JP2022538019A - ＨＰＫ１阻害剤としてのピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びその使用 - Google Patents

ＨＰＫ１阻害剤としてのピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容可能な塩、及びそれを含む医薬組成物が開示される。本明細書に開示の化合物を使用することによるＨＰＫ１関連障害またはＨＰＫ１関連疾患を処置する方法も開示される。JPEG2022538019000363.jpg52165【選択図】なし

Description

本明細書では、化合物ならびにその組成物及び使用方法が開示される。本明細書に開示の化合物は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性を調節（例えば、阻害）するものであり、がんを含むさまざまな疾患の処置において有用である。
ＨＰＫ１は、さまざまな免疫細胞の多様な機能を制御し、そのキナーゼ活性は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）［Ｌｉｏｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐｐ．３９９－４０８］、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）［Ｌｉｏｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐｐ．３９９－４０８］、トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦ－βＲ）［Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９７．２７２（３６）：ｐｐ．２２７７１－５、Ｚｈｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９．２７４（１９）：ｐｐ．１３１３３－８］、またはＧｓ共役型ＰＧＥ２受容体（ＥＰ２及びＥＰ４）［Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．１６６（７）：ｐｐ．４６８９－９６］の活性化時に誘導されることが示されている。ＨＰＫ１が過剰発現すると、ＡＰ－１依存性の遺伝子転写がＴＣＲ誘導性に活性化されることがキナーゼ依存性様式で抑制され、このことは、Ｅｒｋ ＭＡＰＫ経路の抑制にＨＰＫ１が必要であることを示唆しており［Ｌｉｏｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐｐ．３９９－４０８］、この遮断は、ＴＣＲ誘導性のＩＬ－２遺伝子転写を負に制御する抑制機構であると考えられている［Ｓ．Ｓａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１２．５４：ｐｐ．２６２－２６５］。
インビトロのＨＰＫ１－／－Ｔ細胞では、ＴＣＲ活性化の閾値が低下し、その増殖は強固であり、Ｔｈ１サイトカインの産生量が増加しており、ＨＰＫ１－／－マウスでは、重度化した自己免疫症状が生じる［Ｓ．Ｓａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１２．５４：ｐｐ．２６２－２６５］。ヒトでは、乾癬性関節炎患者の末梢血単核球または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者のＴ細胞においてＨＰＫ１が下方制御されており［Ｂａｔｌｉｗａｌｌａ Ｆ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００５．１１（１－１２）：ｐｐ．２１－９］、このことによって、ＨＰＫ１活性の減弱化が患者の自己免疫に寄与し得ることが示された。さらに、ＨＰＫ１は、Ｔ細胞依存性の機構を介して抗腫瘍免疫も制御し得る。ＰＧＥ２産生ルイス肺癌腫瘍モデルでは、ＨＰＫ１ノックアウトマウスにおける腫瘍発生が野生型マウスと比較して緩徐化した［ＵＳ特許出願第２００７／００８７９８８号］。ＨＰＫ１欠損Ｔ細胞は、腫瘍の増殖及び転移の制御において野生型Ｔ細胞と比較して有効性の高いものであった［Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１０．５９（３）：ｐｐ．４１９－２９］。同様に、ＨＰＫ１ノックアウトマウスに由来するＢＭＤＣは、Ｔ細胞応答を開始してルイス肺癌を根絶する上での有効性が野生型ＢＭＤＣと比較して高いものであった［Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９．１８２（１０）：ｐｐ．６１８７－９４］。全体として、ＨＰＫ１は、抗腫瘍免疫を増強するための有望な標的であり得る。
ＨＰＫ１調節物質として、ＷＯ２０１６２０５９４２ではベンゾイミダゾールが開示され、ＷＯ２０１８０４９１５２Ａ１ではピラゾロピリミジンが開示され、ＷＯ２０１８０４９１９１Ａ１ではピラゾロピリドンが開示され、ＷＯ２００８１２４８４９、ＷＯ２０１８０４９２００Ａ１、及びＷＯ２０１８０４９２１４Ａ１ではピラゾロピリジンが開示されている。
しかしながら、がんの処置において有用な新たなＨＰＫ１キナーゼ阻害剤を提供する必要がある。
第１の態様では、式（Ｉ）のピロロ［２，３－ｂ］ピラジン誘導体及び使用方法が本明細書に開示される。第１の実施形態は、下記の態様を構成する：
態様１：式（Ｉ）
Figure 2022538019000002
 の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールによって任意選択で置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３及びＲ４が、その各存在につき、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－ＳＯ２Ｒ３ａ、－ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、－ＣＯＲ３ａ、－ＣＯ２Ｒ３ａ、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＣＯ２Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＳＯＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、もしくは－ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、またはＲ３及びＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、または
（Ｒ３ａ及びＲ３ｂ）、（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃ）、もしくは（Ｒ３ｃ及びＲ３ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅがそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ｆ、－ＳＯ２Ｒ３ｆ、－ＳＯ２ＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＣＯＲ３ｆ、－ＣＯ２Ｒ３ｆ、－ＣＯＮＲ３ｆＲ３ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ３ｆ）ＮＲ３ｇＲ３ｈ、－ＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＣＯＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＣＯＮＲ３ｇＲ３ｈ、－ＮＲ３ｆＣＯ２Ｒ３ｆ、－ＮＲ３ｆＳＯＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＳＯ２ＮＲ３ｇＲ３ｈ、または－ＮＲ３ｆＳＯ２Ｒ３ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ３ｉ、－ＮＲ３ｉＲ３ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｌ１が、単結合、アルキレン、シクロアルキレン、＊１－Ｏ－アルキレン－＊＊１、＊１－アルキレン－Ｏ－＊＊１、＊１－ＮＨ－アルキレン－＊＊１、＊１－アルキレン－ＮＨ－＊＊１、＊１－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊１、＊１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊１、アルケニレン、またはアルキニレンであり、＊１が、Ｃｙ１への結合位置を指し、＊＊１が、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン環への結合位置を指し、
Figure 2022538019000003
 が、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、縮合アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、または縮合シクロアルキニルであり、
Figure 2022538019000004
 が、Ｒ６によって任意選択で置換され、
ｐが、０、１、２、３、４であり、
Figure 2022538019000005
 が、Ｒ５によって任意選択で置換され、ｍが、０、１、２、３、４であり、
Ｒ５が、その各存在につきそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ａ、－ＳＯ２Ｒ５ａ、－ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＰＯＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＯＲ５ａ、－ＣＯ２Ｒ５ａ、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＳＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、もしくは－ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、または２つのＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって（但し、結合価理論に適合することが条件である）、４員環、５員環、６員環、７員環、もしくは８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルキル－Ｃ１－８アルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルキル－Ｃ１－８アルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
（Ｒ５ａ及びＲ５ｂ）、（Ｒ５ｂ及びＲ５ｃ）、または（Ｒ５ｃ及びＲ５ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
