CN115715288A - Tyk-2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文披露了一种用于抑制TYK2和治疗与不希望的tyk‑2活性相关的疾病(tyk‑2相关疾病)的具有式(I)的化合物、1一种使用本文披露的化合物治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法、和一种包含该化合物的药物组合物。

Description

TYK-2抑制剂
技术领域
本文披露了一种用于抑制TYK2和治疗与不希望的tyk-2活性相关的疾病(tyk-2相关疾病)的具有式(I)的化合物、一种使用本文披露的化合物治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法、和一种包含该化合物的药物组合物。
背景技术
Janus激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3、和酪氨酸激酶2(Tyk2)，并且是非受体酪氨酸激酶，结合至细胞表面细胞因子受体的胞内部分。应答于这些受体的刺激，Janus激酶使信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白磷酸化，然后发生二聚化，易位到细胞核中，并激活基因转录。酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)家族中的成员并且已示出在小鼠(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/TH1and IL-23/TH17Axes in vivo[酪氨酸激酶-2体内参与IL-12/TH1和IL-23/TH17轴]”,J.Immunol.[免疫学杂志],187:181-189(2011)；Prchal-Murphyl,M.等人,“TYK2kinaseactivity is required for functional type I interferon responses in vivo[TYK2激酶活性是体内功能性I型干扰素应答所必需的]”,PloS one[公共科学图书馆·综合],7:e39141(2012))和人(Minegishi,Y.等人,“Human tyrosine kinase 2deficiency revealsits requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate acquiredimmunity[人酪氨酸激酶2缺乏揭示其在参与先天获得性免疫的多种细胞因子信号中的必要作用]”,Immunity[免疫力],25:745-755(2006))两者的IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的信号转导级联的调节中起到关键作用。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必不可少的信号。Tyk2缺陷型小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of TyrosineKinase-2in Both the IL-12/TH1and IL-23/TH17Axes in vivo[酪氨酸激酶-2体内参与IL-12/TH1和IL-23/TH17轴]”,J.Immunol.[免疫学杂志],187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic CD4T cellresponses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis[酪氨酸激酶2在用于开发实验性自身免疫性脑脊髓炎的致病性CD4T细胞应答中起关键作用]”,J.Immunol.[免疫学杂志],2009,183,7539-7546)。
迄今为止，已进入研发阶段的大多数已知的小分子JAK抑制剂是活性定点抑制剂，其与JAK蛋白的催化结构域(也称为JH1或“Janus同源1”结构域)的三磷酸腺苷(ATP)位点结合，这样一来通过阻断ATP、下游磷酸化以及由此产生的通路信号转导，阻碍了激酶的催化活性(Bryan,M.等人,“Kinase Inhibitors for the Treatment of ImmunologicalDisorders:Recent Advances[用于治疗免疫障碍的激酶抑制剂：最新进展]”,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018,61,9030-9058)。众所周知，JAK2参与造血(Neubauer,H.等人,“JAK2deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitivehematopoiesis[JAK2缺乏定义了次级造血中必不可少的发育检查点]”,Cell[细胞]1998,93,397-409)，而抑制JAK2可导致副作用，例如贫血、中性粒细胞减少以及感染风险升高和血脂异常(Wollenhaupt,J.等人,“Safety and efficacy of tofacitinib,an oral JanusKinase Inhibitor,for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label[托法替尼(一种口服Janus激酶抑制剂)用于在开放标签中治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性]”.J.Rheumatol.[风湿病学杂志]2014,41,837-852；He,Y.等人,Efficacy and safetyof tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis:a systematic reviewand meta-analysis[托法替尼治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性：系统综述和荟萃分析].BMC Musculoskelet.Disord.[BMC肌骨骼障碍]2013,14,298；Zerbini,C.A等人,Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis[托法替尼用于治疗类风湿性关节炎].Expert Rev.Clin.Immunol.[临床免疫学专家综述]2012,8,319-331)。
正在研发用于治疗自身免疫性疾病的TYK2-JH2结构域的小分子抑制剂。BMS986165(WO 2014074661 A1、WO 2018183649 A1、WO 2018183656 A1和WO 2019232138A1)是首个TYK2-JH2抑制剂，目前正在进行多个对银屑病、溃疡性结肠炎(UC)、狼疮和系统性红斑狼疮的临床试验。进入临床试验的其他TYK2-JH2抑制剂是ABBV-712(参见，例如，WO2019178079A1、WO 2019178079A9、JP 6557436 B1和US 2019276450A1)，而ABBV-712正处于对银屑病的临床试验中。
发明内容
本文所披露提供了一系列化合物，这些化合物抑制了TYK2的假激酶(JH2)结构域。这些化合物在TYK2-JH2结合测定中示出了皮摩尔至纳摩尔生化活性，并且在细胞测定中也示出了纳摩尔活性。与此同时，这些化合物在生化测定中示出了针对JAK1的优异选择性，并且在细胞测定中示出了针对JAK2的优异选择性。
在本披露中，化合物结合至TYK2的假激酶(JH2)结构域并通过变构机制抑制其功能。与此同时，这些化合物极大地提高了相比于其他JAK家族成员(JAK1、JAK2和JAK3)的选择性。
在第一方面，本文披露了具有式(I)的化合物
Figure BDA0004010464550000031
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
Y是N、NR3或CR3；
L1是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-O-(CRaRb)q-、-S-(CRaRb)q-、-S(O)-(CRaRb)q-、-SO2-(CRaRb)q-、-C(O)-(CRaRb)q-、C(O)O-(CRaRb)q-、-OC(O)-(CRaRb)q-、-NRa-(CRaRb)q-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、或-C(＝NRa)NRb-，其中q是1至7中的一个数字，并且，
Ra和Rb独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1是-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、芳基、或-NRcRd；
R2、R3、和R4中的每个独立地是氢、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：
i)氰基、-氧代-、卤素、-NRmRn、-ORh、-C(O)NRmRn；
ii)任选地被至少一个取代基取代的杂环基，该取代基独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、取代的或未取代的-C1-6烷基、取代的或未取代的-C1-6烷氧基或-C(O)NRmR；或
iii)任选地被至少一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2或C1-6烷氧基；
其中Rh是氢、羟基、-NH2、-C1-6烷基、被羟基取代的C1-6烷基、或杂环基，
Re、Rf、和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，任选地被卤素、羟基或-C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基，-C(O)NRmRn，或杂环基；
R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是6元至12元芳基或5元至14元杂芳基、或5元至14元杂环基，其各自任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、氰基(-CN)、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、-ORm、-C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、被-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、或-氧代-取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)、或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统，所述稠合环系统包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
在一些实施例中，本文披露的是具有式(I-A)的化合物
Figure BDA0004010464550000051
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
L1是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-O-(CRaRb)q-、-S-(CRaRb)q-、-S(O)-(CRaRb)q-、-SO2-(CRaRb)q-、-C(O)-(CRaRb)q-、C(O)O-(CRaRb)q-、-OC(O)-(CRaRb)q-、-NRa-(CRaRb)q-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、或-C(＝NRa)NRb-，其中q是1至7中的一个数字，并且，
Ra和Rb独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1是-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、芳基、或-NRmRn；
R2、R3、和R4中的每个独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-氧代-、-CN、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：氰基，氧代，卤素，任选地被卤素取代的C1-6烷基，被羟基(优选地，羟基甲基、羟基乙基)取代的C1-6烷基，-ORh，-C(O)NRmRn，-NH2，被-NH2取代的-C1-6烷基或被-C1-6烷氧基-取代的-C1-6烷基；其中Rh是氢、烷基、羟基-C1-6烷基或杂环基，
Re、Rf和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素、羟基、氰基、或-C1-6烷氧基；任选地被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基，或杂环基；
R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是6元至12元芳基或5元至14元杂芳基、或5元至14元杂环基，其各自任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、ORm、C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、或氧代取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统所述稠合环系统包含选自氧、氮或硫的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
在一些实施例中，X是N并且Y是CR3。在一些实施例中，X是N并且Y是N。在一些实施例中，X是CH并且Y是N。
在一些实施例中，R1是-C1-3烷基、-NRcRd或-C3-6环烷基，优选地-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环戊基。
在一些实施例中，R2和R4各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、或-C1-6烷氧基，优选地，氢、氟、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在一些实施例中，R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
Rh是氢、烷基、或杂环基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代-、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、或芳基，其中i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，其包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
在一些实施例中，R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
所述3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且，
Rh是氢、烷基或杂环基(优选地，3元至6元杂环基，例如，四氢呋喃基、噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，优选地是4元至6元单环饱和杂环基、饱和单螺杂环基、饱和二环稠合杂环基、或饱和桥联杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员；更优选地是吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基(优选地，包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基)、或芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，优选地是包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员的5元至6元杂芳基，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基。
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中所述3元至6元杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基、噻唑烷基或氮杂环丁烷基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且，Rh是氢、C1-6烷基或3元至6元杂环基(例如，四氢呋喃基或噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn、羟基、或C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素，羟基，C1-3烷氧基，任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、或-C1-3烷基的取代基取代的噻唑烷-3-基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、或-C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
-甲基、乙基、丙基或丁基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2,4-二氧代噻唑烷-3-基；
-环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-3烷基、或-C1-3烷氧基的取代基取代，其中-C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是
i)甲基、乙基、丙基(异丙基)、丁基、戊基或己基，其各自任选地被以下取代：氘，氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-3烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，或任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的4元至6元杂环基；或
ii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基，其各自任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-1-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、异噁唑-2-基、异噁唑-3-基或异噁唑-4-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn的取代基取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施例中，R3是
-氢；
-甲基、1-甲氧基乙基、2-羟基丙-2-基、1-甲氧基乙基、或(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)甲基；
-异丙氧基、甲氧基-d3、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、环丙基甲氧基、(1,4-二噁烷-2-基)甲氧基、(4-羟基环己基)氧基、(顺式-4-羟基环己基)氧基、(反式-4-羟基环己基)氧基、(4-甲氧基环己基)氧基、(顺式-4-甲氧基环己基)氧基、(反式-4-甲氧基环己基)氧基、或(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基；
-氰基
-3-甲氧基环丁基、(反式)-3-甲氧基环丁基、(顺式)-3-甲氧基环丁基、2,2-二氯环丙基、或1-氰基环丙基；
-吗啉代、3-甲基-吗啉代、3(R)-甲基-吗啉代、3(S)-甲基-吗啉代、3,3-二甲基吗啉代；
-四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基；
-3-甲氧基吡咯烷-1-基、3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基、3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基、3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基、3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(R)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(S)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(R)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(S)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、3(R)-甲基吡咯烷-1-基、3(S)-甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-(氰基甲氧基)吡咯烷-1-基；
-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基；
-四氢呋喃-3-基；
-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；
-1,4-二噁烷-2-基；
-4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基、4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基，
-4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3(R)-甲氧基哌啶-1-基、3(S)-甲氧基哌啶-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3(R)-乙氧基哌啶-1-基、3(S)-乙氧基哌啶-1-基；
-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3R)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3S)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基；4-甲基吡啶-3-基、5-甲基哒嗪-4-基、5-甲氧基哒嗪-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、4-甲氧基吡啶-3-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基哒嗪-4-基、5-氟哒嗪-4-基、4-氟吡啶-3-基、4-异丙基吡啶-3-基、4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基、4-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基、吡啶-2-基、或噻唑-4-基。
在一些实施例中，(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合5元至7元环系统，所述稠合环系统包含0-2个氧杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
在一些实施例中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成选自
Figure BDA0004010464550000151
Figure BDA0004010464550000152
的稠合环系统；或者R2和R3与它们所附接的原子一起形成稠合环系统
Figure BDA0004010464550000153
R3和R4与它们所附接的原子一起形成选自
Figure BDA0004010464550000154
Figure BDA0004010464550000155
的稠合环系统；并且其中每个稠合环系统任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
在一些实施例中，Cy1是
-5元至7元单环杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基包含选自氧、氮或硫的1个、2个、3个或4个杂原子作为一个或多个环成员，或者
-7元至14元二环或三环杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基具有选自氧、氮或硫的1个、2个或3个杂原子作为一个或多个环成员，
其各自任选地被至少一个取代基Ri取代。
在一些实施例中，Cy1是
-所述5元至7元单环杂芳基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的1个、2个、3个或4个杂原子作为一个或多个环成员，优选地是吡唑基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，所述单环杂芳基任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：
i.卤素；
ii.氰基；
iii.-C1-6烷基，其任选地被卤素、羟基、-C1-6烷氧基、-C(O)Rm(优选地，Rm是吗啉基)、或-NRmRn取代；
iv.杂环基，其任选地被卤素、C1-6烷基-、被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、或氧代取代；优选地，所述杂环基选自四氢呋喃基(优选地，四氢呋喃-3-基)、吗啉基(优选地，吗啉代)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基(优选地，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基(优选地，8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)、异吲哚啉基(优选地，异吲哚啉-2-基)，其各自任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、或氧代取代；
v.-C3-6环烷基，其任选地被卤素、-氧代、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、或被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基取代；或
vi.-ORj，其中Rj是-C1-6烷基、被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、或杂环基；
vii.氧代；
-所述7元至14元二环或三环杂芳基，其包含1个、2个或3个杂原子作为一个或多个环成员，优选地是苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基；二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃基、6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪基、或2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基，其各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-NH2或-C(O)Rm取代，其中Rm是C1-6烷基。
在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基环、吡唑基环、噻吩基环、或噻唑基环，其中所述5元或6元杂环基环包含选自氧或氮的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基或氧代，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基，其中所述5元或6元杂环基环包含选自氧(O)或氮(N)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基或氧代，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基环，其中所述5元或6元杂环基环包含两个氧原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其是与1,4-二噁烷环稠合的吡啶基环，其中所述1,4-二噁烷环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基，优选地两个C1-6烷基，更优选地两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基；所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。在一些优选的实施例中，Cy1是
Figure BDA0004010464550000171
Figure BDA0004010464550000172
Figure BDA0004010464550000173
优选地
Figure BDA0004010464550000174
Figure BDA0004010464550000175
Figure BDA0004010464550000176
在一些实施例中，Cy1是
Figure BDA0004010464550000177
Figure BDA0004010464550000181
Figure BDA0004010464550000191
在一个实施例中，本文披露的是具有式(I-B)的化合物：
Figure BDA0004010464550000192
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
L1是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-O-(CRaRb)q-、-S-(CRaRb)q-、-S(O)-(CRaRb)q-、-SO2-(CRaRb)q-、-C(O)-(CRaRb)q-、C(O)O-(CRaRb)q-、-OC(O)-(CRaRb)q-、-NRa-(CRaRb)q-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、或-C(＝NRa)NRb-，其中q是1至7中的一个数字，并且；
Ra和Rb独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1是-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、芳基、或-NRcRd；
R2、R3和R4中的每个独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基(优选地，吗啉-4-基、四氢呋喃-3-基)、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基-C1-6烷基(优选地，羟基甲基)、-ORh、或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
其中Rh是氢、烷基、或杂环基，
Re、Rf和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素、羟基、氰基、-C1-6烷氧基；任选地被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基；R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是6元至12元芳基或5元至14元杂芳基、或5元至14元杂环基，其各自任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，
其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、ORm、C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、或氧代取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统，所述稠合环系统包含选自氧、氮或硫的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个可以任选地富集氘。
在一些实施例中，本文披露的是具有式(I-C)的化合物
Figure BDA0004010464550000201
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
L1是直接键；
R1是-C1-6烷基或-卤代C1-6烷基；
R2和R4中的每个独立地是氢、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
R3独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-氧代-、-CN、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：
i)氰基、氧代、卤素、-NH2、-ORh、-C(O)NRmRn；
ii)任选地被至少一个取代基取代的杂环基，该取代基独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、取代的或未取代的-C1-6烷基、取代的或未取代的-C1-6烷氧基或-C(O)NRmR；或
iii)C1-6烷基任选地被以下取代：卤素，被羟基(优选地，羟基甲基、羟基乙基)取代的-C1-6烷基，被-NH2取代的-C1-6烷基、-NH2或被C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基；
其中Rh是氢、羟基、被羟基取代的烷基、或杂环基，
Re、Rf和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素、羟基、氰基、-氧代-、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基；任选地被卤素、羟基、或C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基、-C(O)NRmRn、或杂环基；
R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是7元至14元二环或三环杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基具有选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的1个、2个或3个杂原子作为一个或多个环成员，其任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，
其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、-ORm、-C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、被-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、或氧代取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统，所述稠合环系统包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
在一些实施例中，R1是-C1-3烷基，优选地甲基、乙基、丙基、或异丙基。
在一些实施例中，R2和R4各自独立地是氢、卤素、-C1-3烷基、或-C1-3烷氧基，优选地，氢、氟、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在一些实施例中，R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
Rh是氢、烷基、或杂环基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代-、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、或芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，其包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
在一些优选的实施例中，R3是杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代-、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
所述3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且，
Rh是氢、烷基或杂环基(优选地，3元至6元杂环基，例如，四氢呋喃基、噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，优选地是4元至6元单环饱和杂环基、饱和单螺杂环基、饱和二环稠合杂环基、或饱和桥联杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员；更优选地是吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基(优选地，包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基)、或芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，优选地是包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员的5元至6元杂芳基，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基。
在一些优选的实施例中，R3是杂环基，优选地是4元至6元单环饱和杂环基、饱和单螺杂环基、饱和二环稠合杂环基、或饱和桥联杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员；更优选地是吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
所述3元至6元杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基、噻唑烷基或氮杂环丁烷基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且，Rh是氢、C1-6烷基或3元至6元杂环基(例如，四氢呋喃基或噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn、羟基、或C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些优选的实施例中，R3是杂环基，其选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代。
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素，羟基，C1-3烷氧基，任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、或-C1-3烷基的取代基取代的噻唑烷-3-基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、或-C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些优选的实施例中，R3是杂环基，其选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代
在一些实施例中，R3是
-氢、氰基、卤素；
-甲基、乙基、丙基或丁基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2,4-二氧代噻唑烷-3-基；
-环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-3烷基、或-C1-3烷氧基的取代基取代，其中-C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是
i)甲基、乙基、丙基(异丙基)、丁基、戊基或己基，其各自任选地被以下取代：氘，氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-3烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，或任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的4元至6元杂环基；或
ii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基，其各自任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-1-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、异噁唑-2-基、异噁唑-3-基或异噁唑-4-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn的取代基取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些优选的实施例中，R3是杂环基，该杂环基选自吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代
在一些实施例中，R3是
-氢；
-甲基、1-甲氧基乙基、2-羟基丙-2-基、1-甲氧基乙基、或(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)甲基；
-异丙氧基、甲氧基-d3、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、环丙基甲氧基、(1,4-二噁烷-2-基)甲氧基、(4-羟基环己基)氧基、(顺式-4-羟基环己基)氧基、(反式-4-羟基环己基)氧基、(4-甲氧基环己基)氧基、(顺式-4-甲氧基环己基)氧基、(反式-4-甲氧基环己基)氧基、或(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基；
-氰基
-3-甲氧基环丁基、(反式)-3-甲氧基环丁基、(顺式)-3-甲氧基环丁基、2,2-二氯环丙基、或1-氰基环丙基；
-吗啉代、3-甲基-吗啉代、3(R)-甲基-吗啉代、3(S)-甲基-吗啉代；
-四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基、3,3-二甲基吗啉代；
-3-甲氧基吡咯烷-1-基、3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基、3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基、3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基、3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(R)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(S)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(R)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(S)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、3(R)-甲基吡咯烷-1-基、3(S)-甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-(氰基甲氧基)吡咯烷-1-基；
-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基；
-四氢呋喃-3-基；
-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；
-1,4-二噁烷-2-基；
-4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基、4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基，
-4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3(R)-甲氧基哌啶-1-基、3(S)-甲氧基哌啶-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3(R)-乙氧基哌啶-1-基、3(S)-乙氧基哌啶-1-基；
-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3R)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3S)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基；
-4-甲基吡啶-3-基、5-甲基哒嗪-4-基、5-甲氧基哒嗪-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、4-甲氧基吡啶-3-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基哒嗪-4-基、5-氟哒嗪-4-基、4-氟吡啶-3-基、4-异丙基吡啶-3-基、4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基、4-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基、吡啶-2-基、或噻唑-4-基。
在一些优选的实施例中，R3是
-吗啉代、3-甲基-吗啉代、3(R)-甲基-吗啉代、3(S)-甲基-吗啉代；
-四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基；
-3-甲氧基吡咯烷-1-基、3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基、3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基、3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基、3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(R)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(S)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(R)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(S)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、3(R)-甲基吡咯烷-1-基、3(S)-甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-(氰基甲氧基)吡咯烷-1-基；
-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基；
-四氢呋喃-3-基；
-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；
-1,4-二噁烷-2-基；
-4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基、4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基，
-4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3(R)-甲氧基哌啶-1-基、3(S)-甲氧基哌啶-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3(R)-乙氧基哌啶-1-基、3(S)-乙氧基哌啶-1-基；
-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3R)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3S)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、或3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基。
在一些进一步优选的实施例中，R3是吗啉代、3-甲基-吗啉代、3(R)-甲基-吗啉代、或3(S)-甲基-吗啉代。
在一些实施例中，(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合5元至7元环系统，所述稠合环系统包含0-2个氧杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
在一些实施例中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成选自
Figure BDA0004010464550000321
Figure BDA0004010464550000322
的稠合环系统；或者R2和R3与它们所附接的原子一起形成稠合环系统
Figure BDA0004010464550000323
R3和R4与它们所附接的原子一起形成选自
Figure BDA0004010464550000324
Figure BDA0004010464550000325
的稠合环系统；并且其中每个稠合环系统任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
在一些实施例中，Cy1是
-所述7元至14元二环或三环杂芳基，其包含选自氧、氮或硫的1个、2个、或3个杂原子作为一个或多个环成员，优选地是苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基；二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃基、6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪基、或2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基，其各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-NH2、或-C(O)Rm取代，其中Rm是C1-6烷基；所述烷基中任一个任选地富集氘。
在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基环、吡唑基环、噻吩基环、或噻唑基环，其中所述5元或6元杂环基环包含选自氧或氮的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基或氧代，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基，其中所述5元或6元杂环基环包含选自氧或氮的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基或氧代，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基环，其中所述5元或6元杂环基环包含两个氧原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些实施例中，Cy1是7元至14元二环杂芳基，其是与1,4-二噁烷环稠合的吡啶基环，其中所述1,4-二噁烷环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基，优选地两个C1-6烷基，更优选地两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基。在一些优选的实施例中，Cy1是
Figure BDA0004010464550000331
Figure BDA0004010464550000332
Figure BDA0004010464550000333
优选地，
Figure BDA0004010464550000334
Figure BDA0004010464550000341
在一些实施例中，Cy1是
Figure BDA0004010464550000342
Figure BDA0004010464550000343
在一些实施例中，该化合物选自实例中的示例化合物。
在第二方面中，本文披露了一种药物组合物，该药物组合物包含本披露中的一种或多种化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本文所披露提供了一种治疗与不希望的TYK2活性相关的疾病(TYK2相关疾病)的方法，该方法包括向需要此治疗的受试者施用治疗有效量的本披露中的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施例中，该疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文另有明确说明，否则例如“一个”、“一种”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代。
除非上下文另有明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。该烷基基团可任选地富集氘，例如，-CD3、-CD2CD3等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、和碘)替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如上文所定义的烷基基团。烷基氧基(例如C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指被如上所定义的烷氧基进一步取代的如上文所定义的烷基基团。烷氧基-烷基-，例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-的实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
术语“氨基”是指–NH2。术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
本文中的术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基团。
本文中的术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合二环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥联的二环排列(选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、和二环[3.2.2]壬烷)的那些。二环环烷基基团的另外实例包括具有二环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
本文使用术语“氘化”来修饰化学结构或有机基团(group或radical)，其中一个或多个碳键合的氢被一个或多个氘取代，例如“氘化烷基”、“氘化环烷基”、“氘化杂环烷基”、“氘化-芳基”、“氘化吗啉基”等。例如，以上定义的术语“氘化烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中至少一个与碳键合的氢原子被氘替换。在氘化烷基基团中，至少一个碳原子与氘键合；并且碳原子可能与至多于一个氘键合；烷基基团中多于一个碳原子也可以与氘键合。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
-双环系统(例如7元至12元双环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
-三环系统(例如10元至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或二环芳族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。
本文中的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；
-7至12元双环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
-11至14元三环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是二环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
另外，进一步与“杂环基”稠合的“杂芳基”被定义为“杂芳基”。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂
Figure BDA0004010464550000391
基、二氮杂
Figure BDA0004010464550000392
基、硫氮杂
Figure BDA0004010464550000393
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠合杂环基团”是指5至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共享相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯(例如八氢环戊[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英。
术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共用两个不连续的原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥联杂环基分为二环、三环、四环或多环桥联杂环基，并且优选是指二环、三环或四环桥联杂环基，并且更优选二环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另有具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基基团时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式表示它们位于相对侧。
将反应产物彼此和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体[Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):pp.283-302]。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration/administering)”和“治疗(treating/treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载体，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”或“包括(including)”来取代，或者有时用“具有(having)”取代。
在整个本说明书和随附权利要求中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度为摄氏度。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。
除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax公司(Dyax Corporation))上或在二氧化硅SepPak柱(沃特世公司(Waters))上进行，或者在使用预填充硅胶柱的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行。
在400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准来获得1H-NMR谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出耦合常数，则以赫兹(Hz)报告。通过ChemDraw版本12.0产生除试剂以外的化合物名称。
缩写：
AcOH 乙酸
Aq 水性
盐水 饱和氯化钠水溶液
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1”-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIEA或DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
EtOAc或EA EA
EtOH 乙醇
Et2O或ether 二乙醚
Et3N 三乙胺
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
IPA 2-丙醇
i-PrOH 异丙醇
ms或MS 质谱
NaHMDS 六亚甲基二硅氮烷钠
PE 石油醚
PPA 多聚磷酸
p-TSA 对甲基苯磺酸
Rt 保留时间
Rt或rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
实例BB1：2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000461
步骤1：2,6-二溴-4-(溴甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000462
将2,6-二溴-4-甲基吡啶(10.0g，39.85mmol)、CCl4(100mL)、AIBN(1.31g，7.98mmol)和NBS(10.64g，59.78mmol)的混合物在80℃搅拌15小时。冷却至室温后，添加DCM(100mL)并且将所得混合物用H2O(150mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化给出2,6-二溴-4-(溴甲基)吡啶(10.0g，76％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+328。
步骤2：2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000471
