병 또는 장애의 임상적 증상이 질병, 장애 또는 증상의 그러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물과 같은 활성 성분의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병, 장애 및/또는 질병 또는 장애의 증상, 질병, 장애의 중증도, 및/또는 질병 또는 장애의 증상, 치료될 대상체의 연령, 및/또는 치료될 대상체의 무게에 따라 달라진다. 임의의 주어진 경우에서 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시 태양에서, "치료학적 유효량"은 대상체의 질병 또는 장애를 상기 정의된 "치료"하는 데 효과적인 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 입체 이성질체 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염의 양이다.

본원에 개시된 용어 "하나 이상의 치환기(at least one substituent)"는 원자가가 허용하는 한, 예를 들어 1 내지 5개, 예컨대 1 내지 4개, 추가로 1,2 또는 3개의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 "하나 이상의 치환기 R_11d"는 본원에 개시된 R_11d의 목록에서 선택되는 1 내지 4개, 예를 들어 1 내지 3개, 추가로 1 또는 2개의 치환기를 포함한다. 병용 요법의 경우, "치료학적 유효량"은 질병, 장애 또는 상태의 효과적인 치료를 위한 병용 대상의 총량을 의미한다.

본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학 조성물은 정제, 분말, 과립제, 캡슐 등과 같은 규칙적인 고형 제제, 물 또는 오일 현탁액과 같은 액체 제형 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 다른 액체 제제; 비경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 수용액, 오일 현탁액 농축물, 동결건조 분말 등일 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물의 제제는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 비강 스프레이 또는 주사, 보다 바람직하게는 정제 또는 캡슐로부터 선택된다. 약학 조성물은 정확한 투여량을 갖는 단일 단위 투여일 수 있다. 또한, 약학 조성물은 추가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 개시된 약학 조성물의 모든 제형은 제약 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 혼합한 다음, 원하는 제제를 제조할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 예를 들어, 희석제, 물, 각종 유기 용매 등의 비히클, 전분, 수크로스 등의 충진제, 셀룰로오스 유도체, 알긴산 염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 헥사데칸올과 같은 계면활성제; 카올린 및 비누클레이와 같은 흡수 담체; 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제 같은 목적하는 약학적 제제에 적합한 통상적인 약학적 담체를 의미한다. 또한, 약학 조성물은 분산제, 안정제, 증점제, 착화제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 방향족 화합물, 감미제 및 염료와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.

용어 "질병(disease)"은 모든 질병, 불편, 병, 증상 또는 징후를 가리키며 용어 "장애(disorder)" 또는 "상태(condition)"와 상호 교환할 수 있다.

본 명세서 및 후속하는 청구항에 있어서, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하는(comprise)" 및 "포함하는(comprises)"과 "포함하는(comprising)" 같은 변형은 그 이후의 특징의 존재를 특정하기 위한 것으로서, 하나 이상의 다른 기능의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니다. 본원에서 사용된 용어 "포함하는(comprising)"은 "함유하는(containing)", "포괄하는(including)" 또는 때로는 "갖는(having)"으로 대체될 수 있다.

본 명세서 및 후속하는 청구항에 있어서, 용어 "C_n-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예를 들어, C_1-8, C_1-6 등을 포함한다.

이 문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다른 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

일반적 합성

이의 염을 포함하여, 본원에 기재된 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 끓는 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발물질, 중간체 또는 생성물과 대체로 비-반응할 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 수 있다.

적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 NMR, UV, HPLC, LC-MS 및 TLC에 따라 모니터링 할 수 있다. 화합물은 HPLC 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함한 다양한 방법으로 정제할 수 있다.

반응식 I

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물 (i)은 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드 또는 N-아이오도숙신아미드로 할로겐화되어 화합물 (ii)을 생성하고, 여기서 X¹=Cl, Br 또는 I이다. (ii)의 할로 그룹은 Cy-M에 결합될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 다른 적합한 금속(예: Cy-M은 Cy-B(OH)₂, Cy-Sn(Bu)₄ 또는 Cy-Zn)이고, 팔라듐(0) 촉매 및 중탄산염 또는 탄산염 염기와 같은 염기의 존재 하에 표준 Suzuki, Stille 또는 Negeshi 반응 조건 하에서 화합물 (iii)을 생성한다. Cy-M은 또한 팔라듐(0) 및 알콕시드 염기와 같은 염기의 존재 하에 표준 Buchwald 조건 하에서 화합물 (ii)에 커플링시켜 사이클릭 아민(M은 H이고 아민 질소에 결합된다)이 되어 화합물 (iii)을 생성한다. 화합물 (iii)의 케톤을 R₄-M(예: R₄MgBr, R₄Li 또는 R₄M은 NaBH₄, LiAlH₄와 같은 환원제이다)으로 공격하여 이탈기를 갖는 유도체 (v)(예: Lg는 클로라이드이다)로 전환될 수 있는 화합물 (iv)를 생성한다. 화합물 (v)의 이탈기는 NaCN 또는 KCN과 같은 시약 하에서 니트릴기로 전환되어 산성 조건(예: HCl) 또는 염기성 조건(KOH) 하에서 가수분해되어 산 (vii)을 생성하는 화합물 (vi)을 생성한다. 트리메틸아민과 같은 염기로 HOBt, EDCI와 같은 표준 조건 하에서 반응식 I의 적합한 아민을 화합물 (vii)과 축합하여 Tf₂O 또는 POCl₃하에 직접 고리화하여 화합물 (ix)를 생성하는데 사용될 수 있는 화합물 (viii)을 생성한다. 최종적으로, NH₃/i-prOH와 같은 조건에 의한 화합물 (ix)의 아민화는 화학식 (I)의 화합물 (x)을 생성한다.

반응식 Ⅱ

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 II에 나타낸 바와 같이 형성될 수있다. 화합물 (i)은 N- 클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드 또는 N-아이오도숙신아미드로 할로겐화되어 X¹ = Cl, Br 또는 I인 화합물 (ii)를 생성한다. 화합물 (ii)의 케톤을 R₄-M(예: R₄MgBr, R₄Li 또는 R₄M은 NaBH₄, LiAlH₄ 등과 같은 환원제이다)으로 공격하여 이탈기를 갖는 유도체 (iv)(예: Lg는 클로라이드이다)로 전환될 수 있는 화합물 (iii)을 생성한다. 화합물 (iv)의 이탈기는 NaCN 또는 KCN과 같은 시약 하에서 니트릴기로 전환되어 산성 조건(예: HCl) 또는 염기성 조건(KOH) 하에서 가수분해되어 산 (vi)을 생성하는 화합물 (v)을 생성한다. 트리메틸아민과 같은 염기로 HOBt, EDCI와 같은 표준 조건 하에서 반응식 II의 적합한 아민을 화합물 (vi)과 축합하여 Tf₂O 또는 POCl₃하에 직접 고리화하여 화합물 (viii)을 생성하는데 사용될 수 있는 화합물 (vii)을 생성한다. 화합물 (viii)을 환원 조건 하에서 제거하기 쉬운 적합한 보호 아민(예: (2,4-디메톡시페닐)메탄아민)으로 아민화하여 화합물 (ix)를 생성하고, 이는 팔라듐(0) 및 메틸아크릴레이트와 중탄산염 또는 탄산염 염기같은 Heck 반응 조건 하에 커플링에 사용되어 화합물 (x)를 생성한다. DBU의 존재 하에 화합물 (x)와 니트로메탄의 반응은 표준 조건(예: Fe/HOAc, Zn/HOAc 또는 NiCL₂/NaBH₄) 하에서 환원되어 화학식 (I)의 화합물 (xii)을 생성하는 니트로 유도체 (xi)을 제공할 수 있다.

반응식 III

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 III에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물 (i)은 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드 또는 N-아이오도숙신아미드로 할로겐화되어 화합물 (ii)을 생성하고, 여기서 X¹=Cl, Br 또는 I이다. (ii)의 할로 그룹은 Cy-M에 결합될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 다른 적합한 금속(예: Cy-M은 Cy-B(OH)₂, Cy-Sn(Bu)₄ 또는 Cy-Zn)이고, 팔라듐(0) 촉매 및 중탄산염 또는 탄산염 염기와 같은 염기의 존재 하에 표준 Suzuki, Stille 또는 Negeshi 반응 조건 하에서 화합물 (iii)을 생성한다. Cy-M은 또한 팔라듐(0) 및 알콕시드 염기와 같은 염기의 존재 하에 표준 Buchwald 조건 하에서 화합물 (ii)에 커플링시켜 사이클릭 아민(M은 H이고 아민 질소에 결합된다)이 되어 화합물 (iii)을 생성한다. 표준 조건(예: Ph₃PCH₃Br/nBuLi 또는 NaH와 같은 다른 염기) 하에서 화합물 (iii)으로부터 Wittig 반응을 수행하여 화합물 (iv)를 생성하고, 이는 화합물 (vi)을 제공하기 위해 NaClO/NaClO₂ 또는 존스 시약에 의해 직접 산화된 화합물 (v)를 생성하기 위해 BH₃/H₂O₂를 사용하여 표준 Brown 반응 조건 하에서 수행된다. 화합물 (vi)는 HOBt 또는 EDCl 하에서 반응식 III의 적합한 아민과 축합하여 화합물 (vii)을 생성하고 이는 화합물 (viii)를 제공하기 위해 Tf₂O 또는 POCl₃에 의해 직접 고리화된다. 최종적으로, NH₃/i-prOH와 같은 조건에서 화합물 (viii)의 아민화는 화학식 (I)의 화합물 (ix)를 생성한다.

반응식 IV

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물 (i)은 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드 또는 N-아이오도숙신아미드로 할로겐화되어 화합물 (ii)을 생성하고, 여기서 X¹=Cl, Br 또는 I이다. 표준 조건(예: Ph₃PCH₃Br/nBuLi 또는 NaH와 같은 다른 염기) 하에서 화합물 (ii)로부터 Wittig 반응을 수행하여 화합물 (iii)을 생성하고, 이는 화합물 (v)를 제공하기 위해 NaClO/NaClO₂ 또는 존스 시약에 의해 직접 산화된 화합물 (iv)를 생성하기 위해 BH₃/H₂O₂를 사용하여 표준 Brown 반응 조건 하에서 수행된다. 화합물 (v)는 HOBt 또는 EDCl 하에서 반응식 IV의 적합한 아민과 축합하여 화합물 (vi)을 생성하고 이는 화합물 (vii)를 제공하기 위해 Tf₂O 또는 POCl₃에 의해 직접 고리화된다. 화합물 (vii)을 환원 조건 하에서 제거하기 쉬운 적합한 보호 아민(예: (2,4-디메톡시페닐)메탄아민)으로 아민화하여 화합물 (viii)를 생성하고, 이는 팔라듐(0) 및 메틸아크릴레이트와 중탄산염 또는 탄산염 염기같은 Heck 반응 조건 하에 커플링에 사용되어 화합물 (ix)를 생성한다. DBU의 존재 하에 화합물 (ix)와 니트로메탄의 반응은 표준 조건(예: Fe/HOAc, Zn/HOAc 또는 NiCL₂/NaBH₄) 하에서 환원되어 화학식 (I)의 화합물 (xi)을 생성하는 니트로 유도체 (x)을 제공할 수 있다.

반응식 V

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 V에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. Cy가 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드와 같은 할로겐으로 상이한 위치에서 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 화합물 (i)로부터 시작하여, 카보닐 삽입 반응을 일산화탄소, 팔라듐(0), 염기(예: 중탄산염, 탄산염 또는 트리메틸 아민과 같은 유기 아민)에서 수행하여 에스테르를 생성한 다음, AlMe₃하에 디메틸아민에 의한 아민 에스테르 교환 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물 (ii)를 제공한다.

반응식 VI

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 VI에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물 (i)을 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드, N-아이오도숙신아미드 또는 N-플루오로숙신아미드하에 할로겐화 반응시켜 화학식 I의 화합물 (ii)를 생성하였고, X₁은 F, Cl,Br 또는 I이다.

약어

본 명세서에서 사용되는 하기 약어는 달리 명시하지 않는 한 다음의 의미를 갖는다:

AcOH: 아세트산;

DMF: 다이메틸포름아마이드;

MeOH: 메탄올;

Pd(dppf)Cl₂:[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II);

aq.s: 포화수용액;

EtOH: 에탄올;

HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸;

EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드;

DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민;

THF: 테트라하이드로퓨란;

DCM: 다이클로로메탄;

NBS: N-브로모숙신이미드;

NCS: N-클로로숙신이미드;

Tf₂O: 트라이플루오로메탄설폰산 무수물;

Et₃N: 트라이에틸아민;

Xantphos: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐;

NIS: N-아이오도숙신이미드;

PE: 석유 에테르;

EA: 에틸 아세테이트;

DMA: 다이메틸 아세틸아마이드;

실시예

실시예 1

3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 1)

단계 1: 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(1-1)

1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(10g, 54.165mmol)을 AcOH(100mL)에 용해시키고 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(24.4g, 108.33mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물(100mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na₂S₂O₃수용액, 수성 Na₂CO₃수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켜 생성물(20g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 311.0.

단계 2: 1-(5-클로로-3-아이오도-2-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(1-2)

1-(5-클로로-3-아이오도-2-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(20g, 64.41mmol)을 DMF(200mL)에 용해시키고, K₂CO₃(18g, 128.82mmol) 및 CH₃I(10.3g, 72.48mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반한 다음, DMF를 진공에서 제거하고 생성물(51% 수율로 9g)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼으로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 325.0.

단계 3: 1-(5-클로로-3-아이오도-2-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-올(1-3)

1-(5-클로로-3-아이오도-2-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-올(2.2g, 6.163mmol)을 MeOH/CH₂Cl₂(15mL/15mL)에 용해시키고, NaBH₄(0.7g, 18.49mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켜 생성물(100% 수율로 2.31g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M-18)⁺ 309.0.

단계 4: 1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(1-4)

1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(2.31g, 21.06mmol), Pd(dppf)Cl₂(517mg, 0.7074mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(4.751g, 23.17mmol) 및 K₂CO₃(5.81g, 42.12mmol)을 1,4-디옥산/H₂O(25mL/25mL)에 용해시키고 N₂하에 밤새 환류시켰다. Pd(PPh₃)₄(1.22g, 1.053mmol)를 첨가하고 5시간 동안 100℃에서 N₂하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(72% 수율로 3.6g)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(CH₂Cl₂/MeOH=50/1)으로 얻었다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 278.0.

단계 5: 3-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-메톡시-2-메틸페닐)피리딘(1-5)

1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(1.37g, 4.092mmol)을 무수CH₂Cl₂(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 SOCl₂(974mg, 8.184mmol)를 적하하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고 NaHCO₃(aq.s) 및 염수로 세척하여 생성물(1.1 g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 296.0.