Ｒ５ｄ及びＲ５ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－ＳＯ２ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＰＯＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＣＯ２Ｒ５ｆ、－ＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｈ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＣＯＲ５ｇ、－ＮＲ５ｈＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＣＯ２Ｒ５ｈ、－ＮＲ５ｈＳＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｈＳＯ２ＮＲ５ｆＲ５ｇ、または－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉ、及びＲ５ｊがそれぞれ、独立して、水素、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６が、その各存在につきそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６ａ、－ＳＯ２Ｒ６ａ、－ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＯＲ６ａ、－ＣＯ２Ｒ６ａ、－ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ６ａ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＣＯＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＮＲ６ａＣＯ２Ｒ６ｂ、－ＮＲ６ａＳＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＮＲ６ａＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、もしくは－ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、または２つのＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって（但し、結合価理論に適合することが条件である）、４員環、５員環、６員環、７員環、もしくは８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
（Ｒ６ａ及びＲ６ｂ）、（Ｒ６ｂ及びＲ６ｃ）、または（Ｒ６ｃ及びＲ６ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
Ｒ６ｄ及びＲ６ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６ｆ、－ＳＯ２Ｒ６ｆ、－ＳＯ２ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＣＯＲ６ｆ、－ＣＯ２Ｒ６ｆ、－ＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ）ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＣＯＲ６ｇ、－ＮＲ６ｈＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＣＯ２Ｒ６ｈ、－ＮＲ６ｈＳＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｈＳＯ２ＮＲ６ｆＲ６ｇ、または－ＮＲ６ｆＳＯ２Ｒ６ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ｉ、－ＮＲ６ｉＲ６ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、及びＲ６ｊがそれぞれ、独立して、水素、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、前記化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。
態様２：Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、水素またはメチル）である、態様１に記載の化合物。
態様３：Ｒ３が、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、または－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキルであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、または－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ｄが、－Ｃ１－８アルキルまたは－ＯＲ３ｆから独立して選択され、Ｒ３ｆがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキルである、態様１または態様２に記載の化合物。好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2022538019000006
 である。
態様４：Ｒ３が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）であり、前記－Ｃ１－８アルキルがそれぞれ、水素、－ＯＲ３ｆ、ＣＮ、窒素、酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、またはピロリジニル）から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、Ｒ３ｆが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）から選択される、態様１または態様２に記載の化合物。
態様５：Ｒ３が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂまたは－ＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になることで、１つまたは２つの追加の窒素ヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を環員として含む４～１２員環（例えば、３～８員の単環式環または７～１２員の二環式スピロ環）を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、Ｒ３ｅがそれぞれ、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ３ｆ、－ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換され、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、態様１～２のいずれか１つに記載の化合物。
態様６：Ｒ３が、
Figure 2022538019000007
 から選択される、態様１～５のいずれか１つに記載の化合物。
態様７：Ｒ３が、
Figure 2022538019000008
 から選択される、態様５に記載の化合物。
態様８：ｎが、０、１、または２であり、Ｒ４が、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ３ａ、または－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ３ｄがそれぞれ、独立して、ハロゲンまたは－Ｃ１－８アルキルである、態様１～７のいずれか１つに記載の化合物。
態様９：ｎが、１であり、Ｒ４が、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３ａ、または－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ３ｄがそれぞれ、独立して、ハロゲンまたは－Ｃ１－８アルキルである、態様８に記載の化合物。
態様１０：ｎが、２であり、Ｒ４が、ハロゲンである、態様８に記載の化合物。
態様１１：ｎが、１または２であり、Ｒ４が、メチル、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨＦ２、または－ＮＨＣＯＣＨ３から選択される、態様８に記載の化合物。
態様１２：ｎが、０であり、Ｒ３が、
Figure 2022538019000009
 から選択される、態様１～８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３：ｎが、１であり、Ｒ３が、
Figure 2022538019000010
 から選択され、Ｒ４が、メチル、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨＦ２、または－ＮＨＣＯＣＨ３である、態様１～８、態様９、態様１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４：ｎが、２であり、Ｒ３が、
Figure 2022538019000011
 から選択され、Ｒ４が、Ｆである、態様１～８及び態様１０～１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５：Ｒ３及びＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、Ｒ３ｅがそれぞれ、－Ｃ１－８アルキルまたはオキソから独立して選択される、態様１～２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６：
Figure 2022538019000012
 であり、Ｘ＝ＮＨまたはＯであり、Ｒ３ｅが、－Ｃ１－８アルキルである、態様１５に記載の化合物。
態様１７：ｎ＝２であり、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成する、態様１～２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８：
Figure 2022538019000013
 であり、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５員環を形成する、態様１７に記載の化合物。
態様１９：
Figure 2022538019000014
 である、態様１８に記載の化合物。
態様２０：Ｌ１が、単結合である、態様１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１：
Figure 2022538019000015
 が、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキニルである、態様１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
態様２２：前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルが、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、イソクロマニル、またはクロマニルである、態様２１に記載の化合物。
