CN114096536A - 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途 - Google Patents

作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途 Download PDF

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Abstract

本文披露的是式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。还披露了通过使用本文披露的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。

Description

作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
技术领域
本披露提供了化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。
背景技术
HPK1调节多种免疫细胞的不同功能，并且已经显示其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):pp.22771-5；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):pp.13133-8]或Gs-偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):pp.4689-96]激活时被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP-1依赖性基因转录的激活，这表明HPK1是抑制ErkMAPK途径所必需的[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408]，并且这种阻断被认为是负向调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫学研究],2012.54:pp.262-265]。
体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠会经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1-12):pp.21-9]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):pp.419-29]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):pp.6187-94]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。
作为HPK1调节剂，WO 2016205942披露了苯并咪唑，WO 2018049152 A1披露了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1披露了吡唑并吡啶酮，以及WO 2008124849、WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1披露了吡唑并吡啶。
然而，需要提供可用于治疗癌症的新HPK1激酶抑制剂。
发明内容
在第一方面，本文披露的是式(I)的吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物及其使用方法。第一实施例包含以下方面：
方面1：一种式(I)化合物
Figure BDA0003426335980000021
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中
R1和R2各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
Ra、Rb、和Rc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
在每次出现时，R3和R4独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-环烷基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3d取代；或当R3和R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述R3和R4与它们所连接的两个居间碳原子(intervening carbon atom)一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
或当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫；
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
L1是单键、亚烷基、环亚烷基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、亚烯基、或亚炔基；其中*1是指连接到Cy1的位置，并且**1是指连接到吡咯并[2,3-b]吡嗪环的位置；
Figure BDA0003426335980000041
是稠合杂环基、稠合杂芳基、稠合芳基、稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基；
Figure BDA0003426335980000042
任选地被R6取代；
p是0、1、2、3、4；
Figure BDA0003426335980000043
任选地被R5取代，m是0、1、2、3、4；
在每次出现时，R5各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2 CH2NR5aR5b、-CH2CH2CH2NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代；或两个R5与它们所连接的原子(条件是满足价理论)一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代；
(R5a和R5b)、(R5b和R5c)、或(R5c和R5a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-POR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5h)NR5fR5g、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5hCONR5fR5g、-NR5fCO2R5h、-NR5hSONR5fR5g、-NR5hSO2NR5fR5g、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、氧代、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、羟基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
在每次出现时，R6各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CH2CONR6aR6b、-NR6aR6b、-CH2NR6aR6b、-CH2CH2NR6aR6b、-CH2CH2CH2NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c、或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6d取代；或两个R6与它们所连接的原子(条件是满足价理论)一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6a、R6b和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6e取代；
(R6a和R6b)、(R6b和R6c)、或(R6c和R6a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6h)NR6fR6g、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6hCONR6fR6g、-NR6fCO2R6h、-NR6hSONR6fR6g、-NR6hSO2NR6fR6g、或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的至少一个取代基取代；
R6f、R6g、R6h、R6i、和R6j各自独立地是氢、氧代、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
方面2：根据方面1所述的化合物，其中R1和R2各自是氢或-C1-8烷基(优选氢或甲基)。
方面3：根据方面1或2所述的化合物，其中R3是-C1-8烷基、-C1-8烷基-杂环基或-C1-8烷基-环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-杂环基或-C1-8烷基-环烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3d独立地选自-C1-8烷基或-OR3f；R3f各自独立地是氢、-C1-8烷基；优选地，R3是
Figure BDA0003426335980000061
方面4：根据方面1或2所述的化合物，其中R3是-CONR3aR3b；R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C1-8烷基各自被至少一个选自氢、-OR3f、CN、包含1或2个选自氮、氧的杂原子的3元至7元杂环基(例如，哌嗪基、哌啶基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃基、或吡咯烷基)的取代基取代；R3f选自氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
方面5：根据方面1-2中任一项所述的化合物，其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b；R3a和R3b与它们所连接的氮原子一起是包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4元至12元环(例如，单环3元至8元环或双环螺7元至12元环)，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；R3e各自选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g，所述-C1-8烷基任选地被至少一个卤素取代，其中R3f和R3g各自独立地是氢、或-C1-8烷基。
方面6：根据方面1-5中任一项所述的化合物，其中R3选自
Figure BDA0003426335980000071
Figure BDA0003426335980000072
方面7：根据方面5所述的化合物，其中R3选自
Figure BDA0003426335980000073
方面8：根据方面1-7中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2；R4选自卤素、-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、-OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选甲基)；R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
方面9：根据方面8所述的化合物，其中n是1，R4选自-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、或-C1-8烷基(优选甲基)；R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
方面10：根据方面8所述的化合物，其中n是2，并且R4是卤素。
方面11：根据方面8所述的化合物，其中n是1或2，并且R4选自甲基、F、OH、CN、-CHF2或-NHCOCH3。
方面12：根据方面1-8中任一项所述的化合物，其中n是0，并且R3选自
Figure BDA0003426335980000081
Figure BDA0003426335980000082
方面13：根据方面1-8、9、11中任一项所述的化合物，其中n是1，并且R3选自
Figure BDA0003426335980000083
并且R4是甲基、F、OH、CN、-CHF2或-NHCOCH3。
方面14：根据方面1-8和10-11中任一项所述的化合物，其中n是2，并且R3选自
Figure BDA0003426335980000084
且R4是F。
方面15：根据方面1-2中任一项所述的化合物，其中当R3和R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述R3和R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；每个R3e独立地选自-C1-8烷基或氧代。
方面16：根据方面15所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000085
是
Figure BDA0003426335980000086
X＝NH或O，并且R3e是-C1-8烷基。
方面17：根据方面1-2中任一项所述的化合物，其中n＝2，并且当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫。
方面18：根据方面17所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000091
是
Figure BDA0003426335980000092
当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含2个杂原子作为一个或多个环成员的5元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫。
方面19：根据方面18所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000093
是
Figure BDA0003426335980000094
方面20：根据方面1-19中任一项所述的化合物，L1是单键。
方面21：根据方面1-20中任一项所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000095
是苯并稠合杂环基、苯并稠合杂芳基、苯并稠合环烷基、苯并稠合环烯基、苯并稠合环炔基。
方面22：根据方面21所述的化合物，其中所述苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂
Figure BDA0003426335980000096
基、四氢苯并氧氮杂
Figure BDA0003426335980000097
基、二氢苯并氮杂
Figure BDA0003426335980000098
基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0003426335980000099
基、异色满基、或色满基。
方面23：根据方面21-22中任一项所述的化合物，其中所述苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并氧氮杂
Figure BDA00034263359800000910
基、四氢苯并氮杂
Figure BDA00034263359800000911
基、或异色满基。
方面24：根据方面23所述的化合物，其中四氢异喹啉基选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基；四氢苯并氧氮杂
Figure BDA00034263359800000912
基选自2,3,4,5-四氢苯并氧氮杂
Figure BDA00034263359800000913
基、2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure BDA00034263359800000914
-8-基、或2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure BDA00034263359800000915
-7-基；四氢苯并氮杂
Figure BDA00034263359800000916
基选自2,3,4,5-四氢苯并氮杂
Figure BDA0003426335980000105
基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0003426335980000106
-7-基和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003426335980000107
-7-基；异吲哚啉基选自异吲哚啉-5-基；异色满基选自异色满-5-基；二氢异苯并呋喃基选自1,3-二氢异苯并呋喃-4-基。
方面25：根据方面21所述的化合物，其中所述苯并稠合杂芳基是苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、或喹喔啉基；在一些实例中，吲唑基是例如1H-吲唑-4-基、2H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-基；苯并二唑基是例如1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基；苯并噁唑基是例如苯并[d]噁唑-6-基；苯并噁二唑基是例如苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基。
方面26：根据方面21所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000101
是双环稠合杂芳基，其选自呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、萘啶基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基；在一些实例中，咪唑并吡啶基是例如咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基或咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基。
方面27：根据方面21所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000102
是
Figure BDA0003426335980000103
Figure BDA0003426335980000104
p＝0、1、2或3；m＝0、1、2、3或4；R6和R5是如针对式(I)所定义的。
方面28：根据方面21-27中任一项所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000111
是
Figure BDA0003426335980000112
(优选
Figure BDA0003426335980000113
)，m＝1、2、3或4；R6和R5是如针对式(I)所定义的(优选R5和R6独立地是-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基或叔丁基)。
方面29：根据方面27或28所述的化合物，其中R6选自-C1-8烷基、-OR6a或-NR6aR6b，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代，R6a和R6b各自是氢或-C1-8烷基；R6d各自独立地是氢、卤素或-C1-8烷基，优选R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2、或-C(CH3)2OH。
方面30：根据方面27-29中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基或杂芳基-CONR3aR3b、CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2 CH2NR5aR5b，所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基或杂环基或杂芳基任选地被至少一个R5d取代，并且R5a、R5b和R5d是如针对式(I)所定义的。
方面31：根据方面27-30中任一项所述的化合物，其中R5选自-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基或叔丁基)、-C1-8烷基-环烷基、杂环基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂芳基或杂环基任选地被至少一个取代基R5d取代；R5d选自-C1-8烷基、-OR5f、-NR5fR5g、-CO2R5f、杂芳基、杂环基、-SO2R5f、-POR5fR5g、-CONR5fR5g、氧代或-CF3；R5f和R5g各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或羟基。
方面32：根据方面31所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、-CH2OH、-C2H4OH、C2H4NHCH3、-C2H4OCH3、
Figure BDA0003426335980000114
Figure BDA0003426335980000121
方面33：根据方面30所述的化合物，其中R5是-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b；R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e各自独立地选自C1-8烷基(优选甲基、乙基)、OR5f；R5f各自独立地选自氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)。
方面34：根据方面33所述的化合物，其中R5是
Figure BDA0003426335980000122
Figure BDA0003426335980000123
方面35：根据方面30所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a和R5b各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、-芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、-芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e独立地是氢、OR5f、-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-芳基、或C1-8烷氧基-C1-8烷基-；R5f各自独立地选自氢、-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)和环烷基。
方面36：根据方面35所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a是氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)；R5b选自-C1-8烷基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基，所述-C1-8烷基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基任选地被至少一个取代基R5e取代，R5e选自卤素、-CH2OH或OR5f，R5f选自氢、环烷基或-C1-8烷基。
方面37：根据方面36所述的化合物，其中R5选自
Figure BDA0003426335980000131
(优选
Figure BDA0003426335980000132
)、
Figure BDA0003426335980000133
Figure BDA0003426335980000134
Figure BDA0003426335980000135
(优选
Figure BDA0003426335980000136
)、
Figure BDA0003426335980000137
Figure BDA0003426335980000138
Figure BDA00034263359800001314
(优选
Figure BDA0003426335980000139
)、
Figure BDA00034263359800001310
Figure BDA00034263359800001311
方面38：根据方面35或36所述的化合物，其中R5是-CONR3aR3b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b选自环烷基，例如环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团；所述环烷基任选地被OH、-CH3、-OCH3取代；优选地，R5是
Figure BDA00034263359800001312
Figure BDA00034263359800001313
方面39：根据方面35或36所述的化合物，其中R5是-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b选自-C1-8烷基、环烷基或-C1-8烷基-杂环基，所述-C1-8烷基、环烷基或-C1-8烷基-杂环基任选地被至少一个取代基R5e取代，R5e选自环烷基、-C1-8烷基、-CH2OH或OR5f，OR5f选自氢或-C1-8烷基；例如，R5选自
Figure BDA0003426335980000141
(优选
Figure BDA0003426335980000142
)、
Figure BDA0003426335980000143
方面40：根据方面35或36所述的化合物，其中R5是-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b是杂环基(例如，
Figure BDA0003426335980000144
Figure BDA0003426335980000145
)或芳基(例如，苯基)，所述杂环基或芳基任选地被至少一个取代基R5e取代，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基或-OR5f；R5f各自独立地是氢或-C1-8烷基。
方面41：根据方面30所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-OR5f，R5f各自独立地是氢或-C1-8烷基；例如，R5是
Figure BDA0003426335980000146
方面42：根据方面1-41中任一项所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、-CH2OH、-C2H4OH、C2H4NHCH3、-C2H4OCH3、
Figure BDA0003426335980000147
Figure BDA0003426335980000148
Figure BDA0003426335980000151
(优选
Figure BDA0003426335980000152
)、
Figure BDA0003426335980000153
(优选
Figure BDA0003426335980000154
)、
Figure BDA0003426335980000155
方面43：根据方面28所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000156
是
Figure BDA0003426335980000157
或
Figure BDA0003426335980000158
m＝2、3或4，R5各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b、-CH2CH2CH2NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代；R6、R5a、R5b、R5c和R5d是如针对式(I)所定义的。
方面44：根据方面43所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000161
是
Figure BDA0003426335980000162
Figure BDA0003426335980000163
m＝2，R5各自独立地是-C1-8烷基或-CONR5aR5b，R5b和R5d是氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)；R6选自-C1-8烷基、-OR6a或-NR6aR6b，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代，R6a和R6b各自是氢或-C1-8烷基；R6d各自独立地是氢、卤素或-C1-8烷基，优选R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2、或-C(CH3)2OH。
方面45：根据方面44所述的化合物，其中
Figure BDA0003426335980000164
是
Figure BDA0003426335980000165
Figure BDA0003426335980000166
R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2、或-C(CH3)2OH。
方面46：根据方面1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure BDA0003426335980000167
Figure BDA0003426335980000171
Figure BDA0003426335980000181
Figure BDA0003426335980000191
Figure BDA0003426335980000201
Figure BDA0003426335980000211
Figure BDA0003426335980000221
Figure BDA0003426335980000231
在第二方面，本文披露的是药物组合物，所述药物组合物包含本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面，本文披露的是抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体施用本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐，包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。
在第四方面，本文披露的是治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐作为HPK1激酶抑制剂，其中所述本文披露的化合物包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。在一些实施例中，所述疾病或障碍与HPK1相互作用的抑制相关。优选地，所述疾病或障碍是癌症。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文使用的，包括所附权利要求，词语的单数形式例如……
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文使用的，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则例如“一个”、“一种”和“所述”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。本文定义的烷基基团任选地被氘代或氚化。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指烃基团，其选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指烃基团，其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥联的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用一个原子。术语“7元至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，所述至少两个环共用一个原子。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“桥联环烷基”是指含有碳原子并且由两个环形成的环结构，所述至少环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7元至10元桥联环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由两个环形成的环结构，所述两个环共用两个彼此不相邻的原子。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的双环环烷基基团，其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“苯并稠合环烷基”是双环稠合环烷基，其中4元至8元单环环烷基环与苯环稠合。例如，苯并稠合环烷基是