단계 6: 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(1-6)

3-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-메톡시-2-메틸페닐)피리딘(200mg, 0.675 mmol), NaCN(50mg, 1.0204mmol) 및 KI(5.6mg, 0.03376mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고 밤새 N₂하에 75℃로 가열한 다음, 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(77.5% 수율로 150mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(CH₂Cl₂/MeOH=50/1)으로 얻었다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 287.0.

단계 7: 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)프로피온산(1-7)

2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(150mg, 0.523mmol)을 EtOH(3mL)에 용해시키고 KOH(aq.5N, 3mL)를 첨가하였다. 반응을 밤새 환류시킨 다음 용매를 진공에서 제거하였다. pH를 약 4로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 생성물(140 mg, 87.5 %)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺306.0.

단계 8: 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(1-8)

2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)프로피온산(140mg, 0.458mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민(85.5mg, 0.595mmol), HOBt(80.43mg, 0.595mmol), EDCI(114.2mg, 0.595mmol) 및 DIPEA(178 mg, 1.374mmol)을 THF(10ml)에 용해시키고 실온에서 N₂하에 밤새 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(38.4% 수율로 75mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼 및 prep-TLC(DCM/MeOH=50/1)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 431.0.

단계 9: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(1-9)

2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(15mg, 0.0348mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, POCl₃(3방울)을 첨가하고 튜브를 80℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, NaHCO₃(aq.s)에 의해 pH를 9로 조정하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(83 % 수율로 12mg)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 413.0.

단계 10: 3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(1-10)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(12mg, 0.029mmol)을 NH₃/H₂O(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 목적 생성물(32% 수율로 3.67mg)을 prep-HPLC로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (brs, 2H), 8.19 (brs, 2H), 7.80 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 394.0.

Prep-HPLC:

실시예 2

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 2)

화합물 2 화합물 2A 화합물 2B

단계 1:1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(2-1)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(화합물 (1-9), 100mg, 0.242mmol)을 무수 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 0℃에서 NBS(51.7mg, 0.290mmol)를 첨가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하였다. 생성물(67.2% 수율로 80mg)을 여과에 의해 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 493.0.

단계 2: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(2-2)

1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(80mg, 0.163mmol)을 NH₃/H₂O(4M, 8mL)에 용해시키고 튜브에서 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 목적 생성물(21mg, 27.3% 수율)을 prep-TLC(CH₂Cl₂/MeOH=50/1)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 29.9, 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 472.1.

화합물 2를 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 2A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 2B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 2B는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 2A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 472.1.

화합물 2B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 472.1.

키랄 분리

실시예 3

3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-페닐이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 3)

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 2, 47mg, 0.09941mmol), 페닐보론산(18.2mg, 0.1491mmol), Pd(dppf)Cl₂(3.64mg, 0.004971mmol) 및 K₂CO₃(41.155mg, 0.2982mmol)를 1,4-디옥산/H₂O(5mL/2mL)에 용해시키고 N₂하에서 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물(53.5% 수율로 35mg)을 prep-TLC로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 19.4, 6.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (brs, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 470.0.

실시예 4

3-(8-아미노-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페놀(화합물 4)

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 2, 26mg, 0.055mmol), (3-하이드록시페닐)보론산(9.1mg, 0.066mmol), K₂CO₃(15.18mg, 0.11mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(2.0mg, 0.00275mmol)를 1,4-디옥산/H₂O(1mL/1mL)에 용해시키고, N₂하에 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(15.2%의 수율로 4.07mg)을 prep-TLC로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 486.0.

실시예 5

1-브로모-5-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 5)

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 2, 15mg, 0.032mmol)을 AcOH(2mL)에 용해시키고 NCS(5mg, 0.038mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물(15mL)을 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였다. 생성물(26.65%의 수율로 4.29mg)을 prep-HPLC로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (m, 2H), 7.85 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.61 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 506.0.

Prep-HPLC:

실시예 6

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 6)

단계 1: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(6-1)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(화합물 (1-9), 100mg, 0.242mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(49mg, 0.363mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고 밤새 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물(20mL)을 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 생성물(83%의 수율로 90mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺447.0.

단계 2: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(6-2)

1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(90mg, 0.201mmol)을 프로판-2-올(4N, 10mL)중의 암모니아에 용해시키고, 튜브에서 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물(17.4%의 수율로 15mg)을 prep-HPLC로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 428.0.

실시예 7

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 7)

단계 1: 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(7-1)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(34g, 184.16mmol)을 AcOH(400mL)에 용해시키고, 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(83g, 368.32mmol)을 첨가하고 반응을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. AcOH를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트(400mL)를 첨가하고, Na₂S₂O₃(aq.s)(400mL)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 유기층을 물, NaHCO₃(aq.s) 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(80.42%의 수율로 46g)을 수득하였다.

단계 2: 1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(7-2)

1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(41g, 132.64mmol), 아이오도에탄(24.72g, 158.44mmol) 및 K₂CO₃(36.5g, 264.1mmol)를 DMF(400mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물(300mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(65%의 수율로 29g)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼으로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 338.

단계 3: 1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-올(7-3)

1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(2g, 5.91mmol)을 MeOH(20mL)에 용해시키고, NaBH₄(0.894g, 23.63mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물 (99.4%의 수율로 2g)을 얻었다. MS(ESI) m/e [M-18]^＋322.4.

단계 4: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(7-4)

1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-올(5g, 14.7mmol), (6-메틸피리딘-3-일)보론산(2.42g, 17.6mmol), Pd(PPh₃)₄(85mg, 0.734mmol) 및 K₂CO₃(6.1g, 44mmol)를 1,4-다이옥산(30mL)/H₂O(20mL)에 용해시키고 N₂하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(95.77%의 수율로 4.3g)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(CH₂Cl₂/MeOH=50/1)으로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺306.

단계 5: 5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)-2-메틸피리딘 (7-5)

1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(4.3g, 14.06mmol)을 CH₂Cl₂(40mL)에서 용해시키고 SOCl₂(5.020g, 42.19mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 NaHCO₃(aq.s, 30mL)를 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(100 %의 수율로 4.56 g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺324.

단계 6: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(7-6)

5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)-2-메틸피리딘(5.47g, 16.87mmol) 및 NaCN(1.45g, 29.6mmol)을 DMF(50mL)에 용해시키고 80℃에서 밤새 가열하였다. Water 물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(59.3%의 수율로 3.147g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺315.

단계 7: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)프로피온산 (7-7)

2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(3.147g, 9.997mmol)을 EtOH(25mL)에 용해시키고 KOH(aq.5N, 25mL)를 첨가하였다. 반응을 밤새 환류시키고 EtOH을 감압하에 제거하였다. HCl(2N)에 의해 pH를 3 내지 5로 조정하고 생성물(80.8%의 수율로 2.7g)을 여과에 의해 수득하였다.

단계 8: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(7-8)

2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)프로피온산(2.7g, 8.09mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.4g, 9.71mmol), HOBt(1.32g, 24.27mmol), EDCI(1.86g, 9.71mmol) 및 DIPEA(3.14g, 24.27mmol)를 THF(30mL)에 용해시키고 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였으며, 염수(20mL)를 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(86.1%의 수율로 3.2g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺459.

단계 9: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (7-9)

2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(3.2g, 6.97mmol)를 CH₂Cl₂(40mL)에 용해시키고, 피리딘(5.9g, 20.9mmol)을 첨가하였으며, Tf2O(5.9g, 20.9mmol)를 서서히 적하하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(51%의 수율로 1.5g)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺441.

단계 10: 1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (7-10)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(500mg, 1.133mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(303mg, 1.699mmol)을 0^oC에서 첨가하였으며 30분 동안 0^oC에서 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하고 생성물(88%의 수율로 518mg)을 여과에 의해 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺519.

단계 11: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (7-11)

1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(518mg, 0.996mmol)을 NH₃/프로판-2-올(7N, 20mL)에 용해시키고 밤새 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물(47.8%의 수율로 239mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (brs, 1H), 3.20 (brs, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 4.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺500.

화합물 7을 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 7A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 7B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 7A를 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정하였다.

화합물 7A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺500.

화합물 7B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺500.

키랄 분리

실시예 8

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 8)

단계 1: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (8-1)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(화합물 (7-9), 500mg, 1.133mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(227mg, 1.7mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고 60℃에서 밤새 가열하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(58.3%의 수율로 314mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺475.

단계 2: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (8-2)

1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(314mg, 0.66mmol)을 NH₃/프로판-2-올(7N, 20mL)에 용해시키고 튜브에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 생성물(170 mg in 56.44 % yield)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺456.

화합물 8을 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 8A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 8B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다. 화합물 8A는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 8A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺456.

화합물 8B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺456.

키랄 분리

실시예 9

1-브로모-3-(1-(4',5-다이클로로-2-에톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 9)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺519.

Prep-HPLC:

실시예 10

3-(8-아미노-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페놀 (화합물 10)

화합물 24(100mg, 0.180mmol), (3-하이드록시페닐)보론산(30mg, 0.216mmol), Pd(dppf)Cl₂(6.6g, 0.009mmol) 및 K₂CO₃(50mg, 0.360mmol)를 H₂O/1,4-다이옥산(5mL/5mL)에 용해시키고 N₂하에 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(64.5%의 수율로 66mg)을 prep-HPLC에 의해 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (d, J = 36.3 Hz, 1H), 8.25 - 7.93 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺568.

Prep-HPLC:

실시예 11

(S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)-N,N-다이메틸피콜린아미드(화합물 11)

화합물 27A(400mg, 0.839mmol), Pd(OAc)₂(9.42mg, 0.042mmol) 및 Et₃N(10mL)을 다이메틸아민/THF(3N, 20mL)에 용해시켰다. 반응을 CO(0.6MPa)하에 85^oC에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(25.5%의 수율로 110mg)을 실리카켈상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 28.8, 7.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 29.0, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.84 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (ds, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺513.

실시예 12

((S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)피콜린산 (화합물 12)

화합물 11(28mg, 54.54mmol)을 EtOH(3mL)에 용해시키고, KOH(5N, 3mL)을 첨가하고 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. The pH를 7로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물(100%의 수율로 26.5mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺513. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 13

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)-N,N-다이메틸피콜린아미드 (화합물 13)

1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 11에 기재된 화합물 11과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 3H), 4.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺517.

실시예 14

(S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)-N,N-다이에틸피콜린아미드 (화합물 14)

화합물 27A(200mg, 0.42mmol), 다이에틸아민(1mL), Et₃N(10mL), Pd(OAc)₂(4.7mg, 0.021mmol) 및 젠트포스(xantphos)(24.3mg, 0.042mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고 CO(0.85MPa)하에 80^oC에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(37.4%의 수율로 85mg)을 컬럼(DCM/MeOH=50/1)에 의해 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (dt, J = 40.5, 7.0 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺541.

실시예 15

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)피리딘-2(1H)-온(화합물 15)

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(화합물 (46-6), 150mg, 0.3054mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사 보로란(borolan)-2-일)피리딘-2(1H)-온(74.3mg, 0.336mmol), Na₂CO₃(97.11mg, 0.9162mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(18mg, 0.0153mmol)를 1,4-다이옥산/H₂O(10mL/10mL)에 용해시키고 N₂하에 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 1,4-다이옥산은 진공에서 제거되고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(21.5%의 수율로 30mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.57 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺458.

실시예 16

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N,N-다이메틸피콜린아미드 (화합물 16)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (16-1)

4-클로로-3-플루오로페놀(100g, 68.26mmol)을 아세틸 클로라이드(80.4g, 102.42mmol)에 용해시켰다. AlCl₃(136.2g, 102.42mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 180℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, HCl(2N, 800ml)을 서서히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물(130g, 100%의 수율)을 여과에 의해 얻었고 물로 세척하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺189.0.

단계 2: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(16-2)

1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(130g, 689.7mmol)을 AcOH(700ml)에 용해시키고, NIS(186.2g, 827.6mmol)를 첨가하고 70℃에서 밤새 가열하고, 또 다른 배치(batch) NIS(65g, 288.9mmol)를 첨가하고 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. AcOH는 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(1L)를 첨가하고 Na₂S₂O₃(s.aq, 1L)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(128g, 59%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 315.0.

단계 3: 1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (16-3)

1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(10g, 31.8mmol), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(5g, 31.8mmol), Pd(PPh₃)₄(1.84g, 1.59mmol) 및 K₂CO₃(8.78g, 63.6mmol)를 1,4-다이옥산/H₂O(50ml/30ml)에 용해시키고 N₂하에 환류시켰다. 1,4-다이옥산을 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(2.6g, 27.2%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺300.0.

단계 4: 1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (16-4)

1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(2.6g, 8.663mmol), 2-아이오도프로판(2.95g, 17.33mmol) 및 K₂CO₃(3.6g, 25.99mmol)를 DMF(25mL)에 용해시키고 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(2.5g, 84.5%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (m, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺342.0.

단계 5: 2-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피리딘 (16-5)

CH₃PPh₃Br(6.3g, 17.53mmol) 무수 THF(30mL)에 용해시키고, n-BuLi(1.6M, 9mL)을 N₂하에 0^oC에서 적하하고 0^oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 THF 중 1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(2.0g, 5.84mmol)의 용액을 혼합물에 적하하고 밤새 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(1.3g, 52.2%의 수율)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (ds, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 340.0.

단계 6: 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올 (16-6)

2-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피리딘(1.3g, 3.82mmol)을 BH₃/THF(1M, 30mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH(1M, 10mL)를 0^oC에서 적하하였다. H₂O₂(30%, 20mL)를 0^oC에서 1시간 동안 적하하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(1.37g, 100%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺358.0.

단계 7: 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산 (16-7)

2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올(1.37g, 3.824mmol)을 CH₃CN(50mL)에 용해시켰다. Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(0.25mol/0.5mol/L)(50mL)를 첨가하였다. TEMPO(119.5mg, 0.765mmol)를 첨가하였다. NaClO (6%, 50mL) 중의 NaClO₂(3.46g, 38.24mmol)를 실온에서 적하하였다. 반응을 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(770mg, 54.23%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺372.0.

단계 8: 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (16-8)

2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판산(770mg, 2.07mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(356.4mg, 2.48mmol), HOBt(335.42mg, 2.48mmol), EDCI(475mg, 2.48mmol) 및 DIPEA(803mg, 6.21mmol)를 THF(15mL)에 용해시키고 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(680mg, 66%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(PE:EA=1:1)에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺497.0.

단계 9: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (16-9)

2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(680mg, 1.37mmol) CH₂Cl₂(20mL)에 용해시켰다. Tf₂O(0.8mL)를 첨가하고 피리딘(1.2mL)를 적하하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 0^oC에서 첨가하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(506mg, 77.2%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(PE:EA=20:1)에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺479.0.

단계 10: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (16-10)

8-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(506mg, 1.055mmol) 및 NCS(169mg, 1.266mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고 1시간 동안 60^oC에서 가열하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(450mg, 83%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(PE:EA=15:1)에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺513.0.

단계 11: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (16-11)

1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(450mg, 0.875mmol) NH₃/프로판-2-올(4N, 30mL)에 용해시켰다. 반응을 튜브에서 밤새 85^oC에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였다. 생성물(360mg, 83%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 494.