態様２３：前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、またはイソクロマニルである、態様２１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４：前記テトラヒドロイソキノリニルが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、または１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルから選択され、前記テトラヒドロベンゾオキサゼピニルが、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－イル、または２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イルから選択され、前記テトラヒドロベンゾアゼピニルが、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾアゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル、及び２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イルから選択され、前記イソインドリニルが、イソインドリン－５－イルから選択され、前記イソクロマニルが、イソクロマン－５－イルから選択され、前記ジヒドロイソベンゾフラニルが、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イルから選択される、態様２３に記載の化合物。
態様２５：前記ベンゾ縮合ヘテロアリールが、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル（もしくはイソキノリル）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル（もしくはキノリル）、またはキノキサリニルである、態様２１に記載の化合物。いくつかの例では、前記インダゾリルは、例えば、１Ｈ－インダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イルであり、前記ベンゾジアゾリルは、例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イルであり、前記ベンゾオキサゾリルは、例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルであり、前記ベンゾオキサジアゾリルは、例えば、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イルである。
態様２６：
Figure 2022538019000016
 が、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、ピラジノピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロトリアジニル、ピリダゾロピリジル、ピロロピリジニル、チアゾロピリジル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノチエニル、またはトリアゾロピリジルから選択される二環式縮合ヘテロアリールである、態様２１に記載の化合物。いくつかの例では、前記イミダゾピリジニルは、例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルまたはイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである。
態様２７：
Figure 2022538019000017
 であり、ｐ＝０、１、２、または３であり、ｍ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒ６及びＲ５が、式（Ｉ）について定義されるものである、態様２１に記載の化合物。
態様２８：
Figure 2022538019000018
 であり、ｍ＝１、２、３、または４であり、Ｒ６及びＲ５が、式（Ｉ）について定義されるものである（好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、１－メチルプロピル、またはｔ－ブチル）である）、態様２１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２９：Ｒ６が、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ａ、または－ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ６ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または－Ｃ１－８アルキルである、態様２７または態様２８に記載の化合物。好ましくは、Ｒ６は、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
態様３０：Ｒ５がそれぞれ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロアリールが、少なくとも１つのＲ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｄが、式（Ｉ）について定義されるものである、態様２７～２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１：Ｒ５が、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、１－メチルプロピル、もしくはｔ－ブチル）、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ５ｄが、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯ２Ｒ５ｆ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－ＰＯＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、オキソ、または－ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、またはヒドロキシである、態様２７～３０のいずれか１つに記載の化合物。
態様３２：Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、
Figure 2022538019000019
 である、態様３１に記載の化合物。
態様３３：Ｒ５が、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員環を形成し、前記環が、窒素、酸素から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅがそれぞれ、Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、ＯＲ５ｆから独立して選択され、Ｒ５ｆがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）から独立して選択される、態様３０に記載の化合物。
態様３４：Ｒ５が、
Figure 2022538019000020
 である、態様３３に記載の化合物。
態様３５：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、－アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、－アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、独立して、水素、ＯＲ５ｆ、－Ｃ１－８アルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、またはＣ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－であり、Ｒ５ｆがそれぞれ、水素、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）、及びシクロアルキルから独立して選択される、態様３０に記載の化合物。
態様３６：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、Ｒ５ｂが、－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリールが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、ハロゲン、－ＣＨ２ＯＨ、またはＯＲ５ｆから選択され、Ｒ５ｆが、水素、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキルから選択される、態様３５に記載の化合物。
態様３７：Ｒ５が、
Figure 2022538019000021
 から選択される、態様３６に記載の化合物。
態様３８：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、シクロアルキル（シクロアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基など）から選択され、前記シクロアルキルが、ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３によって任意選択で置換される、態様３５または態様３６に記載の化合物。好ましくは、Ｒ５は、
Figure 2022538019000022
 である。
態様３９：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリルが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、またはＯＲ５ｆから選択され、ＯＲ５ｆが、水素または－Ｃ１－８アルキルから選択される、態様３５または態様３６に記載の化合物。例えば、Ｒ５は、
Figure 2022538019000023
 から選択される。
態様４０：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、ヘテロシクリル（
Figure 2022538019000024
 など）またはアリール（フェニルなど）であり、前記ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、または－ＯＲ５ｆから選択される少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｆがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、態様３５または態様３６に記載の化合物。
態様４１：Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅがそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｆであり、Ｒ５ｆがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、態様３０に記載の化合物。例えば、Ｒ５は、
Figure 2022538019000025
 である。
態様４２：Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、
Figure 2022538019000026
Figure 2022538019000027
 から選択される、態様１～４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４３：
Figure 2022538019000028
 であり、ｍ＝２、３、または４であり、Ｒ５がそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ａ、－ＳＯ２Ｒ５ａ、－ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＰＯＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＯＲ５ａ、－ＣＯ２Ｒ５ａ、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＳＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または－ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、式（Ｉ）について定義されるものである、態様２８に記載の化合物。