Figure BDA0003426335980000261
和
Figure BDA0003426335980000262
其中波浪线指示连接点。
术语“苯并稠合环烯基”是双环稠合环烯基，其中4元至8元单环环烯基环与苯环稠合。
术语“苯并稠合环炔基”是双环稠合环炔基，其中4元至8元单环环炔基环与苯环稠合。
稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基的实例包括但不限于：双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8元至9元稠合环，所述8元至9元稠合环是指以上实例内含有8至9个环原子的环结构。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
b)双环系统(例如7元至12元双环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
c)三环系统(例如10元至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。
特别地，术语“双环稠合芳基”是指如本文所定义的双环芳基环。典型的双环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；
b)7元至12元双环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
c)11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，所述杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特别地，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。典型地，双环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环。基团可以通过任一环连接到分子的其余部分。
双环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是双环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5元至7元(优选地，5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基)、和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
本文使用的术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4元至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基(imidazolidin-2-yl)、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂
Figure BDA0003426335980000301
基、二氮杂
Figure BDA0003426335980000302
基、硫氮杂
Figure BDA0003426335980000303
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5元至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是所述稠合杂环基团不具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元、或7元至10元。根据组成环的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环连接到分子的其余部分。
特别地，术语“双环稠合杂环基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环且包含选自氮、氧或任选氧化的硫的1至4个杂原子作为环成员。典型地，双环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(或四氢异喹啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环己基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂
Figure BDA0003426335980000311
基、四氢苯并氧氮杂
Figure BDA0003426335980000312
基、二氢苯并氮杂
Figure BDA0003426335980000313
基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0003426335980000314
基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是双环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4元至9元杂环基(优选5元或6元)与苯环稠合。
术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共用两个不连续的原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥联杂环基分为双环、三环、四环或多环桥联杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥联杂环基，并且更优选双环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
如果胺被R5取代，其意指
Figure BDA0003426335980000321
或
Figure BDA0003426335980000322
的结构中的氮原子或不与氢键合。
本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基R6d”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R6d的列表。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文使用的，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。例如，二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物，分离所述非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离所述非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐，和式(I)化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、运载体(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载体，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代，或者有时用“具有”取代。
在整个说明书和随附权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
通用合成
本文披露的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径中的任何途径来合成。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本文披露的化合物的反应。合适的溶剂在进行反应的温度下(例如，在范围从室温至溶剂的沸腾温度的温度下)可以基本上不与起始材料、中间体或产物发生反应。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。
适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱法)纯化。
将手性分析型HPLC用于不同手性实例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相和溶剂比率，将条件分为以下方法。
本文披露的化合物可以通过以下方案I和方案II制备。
方案I
Figure BDA0003426335980000361
例如，式(I)化合物可以如方案I所示形成。可以使用过渡金属催化的反应，将化合物(i)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(ii)；可以使用过渡金属催化的反应，将化合物(ii)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(iii)；可以将化合物(iii)原位脱保护或逐步脱保护以给出化合物(iv)[即，式(I)]。
方案II
Figure BDA0003426335980000362
例如，式(I)化合物可以如方案II所示形成。可以使用过渡金属催化的反应，将化合物(i)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(ii)；可以将化合物(ii)硼基化以给出化合物(iii)；可以使用过渡金属催化的反应，将化合物(iii)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(iv)；可以将化合物(iv)原位脱保护或逐步脱保护以给出化合物(v)[即，式(I)]。
方案III
Figure BDA0003426335980000371
例如，式(I)化合物可以如方案III所示形成。可以使用过渡金属催化的反应，将化合物(i)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(ii)；可以将化合物(ii)选择性卤化以给出化合物(iii)；可以将化合物(iii)进行保护以给出化合物(iv)；可以将化合物(iv)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(v)；可以将化合物(v)原位脱保护或逐步脱保护以给出化合物(vi)[即，式(I)]。
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。除非另外说明，否则下述实例中的实验方法为常规方法。除非另外说明，否则试剂和材料都是可商购的。使用的所有溶剂和化学品均为分析级或化学纯度。使用前将溶剂全部再蒸馏。无水溶剂均根据标准方法或参考方法制备。
缩写
Ts 对甲苯磺酰基(tosyl)
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
Et 乙基
Ac 乙酰基
LCMS 液相色谱-质谱
Me 甲基
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
BPD 双(频哪醇)二硼
pin 频哪醇
Boc 叔丁基氧基羰基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
HPLC 高效液相色谱法
PE 石油醚
TLC 薄层色谱法
DMF N,N-二甲基甲酰胺
HATU 2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMSO 二甲亚砜
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
MTBE 甲基叔丁醚
T3P 丙基磷酸酐
IPA 异丙醇
UV 紫外线
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
实例1：4-[2-(2,5-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000381
步骤1：2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure BDA0003426335980000391
在0℃，向2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(162g，500mmol)在无水DMF(1500mL)中的溶液中分批添加氢化钠(30.0g，750mmol)。在0℃将所得混合物搅拌15min，并且然后分批添加TsCl(124g，650mmol)。将混合物在搅拌的同时加温至室温。3h后，将反应混合物倒入冰水(2L)中并且通过过滤收集沉淀物。将固体用水(200mL x 5)漂洗然后真空干燥，以给出标题化合物(239g，99％)。LCMS(M+H)+＝479.9。
步骤2：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000392
向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(240mg，0.50mmol)和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(106mg，0.52mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(207mg，1.42mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg，0.048mmol)。在70℃在氮气氛下搅拌3h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用CHCl3/MeOH(9:1)洗脱)纯化，以给出标题化合物(200mg，75％)。LCMS(M+H)+＝499.2。
步骤3：N,N-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000393
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(950mg，1.90mmol)和BPD(531mg，2.09mmol)在二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(373mg，3.80mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(155mg，0.190mmol)。将反应混合物在100℃在氮气氛下搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后用水(10mL)稀释。将所得混合物用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(1.0g，93％)。LCMS(M-pin)+＝465.1。
步骤4：2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺盐酸盐
Figure BDA0003426335980000401
在0℃，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(30.0g，0.143mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加NiCl2·6H2O(3.39g，0.0143mol)、Boc2O(62.3g，0.286mol)。然后在15min内分批添加NaBH4(64.8g，1.71mol)。将所得混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用冰水淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(1000mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在室温，向残余物中添加在MeOH中的HCl(7N，50mL，0.350mol)，并将溶液在室温搅拌16h。将溶剂在减压下浓缩以给出标题化合物(35.0g，粗制)。LCMS(M+H)+＝214.0。
步骤5：N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0003426335980000402
在0℃，在氮气氛下，伴随搅拌，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺盐酸盐(350mg，粗制)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(345mg，3.42mmol)和TFAA(356mg，1.70mmol)。15h后，然后通过添加水(20mL)将反应淬灭。将所得溶液用DCM(35mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以给出标题化合物(271mg，61％，对于2个步骤)。LCMS(M+H)+＝310.0。
步骤6：1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure BDA0003426335980000403
在室温，伴随搅拌，向N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(271mg，0.874mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中添加H2SO4(2mL)和多聚甲醛(176mg，1.95mmol)。16h后，然后通过添加水(30mL)将反应稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱法(用在水中的MeCN(40％至70％)洗脱)纯化，以给出标题化合物(100mg，36％)。LCMS(M+H)+＝322.2。
步骤7：7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000411
在室温，伴随搅拌，向1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(100mg，0.270mmol)在EtOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(147mg，1.06mmol)。将所得混合物加温至80℃。2h后，将反应冷却并用水(10mL)稀释。将所得混合物用DCM(30mLx 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以给出标题化合物(49mg，81％)。LCMS(M+H)+＝226.1。
步骤8：7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000412
在室温在氮气氛下，向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，0.398mmol)和福尔马林(40％，45mg，0.597mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH3CN(39mg，0.60mmol)。3h后，将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(102mg，99％)。LCMS(M+H)+＝240.0。
步骤9：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000421
在氮气氛下，向N,N-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(77mg，0.166mmol)和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(20mg，0.083mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.60mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(35mg，0.250mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(7mg，0.008mmol)。伴随搅拌，将混合物加热至100℃。2h后，将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释并过滤。将滤饼用DCM(6mL x 3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(27mg，16％)。LCMS(M+H)+＝580.6。
步骤10：4-[2-(2,5-二甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000422
在环境气氛下在70℃，向4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(34mg，0.058mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(57mg，0.393mmol)。将混合物冷却至室温，并添加水(30mL)。将所得混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以给出实例1(9.8mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.42-8.35(m,2H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),3.60(s,2H),3.01(s,6H),2.79-2.71(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝426.4。
实例2：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000431
步骤1：4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000432
将4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g，116mmol)在SOCl2(200mL)中的混合物在60℃搅拌3h。将溶剂真空除去。将残余物重新溶解于无水DCM(200mL)。在0℃添加盐酸二甲胺(14.0g，174.4mmol)和TEA(80mL，581mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(200mL)，并将混合物用DCM(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(28.0g，99％)。LC-MS(M+H)+＝242.0,244.0。
步骤2：N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000433
在氮气下，将4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(28.0g，115mmol)、BPD(44.0g，174mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.1g，6.94mmol)和AcOK(22.7g，231mmol)添加到二噁烷(400mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(400mL)，并将混合物用盐水(300mL x 2)洗涤。将水层用EtOAc(400mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:5至2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(26.0g，73％)。LC-MS(M+H)+＝290.1。
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000441
在氮气氛下，向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(16.5g，34.6mmol)和N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(10.0g，34.5mmol)在二噁烷(150mL)和水(50mL)中的溶液中添加K2CO3(9.55g，69.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.07mmol)。在50℃搅拌5h后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:2至2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(11.0g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.09-8.01(m,4H),7.49-7.44(m,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.79(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS(M+H)+＝513.0。
步骤4：2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000442
在氮气下，7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.5g，10.4mmol)、BPD(3.96g，15.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(457mg，0.62mmol)和AcOK(2.0g，20.8mmol)添加到二噁烷(50mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)，并将混合物用盐水(30mL x 2)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:15)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.11g，71％)。LC-MS(M+H)+＝288.1。
步骤5：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000451
在氮气下，将4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(2.7g，5.26mmol)、2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.11g，7.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(231mg，0.316mmol)和K2CO3(2.18g，15.8mmol)添加到二噁烷(50mL)和水(10mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配，然后将水层用EtOAc(40mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:50至1:10)洗脱)纯化以给出实例2(0.90g，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.27-8.18(m,2H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),3.63-3.55(m,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.80-2.63(m,4H),2.39(s,3H),2.34-2.28(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝440.4。
实例3：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000452
步骤1：4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000453
向4-溴苯甲酸(11.80g，55.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中添加DIPEA(10.50g，104mmol)、HATU(22.40g，58.9mmol)和(2S)-1-氨基丙-2-醇(4.00g，53.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(600mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc(30:70)洗脱)纯化以给出标题化合物(12.0g，88％)。LC-MS(M+H)+＝258.1
步骤2：4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000461
在0℃，向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺(12.0g，46.7mmol)和TBSCl(15.0g，59.0mmol)在DCM(150mL)中的搅拌混合物中滴加Et3N(15.0g，1.49mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用DCM(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(19.0g，粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤3。LC-MS(M+H)+＝372.2。
步骤3：4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000462
在0℃在氮气氛下，向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺(19.0g，来自步骤2的粗制品)在DMF(120mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(5.10g，在矿物油中60％，127mmol)。将所得混合物搅拌30min，然后在0℃滴加CH3I(9.50g，63.6mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。将反应在0℃用冰水淬灭。将所得混合物用EtOAc(700mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(18.0g，粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤4。LC-MS(M+H)+＝386.3。
步骤4：4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000471
向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺(18.0g，来自步骤3的粗制品)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1.0M，70mL，70mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(8.3g，65％，经3个步骤)。LC-MS(M+H)+＝272.0。
步骤5：N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000472
向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺(8.3g，30.5mmol)和BPD(12.0g，44.9mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(2.60g，3.02mmol)和KOAc(9.30g，90.0mmol)。将反应混合物在100℃在氮气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温，然后过滤。将滤饼用二噁烷(10mL x 3)漂洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(7.8g，80％)。LC-MS(M+H)+＝320.2。