将2,6-二溴-4-(溴甲基)吡啶(10.0g，30.32mmol)、MeOH(100mL)和K2CO3(8.38g，60.63mmol)的混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，添加EA(200mL)并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化以给出2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(2.00g，23％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+280。
步骤3：2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0004010464550000472
将2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(2.00g，7.12mmol)、DMF(20mL)和NaSCH3(0.50g，7.14mmol)的混合物在RT搅拌1小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化以给出2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.40g，79％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+248。
步骤4：2-溴-6-甲磺酰基-4-(甲氧基甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000473
将2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.40g，5.64mmol)、THF(10mL)、H2O(10.00mL)、NaIO4(2.41g，11.26mmol)和RuCl3.H2O(127.19mg，0.56mmol)的混合物在0℃搅拌1小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过combi-flash(EA/PE＝0-30％)纯化给出2-溴-6-甲磺酰基-4-(甲氧基甲基)吡啶(1.10g，69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.74(s,1H),4.56(s,2H),3.50(s,3H),3.27(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+280。
实例BB2：2-溴-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000481
步骤1：2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-醇
Figure BDA0004010464550000482
在氮气氛下，将2,6-二溴吡啶-4-醇(10.00g，39.542mmol)、DIEA(10.22g，0.079mmol)、Xantphos(0.23g，0.39mmol)、NaSCH3(2.93g，39.54mmol)和Pd2(dba)3(0.18g，0.20mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩并且将粗产物2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-醇无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+220。
步骤2：2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇
Figure BDA0004010464550000483
在0℃，向2-溴-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-醇(6.00g，27.26mmol)在H2O(100mL)/THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在水(30mL)中的RuCl3.H2O(0.18g，0.82mmol)，然后在0℃，连续逐滴添加NaIO4(11.66g，0.055mmol)。将所得混合物在0℃再搅拌30分钟。反应完成后，将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝12:1)纯化以给出2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(3g，44％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+252。
步骤3：2-溴-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-6-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0004010464550000491
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(1.00g，3.97mmol)、K2CO3(1.10g，79.59mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.90g，79.42mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(己烷/EA＝5:1)纯化以给出产物(1.08g，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(s 1H),7.54(s1H),4.30-4.25(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.28(s,3H),0.85(s,9H),0.06(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+410。
实例BB3：2-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000492
在氮气氛下，将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(200mg，0.79mmol)、Cs2CO3(517.01mg，1.59mmol)和(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(272.62mg，0.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化以给出2-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(260mg，89％)。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ7.64(s,1H),7.49(s,1H),4.59-4.40(m,1H),4.32-4.13(m,3H),3.89(d,J＝8.6Hz,1H),3.23(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+366。
实例BB4：2-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000501
步骤1：1-((2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇
Figure BDA0004010464550000502
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(500mg，1.98mmol)、2-丙醇-1-溴(4.14g，29.75mmol)和K2CO3(548mg，3.97mmol)在DMF(5mL)中的混合物在70℃搅拌12小时。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩以给出粗产物1-((2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇，将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+310。
步骤2：2-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000503
将1-[(2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-基)氧基]丙-2-醇(600mg，1.93mmol)、TBSCl(437.4mg，2.90mmol)和DIEA(500mg，3.87mmol)在DCM(10mL)中的溶液在RT搅拌12小时。反应完成后，除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:3)纯化以给出2-溴-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-6-甲磺酰基吡啶(635mg，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.52(s,1H),4.24-4.05(m,1H),3.35(s,3H),3.28(d,J＝4.4Hz,2H),1.25-1.20(m,3H),0.82(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+425。
实例BB5：2-[(2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-基)氧基]乙腈的合成
Figure BDA0004010464550000504
在室温，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(500mg，1.98mmol)和2-溴乙腈(475mg，3.97mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中分批添加K2CO3(548mg，3.97mmol)，然后将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化以给出2-[(2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-基)氧基]乙腈(254.3mg，44％)。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ7.73(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,2H),3.27(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+291。
实例BB6：2-溴-4-异丙氧基-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000511
在室温，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(600mg，2.38mmol)和2-碘丙烷(809mg，4.76mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中分批添加K2CO3(658mg，4.76mmol)。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化以给出产物(570mg，82％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.54(s,1H),7.41(s,1H),4.96-4.85(m,1H),3.24(s,3H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+294。
实例BB7：2-溴-6-甲磺酰基-4-[(反式)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁氧基]吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000512
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(2.00g，7.93mmol)、PPh3(3.12g，11.89mmol)、DIAD(2.41g，11.92mmol)和反式-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁-1-醇(1.61g，7.95mmol)在THF(100mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(己烷/EA＝5:1)纯化以给出产物(2.06g，60％)。1HNMR(300MHz,MeOD-d4)δ7.48(s,1H),7.29(s,1H),5.03(t,J＝6.3Hz,1H),4.70-4.52(m,1H),3.23(s,3H),2.59-2.37(m,4H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+436。
实例BB8：2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-甲腈的合成
Figure BDA0004010464550000521
步骤1：2-溴-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-甲腈
Figure BDA0004010464550000522
将2,6-二溴吡啶-4-甲腈(4.00g，15.27mmol)、DMF(40mL)和CH3SNa(1.28g，18.33mmol)的混合物在rt搅拌过夜。反应完成后，添加水并且将所得溶液用EA(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出产物(1.50g，43％)。GCMS(ESI)[M]228。
步骤2：2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-甲腈
Figure BDA0004010464550000523
在0℃，向2-溴-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-甲腈(1.50g，6.55mmol)在THF(15mL)中的溶液中分批添加在H2O(20mL)中的NaIO4(2.80g，13.10mmol)，然后在0℃，向其中分批添加在H2O(10mL)中的RuCl3.H2O(147.60mg，0.655mmol)。将所得溶液在RT搅拌2小时。反应完成后，将所得溶液用EA(60mL x 3)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体并且将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:2)纯化以给出产物(1.06g，62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),3.40(s,3H)；GC-MS(ESI)[M]260。
实例BB9：2-溴-6-甲磺酰基-4-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000531
在60℃，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(5.00g，19.84mmol)和K2CO3(5.49g，0.04mmol)在DMF(100mL)中的混合物中逐滴添加CH3I(4.20g，29.59mmol)持续2小时。冷却至rt后，添加水并且将所得混合物用EA(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝25-35％)纯化以给出产物(4.00g，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.18(s,1H),3.95(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+266。
实例BB10：6-溴-4-甲基吡啶-2-磺酰胺的合成
Figure BDA0004010464550000532
步骤1：2-(苄基硫烷基)-6-溴-4-甲基吡啶
Figure BDA0004010464550000533
将2,6-二溴-4-甲基吡啶(2.00g，7.97mmol)、DMF(30mL)、苄硫醇(1.09g，8.78mmol)和Cs2CO3(5.19g，15.93mmol)的混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用水(100mL x 3)洗涤。然后将混合物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化给出产物(2.30g，98％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+294。
步骤2：6-溴-4-甲基吡啶-2-磺酰氯
Figure BDA0004010464550000534
将2-(苄基硫烷基)-6-溴-4-甲基吡啶(2.30g，7.82mmol)、AcOH(36mL)、H2O(4mL)和NCS(3.65g，27.33mmol)的混合物在RT搅拌1小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用水(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化给出产物(2.00g，94％)。
步骤3：4-甲基吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0004010464550000541
在0℃，向6-溴-4-甲基吡啶-2-磺酰氯(2.00g，7.39mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加铵(10mL，33％wt)并在RT搅拌1小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用水(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-50％)纯化给出产物(1.02g，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.62(s,2H),7.37(s,1H),2.43(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+251。
实例BB11：6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-磺酰胺的合成
Figure BDA0004010464550000542
步骤1：2,6-二溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
Figure BDA0004010464550000543
将2,6-二溴吡啶-4-醇(2.02g，7.90mmol)、2-溴乙基甲基醚(1.65g，11.86mmol)和K2CO3(2.19g，15.82mmol)在DMF(10.00mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。冷却至RT后，添加水并且将所得混合物用EA(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+310。
步骤2：6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-磺酰氯
Figure BDA0004010464550000551
在0℃，向2,6-二溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.90g，6.11mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加i-PrMgCl(4.0mL，8.00mmol，2M)并且在氮气氛下，将所得混合物在RT搅拌1小时。在0℃，逐滴添加在己烷(3mL)中的SO2Cl2(1.2mL)并且在氮气氛下，将所得混合物在rt搅拌1小时。反应完成后，将反应用冷水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-磺酰氯(2.0g)。将其无需纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0004010464550000552
将6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-磺酰氯(1.80g，5.44mmol)在NH3/THF中的混合物(0.5M，33mL)在RT搅拌1小时。反应完成后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX；相：A-H2O；B-乙腈，B％：15％-25％，经15分钟)纯化以给出产物(128mg，81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,2H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),4.34-4.32(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.31(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+312。
实例BB12：2-溴-4-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000561
步骤1：(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇
Figure BDA0004010464550000562
向2,6-二溴吡啶-4-甲酸(2.00g，7.12mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(14mL，14.00mmol，在THF中1M)并且将所得混合物在RT搅拌48小时。反应完成后，缓慢添加水以淬灭反应并且将所得混合物用EA(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+266。
步骤2：2,6-二溴异烟醛
Figure BDA0004010464550000563
将(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(1.50g，5.62mmol)和DMP(3.58g，8.43mmol)在DCM(15mL)中的溶液在RT搅拌12小时。反应完成后，添加水并且将所得混合物用DCM(200mL x3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/PE＝1:1)纯化以给出产物(900mg，60％)。
步骤3：2,6-二溴-4-(二氟甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000564
在rt，向2,6-二溴吡啶-4-甲醛(850mg，3.21mmol)在DCM(8.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(1.55g，9.63mmol)。在RT，将所得混合物再搅拌1小时。反应完成后，添加EtOH并且将所得混合物在真空下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+286。
步骤4：2-溴-4-(二氟甲基)-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000571
将2,6-二溴-4-(二氟甲基)吡啶(1.00g，3.49mmol)和MeSNa(195mg，2.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液在RT搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+254。
步骤5：2-溴-4-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000572
在0℃，向2-溴-4-(二氟甲基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(450mg，1.77mmol)在H2O(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在水(2mL)中的RuCl3.H2O(12mg，0.053mmol)。在0℃，向上述混合物中逐滴添加NaIO4(1515mg，7.08mmol)。将所得混合物在0℃再搅拌30分钟。反应完成后，将所得混合物用EA(3x100mL)萃取并且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:4)纯化以给出产物(317mg，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.21(s,1H),7.40-7.05(m,1H),3.37(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+286。
实例BB13：2-溴-6-甲磺酰基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000573
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(1.00g，3.97mmol)、PPh3(3.12g，11.89mmol)、DIAD(2.41g，11.92mmol)和氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.35g，3.97mmol)在THF(20mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。冷却至RT后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(己烷/EA＝5:1)纯化以给出产物(996mg，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.58(s,1H),4.71(d,J＝7.9Hz,2H),4.52-4.37(m,4H),3.49-3.37(m,1H),2.54(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+322。
实例BB14：2-溴-6-甲磺酰基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000581
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(826mg，3.27mmol)、PPh3(3.12g，11.89mmol)、DIAD(2.41g，11.92mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(0.59g，7.93mmol)在THF(20mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。冷却至RT后，添加水，并且将所得混合物用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(己烷/EA＝5:1)纯化以给出产物(899mg，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.45(s,1H),5.59-5.50(m,1H),4.99-4.95(m,2H),4.60-4.55(m,2H),3.29(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+308。
实例BB15：2-溴-6-甲磺酰基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000582
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(1.00g，3.97mmol)、PPh3(3.12g，11.89mmol)、DIAD(2.41g，11.92mmol)和2-甲氧基丙-1-醇(0.44g，3.97mmol)在THF(20mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。冷却至RT后，添加水并且将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(己烷/EA＝5:1)纯化以给出产物的产物(900mg，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.56(s,1H),4.31-4.14(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.39(m,3H),3.25(m,3H),1.17-1.14(m,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+324。
实例BB16：2-溴-6-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000591
步骤1：2-溴-3-甲氧基-6-(甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0004010464550000592
在氮气氛下，将2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(4.00g，12.74mmol)、(甲基硫烷基)钠(0.80g，11.41mmol)、Pd2(dba)3(0.58g，0.63mmol)、Xantphos(0.74g，1.27mmol)在二噁烷(64mL)中的混合物在75℃搅拌3小时。冷却至rt后，添加水，并且将所得混合物用EA(200mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩并且通过combi-flash(EA/PE＝0-4％)纯化以给出产物(1.72g，52％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+234。
步骤2：2-溴-6-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000593
在0℃，向2-溴-3-甲氧基-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.72g，7.34mmol)在THF(15mL)中的混合物中逐滴添加在H2O(15mL)中的NaIO4(4.73g，22.14mmol)和RuCl3(0.05g，0.22mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-39％)纯化以给出产物(1.78g，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+266。
实例BB17：1-溴-3-甲磺酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000594
步骤1：1,3-二溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
Figure BDA0004010464550000601
将3,5-二溴苯酚(11.00g，43.66mmol)、2-溴乙基甲基醚(15.17g，109.14mmol)和Cs2CO3(28.46g，87.33mmol)在DMF(165mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。冷却至RT后，添加水，然后用EA(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩以给出粗产物并且粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+311。
步骤2：1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000602
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(15.00g，48.39mmol)、(甲基硫烷基)钠(2.71g，38.67mmol)、Pd2(dba)3(2.22g，2.42mmol)、Xantphos(2.80g，4.83mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至RT后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-1％)纯化以给出产物(5.71g，38％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+277。
步骤3：1-溴-3-甲磺酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
Figure BDA0004010464550000603
在0℃，向1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基硫烷基)苯(5.71g，20.60mmol)在THF(60mL)和H2O(30mL)中的混合物中分批添加NaIO4(13.22g，61.81mmol)在H2O(15mL)中的溶液。然后在0℃，向混合物中分批添加RuCl3(0.14g，0.62mmol)在H2O(15mL)中的溶液。将所得溶液在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取。在真空下除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-31％)纯化以给出产物(4.99g，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),4.30-4.22(m,2H),3.70-3.65(m,2H),3.31(s,3H),3.29(s,3H)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+309。
实例BB18：[2-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0004010464550000611
步骤1：叔丁基[2-(3,5-二溴苯氧基)乙氧基]二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000612
将3,5-二溴苯酚(5.00g，19.85mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(7.12g，29.77mmol)、Cs2CO3(12.93g，39.69mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。冷却至RT后，添加水并且将所得混合物用EA(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化以给出产物(5.00g，61％)。
步骤2：[2-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000613
在氮气氛下，将叔丁基[2-(3,5-二溴苯氧基)乙氧基]二甲基硅烷(5.00g，12.19mmol)、(甲基硫烷基)钠(768mg，10.97mmol)、Xantphos(705mg，1.22mmol)、DIEA(3.15g，24.38mmol)、Pd2(dba)3(558mg，0.61mmol)和1,4-二噁烷(50mL)的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至RT后，添加水，并且将所得混合物用EA(120mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-10％)纯化以给出产物(2.80g，60％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+377。
步骤3：[2-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000621
在0℃，向[2-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.80g，7.41mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加在H2O(20mL)中的RuCl3.H2O(50mg，0.22mmol)和NaIO4(3.17g，14.84mmol)并且将所得溶液在该温度搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-30％)纯化以给出产物(1.07g，35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.44(s,1H),4.20-4.15(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.29(s,3H),0.86(s,9H),0.07(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+409。
实例BB19：1-溴-3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯的合成
步骤1：1,3-二溴-5-异丙氧基苯
Figure BDA0004010464550000622
将3,5-二溴苯酚(10g，39.69mmol)、DMF(200mL)、2-碘丙烷(20.24g，119.06mmol)和K2CO3(10.97g，79.38mmol)的混合物在80℃搅拌2小时。冷却至RT后，添加EA(200mL)并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(7.6g，65％)。
步骤2：1-溴-3-异丙氧基-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000623
将1,3-二溴-5-异丙氧基苯(7.60g，25.85mmol)、二噁烷(100mL)、Pd2(dba)3(1.18g，1.29mmol)、Xantphos(1.50g，2.59mmol)、MeSNa(1.81g，25.85mmol)的混合物在75℃搅拌3小时。冷却至RT后，添加EA(200mL)并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(7.1g，粗品)。GCMS(ESI)m/e[M+1]260。
步骤3：1-溴-3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0004010464550000631
将1-溴-3-异丙氧基-5-(甲基硫烷基)苯(7.10g，27.18mmol)、THF(60mL)、H2O(60mL)、NaIO4(23.26g，108.75mmol)和RuCl3.H2O(1.23g，5.46mmol)的混合物在0℃搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(200mL)稀释。将所得混合物用H2O(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化给出产物(4.25g，53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),4.62(q,J＝6.1Hz,1H),3.08(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。GCMS(ESI)m/e[M]292。
实例BB20：1-溴-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000632
步骤1：(3-溴-5-甲氧基苯基)(甲基)硫烷
Figure BDA0004010464550000633
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-甲氧基苯(9.00g，33.16mmol)、二噁烷(100mL)、NaSCH3(3.19g，33.19mmol)、Pd2(dba)3(1.52g，1.66mmol)和Xantphos(1.92g，3.31mmol)的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至RT后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-10％)纯化以给出产物(3.2g，39％)。GCMS(ESI)m/e[M]232。
步骤2：1-溴-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0004010464550000641
在0℃，向1-溴-3-甲氧基-5-(甲基硫烷基)苯(3.10g，12.63mmol)和THF(30mL)/H2O(30mL)的混合物中分批添加在H2O(15mL)中的NaIO4(10.81g，50.54mmol)，然后在0℃，分批连续添加在H2O(15mL)中的RuCl3(0.14g，0.62mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得溶液用H2O(50mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取，将有机层浓缩并通过combi-flash(EA/PE＝0-30％)纯化以给出产物(3.22g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]264。
实例BB21：1-溴-3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000642
步骤1：(3-溴-5-甲基苯基)(甲基)硫烷
Figure BDA0004010464550000643
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-甲基苯(11.00g，43.13mmol)、二噁烷(150mL)、NaSCH3(3.02g，43.14mmol)、Pd2(dba)3(1.97g，2.15mmol)和Xantphos(2.50g，4.32mmol)的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至RT后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-8％)纯化以给出产物(4.40g，42％)。GCMS(ESI)m/e[M]216
步骤2：1-溴-3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0004010464550000644
在0℃，向1-溴-3-甲基-5-(甲基硫烷基)苯(4.30g，17.82mmol)和THF(20mL)的混合物中分批添加在H2O(10mL)中的NaIO4(15.25g，71.29mmol)，然后在0℃，分批连续添加在H2O(10mL)中的RuCl3(0.20g，0.89mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的EA萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化以给出产物(4.51g，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.84-7.72(m,2H),3.28(s,3H),2.46-2.40(m,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]248。
实例BB22：1-溴-3-甲磺酰基-5-(甲氧基甲基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000651
步骤1：1,3-二溴-5-(甲氧基甲基)苯
Figure BDA0004010464550000652
将1,3-二溴-5-(溴甲基)苯(7.00g，21.28mmol)、MeONa(5.75g，106.40mmol)在MeOH(70mL)中的混合物在70℃搅拌1小时。冷却至rt后，在真空下除去溶剂并且将残余物用水稀释。将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出产物(5.00g，84％)。GCMS(ESI)m/e[M]280。
步骤2：1-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000653
将1,3-二溴-5-(甲氧基甲基)苯(5.00g，17.86mmol)、DMF(50mL)和CH3SNa(1.50g，21.43mmol)的混合物在RT搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。滤出固体并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-2％)纯化以给出产物(3.50g，79％)。GCMS(ESI)m/e[M]246。
步骤3：1-溴-3-甲磺酰基-5-(甲氧基甲基)苯
Figure BDA0004010464550000661
将1-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(甲基硫烷基)苯(3.50g，14.16mmol)、RuCl3.H2O(319.26mg，1.416mmol)和NaIO4(6.06g，28.32mmol)在THF(35mL)和H2O(35mL)中的混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-10％)纯化以给出产物(2.21g，56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,1H),4.50(s,2H),3.45(s,3H),3.03(s,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]278。
实例BB23：1-溴-3-(二氟甲基)-5-甲磺酰基苯的合成
Figure BDA0004010464550000662
步骤1：1-溴-3-(二氟甲基)-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000663
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-(二氟甲基)苯(4.20g，14.69mmol)、(甲基硫烷基)钠(927mg，13.22mmol)、DIEA(3.80g，29.38mmol)、Xantphos(849.97mg，1.47mmol)、Pd2(dba)3(672.58mg，0.74mmol)和1,4-二噁烷(50mL)的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至RT后，将所得混合物用EA(150mL x 3)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-10％)纯化以给出产物(2.60g，69％)。GCMS(ESI)m/e[M]252
步骤2：1-溴-3-(二氟甲基)-5-甲磺酰基苯
Figure BDA0004010464550000671
在0℃，向1-溴-3-(二氟甲基)-5-(甲基硫烷基)苯(2.60g，10.27mmol)在THF(40ml)和H2O(40mL)中的搅拌溶液中分批添加RuCl3.H2O(69.48mg，0.31mmol)和NaIO4(4.39g，20.55mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时。反应完成后，滤出所得混合物并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-40％)纯化以给出产物(1.79g，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.20-7.10(m,1H),3.37(s,3H)。
实例BB24：3-溴-5-甲磺酰基苄腈的合成
Figure BDA0004010464550000672
步骤1：3-溴-5-(甲基硫烷基)苄腈
Figure BDA0004010464550000673
将3,5-二溴苄腈(10.00g，38.32mmol)、二噁烷(160mL)、(甲基硫烷基)钠(2.42g，34.53mmol)、Pd2(dba)3(1.75g，1.91mmol)和Xantphos(2.22g，3.83mmol)的混合物在油浴中在75℃搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-9％)纯化以给出产物(8.52g，88％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+228。
步骤2：3-溴-5-甲磺酰基苄腈
Figure BDA0004010464550000681
在0℃，伴随搅拌，向3-溴-5-(甲基硫烷基)苄腈(8.52g，37.35mmol)和THF(75mL)的混合物中逐滴添加在H2O(35mL)中的NaIO4(23.97g，112.06mmol)和在H2O(35mL)中的RuCl3(0.25g，1.12mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(100mLx 3)萃取并且然后在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-38％)纯化以给出产物(4.40g，40％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.45-8.32(m,2H),3.36(s,3H)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+260。
实例BB25：1-溴-3-甲磺酰基-5-(三氟甲氧基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000682
步骤1：1-溴-3-(甲基硫烷基)-5-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0004010464550000683
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-(三氟甲氧基)苯(5.00g，15.63mmol)、1,4-二噁烷(50mL)、CH3SNa(984.67mg，14.07mmol)、Pd2(dba)3(715.62mg，0.78mmol)和XantPhos(904.37mg，1.56mmol)的混合物在75℃搅拌2小时。冷却至室温后，除去溶剂并且将残余物用水稀释。将所得溶液用EA(150mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出产物(3.00g，67％)。GCMS(ESI)m/e[M]286。
步骤2：1-溴-3-甲磺酰基-5-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0004010464550000684
将1-溴-3-(甲基硫烷基)-5-(三氟甲氧基)苯(3.00g，10.45mmol)、RuCl3.H2O(235.58mg，1.05mmol)、NaIO4(6.71g，31.35mmol)、H2O(30mL)在THF(30mL)中的混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化以给出产物(2.31g，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,1H),3.10(s,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]318。
实例BB26：2-溴-4-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000691
在氮气氛下，将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(1.00g，3.97mmol)、(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(2.73g，7.94mmol)和Cs2CO3(2.59g，7.90mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，除去溶剂并且将残余物用水稀释。将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化以给出产物(644mg，82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.18(s,1H),4.26-4.11(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.24(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(s,9H),0.11(s,3H),0.08(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+424。
实例BB27：7-溴-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000692
步骤1：2-[(6-溴-4-碘吡啶-3-基)氧基]乙醇
Figure BDA0004010464550000693
在0℃，向2-溴-5-氟-4-碘吡啶(11.00g，36.43mmol)在NMP(135mL)中的混合物中逐滴添加在NMP(30mL)中的乙二醇(10.81g，174.16mmol)和t-BuOK(4.50g，40.08mmol)。将所得溶液在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(300mL)稀释。将所得溶液用EA(200mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-41％)纯化以给出产物(12.00g，86％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+344。
步骤2：7-溴-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0004010464550000701
在氮气氛下，将2-[(6-溴-4-碘吡啶-3-基)氧基]乙醇(12.00g，34.89mmol)、i-PrOH(180.00mL)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.68g，2.88mmol)、CuI(0.41g，2.13mmol)和t-BuOK(5.48g，48.85mmol)的混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(300mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-7％)纯化以给出产物(1.36g，16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.19(s,1H),4.44-4.24(m,4H)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+216。
实例BB29：2-溴-4-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000702
步骤1：2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550000703
将2,6-二溴吡啶-4-胺(5.00g，19.85mmol)、Cs2CO3(9.70g，29.77mmol)和MeSNa(1.53g，21.83mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩并且将残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+219。
步骤2：2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550000711
在0℃，向2-溴-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-胺(2.50g，11.41mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加RuCl3.H2O(77.17mg，0.34mmol)、NaIO4(9.76g，45.64mmol)和H2O(25mL)并且将所得混合物在室温搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用EA(300mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝1:1)纯化以给出产物(1.02g，35％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+251。
步骤3：2-溴-4-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000712
在0℃，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-胺(800mg，3.18mmol)在HCl(12M，14.4mL)中的溶液中添加NaNO2(1.10g，15.93mmol)并且将混合物在该温度搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:4)纯化以给出产物(468mg，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.17(s,1H),3.33(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+270。
实例BB30：1-溴-3-氟-5-甲磺酰基苯的合成
Figure BDA0004010464550000713
步骤1：1-溴-3-氟-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000714
将1-溴-3,5-二氟苯(5.00g，25.91mmol)、(甲基硫烷基)钠(1.82g，25.91mmol)在DMF(50mL)中的混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得溶液用EA(100mL x3)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-2％)纯化以给出产物(4.80g，84％)。GCMS(ESI)m/e[M]220。
步骤2：1-溴-3-氟-5-甲磺酰基苯
Figure BDA0004010464550000721
在0℃，向1-溴-3-氟-5-(甲基硫烷基)苯(4.80g，21.71mmol)和THF(50mL)/H2O(50mL)的混合物中，分几个批次地添加RuCl3.H2O(489mg，2.17mmol)和NaIO4(13.93g，65.13mmol)。将所得溶液在RT搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得溶液用EA(100mLx 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化以给出产物(4.60g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.60-7.50(m,2H),3.13(s,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]252。
实例BB31：1-溴-3-氯-5-(甲基磺酰基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000722
步骤1：1-溴-3-氯-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000723
将1,3-二溴-5-氯苯(10.00g，36.98mmol)、DMF(200mL)和MeSNa(2.59g，37.00mmol)的混合物在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(200mL)稀释并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(7.6g，87％)。GCMS(ESI)m/e[M]236。
步骤2：1-溴-3-氯-5-甲磺酰基苯
Figure BDA0004010464550000731
将1-溴-3-氯-5-(甲基硫烷基)苯(7.60g，31.99mmol)、THF(60mL)、H2O(60mL)、NaIO4(27.37g，127.96mmol)和RuCl3.H2O(1.44g，6.39mmol)的混合物在0℃搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(200mL)稀释并且将所得混合物用H2O(200mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-30％)纯化给出产物(1.13g，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),3.02(s,3H)。GCMS(ESI)m/e[M]268。
实例BB32：1-溴-3-环丙氧基-5-甲磺酰基苯的合成
Figure BDA0004010464550000732
步骤1：1,3-二溴-5-环丙氧基苯
Figure BDA0004010464550000733
在氮气氛下，将3,5-二溴苯酚(5.00g，19.85mmol)、环丙基三氟-λ4-硼烷钾(11.75g，79.40mmol)、K2CO3(5.49g，39.70mmol)、1,10-菲咯啉(357.69mg，1.99mmol)和Cu(OAc)2(360.5mg，1.985mmol)在甲苯(45mL)和H2O(15mL)中的混合物搅拌在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，添加水并且将所得溶液用EA(200mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥。滤出固体并且将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出产物(1.00g，17％)。GCMS(ESI)m/e[M]290。