단계 12: 에틸 5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리네이트 (16-12)

1-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(335mg, 0.677mmol), Pd(OAc)₂(7.6mg, 0.0339mmol) 및 젠트포스(Xantphos)(39.2mg, 0.0677mmol)를 튜브에서 EtOH/Et₃N(8mL/8mL)에 용해시켰다. 반응을 CO(0.5-0.8MPa)하에 48시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(77.8%의 수율로 280mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺532.

단계 13: 5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N,N-다이메틸피콜린아미드 (16-13)

THF 중의 다이메틸아민(2N, 0.65mL, 1.296mmol)의 0℃ 용액에 트라이메틸 알루미늄(2M, 0.65mL, 1.296mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되고 이어서 반응을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 에틸 5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리네이트(230mg, 0.432mmol)를 알루미늄 시약에 첨가하고 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시키고, 반응을 물로 식히고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(80mg, 28.62%의 수율)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼(CH₂Cl₂/MeOH=50/1)에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 1H), 3.18 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺531.

화합물 16을 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 16A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 16B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 16A는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 16A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 26.3, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺531.

화합물 16B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 26.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺531.

키랄 분리

실시예 17

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜린아미드 (화합물 17)

화합물 (16-12)(500mg, 0.939mmol) NH₃/i-PrOH(7N, 10mL)에 용해시키고 밤새 85^oC에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(55%의 수율로 260mg)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 30.2, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺503.

화합물 17을 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 17A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 17B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 17B는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 17A: MS (ESI) m/e (M+1)⁺503. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

화합물 17B: MS (ESI) m/e (M+1)⁺503. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

키랄 분리

실시예 18

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜린산 (화합물 18)

화합물 (16-12)(450mg, 0.845mmol) EtOH(10mL)에 용해시키고, 물(10mL)에서 NaOH(169mg, 4.23mmol)를 첨가하고 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. pH를 7로 조정하였다. 정제되지 않은 생성물을 여과에 의해 수득하였다. 생성물(84%의 수율로 255mg)을 prep-HPLC에 의해 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 29.9, 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 31.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺504.

화합물 18을 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 18A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 18B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 18A는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 18A: MS (ESI) m/e (M+1)⁺504. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 28.5, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

화합물 18B: MS (ESI) m/e (M+1)⁺504. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 25.2, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

키랄 분리

실시예 19

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 19)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.37 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.36-7.40 (q, 2H), 7.22-7.23 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.77 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H). MS (ESI) m/e(M+1)⁺ 485.6.

실시예 20

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸페닐) 에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 20)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.93 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 501.6.

실시예 21

1-브로모-3-(1-(5-클로로-3-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 21)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ_H 7.35-7.36 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97-6.98 (q, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.84 (q, 1H), 3.22-3.30 (d, 3H), 2.16-2.25 (d, 3H), 1.94-2.04 (m, 6H), 1.66-1.70 (q, 3H). MS (ESI) m/e(M+1)⁺ 489.6.

실시예 22

1-브로모-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메톡시-4-메틸페닐) 에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 22)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.33-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.39 (d, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 507.6.

실시예 23

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 23)

화합물 22(20mg, 0.04mmol)를 모르폴린(5mL)에 용해시키고 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(12%의 수율로 3mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 4.90-4.92 (q, 1H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 556.4.

실시예 24

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 24)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69-8.76 (d, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 7.40-7.41 (d, 1H), 7.30-7.33 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.84-4.86 (q, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.64-1.66 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 554.1.

실시예 25

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 25)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68-8.76 (d, 1H), 8.04-8.05 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 510.1.

실시예 26

1-브로모-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-에톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 26)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.38 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.44-3.45 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H), 0.80-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 521.3.

실시예 27

1-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-에톡시-4-메틸페닐) 에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 27)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하고, 이를 키랄 컬럼으로 분리하여 27A(제1 및 빠른 이성질체) 및 27B(제2 및 느린 이성질체)를 수득하였다. 화합물 27A는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 27: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ_H 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 478.1.

화합물 27A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ_H 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 478.1.

화합물 27B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ_H 8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 478.1.

실시예 28

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 28)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74 (brs, 2H), 4.80 -4.86 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.65 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.88 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 516.0.

실시예 29

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 29)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.33-7.34 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.80 -4.85 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.86 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 472.1.

실시예 30

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 30)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 7에서 기술된 화합물 7과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-8.05 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.37-7.39 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.81 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.88 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 560.1.

실시예 31

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 31)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-8.08 (d, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.21-7.22 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74(brs, 2H), 4.79 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.87 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 516.1.

실시예 32

3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 32)

1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ_H 8.68-8.76 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.85-6.86 (d, 1H), 6.45 (brs, 2H), 4.74-4.77 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.78-0.82 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 490.1.

실시예 33

1-클로로-3-(1-(4-클로로-2-에톡시-5-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 33)

1-(4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.02-7.03 (d, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.88-4.93 (q, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.77-0.80 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 514.1.

실시예 34

3-(1-(4-클로로-2-에톡시-5-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 34)

1-(4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 4.86-4.89 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.83-0.85 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 494.1.

실시예 35

1-클로로-3-(1-(4-클로로-5-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 35)

1-(4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.87 (d, 1H), 8.10-8.26 (m, 2H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.71 (brs, 2H), 4.89-4.94 (q, 1H), 3.51 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.69 (d, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.71-0.73 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 528.1.

실시예 36

1-클로로-3-(1-(4,5-다이클로로-2-에톡시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 36)

1-(4,5-다이클로로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.80 (d, 1H), 8.04-8.7 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.05-7.06 (d, 1H), 4.93-4.94 (q, 1H), 3.43-3.4 9 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.75-0.77 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 530.1.

실시예 37

1-클로로-3-(1-(4,5-다이클로로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 37)

1-(4,5-다이클로로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 출발물질로 사용하여 실시예 8에 기재된 화합물 8과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.87 (d, 1H), 8.07-8.26 (m, 2H), 7.63-7.68 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.89-4.92 (q, 1H), 3.55 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.68 (d, 3H), 0.92-0.97 (q, 3H), 0.68-0.70 (t, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 544.0.

실시예 38

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 38)

단계 1: 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(38-1)

AcOH(250mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(28.6g, 155mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(52.3g, 232mmol)을 첨가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 생성된 혼합물을 Na₂CO₃수용액, Na₂S₂O₃수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=25/1)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS (M+H) ⁺ 310.9.

단계 2: 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(38-2)

1,4-다이옥산(20mL) 및 물(4mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(621mg, 2mmol), (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(382 mg, 2 mmol), K₂CO₃ (828mg, 6mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(231mg, 0.2mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 80^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 정제하여 생성물(45%의 수율로 300g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (M+H) ⁺ 330.0.

단계 3: 1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (38-3)

DMF(15mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(300mg, 0.91mmol), 2-아이오도 프로판(618mg, 3.64mmol) 및 K₂CO₃(502mg, 3.64mmol)의 반응 혼합물을 N₂하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄로 세척하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 생성물(210mg, 62%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올 (38-4)

MeOH(10mL) 중의 1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(210mg, 0.57mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 NaBH₄(32mg, 0.85mmol)를 첨가하고 얼음이 녹는동안 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응을 1N 염산염으로 pH~7로 퀀치시키고, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 생성물(89%의 수율로 190mg)을 무색 검으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 6H). LC-MS (M+H) ⁺ 374.1.

단계 5: 5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (38-5)

DCM(20mL) 중의 1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(600mg, 1.61mmol)의 용액에 실온에서 SOCl₂(0.5mL)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물(93%의 수율로 590mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ 392.0.

단계 6: 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴 (38-6)

DMF(5mL) 에서 5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(590mg, 1.51mmol) 및 NaCN(111mg, 2.26mmol)의 반응을 80^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, KOH 수용액 및 NaClO로 반응을 퀀치시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여, 생성물(610mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이는 실온에서 고체화되었다. LC-MS (M+H) ⁺ 383.1.

단계 7: 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(38-7)

EtOH(20mL) 중의 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(610mg, 1.6mmol)의 용액에 물 중의 KOH(268mg, 4.59mmol)의 용액을 첨가하고 90^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 염산염에 의해 pH~7로 중화시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 용해시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물(680mg)을 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ 402.1.

단계 8: 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (38-8)

DMF(10mL) 중의 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산, (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(366mg, 2.56mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.25g, 2.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(413mg, 3.2mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 혼합물을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물(850mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H) ⁺ 527.1, 529.1.

단계 9: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (38-9)

CH₂Cl₂(20mL) 중의 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(850mg, 정제되지 않음)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.5mL)을 실온에서 첨가하였다. 그 다음 피리딘(0.5mL)을 서서히 적하하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃수용액과 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1 내지 1/1)로 정제하여 생성물(20.6%의 수율로 170mg, 2단계 동안)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ 509.1.

단계 10: 1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (38-10)

DMF (10 mL) 중의 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(170mg, 0.33mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(71mg, 0.4mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 생성물(220mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이는 실온에서 고체화되었다. MS (M+H) ⁺ 587.0, 589.0.

단계 11: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (38-11)

1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-이소프로폭시-4-메틸-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(220mg, 불순물이 섞임) 및 NH₃의 반응 혼합물을 90^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=30/1)로 정제하여 목적 생성물(120mg)을 얻고 이를 키랄-HPLC로 추가로 분리하여 화합물 38A(52mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 38B(39mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 38A는 하기 개시된 바와 같이 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 38: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.66 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (brs, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H). MS (M+H) ⁺ 570.0.

화합물 38A: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 7.83 -7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (brs, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H). MS (M+H) ⁺ 570.0.

화합물 38B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 570.0.

실시예 39

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 39)

단계 1: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올 (39-1)

화합물 (39-1)은 1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-올(650mg)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-2)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-1)(54%의 수율로 370g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.39 (brs, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 360.1.

단계 2: 3-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (39-2)

화합물 (39-2)은 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(370mg)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-5)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-2)(94%의 수율로 367mg)을 실온에서 고체화시킨 갈색 검으로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 378.0, 380.0.

단계 3: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴 ( 39-3 )

화합물 (39-3)은 3-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(367mg)으로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-6)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-3)(55%의 수율로 200mg)을 실온에서 고체화시킨 무색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 369.0, 371.0.

단계 4: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산 (39-4)

화합물 (39-4)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(200mg)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-7)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-4)(190mg, 91%의 수율)을 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 388.1.

단계 5: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (39-5)

화합물 (39-5)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(190mg)으로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제되지 않은 생성물(850mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (M+H) ⁺ 513.1, 515.1.

단계 6: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (39-6)

화합물 (39-6)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-6)(36.7%의 수율로 90mg, 2단계 동안)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (ds, 1H), 3.32 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (brs, 3H). MS (M+H) ⁺ 495.1, 497.1.

단계 7: 1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (39-7)

화합물 (39-7)은 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(90mg)으로부터 화합물 (38-10)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-7)(57mg)을 실온에서 고체화시킨 무색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 573.0, 575.0.

단계 8: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (39-8)

화합물 (39-8)은 1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(57mg)으로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-11)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (39-8)(50%의 수율로 28mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (ds, 1H), 3.31 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 554.1.

실시예 40

1-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 40)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (40-1)

4-클로로-3-플루오로페놀(146.5g, 1mol) 및 아세틸 클로라이드(157g, 2mol)의 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AlCl₃(240g, 1.8mol)을 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(1.5L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고 실리카겔로 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물(93%의 수율로 177g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).

단계 2: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온 (40-2)

AcOH(900mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(88g, 0.467mol) 및 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(157g, 0.7mol)의 반응 혼합물을 80^oC에서 20시간 동안, 이어서 110^oC에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 혼합물을 포화 Na₂CO₃수용액으로 2회, 포화 Na₂S₂O₃수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 내지 PE/EA:50/1)에 의해 정제하여 생성물(31%의 수율로 43g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.6 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 314.9.

단계 3: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(40-3)

1,4-다이옥산/물(700mL/100mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(68g, 216mmol), (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(45g, 238mmol), Pd(dppf)Cl₂(9.5g, 13mmol) 및 Na₂CO₃(57g, 106mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음, 생성된 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:50/1 내지 10/1)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득 하였다(81%의 수율로 59g). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), MS (M+H) ⁺ 334.0.

단계 4: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (40-4)

DMF(150mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(59g, 176.8mmol), 2-아이오도프로판(120g, 707.2mmol) 및 K₂CO₃(49g, 353.6mmol)의 반응 혼합물을 N₂하에 70^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:6/1)에 의해 정제하여 생성물(93%의 수율로 62g)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (M+H) ⁺ 376.0.

단계 5: 5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (40-5)

0℃에서 THF(700mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄브로마이드(177g, 495mmol)의 용액에 N₂하에 n-BuLi(186mL, 445.5mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(300 mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(62g, 165mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl수용액으로 퀀치시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:50/1)로 정제하여 생성물(40%의 수율로 25g)을 백색 고체로서 수득하고 원래의 물질을 회수하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (M+H) ⁺ 374.1.

단계 6: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판-1-올 (40-6)

5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(25g, 66.9mmol) 및 BH₃/THF(334mL, 334mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물(1M) 중의 NaOH(5.25g, 133.8mmol)의 용액을 첨가한 후 H₂O₂(50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 포화 Na₂SO₃수용액으로 퀀치시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=50/1, 암모니아수)로 정제하여 생성물을 실온에서 고체화시킨 무색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 392.1.

단계 7: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산 (40-7)

MeCN(80mL) 중의 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판-1-올(6.7g, 17.2mmol)의 용액에 완충용액(80 mL, 물 중의 Na₂HPO₄(0.25M) 및 NaH₂PO₄(0.5M)) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(537mg, 3.44mmol)을 첨가하고 이어서 NaClO(145mL, 172mmol) 중의 NaClO₂(16g, 172mmol)의 용액을 적하하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물(6.2g)을 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 406.0.

단계 8: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (40-8)

DMF (20mL) 중의 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(520mg, 1.28mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(293mg, 2.05mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(998mg, 1.92mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(330mg, 2.56mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 혼합물을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물을 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (M+H) ⁺ 531.1.

단계 9: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (40-9)

CH₂Cl₂(20mL) 중의 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(정제되지 않음)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(2mL)을 실온에서 첨가하였다. 그 다음 피리딘(2mL)을 서서히 적하하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃수용액과 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1 내지 1/1)로 정제하여 생성물(63%의 수율로 420mg, 2단계 동안)을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 -7.75 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 513.1, 515.0.

단계 10: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (40-10)

DMF(10mL) 중의 8-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(420mg, 0.82mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(131mg, 0.98mmol)의 반응 혼합물을 50^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 생성물(78%의 수율로 350mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ 547.0, 549.0.