步骤6：(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000473
以与实例1、步骤2中类似的方式，从N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(866mg，88％)。LC-MS(M+H)+＝543.0。
步骤7：叔丁基(新戊酰氧基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003426335980000481
在0℃，向新戊酰酸酐(17.0g，86.7mmol)在CHCl3(300mL)中的搅拌溶液中滴加叔丁基N-羟基氨基甲酸酯(10.0g，71.3mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供标题化合物(7.2g，46％)。
步骤8：O-新戊酰羟基胺
Figure BDA0003426335980000482
在室温，向叔丁基(新戊酰氧基)氨基甲酸酯(26.4g，97mmol)在无水二乙醚(240mL)中的溶液里缓慢添加TFA(9.6g，99mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后添加己烷(250mL)。将所得混合物快速搅拌10min。将沉淀物通过过滤收集，用己烷(20mL x 3)漂洗并在真空烘箱中干燥过夜，以给出呈白色固体的标题化合物(24.8g，91％)。LCMS(M+H)+＝118.2。
步骤9：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000483
在氮气氛下在0℃，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(10.0g，43.3mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加T3P(27.6g，86.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5h。然后在室温分批添加DIPEA(17.1g，132mmol)和O-新戊酰羟基胺(12.0g，103mmol)。将反应混合物再搅拌16h。将反应通过添加水(300mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/己烷(0:1至1:10)洗脱)纯化以给出标题化合物(9.83g，69％)。LCMS(M+H)+＝330.2。
步骤10：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003426335980000491
在室温在氮气氛下，向4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(10.0g，29.8mmol)和KOAc(6.67g，64.6mmol)在MeCN(200mL)中的搅拌溶液中添加二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(968mg，1.489mmol)。在-30℃，向混合物中通入乙烯鼓泡1h。将所得混合物在室温在3bar的乙烯气氛下再搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.3g，28％)。LCMS(M+H)+＝256.1。
步骤11：6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸
Figure BDA0003426335980000492
在70℃在氮气氛下，向6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(400mg，1.56mmol)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加BH3-Me2S(8.00mL，84.3mmol)。将所得混合物在70℃搅拌12h，然后冷却至室温。将反应用冰水淬灭。向上述混合物中添加NaOH(5M，30mL)。将所得混合物在70℃再搅拌30min，然后冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用乙腈/水(含有0.05％TFA)(0:1至3:7)洗脱)纯化以给出标题化合物(240mg，43％)。LCMS(M+H)+＝242.0。
步骤12：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000493
在0℃，向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸(220mg，0.620mmol)、HOAc(0.01mL，0.173mmol)和福尔马林(37％，104mg，1.28mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH3CN(85mg，1.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用乙腈/水(含有0.1％NH4HCO3)(1:1至8:2)洗脱)纯化以给出标题化合物(90mg，57％)。LCMS(M+H)+＝256.0。
步骤13：8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000501
以与实例2、步骤4中类似的方式，从6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和BPD制备标题化合物(210mg，81％)。LC-MS(M+H)+＝304.1。
步骤14：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000502
以与实例2、步骤5中类似的方式，从8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(62mg，64％)。LC-MS(M+H)+＝640.5。
步骤15：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000511
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例3(18mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.95(s,1H),8.52(s,1H),8.42-8.37(m,2H),7.60(d,J＝10.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),4.87-4.82(m,1H),4.07-3.83(m,4H),3.48(s,2H),3.31-3.12(m,2H),3.03(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.42(s,3H),1.18-0.75(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝486.5。
实例4：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000512
步骤1：(R)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000513
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-溴-2-甲基苯甲酸和(R)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(24.5g，97％)。LC-MS(M+H)+＝272.0。
步骤2：(R)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000521
以与实例3、步骤2中类似的方式，从(R)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-2-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(48.00g，粗制)。LC-MS(M+H)+＝386.1。
步骤3：(R)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000522
以与实例3、步骤3中类似的方式，从(R)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(32.9g，91％，经2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝399.9。
步骤4：(R)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000523
以与实例3、步骤4中类似的方式，从(R)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物(21.0g，80％)。LC-MS(M+H)+＝286.1。
步骤5：(R)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000524
以与实例3、步骤5中类似的方式，从(R)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(11.5g，24％)。LC-MS(M+H)+＝334.2。
步骤6：(R)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000531
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(170mg，51％)。LC-MS(M+H)+＝557.2。
步骤7：(R)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000532
以与实例1、步骤3中类似的方式，从(R)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(100mg，71％)。LC-MS(M-pin)+＝523.3。
步骤8：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000541
以与实例1、步骤9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(40mg，32％)。LC-MS(M+H)+＝638.5。
步骤9：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000542
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺制备实例4(5mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.19(m,2H),8.22-8.15(m,1H),7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.06-3.75(m,1H),3.63(s,2H),3.57-3.49(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.79-2.69(m,4H),2.41(s,3H),2.35-2.27(m,6H),1.18-0.86(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝484.5。
实例5：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000551
步骤1：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000552
以与实例1、步骤3中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(71mg，83％)。LC-MS(M-pin)+＝509.4。
步骤2：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000553
以与实例1、步骤9中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(150mg，50％)。LC-MS(M+H)+＝624.5。
步骤3：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000561
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例5(4.5mg，4.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.41-8.34(m,2H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),4.83(s,1H),4.04-3.87(m,1H),3.60(s,2H),3.52-3.47(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.04(s,3H),2.79-2.72(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.18-0.88(m,3H).LC-MS(M+H)+＝470.5。
实例6：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000562
步骤1：(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000563
以与实例3、步骤1中类似的方式，从(S)-1-氨基丙-2-醇和3-溴-5-甲基苯甲酸制备标题化合物(14.0g，97％)。LC-MS(M+H)+＝272.3。
步骤2：(S)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000571
以与实例3、步骤2中类似的方式，从(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-2-甲基苯甲酰胺和TBSCl制备标题化合物(21.8g，89％)。LC-MS(M+H)+＝386.2。
步骤3：(S)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000572
以与实例3、步骤3中类似的方式，从(S)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺和MeI制备标题化合物(13.1g，61％)。LC-MS(M+H)+＝400.2。
步骤4：(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000573
以与实例3、步骤4中类似的方式，从(S)-4-溴-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物(6.36g，81％)。LC-MS(M+H)+＝286.2。
步骤5：(S)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000574
以与实例3、步骤5中类似的方式，从(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(7.78g，64％)。LC-MS(M+H)+＝334.4。
步骤6：(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000581
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(495mg，34％)。LC-MS(M+H)+＝557.1。
步骤7：(S)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000582
以与实例1、步骤3中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(330mg，60％)。LC-MS(M-pin)+＝523.2。
步骤8：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000583
以与实例1、步骤9中类似的方式，从(S)-7-(4-((2-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基硼酸和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸制备标题化合物(203mg，59％)。LC-MS(M+H)+＝640.7。
步骤9：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺；三氟乙酸
Figure BDA0003426335980000591
在室温在N2下，向(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(250mg，0.391mmol)和福尔马林(30％，63mg，0.63mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(1滴)和NaBH3CN(39mg，0.63mmol)。2h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用乙腈/水(含有0.05％TFA)(0:1至3:7)洗脱)纯化以给出标题化合物(194mg，65％)。LC-MS(M+H)+＝654.5。
步骤10：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000592
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺；三氟乙酸制备实例6(37mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.96(s,1H),8.48(s,1H),8.37(d,J＝6.2Hz,1H),8.19-8.09(m,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.06-3.76(m,4H),3.57-3.46(m,3H),3.16-3.01(m,2H),2.98-2.85(m,4H),2.68-2.60(m,2H),2.41(s,3H),2.34-2.26(m,3H),1.18-0.84(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝500.3。
实例7A/7B：(S)-2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000601
步骤1：4-溴-2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000602
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-溴-2,6-二氟苯甲酸和N-甲基(四氢呋喃-3-基)甲胺制备标题化合物(1.47g，56％)。LC-MS(M+H)+＝334.0。
步骤2：2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000603
以与实例3、步骤5中类似的方式，从4-溴-2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(0.90g，54％)。LC-MS(M+H)+＝382.2。
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000611
以与实例1、步骤2中类似的方式，从2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(47mg，76％)。LC-MS(M+H)+＝605.2。
步骤4：2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000612
以与实例1、步骤3中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(131mg，32％)。LC-MS(M-pin)+＝571.4。
步骤5：2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000613
以与实例1、步骤9中类似的方式，从2,6-二氟-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸制备标题化合物(66mg，87％)。LC-MS(M+H)+＝688.5。
步骤6：2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000621
以与实例6、步骤9中类似的方式，从2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和福尔马林制备标题化合物(67mg，87％)。LC-MS(M+H)+＝702.4。
步骤7：(S)-2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和(R)-2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000622
以与实例1、步骤10中类似的方式，从2,6-二氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺制备实例7A/7B。通过在以下条件下在手性HPLC上分离鉴定2种异构体产物：柱：Repaired IC，0.46x 10cm，5.0μm。流动相：在IPA中的(己烷(Hex):DCM＝3:1)(0.2％异丙胺)，在15min内70％等度；检测器，UV 254nm。
实例7A：(4mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.28-8.25(m,2H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),3.93(s,3H),3.85-3.47(m,5H),3.46(s,2H),3.29-3.22(m,1H),3.06-2.87(m,5H),2.72-2.54(m,3H),2.40(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.69-1.33(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝548.4。在上述手性HPLC条件下，tR＝2.83m。
实例7B：(4mg,4％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.28-8.25(m,2H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),3.93(s,3H),3.85-3.47(m,5H),3.46(s,2H),3.29-3.22(m,1H),3.06-2.87(m,5H),2.72-2.54(m,3H),2.40(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.69-1.33(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝548.4。在上述手性HPLC条件下，tR＝3.86m。
实例8：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000631
步骤1：4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000632
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-溴苯甲酸和(2R)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(4.63g，67％)。LC-MS(M+H)+＝258.1。
步骤2：4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000633
以与实例3、步骤2中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺和TBSCl制备标题化合物(12.14g，60％)。LC-MS(M+H)+＝372.3。
步骤3：4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000641
以与实例3、步骤3中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺和MeI制备标题化合物(9.79g，53％)。LC-MS(M+H)+＝386.1。
步骤4：4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000642
以与实例3、步骤4中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(5.48g，70％)。LC-MS(M+H)+＝272.0。
步骤5：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000643
以与实例3、步骤5中类似的方式，从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(3.75g，47％)。LC-MS(M+H)+＝320.1。
步骤6：(R)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000651
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(488mg，52％)。LC-MS(M+H)+＝543.2。
步骤7：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000652
以与实例1、步骤3中类似的方式，从(R)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(200mg，粗制)。LC-MS(M-pin)+＝509.2。
步骤8：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000653
以与实例1、步骤9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(50mg，22％，经2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝624.5。
步骤9：(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000661
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例8(15mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.49(m,2H),4.84(s,1H),4.06-3.80(m,1H),3.60(s,2H),3.54-3.47(m,1H),3.27-3.12(m,1H),3.04(s,3H),2.79-2.71(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.20-0.86(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝470.5。
实例9：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000662
步骤1：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000671
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(R)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和4-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉制备标题化合物(81mg，33％)。LC-MS(M+H)+＝723.1。
步骤2：(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000672
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例9(8mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.88(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,3H),4.85(s,1H),4.05-3.83(m,1H),3.76-3.71(m,2H),3.62-3.55(m,5H),3.50-3.46(m,2H),3.03(s,3H),2.84-2.54(m,5H),2.48-2.43(m,6H),2.31(s,3H),1.28-1.19(m,1H),1.18-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝569.1。
实例10：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000681
步骤1：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000682
以与实例1、步骤9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸制备标题化合物(33mg，22％)。LC-MS(M+H)+＝626.3。
步骤2：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000683
以与实例6、步骤9中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺和福尔马林制备标题化合物(25mg，83％)。LC-MS(M+H)+＝640.4。
步骤3：(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000691
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例10(6mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,1H),8.42-8.36(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.55-7.48(m,2H),4.85(s,1H),3.94(s,3H),3.45(s,2H),3.35-3.12(m,3H),3.03(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.40(s,3H),1.19-0.85(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝486.4。
实例11：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000692
步骤1：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000693
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(87mg，32％)。LC-MS(M+H)+＝638.5。
步骤2：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000701
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺制备实例11(16mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.88(s,1H),8.47(s,1H),8.28-8.17(m,2H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.29-7.23(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.78(s,2H),3.58-3.49(m,1H),3.43-3.33(m,2H),3.20-3.02(m,2H),2.91-2.79(m,6H),2.35-2.28(m,6H),1.18-0.83(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝484.5。