步骤2：1-溴-3-环丙氧基-5-(甲基硫烷基)苯
Figure BDA0004010464550000734
在氮气氛下，将1,3-二溴-5-环丙氧基苯(1.00g，3.43mmol)、1,4-二噁烷(10mL)、CH3SNa(191.8mg，2.74mmol)、Xantphos(396.35mg，0.69mmol)和Pd2(dba)3(313.6mg，0.34mmol)的混合物在75℃搅拌2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用40mL的水稀释。将所得溶液用EA(60mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出产物(300mg，34％)。GCMS(ESI)m/e[M]258。
步骤3：1-溴-3-环丙氧基-5-甲磺酰基苯
Figure BDA0004010464550000741
在0℃，向1-溴-3-环丙氧基-5-(甲基硫烷基)苯(300mg，1.16mmol)在THF(5mL)/H2O(5mL)中的混合物中添加RuCl3.H2O(26mg，0.12mmol)。然后在0℃，分几个批次地添加NaIO4(742.79mg，3.47mmol)。将所得溶液在RT搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:2)纯化以给出产物(165mg，49％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.49(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.09(s,3H),0.94-0.76(m,4H)。GCMS(ESI)m/e[M]290。
实例BB33：2-溴-3-异丙氧基-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000742
步骤1：2-溴-6-碘-3-异丙氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000743
将2-溴-6-碘吡啶-3-醇(10.00g，33.34mmol)、DMF(150mL)、2-碘丙烷(13.04g，76.70mmol)和Cs2CO3(21.73g，66.69mmol)的混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加水并且将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取。将所得混合物在真空下浓缩以给出产物(11.08g，87％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+342。
步骤2：2-溴-3-异丙氧基-6-(甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0004010464550000751
在75℃氮气氛下，将2-溴-6-碘-3-异丙氧基吡啶(11.08g，32.40mmol)、1,4-二噁烷(166mL)、(甲基硫烷基)钠(1.82g，25.97mmol)、Pd2(dba)3(1.48g，1.62mmol)、Xantphos(1.87g，3.24mmol)的混合物搅拌3小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝10:1)纯化以给出产物(8.00g，84％)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+262。
步骤3：2-溴-3-异丙氧基-6-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0004010464550000752
在0℃，向2-溴-3-异丙氧基-6-(甲基硫烷基)吡啶(5.00g，19.07mmol)在THF(50.00mL)中的混合物中逐滴添加在H2O(30mL)中的NaIO4(12.24g，57.22mmol)和RuCl3(0.13g，0.57mmol)并且将所得溶液在RT搅拌1小时。反应完成后，将所得溶液用EA(30mL x3)萃取并且将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-24％)纯化以给出产物(3.10g，50％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),3.25(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(ESI,m/e)[M+1]+294。
实例BB34：2-溴-4-(环丙基甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000753
在氮气氛下，将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(1.00g，3.97mmol)、Cs2CO3(2.59g，7.94mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.80g，5.95mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用50mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mLx 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化以给出产物(793mg，65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.16(s,1H),3.94(d,J＝7.1Hz,2H),3.23(s,3H),1.35-1.22(m,1H),0.77-0.65(m,2H),0.43-0.34(m,2H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+306。
实例BB35：1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯的合成
Figure BDA0004010464550000761
步骤1：1,3-二溴-5-(环丙基甲氧基)苯
Figure BDA0004010464550000762
在80℃，将3,5-二溴苯酚(5.00g，19.85mmol)、DMF(50mL)、(溴甲基)环丙烷(8.04g，59.55mmol)和K2CO3(5.49g，39.72mmol)的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(100mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(2.80g，46％)。GCMS(ESI)m/e[M+1]+304。
步骤2：(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)(甲基)硫烷
Figure BDA0004010464550000763
将1,3-二溴-5-(环丙基甲氧基)苯(2.80g，9.15mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、Pd2(dba)3(418mg，0.46mmol)、Xantphos(529mg，0.915mmol)和MeSNa(641mg，9.15mmol)的混合物在80℃搅拌4小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(2.0g，80％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+272。
步骤3：1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0004010464550000771
将1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基硫烷基)苯(2.00g，7.32mmol)、NaIO4(6.26g，29.27mmol)、RuCl3.H2O(330mg，1.46mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)中的混合物在0℃搅拌1小时。反应完成后，添加EA(100mL)并且将所得混合物用水(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化以给出产物(1.07g，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),3.96(d,J＝7.1Hz,2H),3.28(s,3H),1.30-1.13(m,1H),0.63-0.53(m,2H),0.39-0.30(m,2H)。
实例BB36：2-溴-4-环丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000772
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(700mg，2.78mmol)、溴环丁烷(749mg，5.55mmol)和K2CO3(767mg，5.55mmol)在DMF(7mL)中的溶液在80℃搅拌8小时。冷却至室温后，添加水并且将所得混合物用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:3)纯化以给出产物(382mg，45％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),7.41(s,1H),5.07-4.95(m,1H),3.28(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.83-1.80(m,1H),1.74-1.58(m,1H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+306。
实例BB37：2-溴-4-(环戊基氧基)-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000773
在0℃，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(500mg，1.98mmol)、PPh3(780mg，2.97mmol)和环戊醇(188mg，2.18mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(642mg，3.17mmol)并且将所得混合物在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化以给出产物(300mg，47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.46(s,1H),5.14-5.10(m,1H),3.27(s,3H),2.04-1.89(m,3H),1.82-1.51(m,5H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+320。
实例BB38：2-溴-6-甲磺酰基-4-(氧戊环-3-基氧基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000781
在0℃，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(400mg，1.59mmol)和3-羟基四氢呋喃(154mg，1.75mmol)在THF中的搅拌溶液中逐滴分批添加PPh3(832mg，3.17mmol)和DIAD(642mg，3.17mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。反应完成后，添加水并且将所得混合物用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化以给出产物(250mg，47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.51(s,1H),5.38-5.34(m,1H),3.90-3.82(m,3H),3.82-3.72(m,1H),3.28(s,3H),2.29-2.25(m,1H),2.00-1.95(m,1H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+322。
实例BB39：2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000782
步骤1：2,6-二溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
Figure BDA0004010464550000783
将2,6-二溴异烟酸(9g，32.0mmol)和CDI(5.7g，35.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物在20℃搅拌2小时，添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.4g，35.0mmol)并将其在20℃搅拌12小时。将混合物用H2O(100mL)稀释并且用DCM(100mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以给出产物(7.3g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),3.58(s,3H),3.37(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+324。
步骤2：1-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙酮
Figure BDA0004010464550000791
在0℃，向2,6-二溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(4.0g，12.3mmol)在THF(40mL)中的混合物中逐滴添加MgBrCH3(41mL，123mmol，3M)。将混合物在20℃搅拌2小时。将混合物用H2O(50ml)稀释并用EA(50mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以给出产物(3.2g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,2H),2.61(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+278。
步骤3：1-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙醇
Figure BDA0004010464550000792
在0℃，向1-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙酮(3.2g，11.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(434mg，11.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用H2O(50ml)稀释并用EA(50mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以给出产物(3.2g，99％)。MS(ESI)m/e[M+1]+282。
步骤4：2,6-二溴-4-(1-甲氧基乙基)吡啶
Figure BDA0004010464550000793
在0℃，向1-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙醇(3.2g，11.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，592mg，14.8mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟。添加MeI(4.9g，34.2mmol)并且在20℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl(50ml)稀释并且用EA(50mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以给出粗产物(3.2g，粗品)，将粗产物直接使用。MS(ESI)m/e[M+1]+294。
步骤5：2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000801
在20℃，向2,6-二溴-4-(1-甲氧基乙基)吡啶(1.5g，5.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaSCH3(392mg，5.6mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物用盐水(20mL)稀释并且用EA(20mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以给出产物(1.5g，粗品)，将产物直接使用。MS(ESI)m/e[M+1]+262.0。
步骤6：2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000802
将2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲硫基)吡啶(1.5g，5.1mmol)和过硫酸氢钾复合盐(12.5g，20.4mmol)在MeOH(16mL)和H2O(8ml)中的混合物在20℃搅拌12小时。将混合物过滤，添加盐水(20ml)并用EA(20mL ⅹ 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过柱色谱法(PE/EA＝20:1–3:1)纯化以给出产物(1.1g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.70(s,1H),4.39-4.35(m,1H),3.33(s,3H),3.28(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+294。
实例BB40：2-溴-4-[(2S)-丁-2-基氧基]-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000803
在空气气氛下，在0℃，向2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(400mg，1.59mmol)、(S)-2-丁醇(176mg，2.38mmol)和PPh3(624mg，2.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(513mg，2.54mmol)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝8:1)纯化以给出2-溴-4-[(2S)-丁-2-基氧基]-6-甲磺酰基吡啶(358mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.48(s,1H),4.86-4.71(m,1H),3.27(s,3H),1.77-1.52(m,2H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+308。
实例BB41：2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000811
将KOH(1.11g，19.78mmol)、CH3CN(5mL)和H2O(5mL)的混合物溶液冷却至大约-10℃。经15分钟，逐滴添加2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(500mg，1.98mmol)，以及随后的二乙基溴二氟甲基膦酸酯(1.06g，3.97mmol)。允许混合物经1小时加温至RT。将混合物倒入水中并且用EA(50mL x 3)萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:10)纯化以给出2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶(310mg，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(t,J＝1.8Hz,1H),7.88-7.50(m,2H),3.34(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+301。
实例BB42：2-溴-4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000812
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(3.50g，13.88mmol)、Cs2CO3(9.10g，27.84mmol)和乙基碘(3.26g，20.90mmol)在DMF(40mL)中的混合物溶液在80℃搅拌1小时。允许混合物冷却至rt。将所得混合物用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝20-25％)纯化以给出2-溴-4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶(3.05g，78％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),4.19(m,2H),3.25(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+281。
实例BB43：[[(2R)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0004010464550000821
步骤1：(2R)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇
Figure BDA0004010464550000822
在0℃，向R-1,2-丙烷二醇(5.00g，65.71mmol)在Py(50mL)中的搅拌溶液中分批添加TsCl(13.78g，72.28mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并且通过combi-flash(EA/PE＝28-32％)纯化以给出(2R)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(10.0g，66％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+230。
步骤2：(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004010464550000823
在0℃，向(2R)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(10g，43.42mmol)、咪唑(8.87g，130.28mmol)在DCM(100mL)中的搅拌混合物中分批添加TBSCl(19.64g，130.28mmol)。将所得混合物在RT搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝3-5％)纯化以给出粗产物(15.00g，100％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+344。
步骤3：叔丁基([[(2R)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000824
将3,5-二溴苯酚(2.0g，7.94mmol)和(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(5.46g，15.85mmol)和Cs2CO3(5.17g，15.86mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃搅拌一夜。允许混合物冷却至RT。将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝3-5％)纯化以给出叔丁基([[(2R)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷(1.90g，56％产率)。
步骤4：[[(2R)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000831
在N2气氛下，将叔丁基([[(2R)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷(1.00g，2.36mmol)、(甲基硫烷基)钠(166mg，2.37mmol)、DIEA(0.82mL，4.71mmol)、Pd2(dba)3(108mg，0.12mmol)和Xantphos(137mg，0.24mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在70℃搅拌4小时。允许混合物冷却至RT。将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝20:1)纯化以给出[[(2R)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(470mg，50％产率)。
步骤5：[[(2R)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000832
在0℃，向[[(2R)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(470mg，1.20mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加在H2O(20mL)中的RuCl3·H2O(7.5mg，0.04mmol)和NaIO4(513.6mg，2.40mmol)并且将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后将混合物用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并且通过制备型TLC(PE/EA＝10:1)纯化以给出[[(2R)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(344.2mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.38(s,1H),7.33(s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.08(s,3H),1.29-1.23(d,J＝8.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+422。
实例BB44：2-溴-6-(乙烷磺酰基)-4-异丙氧基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000841
步骤1：2-溴-6-(乙基硫烷基)吡啶-4-醇
Figure BDA0004010464550000842
将2,6-二溴吡啶-4-醇(5.00g，19.77mmol)、EtSNa(1.66g，19.77mmol)、Pd2(dba)3(181mg，0.20mmol)、Xantphos(114.4mg，0.20mmol)和DIEA(6.9mL，53.29mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌混合物在80℃搅拌3小时。允许混合物冷却至RT。将所得混合物用EA(50mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出作为粗产物的2-溴-6-(乙基硫烷基)吡啶-4-醇，并且将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+234。
步骤2：2-溴-6-(乙烷磺酰基)吡啶-4-醇
Figure BDA0004010464550000843
向2-溴-6-(乙基硫烷基)吡啶-4-醇(5.00g，21.36mmol)在THF中的搅拌混合物中添加在水中的RuCl3·H2O(133mg，0.64mmol)持续片刻，并且在0℃，将NaIO4(9.14g，42.72mmol)分批添加到THF和水中持续30分钟。将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝28-32％)纯化以给出2-溴-6-(乙烷磺酰基)吡啶-4-醇(2.00g，35％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+266。
步骤3：2-溴-6-(乙烷磺酰基)-4-异丙氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000851
将2-溴-6-(乙烷磺酰基)吡啶-4-醇(1.50g，5.64mmol)、Cs2CO3(3.68g，11.27mmol)和2-碘丙烷(1.44g，8.46mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液在80℃持续1小时。允许混合物冷却至rt。将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝28-32％)纯化以给出2-溴-6-(乙烷磺酰基)-4-异丙氧基吡啶(1.40g，78％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.13(s,1H),4.75-4.70(m,1H),3.46-3.42(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,6H),1.35-1.32(m,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+307。
实例BB45：[[(2S)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0004010464550000852
步骤1：(2S)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇
Figure BDA0004010464550000853
在0℃，向(S)-1,2-丙烷二醇(5.00g，65.71mmol)在Py(50mL)中的搅拌溶液中分批添加TsCl(13.78g，72.28mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。将所得混合物用EA(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100x3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝28-32％)纯化以给出(2S)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(10.00g，66％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+230。
步骤2：(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004010464550000861
在0℃，向(2S)-1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙-2-醇(10.00g，43.42mmol)、咪唑(8.87g，130.28mmol)在DCM(100mL)中的搅拌混合物中分批添加TBSCl(19.64g，130.28mmol)。将所得混合物在RT搅拌1小时。将混合物浓缩并通过combi-flash(EA/PE＝3-5％)纯化以给出(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基-4-甲基苯磺酸酯(15.00g，100％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+344。
步骤3：叔丁基([[(2S)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000862
将3,5-二溴苯酚(2.0g，7.94mmol)和(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(5.46g，15.85mmol)和Cs2CO3(5.17g，15.86mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。允许混合物冷却至RT。将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并且通过combi-flash(EA/PE＝3-5％)纯化以给出叔丁基([[(2S)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷(1.90g，56％产率)。
步骤4：[[(2S)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000863
在N2气氛下，将叔丁基([[(2S)-1-(3,5-二溴苯氧基)丙-2-基]氧基])二甲基硅烷(2.00g，4.72mmol)、(甲基硫烷基)钠(332.00mg，4.74mmol)、DIEA(1.64mL，3.48mmol)、Pd2(dba)3(216.00mg，0.24mmol)和Xantphos(274.00mg，0.48mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在75℃搅拌4小时。允许混合物冷却至RT。将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩以给出残余物并通过制备型TLC(PE/EA＝20:1)纯化以给出[[(2S)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(940mg，50％产率)。
步骤5：[[(2S)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0004010464550000871
在0℃，向[[(2S)-1-[3-溴-5-(甲基硫烷基)苯氧基]丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(940mg，2.40mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加在H2O(10mL)中的RuCl3·H2O(15mg，0.08mmol)和NaIO4(1.03g，4.80mmol)并且将所得溶液在0℃搅拌1小时。将所得混合物用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(PE/EA＝10:1)纯化以给出[[(2S)-1-(3-溴-5-甲磺酰基苯氧基)丙-2-基]氧基](叔丁基)二甲基硅烷(646.4mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,1H),7.34(m,1H),7.31(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.89-3.72(m,2H),3.06(s,3H),1.29-1.23(d,J＝8.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+422。
实例BB46：2-溴-4-异丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000872
将2-溴-6-甲磺酰基吡啶-4-醇(500mg，1.98mmol)、异丁基溴(815mg，5.95mmol)和K2CO3(548mg，3.97mmol)在DMF(5mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物用EA(100mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:5)纯化以给出2-溴-4-异丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(547mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.54(s,1H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.06-2.02(m,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+309。
实例BB48：2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000881
步骤1：2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-碘吡啶
Figure BDA0004010464550000882
将2-溴-6-碘吡啶-3-醇(5.00g，16.67mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(5.08g，33.34mmol)和Cs2CO3(10.86g，33.34mmol)在DMF(50mL)中的溶液在80℃搅拌4小时。将所得混合物用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-碘吡啶(5.00g)并且将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M]+350。
步骤2：2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-(甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0004010464550000883
向2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-碘吡啶(2.00g，5.72mmol)和CH3SNa(320mg，4.57mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Xantphos(331mg，0.57mmol)和Pd2(dba)3(523mg，0.57mmol)。在氮气氛下在70℃搅拌4小时后，将所得混合物用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩以给出粗产物2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(2.0g)并且将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M]+270。
步骤3：2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶
Figure BDA0004010464550000884
在0℃，向2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(2.00g，7.41mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加RuCl3·H2O(50mg，0.22mmol)。添加NaIO4(6.34g，29.62mmol)和H2O(20mL)并且允许混合物加温至RT并将其搅拌1小时。将所得混合物用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1:3)纯化以给出2-溴-3-(二氟甲氧基)-6-甲磺酰基吡啶(556.8mg，25％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.4Hz,4H),8.08-8.01(m,1H),7.71-7.35(m1H),3.32(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M]+301。
实例BB49:5-溴-7-甲磺酰基-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000891
步骤1：2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000892
将2-溴-6-碘吡啶-3-醇(11.00g，36.68mmol)、CH3I(10.41g，73.34mmol)、K2CO3(10.14g，73.35mmol)在DMF(165mL)中的混合物在RT搅拌1小时。将所得溶液添加至H2O(200mL)中并且用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩以给出残余物并且通过combi-flash(EA/PE＝0-6％)纯化以给出2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(11.00g，85％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+314。
步骤2：2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶-4-醇
Figure BDA0004010464550000893
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250-mL的三颈圆底烧瓶中置入2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(5.00g，15.92mmol)、THF(100mL)。随后在-78℃，伴随搅拌，逐滴添加LDA(2.0M，9.6mL，19.11mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌1小时。在-78℃，伴随搅拌，向混合物中逐滴添加硼酸三甲酯(2.48g，23.86mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌2小时。在-60℃，伴随搅拌，向混合物中逐滴添加H2O2(0.15mL)。允许所得溶液伴随搅拌在RT再反应1小时。然后通过添加Na2S2O3将反应淬灭。将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出残余物并通过combi-flash(EA/PE＝0-36％)纯化以给出2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶-4-醇(1.92g，32％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+330。
步骤3：2-溴-6-碘吡啶-3,4-二醇
Figure BDA0004010464550000901
随后，在0℃，向2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶-4-醇(1.92g，5.82mmol)在DCM(35mL)中的溶液中伴随搅拌逐滴添加BBr3(4.37g，17.45mmol)。将所得溶液在rt搅拌3小时。然后通过添加MeOH(5mL)，将反应淬灭。将所得混合物在真空下浓缩并且通过combi-flash(EA/PE＝0-8％)纯化以给出2-溴-6-碘吡啶-3,4-二醇(2.12g粗品)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+316。
步骤4：5-溴-7-碘-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0004010464550000902
将2-溴-6-碘吡啶-3,4-二醇(2.12g，6.71mmol)、1,2-二溴乙烷(1.89g，10.06mmol)、K2CO3(4.64g，33.55mmol)在DMF(40mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。将所得溶液添加到H2O(100mL)中并且用EA(50mL x 3)萃取，经无水Na2SO4干燥，浓缩以给出5-溴-7-碘-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶(1.26g，49％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+342。
步骤5：5-溴-7-(甲基硫烷基)-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0004010464550000903
在75℃，将5-溴-7-碘-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶(1.26g，3.68mmol)、(甲基硫烷基)钠(0.23g，3.28mmol)、Pd2(dba)3(0.17g，0.18mmol)、Xantphos(0.21g，0.36mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物搅拌3小时。将所得混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-5％)纯化以给出5-溴-7-(甲基硫烷基)-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶(492mg，45％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+262。
步骤6：5-溴-7-甲磺酰基-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0004010464550000911
在0℃，向2-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-(甲基硫烷基)吡啶(492.8mg，1.88mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加RuCl3·H2O(12.72mg，0.05mmol)。在0℃，添加在H2O(10mL)中的NaIO4(1206.4mg，5.64mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化以给出5-溴-7-甲磺酰基-2H,3H-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶(207.0mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),4.54-4.48(m,4H),3.23(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+294。
实例BB50：(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000912
步骤1：(R)-2-甲氧基丙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004010464550000913
在0℃-5℃，向NaH(在矿物油中60％，1.2g，30mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加4-(R)-2-甲氧基丙-1-醇(1.8g，20mmol)，30分钟后，将甲基苯磺酰氯(5.7g，30mmol)添加至混合物中并且在RT搅拌16小时。将混合物倒入水中(50mL)，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出(R)-2-甲氧基丙基4-甲基苯磺酸酯(3.95g，82.3％)。MS(ESI)m/e[M+1]+245。
步骤2：(R)-2,6-二溴-4-(2-甲氧基丙氧基)吡啶
Figure BDA0004010464550000914
将(R)-2-甲氧基丙基4-甲基苯磺酸酯(3.95g，16.2mmol)、2,6-二溴吡啶-4-醇(3.37g，13.5mmol)、K2CO3(3.72g，27.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物加热至80℃16小时。将混合物倒入水中(50mL)，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出(R)-2,6-二溴-4-(2-甲氧基丙氧基)吡啶(3.05g，71.3％)。MS(ESI)m/e[M+1]+325。
步骤3：(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000921
将(R)-2,6-二溴-4-(2-甲氧基丙氧基)吡啶(3.0g，9.23mmol)、甲硫醇钠(Sodiummethyl mercaptan)(wt：20％，7.9g，27.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT搅拌16小时。将混合物倒入水中(50mL)，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲硫基)吡啶(2.4g，88.9％)。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步骤4：(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000922
将(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲硫基)吡啶(2.4g，8.22mmol)、3-氯过苯甲酸(2.12g，12.33mmol)在DCM(30mL)中的混合物在RT搅拌16小时。将DCM用EA(30mL)交换，然后将有机层用混合物溶液NaHCO3(10mL)和Na2S2O3(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以给出粗产物并通过硅胶柱色谱法使用EA/PE(1/2)作为洗脱液纯化以得到(R)-2-溴-4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(2.5g，93.6％)。MS(ESI)m/e[M+1]+324。
实例BB51：6-溴-3-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000923
步骤1：6-溴-3-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000931
向100-mL圆底烧瓶中置入6-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(1.00g，4.85mmol)、DMF(10mL)、NaSCH3(339.78mg，4.85mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得溶液用EA(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(0.90g，79％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+234。
步骤2：6-溴-3-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000932
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL的圆底烧瓶中置入6-溴-3-甲氧基-2-(甲基硫烷基)吡啶(1.00g，4.27mmol)、THF(10mL)、H2O(10mL)、NaIO4(3.65g，17.07mmol)、RuCl3.H2O(192.59mg，0.85mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。将所得溶液用EA(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化给出产物(705.30mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(s,3H),3.35(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+266。
实例BB52：2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-苯基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000933
步骤1：2,6-二溴-4-苯基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000934
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴-4-碘吡啶(5.20g，14.33mmol)、二噁烷(30mL)、H2O(10mL)、苯基硼酸(1.75g，14.35mmol)、Na2CO3(3.04g，28.68mmol)、Pd(PPh3)4(1656.31mg，1.43mmol)。将所得溶液在90℃搅拌2小时。将所得溶液用(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化给出产物(0.77g，17％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+312。
步骤2：2,6-二溴-4-苯基吡啶
Figure BDA0004010464550000941
向100mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴-4-苯基吡啶(770.00mg，2.460mmol)、DMF(10mL)、NaSCH3(172.21mg，2.46mmol)。将所得溶液在rt搅拌1小时。将所得溶液用EA(100mL)稀释。将所得混合物用H2O(100mL x 3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-10％)纯化给出产物(0.43g，62％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+280。
步骤3：2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-苯基吡啶
Figure BDA0004010464550000942
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100mL的圆底烧瓶中置入2-溴-6-(甲基硫烷基)-4-苯基吡啶(430.00mg，1.54mmol)、THF(10mL)、H2O(10mL)、NaIO4(1313.06mg，6.14mmol)、RuCl3.H2O(69.20mg，0.31mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。将所得溶液用EA(50mL)稀释。将所得混合物用H2O(50mL x 3)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-25％)纯化给出产物(386.50mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),7.63-7.54(m,3H),3.37(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+312。
实例BB53：2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000951
步骤1：2-溴-4-甲基-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000952
向250-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴-4-甲基吡啶(4.00g，15.62mmol)、DMF(50mL)、NaSCH3(0.98g，14.00mmol)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。将所得溶液用H2O(100mL)稀释，用3x80mL的EA(100mL x 3)萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-20％)纯化以给出产物(3.3g，87％产率)。LCMS(ESI,m/z)[M+1]+218。
步骤2：2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000953
向250-mL的圆底烧瓶中置入2-溴-4-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶(3.30g，13.61mmol)、THF(30mL)、H2O(10mL)。随后在0℃，分批添加在H2O(10mL)中的NaIO4(11.65g，0.05mmol)。在0℃，向混合物中分批添加在H2O(10mL)中的RuCl3(0.31g，1.37mmol)。将所得溶液在25℃搅拌1小时。将所得溶液用H2O稀释，用EA(100mL x 3)萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-30％)纯化以给出产物(2.45g，65％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝0.9Hz,1H),7.92(t,J＝1.1Hz,1H),3.30(s,3H),2.47(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]250。
实例BB54：2-溴-6-甲磺酰基-4-苯氧基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000954
步骤1：2,6-二溴-4-苯氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000961
向250-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴-4-氯吡啶(4.80g，17.69mmol)、DMF(75mL)、苯酚(1.50g，15.93mmol)、Cs2CO3(11.53g，35.38mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃搅拌2小时。将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取浓缩。将残余物通过制备型MPLC(柱：C18spherical20-35um，100A，330g；相：A-H2O(0.05％TFA)；B-乙腈，B％：60％-70％，在40分钟内)纯化以给出产物(0.96g，14％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+330。
步骤2：2-溴-6-(甲基硫烷基)-4-苯氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000962
向用惰性氮气氛吹扫并保持的50-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴-4-苯氧基吡啶(0.96g，2.91mmol)、二噁烷(15mL)、(甲基硫烷基)钠(0.18g，2.56mmol)、Pd2(dba)3(0.13g，0.14mmol)、XantPhos(0.17g，0.29mmol)。将所得溶液在油浴中在75℃搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-1％)纯化以给出产物(0.82g，85％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+296。
步骤3：2-溴-6-甲磺酰基-4-苯氧基吡啶
Figure BDA0004010464550000963
向25-mL的圆底烧瓶中置入2-溴-6-(甲基硫烷基)-4-苯氧基吡啶(0.82g，2.76mmol)、THF(7mL)。随后，在0℃，伴随搅拌，逐滴添加在H2O(7mL)中的NaIO4(1.78g，8.32mmol)和RuCl3(0.020g，0.080mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-11％)纯化以给出产物(488.80mg，48％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.51(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,2H),3.28(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+328。
实例BB55：2-氯-6-甲磺酰基-4-(三氟甲基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000971
步骤1：2-氯-6-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000972
向250-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(6.00g，27.78mmol)、DMF(90.00mL)、(甲基硫烷基)钠(1.75g，24.97mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得溶液用3x50mL的EA萃取浓缩。将残余物通过combi-flash纯化以给出产物(2.56g，36％产率)。GCMS(ESI)m/e[M]227。
步骤2：2-氯-6-甲磺酰基-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550000973
向100-mL的三颈圆底烧瓶中置入2-氯-6-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.56g，11.24mmol)、THF(20mL)。随后，在0℃，伴随搅拌，逐滴添加在H2O(20mL)中的NaIO4(7.22g，33.75mmol)和RuCl3(0.08g，0.337mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-11％)纯化以给出产物(1.08g，33％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.46(m,1H),8.35-8.30(m,1H),3.38(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+260。
实例BB56：6-溴-3-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000974