態様４４：
Figure 2022538019000029
 であり、ｍ＝２であり、Ｒ５がそれぞれ、独立して、－Ｃ１－８アルキルまたは－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ｂ及びＲ５ｄが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）であり、Ｒ６が、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ａ、または－ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ６ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または－Ｃ１－８アルキルである、態様４３に記載の化合物。好ましくは、Ｒ６は、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される。
態様４５：
Figure 2022538019000030
 であり、Ｒ６が、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、態様４４に記載の化合物。
態様４６：下記のものから選択される、態様１に記載の化合物。
Figure 2022538019000031
Figure 2022538019000032
Figure 2022538019000033
Figure 2022538019000034
Figure 2022538019000035
Figure 2022538019000036
Figure 2022538019000037
Figure 2022538019000038
第２の態様では、本明細書に開示の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
第３の態様では、ＨＰＫ１活性を阻害する方法が本明細書に開示され、この方法は、本明細書に開示の化合物（式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に例示される特定の化合物を含む）またはその医薬的に許容可能な塩を個体に投与することを含む。
第４の態様では、患者における疾患または障害を処置する方法が本明細書に開示され、この方法は、本明細書に開示の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を治療的に有効な量でＨＰＫ１キナーゼ阻害剤として患者に投与することを含み、本明細書に開示の化合物には、式（Ｉ）の化合物または本明細書に例示される特定の化合物が含まれる。ある実施形態では、疾患または障害は、ＨＰＫ１相互作用の阻害と関連する。好ましくは、疾患または障害は、がんである。
下記の用語は、本明細書を通じて、示される意味を有する。
この文書内の他の箇所に明確に定義されない限り、本明細書で使用される他の専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味を有する。
下記の用語は、本明細書を通じて、示される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される単数形の言葉（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」など）は、別に文脈上明確に示されない限り、その対応する複数の指示対象を含む。
「または」という用語は、別に文脈上明確に示されない限り、「及び／または」という用語を意味するために使用され、当該用語と互換的に使用される。
「アルキル」という用語は、１～１８個（１～１２個など、さらに挙げれば、１～１０個など、さらに挙げれば、１～８つ、または１～６つ、または１～４つなど）の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。１～６つの炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１－６アルキル）の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、１－プロピル基またはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）基、２－プロピル基またはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）基、１－ブチル基またはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）基、２－メチル－１－プロピル基またはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）基、１－メチルプロピル基またはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）基、１，１－ジメチルエチル基またはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、及び３，３－ジメチル－２－ブチル基が挙げられる。本明細書に定義されるアルキル基は、任意選択で、重水素化または三重水素化される。
「プロピル」という用語は、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）を指す。
「ブチル」という用語は、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）を指す。
「ペンチル」という用語は、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチルを指す。
「ヘキシル」という用語は、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチルを指す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子（フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードなど）によって１つ以上の水素が置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルの例としては、ハロＣ１－８アルキル、ハロＣ１－６アルキル、またはハロＣ１－４アルキル（限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＦ３、及び同様のもの）が挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合と、２～１８個（２～８つなど、さらに挙げれば、２～６つなど）の炭素原子と、を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基（例えば、Ｃ２－６アルケニル）の例としては、限定されないが、エテニル基またはビニル基、プロパ－１－エニル基、プロパ－２－エニル基、２－メチルプロパ－１－エニル基、ブタ－１－エニル基、ブタ－２－エニル基、ブタ－３－エニル基、ブタ－１，３－ジエニル基、２－メチルブタ－１，３－ジエニル基、ヘキサ－１－エニル基、ヘキサ－２－エニル基、ヘキサ－３－エニル基、ヘキサ－４－エニル基、及びヘキサ－１，３－ジエニル基が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合と、２～１８個（２～８つなど、さらに挙げれば、２～６つなど）の炭素原子と、を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基（例えば、Ｃ２－６アルキニル）の例としては、限定されないが、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基（プロパルギル基）、１－ブチニル基、２－ブチニル基、及び３－ブチニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルを含めて、単環式基ならびに多環式基（例えば、二環式基及び三環式基）を含む飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。
例えば、シクロアルキル基は、３～１２個（３～１０個など、さらに挙げれば、３～８つなど、さらに挙げれば、３～６つ、３～５つ、または３～４つなど）の炭素原子を含み得る。さらに別の例では、シクロアルキル基は、３～１２個（３～１０個など、さらに挙げれば、３～８つ、３～６つなど）の炭素原子を含む単環式基から選択され得る。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基が挙げられる。具体的には、飽和単環式シクロアルキル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）の例としては、限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられる。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、３～６つの炭素原子を含む単環式環（Ｃ３－６シクロアルキルと略される）であり、こうした単環式環には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系、及び［６，６］環系から選択される縮合二環式環として配置された７～１２個の環原子を有するもの、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置された７～１２個の環原子を有するものが挙げられる。二環式シクロアルキル基の別の例としては、［５，６］環系及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されたものが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、炭素原子を含み、１つの原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される環式構造を指す。「７～１２員のスピロシクロアルキル」という用語は、７～１２個の炭素原子を含み、１つの原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される環式構造を指す。
「縮合シクロアルキル」という用語は、飽和しており、２つの隣接原子を共有する２つ以上の環によって形成される二環式シクロアルキル基（本明細書に定義されるもの）を指す。
「架橋シクロアルキル」という用語は、炭素原子を含み、互いに隣接しない２つの原子を共有する２つの環によって形成される環式構造を指す。「７～１０員の架橋シクロアルキル」という用語は、７～１２個の炭素原子を含み、互いに隣接しない２つの原子を共有する２つの環によって形成される環式構造を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは、１～２つの二重結合を有する３～１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、好ましくは、シクロヘキセニルである。
「縮合シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２つの隣接原子を共有する２つ以上の環によって形成される二環式シクロアルキル基（本明細書に定義されるもの）を指す。