단계 11: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (40-11)

강철 튜브에서 i-PrOH(10mL) 중의 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(350mg, 0.64mmol) 및 NH₃의 반응 혼합물을 90^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=20/1)로 정제하여 목적 생성물(200mg)을 얻고, 이를 키랄-HPLC로 분리하여 화합물 40A(66mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 40B(68mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 40A에서의 키랄 중심의 절대 구조를 도 1에 나타내었고, 이는 (S)-배열로 결정되었다.

화합물 40: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.0.

화합물 40A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.0.

화합물 40B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.0.

실시예 41

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 41)

단계 1: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄-1-온 (41-1)

DMF 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(3.2g, 10.2mmol), 아이오도에탄(3.17g, 20.3mmol) 및 K₂CO₃(3.51g, 25.4mmol)의 반응 혼합물을 70^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 생성물(83%의 수율로 2.9g)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 342.9.

단계 2: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄-1-올 (41-2)

MeOH(30mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄-1-온(2.9g, 8.47mmol)의 용액에 질소 대기하에 NaBH₄ (483 mg, 12.7 mmol)를 0^oC에서 첨가하고 얼음이 녹는 동안 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 1N 염산염으로 pH~7로 퀀치시키고 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.68g, 순도: 66%)을 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 326.9.

단계 3: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올 (41-3)

화합물 (41-3)은 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄-1-올(1.68g, 순도: 66%)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-2)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (41-3)(97%의 수율로 1.15g)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 364.1.

단계 4: 5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (41-4)

화합물 (41-4)은 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올(1.15g)로부터 화합물 (38-5)과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제되지 않은 생성물(1.2g, 수율: 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 382.0.

단계 5: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴 (41-5)

화합물 (41-5)은 5-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.2g)으로부터 화합물 (38-6)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (41-5)(38%의 수율로 440mg)을 무색 오일로서 수득하고 이는 실온에서 고체화되었다. MS (M+H) ⁺ 373.0.

단계 6: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산 (41-6)

화합물 (41-6)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판니트릴(440mg)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-7)과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제되지 않은 생성물(430mg)을 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 392.0.

단계 7: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (41-7)

화합물 (41-7)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(430mg)으로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제되지 않은 생성물(560mg)을 수득하고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (M+H) ⁺ 517.0, 519.0.

단계 8: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (41-8)

화합물 (41-8)은 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(560mg)로부터 실시예 38에 기재된 화합물 (38-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 (41-8)(45%의 수율로 250mg, 2단계 동안)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 499.0, 501.0.

단계 9: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (41-9)

화합물 (41-9)은 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(250mg)으로부터 실시예 40에 기재된 화합물 (40-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물(84%의 수율로 220mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.45 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 533.0.

단계 10: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (41-10)

강철 튜브에서 i-PrOH(10mL) 중의 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(220 mg, 0.42 mmol) 및 NH₃의 반응 혼합물을 90^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/2)로 정제하여 목적 생성물(160mg)을 얻고, 이를 키랄-HPLC로 분리하여 화합물 41A(44mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 41B(38mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 41A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 41: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 514.1.

화합물 41A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 514.1.

화합물 41B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.57 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 514.1.

실시예 42

1-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 42)

화합물 (42)은 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온으로부터 실시예 40에 기재된 화합물 (40)과 유사한 방법으로 제조하였다. 목적 생성물(1.34g)을 수득하고, 그 중 200mg을 키랄-HPLC로 추가로 분리하여 화합물 42A(72mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 42B(66mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 42A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 42: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.1.

화합물 42A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.1.

화합물 42B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 0.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 528.1.

실시예 43

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 43)

단계 1: 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-올 (43-1)

물(5mL) 중의 2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(660mg, 4mmol) 및 KOH(493mmol, 8.8mmol)의 반응 혼합물을 100^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 1N 염산염으로 pH~7로 중화시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고 건조시켜 생성물(66%의 수율로 430mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) ⁺ 164.0.

단계 2: 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (43-2)

CH₂Cl₂(8mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-올(430mg, 2.64mmol), 아이오도메탄(3.75g, 26.4mmol) 및 Ag₂CO₃(982mg, 3.56mmol)의 현탁액을 암실에서 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 용매를 30℃에서 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 생성물(17%의 수율로 80mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).

단계 3: (2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 (43-3)

THF(80mL) 중의 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(3.9g, 22mmol)의 용액에 질소하에 n-BuLi(11mL, 26mmol)을 -78^oC에서 적하하고 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 B(OiPr)₃를 첨가하고 온도를 실온으로 가온하면서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 1N 염산염을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl수용액으로 퀀치시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜서 생성물(3.8g)을 황색 고체로서 수득하였고 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

단계 4: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(43-4)

1,6-다이옥산(30mL) 및 물(6mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(1g, 3.18mmol), (2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(1.4g, 6.36mmol), Cs₂CO₃(2.07g, 6.36mmol) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(125mg, 0.16mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 80^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 정제하여 생성물(40%의 수율로 460mg)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 0.7 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ 364.0.

화합물 (43)은 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온으로부터 실시예 40에 기재된 화합물 (40)과 유사한 방법으로 제조하였다. 목적 생성물(320mg)을 수득하고, 이를 키랄-HPLC로 추가로 분리하여 화합물 43A(134mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 43B(127mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 43A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 43: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 27.8, 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J = 28.2, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 544.1, 546.1.

화합물 43A: 134 mg, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J = 28.0, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 544.1, 546.1.

화합물 43B: 127 mg, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J = 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 22.1, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dt, J = 28.3, 7.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ 544.1, 546.1.

실시예 44

3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-1-(4-메톡시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 44)

단계 1: 6-(1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-4-클로로-2-아이오도-3-메틸페놀 (44-1)

1-브로모-3-(1-(5-클로로-3-아이오도-2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(0.8g, 1.5mmol)의 혼합물에 BBr₃(3.8g, 15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30mL)로 퀀치시키고, 다이클로로메탄(3 X 30mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨(Na₂SO₄)상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=20/1로 용리)로 정제하여 생성물(34%의 수율로 260mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 506.9, 508.9.

단계 2: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4- 메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (44-2)

THF(20mL) 중의 6-(1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-4-클로로-2-아이오도-3-메틸페놀(260mg, 0.51mmol), 다이이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD, 200mg, 1.0mmol) 및 EtOH(460mg, 10mmol)의 혼합물에 PPh₃(260mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1로 용리)로 정제하여 생성물(58%의 수율로 160mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 534.9, 536.9.

단계 3: 3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-1-(4-메톡시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (44-3)

다이옥산(20mL) 및 물(10mL) 중의 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4- 메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(160mg, 0.3mmol), (4-메톡시페닐)보론산(90mg, 0.6mmol) 및 Cs₂CO₃(290mg, 0.9mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(20mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 가스를 제거하고 N₂로 재충전시킨 다음, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(20mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 X 20mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=20/1로 용리)로 정제하여 생성물(36%의 수율로 60mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 6.03 (brs, 2H), 4.86 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 543.2.

실시예 45

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 45)

단계 1: 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온 (45-1)

아세트산(150mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(10.0g, 54.2mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(NIS, 15.8g, 70.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 포화 Na₂SO₃용액(100mL), 포화 NaHCO₃용액(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=20/1로 용리)로 정제하여 생성물(71%의 수율로 12.0g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 310.9.

단계 2: 1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온 (45-2)

DMF(80mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-3-아이오도-4-메틸페닐)에탄-1-온(12.0g, 38.6mmol) 및 아이오도에탄(18.0g, 115mmol)의 용액에 K₂CO₃(15.9g, 115mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(3 X 30mL)과 염수(30mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=20/1로 용리)로 정제하여 생성물(65%의 수율로 8.6g)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 339.0.

단계 3: 1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에탄-1-온 (45-3)

화합물 (45-3)은 실시예 38에 기재된 화합물 (38-3)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 319.1.

단계 4: 3-클로로-6-에톡시-4'-메톡시-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-1,1'-바이페닐 (45-4)

THF(30mL) 중의 브로모(메틸)트라이페닐-포스판(3.4g, 9.5mmol)의 혼합물에 n-BuLi(THF 중의 1.6M, 4.7mL, 7.5mmol)을 -78℃에서 적하하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(10mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에탄-1-온(1.5g, 4.7mmol)의 용액을 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 X 30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=20/1로 용리)로 정제하여 생성물(53%의 수율로 0.8g)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 - 5.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 5: 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판-1-올 (45-5)

100mL의 플라스크에 3-클로로-6-에톡시-4'-메톡시-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-1,1'-바이페닐(0.8g, 2.5mmol) 및 BH₃-THF(THF 중의 1M, 25mL, 25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaOH용액(0.25M, 10mL)을 주의하여 첨가한 다음 H₂O₂(30% w/w, 10mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 20mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=10/1로 용리)로 정제하여 생성물(83%의 수율로 0.7g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 335.1.

단계 6: 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로피온산(45-6)

아세토니트릴(20mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판-1-올(0.7g, 2.1mmol)의 용액에 테트라메틸피페리디닐옥시 자유 라디칼(TEMPO, 65mg, 0.42mmol)을 첨가하고 이어서 인산염 완충용액(pH=6.7, 20mL)을 첨가하였다. 혼합물에 NaClO₂(1.9g, 21mmol) 및 NaClO용액(6%, 26mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 20mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 800mg의 생성물(정제되지 않음)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 349.1.

단계 7: 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (45-7)

CH₂Cl₂(30mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로피온산(800mg, 2.3mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 2 HCl 염(750mg, 3.5mmol) 및 Et₃N(1.2g, 11.9mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 880mg, 4.6mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT, 620mg, 4.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 X 20mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=5/1로 용리)로 정제하여 생성물(73%의 수율로 800mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 474.1.

단계 8: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (45-8)

다이클로로메탄(20mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(800mg, 1.7mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(2.4g, 8.5mmol)을 적하하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 X 20mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=30/1로 용리)로 정제하여 생성물(64%의 수율로 500mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 456.1, 458.1.

단계 9: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (45-9)

DMF(10mL) 중의 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(500mg, 1.1mmol)의 혼합물에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(NCS, 190mg, 1.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고, 물(3 X 20mL)과 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 500mg의 생성물(정제되지 않음)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 490.0, 492.1.

단계 10: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (45-10)

밀봉된 튜브에 프로판-2-올(20% w/w, 15mL) 중의 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(500mg, 1.0mmol) 및 NH₃를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하고, 냉각시키고 여과시켰다. 여과케이크를 MeOH(10mL)로 분쇄하고, 여과하여 200mg의 생성물을 수득하고, 이를 키랄 prep-HPLC로 분리하여 화합물 45A(7%의 수율로 37mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 45B(7%의 수율로 35mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 화합물 45A는 (S)-배열로 존재할 것으로 예상되었다.

화합물 45: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 471.1.

화합물 45A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 471.1.

화합물 45B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 471.1.

실시예 46

4-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)피롤리딘-2-온 (화합물 46)

단계 1: 2-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)프로판니트릴 (46-1)

DMF(20mL) 중의 1-클로로-5-(1-클로로에틸)-4-에톡시-3-아이오도-2-메틸벤젠(4.1g, 11.4mmol)의 용액에 NaCN(1.5g, 30.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(80mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(30mL)과 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=10/1로 용리)로 정제하여 생성물(75%의 수율로 3.0g)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 2: 2-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)프로피온산 (46-2)

AcOH(10mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)프로판니트릴(3.0g, 8.6mmol)의 용액에 농축된 HCl(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=10/1로 용리)로 정제하여 생성물(75%의 수율로 3.0g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e [M-1]^- 366.9.

단계 3: 2-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (46-3)

화합물 (46-3)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-7)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 494.0.

단계 4: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (46-4)

화합물 (46-4)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 475.9.

단계 5: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (46-5)

화합물 (46-5)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 509.9.

단계 6: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (46-6)

화합물 (46-6)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-10)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 491.0.

단계 7: 다이-tert-부틸(1-클로로-3-(1-(-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-일)이미노다이포메이트 (46-7)

THF(30mL) 중의 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(1.5 g, 3.0 mmol), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.0g, 9.1mmol) 및 Et₃N(910mg, 9.0mmol)의 혼합물에 다이메틸아미노피리딘(DMAP, 40mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 30mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=10/1로 용리)로 정제하여 생성물(57%의 수율로 1.2g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 691.1.

단계 8: 에틸 3-(3-(1-(8-((다이-tert-부톡시카보닐)아미노)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)아크릴레이트 (46-8)

아세토니트릴(20mL) 중의 다이-tert-부틸(1-클로로-3-(1-(-(5-클로로-2-에톡시-3-아이오도-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-일)이미노다이포메이트(1.2g, 1.7mmol), 에틸 아크릴레이트(3.4g, 34mmol) 및 Et₃N(860mg, 8.5mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)₂(40mg, 0.18mmol) 및 트라이-o-톨릴포스판(tolylphosphane)(110mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 보호하고 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=100/1로 용리)로 정제하여 생성물(160mg, 정제되지 않음)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 663.2.

단계 9: 에틸 3-(3-(1-(8-((다이-tert-부톡시카보닐)아미노)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)-4-니트로부타노에이트 (46-9)

니트로메탄(10mL) 중의 에틸 3-(3-(1-(8-((다이-tert-부톡시카보닐)아미노)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)아크릴레이트(160mg, 0.24mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU, 50mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜서 생성물(200mg, 정제되지 않음)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 724.2.

단계 10: 4-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)피롤리딘-2-온 (46-10)

AcOH(10mL) 중의 에틸 3-(3-(1-(8-((다이-tert-부톡시카보닐)아미노)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)-4-니트로부타노에이트(200mg, 0.28mmol)의 혼합물에 Zn 가루(180mg, 2.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 16mg(12%)의 4-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐)피롤리딘-2-온을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (s, 0.5H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 0. 5H), 6.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 0.5H), 3.46 - 3.39 (m, 0.5H), 2.75 - 2.68 (m, 1.5H), 2.56 - 2.49 (m, 0.5H), 2.30 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 448.1.

실시예 47

5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2(1H)-온 (화합물 47)

단계 1: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (47-1)

AcOH(500mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(38.0g, 201mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(NBS, 53.8g, 302mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(500mL)로 희석하고, 물(3 X 200mL)과 염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=50/1로 용리)로 정제하여 16.0g(정제되지 않음)의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 266.9, 268.9.

단계 2: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 (47-2)

DMF(100mL) 중의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(16.0g, 60mmol) 및 2-아이오도프로판(20.4g, 120mmol)의 용액에 NaHCO₃(10.0g, 120mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 100mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(3 X 100mL)과 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=30/1로 용리)로 정제하여 32%의 수율로 6.0g의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

단계 3: 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (47-3)

화합물 (47-3)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-4)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 2.10 - 2.08 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 6H).

단계 4: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올 (47-4)

화합물 (47-4)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-5)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 5: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산 (47-5)

화합물 (47-5)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-6)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 338.9, 340.9.

단계 6: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (47-6)

화합물 (47-6)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-7)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 463.9, 466.0.

단계 7: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (47-7)

화합물 (47-7)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 445.9, 447.9.