步骤：1：6-溴-2-氟-3-甲基吡啶
Figure BDA0004010464550000981
向用惰性氮气氛吹扫并保持的500-mL的三颈圆底烧瓶中置入2-溴-6-氟吡啶(10.00g，56.82mmol)、THF(200mL)。随后在-78℃，伴随搅拌，在15分钟内，逐滴添加LDA(7.91g，73.87mmol)。在液氮浴中，将所得溶液在-78℃搅拌3小时。在-78℃，在5分钟内，伴随搅拌，向此溶液中逐滴添加碘甲烷(8.87g，62.50mmol)。允许所得溶液伴随搅拌在RT再反应1小时。然后通过添加水性NH4Cl(150mL)，将反应淬灭。将所得溶液用EA(100mL x 3)萃取。将所得混合物用H2O洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EA＝0-10％)纯化给出产物(4.4g，40％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+190。
步骤：2：6-溴-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550000982
向100-mL的圆底烧瓶中置入6-溴-2-氟-3-甲基吡啶(3.40g，17.89mmol)、DMF(40mL)、NaSCH3(1.00g，14.31mmol)。将所得溶液在RT搅拌1.5小时。然后通过添加水性NH4Cl(50mL)，将反应淬灭。将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取。将所得混合物用H2O洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EA＝0-1％)纯化给出产物(2.9g，74％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+218。
步骤：3：6-溴-3-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550000983
向250-mL的圆底烧瓶中置入6-溴-3-甲基-2-(甲基硫烷基)吡啶(2.90g，13.29mmol)、THF(30mL)。随后，在0℃，在5分钟内，分批添加NaIO4(8.53g，39.88mmol)、H2O(30mL)和RuCl3(82.57mg，0.40mmol)。将所得溶液在RT搅拌1小时。将所得溶液用50mL的EA萃取。将所得混合物用H2O(25mL x 2)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EA＝0-13％)纯化给出产物(2.48g，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.89(m,2H),3.38(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+250。
实例BB57：2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000991
步骤1：2,6-二溴-4-碘吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000992
在火焰干燥且氮冲洗的、配备有橡胶隔片和磁力搅拌棒的三颈施伦克管(Schlenktube)中，将2,6-二溴吡啶(5.0g，21.11mmol)溶解在无水THF(20mL)中。将混合物冷却至-30℃。然后通过注射器逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物(32mL，31.70mmol，在THF中1M)并且在该温度再搅拌30分钟。然后在氮气的保护下，在-30℃，将I2(5.9g，23.24mmol)迅速添加到混合物中并且在相同温度搅拌30分钟。通过添加30mL的饱和NH4Cl将反应混合物淬灭，随后用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/PE(1/10，v/v)洗脱)纯化以得到产物(3.0g，39％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝362。
步骤2：2,6-二溴-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550000993
在氮气氛下，在rt，向2,6-二溴-4-碘吡啶(2.0g，5.51mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2g，5.71mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2(403mg，0.55mmol)和K2CO3(1.5g，10.85mmol)。在氮气氛下，在90℃，将所得混合物搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤并且然后经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/PE(1/12，v/v)洗脱)纯化以给出产物(1.2g，68％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝318。
步骤3：2,6-二溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001001
向2,6-二溴-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.0g，3.13mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液中添加5％Rh/C(200mg，5％wt)。在氢气氛下，将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到产物(1.0g，100％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝320。
步骤4：2-溴-6-(甲硫基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001002
将2,6-二溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.0g，3.11mmol)和甲硫醇钠(Sodiumthiomethoxide)(195mg，2.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将水添加至反应混合物中，并且将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/PE(1/4，v/v)洗脱)纯化以给出产物(550mg，61％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝288。
步骤5：2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001003
在0℃，向2-溴-6-(甲硫基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(550mg，1.91mmol)在水(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在水(2mL)中的RuCl3.H2O(12mg，0.05mmol)。在0℃，向上述混合物中逐滴添加在水(10mL)中的NaIO4(1.5g，7.01mmol)。在0℃，将所得混合物再搅拌30分钟。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:5)纯化以给出产物(361mg，59％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.95(s,1H),3.97-3.94(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.33(s,3H),3.08-3.00(m,1H),1.78-1.69(m,4H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝320。
实例BB58：2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001011
步骤：1：2-溴-6-碘-3,4-二甲氧基吡啶
Figure BDA0004010464550001012
向250-mL的圆底烧瓶中置入2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶-4-醇(2.95g，8.94mmol)、DMF(90mL)和K2CO3(2.47g，17.88mmol)。随后在0℃，在5分钟内，添加CH3I(2.54g，17.88mmol)。将所得溶液在rt搅拌1小时。通过添加40mL的NH4Cl(水溶液)，将反应淬灭。将所得溶液用EtOAc(40mL x 2)萃取并且将合并的有机层用H2O和盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EtOAc＝0-11％)纯化以给出产物(2.6g，84.5％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+344。
步骤：2：2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550001013
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL的圆底烧瓶中置入2-溴-6-碘-3,4-二甲氧基吡啶(2.60g，7.56mmol)、Pd2(dba)3(346.1mg，0.38mmol)、Xant-phos(437.4mg，0.76mmol)和二噁烷(60mL)。随后添加CH3SNa(529.6mg，7.56mmol)。将所得溶液在油浴中在75℃搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EtOAc＝0-6％)纯化以给出产物(1.64g，82％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+264。
步骤：3：2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550001021
向100-mL的圆底烧瓶中置入2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.60g，6.06mmol)、H2O(35mL)、THF(35mL)。随后在0℃，在2分钟内，添加RuCl3(126mg，0.61mmol)。在0℃，在2分钟内，向其中添加NaIO4(3.89g，18.17mmol)。将所得溶液在rt搅拌1RT。通过添加50mL的NH4Cl(水溶液)，将反应淬灭。将所得溶液用EtOAc(80mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过combi-flash(PE/EtOAc＝0-18％)纯化以给出产物(354.5mg，19.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),4.06(s,3H),3.88(s,3H),3.28(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+296。
实例BB59：2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001022
步骤1：2,6-二溴-4-(甲氧基-d3)吡啶
Figure BDA0004010464550001023
将2,6-二溴吡啶-4-醇(2.4g，9.5mmol)、CD3I(1.4g，9.5mmol)、K2CO3(3.9g，28.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物在25℃搅拌2小时。反应完成后，添加H2O(200mL)并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以给出粗产物(2.56g，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+269。
步骤2：2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲硫基)吡啶
Figure BDA0004010464550001031
在25℃，向2,6-二溴-4-(甲氧基-d3)吡啶(2.56g，9.5mmol)在DMF(30ml)中的溶液中一次性添加NaSMe(731mg，10.4mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O(200ml)中并且用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以给出粗产物(2.4g，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+237。
步骤3：2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0004010464550001032
在25℃，向2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲硫基)吡啶(2.4g，10.1mmol)在MeOH(40ml)/H2O(20ml)中的溶液中添加过硫酸氢钾复合盐(12.4g，20.1mmol)。将混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，滤出固体并且将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用PE/EtOAc 100:1至20:1洗脱)纯化以给出产物(1.3g，47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.18(s,1H),3.25(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+269。
实例BB60：(R和S)-2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001033
步骤1.1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙-1-醇的合成
Figure BDA0004010464550001034
在N2气氛下，在-78℃，向2,6-二氯-4-碘吡啶(10.00g，36.51mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在正己烷中的正丁基锂(21.9mL，2.5M，54.77mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，经15分钟，向上述混合物中逐滴添加乙醛(4.83g，0.11mmol)。将所得混合物在-78℃再搅拌1小时。在-78℃，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物(5.50g，78％产率)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+191.99。
步骤2.2,6-二氯-4-(1-甲氧基乙基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001041
在0℃，向1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙醇(5.50g，28.64mmol)和CH3I(6.10g，42.98mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(1.37g，在矿物油中60％，57.28mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在rt搅拌2小时。在0℃，将反应用水/冰淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物(5g，粗品)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+206。
步骤3.2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲硫基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001042
在0℃，向2,6-二氯-4-(1-甲氧基乙基)吡啶(5.00g，24.26mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中分批添加MeSNa(2.55g，36.43mmol)。将所得混合物在rt搅拌3小时。将所得混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物(7g，粗品)无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+218。
步骤4.2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001051
在0℃，向2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(7.00g，32.15mmol)和RuCl3.H2O(0.22g，0.97mmol)在THF(70mL)和H2O(70mL)中的搅拌溶液中分批添加NaIO4(13.75g，64.29mmol)并且将所得混合物在rt搅拌10小时。将所得混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EtOAc＝0-20％)纯化以给出产物(5g，62％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+250。
步骤5.(R和S)-2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001052
通过手性HPLC分离外消旋2-氯-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶)(3g)，使用了以下条件(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，5x25cm，5um；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：95mL/分钟；梯度：20％B至20％B，在15分钟内；220nm；RT1：8.55分钟；RT2：9.50分钟)，收集更快的峰并且浓缩以给出一种纯的异构体(1.32g，44％产率)。对于更快的峰(保留时间：8.55分钟)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝1.3Hz,1H),4.43-4.38(m,1H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝249.85。收集更慢的峰并且浓缩以得到产物(1.22g，41％产率)。对于更慢的峰(保留时间：9.50分钟)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝1.2,Hz,1H),7.56(dd,J＝1.3Hz,1H),4.46-4.36(m,1H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+250。
实例BB61：(S)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001061
步骤1：(S)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001062
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250mL的圆底烧瓶中置入2,6-二氯-4-碘吡啶(5.00g，18.25mmol)、二噁烷(100mL)、(3S)-3-甲基吗啉(1.85g，18.29mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(1.89g，1.82mmol)、XantPhos(2.11g，3.64mmol)和Cs2CO3(17.84g，54.75mmol)。将所得溶液在油浴中在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-15％)纯化以给出产物(1.20g，24％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+247。
步骤2：(S)-4-(2-氯-6-(甲硫基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001063
向100mL的圆底烧瓶中置入(3S)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.90g，7.68mmol)、DMF(30mL)和CH3SNa(1.08g，15.42mmol)。将所得溶液在25℃搅拌5小时。将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的EtOAc萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-10％)纯化以给出产物(1.40g，63％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+259。
步骤3：(S)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001071
向100mL的圆底烧瓶中置入(3S)-4-[2-氯-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]-3-甲基吗啉(1.40g，5.41mmol)、THF(20mL)、H2O(20mL)、NaIO4(4.63g，21.64mmol)。在0℃，向混合物中分批添加RuCl3·H2O(0.12g，0.53mmol)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-45％)纯化以给出产物(1.30g，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),4.17(d,J＝7.2Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.81-3.58(m,3H),3.58-3.45(m,1H),3.24-3.15(m,4H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+291。
实例BB62：(R)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001072
步骤1：(R)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001073
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250mL的圆底烧瓶中置入2,6-二氯-4-碘吡啶(2.50g，9.13mmol)、二噁烷(50mL)、(3R)-3-甲基吗啉(0.97g，9.13mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(0.97g，0.91mmol)、XantPhos(1.06g，1.82mmol)、Cs2CO3(8.92g，27.38mmol)。将所得溶液在油浴中在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应浓缩并且将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-15％)纯化以给出产物(1.9g，84％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+247。
步骤2：(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001081
向100mL的圆底烧瓶中置入(3R)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.90g，7.68mmol)、DMF(30mL)、CH3SNa(1.08g，15.42mmol)。将所得溶液在25℃搅拌5小时。将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-10％)纯化以给出产物(1.70g，86％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+259。
步骤3：(R)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0004010464550001082
向100mL的圆底烧瓶中置入(3R)-4-[2-氯-6-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]-3-甲基吗啉(1.70g，6.59mmol)、THF(20mL)、H2O(20mL)、NaIO4(5.64g，26.36mmol)。在0℃，向混合物中分批添加RuCl3·H2O(0.17g，0.66mmol)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-45％)纯化以给出产物(1.20g，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),4.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.82-3.56(m,3H),3.57-3.45(m,1H),3.23-3.15(m,4H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+291。
实例BB63：2-氯-6-甲磺酰基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001083
步骤1：2,6-二氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001091
在rt，向2,6-二氯-4-碘吡啶(3.0g，10.95mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷(1.15g，13.14mmol)、Xantphos(633.80mg，1.09mmol)和Cs2CO3(7.14g，21.91mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(501.53mg，0.55mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在100℃搅拌2小时。允许混合物冷却至rt。将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取并且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝20％)纯化以给出产物(1.2g，47％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝233。
步骤2：2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001092
在0℃，向2,6-二氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(1.2g，5.15mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加CH3SNa(900.94mg，12.87mmol)。将所得混合物在rt搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物(1.2g)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝245。
步骤3：2-氯-6-甲磺酰基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001093
在0℃，向2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.2g，4.90mmol)和RuCl3.H2O(33.16mg，0.15mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的搅拌溶液中添加NaIO4(2.1g，9.81mmol)。将混合物在rt搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝50％)纯化以给出产物(806.4mg，59％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.96(s,1H),6.35(s,1H),4.48-4.37(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.38(s,3H),3.21(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝277。
实例BB64：2-氯-6-甲磺酰基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001101
步骤1：2,6-二氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001102
在rt，向2,6-二氯-4-碘吡啶(3.0g，10.95mmol)、4-甲氧基哌啶(1.51g，13.14mmol)、Xantphos(633.80mg，1.09mmol)和Cs2CO3(7.14g，21.91mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(501.53mg，0.55mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在100℃搅拌3小时。冷却至rt后，将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝25％)纯化以给出产物(1.3g，45％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝261。
步骤2：2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001111
在0℃，向2,6-二氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(1.3g，4.98mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加CH3SNa(522.69mg，7.47mmol)。将所得混合物在rt搅拌2小时。添加水并且将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出粗产物。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝273。
步骤3：2-氯-6-甲磺酰基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001112
在0℃，向2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.48g，5.42mmol)和RuCl3.H2O(36.69mg，0.16mmol)在THF(15mL)和H2O(15mL)中的搅拌溶液中添加NaIO4(2.32g，10.85mmol)。将所得混合物在rt搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝50％)纯化以给出产物(613mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(s,1H),6.75(s,1H),3.70-3.62(m,2H),3.59-3.50(m,1H),3.40(s,3H),3.40-3.31(m,2H),3.22(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.69(m,2H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝305。
实例BB65：2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-甲磺酰基吡啶、R或S 2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-甲磺酰基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001121
步骤1：2,6-二氯-4-乙烯基吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001122
向用惰性氮气氛吹扫并保持的1000-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二氯-4-碘吡啶(20.00g，73.02mmol)、二噁烷(200mL)、H2O(100mL)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.50g，87.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.34g，7.30mmol)和CsF(33.28g，219.07mmol)。将所得溶液在90℃搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc(200mL x 3)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0.1％)纯化以给出产物(10.90g，86％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝174。
步骤2：1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙烷-1,2-二醇的合成
Figure BDA0004010464550001123
向500-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二氯-4-乙烯基吡啶(10.90g，62.63mmol)、丙酮(110mL)、H2O(55mL)、NMO(8.07g，68.90mmol)和OsO4(7.95mL，1g/mL，313.20mmol)。将所得溶液在rt搅拌4小时。通过添加500mg的弗罗里硅土(florisil)，将反应淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝32％)纯化以给出产物(3.20g，24.56％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝208。
步骤3：2,6-二氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001124
向1000-mL的圆底烧瓶中置入1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙烷-1,2-二醇(3.00g，14.42mmol)、二氯乙烷(250mL)和TBAB(1.29g，4.00mmol)。随后在0℃，伴随搅拌，逐滴添加NaOH(1M水溶液，50mL)。将所得溶液在35℃在油浴中搅拌48小时。将所得溶液用EtOAc(3x150mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝7.90％)纯化以给出产物(1.45g，43％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝234。
步骤4：2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001131
将2,6-二氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)吡啶(1.45g，6.19mmol)、DMF(17mL)和(甲基硫烷基)钠(0.52g，7.42mmol)的混合物在rt搅拌过夜。添加水并且将所得溶液用EtOAc(3x50mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0.6％-5.3％)纯化以给出产物(1.48g，97％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝246。
步骤5：2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶或(R或S)-2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001132
向100-mL的三颈圆底烧瓶中置入2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(1.48g，6.02mmol)、THF(12mL)和H2O(12mL)。随后，在0℃，伴随搅拌，分批添加NaIO4(3.86g，18.06mmol)。在0℃，伴随搅拌，向其中添加RuCl3·H2O(0.20g，0.90mmol)。将所得溶液在rt搅拌1小时。将所得溶液用EtOAc(3x50mL)萃取并且将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝15-22％)纯化以给出外消旋产物(1.10g)。将外消旋产物通过制备型SFC，使用以下条件(柱：CHIRALPAK AD-3，3.0x50mm，3μm；流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流速：2mL/分钟；梯度：等度10％B；波长：220nm)纯化以给出产物。
第一峰(434.90mg，26.00％，RT1：0.959分钟)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.90(s,1H),4.86-4.83(m,1H),4.15-3.92(m,2H),3.87-3.73(m,2H),3.61-3.59(m,1H),3.33(s,4H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝278。
第二峰(413.3mg，24.71％，RT2：1.605分钟)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.89(s,1H),4.85-4.82(m,J＝9.9Hz,1H),4.14-3.92(m,2H),3.86-3.73(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.33-3.25(m,4H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝278。
实例BB66：1-(2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0004010464550001141
步骤1：1-(2,6-二溴吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0004010464550001142
在N2下，在0℃，向2,6-二溴-4-硝基吡啶(2.0g，7.1mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.0g，14.2mmol)和4-甲基哌啶-4-醇(899mg，7.8mmol)。在N2下，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(30mL，20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL，30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物，将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝100/1至0/1)纯化。获得呈灰色固体的化合物1-(2,6-二溴吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇以给出产物(1.4g，56％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝350.8。
步骤2：1-(2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0004010464550001151
在N2下，在0℃，向1-(2,6-二溴吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇(1.4g，4.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(sodium methanethiolate)(336mg，4.8mmol)。在N2下，将反应混合物在25℃搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(30mL，20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL，20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝100/1至0/1)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物1-(2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇(1.4g，95％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝319。
步骤3：1-(2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0004010464550001152
在N2下，在25℃，向1-(2-溴-6-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇(1.1g，8.7mmol)在H2O/MeOH(1/1，30mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾复合盐(4.3g，6.9mmol)。在N2下，将反应混合物在25℃搅拌5小时。将混合物过滤以给出滤液，将滤液倒入Na2SO3水溶液(20mL)中并且用EtOAc(30mL，20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物。将粗品通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝100/1至0/1)纯化。获得呈白色固体的化合物1-(2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇(412mg，34％产率)。1H NMR(DMSO)δ7.30-7.31(d,J＝2.4,1H)7.21-7.22(d,J＝2.0,1H)4.48(s,1H)3.5-3.7(m,2H)3.31-3.34(m,2H)3.21(s,3H)1.51-1.52(m,4H)1.14(s,3H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝349。
实例BB67：2-氯-4-((反式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶和2-氯-4-((顺式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001161
步骤1：3-羟基环丁烷-1-甲腈的合成
Figure BDA0004010464550001162
在氮气氛下，在rt，将3-氧代环丁烷-1-甲腈(5g，52.57mmol)在MeOH中的溶液用NaBH4(2.98g，78.86mmol)处理2小时。在0℃，将反应用水/冰淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：3-(苄基氧基)环丁烷-1-甲腈的合成
Figure BDA0004010464550001163
在0℃，向3-羟基环丁烷-1-甲腈(3.90g，40.15mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(2.01g，52.20mmol，60％wt)。将混合物搅拌15分钟。添加BnBr(8.24g，48.18mmol)并且允许混合物加温至rt并在rt搅拌2小时。将所得混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-20％)纯化以给出产物(7.01g，93％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.34(m,2H),7.34(m,3H),4.45(s,2H),4.01(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.38(m,1H)。
步骤3：3-(苄基氧基)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁烷-1-甲腈的合成
Figure BDA0004010464550001171
在氮气氛下，在-10℃，向2,4,6-三氯吡啶(3g，16.44mmol)和3-(苄基氧基)环丁烷-1-甲腈(3.08g，16.44mmol)在THF(60mL)中的搅拌混合物中逐滴分批添加LiHMDS(23.02mL，23.02mmol，在THF中1M)。在氮气氛下，将所得混合物在rt搅拌2小时。在0℃，将反应用水/冰淬灭并且将所得混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用水(3x60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-20％)纯化以给出产物(4.5g，82％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝333。
步骤4：3-(苄基氧基)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0004010464550001172
在105℃，将3-(苄基氧基)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁烷-1-甲腈(4.50g，13.50mmol)在H2O(50mL)中的溶液用KOH(2.27g，40.51mmol)处理2小时。将所得混合物在减压下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝352。
步骤5：4-[3-(苄基氧基)环丁基]-2,6-二氯吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001173
在90℃，将3-(苄基氧基)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁烷-1-甲酸(4.50g，12.77mmol)在吡啶(40mL)中的溶液用Py-HCl(1.47g，12.77mmol)处理2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-40％)纯化以给出产物(2.2g，55％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝308。
步骤6：3-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁-1-醇的合成
Figure BDA0004010464550001181
将4-[3-(苄基氧基)环丁基]-2,6-二氯吡啶(2.20g，7.13mmol)在HCl(12N)(20mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(PE/EtOAc＝50％)纯化以给出产物(880mg，56％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝218。
步骤7：2,6-二氯-4-(3-甲氧基环丁基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001182
在0℃，向3-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丁-1-醇(830mg，3.80mmol)在DMF中的溶液中添加NaH(182mg，4.56mmol，60％wt)。将混合物在该温度搅拌15分钟并且然后添加CH3I(810mg，5.70mmol)并允许混合物加温至rt并搅拌2小时。在0℃，将反应用水/冰淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5:1)纯化以给出产物(520mg，58％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝232。
步骤8：2-氯-4-(3-甲氧基环丁基)-6-(甲基硫烷基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001191
将2,6-二氯-4-(3-甲氧基环丁基)吡啶(520mg，2.24mmol)和(甲基硫烷基)钠(235mg，3.36mmol)在DMF(6mL)中的混合物在rt搅拌2小时。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝244。
步骤9：2-氯-6-甲磺酰基-4-(3-甲氧基环丁基)吡啶；2-氯-4-((反式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶；2-氯-4-((顺式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶的合成
Figure BDA0004010464550001192
在氮气氛下，在0℃，将2-氯-4-(3-甲氧基环丁基)-6-(甲基硫烷基)吡啶(520mg，2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液用NaIO4(912.61mg，4.26mmol)处理2小时，随后在0℃，逐滴分批添加在H2O(5mL)中的RuCl3.H2O(24.05mg，0.10mmol)。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3:1)纯化以给出产物(268mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.81(s,1H),7.77(s,1H),3.88(tt,J＝7.7,6.6Hz,1H),3.30(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.17(s,3H),2.70(m,2H),1.98(m,2H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝276。
将外消旋化合物通过ACHIRAL-SFC(柱：DAICEL DCpak P4VP，3x25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.5％2M NH3-MeOH)；流速：60mL/分钟；梯度：等度15％B；柱温：35℃；背压：100巴；波长：254nm)分离以给出反式产物(179mg，RT1：4.78分钟)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.88(m,1H),7.84(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.76(p,J＝7.9Hz,1H),3.31(s,3H),3.19(s,3H),2.51-2.33(m,4H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝276。
顺式产物(1.31g，RT2：5.28分钟)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.86(m,1H),7.86-7.74(m,1H),3.97-3.81(m,1H),3.31(s,3H),3.32-3.20(m,1H),3.18(s,3H),2.71(m,2H),2.08-1.90(m,2H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝276。
实例A1：N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001201
步骤1：4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0004010464550001202
在N2下，将5-溴-4-氯吡啶-2-胺(1.0g，4.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，5.3mmol)、KOAc(1.4g，14.5mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(197mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在115℃搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(30mL)稀释并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1至0:1)纯化以给出4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+173。
步骤2：4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0004010464550001203
将4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(478mg，1.9mmol)、3-溴哒嗪(100mg，0.6mmol)、Na2CO3(133mg，1.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)在CH3CN(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在微波反应器中在120℃搅拌10分钟。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1至0:1)纯化以给出4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-胺(51mg，39.4％)。MS(ESI)m/e[M+1]+207。
步骤3：N-(4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001211
在0℃，向N-(4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(40mg，0.2mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(17mg，0.2mmol)。然后将混合物在RT搅拌2小时。反应完成后，将混合物浓缩并且将残余物用水(5mL)稀释，然后将混合物用EA(10mL x 3)和柠檬酸(10mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩以给出N-(4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(45mg，93％)。(ESI)m/e[M+1]+249。
步骤4：N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001212
在氮气氛下，在110℃，将N-(4-氯-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(20.0mg，0.08mmol)、3-(甲基磺酰基)苯胺(27.0mg，0.16mmol)、Cs2CO3(78mg，0.24mmol)、Xantphos(5mg，8μmol)和Pd2(dba)3(7mg，8μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150x30mm x 5um；相：A-H2O(10mM NH4HCO3)；B-ACN；B％：15％-35％，在20分钟内)纯化以给出N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.8mg，6％)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.32(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.86-7.78(m,2H),6.70(s,1H),3.20(s,3H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+384。
实例A2：N-[4-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-5-(氧戊环-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001221
步骤1：5-溴-2-氯-N-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550001222
在氮气氛下，将5-溴-2-氯-4-碘吡啶(3.00g，9.42mmol)、Cs2CO3(6.14g，18.848mmol)、Xantphos(1.09g，1.88mmol)、3-甲磺酰基苯胺(1.77g，10.37mmol)、Pd2(dba)3(0.86g，0.942mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且将所得溶液用EA(80mL x 3)萃取。将所得混合物用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-15％)纯化以给出5-溴-2-氯-N-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-4-胺(1.6g，46.95％产率)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+362。
步骤2：5-溴-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004010464550001223
向20-mL的密封管中置入5-溴-2-氯-N-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-4-胺(1.5g，4.148mmol)和PMBNH2(5mL)。将所得溶液在135℃搅拌过夜。冷却至室温后，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX；相：A-H2O(0.05％TFA)；B-乙腈，B％：40％-60％，在20分钟内)纯化以给出5-溴-N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2,4-二胺(600mg，31％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+462。
步骤3：5-(呋喃-2-基)-N4-(3-甲磺酰基苯基)-N2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004010464550001231
在氮气氛下，将5-溴-N4-(3-甲磺酰基苯基)-N2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二胺(420mg，0.91mmol)、K2CO3(251mg，1.82mmol)、呋喃-2-基硼酸(152mg，1.36mmol)和Pd(PPh3)4(105mg，0.091mmol)在1,4-二噁烷(4.00mL)和H2O(0.80mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且将所得溶液用EA(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用100mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:15)纯化以给出5-(呋喃-2-基)-N4-(3-甲磺酰基苯基)-N2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二胺(270mg，66％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+450。
步骤4：N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004010464550001232
向20-mL的压力罐反应器中置入5-(呋喃-2-基)-N4-(3-甲磺酰基苯基)-N2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2,4-二胺(270mg，0.60mmol)、i-PrOH(5mL)、盐酸(12M，0.05mL)和Pd(OH)2/C(10％，168mg)，将所得溶液在氢气氛(10atm)下在65℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取。将反应混合物用水浴冷却至rt。将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取并且将有机层合并。将合并的有机层用100mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:12)纯化以给出N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2,4-二胺(80mg，29％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+454。
步骤5：N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004010464550001241