「シクロアルキニル」という用語は、１つ以上の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
「縮合シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２つの隣接原子を共有する２つ以上の環によって形成される二環式シクロアルキル基（本明細書に定義されるもの）を指す。
「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、４～８員の単環式シクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環式縮合シクロアルキルである。例えば、ベンゾ縮合シクロアルキルは、
Figure 2022538019000039
 であり、式中、波線は、結合点を示す。
「ベンゾ縮合シクロアルケニル」という用語は、４～８員の単環式シクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した二環式縮合シクロアルケニルである。
「ベンゾ縮合シクロアルキニル」という用語は、４～８員の単環式シクロアルキニル環がベンゼン環と縮合した二環式縮合シクロアルキニルである。
縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、または縮合シクロアルキニルの例としては、限定されないが、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカリン、ならびにベンゾ３～８員シクロアルキル、ベンゾＣ４－６シクロアルケニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラリル、１，４－ジヒドロナフチルなどが挙げられる。好ましい実施形態は、８～９員の縮合環であり、こうした縮合環は、上記の例に含まれる８～９つの環原子を含む環式構造を指す。
単独使用または他の用語と併用される「アリール」という用語は、下記のものから選択される基を指す。
ａ）５～６員の炭素環式芳香環（例えば、フェニル）、
ｂ）二環式環系（７～１２員の二環式環系など）（少なくとも１つの環は、炭素環式芳香族である）（例えば、ナフチル及びインダニル）、ならびに
ｃ）三環式環系（１０～１５員の三環式環系など）（少なくとも１つの環は、炭素環式芳香族である）（例えば、フルオレニル）。
「芳香族炭化水素環」及び「アリール」という用語は、本明細書で本開示を通じて互換的に使用される。いくつかの実施形態では、単環式芳香族炭化水素環または二環式芳香族炭化水素環は、５～１０個の環形成炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５－１０アリール）。単環式芳香族炭化水素環または二環式芳香族炭化水素環の例としては、限定されないが、フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、アントラセニル、フェナントレニル、及び同様のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、芳香族炭化水素環は、ナフタレン環（ナフト－１－イルもしくはナフト－２－イル）またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、芳香族炭化水素環は、フェニル環である。
具体的には、「二環式縮合アリール」という用語は、二環式アリール環（本明細書に定義されるもの）を指す。典型的な二環式縮合アリールは、ナフタレンである。
「ヘテロアリール」という用語は、下記のものから選択される基を指す。
ａ）窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１～４つのヘテロ原子、またはいくつかの実施形態では、１～３つのヘテロ原子、いくつかの実施形態では、１～２つのヘテロ原子）を含み、残りの環原子が炭素である５員、６員、または７員の芳香族単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１～４つのヘテロ原子、またはいくつかの実施形態では、１～３つのヘテロ原子、または他の実施形態では、１つもしくは２つのヘテロ原子）を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、芳香環中に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する７～１２員の二環式環、ならびに
ｃ）Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１～４つのヘテロ原子、またはいくつかの実施形態では、１～３つのヘテロ原子、または他の実施形態では、１つもしくは２つのヘテロ原子）を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、芳香環中に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する１１～１４員の三環式環。
ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数が２以上の場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子環員を含む場合、それらのヘテロ原子は同じか、または異なり得る。ヘテロアリール基の環（複数可）中の窒素原子は、酸化されてＮ－オキシドを形成し得る。
具体的には、「二環式縮合ヘテロアリール」という用語は、７～１２員、好ましくは、７～１０員、より好ましくは、９員または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環（本明細書に定義されるもの）を指す。典型的には、二環式縮合ヘテロアリールは、５員／５員、５員／６員、６員／６員、または６員／７員の二環式である。当該基は、いずれかの環を介して分子の残部に結合され得る。
二環式縮合ヘテロアリールの代表的な例としては、限定されないが、下記の基が挙げられる。ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル（もしくはイソキノリル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジノピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロトリアジニル、ピリダゾロピリジル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル（もしくはキノリル）、キノキサリニル、チアゾロピリジル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノチエニル、またはトリアゾロピリジル。
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、５～７員（好ましくは、５員または６員）の単環式ヘテロアリール環（本明細書に定義されるもの）がベンゼン環と縮合した二環式縮合ヘテロアリールである。
「芳香族ヘテロ環式環」及び「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で本開示を通じて互換的に使用される。いくつかの実施形態では、単環式芳香族ヘテロ環式環または二環式芳香族ヘテロ環式環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子環員を含み、残りの環員が炭素である５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個の環形成員を有する。いくつかの実施形態では、単環式芳香族ヘテロ環式環または二環式芳香族ヘテロ環式環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を含む単環式環または二環式環である。いくつかの実施形態では、単環式芳香族ヘテロ環式環または二環式芳香族ヘテロ環式環は、５～６員のヘテロアリール環であり、こうしたヘテロアリール環は、単環式であり、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、単環式芳香族ヘテロ環式環または二環式芳香族ヘテロ環式環は、８～１０員のヘテロアリール環であり、こうしたヘテロアリール環は、二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する。
ヘテロアリール基または単環式芳香族ヘテロ環式環もしくは二環式芳香族ヘテロ環式環の例としては、限定されないが（下記のものの結合位置の番号は、優先順位１が割り当てられた結合位置から番号付けされている）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジルなど）、シンノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルなど）、テトラゾリル、チエニル（チエン－２－イル、チエン－３－イルなど）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリルまたはフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリルなど）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、または１，３，４－トリアゾリルなど）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルなど）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルなど）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルなど）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル（フラザン－２－イル、フラザン－３－イルなど）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルなど）、及びインダゾリル（１Ｈ－インダゾール－５－イルなど）が挙げられる。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」は、互換可能であり、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である非芳香族ヘテロシクリル基を指し、こうした非芳香族ヘテロシクリル基には、単環式環、縮合環、架橋環、及びスピロ環（すなわち、単環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、スピロヘテロシクリル基、及び縮合ヘテロ環式基を含む）が含まれる。
本明細書で使用される「任意選択で酸化された硫黄」という用語は、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を指す。
「単環式ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環員（例えば、１～３つのヘテロ原子、１つまたは２つのヘテロ原子）が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択されるヘテロ原子である単環式基を指す。ヘテロ環は、飽和または部分飽和であり得る。