단계 8: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1,8-다이클로로이미다조[1,5-a]피라진 (47-8)

화합물 (47-8)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 479.9, 481.9.

단계 9: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (47-9)

화합물 (47-9)은 실시예 11에 기재된 화합물 (11-10)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 461.0, 463.0.

단계 10: 5-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2(1H)-온 (47-10)

다이옥산(20mL) 및 물(5mL) 중의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(250mg, 0.54mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-올(140mg, 0.63mmol) 및 Na₂CO₃(120mg, 1.1mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(30mg, 0.026mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 가스를 제거하고 N₂로 재충전하고, 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 물(20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 X 20mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH=10/1로 용리)로 정제하여 60mg의 목적 생성물을 수득하고, 이를 키랄 prep-HPLC로 분리하여 화합물 47A(5%의 수율로 15mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 47B(8%의 수율로 22mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 47A는 (S)-배열로 존재할 것으로 예상되었다.

화합물 47: 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 6H).

화합물 47A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 476.1.

화합물 47B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.62 - 7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 476.1.

실시예 48

4-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피롤리딘-2-온 (화합물 48)

단계 1: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (48-1)

화합물 (47-8)(500mg, 1.0mmol), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(200mg, 1.2mmol) 및 Na₂CO₃(130mg, 1.2mmol)를 i-PrOH(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1로 용리)로 정제하여 550mg(89%의 수율)의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 에틸 3-(3-클로로-5-(1-(1-클로로-8-((2,4- 다이메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-플루오로-6-이소프로폭시페닐)아크릴레이트 (48-2)

DMF(20mL) 중의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(550mg, 0.9mmol) 및 에틸 아크릴레이트(1.8g, 18.0mmol)의 용액에 Pd(OAc)₂(20mg, 0.09mmol), 트라이-o-톨릴포스판(tolylphosphane)(55mg, 0.18mmol) 및 NaHCO₃(230mg, 2.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 보호하고, 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(50mL)과 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc=2/1로 용리)로 정제하여 150mg(26%의 수율)의 에틸 3-(3-클로로-5-(1-(1-클로로-8-((2,4- 다이메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-플루오로-6-이소프로폭시페닐)아크릴레이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 631.1, 633.1.

단계 3: 에틸 3-(3-클로로-5-(1-(1-클로로-8-((2,4- 다이메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-플루오로-6-이소프로폭시페닐)-4-니트로부타노에이트 (48-3)

화합물 (48-3)은 실시예 46에 기재된 화합물 (46-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 692.2, 694.2.

단계 4: 4-(3-(1-(8-아미노-1-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피롤리딘-2-온 (48-4)

화합물 (48-4)은 실시예 46에 기재된 화합물 (46-10)과 유사한 방법으로 제조하였고, 이를 키랄 prep-HPLC로 분리하여 화합물 48A(제1이성질체), 48B(제2이성질체), 48C(제3이성질체) 및 48D(제4이성질체)의 4개의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 48A 및 화합물 48B는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 48: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.75- 5.70 (m, 1H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.47 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.39 m, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 466.1, 468.0.

화합물 48A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ = 465.7.

화합물 48B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16.9, 11.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ = 465.7.

화합물 48C: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ = 465.7.

화합물 48D: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (M+H) ⁺ = 465.7.

실시예 49

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 49)

단계 1: 1-(5-클로로-3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-에톡시-4-플루오로페닐)에탄-1-온 (49-1)

다이옥산(250mL) 및 H₂O(50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄-1-온(10g, 29.24mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(9.2g, 43.86mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.3g, 1.75mmol) 및 Na₂CO₃(7.75g, 73.1mmol)의 용액을 N₂ 대기하에 80^oC에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 화합물(76%의 수율로 6.6g)을 밝은-황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 299.1.

단계 2: 1-(5-클로로-3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-에톡시-4-플루오로페닐)에탄-1-올 (49-2)

에틸 아세테이트(100mL) 중의 1-(5-클로로-3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-에톡시-4-플루오로페닐)에탄-1-온(5g, 16.78mmol) 및 PtO₂(190mg, 0.84mmol)의 현탁액을 실온에서 H₂압력(4atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 목적 화합물(74%의 수율로 3.7g)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10, 4.08 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1-H₂O]⁺ 285.1, 287.1.

단계 3: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에탄-1-온 (49-3)

DCM(50mL) 중의 1-(5-클로로-3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-에톡시-4-플루오로페닐)에탄-1-올(100mg, 0.33mmol)의 용액에 Dess-Martin시약(210mg, 0.495mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 화합물(61%의 수율로 60mg)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 301.1, 299.1.

단계 4: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판-2-올 (49-4)

THF(50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에탄-1-온(100mg, 0.33mmol)의 용액에 CH₃MgBr(0.5mL, 0.499mmol, THF중의 1M)을 0^oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH₄Cl(aq, 20mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 목적 화합물(79%의 수율로 84mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 8H), 1.51 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 299.1.

단계 5: 4-(3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란 (49-5)

CH₂Cl₂(10mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판-2-올(800mg, 2.72mmol)의 용액에 TFA(5mL, 6.73mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(50mL)에 용해시키고, NaHCO₃(aq, 20mL)를 첨가하고, 수성층을 CH₂Cl₂(50mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 화합물(80%의 수율로 650mg)을 밝은-황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 5.08-5.08 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 299.1.

단계 6: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판-1-올 (49-6)

4-(3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란(600mg, 2.02mmol)에 BH₃(20.2mL, THF중의 1M)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaOH(2M aq, 5mL)를 첨가하고, H₂O₂(5mL)를 첨가하고 NaHSO₃(aq, 20mL)를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 목적 화합물(68%의 수율로 440mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 317.1.

단계 7: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파날 (49-7)

CH₂Cl₂(50mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판-1-올(200mg, 0.63mmol)의 용액에 Dess-Martin시약(401mg, 0.946mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 화합물(61%의 수율로 120mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0, 1H), 4.10 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 14.1, 12.3 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 315.1.

단계 8: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로피온산 (49-8)

아세톤(50mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파날(180mg, 0.57mmol)의 용액에 KMnO₄(181mg, 1.15mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Na₂CO₃(aq, 20mL)를 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 MeOt ^- Bu(50mL)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 pH를 3 내지 5로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 화합물(82% 수율로 155mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 331.1.

단계 9: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (49-9)

CH₂Cl₂(50mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로피온산(180mg, 0.57mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드(95mg, 0.44mmol), EDCI(161mg, 0.54mmol), HOBt(73mg, 0.54mmol) 및 DIPEA(285μL, 1.63mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NH₄Cl(aq, 50mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(50mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaHCO₃(aq, 50mL)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=100:1)로 정제하여 목적 화합물을 황색 포말(foam)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 8H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 456.1

단계 10: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (49-10)

CH₂Cl₂(150mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드(850mg, 1.86mmol) 및 피리딘(1.02g, 13.02mmol)의 용액에 Tf₂O(2.62g, 9.32mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O(50mL)를 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂(50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=100:1)로 정제하여 목적 화합물(650mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (tt, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J = 18.9, 9.4, 8.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 5H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 437.2.

단계 11: 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (49-11)

DMF(10mL) 중의 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(300mg, 0.68mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(NCS, 137mg, 1.03mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50^oC에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O(50mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H₂O(50mL x 2)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=100:1)로 정제하여 목적 화합물(56%의 수율로 180mg)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 5H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 472.1.

단계 12: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (49-12)

NH₃/i-PrOH용액(5mL) 중의 1,8-다이클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진(180mg, 0.38mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=50:1)로 정제하여 화합물을 정제되지 않은 황색 고체로서 수득하였고, 이 고체는 prep-HPLC로 제조하여 목적 화합물(55% 수율로 95mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 키랄 컬럼으로 추가로 분리하여 화합물 49A(22mg, 제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 49B(28mg, 제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 수득하였다. 화합물 49A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 49: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺453.1.

화합물 49A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺453.1.

화합물 49B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺453.1.

실시예 50

1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 50)

단계 1: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온 (50-1)

DMF(50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(5.0g, 27.08mmol) 및 아이오도에탄(8.45g, 54.17mmol)의 용액에 K₂CO₃(5.60g, 40.62mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65^oC에서 밤새 교반하였다. H₂O(100mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H₂O(50mL x 3)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 목적 화합물(77%의 수율로 4.4g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 213.1.

단계 2: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-올 (50-2)

MeOH(50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(5.50g, 25.94mmol)의 용액에 NaBH₄(2.96g, 77.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 목적 화합물(100%의 수율로 5.6g)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (brs, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 - 1.36 (m, 6H).

단계 3: 1-클로로-5-(1-클로로에틸)-4-에톡시-2-메틸벤젠 (50-3)

CH₂Cl₂(50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-올(5.60g, 26.17mmol)의 용액에 SOCl₂(3.70mL, 52.14mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물에 NaHCO₃(aq, 100mL) 및 CH₂Cl₂(100mL)를 첨가하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 목적 화합물(87% 수율로 5.3g)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 4: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)프로판니트릴 (50-4)

DMF(50mL) 중의 1-클로로-5-(1-클로로에틸)-4-에톡시-2-메틸벤젠(5.30g, 22.84mmol) 및 KI(2.27g, 13.70mmol)의 용액에 NaCN(1.75g, 36.55mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65^oC에서 밤새 교반하였다. H₂O(150mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H₂O(50mL x 3)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 목적 화합물(51%의 수율로 2.6g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 224.1.

단계 5: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)프로피온산 (50-5)

EtOH (5 mL) 중의 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)프로판니트릴(200 mg, 0.90 mmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 중의 NaOH (180 mg, 4.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시켰다. HCl(2M aq)을 첨가하여 pH를 3 내지 5로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 생성물(65% 수율로 140mg)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 243.1

단계 6: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (50-6)

화합물 (50-6)은 실시예 1에 기재된 화합물 (7-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 368.1

단계 7: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (50-7)

화합물 (50-7)은 실시예 1에 기재된 화합물 (7-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 350.1

단계 8: 1-브로모-8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진 (50-8)

화합물 (50-8)은 실시예 1에 기재된 화합물 (7-10)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 428.0

단계 9: 1-브로모-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (50-9)

화합물 (50-9)은 실시예 1에 기재된 화합물 (7-11)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.65 (m, 3H), 6.71 (brs, 2H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 428.0

실시예 51

1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐) 에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 51)

단계 1: 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로페닐)에탄-1-온 (51-1)

H₂SO₄(5mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(1g, 5.42mmol)의 용액에 NaNO₂(690mg, 8.12mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 수성층을 에틸 아세테이트(250mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 화합물(62%의 수율로 770mg)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 230.0.

단계 2: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-니트로페닐)에탄-1-온 (51-2)

DMF(20mL) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로페닐)에탄-1-온(450mg, 1.96mmol) 및 아이오도에탄(613mg, 3.93mmol)의 용액에 K₂CO₃(676mg, 4.90mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65^oC에서 밤새 교반하였다. H₂O(50mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H₂O(100mL x 3)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 생성물(76%의 수율로 384mg)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 258.0.

단계 3: 1-(3-아미노-5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온 (51-3)

EtOH:H₂O(1:1, 50mL/50mL) 중의 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-니트로페닐)에탄-1-온(360mg, 1.40mmol) 및 NH₄Cl(600mg, 11.2mmol)의 용액에 Zn 가루(364mg, 5.60mmol)를 65^oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)로 정제하여 생성물(65%의 수율로 206mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 228.0.

단계 4: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)에탄-1-온 (51-4)

DMA(100mL) 중의 1-(3-아미노-5-클로로-2-에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(4.8g, 21.14mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(24.5g, 105.73mmol)의 용액에 K₂CO₃(6.08g, 44.06mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65^oC에서 밤새 교반하였다. H₂O(50mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H₂O(100mL x 3)와 염수(50mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 생성물(76%의 수율로 2.5g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 298.1.

단계 5: 1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)에탄-1-올 (51-5)

화합물 (51-5)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-2)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (s, 1H), 5.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 6H), 3.28 - 2.78 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 300.1.

단계 6: 4-(3-클로로-5-(1-클로로에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)모르폴린 (51-6)

화합물 (51-6)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-3)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.69 (m, 6H), 3.33 - 2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1-Cl+OH]⁺ 300.1.

단계 7: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)프로판니트닐 (51-7)

화합물 (51-7)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-4)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 309.1.

단계 8: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)프로피온산 (51-8)

화합물 (51-8)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-5)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (s, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.94 -3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 5H), 3.14-3.12 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 328.1.

단계 9: 2-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)프로판아미드 (51-9)

화합물 (51-9)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-6)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 5H), 3.30 - 2.94 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 453.1.

단계 10: 4-(3-클로로-5-(1-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)모르폴린 (51-10)

화합물 (51-10)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-7)과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.23 - 2.77 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 435.1.

단계 11: 4-(3-클로로-5-(1-(1,8-다이클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-6-에톡시-2-메틸페닐)모르폴린 (51-11)

화합물 (51-11)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-8)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 469.1.

단계 12: 1-클로로-3-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-메틸-3-모르폴리노페닐)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (51-12)

화합물 (51-12)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-9)과 유사한 방법으로 제조하였다. 이어서, 키랄 컬럼으로 화합물을 분리하여 화합물 51A(제1 및 빠른 이성질체)와 화합물 51B(제2 및 느린 이성질체)의 두 화합물을 수득하였다. 화합물 51A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 51: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 6H), 3.21 - 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 450.1, 452.1.

화합물 51A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 6H), 3.21 - 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 450.1, 452.1.

화합물 51B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 6H), 3.21 - 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 450.1, 452.1.

키랄 분리 조건

실시예 52

3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 52)

단계 1: 5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)벤조산(52-1)

화합물 (52-1)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-5)과 유사한 방법에 의해 63%의 수율로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 278.1

단계 2: 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드 (52-2)

화합물 (52-2)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-6)과 유사한 방법에 의해 74%의 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 - 8.22 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.26 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 445.1

단계 3: 8-클로로-3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진 (52-3)

화합물 (52-3)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-7)과 유사한 방법에 의해 76%의 수율로 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 427.1

단계 4: 3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (52-4)

화합물 (52-4)은 실시예 2에 기재된 화합물 (2-9)과 유사한 방법에 의해 14%의 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 33.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 408.1.

실시예 53

3-(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-사이클로프로필 이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 53)

목적 화합물은 실시예 52에 기재된 화합물 52와 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (brs, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 - 0.71 (m, 4H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 434.1.

실시예 54

6-(1-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (화합물 54)

단계 1: 메틸 3-(페닐아미노)펜트-2-에노에이트 (54-1)

헥산(30mL) 중의 아닐린(9.31g, 100mmol) 및 메틸 3-옥소펜타노에이트(13.01g, 100mmol)의 용액에 TsOH(172mg, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 밤새 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=50/1로 용리)로 정제하여 메틸 3-(페닐아미노)펜트-2-에노에이트(11.0g, 53%의 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

단계 2: 메틸 3-(페닐아미노)펜타노에이트 (54-2)

MeOH(200mL) 중의 3-(페닐아미노)펜트-2-에노에이트(10.0g, 48.7mmol)의 용액에 Pd/C(w/w, 10%, 1.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ (4 atm)하에 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜서 메틸 3-(페닐아미노)펜타노에이트(8.6g, 정제되지 않음)를 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 207.7.