将N4-(3-甲磺酰基苯基)-N2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(氧戊环-2-基)吡啶-2,4-二胺(80mg)和TFA(2mL)的混合物在70℃搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX；相：A-H2O(0.05％TFA)；B-乙腈，B％：13％-20％，在20分钟内)纯化以给出N4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2,4-二胺(50mg，85％)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+334。
步骤6：N-[4-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-5-(氧戊环-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure BDA0004010464550001242
将N4-(3-甲磺酰基苯基)-5-(氧戊环-2-基)-1,6-二氢吡啶-2,4-二胺(50mg，0.15mmol)、吡啶(1mL)和乙酸酐(12mg，0.12mmol)的混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX；相：A-H2O(0.1％FA)；B-乙腈，B％：35％-55％，在8分钟内)纯化以给出N-[4-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-5-(氧戊环-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(1.8mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.20(d,J＝6.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.35(s,3H),2.38-2.34(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.78-1.72(m,1H)。MS(ES,m/z):[M+H]+376。
实例A3：N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001251
步骤1：4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
Figure BDA0004010464550001252
在0℃，向5-碘-1H-咪唑(2g，10.3mmol)在THF(15mL)中的溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％，454mg，11.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃，伴随搅拌，逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.72g，10.8mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应加温至室温，伴随搅拌持续1小时。在0℃，将反应用饱和NH4Cl淬灭并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以给出残余物并且通过硅胶柱(使用EA/DCM(1:1))纯化以得到4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的混合物(2.66g，79.6％)。MS(ESI)m/e[M+1]+325。
步骤2：2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺和2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550001261
将2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺和2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-胺(966mg，4.98mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(1.39g，5.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(182mg，0.25mmol)和K2CO3(1.37g，9.96mmol)在1,4-二噁烷(18mL)和H2O(3mL)中的混合物填充氮并加热至90℃，搅拌1小时。将反应冷却至室温并用EA稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物施加至硅胶柱(使用EA/PE(1:2))以得到产物(862mg，89.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+325。
步骤3：N-(2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺和N-(2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺
Figure BDA0004010464550001262
在氮气氛下，将2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-胺和2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-胺(412mg，1.27mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(358mg，1.5mmol)、Pd2dba3(58mg，0.06mmol)、BINAP(118mg，0.19mmol)和Cs2CO3(829mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至130℃并且在该温度搅拌3小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH(30:1))以得到产物(139mg，22.9％)。MS(ESI)m/e[M+1]+480。
步骤4：N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001271
在氮气氛下，将N-(2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺和N-(2-氯-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(139mg，0.29mmol)、乙酰胺(51mg，0.87mmol)、Pd2dba3(26.6mg，0.03mmol)、Xantphos(50mg，0.09mmol)和Cs2CO3(189mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在130℃加热3小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(使用DCM/MeOH(25:1))以得到产物(94mg，64.5％)。MS(ESI)m/e[M+1]+502。
步骤5：N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001272
将N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(94mg，0.19mmol)在TFA(5mL)中的溶液加热至50℃，搅拌1小时。然后，将TFA在真空下除去并且将残余物用在MeOH中的NH3(4mL，7M)处理。在真空下除去溶剂并且将残余物施加至C18柱(使用CH3CN/水)以得到N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(31.04mg，43.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),12.67(s,1H),10.38(s,1H),9.21(s,1H),8.63(s,1H),8.04-7.93(m,2H),7.88(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),3.49(s,3H),2.10(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+373。
实例A25：N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001281
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.19mmol)、2-溴-4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(71mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)、BINAP(12mg，0.019mmol)和Cs2CO3(186mg，0.57mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(0.84mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.58(s,1H),8.96(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),4.11(s,3H),4.06-4.02(m,2H),3.37(s,3H),2.12(s,3H),1.26-1.24(m,1H),0.61-0.60(m,2H),0.38-0.37(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+485。
实例A26：N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001282
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.19mmol)、2-溴-4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(67mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)、BINAP(12mg，0.019mmol)和Cs2CO3(186mg，0.57mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(4.20mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.52(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.74(s,1H),4.95-4.66(m,1H),4.07(s,3H),3.32(s,3H),2.07(s,3H),1.28(d,J＝4.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+473。
以与产物实例A3类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001291
Figure BDA0004010464550001301
Figure BDA0004010464550001311
Figure BDA0004010464550001321
Figure BDA0004010464550001331
Figure BDA0004010464550001341
Figure BDA0004010464550001351
Figure BDA0004010464550001361
实例B1：N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001362
步骤1：叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001363
在室温，向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(30g，144.6mmol)、DMAP(1.8g，14.4mmol)、TEA(43.9g，434.0mmol)在DCM(300mL)中的混合物中逐滴添加Boc2O(38.0g，173.0mmol)并且将所得混合物在该温度搅拌12小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1至5:1)纯化以给出叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(40.0g，90.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.19(s,1H),1.56(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+307。
步骤2：叔丁基(6'-氯-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001364
在氮气氛下，将叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(5.0g，16.3mmol)、2-溴吡啶(2.8g，17.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.1g，1.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.9g，1.6mmol)和Sn2Me6(8.0g，24.0mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用KF-H2O(50mL)稀释并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1至10:1)纯化以给出叔丁基(6'-氯-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(880mg，18.0％)。MS(ESI)m/e[M+1]+306。
步骤3：叔丁基(6'-乙酰胺基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001371
在氮气氛下，将叔丁基(6'-氯-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(2.0g，6.5mmol)、乙酰胺(773mg，13.1mmol)、Cs2CO3(6.3g，19.5mmol)、Xant-Phos(753mg，1.3mmol)和Pd2(dba)3(595mg，0.65mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3:1至1:1)纯化以给出叔丁基(6'-乙酰胺基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(1.3g，61.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.50(s,1H),8.98(s,1H),8.73(s,1H),8.68-8.63(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.98(m,1H),7.45-7.40(m,1H),2.11(s,3H),1.50-1.47(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+329。
步骤4：N-(4'-氨基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001372
将叔丁基(6'-乙酰胺基-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(4.0g，12.2mmol)在TFA(20mL)和DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并将残余物用水稀释。添加NaHCO3(40mL)以调节pH值至9并且将所得溶液用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出N-(4'-氨基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(2.7g，97.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.38(s,1H),6.88(s,2H),7.33-7.28(m,1H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+229。
步骤5：N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001381
在N2下，在密封管中，将N-(4'-氨基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(120mg，0.53mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(120mg，0.5mmol)、Pd2dba3(80mg，0.09mmol)、Xant-Phos(60mg，0.1mmol)和Cs2CO3(300mg，0.92mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物在130℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以给出N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(24mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.50(s,1H),8.74-8.66(m,2H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.90(m,1H),7.83(s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.45-7.37(m,1H),3.29(s,3H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+383。
以与产物实例B1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001382
Figure BDA0004010464550001391
Figure BDA0004010464550001401
Figure BDA0004010464550001411
Figure BDA0004010464550001421
Figure BDA0004010464550001431
Figure BDA0004010464550001441
Figure BDA0004010464550001451
Figure BDA0004010464550001461
Figure BDA0004010464550001471
实例C1：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001472
步骤1：(顺式)-4-(6-溴吡啶-3-基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0004010464550001473
在N2下，将2-溴-5-碘吡啶(20g，70.4mmol)、(顺式)-2,6-二甲基吗啉(8.9g，77.5mmol，1.1当量)、Pd2(dba)3(3.22g，3.52mmol，0.05当量)、Xant-Phos(2g，3.52mmol，0.05当量)和t-BuONa(13.5g，140.8mmol，2当量)在甲苯(300mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，过滤并且将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1-10:1)纯化以给出呈棕色固体的产物(16g，84％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝271。
步骤2：6'-氯-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺
Figure BDA0004010464550001481
向顺式-4-(6-溴吡啶-3-基)-2,6-二甲基吗啉(13.6g，50.4mmol)在二噁烷/H2O(400mL/100mL)中的溶液中添加2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(15.4，60.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.7g，5.04mmol)和K2CO3(10.4g，75.6mmol)，将所得混合物在氮气氛下在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(500mL)稀释。将所得溶液用EA(500mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-5％)纯化以给出6'-氯-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(18g，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+319。
步骤3：N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001482
向6'-氯-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(18g，56.6mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中添加乙酰胺(16.7g，283mmol)、Pd2(dba)3(5.2g，5.7mmol)、XantPhos(6.6g，11.4mmol)和Cs2CO3(37.2g，114mmol)，将所得混合物在氮气氛下在130℃搅拌4小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-7％)纯化以给出N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(12.54g，65％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+342。
步骤4：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001491
将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.17mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(52mg，0.21mmol)、Pd2dba3(16mg，0.017mmol)、BINAP(11mg，0.017mmol)和Cs2CO3(111mg，0.34mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以给出残余物并通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化以得到N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(38mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.45(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(s,1H),3.80-3.74(m,4H),3.46(s,3H),2.45-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.11(s,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+511。
实例C9：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001492
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(1.20g，3.52mmol)、2-溴-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(1.15g，4.22mmol)、Pd2(dba)3(320mg，0.35mmol)、BINAP(218mg，0.35mmol)和Cs2CO3(2.28g，7.04mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物滤出并且将滤液浓缩，将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝7:93)纯化以给出呈棕色油的粗产物，然后在RT用ACN(50mL)浆化30分钟以通过过滤给出固体并在真空干燥烘箱中干燥以给出产物(1.3g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.46(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.84(s,1H),3.97(s,3H),3.79-3.73(m,4H),3.44(s,3H),2.40(t,J＝11.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+527。
实例C17：N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001501
在N2下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(2.1g，6.16mmol)、2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶(2.0g，7.39mmol)、Pd2(dba)3(568mg，0.62mmol)、BINAP(386mg，0.62mmol)和Cs2CO3(4.02g，12.32mmol)在1,4-二噁烷(75mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。滤出固体并且将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化以给出产物(2.03g，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.46(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.11(s,1H),6.84(s,1H),3.79-3.76(m,4H),3.44(s,3H),2.43-2.37(m,2H),2.11(s,3H),1.19(d,J＝5.3Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+530。
实例C18：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001502
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(60mg，0.17mmol)、2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(62mg，0.21mmol)、Pd2dba3(16mg，0.02mmol)、BINAP(11mg，0.02mmol)和Cs2CO3(111mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。滤出固体并且将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化以给出呈黄色固体的产物(40.56mg，42％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),10.46(s,1H),9.21(s,1H),8.71(s,1H),8.49(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(s,1H),4.50-4.49(m,1H),3.77-3.74(m,4H),3.48(s,3H),3.23(s,3H),2.41(t,J＝11.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝555。
实例C19：N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R或S)-1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001511
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.147mmol)、(R或S)2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(44mg，0.176mmol)(实例BB60，步骤5中的更快的峰)、Pd2(dba)3(13mg，0.0147mmol)、BINAP(18mg，0.0294mmol)和Cs2CO3(72mg，0.221mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物使用制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到产物(33mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.49(s,1H),9.21(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(s,1H),4.53-4.43(m,1H),3.84-3.70(m,4H),3.49(s,3H),3.23(s,3H),2.41(t,J＝10.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.39(d,J＝5.9Hz,3H),1.20(d,J＝5.4Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+555。
实例C20：N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R或S)-1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001512
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(60mg，0.18mmol)、(S或R)-2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(实例BB60，步骤5中的更慢的峰)(62mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)、Xantphos(41.7mg，0.072mmol)和Cs2CO3(117.4mg，0.36mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌4小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物使用制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化以得到产物(35.83mg，35.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),10.47(s,1H),9.22(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),4.53-4.45(m,1H),3.84-3.67(m,4H),3.49(s,3H),3.23(s,3H),2.41(t,J＝11.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+555。
实例C21：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001521
在N2下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(60mg，0.17mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(66mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)、BINAP(11mg，0.02mmol)和Cs2CO3(111mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物滤出并且将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化以给出产物(47.27mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.97(s,1H),10.46(s,1H),9.20(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(s,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,2H),3.83-3.70(m,4H),3.47-3.42(m,5H),3.02-2.95(m,1H),2.41(t,J＝11.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.76-1.74(m,4H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+581。
实例C22：N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001531
在N2气氛下，将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(60mg，0.17mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡嗪(49mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)、BINAP(11mg，0.02mmol)和Cs2CO3(111mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物滤出并且将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化以给出产物(27.37mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),10.50(s,1H),9.29(s,1H),8.78-8.75(m,2H),8.55-8.50(m,2H),8.00(s,1H),7.55(s,1H),3.75-3.69(m,4H),3.53(s,3H),2.37(t,J＝11.0Hz,2H),2.08(s,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+498。
实例C23：化合物N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550001532
将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.15mmol)、(S)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-吗啉(47mg，0.16mmol)、Pd2dba3(13.4mg，0.02mmol)、BINAP(18.3mg，0.03mmol)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol)添加至1,4-二噁烷(10mL)中。将所得混合物用氮气脱气并在130℃搅拌2小时。冷却至室温后，滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化以给出产物(63.39mg，产率：72.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),10.41(s,1H),9.00(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.53(s,1H),4.15-4.12(m,1H),3.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.88-3.57(m,7H),3.52(t,J＝11.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.17(t,J＝11.6Hz,1H),2.39(t,J＝11.0Hz,2H),2.10(s,3H),1.27-1.07(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+596。
实例C24：化合物N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550001541
将N-(4'-氨基-5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.15mmol)、(R)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-吗啉(47mg，0.16mmol)、Pd2dba3(13.4mg，0.02mmol)、BINAP(18.3mg，0.03mmol)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol)添加至1,4-二噁烷(10mL)中。将所得混合物用氮气脱气并在130℃搅拌2小时。冷却至室温后，滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物使用制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化以给出产物(53.8mg，产率：61.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),10.40(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.52(s,1H),4.15-4.12(m,1H),3.96(d,J＝10.4Hz,1H),3.78-3.71(m,5H),3.67-3.59(m,2H),3.52(t,J＝11.4Hz,1H),3.37(s,3H),3.16(t,J＝11.4Hz,1H),2.39(t,J＝11.1Hz,2H),2.09(s,3H),1.24-1.08(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+596。
以与产物实例C1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001542
Figure BDA0004010464550001551
Figure BDA0004010464550001561
Figure BDA0004010464550001571
Figure BDA0004010464550001581
Figure BDA0004010464550001591
实例D1：N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001592
步骤1：2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
Figure BDA0004010464550001593
在0℃，向6-溴吡啶-3-醇(5g，28.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中一次性添加NaH(在矿物油中60％，1.7g，43.1mmol)并且将所得混合物在该温度搅拌15分钟，然后在0℃，逐滴添加1-溴-2-甲氧基乙烷(8g，57.5mmol)并且将混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物倒入H2O(200mL)中并且将所得混合物用EA(40mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1至5:1)纯化以给出2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(4.8g，72％)。MS(ESI)m/e[M+1]+232。
步骤2：叔丁基(6'-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001601
在氮气氛下，将2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(2.5g，10.7mmol)、叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.6g，11.8mmol)、Sn2Me6(5.2g，16.1mmol)、Pd(PPh3)4(1.2g，1.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(756.1mg，1.1mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃搅拌16小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(40mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1至0:1)纯化以给出叔丁基(6'-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(1.2g，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.43(s,1H),8.40(s,1H),8.31-8.25(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),4.19-4.12(m,2H),3.77-3.60(m,2H),3.36(s,3H),1.42(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+380。
步骤3：叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001602
向叔丁基(6'-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.8g，2.1mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加乙酰胺(149mg，2.5mmol)、Cs2CO3(1.3g，4.2mmol)、XantPhos(243mg，0.42mmol)和Pd2(dba)3(192.86mg，0.21mmol)，在氮气氛下，将所得混合物在110℃搅拌16小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用10mL的水稀释。将所得溶液用EA(10mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1至0:1)纯化以给出叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.5g，58％)。MS(ESI)m/e[M+1]+403。
步骤4：N-(4'-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001611
向叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.5g，1.2mmol)在DCM(8mL)中的混合物添加TFA(2mL)并且将所得溶液在室温搅拌3小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水稀释，然后添加水性NaHCO3(50％)以调节pH值至10。将所得混合物用EA(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩以给出N-(4'-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(275mg，73％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.37-8.29(m,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.44-7.34(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.70-3.65(m,2H),3.31(s,3H),2.06(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+303。
步骤5：N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001612
在密封管中，将N-(4'-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.17mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(60mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、BINAP(10mg，0.017mmol)、CsCO3(110mg，0.34mmol)在10ml二噁烷中的溶液在120℃搅拌2小时，将溶液浓缩并且通过制备型TLC纯化以给出N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.50(s,1H),9.19(s,1H),8.70(s,1H),8.55-8.51(m,1H),8.05-7.95(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.38-7.35(m,1H),4.27-4.25(m,2H),3.71-3.68(m,2H),3.45(s,3H),3.31(s,3H),2.10(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+458。
以与产物实例D1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001613
Figure BDA0004010464550001621
Figure BDA0004010464550001631
Figure BDA0004010464550001641
实例E1：N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001651
步骤1：2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶
Figure BDA0004010464550001652
将2-溴-5-(溴甲基)吡啶(10g，39.85mmol)、NaOMe(9.6mL，51.8mmol)在MeOH(150mL)中的溶液在RT搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将残余物在EA和H2O之间萃取。将有机层经Na2SO4干燥。将有机层过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化以给出所希望的产物2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(7.8g，96.9％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+202。
步骤2：叔丁基(6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001653
在N2下，将2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(3g，14.84mmol)、Sn2Me6(5.4g，16.48mmol)和Pd(PPh3)4(1.9g，1.65mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT并且然后在N2下，添加在二噁烷(40mL)中的叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(4.8g，15.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.2g，1.75mmol)。在氮气氛下，将混合物在100℃搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物用KF-H2O(50mL)稀释并用EA(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1至5:1)纯化以给出叔丁基(6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(930mg，17.9％)。MS(ESI)m/e[M+1]+250。
步骤3：N-(4'-氨基-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺TFA盐
Figure BDA0004010464550001661
向叔丁基(6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(580mg，1.56mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在RT搅拌5小时。除去溶剂，将粗品无需进一步纯化而直接用于下一步骤(400mg，TFA盐)。MS(ESI)m/e[M+1]+273。
步骤4：N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001662
在N2下，将N-(4'-氨基-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺TFA盐(100mg，0.27mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(174mg，0.74mmol)、Cs2CO3(479.8mg，1.47mmol)、Xant-phos Pd G3(70.2mg，0.074mmol)和Xant-phos(85.2mg，0.15mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤液浓缩以给出粗残余物，将其通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:10)纯化以得到N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(45.9mg，39.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.50(s,1H),8.68(d,J＝7.9Hz,2H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(s,2H),7.62-7.58(m,1H),4.51(s,2H),3.28(s,3H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+427。
以与产物实例E1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001663
Figure BDA0004010464550001671
Figure BDA0004010464550001681
Figure BDA0004010464550001691
实例F1：N-(4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001692
在N2下，在密封管中，将N-(4'-氨基-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(100mg，0.34mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(100mg，0.4mmol)、Pd2dba3(27mg，0.03mmol)、BINAP(18mg，0.03mmol)和Cs2CO3(208mg，0.64mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以给出N-(4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(37mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.61(s,1H),9.26(s,1H),9.20(s,1H),8.84(s,1H),8.32-8.30(m,2H),7.44(s,1H),7.31(s,1H),3.44(s,3H),2.41(s,3H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+466。
实例F17：N-(5-氟-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001701
在N2气氛下，将N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(800mg，3.25mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(976mg，3.9mmol)、Pd2(dba)3(297mg，0.325mmol)、BINAP(405mg，0.65mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.875mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的混合物在130℃搅拌3小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝100:1)纯化以得到产物(600mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.53(s,1H),9.20(s,1H),8.80(s,1H),8.71(s,1H),8.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(s,1H),3.44(s,3H),2.41(s,3H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+416。
实例F22：N-(5-氟-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001711
步骤1：6'-氯-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺
Figure BDA0004010464550001712
将2-溴-5-氟吡啶(1.6g，9.09mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(2.54g，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(664mg，0.909mmol)和K2CO3(1.88g，13.64mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将反应冷却至室温并用EA稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1:3)纯化以给出产物(1.9g)。MS(ESI)m/e[M+1]+224。
步骤2：N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001713
将6'-氯-5-氟-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(1.4g，6.25mmol)、乙酰胺(2.21g，37.5mmol)、Pd2(dba)3(572mg，0.625mmol)、Xantphos(724mg，1.25mmol)和Cs2CO3(4.08g，12.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在密封管中用氮气脱气并且加热至130℃，搅拌过夜。将反应冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化以给出产物(1.4g，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+247。
步骤3：N-(5-氟-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001721
将N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(1.5g，6.07mmol)、2-溴-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(1.78g，6.68mmol)、Pd2(dba)3(555mg，0.607mmol)、BINAP(765mg，1.214mmol)和Cs2CO3(3.96g，12.14mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在密封管中用氮气脱气并且加热至130℃，搅拌3小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱(用DCM/MeOH(100:1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体的所希望的产物。然后将其用10mL的MeCN洗涤以给出产物(27mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.54(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.68(s,1H),8.20-8.06(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.11(s,1H),6.90(s,1H),3.95(s,3H),3.42(s,3H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+432。
实例F23：N-(4'-((3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001722
将N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(40mg，0.163mmol)、2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(53mg，0.179mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.0163mmol)、BINAP(20mg，0.0326mmol)和Cs2CO3(106mg，0.326mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在密封管中用氮气脱气并加热至130℃，搅拌4小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH＝20:1)以得到产物(40mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.53(s,1H),9.40(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝6.4Hz,1H),7.38(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.50(s,3H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+462。
实例F24：N-(5-氟-4'-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001731
将N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(40mg，0.163mmol)、2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶(48mg，0.179mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.0163mmol)、BINAP(20mg，0.0326mmol)和Cs2CO3(132mg，0.326mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在密封管中用氮气脱气并加热至130℃，搅拌3小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)以得到产物(30mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.54(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.68(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.89(s,1H),3.42(s,3H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+435。
实例F25：N-(4'-((4-环丙基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001732