实例12：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000702
步骤1：叔丁基2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酸酯
Figure BDA0003426335980000703
以与实例3、步骤5中类似的方式，从叔丁基4-溴-2-甲基苯酸酯和BPD制备标题化合物(1.1g，81％)。LC-MS(M-t-Bu)+＝263.2。
步骤2：叔丁基4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯
Figure BDA0003426335980000711
以与实例1、步骤2中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和叔丁基2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酸酯制备标题化合物(1123mg，72％)。LC-MS(M+H)+＝542.1。
步骤3：叔丁基2-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酸酯
Figure BDA0003426335980000712
以与实例1、步骤3中类似的方式，从叔丁基4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯和BPD制备标题化合物(136mg，76％)。LC-MS(M-pin)+＝508.3。
步骤4：N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
Figure BDA0003426335980000713
在室温，向2,2-二甲氧基乙胺(1.09g，10.4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加3-溴-5-甲氧基苯甲醛(2.04g，9.50mmol)。在120℃在氮气氛下，将所得混合物搅拌15h，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩然后重新溶解于MeOH(15mL)。将混合物在冰浴中冷却并在10min内向其中分批添加NaBH4(4.18mg，110mmol)。将所得混合物加温至室温。5h后，将反应用冰水(20mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下浓缩以给出标题化合物(2.80g，粗制)。LCMS(M+H)+＝304.4。
步骤5：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇
Figure BDA0003426335980000721
将N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(2.80g，来自步骤4)在HCl(6M，6.0mL)中的混合物在40℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(108mg，5％，经2个步骤)。LCMS(M+H)+＝258.1。
步骤6：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000722
在室温在氮气氛下，向7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(100mg，0.38mmol)和三乙基硅烷(1.00mL，8.6mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中滴加TFA(0.50mL，4.4mmol)。将所得混合物在40℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制品在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)之间分配。将合并的有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用在0.05％水性NH4HCO3溶液中的MeCN(45％至70％)洗脱)纯化以给出标题化合物(75mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(d,J＝1.9Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),3.82-3.74(m,5H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,1H),2.43(t,J＝6.0Hz,2H)。LCMS(M+H)+＝242.1。
步骤7：叔丁基4-(2-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯
Figure BDA0003426335980000731
以与实例1、步骤9中类似的方式，从叔丁基2-甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯酸酯和7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(50mg，49％)。LC-MS(M+H)+＝625.4。
步骤8：叔丁基4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯
Figure BDA0003426335980000732
以与实例6、步骤9中类似的方式，从叔丁基4-(2-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯和福尔马林制备标题化合物(43mg，47％)。LC-MS(M+H)+＝639.4。
步骤9：4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸；三氟乙酸
Figure BDA0003426335980000733
在0℃，向叔丁基4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯酸酯(51mg，0.076mmol，1.00当量，95％)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后在减压下浓缩以提供标题化合物(37mg，70％)。LC-MS(M+H)+＝583.3。
步骤10：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000741
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸；三氟乙酸和(S)-1-(甲基氨基)丙-2-醇制备标题化合物(33mg，89％)。LC-MS(M+H)+＝654.4。
步骤11：(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000742
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺制备实例12(13mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.95(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(d,J＝6.6Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.06-3.72(m,4H),3.64-3.48(m,3H),3.17-3.00(m,2H),2.88(s,2H),2.76-2.68(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.38(s,3H),2.34-2.26(m,3H),1.18-0.83(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝500.5。
实例13：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000751
步骤1：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000752
以与实例2、步骤5中类似的方式，从4-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉和(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(64mg，43％)。LC-MS(M+H)+＝723.4。
步骤2：(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000753
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例13(17mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.88(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,2H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.49(m,2H),4.85(s,1H),4.07-3.83(m,1H),3.71(s,2H),3.63-3.46(m,5H),3.22-3.18(m,1H),3.07-3.00(m,3H),2.81-2.71(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.31(s,3H),1.16-0.90(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝569.3。
实例14：(S)-(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000761
步骤1：(S)-叔丁基1-(4-溴苯甲酰)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003426335980000762
以与实例3、步骤1中类似的方式，从(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯和4-溴苯甲酸制备标题化合物(1.40g，73％)。LC-MS(M+H)+＝383.2。
步骤2：(S)-(4-溴苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；三氟乙酸
Figure BDA0003426335980000763
以与实例12、步骤9中类似的方式，从(S)-叔丁基1-(4-溴苯甲酰)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸酯制备标题化合物(1.01g，97％)。LC-MS(M+H)+＝283.1。
步骤3：(S)-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
Figure BDA0003426335980000771
以与实例3、步骤5中类似的方式，从(S)-(4-溴苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；三氟乙酸和BPD制备标题化合物(881mg，75％)。LC-MS(M+H)+＝331.3。
步骤4：(S)-(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000772
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(S)-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(858mg，61％)。LC-MS(M+H)+＝554.3。
步骤5：(S)-(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000773
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(S)-(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(167mg，73％)。LC-MS(M+H)+＝635.5。
步骤6：(S)-(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000781
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮制备实例14(18mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.88(s,1H),8.52(s,1H),8.42-8.36(m,2H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.66-7.60(m,2H),3.70-3.55(m,4H),3.53-3.47(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.38(s,3H),2.36-2.20(m,6H),2.05-1.93(m,1H),1.80-1.72(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝481.4。
实例15：(4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000782
步骤1：(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸
Figure BDA0003426335980000783
在0℃，向4-溴苯甲酸(3.32g，19.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(10.8g，28.5mmol)、DIPEA(7.37g，57.0mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.98g，19.0mmol)。将所得混合物加温至室温。16h后，将混合物在真空下浓缩，然后用水(50mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集，并用水(30mL x 2)洗涤固体以给出标题化合物(4.7g，97％)。LC-MS(M+H)+＝248.1。
步骤2：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6- 氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000791
以与实例1、步骤2中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸制备标题化合物(350mg，76％)。LCMS(M+H)+＝553.1。
步骤3：(4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000792
以与实例2、步骤5中类似的方式，从8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮制备标题化合物(74mg，34％)。LC-MS(M+H)+＝650.4。
步骤4：(4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000801
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮制备实例15(3mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.62-7.56(m,2H),4.71(s,4H),4.56(s,2H),4.24(s,2H),3.95(s,3H),3.50-3.42(m,2H),2.96-2.90(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.41(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝496.4。
实例16：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000802
步骤1：6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
Figure BDA0003426335980000803
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物(250mg，78％)。LCMS(M+H)+＝296.0。
步骤2：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000811
以与实例3、步骤5中类似的方式，从6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和BPD制备标题化合物(200mg，67％)。LCMS(M+H)+＝344.2。
步骤3：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000812
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(185mg，67％)。LC-MS(M+H)+＝567.1。
步骤4：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000813
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(91mg，30％)。LC-MS(M+H)+＝648.3。
步骤5：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000821
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮制备实例16(23mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.88(s,1H),8.49(s,1H),8.27-8.17(m,2H),7.87(s,1H),7.73(s,1H),7.41-7.34(m,1H),4.74-4.64(m,4H),4.22(s,2H),4.16(s,2H),3.60(s,2H),2.78-2.72(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.42-2.36(m,6H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝494.5。
实例17：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000822
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000823
以与实例3、步骤1中类似的方式，从4-溴-2-甲基苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐制备标题化合物(750mg，61％)。LCMS(M+H)+＝270.0。
步骤2：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
Figure BDA0003426335980000831
以与实例3、步骤5中类似的方式，从(4-溴-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和BPD制备标题化合物(150mg，37％)。LCMS(M+H)+＝318.3。
步骤3：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000832
以与实例1、步骤2中类似的方式，从(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(854mg，75％)。LC-MS(M+H)+＝541.2。
步骤4：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000833
以与实例2、步骤5中类似的方式，从2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物(60mg，36％)。LC-MS(M+H)+＝622.3。
步骤5：((4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000841
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备实例17(9mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.87(s,1H),8.48(s,1H),8.27-8.17(m,2H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.80-5.74(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.59(s,2H),2.79-2.71(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.44-2.36(m,6H),2.31(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝468.5。
实例18：(S)-(4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000842
步骤1：7-溴-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000843
以与实例1、步骤8中类似的方式，从7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(600mg，99％)。LC-MS(M+H)+＝256.0。
步骤2：5-甲氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980000851
以与实例2、步骤4中类似的方式，从7-溴-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(705mg，99％)。LC-MS(M+H)+＝304.2。
步骤3：(S)-(4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000852
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(S)-(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮和5-甲氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(62mg，24％)。LC-MS(M+H)+＝651.6。
步骤4：(S)-(4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000853
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-(4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮制备实例18(9mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.44-8.37(m,2H),7.65-7.55(m,4H),3.94(s,3H),3.67-3.55(m,2H),3.54-3.42(m,3H),3.30-3.07(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.39(s,3H),2.33-2.16(m,3H),2.05-1.88(m,1H),1.80-1.66(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝497.5。
实例19：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000861
步骤1：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯 并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000862
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(78mg，56％)。LC-MS(M+H)+＝634.5。
步骤2：(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003426335980000871
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮制备实例19(8mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.88(s,1H),8.55(s,1H),8.44-8.38(m,2H),7.85(s,1H),7.76-7.70(m,3H),4.71(s,4H),4.57(s,2H),4.24(s,2H),3.62(s,2H),2.78-2.73(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝480.4。
实例20：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000872
步骤1：4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸
Figure BDA0003426335980000873
以与实例15、步骤1中类似的方式，从2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇和4-溴苯甲酸制备标题化合物(415mg，45％)。LC-MS(M+H)+＝252.2。
步骤2：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000881
以与实例1、步骤1中类似的方式，从4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(241mg，32％)。LC-MS(M+H)+＝557.2。
步骤3：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000882
以与实例2、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(190mg，81％)。LC-MS(M+H)+＝638.4。
步骤4：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000883
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例20(34mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.43-8.36(m,2H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.56-7.42(m,2H),4.70-4.52(m,1H),3.60(s,2H),3.49(s,2H),3.10(s,3H),2.77-2.71(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.25-0.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝484.4。
实例21：2-乙酰氨基-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000891
步骤1：甲基2-乙酰氨基-4-溴苯酸酯
Figure BDA0003426335980000892
以与实例3、步骤1中类似的方式，从甲基2-氨基-4-溴苯酸酯和AcOH制备标题化合物(980mg，87％)。LC-MS(M+H)+＝272.0。
步骤2：2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸
Figure BDA0003426335980000893
在室温，向甲基2-乙酰氨基-4-溴苯酸酯(980mg，3.6mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加LiOH一水合物(302mg，7.2mmol)。16h后，在减压下蒸发THF，并将反应混合物通过HCl(1M)酸化直到pH＝1。将固体通过过滤收集，并用水(20mL)洗涤以给出标题化合物(850mg，92％)。LC-MS(M+H)+＝258.0。
步骤3：2-乙酰氨基-4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000894
以与实例3、步骤1中类似的方式，从2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸和盐酸二甲胺制备标题化合物(325mg，76％)。LC-MS(M+H)+＝285.1。
步骤4：2-乙酰氨基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000901
以与实例3、步骤5中类似的方式，从2-乙酰氨基-4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(209mg，60％)。LC-MS(M+H)+＝333.3。
步骤5：2-乙酰氨基-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000902
以与实例1、步骤2中类似的方式，从2-乙酰氨基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(199mg，81％)。LC-MS(M+H)+＝556.1。
步骤6：2-乙酰氨基-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000903
以与实例2、步骤5中类似的方式，从2-乙酰氨基-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(125mg，57％)。LC-MS(M+H)+＝637.4。
步骤7：2-乙酰氨基-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000911
以与实例1、步骤10中类似的方法，从2-乙酰氨基-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例21(25mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.60(s,1H),9.08(s,1H),8.92(s,1H),8.48(s,1H),8.00(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.64(s,2H),3.06-2.86(m,6H),2.78-2.65(m,4H),2.39(s,3H),2.33(s,3H),2.11(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝483.4。
实例22：4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000912
步骤1：4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000921
以与实例1、步骤9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；三氟乙酸制备标题化合物(390mg，65％)。LC-MS(M+H)+＝582.5。
步骤2：4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000922
以与实例6、步骤9中类似的方式，从4-(2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和福尔马林制备标题化合物(290mg，89％)。LC-MS(M+H)+＝596.3。
步骤3：4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000923