단계 3: 메틸 3-(2-시아노-N-페닐아세트아미도)펜타노에이트 (54-3)

THF(200mL) 중의 메틸 3-(페닐아미노)펜타노에이트(3.0g, 14.5mmol) 및 Et₃N(14.7g, 145mmol)의 용액에 THF(50mL) 중의 2-시아노아세틸 클로라이드(9.0g, 87mmol)의 용액을 적하하였다. 혼합물을 40^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc(500mL)로 희석하고, NaHCO₃용액(200mL)과 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=5/1로 용리)로 정제하여 메틸 3-(2-시아노-N-페닐아세트아미도)펜타노에이트(3.0g, 75%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 274.6.

단계 4: 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카보니트릴 (54-4)

EtOH(200mL) 중의 메틸 3-(2-시아노-N-페닐아세트아미도)펜타노에이트(3.0g, 10.9mmol)의 용액에 EtOH 중의 EtONa(20%, 18.5g, 54.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(50mL)로 세척하고, HCl(6M)로 pH를 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 X 50mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카보니트릴(2.2g, 83%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 17.7, 6.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 242.7.

단계 5: 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (54-5)

다이옥산(50mL) 중의 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카보니트릴(2.5g, 10.3mmol)의 혼합물에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ, 4.7g, 20.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30mL)로 분쇄하고 여과하여 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(800mg, 32%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 240.6.

단계 6: 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (54-6)

50mL의 플라스크에 DMF(10mL)를 첨가한 다음 POCl₃(1.3g, 8.5mmol)를 플라스크에 0^oC에서 적하하였다. 혼합물을 0^oC에서 30분 동안 교반하였다. DMF(10mL) 중의 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(100mg, 0.42mmol)의 용액을 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 80^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 물로 주의깊게 퀀치시켰다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추출하고, 유기층을 물(3 X 20mL)과 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(헥산/에틸 아세테이트=1/1로 용리)로 정제하여 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(70mg, 64%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.34 (qd, J = 7.4, 0.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 258.6.

단계 7: 6-(1-브로모에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (54-7)

CCl₄(30mL) 중의 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(800mg, 3.1mmol) 및 N-브로모숙신이미드(NBS, 820mg, 4.6mmol)의 혼합물에 AIBN(60mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 2/1로 용리)로 정제하여 6-(1-브로모에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(800 mg, 76%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 337.1, 339.1.

단계 8: 6-(1-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (54-8)

아세토니트릴(50mL) 중의 6-(1-브로모에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(600mg, 1.8mmol) 및 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(570mg, 2.7mmol)의 혼합물에 K₂CO₃(750mg, 5.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고 물(50mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/2 용리)로 정제하여 표제 화합물(50mg, 5.9%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 468.9, 470.9.

실시예 55

6-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (화합물 55)

목적 생성물은 6-(1-브로모에틸)-4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로 시작하여 실시예 54의 단계 8과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.72 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 405.5.

실시예 56

6-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (화합물 56)

단계 1: 6-에틸-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (56-1)

아세토니트릴(20mL) 중의 6-에틸-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(54-5)(240mg, 1mmol) 및 CH₃I(280mg, 2mmol)의 용액에 K₂CO₃(280mg, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 20mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 6-에틸-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(200mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 254.7.

단계 2: 6-(1-브로모에틸)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (56-2)

목적 생성물은 실시예 54의 단계 7과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 332.9, 334.9.

단계 3: 6-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (56-3)

목적 생성물은 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로 시작하여 실시예 54의 단계 8과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 401.6.

실시예 57

6-(1-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴 (화합물 57)

목적 생성물은 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민으로 시작하여 실시예 54의 단계 8과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (brs, 2H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 465.1, 467.0.

실시예 58

(S)-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (화합물 58)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 ( 58-1 )

4-클로로-3-플루오로페놀(146.5g, 0.78mol) 및 아세틸 클로라이드(157g, 2mol)의 혼합물을 60^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AlCl₃(240g, 1.8mol)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 180^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(1.5L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유로 용해시키고 실리카겔로 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 정제되지 않은 생성물(177g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).

단계 2: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온 ( 58-2 )

AcOH(900mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(88g, 0.467mol) 및 NIS(157g, 0.7mol)의 반응 혼합물을 80^oC에서 20시간 동안, 이어서 110^oC에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 혼합물을 포화 Na₂CO₃수용액으로 두번, 포화 Na₂S₂O₃수용액 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 내지 PE/EA: 50/1)로 정제하여 생성물(43g, 31%;37g, 불순물이 섞임)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ⁺ =314.9.

단계 3: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 ( 58-3 )

1,4-다이옥산/물(700mL/100mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(68g, 216mmol), (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(45g, 238mmol), Pd(dppf)Cl₂(9.5g, 13mmol) 및 Na₂CO₃(57g, 106mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 80^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음, 생성된 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:50/1 내지 10/1)로 정제하여 생성물(59g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), LC-MS (M+H) ⁺ =334.0.

단계 4: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 ( 58-4 )

DMF(150mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(59g, 176.8mmol), 2-아이오도프로판(120g, 707.2mmol) 및 K₂CO₃(49g, 353.6mmol)를 N₂하에 70^oC에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:6/1)로 정제하여 생성물(62g, 93%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 6H), LC-MS (M+H)⁺ =376.0.

단계 5: 5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 ( 58-5 )

THF(700mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄브로마이드(177g, 495mmol)의 용액에 nBuLi(186mL, 445.5mmol)을 N₂하에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(300mL) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온(62g, 165mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl수용액으로 퀀치시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:50/1)로 정제하여 생성물(25g, 40%)을 백색 고체로서 수득하고 원래의 물질을 회수하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H), LC-MS (M+H)⁺ =374.1.

단계 6: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판-1-올 ( 58-6 )

5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(25g, 66.9mmol) 및 BH₃/THF(334mL, 334mmol)의 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물 중의 NaOH(5.25g, 133.8mmol)의 용액을 첨가하고 H₂O₂(50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 포화 Na₂SO₃수용액으로 퀀치시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1, 암모니아수)로 정제하여 생성물을 실온에서 고체화시킨 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ = 392.1

단계 7: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산 ( 58-7 )

MeCN(80mL) 중의 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로판-1-올(6.7g, 17.2mmol, 1eq)의 용액에 완충용액(80mL, 물 중의 Na₂HPO₄(0.25M) 및 NaH₂PO₄(0.5M))과 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(537mg, 3.44mmol)를 첨가하였다. 이어서 NaClO (145 mL, 172 mmol) 중의 NaClO₂ (16 g, 172 mmol)의 용액을 적하하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜서 정제되지 않은 생성물(6.2g)을 수득하였다. LC-MS (M+H) ⁺ = 406.0.

단계 8: 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산의 키랄 분리 ( 58-8 )

EtOH(250mL) 중의 2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(49.55g, 122.42mmol) 및 (S)-1-페닐에탄-1-아민(19.4g, 159.17mmol)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 78^oC에서 교반하였다. 이어서 물(300ml)을 부분적으로 첨가하고 78℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 생성물(48.4g)을 백색 고체로서 수득하였다.

230mL의 EtOH 중의 고체(48.4g)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 78℃에서 교반하였다. 이어서 물(450ml)을 부분적으로 첨가하고 78℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이 과정을 1회 반복하고, 고체를 3N HCl로 제거하여 생성물(19.5g, 39.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 9: (2S)-2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드 ( 58-9 )

(S)-2-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)프로피온산(19.5g, 48.1 mmol), 1-(3-클로로피라진-2-일)에탄-1-아민(12.1g, 76.4mmol), HOBt(8.45g, 62.5mmol), EDCI(11.99g, 62.5mmol) 및 DIPEA(24mL, 144.3mmol)를 DCM(200ml)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 N₂하에 밤새 교반하였다. 이어서 100mL의 DCM을 첨가하고 물(200mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드(50g)로 정제하고, PE:EA=1:1(500mL)로 세척하여 생성물(29g, 거의 100%)을 추가 정제없이 밝은 황색 오일로서 수득하였다.

단계 10: (S)-8-클로로-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진 ( 58-10 )

DCM(250mL) 중의 화합물 58-9(29g, 정제되지 않음)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(15.4mL)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 피리딘(15.4mL)을 서서히 적하하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200mL x 2)과 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드(45g)로 정제하고, PE:EA=1:1(500mL)로 세척하여 정제되지 않은 생성물을 수득한 다음, 정제되지 않은 생성물을 PE:EA=5:1(50mL)에서 교반하고 여과하여 생성물(16.7g, 66%, 2단계 동안)을 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 11: (S)-3-(1-(5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 ( 58-11 )

강철 튜브에서 iPrOH(150mL) 중의 화합물 58-10(16.7g, 31.74mmol) 및 NH₃의 혼합물을 90^oC에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 300mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(200mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 수득한 다음, 정제되지 않은 생성물을 석유(250mL)에서 교반하고 여과하여 생성물(14.98g, 93.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.86 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 -8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.91-6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.66-1.68(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78-0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 508.1.

실시예 59

5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노니트릴 (59)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 ( 59-1 )

자석 교반기가 장착된 2L의 3구플라스크에 4-클로로-3-플루오로페놀(160g, 1.1mol) 및 아세틸 클로라이드(129g, 0.69mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 염화 알루미늄(219g, 1.6mol)을 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고 150℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고 HCl(2M, 500mL)로 희석시켰다. 생성된 뜨거운 액체를 냉각시키고 에틸 아세테이트(3 X 500mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(500mL)과 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.48 - 12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

단계 2: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 ( 59-2 )

DMF(1L) 중의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(110g, 412mmol)의 용액에 NBS(114g, 640mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3L)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 X 1L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 X 1L)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 150g(정제되지 않음)의 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).

단계 3: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 ( 59-3 )

DMF(1L) 중의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(150g, 560mmol) 및 2-아이오도프로판(143g, 841mmol)의 용액에 NaHCO₃(71g, 845mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(3L)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 X 1L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 X 1L)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=50/1로 용리)로 정제하여 140g(80%)의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 6H).

단계 4: 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 ( 59-4 )

THF(400mL) 중의 브로모(메틸)트라이페닐포스판(41g, 115mmol)의 혼합물에 n-BuLi(1.6M, 72mL, 115mmol)을 0℃에서 적하하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(100mL) 중의 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온(30g, 97mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 적하하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500mL)로 퀀치시키고 에틸 아세테이트(3 X 200mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=100/1로 용리)로 정제하여 5.0g(17%)의 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 2.10 - 2.08 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 6H).

단계 5: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올 ( 59-5 )

자석 교반기가 장착된 3L의 플라스크에 3-브로모-1-클로로-2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(170g, 553mmol) 및 BH₃·THF(1M, 1660mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)로 주의깊게 퀀치시켰다. 물(400mL) 중의 NaOH(22g, 550mmol)의 용액을 0℃에서 적하한 다음, 0℃에서 H₂O₂(30%, 188mL)를 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 용기에서 NaHSO₃용액(1L)으로 주의깊게 퀀치시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 1000mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 200g(정제되지 않음)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 6: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산 ( 59-6 )

아세토니트릴(1L) 중의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올(200g, 614mmol) 및 TEMPO(0.8g, 5.1mmol)의 용액에 인산완충액(PH=6.7, 1L)을 첨가하였다. 혼합물을 수조에서 냉각시켰다. NaClO(10%, 500mL) 및 NaClO₂(물 500mL 중 180g)의 혼합물을 30분 동안 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 1000mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl(2M, 500mL)로 처리하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(150mL)로 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 90g(43%)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M-H]^- 336.9, 338.9.

단계 7: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드 ( 59-7 )

다이클로로메탄(150mL) 중의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산(13.0g, 38.3mmol) 및 1-(3-클로로피라진-2-일)에탄-1-아민(6.0g, 38.1mmol)의 용액에 Et₃N(11.6g, 114.6mmol), HOBT(6.2g, 45.9mmol) 및 EDCI(8.8g, 45.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 X 100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20/1 내지 5/1의 다이클로로메탄/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 11.4g(62%)의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 478.0, 480.0.

단계 8: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진 ( 59-8 )

다이클로로메탄(130mL) 중의 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드(11.4g, 23.8mmol)의 용액에 다이클로로메탄(30mL) 중의 Tf₂O의 용액을 적하하였다. 이어서 다이클로로메탄(40mL) 중의 피리딘(9.4g, 119mmol)의 용액을 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200mL)로 퀀치시키고, 다이클로로메탄(3 X 100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20/1 내지 5/1의 다이클로로메탄/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 8.0g(73%)의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.9, 462.0.

단계 9: 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 ( 59-9 )

강철 튜브에서 iPrOH(20mL) 중의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진(1.01g, 2.2mmol) 및 NH₃의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(30mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 정제되지 않은 생성물을 얻은 후, 정제되지 않은 생성물을 석유(250mL)에서 교반하고 여과하여 생성물(0.96g, 98.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 10: 5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노니트릴( 59-10 )

1,4-다이옥산/물(35mL/5mL) 중의 3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(0.6g, 1.36mmol), (6-시아노피리딘-3-일)보론산(0.32g, 1.5mmol), Pd(dppf)Cl₂(60mg, 0.08mmol) 및 Na₂CO₃(0.36g, 3.41mmol)의 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음 생성된 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA:2/1 내지 EA)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(251mg, 49.2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 465.1.

화합물 59를 키랄 컬럼에 의해 분리하여 화합물 59A(제1 및 빠른 이성질체) 및 화합물 59B(제2 및 느린 이성질체)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 59A는 화합물 40A와 유사한 방식으로 (S)-배열로 지정되었다.

화합물 59A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+H]+ 465.1.

화합물 59B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+H]+ 465.1.

실시예 60

(S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N'-하이드록시피콜린이미다미드 (60)

단계 1: 5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N'-하이드록시피콜린이미다미드 ( 60-1 )

EtOH(10mL) 중의 화합물 59A(30mg, 0.065mmol), 하이드록실아민(10mg, 0.30mmol) 및 트라이에틸아민(0.05mL)의 반응 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(9.3mg, 29%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.05(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90-6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.83-4.84 (q, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80-0.82(d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 498.1.

실시예 61

(S)-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논 (61)

단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 ( 61-1 )

4-클로로-3-플루오로페놀(241g, 1.644mol)을 아세틸 클로라이드(193.64g, 2.467mole)에 용해시켰다. AlCl₃(328g, 2.247mol)를 첨가하고 2시간 동안 180℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, HCl(1N, 1L)을 서서히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜 얻고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(309.2g, 100%)을 얻었다.