将N-(4'-氨基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(50mg，0.203mmol)、2-氯-4-环丙基-6-(甲基磺酰基)吡啶(57mg，0.244mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.0203mmol)、BINAP(25mg，0.0406mmol)和Cs2CO3(132mg，0.406mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在密封管中用氮气脱气并加热至130℃，搅拌4小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH＝20:1)以得到产物(23mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),10.49(s,1H),9.06(s,1H),8.77(s,1H),8.64(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.22(s,1H),7.02(s,1H),3.37(s,3H),2.07(s,4H),1.96-1.94(m,1H),1.12-1.05(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+442。
以与产物实例F1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001741
Figure BDA0004010464550001751
Figure BDA0004010464550001761
Figure BDA0004010464550001771
Figure BDA0004010464550001781
Figure BDA0004010464550001791
Figure BDA0004010464550001801
实例G1：N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001811
步骤1：2-(2-氯乙氧基)乙酰氯
Figure BDA0004010464550001812
将2-(2-氯乙氧基)乙酸(1.0g，7.2mmol)和DMF(0.1mL)在SOCl2(20mL)中的混合物在70℃加热3小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂以给出2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(1.1g，粗品)。
步骤2：N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(2-氯乙氧基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001813
向2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(1.1g，7.0mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加6-溴吡啶-3-胺(1.2g，7.0mmol)和Et3N(2.1g，21.0mmol)并且将所得混合物在室温搅拌12小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2:1至1:1)纯化以给出N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(2-氯乙氧基)乙酰胺(1.5g，72.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.80-3.76(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+293。
步骤3：4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉-3-酮
Figure BDA0004010464550001814
在0℃，向N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(2-氯乙氧基)乙酰胺(1.5g，5.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％，307mg，7.7mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，添加水并且将所得混合物用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩以给出4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉-3-酮(1.1g，84.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.30(m,1H),7.61(s,1H),7.49-7.42(m,1H),4.28(s,2H),4.02-3.97(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.76-3.71(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+412。
步骤4：4-(6'-氨基-4'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-基)吗啉-3-酮
Figure BDA0004010464550001821
在氮气氛下，在微波照射下，将4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉-3-酮(200mg，673.4umol)、4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(340mg，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg，67.3umol)、和Na2CO3(142mg，1.4mmol)在ACN(10mL)/H2O(2mL)中的混合物在120℃加热20分钟。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝100:1至30:1)纯化以给出4-(6'-氨基-4'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-基)吗啉-3-酮(120mg，58.5％)。MS(ESI)m/e[M+1]+305。
步骤5：N-(4'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001822
在0℃，向4-(6'-氨基-4'-氯-[2,3'-联吡啶]-5-基)吗啉-3-酮(340mg，1.1mmol)在吡啶(10mL)中的混合物中逐滴添加AcCl(105mg，1.3mmol)。然后将混合物在室温搅拌12小时。反应完成后，添加水(0.2mL)并且在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝100:1至30:1)纯化以给出N-(4'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(150mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.88(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.13-4.05(m,2H),3.97-3.89(m,2H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+347。
步骤6：N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001831
在氮气氛下，将N-(4'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(150mg，432umol)、3-(甲基磺酰基)苯胺(147mg，865umol)、Pd2(dba)3(39mg，43umol)、Xant-Phos(25mg，43umol)、和Cs2CO3(421mg，1.3mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在110℃加热12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过中性制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150x30mm x 5um；相：A-H2O(10mM NH4HCO3)；B-ACN；B％：10％-40％，在20分钟内)纯化以给出N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(5.6mg，2.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),10.52(s,1H),8.84(s,1H),8.71(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,1H),4.29(s,2H),4.08-4.01(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.30(s,3H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+482。
实例G2：N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001832
步骤1：叔丁基(6'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001833
在氮气氛下，将叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.0g，9.8mmol)、4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉-3-酮(2.9g，9.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(688mg，977umol)、Pd(PPh3)4(1.1g，977umol)、和Sn2Me6(4.8g，14.7mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃加热12小时。冷却至室温后，将混合物用10％的KF溶液(100mL)淬灭并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1至1:2)纯化以给出叔丁基(6'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(1.1g，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.87(s,1H),8.86-8.83(m,1H),8.28(s,1H),8.24-8.18(m,1H),8.17-8.10(m,1H),4.29(s,2H),4.08-3.99(m,2H),3.93-3.86(m,2H),1.50(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+405。
步骤2：叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001841
在氮气氛下，将叔丁基(6'-氯-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(500mg，1.2mmol)、乙酰胺(146mg，2.5mmol)、Pd2(dba)3(113mg，123umol)、Xantphos(72mg，124umol)和Cs2CO3(808mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃加热12小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝100:1至30:1)纯化以给出叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(300mg，57％)。MS(ESI)m/e[M+1]+428。
步骤3：N-(4'-氨基-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001842
将叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(300mg，703umol)在HCl/EA(20mL，v:v＝1:9)中的混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并且将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mmx 3um；液相：[A-在H2O中的10mM NH4HCO3；B-ACN]B％：5％-45％，8分钟]纯化以给出N-(4'-氨基-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(98mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.63(s,1H),8.41(s,1H),7.96-7.86(m,2H),7.55-7.45(m,3H),4.22(s,2H),3.99-3.95(m,2H),3.82-3.78(m,2H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+328。
步骤4：N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001851
在氮气氛下，将N-(4',5-二氨基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(98mg，0.40mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(96mg，0.41mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、BINAP(23mg，0.04mmol)和K3PO4(174mg，0.82mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃持续4小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15)纯化以得到N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(15mg，7.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),10.56(s,1H),9.20(s,1H),8.93-8.83(m,1H),8.79(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.54(s,1H),7.45-7.41(m,1H),4.27(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.90-3.82(m,2H),3.45(s,3H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+483。
以与产物实例G2类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001852
Figure BDA0004010464550001861
实例H1：N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001862
步骤1：叔丁基(6'-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001863
在氮气氛下，将叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(650mg，2.1mmol)、2-(6-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(525mg，2.4mmol)、Sn2Me6(1.0g，3.1mmol)、Pd(PPh3)4(244.2mg，211.3umol)和Pd(PPh3)2Cl2在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至105℃持续12小时。冷却至室温后，将混合物用KF(5mL)洗涤并过滤。将有机层在真空下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化以给出叔丁基(6'-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.4g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(s,1H),8.82(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H)1.68(s,6H),1.56(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+364。
步骤2：叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550001871
将叔丁基(6'-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.3g，824umol)、乙酰胺(97mg，1.6mmol)、Cs2CO3(841mg，2.4mmol)、Xantphos(95mg，165umol)、Pd2(dba)3(151mg，165umol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物逐渐加温至90℃并将其在氮气氛下在该温度搅拌12小时。冷却至室温后，将溶液过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至0/1)纯化以给出叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(0.22g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.68(m,1H),2.23(s,3H),1.67(s,6H),1.66-1.69(m,1H),1.56(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+387。
步骤3：N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001872
在氮气氛下，将叔丁基(6'-乙酰胺基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-4'-基)氨基甲酸酯(150mg，388umol)在TFA(1mL)和DCM(2mL)中的混合物在15℃搅拌2小时。反应完成后，在真空中除去溶剂以给出N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(0.1g，粗品)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+287。
步骤4：N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550001881
将N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(0.1g，349umol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(246mg，1.1mmol)、Cs2CO3(358mg，1.1mmol)、Xantphos(20mg，35umol)、Pd2(dba)3(35mg，35umol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物逐渐加温至110℃并且将其在氮气氛下在该温度搅拌12小时。冷却至室温后，将溶液过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150x30mm x 5um；相：A-H2O(10mM NH4HCO3)；B-ACN；B％：10％-40％，在20分钟内)纯化以给出N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(11mg，7.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.47(s,1H),8.81(s,1H),8.69(s,1H),8.18(s,1H),8.00(s,2H),7.82(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.60-7.55(m,1H),5.29(s,1H),3.28(s,3H),2.07(s,3H),1.50(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+441。
实例H2：N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550001882
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(400mg，1.40mmol)、2-溴-4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(492mg，1.68mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.14mmol)、BINAP(88mg，0.14mmol)和Cs2CO3(1.368g，4.20mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(272.5mg，39.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.50(s,1H),9.11(s,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.05-7.99(m,2H),7.05(s,1H),6.86(s,1H),5.33(s,1H),4.98-4.81(m,1H),3.41(s,3H),2.10(s,3H),1.50(s,6H),1.31(d,J＝4.0Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+500。
实例H3：N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001891
在氮气氛下，将N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(100mg，0.35mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯(127mg，0.42mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)、BINAP(22mg，0.035mmol)和Cs2CO3(342mg，1.05mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(18.77mg，10.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.50(s,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.92-7.90(m,3H),7.71(s,1H),5.26(s,1H),3.24(s,3H),2.02(s,3H),1.43(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+509。
实例H43：N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550001892
将N-(4'-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺(860mg，3mmol)、1-溴-3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯(1.1g，3.6mmol)、Pd2(dba)3(274.7mg，0.3mmol)、Xant-phos(347.2mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.96g，6mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至RT，然后过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物并且将其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15:1)纯化以给出所希望的产物(937.6mg，62.67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.47(s,1H),8.82(s,1H),8.68(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,2H),7.37(s,1H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),5.30(s,1H),4.84-4.69(m,1H),3.32(s,3H),3.28(s,3H),2.08(s,3H),1.50(s,6H),1.31(d,J＝5.9Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+499。
以与产物实例H1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550001901
Figure BDA0004010464550001911
Figure BDA0004010464550001921
Figure BDA0004010464550001931
Figure BDA0004010464550001941
Figure BDA0004010464550001951
Figure BDA0004010464550001961
Figure BDA0004010464550001971
Figure BDA0004010464550001981
Figure BDA0004010464550001991
Figure BDA0004010464550002001
实例J1：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002002
步骤1：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0004010464550002003
在氮气氛下，将3-溴-1-甲基-1H-吡唑(4.1g，25.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(9.7g，38.2mmol)、KOAc(10.0g，102.0mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(2.0g，2.5mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在95℃搅拌6小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3:1至0:1)纯化以给出1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.6g，68％)。MS(ESI)m/e[M+1]+127。
步骤2：叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002011
在氮气氛下，将叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.5g，7.5mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.3g，11.0mmol)、K3PO4(7.2g，3.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(805mg，1.1mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1至3:1)纯化以给出叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(2.9g，82％)。MS(ESI)m/e[M+1]+309。
步骤3：叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002012
在氮气氛下，将叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.2g，10.3mmol)、乙酰胺(1.2g，20.7mmol)、Cs2CO3(10.1g，31.0mmol)、Xant-phos(1.2g，2.1mmol)和Pd2(dba)3(916mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mLx 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1至0:1)纯化以给出叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.3g，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),9.13(s,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(s,3H),2.21(s,3H),1.57(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+332。
步骤4：N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002021
将叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.3g，3.9mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在20℃搅拌3小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并且将残余物用水稀释，然后添加饱和NaHCO3以调节pH值至9。将所得混合物用EA(30mL x 3)萃取并且将合并的有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂以给出N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(810mg，粗品)。MS(ESI)m/e[M+1]+232。
步骤5：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002022
在N2下，在密封管中，将N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.3mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(91mg，0.36mmol)、Pd2dba3(28mg，0.03mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在125℃搅拌6小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以给出N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(35mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.43(s,1H),9.27(s,1H),8.64(s,1H),7.90-7.85(m,1H),7.45(s,1H),7.18(s,1H),6.95-6.90(m,1H),4.04(s,3H),3.48(s,3H),2.44(s,3H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+401。
实例J2：N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002031
在N2下，在密封管中，将N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(600mg，2.6mmol)、2-溴-4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(916mg，3.1mmol)、Pd2dba3(238mg，0.26mmol)、BINAP(162mg，0.26mmol)和K2CO3(718mg，5.2mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在125℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝100:1-50:1)然后通过combi-flash((CH3CN/H2O，0.1％HCOOH)＝0-100％))纯化以给出N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(720mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.24(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.38(s,1H),7.14(s,1H),7.09(s,1H),6.87-6.82(m,1H),4.81-4.71(m,1H),3.96(s,3H),3.29(s,3H),2.06(s,3H),1.31(d,J＝5.9Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+444。
实例J3：N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002032
在N2下，在密封管中，将N-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg，1.3mmol)、2-溴-4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(477mg，1.56mmol)、Pd2dba3(120mg，0.13mmol)、BINAP(80mg，0.13mmol)和K2CO3(360mg，2.6mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在125℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝200:1-70:1)纯化并且将不纯产物用CH3CN(5mL)洗涤以给出N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(380mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),10.30(s,1H),8.55(s,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),3.96-3.94(m,5H),3.29(s,3H),2.07(s,3H),1.24-1.22(m,1H),0.65-0.59(m,2H),0.35-0.34(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+456。
以与产物实例J1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550002041
Figure BDA0004010464550002051
Figure BDA0004010464550002061
Figure BDA0004010464550002071
Figure BDA0004010464550002081
Figure BDA0004010464550002091
Figure BDA0004010464550002101
Figure BDA0004010464550002111
Figure BDA0004010464550002121
Figure BDA0004010464550002131
Figure BDA0004010464550002141
Figure BDA0004010464550002151
Figure BDA0004010464550002161
Figure BDA0004010464550002171
Figure BDA0004010464550002181
Figure BDA0004010464550002191
Figure BDA0004010464550002201
实例M1：N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002211
步骤1：3-溴-1-环丙基-1H-吡唑
Figure BDA0004010464550002212
将无水乙酸铜(II)(8.2g，41mmol)和2,2’联吡啶基(6.4g，41mmol)在DCE(80mL)中的混合物加温至50℃并搅拌10分钟，然后添加至3-溴-1H-吡唑(6g，41mmol)、环丙基硼酸(3.5g，41mmol)和Na2CO3(9.6g，90mmol)在DCE(120mL)中的混合物中。在O2气氛(O2气囊)下，将反应混合物在70℃搅拌2天。除去溶剂并且将残余物溶解在EA(300mL)中并且用NH4Cl溶液(300mL×2)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10:1-5:1)纯化以给出3-溴-1-环丙基-1H-吡唑(5.5g，不纯)。MS(ESI)m/e[M+1]+187。
步骤2：叔丁基(2-氯-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002213
在N2下，将3-溴-1-环丙基-1H-吡唑(5g，26.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.34g，12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg，1mmol)和KOAc(5.2g，53.4mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在120℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至90℃并且叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(4.9g，16mmol)、K2CO3(7.37g，53.4mmol)和H2O(20mL)并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并且用EA(200mL)稀释并用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10:1-2:1)纯化以给出叔丁基(2-氯-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(4.5g，84％)。MS(ESI)m/e[M+1]+335。
步骤3：叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002221
在N2下，在密封管中，将叔丁基(2-氯-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg，1.5mmol)、乙酰胺(177mg，3mmol)、Pd2dba3(137mg，0.15mmol)、Xant-Phos(87mg，0.15mmol)和Cs2CO3(978mg，3mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝70:1至40:1)纯化以给出叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(400mg，75％)。MS(ESI)m/e[M+1]+358。
步骤4：N-(4-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002222
将叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(400mg，1.12mmol)在TFA/DCM(14mL，1:3)中的溶液在rt搅拌4小时。将溶剂蒸发并且将残余物用EA(20mL)稀释并用NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以给出粗产物N-(4-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+258。
步骤5：N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002223
在N2下，在密封管中，将N-(4-氨基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.23mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(66mg，0.28mmol)、Pd2dba3(18mg，0.02mmol)、BINAP(12mg，0.02mmol)和K2CO3(60mg，0.46mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在130℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并且将固体用EA(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化两次以给出N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(43mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.46(s,1H),9.23(s,1H),8.64(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.48(s,3H),2.09(s,3H),1.20-1.16(m,2H),1.08-1.04(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+413。
以与产物实例M1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550002231
Figure BDA0004010464550002241
Figure BDA0004010464550002251
Figure BDA0004010464550002261
Figure BDA0004010464550002271
Figure BDA0004010464550002281
Figure BDA0004010464550002291
Figure BDA0004010464550002301
Figure BDA0004010464550002311
Figure BDA0004010464550002321
Figure BDA0004010464550002331
Figure BDA0004010464550002341
实例N1：N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002342
步骤1：叔丁基(2-氯-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002343
在氮气氛下，将叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(5.0g，16.3mmol)、1,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.58g，16.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(595mg，0.81mmol)、H2O(1.0mL)在二噁烷(100mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩以给出残余物，然后通过硅胶柱色谱法使用EA/PE(0-20％)纯化以给出叔丁基(2-氯-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.5g，67.3％)。MS(ESI)m/e[M+1]+323。
步骤2：叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002351
在氮气氛下，将叔丁基(2-氯-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(3.0g，9.23mmol)、乙酰胺(1.08g，18.5mmol)、Cs2CO3(6.0g，18.5mmol)、Xant-Phos(1.06g，1.85mmol)和Pd2(dba)3(875mg，0.0.92mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(使用PE/EA(20％-50％))纯化以给出叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(2.2g，69.2％)。MS(ESI)m/e[M+1]+345。
步骤3：N-(4-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002352
将叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(2.2g，6.38mmol)在TFA(20mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，在真空中除去溶剂并将残余物用水稀释。添加NaHCO3(40mL)以调节pH值至9并且将所得溶液用EA(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以给出N-(4-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.2g，76.9％)。MS(ESI)m/e[M+1]+246。
步骤4：N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002353
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.20mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(58mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.020mmol)、BINAP(13mg，0.020mmol)和Cs2CO3(200mg，0.61mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(7.66mg，9.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.42(s,1H),9.26(s,1H),8.57(s,1H),8.07-7.89(m,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),3.48(s,3H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+401。
以与产物实例N1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550002361
Figure BDA0004010464550002371
Figure BDA0004010464550002381
实例O1：N-(5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002382
步骤1：乙基3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸酯
Figure BDA0004010464550002383
在0℃，向乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(10.0g，71.4mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中，添加在H2O(300mL)中的NaOAc(41.0g，500mmol)并且然后添加Br2(45.6g，285mmol)，并且在氮气氛下，将所得混合物在室温搅拌5小时。反应完成后，将混合物倒入水(100mL)中并用EA(300mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物，并且将其通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至0/1)纯化以给出乙基3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸酯(10.0g，47％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+298。
步骤2：乙基3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯
Figure BDA0004010464550002384
在0℃，向乙基3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸酯(10.0g，33.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，2.0g，50mmol)并且将所得混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃，添加MeI(5.7g，40.0mmol)并且在氮气氛下，将所得混合物在室温搅拌6小时。反应完成后，将混合物倒入水(50mL)中并且将所得混合物用EA(60mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1至0/1)纯化以给出乙基3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(5.1g，51％)。MS(ESI)m/e[M+1]312。
步骤3：乙基3-溴-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-甲酸酯
Figure BDA0004010464550002391
向乙基3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(4.0g，12.8mmol)在NMP(50mL)中的溶液中添加吗啉(1.7g，19.2mmol)和K2CO3(4.4g，32.0mmol)，在氮气氛下，将所得混合物加热至130℃，搅拌25小时。冷却至室温后，除去溶剂并且将残余物用水(20mL)稀释，然后用EA(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至0/1)纯化以给出乙基3-溴-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-甲酸酯(2.5g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ4.40-4.35(m,2H),3.79-3.75(m,4H),3.73(s,3H),3.15-3.10(m,4H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+318。
步骤4：4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉
Figure BDA0004010464550002392
向乙基3-溴-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-甲酸酯(2.5g，7.9mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加在水(15mL)中的NaOH(1.0g，25.1mmol)并且在氮气氛下，将所得混合物在70℃搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并且添加H2SO4(6.2g，62.8mmol)，然后在氮气氛下，将混合物在70℃再搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(10mL)中并且添加饱和Na2CO3水溶液以调节pH值至8，将所得混合物用EA(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1至0/1)纯化以给出4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(1.2mg，62％)。MS(ESI)m/e[M+1]+246。
步骤5：(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)硼酸
Figure BDA0004010464550002401
向4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(1.1g，4.47mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pin2B2(1.7g，6.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(365mg，450umol)和AcOK(1.7g，17.9mmol)，将所得混合物加热至100℃并且在该温度搅拌5小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用3x50mL的EA萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂以给出粗产物(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)硼酸并且将其无需纯化而直接用于下一步骤。Ms(ESI)m/e[M+1]+212。
步骤6：叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002402
向叔丁基(5-溴-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.5g，4.9mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)硼酸(1.0g，4.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(358.0mg，490umol)和K3PO4(4.1g，19.5mmol)，在氮气氛下，将所得混合物加热至100℃并且在该温度搅拌12小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用3x30mL的EA萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至0/1)纯化以给出叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.0g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ10.95(s,1H)8.46(s,1H)8.38(s,1H)6.19(s,1H)3.89-3.85(m,4H)3.81(s,3H)3.02-2.96(m,4H)1.56(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+394。
步骤7：叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004010464550002411
向叔丁基(2-氯-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.0g，2.5mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加乙酰胺(450.0mg，7.6mmol)、Pd2(dba)3(228.0mg，250.0umol)、Xantphos(144.0mg，250.0umol)和Cs2CO3(2.5g，7.6mmol)。在氮气氛下，将所得混合物加热至110℃并且在该温度搅拌10小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。将所得溶液用3x20mL的EA萃取，并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至0/1)纯化以给出叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(750mg，70％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+417。
步骤8：N-(4-氨基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002412
向叔丁基(2-乙酰胺基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯(750mg，1.8mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并且将所得混合物在40℃搅拌5小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将残余物用20mL的水稀释。然后添加水性Na2CO3以调节pH值至8并且将所得混合物用EA(10mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100/1至0/1)纯化以给出N-(4-氨基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(480mg，80％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.25(s,1H),7.45(s,1H),7.13(s,2H),6.38(s,1H),3.78-3.73(m,4H),3.68(s,3H),2.95-2.90(m,4H),2.04(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+317。
步骤9：N-(5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002421
将N-(4-氨基-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(90mg，0.38mmol)、Pd2dba3(30mg，0.032mmol)、BINAP(40mg，0.064mmol)和Cs2CO3(205mg，0.64mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以给出残余物并且将其通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:15)纯化以得到N-(5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(75mg，52.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),10.47(s,1H),9.28(s,1H),8.63(s,1H),8.05-8.001(m,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),3.84(s,3H),3.79-3.77(m,4H),3.50(s,3H),2.99-2.96(m,4H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+472。
以与产物实例O1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550002422
Figure BDA0004010464550002431
实例Q1：N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002432
步骤1：2-氯-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550002433
将6-溴-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(1g，4.63mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(1.29g，5.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(338mg，0.46mmol)和K2CO3(958mg，6.95mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物填充氮并且加热至100℃，搅拌2小时。将反应冷却至室温并用EA稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物施加至硅胶柱(使用MeOH/DCM(1:100))以得到2-氯-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺(1.41g)。MS(ESI)m/e[M+1]+264。
步骤2：N-(4-氨基-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002441
在氮气氛下，在密封管中，将2-氯-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺(528mg，2mmol)、乙酰胺(710mg，12mmol)、Pd2dba3(180mg，0.2mmol)、Xantphos(230mg，0.4mmol)和Cs2CO3(1.3g，4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至130℃，搅拌过夜。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(使用DCM/MeOH(100:1))以得到粗制N-(4-氨基-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(575mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+287。
步骤3：N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002442