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例22(36mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,1H),8.44-8.37(m,2H),7.63-7.55(m,2H),7.55-7.48(m,2H),3.94(s,3H),3.46(s,2H),3.00(s,6H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.7Hz,2H),2.40(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝442.3。
实例23：4-(2-(2-(3-((反式-4-羟基环己基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000931
步骤1：乙基3-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯
Figure BDA0003426335980000932
向100mL密封管中添加7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.5g，20mmol)、丙烯酸乙酯(6.0g，60mmol)和EtOH(30mL)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩以给出标题化合物(6.5g，99％)。LC-MS(M+H)+＝325.9,327.9。
步骤2：乙基3-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯
Figure BDA0003426335980000933
在N2下，向乙基3-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯(6.5g，20mmol)和BPD(6.0g，24mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加KOAc(7.0g，71mmol)和Pd(dppf)Cl2(730mg，1.0mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却并用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:3)洗脱)纯化，以给出标题化合物(6.5g，87％)。LC-MS(M+H)+＝374.1。
步骤3：3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸
Figure BDA0003426335980000941
向乙基3-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯(3.2g，8.6mmol)4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(4.3g，8.3mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.5g，25.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(310mg，0.40mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却并用水(50mL)稀释。将固体过滤出，并将混合物用HCl(2M)中和至pH6。将沉淀物通过过滤收集，以给出标题化合物(4.2g，99％)。LC-MS(M+H)+＝498.0。
步骤4：4-(2-(2-(3-((反式-4-羟基环己基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000942
向3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸(100mg，0.20mmol)和反式-4-氨基环己烷-1-醇(35mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Et3N(100mg，1.0mmol)和HATU(110mg，0.30mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH/25％水性NH3(100/10/0.5)进行)纯化以给出实例23(40mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.25-8.20(m,2H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.50(d,J＝4.4Hz,1H),3.68(brs,2H),3.46(brs,1H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.73(brs,6H),2.38-2.28(m,9H),1.81-1.69(m,4H),1.20-1.10(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝595.5。
实例24：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000951
步骤1：N,N,2-三甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000952
以与实例1、步骤3中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(2.3mg，97％)。LCMS(M-pin)+＝479.1。
步骤2：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000953
以与实例1、步骤9中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(1.21g，58％)。LC-MS(M+H)+＝580.3。
步骤3：3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸
Figure BDA0003426335980000961
在室温，向N,N,2-三甲基-4-[2-(5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(1.30g，2.08mmol)、KI(364mg，2.08mmol)和Et3N(666mg，6.25mmol)在DMF(15mL)中的混合物中分批添加3-溴丙酸(537mg，3.33mmol)。将所得混合物搅拌3h，然后用水(20mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集，并用水(10mL x 3)洗涤以给出标题化合物(1.35g，90％)。LC-MS(M+H)+＝652.2。
步骤4：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000962
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物(79mg，51％)。LC-MS(M+H)+＝734.3。
步骤5：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000971
以与实例1、步骤10中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例24(21mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.18(m,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.52-3.42(m,4H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.81-2.70(m,6H),2.65-2.57(m,2H),2.33-2.26(m,8H),2.26-2.20(m,2H),2.17(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝580.3。
实例25：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000972
步骤1：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)
Figure BDA0003426335980000973
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和MeNH2制备标题化合物(92mg，45％)。LC-MS(M+H)+＝665.0。
步骤2：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000981
以与实例1、步骤10中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例25(8mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.27-8.18(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),3.68(s,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.77-2.69(m,6H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.28(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝511.0。
实例26：4-(2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000982
步骤1：4-(2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000983
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和Me2NH盐酸盐制备标题化合物(75mg，41％)。LC-MS(M+H)+＝679.0。
步骤2：4-(2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000991
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例26(10mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.18(m,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),3.70(s,2H),3.06-2.99(m,6H),2.86-2.81(m,6H),2.80-2.70(m,6H),2.64-2.56(m,2H),2.37-2.28(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝525.0。
实例27：4-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000992
步骤1：4-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980000993
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和4-甲氧基苯胺制备标题化合物(103mg，54％)。LC-MS(M+H)+＝757.3。
步骤2：4-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001001
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例27(35mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.92(s,1H),8.87(s,1H),8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.25-8.19(m,2H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.81(m,2H),3.74(s,2H),3.70(s,3H),3.03(s,3H),2.88-2.78(m,7H),2.78-2.70(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.34-2.27(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝603.5。
实例28：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001002
步骤1：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001003
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和四氢-2H-吡喃-4-胺制备标题化合物(107mg，47％)。LC-MS(M+H)+＝735.3。
步骤2：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001011
以与实例1、步骤10中类似的方式，从N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例28(30mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.19(m,2H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),3.83-3.70(m,3H),3.69(s,2H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.79-2.70(m,6H),2.41-2.33(m,2H),2.33-2.27(m,6H),1.73-1.65(m,2H),1.43-1.29(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝581.3。
实例29：(R)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001012
步骤1：(R)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001021
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(R)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(69mg，48％)。LC-MS(M+H)+＝709.4。
步骤2：(R)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001022
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例29(20mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.00-7.93(m,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.28-7.19(m,1H),4.66-4.60(m,1H),3.68(s,2H),3.67-3.57(m,1H),3.05-2.95(m,5H),2.84(s,3H),2.80-2.70(m,6H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.27(m,6H),1.03-0.97(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝555.3。
实例30：(S)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001023
步骤1：(S)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001031
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(S)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(74mg，54％)。LC-MS(M+H)+＝709.6。
步骤2：(S)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001032
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-4-(2-(2-(3-(2-羟基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例30(11mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.01-7.94(m,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.28-7.22(m,1H),4.64(s,1H),3.68(s,2H),3.67-3.57(m,1H),3.05-2.95(m,5H),2.84(s,3H),2.80-2.69(m,6H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.33-2.27(m,6H),1.03-0.97(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝555.5。
实例31：4-(2-(2-(3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001041
步骤1：4-(2-(2-(3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001042
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(1-氨基环丙基)甲醇制备标题化合物(81mg，73％)。LC-MS(M+H)+＝721.1。
步骤2：4-(2-(2-(3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001043
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例31(35mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.27-8.19(m,3H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),3.67(s,2H),3.43-3.38(m,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.75-2.71(m,6H),2.37-2.28(m,8H),0.69-0.58(m,2H),0.61-0.50(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝567.3。
实例32：4-(2-(2-(3-((1-羟基环丙基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001051
步骤1：4-(2-(2-(3-((1-羟基环丙基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001052
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和1-(氨基甲基)环丙醇制备标题化合物(106mg，52％)。LC-MS(M+H)+＝721.6。
步骤2：4-(2-(2-(3-((1-羟基环丙基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001053
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(3-((1-羟基环丙基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例32(34mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.20(m,2H),8.06-8.02(m,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,1H),3.70(s,2H),3.22(d,J＝5.7Hz,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.78-2.73(m,6H),2.45-2.40(m,2H),2.34-2.28(m,6H),0.52-0.41(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝567.5。
实例33：4-(2-(2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001061
步骤1：4-(2-(2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001062
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物(93mg，63％)。LC-MS(M+H)+＝723.4。
步骤2：4-(2-(2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001063
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺制备实例33(29mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.19(m,2H),7.98-7.90(m,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,1H),3.71(s,2H),3.06-3.00(m,5H),2.84(s,3H),2.80-2.72(m,6H),2.44(t,J＝6.9Hz,2H),2.33-2.27(m,6H),1.02(s,6H).LC-MS(M+H)+＝569.4。
实例34：(R)-N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001071
步骤1：(R)-N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001072
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(R)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物(103mg，51％)。LC-MS(M+H)+＝721.5。
步骤2：(R)-N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001073
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(R)-N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺制备实例34(22mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.26-8.17(m,3H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),3.79-3.61(m,5H),3.47-3.39(m,1H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.78-2.70(m,6H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.28(m,6H),2.13-1.99(m,1H),1.75-1.64(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝567.4。
实例35：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001081
向4-溴苯甲酸(2.0g，9.9mmol)和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺(1.0g，9.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.64g，14.9mmol)和DIPEA(2.55g，19.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。添加水(20mL)，并将溶液用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(100:1)洗脱以给出标题化合物(4.6g，含有DMF)。将材料不经进一步纯化而用于步骤2。LC-MS(M+H)+＝283.8,285.8。
步骤2：(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001082
在0℃在N2下，将NaH(1.3g，32.4mmol，60％)添加到(S)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(4.6g，来自步骤1)在DMF(30mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1h，并滴加MeI(3.45g,24.3mmol)。将溶液加温至室温并搅拌1h。添加水(30mL)，并将溶液用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(100:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.42g，82％，对于2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝297.8,299.8。
步骤3：(S)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001091
在N2下，向(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(2.42g，8.12mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加BPD(3.09g，12.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(332mg，0.406mmol)和KOAc(1.59g，16.2mmol)。将所得溶液在90℃搅拌过夜。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE(1:3)洗脱)纯化，以给出标题化合物(2.53g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,2H),4.02-3.19(m,6H),3.16-2.89(m,3H),2.79-2.45(m,1H),2.15-1.66(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)+＝346.0。
步骤4：(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001092
在N2下，向(S)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(400mg，1.16mmol)和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(665mg，1.39mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(85mg，0.116mmol)和K2CO3(320mg，2.32mmol)。将混合物在冷凝器下回流5h。将混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)稀释，然后用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE(1:3)洗脱)纯化，以给出标题化合物(350mg，58％)。LC-MS(M+H)+＝568.9,570.9。
步骤5：(S)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001101
在氮气下，将(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(150mg，0.263mmol)、2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg，0.026mmol)和K2CO3(73mg，0.526mmol)添加到二噁烷(10mL)和水(4mL)中。将反应混合物加热至回流过夜。将混合物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用MeOH/DCM(1:10)进行)纯化以给出实例35(55mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),8.43-8.35(m,2H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.54-7.42(m,2H),3.85-3.44(m,8H),3.00(s,3H),2.79-2.63(m,5H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),2.08-1.52(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝496.0。
实例36：(S)-4-(2-(2-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001102
步骤1：2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0003426335980001111
将7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(630mg，2.79mmol)、2-溴乙烷-1-醇(383mg，3.07mmol)和K2CO3(770mg，5.58mmol)在MeCN(20mL)中的悬浮液在75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(20:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(0.50g，66％)。LCMS(M+H)+＝269.9,271.9。
步骤2：7-溴-2-(2-氯乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
Figure BDA0003426335980001112
将2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇(500mg，1.85mmol)在SOCl2(5mL)中的溶液在回流下搅拌2h。将反应冷却至室温，并将溶剂真空除去以给出标题化合物(0.60g，99％)。LCMS(M+H)+＝287.9,289.9。
步骤3：1-(2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003426335980001113
在75℃，将7-溴-2-(2-氯乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(600mg，1.85mmol)、4-甲基哌啶-4-醇(213mg，1.85mmol)和K2CO3(1.02g，7.4mmol)在MeCN(30mL)中的悬浮液搅拌过夜。将反应冷却至室温并将溶剂真空除去。将粗制品通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(20:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(0.48g，70％)。LCMS(M+H)+＝367.0,369.0。
步骤4：4-甲基-1-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0003426335980001114