４～９員の単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが（下記のものの結合位置の番号は、優先順位１が割り当てられた結合位置から番号付けされている）、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、オキシラニル、アジリジン－１－イル、アジリジン－２－イル、アゾカン－１－イル、アゾカン－２－イル、アゾカン－３－イル、アゾカン－４－イル、アゾカン－５－イル、チイラニル、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル及び１，４－ジアゼパニル、１，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、または１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。
「スピロヘテロシクリル」という用語は、１つの共通炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された環を有し、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である５～２０員の多環式ヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリル基の環の１つ以上は、１つ以上の二重結合を含み得るが、こうした環はいずれも、完全に共役したπ電子系を有さない。好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１２員のものである。共通スピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分類され、好ましくは、モノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリル、より好ましくは、４員／３員、４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリルの代表的な例としては、限定されないが、下記の基が挙げられる。２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，２’－ピロリジン］（例えば、２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，２’－ピロリジン］－１’－イル）、１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，２’－ピロリジン］（例えば、１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，２’－ピロリジン］－１’－イル）、アザスピロ［２．４］ヘプタン（例えば、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－７－アザ－スピロ［４．４］ノナン（例えば、２－オキサ－７－アザ－スピロ［４．４］ノナ－７－イル）、７－オキサ－スピロ［３．５］ノニル、及び５－オキサ－スピロ［２．４］ヘプチル。
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である５～２０員の多環式ヘテロシクリル基（この系中の各環は、別の環と隣接原子対（炭原子素と炭素原子との対または炭素原子と窒素原子との対）を共有する）を指す。縮合ヘテロ環式基の環の１つ以上は、１つ以上の二重結合を含み得るが、当該縮合ヘテロ環式基は、完全に共役したπ電子系を有さない。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１２員または７～１０員のものである。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式縮合ヘテロシクリル、三環式縮合ヘテロシクリル、四環式縮合ヘテロシクリル、または多環式縮合ヘテロシクリルに分類される。当該基は、いずれかの環を介して分子の残部に結合され得る。
具体的には、「二環式縮合ヘテロシクリル」という用語は、２つの縮合環を含み、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択される１～４つのヘテロ原子を環員として含む、７～１２員、好ましくは、７～１０員、より好ましくは、９員または１０員の縮合ヘテロシクリル（本明細書に定義されるもの）を指す。典型的には、二環式縮合ヘテロシクリルは、５員／５員、５員／６員、６員／６員、または６員／７員の二環式縮合ヘテロシクリルである。（二環式）縮合ヘテロ環の代表的な例としては、限定されないが、下記の基が挙げられる。オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、イソインドリニル、オクタヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル（もしくはテトラヒドロイソキノリニル）、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、イソクロマニル、クロマニル、またはテトラヒドロピラゾロピリミジニル（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）。
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」という用語は、４～９員の単環式ヘテロシクリル（本明細書に定義されるもの）（好ましくは、５員または６員のもの）がベンゼン環と縮合した二環式縮合ヘテロシクリルである。
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員が炭素である５～１４員の多環式ヘテロ環式アルキル基（この系中の各２つの環は、２つの非連結原子を共有する）を指す。架橋ヘテロシクリル基の環の１つ以上は、１つ以上の二重結合を含み得るが、こうした環はいずれも、完全に共役したπ電子系を有さない。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員のものである。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式架橋ヘテロシクリル、三環式架橋ヘテロシクリル、四環式架橋ヘテロシクリル、または多環式架橋ヘテロシクリルに分類され、好ましくは、二環式架橋ヘテロシクリル、三環式架橋ヘテロシクリル、または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは、二環式架橋ヘテロシクリルまたは三環式架橋ヘテロシクリルを指す。架橋ヘテロシクリルの代表的な例としては、限定されないが、下記の基が挙げられる。２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、及び２－アザビシクロ［３．３．２］デシル。
アミンがＲ５によって置換されている場合、
Figure 2022538019000040
 の構造中の窒素原子は水素には結合していないことを意味する。
本明細書に開示の「少なくとも１つの置換基」という用語は、結合価理論に適合することを条件として、例えば、１～４つ（１～３つなど、さらに挙げれば、１つまたは２つなど）の置換基を含む。例えば、本明細書に開示の「少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄ」は、本明細書に開示のＲ６ｄのリストから選択される１～４つ（１～３つなど、さらに挙げれば、１つまたは２つなど）の置換基を含む。
本明細書に開示の化合物は、不斉中心を含み得、それ故にエナンチオマーとして存在し得る。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることが不可能な鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書に開示の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、そうした化合物は、さらにジアステレオマーとしても存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、広義のクラスの立体異性体に属する。可能な立体異性体（実質的に純粋な分割エナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物など）はすべて含まれることが意図される。本明細書に開示の化合物及び／またはその医薬的に許容可能な塩の立体異性体はすべて含まれることが意図される。別段の具体的な言及がない限り、１つの異性体に対する言及は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されない場合、可能な異性体がすべて含まれる。
本明細書で使用される「実質的に純粋」という用語は、標的立体異性体が含むその他の立体異性体（複数可）の重量％が、３５％以下（３０％以下など、さらに挙げれば２５％以下など、さらに挙げれば２０％以下など）であることを意味する。いくつかの実施形態では、「実質的に純粋」という用語は、標的立体異性体が含むその他の立体異性体（複数可）の重量％が、１０％以下（例えば、５％以下（１％以下など））であることを意味する。
本明細書に開示の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、別段の指定がない限り、そのような二重結合は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に開示の化合物が二置換環式環系を含む場合、そのような環系に見られる置換基には、シス形成及びトランス形成が適用され得る。シス形成は、炭素上の二置換基配置の上側に置換基の両方が見られることを意味し、トランスは、それらの置換基が相対する側に存在することを意味することになる。例えば、二置換環式環系は、シクロヘキシル環またはシクロブチル環であり得る。
反応生成物を互いに分離し、及び／または出発物質と分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野でよく使用される手法によって所望の均一度に分離及び／または精製（本明細書ではこれ以後は分離と称される）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴うものである。クロマトグラフィーでは、任意の数の方法が使用され得る。こうした方法には、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧、及び低圧での液体クロマトグラフィー法及び装置、小スケール分析クロマトグラフィー、疑似移動床（「ＳＭＢ」）ならびに分取薄層クロマトグラフィー及び分取厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーの手法が含まれる。当業者なら、所望の分離が達成される可能性が最も高い手法を適用するであろう。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有する化合物の、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオマーへと、
その物理化学的差異に基づいて、当業者によく知られる方法（クロマトグラフィー及び／または分別結晶化など）によって分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラル補助基（キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど））との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を、対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離され得る。