在氮气氛下，在密封管中，将N-(4-氨基-5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.17mmol)、2-溴-4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(77mg，0.26mmol)、Pd2dba3(16mg，0.017mmol)、BINAP(21mg，0.034mmol)和Cs2CO3(111mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物加热至130℃，搅拌5小时。将反应冷却至室温，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH(20:1))以得到N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(17mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.49(s,1H),9.03(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.59(s,1H),4.85-4.80(m,1H),4.55-4.52(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.42(s,3H),2.11(s,3H),1.34(d,J＝4.9Hz,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+500。
实例Q21：化合物N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
方法A
Figure BDA0004010464550002451
步骤1：1-(2,6-二溴吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0004010464550002452
向100-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴吡啶-3-醇(2.00g，7.90mmol)、DMF(30mL)、K2CO3(3.28g，23.73mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.68g，9.43mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝1:4)纯化以给出产物(2.2g，85％产率)。LCMS(ESI,m/z)[M+1]+324。
步骤2：6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004010464550002453
向100-mL的圆底烧瓶中置入1-[(2,6-二溴吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(2.00g，6.15mmol)、DMF(30mL)。随后，在0℃，分批添加NaH(0.49g，在矿物油中60％，12.30mmol)。将所得溶液在油浴中在90℃搅拌3小时。冷却至室温后，接着通过添加50mL的NH4Cl(水溶液)，将反应淬灭。将所得溶液用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝1:6)纯化以给出产物(1.06g，71％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.06-7.02(m,2H),4.08(s,2H),1.38(s,6H)。LCMS(ESI,m/z)[M+1]+244,246。
步骤3：2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550002461
将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(626.8mg，2.46mmol)、6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(500mg，2.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg，0.41mmol)、K3PO4(869.2mg，4.1mmol)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液在75℃搅拌2小时。将混合物冷却至rt并且在EA和H2O之间萃取。将有机层浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化以给出所希望的产物(440mg，73.57％)。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步骤4：N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002462
将2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺(440mg，1.51mmol)、乙酰胺(445.4mg，7.54mmol)、Pd2(dba)3(276.6mg，0.3mmol)、Xant-phos(349.5mg，0.6mmol)和Cs2CO3(984.5mg，3mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至r.t并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化以给出所希望的产物(305mg，64.26％)。MS(ESI)m/e[M+1]+315。
步骤5：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002463
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(48mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.032mmol)、Xant-phos(37mg，0.064mmol)和Cs2CO3(104.3mg，0.32mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15:1)纯化以给出所希望的产物(22.37mg，28.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.47(s,1H),9.11(s,1H),8.63(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),6.97(s,1H),4.26(s,2H),3.43(s,3H),2.42(s,3H),2.11(s,3H),1.37(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+484。
方法B
Figure BDA0004010464550002471
步骤1：1-(2,6-二溴吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0004010464550002472
向100-mL的圆底烧瓶中置入2,6-二溴吡啶-3-醇(2.00g，7.90mmol)、DMF(30mL)、K2CO3(3.28g，23.73mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.68g，9.43mmol)。将所得溶液在油浴中在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将所得溶液用50mL的H2O稀释，用3x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝1/4)纯化以给出产物(2.2g，85％产率)。LCMS(ESI,m/z)[M+1]+324。
步骤2：6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶和6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004010464550002473
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100-mL的圆底烧瓶中置入1-[(2,6-二溴吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(1.00g，3.07mmol)和THF(15mL)。随后在0℃，分批添加NaH(186mg，4.58mmol，60％wt)。将所得溶液在55℃搅拌16小时。冷却至室温后，添加20mL的NH4Cl(水溶液)以淬灭反应并且将所得溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并且浓缩。将残余物通过combi-flash(EtOAc/PE＝0-35％)纯化以给出产物。
将混合物通过Chiral-Prep-HPLC(使用以下条件)分离以获得两种产生的化合物：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3x25cm，5um；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)；流速：60mL/分钟；梯度：15％B；柱温：35℃；背压：100巴；220nm。这产生了60mg的6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(RT1：3.94分钟)和210mg的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(RT2：4.51分钟)。
6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶：1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,2H),1.39(s,6H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,2H),1.32(s,6H)；LCMS(ESI,m/z):[M+H]+244,246。
6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶：1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ7.04-7.03(m,2H),4.08(s,2H),1.39(s,6H)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+244,246。而化合物的结构进一步通过单晶结构测定来证实。
步骤3：2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550002481
将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(626.8mg，2.46mmol)、6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(500mg，2.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg，0.41mmol)、K3PO4(869.2mg，4.1mmol)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液在75℃搅拌2小时。将混合物冷却至rt并且在EA和H2O之间萃取。将有机层浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化以给出所希望的产物(440mg，73.57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝12.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.12(s,2H),1.28(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步骤4：N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002491
将2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺(440mg，1.51mmol)、乙酰胺(445.4mg，7.54mmol)、Pd2(dba)3(276.6mg，0.3mmol)、Xant-phos(349.5mg，0.6mmol)和Cs2CO3(984.5mg，3mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至r.t并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以给出所希望的产物(305mg，64.26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.26(s,1H),7.48-7.35(m,2H),7.33-7.17(m,3H),4.11(s,2H),2.01(s,3H),1.28(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+315。
步骤5：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002492
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、2-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(48mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.032mmol)、Xant-phos(37mg，0.064mmol)和Cs2CO3(104.3mg，0.32mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化以给出所希望的产物(22.37mg，28.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.47(s,1H),9.11(s,1H),8.63(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),6.97(s,1H),4.26(s,2H),3.43(s,3H),2.42(s,3H),2.11(s,3H),1.37(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+484。
实例Q22：化合物N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002501
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(600mg，2mmol)、4-(2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)吗啉(964mg，3mmol)、Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)、Xantphos(463mg，0.8mmol)和Cs2CO3(1304mg，4mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至r.t并且将固体通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化以给出产物(65.36mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.44(s,1H),8.87(s,1H),8.56(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.52(s,1H),4.24(s,2H),3.77-3.68(m,4H),3.41-3.36(m,4H),3.35(s,3H),2.09(s,3H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+555。
实例Q23：化合物N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002502
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.2mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(96mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(130.4mg，0.4mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至RT并且通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝15/1)以给出产物(63.6mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),10.49(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.05(s,1H),4.26(s,2H),4.01-3.92(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.43(s,3H),3.02-2.89(m,1H),2.11(s,3H),1.84-1.74(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.37(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+554。
实例Q24：化合物N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002511
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.2mmol)、2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶(80.7mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(130.4mg，0.4mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至RT并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化以给出产物(26.04mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),10.49(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.68(s,1H),4.25(s,2H),3.41(s,3H),2.11(s,3H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+503。
实例Q25：化合物N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002512
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.2mmol)、2-溴-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(79.8mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xant-phos(46.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(130.4mg，0.4mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化以给出产物(25.21mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),10.49(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.69(s,1H),4.25(s,2H),3.93(s,3H),3.41(s,3H),2.11(s,3H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+500。
实例Q26：化合物N-(4-((3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002521
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.2mmol)、2-溴-3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(88.8mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xant-phos(46.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(130.4mg，0.4mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在130℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化以给出产物(17.35mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.47(s,1H),9.34(s,1H),8.59(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,1H),4.28(s,2H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.48(s,3H),2.12(s,3H),1.37(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+530。
实例Q35：化合物(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基-吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶-2-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550002522
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、(S)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-吗啉(50.8mg，0.18mmol)、Pd2dba3(14.6mg，0.02mmol)、BINAP(20mg，0.03mmol)和Cs2CO3(78mg，0.24mmol)添加至1,4-二噁烷(10mL)中。将所得混合物用氮气脱气并且加热至130℃，伴随搅拌持续2小时。将反应冷却至室温。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。首先将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH(20/1))以给出产物(65.71mg，产率：72.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.44(s,1H),8.88(s,1H),8.56(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.45(s,1H),4.24(s,2H),4.03(d,J＝5.1Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.70(d,J＝10.3Hz,2H),3.52(t,J＝10.3Hz,2H),3.36(s,3H),3.16(d,J＝10.9Hz,1H),2.10(s,3H),1.36(s,6H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+569。
实例Q36：化合物(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基-吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶-2-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550002531
将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、(R)-4-(2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-吗啉(50.8mg，0.18mmol)、Pd2dba3(14.6mg，0.02mmol)、BINAP(20mg，0.03mmol)和Cs2CO3(78mg，0.24mmol)添加至1,4-二噁烷(10mL)中。将所得混合物用氮气脱气并且加热至130℃，伴随搅拌持续2小时。将反应冷却至室温。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。首先将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH(20/1))以给出产物(49.19mg，产率：54.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.43(s,1H),8.88(s,1H),8.56(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.45(s,1H),4.23(s,2H),4.03-4.01(m,1H),3.95(d,J＝10.6Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),3.35(s,3H),3.17(t,J＝11.4Hz,1H),2.09(s,3H),1.35(s,6H),1.16(d,J＝4.1Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+569。
实例Q37：化合物N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002541
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、2-溴-4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶(51mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和Cs2CO3(156mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(29.01mg，36.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.44(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.57(s,1H),4.01(s,2H),3.35(s,3H),2.05(s,3H),1.33(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+503。
实例Q38：化合物N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002542
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、2-溴-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶(51mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和Cs2CO3(156mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(39.76mg，50.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.46(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.59(s,1H),4.03(s,2H),3.89(s,3H),3.37(s,3H),2.06(s,3H),1.35(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+500。
实例Q40：化合物N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002551
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、2-氯-6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(53mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和Cs2CO3(156mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(33.12mg，37.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.45(s,1H),9.04(s,1H),8.62(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),6.94(s,1H),4.04(s,2H),3.93-3.90(m,2H),3.44-3.40(m,5H),2.91-2.90(m,1H),2.07(s,3H),1.80-1.77(m,2H),1.63-1.57(m,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+554。
实例Q43：化合物(S)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002552
步骤1.2-氯-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺
Figure BDA0004010464550002561
在氮气氛下，将6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(400mg，1.65mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-胺(439mg，1.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg，0.16mmol)和K3PO4(1.05g，4.94mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过combi-flash(EA/PE＝0-60％)纯化以给出产物(450mg，94.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步骤2.N-(4-氨基-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002562
在氮气氛下，将2-氯-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-胺(450mg，1.55mmol)、乙酰胺(639mg，10.8mmol)、Pd2(dba)3(142mg，0.15mmol)、Xantphos(89mg，0.15mmol)和Cs2CO3(1.51g，4.64mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出产物(220mg，45.4％)。MS(ESI)m/e[M+1]+315。
步骤3.(S)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002571
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、(S)-2-溴-4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(56mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和Cs2CO3(156mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物用乙腈洗涤以给出产物(7.29mg，8.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.47(s,1H),9.05(s,1H),8.61(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),4.45-4.44(m,1H),4.04(s,2H),3.41(s,3H),3.22(s,3H),2.07(s,3H),1.40-1.29(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+528。
实例Q46：(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成。
Figure BDA0004010464550002572
步骤1：(S)-2,6-二氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶。
Figure BDA0004010464550002573
向圆底烧瓶中添加2,6-二氯-4-碘吡啶(5.0g，18.3mmol)、(S)-3-甲氧基吡咯烷(2.6g，19.2mmol)、Pd2dba3(503mg，0.6mmol)、Xantphos(318mg，0.6mmol)、t-BuOK(4.4g，45.8mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。将所得混合物填充氮并加热至40℃，伴随搅拌持续13小时。将反应冷却至室温。滤出固体。将滤液浓缩。将残余物施加至硅胶柱上(使用EtOAc/PE)以得到呈深棕色油的(S)-2,6-二氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶(3.8g，84.4％)。MS(ESI)m/e[M+1]+247。
步骤2：(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲硫基)吡啶。
Figure BDA0004010464550002581
向(S)-2,6-二氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶(3.6g，14.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加CH3SNa(1.3g，17.6mmol)。将所得的反应加热至100℃，伴随搅拌持续2小时。将反应混合物冷却至室温。将反应用水/冰(200mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(40mL x5)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。这产生了4.5g呈黄色粗制油的(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲硫基)吡啶4.5g。MS(ESI)m/e[M+1]+259。
步骤3：(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶。
Figure BDA0004010464550002582
在室温，伴随搅拌，向(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲硫基)吡啶(4.5g，17.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中逐滴添加在H2O(30mL)中的过硫酸氢钾复合盐(12.8g，20.8mmol)溶液。将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将反应用水(150mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(30mL x 5)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物施加至使用DCM/EtOAc(1:1)的硅胶柱上。这产生了3.5g呈浅黄色固体的(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(经两个步骤的产率＝78.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]+291。
步骤4：(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺。
Figure BDA0004010464550002591
将(S)-2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(100mg，0.3mmol)、N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(102mg，0.35mmol)、Pd2dba3(29.2mg，0.03mmol)、Xantphos(37mg，0.06mmol)和K3PO4(135mg，0.6mmol)添加至2-甲基四氢呋喃(9.0mL)和H2O(1.0mL)中。将所得混合物用氮气脱气并且加热至90℃，伴随搅拌持续16小时。将反应冷却至室温。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物施加至制备型TLC(使用DCM/MeOH(17:1))以得到呈白色固体的(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(71.97mg，产率：40.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.45(s,1H),8.85(s,1H),8.57(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.21(s,1H),4.25(s,2H),4.11(s,1H),3.59-3.35(m,7H),3.28(s,3H),2.12-2.06(m,5H),1.35(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+569。
实例Q49：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002592
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)、2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(105mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)和Cs2CO3(311mg，0.96mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出产物(46mg，26.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.40(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.01(s,1H),4.33-4.32(m,1H),4.19-4.18(m,4H),3.81(d,J＝8.0Hz,2H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),2.05(s,3H),1.31(s,6H)。LCMS(ESI)m/e[M+1]+＝555。
实例Q50：(R/S)-N-(4-((4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002601
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)、(R或S)-2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(98mg，0.35mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.032mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)和Cs2CO3(312mg，0.96mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出产物(32mg，17.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),10.44(s,1H),8.98(s,1H),8.55(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.71-4.70(m,1H),4.19(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.54-3.53(m,1H),3.36(s,3H),3.23-3.19(m,1H),2.04(s,3H),1.30(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+556。
实例Q51：(S/R)-N-(4-((4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002611
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.15mmol)、(S或R)-2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(51mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.015mmol)、BINAP(10mg，0.015mmol)和Cs2CO3(78mg，0.238mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出产物(50mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.46(s,1H),9.00(s,1H),8.57(s,1H),7.60-7.45(m,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),4.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.82-3.67(m,2H),3.58-3.55(m,1H),3.38(s,3H),2.06(s,3H),1.32(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝556。
实例Q52：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002612
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)、2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(116mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)和Cs2CO3(311mg，0.96mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出产物(41mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.37(s,1H),8.81(s,1H),8.49(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.44(s,1H),4.17(s,2H),3.60-3.59(m,2H),3.39-3.38(m,1H),3.28(s,3H),3.31-3.16(m,5H),2.03(s,3H),1.83-1.82(m,2H),1.43-1.42(m,2H),1.29(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+583。
实例Q53：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((顺式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004010464550002621
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(53mg，0.17mmol)、2-溴-4-((顺式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(47mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、Xantphos(10mg，0.017mmol)、Cs2CO3(110mg，0.34mmol)在5mL的1,4-二噁烷中的混合物在130℃搅拌2小时。冷却至rt后，将溶液在真空中浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化以给出产物(20mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),10.50(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.01(s,1H),4.25(s,2H),3.89(m,1H),3.43(s,3H),3.18(m,4H),2.68(m,2H),2.10(s,3H),1.91(m,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝554。
实例Q54：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((反式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002631
通过使用与实例Q53类似的程序，合成该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.50(s,1H),9.07(s,1H),8.63(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(m,2H),7.06(s,1H),4.25(s,2H),4.12-3.97(m,1H),3.71-3.56(m,1H),3.44(s,3H),3.19(s,3H),2.43-2.32(m,4H),2.11(s,3H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+554。
实例Q55：N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002632
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.16mmol)、1-(2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇(66mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(7mg，0.008mmol)、XantPhos(9mg，0.016mmol)和K3PO4(68mg，0.32mmol)在2-MeTHF(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在90℃搅拌4小时。冷却至rt后，将反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:20)纯化以给出产物(39mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.46(s,1H),8.86(s,1H),8.55(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.50(s,1H),4.47(s,1H),4.24(s,2H),3.61(d,J＝13.2Hz,2H),3.37-3.34(m,5H),2.10(s,3H),1.57-1.49(m,4H),1.36(s,6H),1.15(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝583。
实例Q63：N-(4-((4-氰基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002641
在氮气氛下，将N-(4-氨基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，0.25mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)异烟腈(80mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)、BINAP(16mg，0.025mmol)和Cs2CO3(249mg，0.76mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0-10％)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于乙腈中以给出产物(11.09mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),10.59(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.82(s,1H),7.63-7.50(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,2H),3.47(s,3H),2.12(s,3H),1.37(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+495。
以与产物实例Q1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550002642
Figure BDA0004010464550002651
Figure BDA0004010464550002661
Figure BDA0004010464550002671
Figure BDA0004010464550002681
Figure BDA0004010464550002691
Figure BDA0004010464550002701
Figure BDA0004010464550002711
Figure BDA0004010464550002721
Figure BDA0004010464550002731
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Figure BDA0004010464550002891
Figure BDA0004010464550002901
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Figure BDA0004010464550002921
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Figure BDA0004010464550002951
Figure BDA0004010464550002961
Figure BDA0004010464550002971
实例R1：N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
步骤1：甲基6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸酯的合成
Figure BDA0004010464550002972
在rt，向甲基4,6-二氯烟酸酯(2g，9.7mmol)和PMBNH2(2.1g，15.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(3g，29.7mmol)。将混合物在rt搅拌3小时。然后添加H2O并且将混合物用EA萃取。将有机层浓缩并将粗产物无需纯化而用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+H]+＝307。
步骤2：6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸的合成
Figure BDA0004010464550002981
向6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸酯(3.43g，11.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加在H2O(50mL)中的LiOH.H2O(1.5g，35.7mmol)。将混合物在rt搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将水层通过HCl(1N)酸化。通过过滤收集白色固体并且将滤饼用H2O洗涤，然后干燥以给出所希望的产物(2.56g，经两个步骤的产率90％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝293。
步骤3：6-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002982
在rt，向6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸(300mg，1mmol)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇(115.7mg，1.3mmol)、HOBT(148.5mg，1.1mmol)和EDCI(383mg，2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中一次性添加DIEA(322.5mg，2.5mmol)。将混合物在rt搅拌5小时。然后将反应用H2O淬灭并且用EA萃取。将有机层浓缩。将粗产物在制备型TLC(PE:EA＝1:1)上纯化以给出呈无色油的所希望的产物(90mg，产率24.7％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝364。
步骤3：6-乙酰胺基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002983
在N2下，将6-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(90mg，0.25mmol)、乙酰胺(73.8mg，1.25mmol)、Pd2(dba)3(22.9mg，0.025mmol)、Xantphos(28.9mg，0.05mmol)和Cs2CO3(163mg，0.05mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的浆料在120℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且通过celite过滤。将滤液在真空下浓缩并且将粗产物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化以给出呈无色油的所希望的产物(230mg，粗品)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝387。
步骤4：N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002991
将6-乙酰胺基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酰胺(230mg，0.6mmol)、劳森试剂(Lawesson reagent)(720mg，1.8mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在100℃在微波下辐射1小时。将混合物冷却至rt并且在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化以给出呈黄色固体的所希望的产物(80mg，经两个步骤的产率83％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝385。
步骤5：N-(4-氨基-5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002992
将N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，0.21mmol)在TFA(5mL)中的溶液在50℃搅拌16小时并且在70℃搅拌5小时。将混合物冷却至rt并且在减压下除去溶剂。粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+H]+＝265。
步骤6：N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0004010464550002993
在N2下，将N-(4-氨基-5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.26mmol)、2-溴-6-(甲基磺酰基)吡啶(94mg，0.4mmol)、Pd2(dba)3(24.7mg，0.027mmol)、Xantphos(31mg，0.053mmol)和Cs2CO3(173mg，0.53mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液在120℃搅拌7小时。将混合物冷却至rt并且通过celite过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化以给出呈白色固体的所希望的产物(3.19mg，经两个步骤的产率3.62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.63(s,1H),9.27(s,1H),8.32(s,1H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.22(s,2H),2.06(s,3H),1.44(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝420。
以与产物实例R1类似的方式，制备以下实例：
Figure BDA0004010464550003001
进一步地，可通过制备本披露的实例化合物的类似方法，获得全部以下化合物。
Figure BDA0004010464550003002
Figure BDA0004010464550003011
Figure BDA0004010464550003021
Figure BDA0004010464550003031
Figure BDA0004010464550003041
Figure BDA0004010464550003051
Figure BDA0004010464550003061
Figure BDA0004010464550003071
Figure BDA0004010464550003081
Figure BDA0004010464550003091
Figure BDA0004010464550003101
Figure BDA0004010464550003111
Figure BDA0004010464550003121
Figure BDA0004010464550003131
Figure BDA0004010464550003141
Figure BDA0004010464550003151
生化测定和细胞测定
测定A：TYK2-JH2生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文披露的化合物对TYK2-JH2(aa575-869，内部)蛋白与其探针的阻断。根据以下方案，进行化合物稀释：(1)在DMSO中从500uM通过5倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计10个剂量；(2)通过将1μl连续500×储备溶液转移至49μl测定缓冲液中，制备在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.005％BSA、2mM DTT、0.015％Brij-35的测定缓冲液中的10×化合物溶液。将4μl的0.2nM重组TYK2-JH2蛋白与1μl的10×连续稀释的化合物在室温预孵育0.5小时。然后将5μl的10nM内部探针1(6-((3,5-二甲基苯基)氨基)-8-((4,26-二氧代-30-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-7,10,13,16,19,22-六氧杂-3,25-二氮杂三十烷基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，KD＝10nM)、5μl Mab Anti-6His Tb cryptate Gold(目录：61HI2TLB，CISBIO生物试验公司(Cisbio Bioassays))和链霉亲和素-XL665(目录：610SAXLB，CISBIO生物试验公司(Cisbio Bioassays))混合物添加至板并且在室温进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337nm，em620nm/665nm)。基于615nm处与665nm处的荧光比率，计算在化合物浓度渐增的情况下对TYK2与其探针相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
测定B：JAK1-JH2生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文披露的化合物(aa 561-860，内部)对JAK1-JH2蛋白与其探针的阻断。根据以下方案，进行化合物稀释：(1)在DMSO中从500uM通过5倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计10个剂量；(2)通过将1μl连续500×储备溶液转移至49μl测定缓冲液中，制备在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.005％BSA、2mM DTT、0.015％Brij-35的测定缓冲液中的10×化合物溶液。将4μl的1.17nM重组JAK1-JH2蛋白与1μl的10×连续稀释的化合物在室温预孵育0.5小时。然后将5μL的2.9nM内部探针2(N-(2-(4-(2-(甲基(4-((((Z)-2-氧代吲哚啉-3-亚基)(苯基)甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酰胺，KD＝2.9nM)、5μl MabAnti-6His Tb cryptate Gold(目录：61HI2TLB，CISBIO生物试验公司(CisbioBioassays))和链霉亲和素-XL665(目录：610SAXLB，CISBIO生物试验公司(CisbioBioassays))混合物添加至板并且在室温进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337nm，em620nm/665nm)。基于615nm处与665nm处的荧光比率，计算在化合物浓度渐增的情况下对JAK1与其探针相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