在氮气下，将1-(2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇(480mg，1.3mmol)、BPD(497mg，1.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg，0.13mmol)和AcOK(255mg，2.6mmol)添加到二噁烷(15mL)中。将反应混合物在回流下搅拌过夜。添加EtOAc(20mL)，并将溶液用盐水(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(50:1至30:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(400mg，74％)。LC-MS(M+H)+＝415.1。
步骤5：(S)-4-(2-(2-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001121
以与实例35、步骤5中类似的方式，从((S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-甲基-1-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-醇制备实例36(48mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.38(s,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.53-7.43(m,2H),4.13(s,1H),3.85-3.67(m,4H),3.59-3.41(m,4H),2.99(s,3H),2.81-2.71(m,4H),2.67-2.56(m,4H),2.49-2.40(m,4H),2.31(s,3H),2.07-1.82(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.53-1.44(m,4H),1.10(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝623.0。
实例37：4-(2-(2-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001122
以与实例35、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和4-甲基-1-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-醇制备实例37(50mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.53(s,1H),7.50(s,1H),4.09(s,1H),3.69(s,2H),3.01(s,6H),2.80-2.69(m,4H),2.64-2.55(m,4H),2.47-2.38(m,4H),2.30(s,3H),1.50-1.43(m,4H),1.09(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝553.0。
实例38：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001131
步骤1：4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001132
将4-溴苯甲酸(1.93g，9.61mmol)、2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(1.0g，9.61mmol)、HATU(4.75g，12.5mmol)和TEA(2.8mL，19.2mmol)添加在DMF(30mL)中。将混合物在室温搅拌过夜。添加水(60mL)，并将混合物用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE(1:5至2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.5g，91％)。LC-MS(M+H)+＝286.0,288.0。
步骤2：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001133
在氮气下，将4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺(2.5g，8.7mmol)、BPD(2.2g，13mmol)、Pd(dppf)Cl2(382mg，0.52mmol)和AcOK(1.7g，17.4mmol)添加到二噁烷(50mL)中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)，并将溶液用盐水(30mL x 2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:5至2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.8g，97％)。LC-MS(M+H)+＝334.2。
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001141
在氮气氛下，向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4.3g，9.0mmol)和N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(2.8g，8.6mmol)在二噁烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.6g，11.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(395mg，0.54mmol)。在50℃在氮气氛下搅拌5h后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:2至2:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.5g，50％)。LCMS(M+H)+＝557.0。
步骤4：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001142
以与实例35、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例38(28mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.93(s,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.63-7.45(m,2H),4.74(4.59,1H),3.68(s,2H),3.55(s,2H),3.16(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),1.28-0.97(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝484.0。
实例39：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001151
步骤1：4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001152
以与实例38、步骤1中类似的方式，从4-溴-2-甲基苯甲酸和2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇制备标题化合物(2.5g，86％)。LCMS(M+H)+＝300.0,302.0。
步骤2：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001153
以与实例38、步骤2中类似的方式，从4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(2.5g，87％)。LC-MS(M+H)+＝348.0。
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001161
以与实例38、步骤3中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备标题化合物(2.5g，87％)。LC-MS(M+H)+＝571.0。
步骤4：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001162
以与实例35、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例39(59mg，44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.87(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),8.27-8.18(m,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),3.59(s,2H),3.49(s,2H),3.14-2.93(m,3H),2.78-2.71(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.38(s,3H),2.35-2.77(m,6H),1.22-0.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝498.0。
实例40：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001163
步骤1：4-溴-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001171
以与实例38、步骤1中类似的方式，从4-溴苯甲酸和3-甲氧基丙-1-胺制备标题化合物(1.6g，52％)。LCMS(M+H)+＝272.0,274.0。
步骤2：4-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001172
以与实例35、步骤2中类似的方式，从4-溴-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺和MeI制备标题化合物(1.6g，95％)。LC-MS(M+H)+＝286.0,288.0。
步骤3：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001173
以与实例38、步骤2中类似的方式，从4-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(2.5g，87％)。LC-MS(M+H)+＝334.0。
步骤4：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001174
以与实例38、步骤3中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备标题化合物(0.80g，32％)。LC-MS(M+H)+＝557.0,559.0。
步骤5：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001181
以与实例35、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例40(60mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.30-8.40(m,2H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.57-7.42(m,2H),3.59(s,2H),3.55-3.37(m,3H),3.29-3.11(m,4H),2.97(s,3H),2.78-2.72(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.89-1.72(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝484.8。
实例41：4-(2-(2-(3-((顺式-4-羟基环己基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001182
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和顺式-4-氨基环己烷-1-醇制备实例41(60mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),8.25-8.20(m,2H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(d,J＝2.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.66-3.55(m,3H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.79-2.69(m,6H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.32-2.28(m,8H),1.60-1.49(m,4H),1.49-1.38(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝595.5。
实例42：N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001191
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺制备实例42(30mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.25-8.19(m,2H),7.99(t,J＝5.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.19-3.11(m,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.79-2.68(m,6H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.26(m,12H),2.19(brs,4H),2.05(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝623.6。
实例43：4-(2-(2-(3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001192
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和环丙胺制备实例43(30mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.24-8.20(m,2H),7.99(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.24(d,J＝4.5Hz,1H),3.66(s,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.76-2.68(m,6H),2.65-2.57(m,1H),2.34-2.28(m,8H),0.64-0.55(m,2H),0.40-0.31(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝537.5。
实例44：4-(2-(2-(3-((3-甲氧基丙基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001201
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和3-甲氧基丙-1-胺制备实例44(60mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(d,J＝2.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.24-8.20(m,2H),7.95(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),3.68(s,2H),3.28(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(s,3H),3.08(dd,J＝12.7,6.7Hz,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.78-2.69(m,6H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.33-2.25(m,6H),1.60(p,J＝6.7Hz,2H)。LC-MS(M+H)+＝569.5。
实例45：4-(2-(2-(3-((2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001202
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和2-氨基乙烷-1-醇制备实例45(30mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(d,J＝2.7Hz,1H),8.87(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.24-8.20(m,2H),7.98(t,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(t,J＝5.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.38(q,J＝5.9Hz,2H),3.12(q,J＝5.9Hz,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.74(s,6H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(d,J＝4.9Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝541.5。
实例46：4-(2-(2-(3-((3-羟基丙基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001211
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和3-氨基丙-1-醇实例46(30mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.24-8.20(m,2H),7.93(t,J＝5.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,1H),3.67(s,2H),3.39(dd,J＝11.6,6.1Hz,2H),3.10(dd,J＝12.7,6.7Hz,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.72(d,J＝7.3Hz,6H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.30(d,J＝4.5Hz,6H),1.53(p,J＝6.6Hz,2H)。LC-MS(M+H)+＝555.5。
实例47：4-(2-(2-(3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001212
步骤1：3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸
Figure BDA0003426335980001213
以与实例23、步骤3中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和乙基3-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯制备标题化合物(400mg，粗制)。LC-MS(M+H)+＝484.1。
步骤2：4-(2-(2-(3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001221
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和环丙胺制备实例47(30mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝3.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),3.67(s,2H),3.01(s,6H),2.77-2.69(m,6H),2.65-2.57(m,1H),2.36-2.28(m,5H),0.63-0.54(m,2H),0.39-0.32(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝523.5。
实例48：4-(2-(2-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001222
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和反式-4-氨基环己烷-1-醇制备实例48(10mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),10.59(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,2H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.72-4.58(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.51-4.37(m,1H),3.84-3.71(s,1H),3.57-3.39(m,3H),3.09-2.94(m,8H),2.81-2.69(m,2H),2.40-2.31(m,4H),1.85-1.70(m,4H),1.23-1.12(m,5H)。LC-MS(M+H)+＝580.9。
实例49：N,N-二甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001231
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺制备实例49(10mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.86(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(t,J＝5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(s,2H),3.15(dd,J＝12.3,6.4Hz,2H),3.01(s,6H),2.79-2.69(m,6H),2.43-2.10(m,15H),2.05(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝609.0。
实例50：(S)-N,2-二甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001232
步骤1：(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001233
以与实例35、步骤1中类似的方式，从4-溴-2-甲基苯甲酸和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺制备标题化合物(1.10g，81％)。LC-MS(M+H)+＝298.0,300.0。
步骤2：(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001241
以与实例35、步骤2中类似的方式，从(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和碘甲烷制备标题化合物(1.07g，93％)。LC-MS(M+H)+＝311.9,313.9。
步骤3：(S)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001242
以与实例35、步骤3中类似的方式，从(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(1.20g，99％)。LC-MS(M+H)+＝359.9。
步骤4：(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001243
以与实例35、步骤4中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(S)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备标题产物(400mg，41％)。LC-MS(M+H)+＝582.9,584.9。
步骤5：4-(2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003426335980001251
将7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0g，4.5mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉溴化氢(1.6g，5.9mmol)和K2CO3(1.87g，13.6mmol)溶解于CH3CN(30mL)。将混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。将溶剂真空除去，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:50)洗脱)纯化以给出标题化合物(1.0g，67％)。LC-MS(M+H)+＝339.0。
步骤6：4-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003426335980001252
以与实例36、步骤4中类似的方式，从4-(2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉和BPD制备标题产物(90mg，33％)。LC-MS(M+H)+＝387.0。
步骤7：(S)-N,2-二甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001253
以与实例35、步骤5中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉制备实例50(60mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.87(s,1H),8.47(s,1H),8.30-8.17(m,2H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.27-7.18(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.74-3.60(m,3H),3.60-3.54(m,4H),3.54-3.42(m,2H),3.19(brs,1H),3.01(s,1H),2.82(s,2H),2.76-2.72(m,3H),2.68-2.58(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.43(s,4H),2.30(brs,6H),2.04-1.96(m,1H),1.70-1.61(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝609.0。
实例51：(S)-N-甲基-4-(2-(5-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001261
以与实例35、步骤5中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吗啉制备实例51(27mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.87(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.38(s,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.48(m,2H),3.77-3.72(m,4H),3.58(s,5H),3.43(brs,3H),2.99(s,3H),2.78(brs,2H),2.73(brs,2H),2.64(brs,3H),2.55(brs,2H),2.44(s,4H),2.31(s,3H),1.95(brs,1H),1.64(brs,1H)。LC-MS(M+H)+＝594.9。
实例52：4-(2-(2-(2-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
步骤1：甲基2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯
Figure BDA0003426335980001262
将7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.3g，10mmol)、甲基2-氯乙酸酯(1.09g，10mmol)和Cs2CO3(3.28g，7.75mmol)在DMF(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将固体过滤出并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用EtOAc/PE(1:4)洗脱)纯化，以给出标题化合物(2.07g，70％)。LC-MS(M+H)+＝297.9,299.9。
步骤2：甲基2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯
Figure BDA0003426335980001271
在氮气下，向甲基2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯(2.07g，6.95mmol)、BPD(2.65g，10.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(512mg，0.70mmol)和AcOK(1.36g，13.9mmol)中添加二噁烷(40mL)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(30mL)，并将混合物用盐水(30mL x 2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:2)洗脱)纯化，以给出标题化合物(2.64g，100％)。LC-MS(M+H)+＝346.0。
步骤3：2-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸
Figure BDA0003426335980001272
以与实例23、步骤3中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺和甲基2-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯制备标题化合物(1.2g，44％)。LC-MS(M+H)+＝484.0。
步骤4：4-(2-(2-(2-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001273
以与实例23、步骤4中类似的方式，从2-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸和3-甲氧基丙-1-胺制备实例52(35mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.88(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.37-3.30(m,2H),3.20-3.15(m,5H),3.12(s,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.79(s,4H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),1.70-1.63(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝555.0。
实例53：(R)-N,N,2-三甲基-4-(2-(5-甲基-2-(3-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001281