単一の立体異性体（例えば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるものなどの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３－３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離及び単離することができ、こうした方法には、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化または他の方法によって分離するもの、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成させ、それらのジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体へと変換するもの、及び（３）実質的に純粋または濃縮された立体異性体をキラル条件下で直接的に分離するもの、が含まれる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照のこと。
「医薬的に許容可能な塩」は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、及び同様のものを伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用する上で適しており、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、本明細書に開示の化合物を最終的に単離及び精製する間にインサイチュで調製されるか、または遊離塩基性官能基を適切な有機酸と反応させるか、もしくは酸性基を適切な塩基と反応させることによって別に調製され得る。
さらに、本明細書に開示の化合物が酸付加塩として得られる場合、当該酸付加塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来手順に従って、当該遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって付加塩（医薬的に許容可能な付加塩など）を得ることができる。さまざまな合成方法論をして、過度の実験を行わずとも、毒性のない医薬的に許容可能な付加塩を調製し得ることを当業者なら認識するであろう。
本明細書に定義される「その医薬的に許容可能な塩」は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、ならびに式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩（エナンチオマーの塩及び／またはジアステレオマーの塩など）を含む。
本明細書で使用される「投与」、「投与すること」、「処置すること」、及び「処置」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に適用される場合、外来性の医薬品、治療剤、診断剤、または組成物を、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または生体液と接触させることを意味する。細胞の処置は、試薬を細胞と接触させること、ならびに試薬を液体と接触させること（この場合、液体が細胞と接触する）を包含する。「投与」及び「処置」という用語は、インビトロでの処置及びエクスビボでの処置も意味し、こうした処置は、例えば、試薬、診断化合物、結合化合物、または別の細胞による細胞の処置である。本明細書で使用される「対象」という用語は、任意の生物を含み、こうした生物は、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳類（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、及びウサギ）であり、最も好ましくは、ヒトである。
「有効量」または「治療的に有効な量」という用語は、疾患の処置、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つの処置のために対象に投与された場合に疾患、障害、または症状のそのような処置に影響を与える上で十分な活性成分（化合物など）の量を指す。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置される対象の年齢、及び／または処置される対象の体重によって異なり得る。任意の所与の場合における適切な量は、当業者には明らかであり得るか、または所定の実験によって決定され得る。いくつかの実施形態では、「治療的に有効な量」は、対象における疾患または障害の「処置」（本明細書に定義されるもの）に有効な、少なくとも１つの化合物及び／またはその少なくとも１つの立体異性体、及び／またはその少なくとも１つの医薬的に許容可能な塩（本明細書に開示のもの）の量である。併用療法の場合、「治療的に有効な量」は、疾患、障害、または状態の処置に有効な併用物の総量を指す。
本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に対して、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与、または局所投与によって投与され得る。経口投与については、医薬組成物は、通常の固体製剤（錠剤、粉末、顆粒、カプセル、及び同様のものなど）、液体製剤（水もしくは油の懸濁液など）、または他の液体製剤（シロップ、溶液、懸濁液、もしくは同様のものなど）であり得、非経口投与については、医薬組成物は、溶液、水溶液、濃縮油懸濁液、凍結乾燥粉末、または同様のものであり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コートされた錠剤、カプセル、坐剤、スプレー式点鼻薬、または注射薬から選択され、より好ましくは、錠剤またはカプセルから選択される。医薬組成物は、正確な用量を含む単一の投与単位であり得る。さらに、医薬組成物は、追加の活性成分をさらに含み得る。
本明細書に開示の医薬組成物の製剤はすべて、医薬分野での従来の方法によって得ることができる。例えば、活性成分を１つ以上の医薬品添加物と混合することで所望の製剤を調製することができる。「医薬的に許容可能な医薬品添加物」は、所望の医薬製剤に適した従来の医薬担体を指し、例えば、希釈剤、媒体（水、さまざまな有機溶媒など）、増量剤（デンプン、スクロースなど）、結合剤（セルロース誘導体、アルギン酸、ゼラチン、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）、湿潤剤（グリセロールなど）、崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、及び重炭酸ナトリウムなど）、吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、界面活性剤（ヘキサデカノールなど）、吸収担体（カオリン及び石鹸粘土など）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなど）である。さらに、医薬組成物は、他の医薬的に許容可能な医薬品添加物（分散剤、安定化剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、及び色素など）をさらに含む。
「疾患」という用語は、任意の疾患、不快感、疾病、症状、または徴候を指し、「障害」または「状態」という用語と互換可能であり得る。
本明細書及び後述の特許請求の範囲を通じて、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及びその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、その後に記載される特徴の存在を明示することが意図されるが、１つ以上の他の特徴の存在または追加を除外するものではない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または場合によっては「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語で置き換えることが可能である。
本明細書及び後述の特許請求の範囲を通じて、「Ｃｎ－ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１－８、Ｃ１－６、及び同様のものが挙げられる。
この文書内の他の箇所に明確に定義されない限り、本明細書で使用される他の専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味を有する。
一般的合成
本明細書に開示の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成手法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれに沿って合成してもよい。
本明細書に開示の化合物を調製するための反応は、適切な溶媒中で実施することができ、有機合成の分野の当業者ならこうした適切な溶媒を容易に選択することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度（例えば、室温～溶媒の沸点の範囲であり得る温度）で出発物質、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。１つの溶媒または溶媒混合物中で所与の反応を実施することができる。
当業者なら適切な保護基の選択を容易に行うことができる。
反応は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法（ＮＭＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳ、及びＴＬＣなど）に従って監視することができる。化合物は、ＨＰＬＣ及び順相シリカクロマトグラフィーを含めて、さまざまな方法によって精製することができる。
異なるキラル実施例の保持時間分析にはキラル分析ＨＰＬＣを使用し、使用したカラム、移動相、溶媒供給量に応じて以下のように条件を方法に振り分けた。
本明細書に開示の化合物は、下記のスキームＩ及びスキームＩＩに従うことによって調製することができる。
スキームＩ
Figure 2022538019000041
 例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示されるように形成され得る。遷移金属によって触媒される反応を使用して化合物（ｉ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることによって化合物（ｉｉ）を得ることができる。遷移金属によって触媒される反応を使用して化合物（ｉｉ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることで化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）を、インサイチュで脱保護するか、またはステップワイズで脱保護することで、化合物（ｉｖ）［すなわち、式（Ｉ）］を得ることができる。
スキームＩＩ
Figure 2022538019000042
 例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩに示されるように形成され得る。遷移金属によって触媒される反応を使用して化合物（ｉ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることによって化合物（ｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉ）をホウ素化することで化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。遷移金属によって触媒される反応を使用して化合物（ｉｉｉ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることで化合物（ｉｖ）を得ることができる。化合物（ｉｖ）を、インサイチュで脱保護するか、またはステップワイズで脱保護することで、化合物（ｖ）［すなわち、式（Ｉ）］を得ることができる。