단계 2: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온 ( 61-2 )

1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(100g, 53.03mmol)을 DMF(1L)에 용해시키고, NIS(131.5g, 58.33mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(2L)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(165g, 99%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 315.0.

단계 3: 1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 ( 61-3 )

1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄-1-온(60g, 190.8mmol), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(36g, 228.95mmol), Pd(PPh₃)₄(11.03g, 9.54mmol) 및 K₂CO₃(52.7g, 381.6mmol)를 1,4-다이옥산/H₂O(600ml/300ml)에 용해시키고 N₂하에 36시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 생성물(36g, 63%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다.

단계 4: 1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에탄-1-온 ( 61-4 )

1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(72g, 241mmol)을 DMF(600mL)에 용해시키고, K₂CO₃(99.7g, 723mmol) 및 2-아이오도프로판(81.9g, 482mmol)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 60℃에서 가열하고, DMF를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(48g, 58.6%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 342.0.

Step 5: 2-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피리딘 ( 61-5 )

CH₃PPh₃Br(173.3g, 485.1mmol)을 무수 THF(830mL)에 용해시키고, nBuLi(2.5M, 155.3mL, 388.1mmol)을 -65℃에서 N₂하에 적하하고 1시간 동안 교반하였다.

무수 THF(300mL) 중 화합물 61-4(83g, 242.6mmol)를 -65℃에서 적하하고 17시간 동안 교반한 후, 물(500ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(43g, 52.12%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다.

단계 6: 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올 ( 61-6 )

2-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로-6-이소프로폭시-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피리딘(102g, 299.81mmol)을 BH₃/THF(1M, 900mL)에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 0℃에서 NaOH(1N, 250mL)를 적하하고, H₂O₂(200mL, 30%)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 정제되지 않은 생성물(107.4g, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 358.0.

단계 7: 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산 ( 61-7 )

TEMPO(468.5mg, 2.998mmol) 및 2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-올(107.4g, 299.81mmol)을 CH₃CN(550mL)에 용해시켰다. Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(0.25mol/0.5mmol/L, 550mL)를 첨가하고 실온에서 교반하고, 물(400mL) 중의 NaClO₂(86.8g, 959.4mmol) 및 NaClO(10%, 245mL, 329.8mmol)를 실온에서 적하하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(103g, 92.3%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 372.0.

단계 8: (S)-2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산 ( 61-8 )

2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로피온산(103g, 276.72mol)을 EtOH(750mL)에 용해시키고, (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민(50.2g, 332.1mmol)을 서서히 첨가하고 30분 동안 환류시키고, 반응을 실온으로 냉각시키고 밤새 -5℃로 유지시켰다. 염(43g, 오류는 제외: 97.5%)을 여과하여 얻은 후, 염을 재결정화하여, 염(31g, 오류는 제외: 100%)을 얻었다. 염(37.64g)을 에틸 아세테이트(500mL) 및 HCl(2N, 500mL)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(26.77g)을 얻었다.

단계 9: (2S)-2-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일)에틸)프로판아미드 ( 61-9 )

화합물 61-8(17.6g, 47.284mmol), 1-(3-클로로피라진-2-일)에탄-1-아민(8.942g, 56.74mmol), HOBt(7.7g, 56.741mmol), EDCI(10.85g, 56.741mmol) 및 DIPEA(12.22g, 94.568mmol)를 THF(200mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반한 후, 물(100mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(24.2g, 100%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 511.0.

단계 10: (S)-8-클로로-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진 ( 61-10 )

화합물 61-9(24.2g, 47.284mmol)를 DCM(242mL)에 용해시켰다. Tf₂O(24.2mL)를 서서히 적하하고 실온에서 15분간 교반한 후, 피리딘(36.3mL)을 서서히 적하하고 실온에서 30분간 교반한 후, 물(500mL)을 0℃에서 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(18.3g, 78.4%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 493.0.

단계 11: (S)-3-(1-(5-클로로-3-(6-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 ( 61-11 )

화합물 61-10(18.3g, 37.06mmol)을 NH₃/프로판-2-올(7N, 300mL)에 튜브에서 용해시키고 48시간 동안 90℃에서 가열한 후, 용매를 진공에서 제거하고, DCM(300mL) 및 물(200mL)을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(14g, 79.55%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 474.0.

단계 12: 에틸 (S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리네이트 ( 61-12 )

화합물 61-11(7g, 14.76mmol), Pd(OAc)₂(331.3mg, 1.476mmol), dppp(608.76mg, 1.476mmol) 및 Et₃N(350mL)을 EtOH(350mL)에 용해시켰다. 반응을 풍선모양의 플라스크에서 CO하에 밤새 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물(5.5g, 72.8%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 29.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 12.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 512.0.

단계 13: (S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜린산 ( 61-13 )

화합물 61-12(5.5g, 10.74mmol)을 물(50mL) 중의 EtOH/NaOH(1.72g, 42.97mmol)에 용해시키고, 반응을 65℃에서 2시간 동안 가열하고, EtOH를 진공에서 제거하고 pH를 6 내지 7로 조절하고, 생성물(5.1g, 98%)을 여과시켜 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 484.0.

Step 14: (S)-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논 ( 61-14 )

화합물 61-13(1.107g, 2.27mmol), 피페리딘-4-올(463mg, 4.58mmol), HOBt(464mg, 3.43mmol), EDCI(655.71mg, 3.43mmol) 및 DIPEA(888mg, 16.87mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하고, 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(470mg, 36.2%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.94 - 4.68 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.64-3.60 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.76 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.29 (m, 2H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 567.0.

실시예 62

(S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(2-하이드록시에틸)피콜린아미드 (62)

화합물 62는 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 61과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 26.9, 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz,1H), 5.04 - 4.87 (m, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.33 (m,2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 527.0.

실시예 63

(S)-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논 (63)

화합물 63은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 61과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (brs, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 3H), 5.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.83 (d, J = 7.4 Hz,1H), 3.69 - 3.41 (m,1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 539.0.

실시예 64

(5-(3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메타논 (64)

화합물 64는 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 61과 유사한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 19.1 Hz,1H), 4.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.89 - 3.40 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.04 - 1.74 (m,2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 11.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+1)⁺ 553.0.

실시예 65

(S)-1-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노일)아제티딘-3-카르복시산 (65)

단계 1: 메틸 (S)-1-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노일)아제티딘-3-카복실레이트 ( 65-1 )

화합물 61-13(500mg, 1.0332mmol), 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(470mg, 3.01mmol), HOBt(279.21mg, 2.0664mmol), EDCI(395.034mg, 2.0664mmol) 및 DIPEA(667.5mg, 5.165mmol)를 THF(15mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 물(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성물(236mg, 39.53%)을 실리카겔상의 크로마토그래피 컬럼에 의해 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 581.0.

단계 2: (S)-1-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노일)아제티딘-3-카르복시산 ( 65-2 )

화합물 65-1(200mg, 0.3442mmol)을 MeOH(10mL)에 용해시키고, 물(10mL) 중의 NaOH(41.3mg, 1.03mmol)를 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반한 후, MeOH를 진공에서 제거하고, pH를 6.5 내지 7로 조절하였다. 생성물(30mg, 15.4%)을 여과시켜 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s,2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz,1H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz,1H), 2.60 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e (M+H)⁺ 567.0.

실시예 66

(S)-5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피콜린아미드 (66)

화합물 66은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 61과 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(45mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.80-0.79 (m, 7H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 553.2.

실시예 67

(5-(3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노일)-L-프롤린 (67)

화합물 67은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 65와 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(7mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 0.47H), 8.60 (s, 0.54H), 8.07-8.02 (m,1.5H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 5.23 - 5.21 (m,0.6H), 5.08 - 4.96 (m, 1.3H), 4.67-4.63 (m,0.6H), 4.03 - 3.63 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 3H), 1.23-1.08 (m, 3H), 1.04-0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+H]⁺ 581.2.

실시예 68

(S)-1-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜린아미도)사이클로프로판-1-카르복시산 (68)

화합물 68은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 65와 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(25mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64 (brs, 2H), 1.31 (brs, 2H), 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+H]⁺ 567.2.

실시예 69

(5-(3-((S)-1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜리노일)-D-프롤린 (69)

화합물 69은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 65와 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(25mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 0.25H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 0.31H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.79-7.77 (m,1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 6.89 (s, 0.29H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2.68H), 3.73-3.71 (m, 1.48H), 2.73 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.48-2.43 (m,1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.10 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 5.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+H]⁺ 581.1.

실시예 70

(S)-2-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피콜린아미도)-2-메틸프로피온산 (70)

화합물 70은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 65와 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(30mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.80-3.74 (m,1H), 2.74 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (ds, 6H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 8.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 569.2.

실시예 71

(S)-(5-(3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메타논 (71)

화합물 71은 화합물 61-13으로부터 출발하여 화합물 61과 유사한 방법으로 제조하여 목적하는 화합물(25mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m,1H), 3.55 (brs, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 4H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]⁺ 587.2.

생물 검정

I. PI3Kδ 검정

본원에 개시된 화합물을 상업적 ADP-Glo^TM 키나아제 검정(Promega Corporation)을 사용하고 제조사의 지시에 따라 PI3Kδ 키나아제 활성의 억제에 대해 시험하였다. 간단히, 재조합 PI3K(p110δ/p85α) 효소, 지질 키나아제 기질 및 본원에 개시된 화합물의 연속 희석액을 실온에서 0.5시간 동안 배양하였다. ATP를 첨가하여 키나아제 반응을 개시시켰다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, ADP-Glo^TM 시약을 첨가하여 키나아제 반응을 종결시키고 나머지 ATP를 고갈시켰다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 키나아제 검출 시약을 첨가하여 ADP를 ATP로 동시에 변환시키고 루시퍼라제/루시페린 반응을 이용하여 새로 합성된 ATP를 측정할 수 있게 하였다. 실온에서 0.5시간 동안 배양한 후, 생성된 발광을 PHERAstar FS 플레이트 리더(BMG LABTECH)로 측정하였다. 화합물의 증가하는 농도의 존재 하에서의 잔류 효소 활성은 발광에 기초하여 계산되었다. 각 화합물에 대한 IC₅₀은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에 의해 4-파라미터 로지스틱 방정식에 데이터를 적합시킴으로써 유도되었다.

II. PI3Kα, β 및 γ 검정

PI3K(p110β/p85α) 키나아제 반응에 2시간의 배양을 적용한 것을 제외하고는, 본원에 개시된 화합물을 PI3K(p110δ/p85α)와 동일한 방법을 사용하여 재조합 PI3K(p110α/p85α), PI3K (p110β/p85α) 및 PI3K(p110γ)의 억제에 대해 시험하였다.

본원에 개시된 화합물에 대한 0.5μM에서의 효소 활성 IC ₅₀ 또는 최대 억제(%)

화합물	0.5μM에서의 효소 활성 IC 50 (nM) 또는 최대 억제 (%)
	PI3Kα	PI3Kβ	PI3Kδ	PI3Kγ
1	--	6 %	150	-27 %
2	560	--	1.5	37 %
2A	--	--	1600	--
2B	360	--	0.59	150
3	--	--	150	--
4	20 %	--	7.5	9 %
5	19 %	--	18	44 %
6	34 %	--	2.0	52 %
7	420	--	1.9	200
7A	580	180	1.3	210
7B	--	--	43	--
8	1400	350	1.1	260
8A	1300	580	0.51	300
8B	--	--	170	--
9	--	--	100	--
10	3200	2700	9.1	1500
11	540	360	0.54	190
12	1300	870	1.7	67
13	1200	400	1.2	480
14	1100	250	0.73	240
15	830	320	1.2	320
16A	790	870	0.71	440
16B	--	--	62	--
17	3100	1600	1.5	1900
17A	--	--	91	--
17B	970	670	0.28	520
18	7100	1100	1.3	340
18A	4600	190	0.56	160
18B	--	--	26	--
19	580	180	1.3	210
20	2300	930	3.2	740
21	2000	--	3.3	1500
22	1400	390	1.5	760
23	16 %	12 %	15	-19 %
24	4000	1600	2.9	2100
25	3000	2600	2.6	1400
26	1500	330	1.4	500
27	3300	1800	2.5	1400
27A	2200	400	1.1	1000
27B	--	--	500	--
28	2300	930	3.2	740
29	2900	820	2.1	1100
30	1800	530	2.3	450
31	2200	620	2.5	430
32	7400	3500	8.5	2100
33	1800	1800	5.7	750
34	--	--	43	--
35	23000	79000	11	5900
36	1300	580	2.2	730
37	11000	1900	4.2	900
38	>200000	30000	19	2800
38A	>200000	28000	5.4	740
38B	--	--	2100	--
39	3200	2000	5.7	1600
40	>50000	>50000	5.5	>50000
40A	33000	6800	1.0	3800
40B	--	--	150	--
41	2700	3100	3.2	2100
41A	2200	1200	2.1	730
41B	--	--	350	--
42	>50000	>50000	7.4	1600
42A	26000	2200	4.1	810
42B	--	--	330	--
43	>50000	>50000	59	>50000
43A	>50000	>50000	28	>50000
43B	--	--	>1000	--
44	--	--	380	--
45	1100	930	17	1200
46	5600	470	0.7	920
47	810	190	0.20	170
48	540	580	0.42	530
48A	4800	440	0.40	800
48B	1300	1200	0.31	630
48C	--	--	160	--
48D	--	--	6.8	--
49	--	--	3.1	--
49A	2100	260	0.49	440
49B	--	--	26	--
50	36000	670	17	2600
51	2900	2700	1.6	1700
51A	2100	480	0.79	1200
51B	--	--	320	--
52	6 %	--	7.7	-11 %
53	--	--	1900	--
54	29000	1700	15	4200
55	--	--	450	--
56	--	--	1000	--
57	83000	1237	20	1900
58	14000	17000	5.6	13000
59	10000	3500	2.5	6300
59A	6300	1400	1.2	2700
59B	--	--	240	--
60	4300	4200	1.6	2800
61	2900	6100	0.58	3800
62	5200	3600	0.82	2600
63	2600	2300	0.56	2400
64	1400	1600	0.37	2100
65	5400	1200	0.71	1600
66	4100	3400	0.72	2600
67	5200	460	0.47	1200
68	3400	400	0.33	960
69	7100	610	0.71	620
70	4400	540	0.33	840
71	4700	2700	0.96	3200

III. 정맥주사(IV) 및 경구투여(PO) 후 Sprague-Dawley 쥐에서의 화합물의 약물동태학적 성질

투여 제제의 제조

주입 투여 용액을 하기와 같이 제조하였다: 1.0mg의 시험 화합물의 무게를 달고 0.32mL의 다이메틸 아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 0.36mL의 에탄올 및 0.32mL의 프로필렌 글리콜로 추가로 희석시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 1.0mg

mL^-1이었다.

경구 투여 용액은 다음과 같이 제조 하였다: 5.0mg의 시험 화합물의 무게를 달고 10mL의 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)에 분산시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 1mg

mL^-1이다.