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐制备实例53(10mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.91(s,1H),8.49(s,1H),8.26-8.17(m,3H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),3.74-3.61(m,4H),3.55-3.36(m,4H),3.18-2.08(m,2H),3.06-3.02(m,4H),2.88-2.70(m,6H),2.40-2.25(m,7H),1.86-1.78(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.54-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝581.0。
实例54：4-(2-(2-(3-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001282
以与实例23、步骤4中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(1R,2S)-2-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐制备实例54(10mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32-10.13(m,1H),8.90(s,1H),8.48(s,1H),8.26-8.18(m,2H),7.86(s,3H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),4.70-4.55(m,1H),3.96-3.80(m,2H),3.31(s,3H),3.07-2.70(m,11H),2.40-2.25(m,7H),1.80-1.60(m,3H),1.60-1.40(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝581.0。
实例55：4-(2-(2-(3-((环丙基甲基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001291
向3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸(150mg，0.301mmol)和环丙基甲胺(22mg，0.301mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(172mg，0.452mmol)和Et3N(456mg，0.452mmol)。将所得溶液在r.t搅拌2h。添加水(10mL)，并将混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(用MeOH/DCM(1:20)洗脱)然后通过制备型TLC(用MeOH/DCM(1:15)进行)纯化以给出实例55(24mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.04(t,J＝5.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.27-7.22(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.03(s,3H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.83(s,3H),2.79-2.69(m,6H),2.37(t,J＝7.1Hz,2H),2.34-2.26(m,6H),0.92-0.80(m,1H),0.40-0.31(m,2H),0.17-0.09(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝551.5
实例56：4-(2-(2-(3-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)-3-氧代丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001292
以与实例55中类似的方式，从3-(7-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸和(1S,3S)-3-氨基环戊烷-1-醇制备实例56(25mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.48-10.12(m,1H),8.89(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.27-8.18(m,2H),8.18-7.70(m,3H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.82-4.27(m,2H),4.26-4.10(m,2H),4.09-3.36(m,3H),3.03(s,3H),3.00-2.85(m,2H),2.83(s,3H),2.81-2.55(m,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.72(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.46-1.37(m,1H),1.37-1.26(s,1H)。LC-MS(M+H)+＝581.6。
实例57：(S)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001301
步骤1：(S)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001302
以与实例2、步骤5中类似的方式，从(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(70mg，58％)。LC-MS(M+H)+＝666.4。
步骤2：(S)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001311
以与实例1、步骤10中类似的方式，从(S)-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺制备实例57(8mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.45(m,2H),3.94(s,3H),3.89-3.40(m,7H),3.30-3.20(m,1H),3.00(s,3H),2.97-2.91(m,2H),2.71-2.60(m,3H),2.41(s,3H),2.10-1.80(m,1H),1.70-1.30(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝512.3。
实例58：4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001312
步骤1：1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙-2-醇；三氟乙酸
Figure BDA0003426335980001313
将6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg，1.03mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(112mg，1.55mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在微波下在110℃辐射90min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过C18色谱法(用乙腈/水(含有0.05％TFA)(0:1至1:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(300mg，70％)。LC-MS(M+H)+＝314.0。
步骤2：4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001321
以与实例1、步骤9中类似的方式，从N,N-二甲基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺和1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙-2-醇；三氟乙酸制备标题化合物(300mg，65％)。LC-MS(M+H)+＝654.3。
步骤3：4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001322
以与实例1、步骤10中类似的方式，从4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺制备实例58(35mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.54(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.18(s,1H),3.93(s,3H),3.79-3.60(m,2H),3.09-2.98(m,6H),2.97-2.88(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.48-2.37(m,2H),1.14(s,6H)。LC-MS(M+H)+＝500.3。
实例59：N-(2-氰基乙基)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡 咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001323
步骤1：(4-((2-氰基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
Figure BDA0003426335980001331
以与实例15、步骤1中类似的方式，从4-硼苯甲酸和3-(甲基氨基)丙腈制备标题化合物(2.4g，63％)。LC-MS(M+H)+＝233.1。
步骤2：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001332
以与实例1、步骤2中类似的方式，从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-((2-氰基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸制备标题化合物(330mg，44％)。LCMS(M+H)+＝538.1。
步骤3：N-(2-氰基乙基)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001333
以与实例2、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基苯甲酰胺和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(185mg，55％)。LC-MS(M+H)+＝619.4。
步骤4：N-(2-氰基乙基)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001341
以与实例1、步骤10中类似的方式，从N-(2-氰基乙基)-4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基苯甲酰胺制备实例59(29mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.87-3.56(m,4H),3.04(s,3H),2.98-2.86(m,2H),2.81-2.65(m,4H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝465.3。
实例95：4-(2-(5-(二氟甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001342
步骤1：甲基2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸酯
Figure BDA0003426335980001343
以与实例1、步骤8中类似的方式，从甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸酯和福尔马林制备标题化合物(830mg，71％)。LC-MS(M+H)+＝206.1。
步骤2：甲基7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸酯
Figure BDA0003426335980001344
在0℃，向甲基2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸酯(200mg，0.97mmol)在水性H2SO4(55％，1.0mL)中的搅拌混合物中分批添加KBrO3(170mg，0.97mmol)。将混合物在室温搅拌15h，然后在0℃用水(10mL)淬灭。将混合物用NaOH(4M)碱化至pH 8，然后依次用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:10)洗脱)纯化以给出标题化合物(82mg，30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.54(s,1H),3.82(s,3H),3.51(s,2H),3.04-2.96(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.31(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝284.0。
步骤3：(7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)甲醇
Figure BDA0003426335980001351
在0℃，向甲基7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸酯(507mg，1.78mmol)在THF(12mL)中的溶液中滴加在THF中的LiBH4(2.0M，5.0mL，10mmol)。向混合物中添加MeOH(3mL)。将溶液在70℃搅拌15h。将混合物冷却至室温，然后用水(15mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用MeOH/DCM(0:1至1:9)洗脱)纯化，以给出标题化合物(190mg，41％)。LC-MS(M+H)+＝256.1。
步骤4：7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0003426335980001352
在0℃在氮气下，向(7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)甲醇(60mg，0.233mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(119mg，0.280mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。将混合物用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用EtOAc/己烷(0:1至1:9)洗脱)纯化，以给出标题化合物(38mg，65％)。LC-MS(M+H)+＝254.1。
步骤5：7-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001353
在0℃，向7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲醛(38mg，0.151mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(148mg，0.914mmol)。将混合物在室温在氮气下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3(15mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用MeOH/DCM(0:1至1:9)洗脱)纯化，以给出标题化合物(27mg，65％)。LC-MS(M+H)+＝276.1。
步骤6：4-(2-(5-(二氟甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
以与实例1、步骤9中类似的方式，从7-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和7-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基硼酸制备实例95(19mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,2H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(t,J＝54.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.01(app s,8H),2.71-2.64(m,2H),2.39(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝462.3。
实例126：4-(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001361
步骤1：O-新戊酰羟基胺三氟甲磺酸盐
Figure BDA0003426335980001362
将TfOH(18.9g，125.7mmol)在0℃添加到叔丁基(新戊酰氧基)氨基甲酸酯(24.8g，114.3mmol)在MTBE(230mL)中的溶液中，并在室温搅拌4h。将溶液的体积在减压下减少至约100mL，并将沉淀物通过过滤收集。将固体在真空下干燥以给出标题化合物(26.0g，85％)。LC-MS(M+H)+＝118.0。
步骤2：4-溴-2-甲基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001371
在0℃，将DIPEA(15.7g，121.6mmol)添加到4-溴-2-甲基苯甲酸(8.82g，40.52mmol)在THF(150mL)中的溶液中，随后添加T3P(25.8g，81.1mmol)和O-新戊酰羟基胺三氟甲磺酸盐(26.0g，97.3mmol)。将反应在室温搅拌过夜。添加盐水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(7.5g，59％)。LC-MS(M+H)+＝314.0。
步骤3：6-溴-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003426335980001372
将KOAc(5.16g，52.5mmol)和二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(737.7mg，1.19mmol)添加到4-溴-2-甲基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(7.5g，23.9mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。将溶液在乙烯气氛(3巴)下在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，并将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(4.67g，82％)。LC-MS(M+H)+＝240.0。
步骤4：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001373
向6-溴-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4.67g，19.5mmol)中添加在THF中的BH3(1.0M，77.8mL，77.8mmol)，并将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至0℃，并且添加MeOH(5mL)，随后添加HCl(2M，25mL)。将溶液加热至80℃持续3h。将混合物冷却至室温，并将溶剂真空除去。将残余物溶解于DCM(50mL)中，并将溶液依次用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(3.79g，86％)。LC-MS(M+H)+＝226.0。
步骤5：6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001381
将福尔马林(37％，3.48g，42.90mmol)添加到6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.94g，8.58mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。5min后，添加NaBH(OAc)3(3.64g，17.2mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3(20mL)，并将混合物用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(1.85g，90％)。LC-MS(M+H)+＝240.0。
步骤6：2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001382
将6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.85g，7.71mmol)、BPD(3.92g，15.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(282mg，0.385mmol)和KOAc(2.27g，23.1mmol)添加到1,4-二噁烷(25mL)中，并在N2下将混合物加热至95℃过夜。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(1.77g，80％)。LC-MS(M+H)+＝288.0。
步骤7：4-(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
将4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(879mg，1.71mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(590mg，2.06mmol)、K2CO3(473mg，3.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(63mg，0.086mmol)添加到1,4-二噁烷(20mL)和水(3mL)中，并在N2下将混合物加热至100℃然后搅拌过夜。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶快速色谱法纯化以给出实例126(120mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),3.47(s,2H),3.03(s,3H),2.98-2.91(m,2H),2.83(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.33-2.25(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝440.0。
实例127：4-(2-(2-乙基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001391
步骤1：7-溴-2-乙基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001392
以与实例1、步骤8中所述相同的方式，从7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和乙醛制备标题化合物(787mg，100％)。LCMS(M+H)+＝254.0,256.0。
步骤2：2-乙基-5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001393
以与实例2、步骤4中所述相同的方式，从7-溴-2-乙基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物(530mg，57％)。LCMS(M+H)+＝302.1。
步骤3：4-(2-(2-乙基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
以与实例2、步骤5中类似的方式，从4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺和2-乙基-5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉制备实例127(120mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.27-8.20(m,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.03(s,3H),2.83(s,3H),2.78-2.70(m,4H),2.57-2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(M+H)+＝454.6。
实例128：4-(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001401
步骤1：4-溴-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001402
在回流冷凝器中，将4-溴-2-甲基苯甲酸(12.4g，57.6mmol)和SOCl2(30mL)的混合物在60℃搅拌3h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗残余物溶解于无水DCM(50mL)中，并在0℃将溶液滴加到双(甲基-d3)氨基HCl盐(5.0g，57mmol)和Et3N(20g，200mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液中。将混合物加温至室温，搅拌2h，然后用水(200mL)稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以给出标题化合物(12.7g，88％)。LC-MS(M+H)+＝248.1。
步骤2：2-甲基-N,N-双(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001403
以与实例2、步骤2中类似的方式，从4-溴-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺和BPD制备标题化合物(7.4g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,2H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),2.29(s,3H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)+＝296.2。
步骤3：(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸
Figure BDA0003426335980001404
在-78℃，向6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(46g，191mmol)在THF(500mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.4M，95mL，228mmol)，并将混合物在-78℃搅拌30min。向混合物中滴加硼酸三异丙酯(54g，287mmol)，并将混合物在-78℃搅拌2h。将混合物用水(500mL)淬灭，并在减压下蒸发大部分THF。将混合物用EtOAc(100mL x 2)洗涤，并将水层用HCl(2M)中和直到其pH达到9。将沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以给出标题化合物(28g，71％)。LC-MS(M+H)+＝206.1。
步骤4：2,8-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001411
在氮气氛下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(16.0g，81.3mmol)和(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(20.0g，97.6mmol)在二噁烷(300mL)和水(75mL)中的溶液中添加K2CO3(22.5g，163mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.78g，2.44mmol)。在90℃搅拌15h后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物在水性HCl(200mL，1N)和DCM(100mL)之间分配，然后搅拌20分钟。将有机层丢弃，并用水性NaOH(6M)将水层的pH调节至8-9。将混合物用DCM(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制品用TBME(100mL)研磨30分钟，并将固体通过过滤收集以给出标题化合物(16.4g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.79(s,1H),7.87(app s,1H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),6.65(app s,1H),3.45(s,2H),2.96-2.87(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS(M+H)+＝279.0。
步骤5：6-(7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003426335980001412
在0℃，向2,8-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(16.4g，59mmol)在DMF(200mL)中的溶液中分批添加NIS(13.3g，59mmol)。在搅拌30分钟后，伴随剧烈搅拌添加水(600mL)和饱和Na2S2O3(50mL)。10分钟后，出现大量固体，并且将沉淀物通过过滤收集以给出标题化合物(21.0g，88％)。LCMS(M+H)+＝405.0。
步骤6：(2,6-二氯苯基)(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)甲酮
Figure BDA0003426335980001421
在0℃，向6-(7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(21.0g，51.85mmol)在2-甲基-THF(400mL)中的溶液中添加三乙胺(11.2mL，77.8mmol)和DMAP(634mg，5.2mmol)，随后滴加2,6-二氯苯甲酰氯(13.0g，62.2mmol)在2-甲基-THF(50mL)中的溶液。将混合物加温至室温并搅拌2h，然后用水(200mL)淬灭。将有机层分离，并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物用MTBE(200mL)研磨30分钟，并将沉淀物通过过滤收集，以给出标题化合物(24.0g，80％)。LCMS(M+H)+＝577.0。
步骤7：4-(5-(2,6-二氯苯甲酰基)-2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺
Figure BDA0003426335980001422