本文中测定中使用的探针也可以根据化学家熟知的常规合成方法制备。
测定C：IL-12-JAK2、TYK2/p-STAT4(Tyr693)抑制IC50细胞测定
为评估本文披露的化合物对NK-92细胞系中由IL-12激活的JAK2、TYK2/p-STAT4(Tyr693)的抑制作用，收集NK-92细胞并且将其用DPBS洗涤3次并重悬浮于含有10％FBS(吉博科公司(Gibco)，目录号10099，批号1891605)、不含IL-2(R&D系统公司(R&D systems)，目录号202-IL)的MEM-α(吉博科公司，目录号12561056)中，饥饿过夜。收集细胞并将其重悬浮于含有0.1％BSA的1640培养基(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，并且将12.5μl/5×104/孔细胞悬浮液接种至96孔板(康宁公司(Corning)，目录号3799)上。然后将细胞用在0.2％DMSO 1640培养基中稀释的化合物在37℃处理1小时。根据以下方案，进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计8个剂量；(3)通过将0.5μl连续500×储备溶液转移至125μl测定培养基中，制备在测定培养基中的2×化合物溶液；(4)将15μl的2×连续溶液添加至细胞中并在37℃孵育1小时，最终化合物浓度分别为10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39nM、9.8nM、2.4nM和0.61nM。1小时后，将细胞用含有IL-12的2.5μl培养基在37℃(R&D系统公司，目录号219-IL-005，最终浓度40ng/ml)处理30分钟。随后将细胞用7.5μl裂解缓冲液在RT，伴随在摇床上摇动，裂解1小时。将10μL细胞裂解物转移至PE 384孔Proxiplate检测板上，并且将5μL预混合的Alphascreen珠添加至每个孔。用板密封器覆盖板，以1000rpm旋转1分钟，混合，在室温孵育过夜。在具有Alphascreen方案的BMG PheraStar上读数。通过使用dotmatics软件将依赖性数据拟合至四参数逻辑斯谛模型来计算IC 50值。通过使用AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT4(Tyr693)测定试剂盒-大容量(PE，目录号ALSU-PST4-A-HV)进行测定。
测定D：IL-6-JAK1/p-STAT3(Tyr705)抑制IC50细胞测定
为评估本文披露的化合物对TF-1细胞系中由IL-6激活的JAK1/p-STAT3(Tyr705)的抑制作用，收集TF-1细胞并且将其用DPBS洗涤3次并重悬浮于含有0.1％FBS(吉博科公司，目录号10099，批号1891605)、不含GM-CSF(R&D系统公司，目录号215-GM-050)的RPMI-1640(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，饥饿过夜。收集细胞并将其重悬浮于含有0.1％BSA的1640培养基(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，并且将12.5μl/10×104/孔细胞悬浮液接种至96孔板(康宁公司(Corning)，目录号3799)上。然后将细胞用在0.2％DMSO1640培养基中稀释的化合物在37℃处理1小时。根据以下方案，进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计8个剂量；(3)通过将0.5μl连续500×储备溶液转移至125μl测定培养基中，制备在测定培养基中的2×化合物溶液；(4)将15μl的2×溶液添加至细胞中并在37℃孵育1小时，最终化合物浓度分别为10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39nM、9.8nM、2.4nM和0.61nM。1小时后，将细胞用含有IL-6的2.5μl培养基在37℃(R&D系统公司，目录号206-IL-010，最终浓度50ng/ml)处理30分钟。随后将细胞用10μl裂解缓冲液在RT，伴随在摇床上摇动，裂解1小时。将16μL细胞裂解物转移至PE384孔HTRF检测板上，并且将4μL预混合的HTRF抗体添加至每个孔。用板密封器覆盖板，以1000rpm旋转1分钟，混合，在室温孵育过夜。在具有HTRF方案的BMG PheraStar上读数(337nm-665nm-620nm)。通过使用dotmatics软件将依赖性数据拟合至四参数逻辑斯谛模型来计算IC 50值。通过使用HTRF Phospho-STAT3(Tyr705)细胞测定试剂盒(CisBio公司，目录号62AT3PEG)进行测定。
本文披露的化合物在TYK2-JH2结合测定中示出了皮摩尔至纳摩尔生化活性，而在细胞测定中也示出了纳摩尔活性。与此同时，这些化合物在TYK2生化测定中示出了针对JAK1的优异选择性，而在TYK2细胞测定中示出了针对JAK2的优异选择性。参见以下表1至14。
表1：
Figure BDA0004010464550003191
Figure BDA0004010464550003201
Figure BDA0004010464550003211
表2：
Figure BDA0004010464550003212
Figure BDA0004010464550003221
表3：
Figure BDA0004010464550003222
Figure BDA0004010464550003231
Figure BDA0004010464550003241
表4：
Figure BDA0004010464550003242
Figure BDA0004010464550003251
表5：
Figure BDA0004010464550003252
Figure BDA0004010464550003261
表6：
Figure BDA0004010464550003262
Figure BDA0004010464550003271
表7：
Figure BDA0004010464550003272
Figure BDA0004010464550003281
表8：
Figure BDA0004010464550003282
Figure BDA0004010464550003291
Figure BDA0004010464550003301
Figure BDA0004010464550003311
表9：
Figure BDA0004010464550003312
Figure BDA0004010464550003321
Figure BDA0004010464550003331
Figure BDA0004010464550003341
Figure BDA0004010464550003351
Figure BDA0004010464550003361
表10：
Figure BDA0004010464550003362
Figure BDA0004010464550003371
Figure BDA0004010464550003381
表11：
Figure BDA0004010464550003391
表12：
Figure BDA0004010464550003392
Figure BDA0004010464550003401
表13：
Figure BDA0004010464550003402
Figure BDA0004010464550003411
Figure BDA0004010464550003421
Figure BDA0004010464550003431
表14：
Figure BDA0004010464550003432
化合物在Tyk2 JH2结构域中的结合姿势
从RCSB蛋白质数据库下载与BMS986165(PDB ID：6NZP)络合的人Tyk2 JH2结构域的X射线晶体结构，并且在
Figure BDA0004010464550003433
2020中通过Protein Preparation Wizard将其制备，包括去除结晶水(crystallographic waters)、确定键级、添加氢、使用OPLS3e力场分配部分电荷、以及最小化添加的氢。使用
Figure BDA0004010464550003443
的LigPrep模块，在pH7.4，加工实例B5的3D结构。然后使用Glide SP(标准精度)，将配体对接到上述制备的Tyk2 JH2结构域的结合口袋(绕BMS986165结合位点半径为
Figure BDA0004010464550003441
)。其他参数使用标准默认设置。
实例B5在Tyk2 JH2结构域中的结合姿势示出在两个吡啶环上甲基磺酰基基团和乙酰胺基基团的取代位置对于本披露的Tyk2抑制剂的重要性(方案1)。甲基磺酰基基团的取代位置对效力至关重要，间位比邻位好得多，例如，实例B1和B5示出Tyk2 JH2结构域的生化效力分别为0.038nM和0.016nM，而实例B15和B14，由于吡啶环上的甲基磺酰基基团与Tyk2的Lys642残基之间的强相互作用，效力分别降低了3079倍和5000倍(方案1)。另一个吡啶环上的乙酰胺基团也可以与Tyk2的Lys642形成关键的相互作用。进一步地，另一个吡啶环上乙酰胺基团的取代R影响了Tyk2抑制效力，例如，当将R从甲基基团(实例B1)替换为环丙烷基团(实例B20)时，效力显著降低。并且。另外，吡啶环的氮(N)原子(在甲基磺酰基的相邻位置)对于两个吡啶环的共面性至关重要，例如，实例B5比实例B1在生物-化学测定中效力高两倍，而在细胞测定中效力高40倍。
Figure BDA0004010464550003442
生物测定：小鼠PK研究
在雄性CD-1小鼠中，经由口服施用(剂量为10mg/kg)，评估化合物的药代动力学。对于口服施用研究，将测试化合物添加至在水中的0.5％MC中并通过管饲法以10mg/kg向小鼠施用。在施用后15分钟和30分钟以及1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，将血液收集到EDTA-K2抗凝管中。在每个时间点收集大约30μL的血液。并且然后使用离心机将血液以2000g在4℃离心5分钟以获得血浆。将血浆样品转移到管中并储存在大约-70℃的冰箱中，直到通过LC-MS/MS来测定浓度。药代动力学参数通过使用WinNonlin软件(8.1版，Pharsight公司(Pharsight Corporation)，美国加利福尼亚州)以非隔室法估计。尽可能从针对PO施用的血浆浓度-时间数据：Tmax、Cmax、AUClast、AUCinf、T1/2，计算以下药代动力学参数。实验前所有动物均禁食。结果示出于表15中。
表15：
Figure BDA0004010464550003451
本文披露的具有吡啶稠合环部分的化合物示出了显著良好的PK。如在表15中，以具有吡啶稠合环部分的实例Q25为例，其示出比实例F22和H11显著更好的PK。表中实例Q25的AUC(16245h·ng/mL)和Cmax(2820ng/mL)数据比实例F22的数据(Cmax：911ng/mL；AUC：2098h·ng/mL)和H11的数据(Cmax：7ng/mL；AUC：19.4h·ng/mL)高至少3倍。
应当理解，即使本文提到了现有技术出版物，但所述提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
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Claims (21)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA0004010464540000011
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
Y是N、NR3或CR3；
L1是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-O-(CRaRb)q-、-S-(CRaRb)q-、-S(O)-(CRaRb)q-、-SO2-(CRaRb)q-、-C(O)-(CRaRb)q-、C(O)O-(CRaRb)q-、-OC(O)-(CRaRb)q-、-NRa-(CRaRb)q-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、或-C(＝NRa)NRb-，其中q是1至7中的一个数字，并且，
Ra和Rb独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1是-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、芳基、或-NRcRd；
R2、R3、和R4中的每个独立地是氢、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：
i)氰基、-氧代-、卤素、-NRmRn、-ORh、-C(O)NRmRn；
ii)任选地被至少一个取代基取代的杂环基，该取代基独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、取代的或未取代的-C1-6烷基、取代的或未取代的-C1-6烷氧基或-C(O)NRmR；或
iii)任选地被至少一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基独立地选自氰基、卤素、羟基、--NH2或C1-6烷氧基；
其中Rh是氢、羟基、-NH2、-C1-6烷基、被羟基取代的C1-6烷基、或杂环基，
Re、Rf、和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，任选地被卤素、羟基或-C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基，-C(O)NRmRn，或杂环基；
R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是6元至12元芳基或5元至14元杂芳基、或5元至14元杂环基，其各自任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、氰基(-CN)、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、-ORm、-C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、被-C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、或-氧代-取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)、或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统，所述稠合环系统包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是CR3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(I-A)
Figure FDA0004010464540000031
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
L1是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、
-NRa-、-O-(CRaRb)q-、-S-(CRaRb)q-、-S(O)-(CRaRb)q-、-SO2-(CRaRb)q-、-C(O)-(CRaRb)q-、C(O)O-(CRaRb)q-、-OC(O)-(CRaRb)q-、-NRa-(CRaRb)q-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、
-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、
-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、或-C(＝NRa)NRb-，其中q是1至7中的一个数字，并且，
Ra和Rb独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1是-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、芳基、或-NRmRn；
R2、R3、和R4中的每个独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-氧代-、-CN、-NO2、-ORe、-SO2Re、-CORe、-CO2Re、
-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、
-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、或-NReSO2Rf，
其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个独立地和任选地被选自以下的至少一个取代基取代：氰基，氧代，卤素，任选地被卤素取代的C1-6烷基，被羟基(优选地，羟基甲基、羟基乙基)取代的-C1-6烷基，-ORh，-C(O)NRmRn，-NH2，被NH2取代的C1-6烷基或被C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基；其中Rh是氢、烷基、羟基-C1-6烷基或杂环基，
Re、Rf和Rg各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素、羟基、氰基、或-C1-6烷氧基；任选地被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的-C3-6环烷基，或杂环基；
R5是氢或C1-6烷基；
Cy1是6元至12元芳基或5元至14元杂芳基、或5元至14元杂环基，其各自任选地被至少一个取代基Ri取代，
Ri独立地是卤素、氰基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORj、-SO2Rj、-CORj、-CO2Rk、-CONRjRk、
-C(＝NRj)NRkRl、-NRjRk、-NRjCORk、-NRjCONRkRl、-NRjCO2Rk、-NRjSONRkRl、
-NRjSO2NRkRl、或-NRjSO2Rk，
其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、ORm、C(O)Rm、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、或氧代取代；
Rj、Rk、Rl、Rm、Rn各自独立地是氢、-C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
或者(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合环系统，所述稠合环系统包含选自氧、氮或硫的0-4个杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-C1-3烷基、-NRcRd或-C3-6环烷基，优选地-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环戊基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2和R4各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、或-C1-6烷氧基，优选地，氢、氟、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
Rh是氢、烷基、或杂环基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代-、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：
氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、或芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，
-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；
并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，其包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基；
所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3是
-氢；
-氰基；
-卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
所述3元至6元杂环基包含选自氧(O)、氮(N)或硫(O)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员，该杂环基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且，
Rh是氢、烷基或杂环基(优选地，3元至6元杂环基，例如，四氢呋喃基、噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
-杂环基，优选地是4元至6元单环饱和杂环基、饱和单螺杂环基、饱和二环稠合杂环基、或饱和桥联杂环基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员；更优选地是吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3元至6元杂环基(优选地，包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基)、或芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C5-10芳基；或
-杂芳基，优选地是包含一个氧(O)、氮(N)或硫(S)杂原子作为环成员的5元至6元杂芳基，该杂芳基任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或C1-3烷基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、3元至6元杂环基或-ORh，其中
所述3元至6元杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基、噻唑烷基或氮杂环丁烷基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、
-NRmRn、C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、
-C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且，Rh是氢、C1-6烷基或3元至6元杂环基(例如，四氢呋喃基或噻唑烷基)；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、NRmRn、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn、羟基、或C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，
并且其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、
-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氘，氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、NRmRn、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
-
9.如权利要求6所述的化合物，其中R3是
-氢、氰基、卤素；
--C1-4烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素，羟基，C1-3烷氧基，任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、或-C1-3烷基的取代基取代的噻唑烷-3-基；
--C3-6环烷基，其任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-6烷基、或-C1-6烷氧基，其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二噁烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，该杂环基任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是-C1-6烷基、-C3-6环烷基、包含一个氧杂原子作为环成员的4元至6元单环饱和杂环基、或C6-10芳基，其中
i)-C1-6烷基任选地被以下取代：氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-6烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代的4元至6元杂环基；并且，
ii)-C3-6环烷基或3元至6元杂环基任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、
-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤素、羟基、
-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或异噁唑基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C(O)NRmRn，其中-C1-6烷基或-C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
10.如权利要求6所述的化合物，其中R3是
-氢、氰基、卤素；
-甲基、乙基、丙基或丁基，其各自任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2,4-二氧代噻唑烷-3-基；环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、-NRmRn、羟基、-C1-3烷基、或-C1-3烷氧基的取代基取代，其中-C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、
-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
-杂环基选自吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶
-4-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRmRn、或-C(O)NRmRn的取代基取代，并且其中-C1-6烷基或C1-6烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的取代基取代；
--ORe，其中Re是
i)甲基、乙基、丙基(异丙基)、丁基、戊基或己基，其各自任选地被以下取代：氘，氰基，-氧代-，卤素，羟基，-NRmRn，-C1-3烷氧基-，任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代的-C3-6环烷基，或任选地被氰基、卤素、羟基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的4元至6元杂环基；或
ii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、
氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基，其各自任选地被氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基的取代基取代；
--C6-10芳基；或
-5元至6元杂芳基，该杂芳基选自吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-1-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、异噁唑-2-基、异噁唑-3-基或异噁唑-4-基，其各自任选地被至少一个独立地选自氰基、-氧代、卤素、羟基、-NRmRn、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C(O)NRmRn的取代基取代，其中-C1-3烷基或-C1-3烷氧基被至少一个独立地选自氰基、卤素、羟基、-NH2、-C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
并且其中Rm和Rn独立地选自氢或-C1-3烷基。
11.如权利要求6所述的化合物，其中R3是
-氢；
-甲基、1-甲氧基乙基、2-羟基丙-2-基、1-甲氧基乙基、或(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)甲基；
-异丙氧基、甲氧基-d3、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、环丙基甲氧基、(1,4-二噁烷-2-基)甲氧基、环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、(顺式-4-羟基环己基)氧基、(反式-4-羟基环己基)氧基、(4-甲氧基环己基)氧基、(顺式-4-甲氧基环己基)氧基、(反式-4-甲氧基环己基)氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、2-甲基-2-吗啉代丙氧基；
-氰基
-3-甲氧基环丁基、(反式)-3-甲氧基环丁基、(顺式)-3-甲氧基环丁基、2,2-二氯环丙基、或1-氰基环丙基；
-吗啉代、3-甲基-吗啉代、3(R)-甲基-吗啉代、3(S)-甲基-吗啉代、3,3-二甲基吗啉代；
-四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基；
-3-甲氧基吡咯烷-1-基、3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基、3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基、3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基、3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(R)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3(S)-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基、2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(R)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、2(S)-(氨基羰基)吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基、3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、顺式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、反式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2(S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、3(R)-甲基吡咯烷-1-基、3(S)-甲基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-(氰基甲氧基)吡咯烷-1-基；
-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基；
-四氢呋喃-3-基；
-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；
-1,4-二噁烷-2-基；
-4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基、4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基，
-4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、
3-甲氧基哌啶-1-基、3(R)-甲氧基哌啶-1-基、3(S)-甲氧基哌啶-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3(R)-乙氧基哌啶-1-基、3(S)-乙氧基哌啶-1-基；
-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3R)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、(3S)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基；4-甲基吡啶-3-基、5-甲基哒嗪-4-基、5-甲氧基哒嗪-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、
4-甲氧基吡啶-3-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、5-氰基哒嗪-4-基、5-氟哒嗪-4-基、4-氟吡啶-3-基、4-异丙基吡啶-3-基、4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基、4-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基、吡啶-2-基、或噻唑-4-基。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成稠合5元至7元环系统，所述稠合环系统包含0-2个氧杂原子作为一个或多个环成员并且任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成选自
Figure FDA0004010464540000131
的稠合环系统；或者R2和R3与它们所附接的原子一起形成稠合环系统
Figure FDA0004010464540000141
R3和R4与它们所附接的原子一起形成选自
Figure FDA0004010464540000142
Figure FDA0004010464540000143
的稠合环系统；并且其中每个稠合环系统任选地和独立地被卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、或-C3-6环烷基取代。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L是键。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Cy1是
a.5元至7元单环杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基包含选自氧、氮或硫的1个、2个、3个或4个杂原子作为一个或多个环成员，或者
b.7元至14元二环或三环杂环基或杂芳基，该杂环基或杂芳基具有选自氧、氮或硫的1个、2个或3个杂原子作为一个或多个环成员，
其各自任选地被至少一个取代基Ri取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Cy1是
a.所述5元至7元单环杂芳基，其包含选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的1个、2个、3个或4个杂原子作为一个或多个环成员，优选地是吡唑基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，所述单环杂芳基任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：
i.卤素；
ii.氰基；
iii.-C1-6烷基，其任选地被卤素、羟基、-C1-6烷氧基、-C(O)Rm(优选地，Rm是吗啉基)、或-NRmRn取代；
iv.杂环基，其任选地被卤素、C1-6烷基-、被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、或氧代取代；优选地，所述杂环基选自四氢呋喃基(优选地，
四氢呋喃-3-基)、吗啉基(优选地，吗啉代)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基(优选地，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基(优选地，8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)、异吲哚啉基(优选地，异吲哚啉-2-基)，其各自任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、或氧代取代；
v.-C3-6环烷基，其任选地被卤素、-氧代、-C1-6烷基、C1-6烷氧基-、
或被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基取代；或
vi.-ORj，其中Rj是-C1-6烷基、被-C1-6烷氧基取代的-C1-6烷基、或杂环基；
vii.氧代；
b.所述7元至14元二环或三环杂芳基，其包含选自氧、氮或硫的1个、2个、或3个杂原子作为一个或多个环成员，优选地是苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基；二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃基、6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑基、6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪基、或2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基，
其各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-NH2、或-C(O)Rm取代，其中Rm是C1-6烷基；所述烷基中任一个任选地富集氘。
17.如权利要求15所述的化合物，其中Cy1是7元至14元二环杂芳基，其为与5元或6元杂环基环稠合的吡啶基环、吡唑基环、噻吩基环、或噻唑基环，其中所述5元或6元杂环基环包含选自氧或氮的一个或两个杂原子作为一个或多个环成员并且所述5元或6元杂环基环任选地被以下取代：一个或两个C1-6烷基或氧代，优选地，两个C1-6烷基，更优选地，两个甲基，最优选地在同一碳原子上的两个甲基；所述烷基或烷氧基中的任一个任选地富集氘。
18.如权利要求15所述的化合物，其中Cy1是
a.
Figure FDA0004010464540000161
Figure FDA0004010464540000162
b.
Figure FDA0004010464540000163
Figure FDA0004010464540000164
c.
Figure FDA0004010464540000165
Figure FDA0004010464540000166
d.
Figure FDA0004010464540000167
e.
Figure FDA0004010464540000168
Figure FDA0004010464540000169
f.
Figure FDA0004010464540000171
g.
Figure FDA0004010464540000172
Figure FDA0004010464540000173
h.
Figure FDA0004010464540000174
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物选自：
N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-[4-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-5-(氧戊环-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(呋喃-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-氰基-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-1-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丁基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基丙-2-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-4-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-异丙氧基哒嗪-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-异丙氧基哒嗪-3-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-异丙氧基哒嗪-3-基)-4-(4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺；
N-(4'-(苯基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-(甲氧基甲基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-吗啉代-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-甲氧基苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-(甲氧基甲基)吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N4'-(3-(甲基磺酰基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4',6'-二胺；
N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)环丙烷甲酰胺；
(S)-N-(4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,5-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((反式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R)-2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-((R)-仲丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R或S)-1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R或S)-1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((4-(甲氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-((反式)-3-羟基环丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺甲酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((3-((反式)-3-羟基环丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4'-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-环丙基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；N-(4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代吗啉代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(反式)-3-羟基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(甲氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-氰基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-环丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((3-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(顺式-3-羟基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(3-甲氧基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-环丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4'-((6-(乙基磺酰基)-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-异丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(S)-N-(4'-((4-(仲丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
(R)-N-(4'-((4-(仲丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((反式)-3-羟基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((顺式)-3-羟基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-甲氧基环丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(甲氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(氰基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-氰基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-环丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-((反式)-3-羟基环丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-苯基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-苯氧基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-环丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(环戊基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2,3-二羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((5-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-(乙基磺酰基)-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((5-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((3-(2-羟基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((3-(2-羟基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(二氟甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((4-(仲丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(二氟甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(二氟甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-(仲丁氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(甲氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-氰基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(环戊基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(2-甲氧基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-((4-乙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(环丙基甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-羟基丙-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((5-氟-4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((3,4-二甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基-吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基-吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R/S)-N-(4-((4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S/R)-N-(4-((4-(1,4-二噁烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((顺式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((反式)-3-甲氧基环丁基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-5-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-氰基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-乙氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-乙氧基哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-1-(2-((2-乙酰胺基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-((2-乙酰胺基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(5-甲基哒嗪-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(5-甲氧基哒嗪-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(顺式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(反式-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(顺式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(反式-3-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
顺式-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((顺式-4-羟基环己基)氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((反式-4-羟基环己基)氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((顺式-4-甲氧基环己基)氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((反式-4-甲氧基环己基)氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-((2,4-二氧代噻唑烷-3-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-甲氧基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-羟基丙-2-基)-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((4-(3-(氰基甲氧基)吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((6-氰基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-氰基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-((4-(2,2-二氯环丙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((4-(2,2-二氯环丙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(5-氰基哒嗪-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-氰基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(5-氟哒嗪-4-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-氟-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6'-(甲基磺酰基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1-氰基环丙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((3R)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((3S)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-甲基-2-吗啉代丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(3,3-二甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-异丙基-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-羟基乙基)-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(1-甲氧基乙基)-6'-(甲基磺酰基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(二氟甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-环丁氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-双(甲基-d3)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-双(甲基-d3)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)-4-((4-(甲氧基-d3)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1,3a,4,6,7,7a-六氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-异丙氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((4,4-二氧化-2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己二烯[3,2-b]吡啶-6-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(4-((4,4-二氧化-2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己二烯[3,2-b]吡啶-6-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((5,5-二氧化-3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫庚英并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基丙-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(1-羟基环丙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-羟基四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((5-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(2-羟基丙-2-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(1-羟基环丙基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(3-甲氧基四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(3-羟基四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((5,5-二氧化-3,4-二氢-2H-[1,4]氧硫庚英并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-5-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((5-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d]异噻唑-3-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1,4-二氢苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡喃并[2,3-b]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-氧代-8,9-二氢吡喃并[4,3,2-de]酞嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(7-甲基-3-氧代-8,9-二氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-2(7H)-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4'-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-2'-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-咪唑-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(呋喃-2-基)-4-((4-(3-甲氧基四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4'-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(2,6-二甲基吗啉代)-4'-((6-(甲基磺酰基)-4-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙酰胺；
N-(5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(环丙基甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-((1-羟基环丙基)甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-((4-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；或
N-(5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-19中任一项所述的一种或多种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
21.一种治疗疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中该疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
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