동물

동물 정보는 표 2에 요약되어 있다. 동물을 멸균된 침구가 있는 고체 바닥 폴리프로필렌 케이지에 넣고 멸균된 식이 및 멸균된 물을 받는다. 실내는 10 내지 20회의 시간당 공기 변화로 습도(목표 평균 범위 40% 내지 70%) 및 온도(목표 평균 범위 18℃ 내지 26℃)에 대해 제어되고 모니터링되었다. 광 사이클은 12시간 동안은 밝은 상태 및 12시간 동안은 어두운 상태로 유지되었다. 전체 건강, 체중 또는 기타 관련 정보에 근거하여 건강한 것처럼 보이는 동물들만이 이 연구를 위해 선택되었다. 동물 치료 계획은 표 3에 요약되어 있다.

동물 정보 시트

속	성	종	자료	나이	무게 (g)	지정됨	선택됨
쥐(Rat)	수컷	Sprague Dawley (SD)	Vital River	8주	220-250	7	6

동물 치료 계획

그룹	양	투여 수준 (mg*kg-1)	농도 (mg*mL-1)	비히클	투여 경로	처방	금식/ 식이	샘플링 시간(Sampling Time)
1-3	3	1.0	1.0	32% DMA, 36% 에탄올, 32% 프로필렌 글리콜	꼬리 정맥 (Tail Vein) IV	단일	금식	투여 전, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간
4-6	3	5.0	1.0	0.5% MC	경구	단일	금식	투여 전, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간

연구 설계

동물에 대해 수행된 모든 절차는 확립된 지침에 따라 수행되었으며 독립적인 기관 검토 위원회에서 검토되고 승인되었다.

수컷 Sprague-Dawley 쥐를 치료 전에 식수에 자유롭게 접근하게 하며 밤새 단식시켰다. 1일째에, 동물의 무게을 측정하고, 각 동물에 대한 실제 투여량을 하기 공식을 사용하여 계산하였다:

투여량(mL) = [명목적 투여(Nominal Dose)(mg·kg^-1)/투여 농도(mg·mL^-1)] * 동물 체중(kg)

(1)

3마리의 쥐에게 꼬리 정맥 주사를 통해 1mg·kg^-1의 단일 IV 용량을 투여했고, 다른 3마리에는 5mg·kg^-1의 단일 경구 용량을 투여했다. 투약 용액은 투여하기 전에 신선하게 준비하였다. 실제 체중 및 주입된 실제 부피가 그에 따라 기록되었다. 투여 후 4시간, 쥐는 음식 섭취가 허락되었다.

경정맥 카테터에서 EDTA-K₂ 코팅 튜브로 혈액 샘플(~150μL)을 수집했다. 전혈을 3000g에서 10분 동안 원심분리하여 처리하였다. 혈장 샘플을 수집하고 분석하기 전에 -80℃의 냉동고에서 보관했다. 그에 따라 혈액 샘플링 시간이 기록되었다.

샘플 테스트

IV와 PO의 투여량 샘플을 MeOH:H₂O(4:1, v/v)로 희석하여 농도가 각각 2㎍·mL^-1이 되게 하였다. 그 다음, 2.5μL의 희석된 시료에 47.5μL의 빈 플라즈마(blank plasma)를 첨가한 다음, 혈장 샘플 절차로 처리했다. 10μL의 혼합물의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

결과

시험 화합물의 약물동태학(PK) 데이터를 표 4에 나타내었다.

화합물의 쥐(Rat) PK 데이터

화합물	IV (1 mpk)				PO (5 mpk)
	t1/2 (h)	Cl (mL·kg-1·min-1)	AUC0-inf (h·ng·mL-1)	VdSS (L·kg-1)	t1/2 (h)	tmax (h)	Cmax (ng·mL-1)	AUC0-inf (h·ng·mL-1)	F %
16A	1.3	16.0	1065.0	1.8	1.9	1.0	495.5	2186.0	41.1
40A	9.0	22.2	768.5	14.8	6.6	2.7	178.6	1721.4	51
48B	1.4	39.2	425.3	4.3	2.1	0.8	254.4	1001.2	47

IV. 경구 투여 후 수컷 C57BL/6 마우스에서의 화합물의 뇌 침투

투여 제제의 제조

약 4mg의 시험 화합물의 무게를 달고 0.5%의 메틸 셀룰로오스(MC)에 분산시켰다. 그 후, 용액 또는 현탁액이 형성될 때까지 전체 혼합물을 와동시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 1mg·mL^-1이었다. 투여 제제에서 시험 화합물의 농도는 공칭값의 85% 내지 115% 내에서 측정되었다.

동물

동물 정보를 표 5에 요약하였다. 마우스를 멸균된 침구가 있는 고체 바닥 폴리프로필렌 케이지에 넣었다. 실내는 10 내지 20회의 시간당 공기 변화로 습도(목표 평균 범위 40% 내지 70%) 및 온도(목표 평균 범위 20℃ 내지 25℃)에 대해 제어되고 모니터링되었다. 실내는 연구 활동으로 방해가 필요할 때를 제외하고는 12시간의 명암주기에 있었다. 마우스에게 멸균된 식이와 물이 공급되었다. 모든 동물은 수령을 검사받고 적어도 3일 동안 순응되었다. 전체 건강, 체중 또는 기타 관련 정보에 근거하여 건강한 것처럼 보이는 동물들만이 이 연구를 위해 선택되었다.

동물 정보 시트

속	성	종	숫자	자료	무게(g)
마우스(Mouse)	수컷	C57BL/6	9	Vital River Laboratory Technology Co., Ltd.	18-30

연구 설계

동물에 대해 수행된 모든 절차는 확립된 지침에 따라 수행되었으며 독립적인 기관 검토 위원회에서 검토되고 승인되었다. 연구 설계는 표 6에 요약되어 있다.

동물 치료 계획

시험 품목	양	투여 수준 (mg*kg -1 )	부피 (mL kg -1 )	투여 경로	금식/ 식이	샘플링 시간
시험 화합물	9	10	10	PO	금식	1, 2 및 4시간

수컷 마우스를 치료 전에 식수에 자유롭게 접근하게 하며 밤새 단식시켰다. 1일째에, 동물의 무게를 측정하고, 각 동물에 대한 실제 투여량을 하기 공식을 사용하여 계산 하였다

투여량(mL) = [명목적 투여(Nominal Dose)(mg·kg^-1)/투여 농도(mg·mL^-1)] * 동물 체중(kg)

(1)

마우스에게 경구위관영양법을 통해 10mg·kg^-1의 시험 화합물을 각각 투여했다. 투여 제제는 신선하게 준비하였다. 실제 체중 및 주입된 실제 부피가 그에 따라 기록되었다.

3마리의 마우스를 각각 투여 후 1, 2 및 4시간째에 샘플 수집을 위해 이산화탄소하에서 희생시켰다. 혈액 샘플(~0.2mL)을 항응고제 튜브(EDTA-Ka로 코팅)에 심장천자를 통해 수집하였다. 튜브를 부드럽게 여러 번 뒤집어 확실하게 혼합시켰다. 전혈을 5,500rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장 처리하였다. 뇌는 안락사 직후에 수집하였다. 이에 따라 샘플 수집 시간이 기록되었다. 과량의 물을 제거한 후, 뇌의 무게를 재고 얼음 용기에서 5x물(w/v)로 균질화하였다. 분석하기 전에 샘플을 -20℃ 이하의 냉동고에서 보관했다.

샘플 테스트

혈장 샘플의 경우: 10μL의 샘플의 분취량에 단백질 침전을 위해 IS(Verapamil, 5ng·mL^-1 및 Glibenclamide, 50ng·mL^-1)를 포함한 500μL의 ACN을 첨가하고 혼합물을 1분간 와동시킨다음, 13000rpm으로 8분간 원심분리한 후, 70μL의 상층액에 70μL의 물을 첨가한 다음, 10분간 와동시켰다. 10μL의 혼합물의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

뇌 샘플의 경우: 50μL의 샘플의 분취량에 단백질 침전을 위해 IS(Verapamil, 5ng·mL^-1 및 Glibenclamide, 50ng·mL^-1)를 포함한 250μL의 ACN을 첨가하고 혼합물을 1분간 와동시킨다음, 13000rpm으로 8분간 원심분리한 후, 70μL의 상층액에 70μL의 물을 첨가한 다음, 10분간 와동시켰다. 10μL의 혼합물의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

결과

시험 화합물의 혈액-뇌 장벽(BBB) 데이터를 표 7에 나타내었다.

화합물의 마우스 BBB 데이터

화합물	BBB (뇌/혈장 농도 비율)
16A	0.05
40A	0.29

화합물 40A는 뇌/혈장 농도 비율이 훨씬 우수한 것으로 밝혀졌고, 본원에서 개시된 화합물이 뇌에 대한 잠재적으로 중요한 진단제 및 치료제임을 시사한다.

본 발명의 전술한 설명은 당업자가 현재 가장 양호한 모드로 간주되는 것을 제조하고 사용할 수 있게 하지만, 당업자는 본원에 개시된 특정 실시 태양, 방법 및 실시예의 변형, 조합 및 균등물의 존재를 이해하고 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기술된 실시 태양, 방법 및 실시예에 의해 제한되지 않고, 청구된 본 발명의 범위 및 사상 내의 모든 실시 태양 및 방법에 의한다.

Claims (35)

1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   (I)
   여기서,
   R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;
   R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;
   R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
   R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;
   R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;
   R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;
   R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;
   R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₅이고, 상기 R₁₅ 는 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R₁₂, R₁₃, 또는 R₁₄로서 또는 -OR₁₅의 잔기로서 상기 C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;
   (R₁₂ 및 R₁₃) 또는 (R₁₃ 및 R₁₄) 또는 (R₁₂ 및 R₁₄)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환되고;
   R₁₆은 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR_a, -SO₂R_a, -COR_a, -CO₂R_a, -CONR_aR_b, -C(=NR_a)NR_bR_c, -NR_aR_b, -NR_aCOR_b, -NR_aCONR_bR_c, -NR_aCO₂R_b, -NR_aSONR_bR_c, -NR_aSO₂NR_bR_c 또는 -NR_aSO₂R_b이고, 상기 R_a, R_b 또는 R_c는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 (R_a 및 R_b) 또는 (R_a 및 R_b) 또는 (R_b 및 R_c)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하는 화합물.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   (II)
   여기서,
   R₁은 -NR_aR_b이고, 상기 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;
   R₂는 수소, F, Cl, Br, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환되고;
   R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
   R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되고;
   R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고;
   R₉는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환되고;
   R_11a, R_11b, R_11c 및 R_11d는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO₂, 옥소, -OR₁₂, -SO₂R₁₂, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃, -C(=NR₁₂)NR₁₃R₁₄, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₂COR₁₃, -NR₁₂CONR₁₃R₁₄, -NR₁₂CO₂R₁₃, -NR₁₂SONR₁₃R₁₄, -NR₁₂SO₂NR₁₃R₁₄ 또는 -NR₁₂SO₂R₁₃이고;
   R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_2-6알케닐, 할로C_2-6알키닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 R₁은 -NH₂인 화합물.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 R₂는 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 상기 -C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 C_6-10아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11a로 임의로 치환된 화합물.
   
5. 제4항에 있어서, 상기 R₂는 Cl 또는 Br 또는 메틸인 화합물.
   
6. 제1항에 있어서, 상기 R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-6알킬인 화합물.
   
7. 제6항에 있어서, 상기 R₃은 수소이고, R₄는 -C_1-6알킬인 화합물.
   
8. 제1항에 있어서, 상기 R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11b로 임의로 치환되며, 상기 R_11b는 할로겐인 화합물.
   
9. 제1항에 있어서, 상기 R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6알킬인 화합물.
   
10. 제9항에 있어서, 상기 R₅ 및 R₆은 둘 다 수소인 화합물.
    
11. 제1항에 있어서, 상기 R₇, R₈ 및 R₁₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR₁₂이며; 상기 -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11c로 임의로 치환되고, 상기 R_11c는 할로겐인 화합물.
    
12. 제11항에 있어서, 상기 R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C_1-6알킬이고, R₁₀은 -OR₁₂인 화합물.
    
13. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 R₉는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환된 화합물.
    
14. 제13항에 있어서, 상기 R₉는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S에서 선택되는 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환된 화합물.
    
15. 제14항에 있어서, 상기 R₉는 하나의 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클릴 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴 또는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기 R_11d로 임의로 치환된 화합물.
    
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R_11d는 수소, 할로겐, -C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 옥소, -OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONR₁₂R₁₃ 또는 N 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, -C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬-인 화합물.
    
17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₉는 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 치환기 R_11d로 임의로 치환된 화합물.
    
18. 제17항에 있어서, 상기 R_11d는 -CONR₁₂R₁₃이고, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 제1항에 정의된 화합물.
    
19. 제18항에 있어서, 상기 R₁₂는 수소이고, R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆로 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
    
20. 제19항에 있어서, 상기 R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆로 임의로 치환된 C₃-C₈사이클로알킬인 화합물.
    
21. 제20항에 있어서, 상기 R₁₃은 하나 이상의 치환기 R₁₆로 임의로 치환된 사이클로프로필인 화합물.
    
22. 제18항에 있어서, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된 화합물.
    
23. 제22항에 있어서, 상기 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-에서 독립적으로 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 치환기 R₁₆으로 임의로 치환된 화합물.
    
24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₆은 각각의 경우에서, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기로 임의로 치환된 -C_1-6알킬, -OH 또는 -CO₂H인 화합물.
    
25. 제16항에 있어서, 상기 R_11d는 메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로, N,N-다이메틸아미노카보닐, N,N-다이에틸아미노카보닐, 아미노카보닐, 카르복실, 하이드록실, 옥소, 메톡시 또는 2-메톡시에톡시인 화합물.
    
26. 제14항에 있어서, 상기 R₉는

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,
    

    

    
    

    

    또는
    

    

    인 화합물.
    
27. 제13항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₀은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시인 화합물.
    
28. 제27항에 있어서, 상기 R₁₀은 이소프로폭시인 화합물.
    
29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 R₃ 및 R₄가 다른 경우 (S)-배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
    
30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    
31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
    
33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
    
34. 제33항에 있어서, 상기 장애 또는 질병은 염증 질환, 자가면역질환 또는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
    
35. 제34항에 있어서, 상기 장애 또는 질병은 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신홍반루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 막성 콩팥병증, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 털세포 백혈병, 외투세포림프종(MCL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 외과 경계 영역 림프종(extranodal marginal zone lymphoma), 활성화된 B-세포 유사(ABC) 광범위 큰B세포 림프종(DLBCL), 또는 배중심 B세포(GCB) 광범위 큰B세포 림프종(DLBCL), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 소포성 림프종, 발덴스트룀의 마크로글로불린 혈증(WM), 췌장암, 방광암, 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 전신홍반루푸스(SLE), 중증근무력증, 류마티스 관절염(RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 다발성 경화증(MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 루푸스로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

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