向(2,6-二氯苯基)(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)甲酮(7.3g，12.7mmol)和2-甲基-N,N-双(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(4.1g，13.9mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(50mL)中的混合物中添加K2CO3(4.4g，31.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(470mg，0.60mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌3h，然后冷却至室温。将混合物依次用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:20)洗脱)纯化以给出标题化合物(6.7g，86％)。LC-MS(M+H)+＝618.2。
步骤8：4-(2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺
向4-(5-(2,6-二氯苯甲酰基)-2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基-N,N-双(甲基-d3)苯甲酰胺(6.7g，10.9mmol)在二噁烷(100mL)中的悬浮液中添加NaOH(2.0g，50mmol)在水(50mL)中的溶液。将混合物在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过在EtOH中结晶来纯化，以给出实例128(3.5g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),3.46(brs,2H),2.95(brs,2H),2.62(brs,2H),2.41(s,3H),2.29(brs,6H)。LC-MS(M+H)+＝446.5。
生物学活性
在1mM ATP下的HPK1激酶活性测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文披露的化合物对HPK1激酶(aa1-346，生命科技公司(Life Technologies))活性的抑制。所述测定在384孔小体积黑色板中、在缓冲液中的反应混合物中进行，所述反应混合物含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物，所述缓冲液含有50mM HEPES、0.01％BSA、0.1mM原钒酸盐、10mM MgCl2、1mM DTT(pH＝7.0)、0.005％Tween-20。将激酶与本文披露的化合物或DMSO在室温孵育60分钟，并通过添加ATP和STK1底物来引发反应。在室温反应120分钟后，根据制造商(CisBio公司)的说明添加等体积的终止/检测溶液。所述终止/检测溶液含有在检测缓冲液中的STK抗体-穴状化合物和XL665-缀合的链霉亲和素。在PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech公司)上记录TR-FRET信号(用337nm波长激发后，665nm处的荧光发射与620nm处的荧光发射的比率)。STK1底物的磷酸化导致STK抗体-穴状化合物与生物素化的STK1底物结合，这使得荧光供体(Eu3+穴状化合物)紧邻受体(链霉亲和素-XL665)，从而产生高程度荧光共振能量转移。基于665nm处与620nm处的荧光比率，计算化合物在浓度渐增情况下对HPK1的抑制。通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。本文披露的化合物显示出如表1所示的酶活性值。
表1.本文披露的化合物的酶活性IC50(nM)
Figure BDA0003426335980001441
Figure BDA0003426335980001451
对HEK293细胞增殖的细胞毒性(HEK293细胞活力测定)
方法：
本研究使用HEK293细胞系。将细胞系保存在补充有10％胎牛血清(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher))、50单位/mL青霉素和链霉素(赛默飞世尔公司)的DMEM(杜氏改良Eagle培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))中，并保持在37℃、空气中含5％CO2的潮湿气氛中。从冷冻储备液中复苏细胞系，所述冷冻储备液保存于原始细胞传代50代以内。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(普洛麦格公司(Promega))确定化合物在HEK293细胞中的生长抑制活性。将3000个细胞/孔接种到96孔板中，以确保3天处理期内持续对数生长。将细胞用10点稀释系列处理。最终化合物浓度为0至10μM。在暴露于测试化合物3天后，向100μL细胞培养基中添加30μL的CellTiter-Glo试剂/孔。将混合物在定轨振荡器上混合2分钟以使细胞裂解，随后在室温孵育10分钟以使发光信号生成和稳定，所述发光信号对应于ATP的量，从而对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS测读器(BMG莱伯泰科(BMG Labtech))测量发光信号。用Dotmatics确定细胞活力的IC50值。
Figure BDA0003426335980001452
应理解，如果本文引用任何现有技术出版物；这样的引用并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
本文通过标识引用(identifying citation)提到的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的披露内容通过引用以其全文特此并入本文。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明以及实例的方式相当详细地描述了前述发明，本领域普通技术人员将清楚的是，可以实施某些微小修改或修饰。因此，说明和实例不应当被解释为限制本发明的范围。

Claims (48)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003426335970000011
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中
R1和R2各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
Ra、Rb、和Rc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
在每次出现时，R3和R4独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-环烷基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3d取代；或当R3和R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述R3和R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
或当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫；
R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3e取代；或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)或(R3c和R3a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1是单键、亚烷基、环亚烷基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、亚烯基或亚炔基；其中*1是指连接到Cy1的位置，并且**1是指连接到吡咯并[2,3-b]吡嗪环的位置；
Figure FDA0003426335970000021
是稠合杂环基、稠合杂芳基、稠合芳基、稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基；
Figure FDA0003426335970000022
任选地被R6取代；
p是0、1、2、3、4；
Figure FDA0003426335970000023
任选地被R5取代，m是0、1、2、3、4；
在每次出现时，R5各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b、-CH2CH2CH2NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代；或两个R5与它们所连接的原子(条件是满足价理论)一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代；
(R5a和R5b)、(R5b和R5c)或(R5c和R5a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-POR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5h)NR5fR5g、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5hCONR5fR5g、-NR5fCO2R5h、-NR5hSONR5fR5g、-NR5hSO2NR5fR5g或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i和R5j各自独立地是氢、氧代、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、羟基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
在每次出现时，R6各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CH2CONR6aR6b、-NR6aR6b、-CH2NR6aR6b、-CH2CH2NR6aR6b、-CH2CH2CH2NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6d取代；或两个R6与它们所连接的原子(条件是满足价理论)一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6a、R6b和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6e取代；
(R6a和R6b)、(R6b和R6c)或(R6c和R6a)与它们所连接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6h)NR6fR6g、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6hCONR6fR6g、-NR6fCO2R6h、-NR6hSONR6fR6g、-NR6hSO2NR6fR6g或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的至少一个取代基取代；
R6f、R6g、R6h、R6i和R6j各自独立地是氢、氧代、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自是氢或-C1-8烷基(优选氢或甲基)。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是-C1-8烷基、-C1-8烷基-杂环基或-C1-8烷基-环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-杂环基或-C1-8烷基-环烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3d独立地选自-C1-8烷基或-OR3f；R3f各自独立地是氢、-C1-8烷基；优选R3是
Figure FDA0003426335970000051
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是-CONR3aR3b；R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C1-8烷基各自被至少一个选自氢、-OR3f、CN、包含1或2个选自氮、氧的杂原子的3元至7元杂环基(例如，哌嗪基、哌啶基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基)的取代基取代；R3f选自氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b；R3a和R3b与它们所连接的氮原子一起是包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4元至12元环(例如，单环3元至8元环或双环螺7元至12元环)，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；R3e各自选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g，所述-C1-8烷基任选地被至少一个卤素取代，其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3选自
Figure FDA0003426335970000052
Figure FDA0003426335970000053
Figure FDA0003426335970000061
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3选自
Figure FDA0003426335970000062
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2；R4选自卤素、-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、-OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选甲基)；R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中n是1，R4选自-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、OR3a或-NR3aCONR3bR3c；所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代；R3a、R3b和R3c各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基)；R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中n是2，并且R4是卤素。
11.如权利要求8所述的化合物，其中n是1或2，并且R4选自甲基、F、OH、CN、-CHF2或-NHCOCH3。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n是0，并且R3选自
Figure FDA0003426335970000071
Figure FDA0003426335970000072
13.如权利要求1-9、11中任一项所述的化合物，其中n是1，并且R3选自
Figure FDA0003426335970000073
并且R4是甲基、F、OH、CN、-CHF2或-NHCOCH3。
14.如权利要求1-18、10-11中任一项所述的化合物，其中n是2，并且R3选自
Figure FDA0003426335970000074
且R4是F。
15.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中当R3和R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述R3和R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R3e取代；每个R3e独立地选自-C1-8烷基或氧代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000075
是
Figure FDA0003426335970000076
X＝NH或O，并且R3e是-C1-8烷基。
17.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中n＝2，当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫。
18.如权利要求17所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000081
是
Figure FDA0003426335970000082
并且当两个R4位于所述苯环的相邻碳原子上时，所述两个R4与它们所连接的两个居间碳原子一起形成包含2个杂原子作为一个或多个环成员的5元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫。
19.如权利要求18所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000083
是
Figure FDA0003426335970000084
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，L1是单键。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000085
是苯并稠合杂环基、苯并稠合杂芳基、苯并稠合环烷基、苯并稠合环烯基、苯并稠合环炔基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并间二氧杂环戊烯基、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基、二氢苯并噁杂嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二氧杂环己炔基、二氢苯并氧氮杂
Figure FDA0003426335970000092
基、四氢苯并氧氮杂
Figure FDA0003426335970000093
基、二氢苯并氮杂
Figure FDA0003426335970000094
基、四氢苯并氮杂
Figure FDA0003426335970000095
基、异色满基或色满基。
23.如权利要求21或22所述的化合物，其中所述苯并稠合杂环基是二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并氧氮杂
Figure FDA0003426335970000096
基、四氢苯并氮杂
Figure FDA0003426335970000097
基或异色满基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中四氢异喹啉基选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基；四氢苯并氧氮杂
Figure FDA0003426335970000098
基选自2,3,4,5-四氢苯并氧氮杂
Figure FDA0003426335970000099
基、2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure FDA00034263359700000910
-8-基或2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure FDA00034263359700000911
-7-基；四氢苯并氮杂
Figure FDA00034263359700000912
基选自2,3,4,5-四氢苯并氮杂
Figure FDA00034263359700000913
基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure FDA00034263359700000914
-7-基和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure FDA00034263359700000915
-7-基；异吲哚啉基选自异吲哚啉-5-基；异色满基选自异色满-5-基；二氢异苯并呋喃基选自1,3-二氢异苯并呋喃-4-基。
25.如权利要求21所述的化合物，其中所述苯并稠合杂芳基是苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)或喹喔啉基；在一些实例中，吲唑基是例如1H-吲唑-4-基、2H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-基；苯并二唑基是例如1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基；苯并噁唑基是例如苯并[d]噁唑-6-基；苯并噁二唑基是例如苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基。
26.如权利要求21所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000091
是双环稠合杂芳基，其选自呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基或三唑并吡啶基；在一些实例中，咪唑并吡啶基是例如咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基或咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基。
27.如权利要求21所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000101
是
Figure FDA0003426335970000102
Figure FDA0003426335970000103
p＝0、1、2或3；m＝0、1、2、3或4；R6和R5是如针对式(I)所定义的。
28.如权利要求21-27中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000104
是
Figure FDA0003426335970000105
(优选
Figure FDA0003426335970000106
)，m＝1、2、3或4；R6和R5是如针对式(I)所定义的(优选R5和R6独立地是-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基或叔丁基)。
29.如权利要求27-28中任一项所述的化合物，其中R6选自-C1-8烷基、-OR6a或-NR6aR6b，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代，R6a和R6b各自是氢或-C1-8烷基；R6d各自独立地是氢、卤素或-C1-8烷基；优选R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2或-C(CH3)2OH。
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基或杂芳基-CONR3aR3b、CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b，所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基或杂环基或杂芳基任选地被至少一个R5d取代，并且R5a、R5b和R5d是如针对式(I)所定义的。
31.如权利要求27-30中任一项所述的化合物，其中R5选自-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基或叔丁基)、-C1-8烷基-环烷基、杂环基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂芳基或杂环基任选地被至少一个取代基R5d取代；R5d选自-C1-8烷基、-OR5f、-NR5fR5g、-CO2R5f、杂芳基、杂环基、-SO2R5f、-POR5fR5g、-CONR5fR5g、氧代或-CF3；R5f和R5g各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基或羟基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、-CH2OH、-C2H4OH、C2H4NHCH3、-C2H4OCH3、
Figure FDA0003426335970000111
Figure FDA0003426335970000112
33.如权利要求30所述的化合物，其中R5是-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b；R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e各自独立地选自C1-8烷基(优选甲基、乙基)、OR5f；R5f各自独立地选自氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R5是
Figure FDA0003426335970000121
Figure FDA0003426335970000122
35.如权利要求30所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a和R5b各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、-芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、-芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e独立地是氢、OR5f、-C1-8烷基、杂环基、-C1-8烷基-芳基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-；R5f各自独立地选自氢、-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)和环烷基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a是氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基)；R5b选自-C1-8烷基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基，所述-C1-8烷基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基任选地被至少一个取代基R5e取代，R5e选自卤素-CH2OH或OR5f，R5f选自氢、环烷基或-C1-8烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R5选自
Figure FDA0003426335970000123
Figure FDA0003426335970000131
38.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5是-CONR3aR3b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b选自环烷基，例如环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团；所述环烷基任选地被OH、-CH3、-OCH3取代；优选R5是
Figure FDA0003426335970000132
39.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5是-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b选自-C1-8烷基、环烷基或-C1-8烷基-杂环基，所述-C1-8烷基、环烷基或-C1-8烷基-杂环基任选地被至少一个取代基R5e取代，R5e选自环烷基、-C1-8烷基、-CH2OH或OR5f，OR5f选自氢或-C1-8烷基；例如，R5选自
Figure FDA0003426335970000133
Figure FDA0003426335970000134
40.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5是-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b或-CH2CH2CONR5aR5b，R5a是氢或甲基；并且R5b是杂环基(例如，
Figure FDA0003426335970000141
Figure FDA0003426335970000142
)或芳基(例如，苯基)，所述杂环基或芳基任选地被至少一个取代基R5e取代，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基或-OR5f；R5f各自独立地是氢或-C1-8烷基。
41.如权利要求30所述的化合物，其中R5选自-CONR5aR5b、CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b，其中R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R5e取代；R5e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-OR5f，R5f各自独立地是氢或-C1-8烷基。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、-CH2OH、-C2H4OH、C2H4NHCH3、-C2H4OCH3、
Figure FDA0003426335970000143
Figure FDA0003426335970000144
Figure FDA0003426335970000151
43.如权利要求28所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000152
是
Figure FDA0003426335970000153
Figure FDA0003426335970000154
m＝2、3或4，R5各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-CH2NR5aR5b、-CH2CH2NR5aR5b、-CH2CH2CH2NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代；R6、R5a、R5b、R5c和R5d是如针对式(I)所定义的。
44.如权利要求43所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000155
是
Figure FDA0003426335970000156
Figure FDA0003426335970000157
m＝2，R5各自独立地是-C1-8烷基或-CONR5aR5b，R5b和R5d是氢或-C1-8烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)；R6选自-C1-8烷基、-OR6a或-NR6aR6b，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R6d取代，R6a和R6b各自是氢或-C1-8烷基；R6d各自独立地是氢、卤素或-C1-8烷基，优选R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2或-C(CH3)2OH。
45.如权利要求44所述的化合物，其中
Figure FDA0003426335970000161
是
Figure FDA0003426335970000162
R6选自-CH3、-OCH3、-NHCH3、-CHF2或-C(CH3)2OH。
46.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003426335970000163
Figure FDA0003426335970000171
Figure FDA0003426335970000181
Figure FDA0003426335970000191
Figure FDA0003426335970000201
Figure FDA0003426335970000211
Figure FDA0003426335970000221
Figure FDA0003426335970000231
47.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
48.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
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