スキームＩＩＩ
Figure 2022538019000043
 例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩに示されるように形成され得る。遷移金属によって触媒される反応を使用して化合物（ｉ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることによって化合物（ｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉ）を選択的にハロゲン化することで化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）を保護することで化合物（ｉｖ）を得ることができる。化合物（ｉｖ）をボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることで化合物（ｖ）を得ることができる。化合物（ｖ）を、インサイチュで脱保護するか、またはステップワイズで脱保護することで、化合物（ｖｉ）［すなわち、式（Ｉ）］を得ることができる。
以下の実施例は、単に例示を意図するものであり、いかなる様式においても限定と見なしてはならない。別段の指定がない限り、下記の実施例における実験方法は従来の方法である。別段の指定がない限り、試薬及び材料はすべて商業的に利用可能なものである。用いられる溶媒及び化学物質はすべて、分析グレードのものまたは化学的に純粋なものである。溶媒はすべて、使用前に再蒸留される。無水溶媒はすべて、標準的な方法または参照方法に従って調製される。
略語
Figure 2022538019000044
実施例１：４－［２－（２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000045
ステップ１：２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン
Figure 2022538019000046
 ２－ブロモ－７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１６２ｇ、５００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中に含む溶液に対して、水素化ナトリウム（３０．０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１２４ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を撹拌しながら室温に温めた。３時間後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ入れ、沈殿物をろ過によって収集した。固体を水ですすいだ後（２００ｍＬで５回）、減圧下で乾燥させることで表題化合物（２３９ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７９．９。
ステップ２：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000047
 ２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２００ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９９．２。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000048
 ４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（９５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＢＰＤ（５３１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＫＯＡｃ（３７３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．０ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ４６５．１。
ステップ４：２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2022538019000049
 ２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アセトニトリル（３０．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３．３９ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６２．３ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、ＮａＢＨ４（６４．８ｇ、１．７１ｍｏｌ）を１５分以内で徐々に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物の反応を氷水で停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（１０００ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物に対して、ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍＬ、０．３５０ｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮することで表題化合物（３５．０ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２１４．０。
ステップ５：Ｎ－［２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
Figure 2022538019000050
 ２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタンアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対してＴＥＡ（３４５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（３５６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。１５時間後、水（２０ｍＬ）を添加することによって反応液の反応を停止した。得られた溶液をＤＣＭで抽出（３５ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮することで表題化合物（２７１ｍｇ、２ステップで６１％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３１０．０。
ステップ６：１－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン
Figure 2022538019000051
 Ｎ－［２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２７１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（１７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応液を希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮを含む水（４０％→７０％）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１００ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２２．２。
ステップ７：７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000052
 １－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃に温めた。２時間後、反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮することで表題化合物（４９ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２２６．１。
ステップ８：７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000053
 ７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及びホルマリン（４０％、４５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で徐々に添加した。３時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１０２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４０．０。
ステップ９：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000054
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド（７７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈してからろ過した。フィルター上のケーキをＤＣＭで洗浄（６ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２７ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８０．６．
ステップ１０：４－［２－（２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000055
 ４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、この混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を環境雰囲気下、７０℃で添加した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで実施例１（９．８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２－８．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２６．４。
実施例２：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000056
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000057
 ４－ブロモ－２－メチル安息香酸（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２００ｍＬ）中に含む混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（１４．０ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮することで表題化合物（２８．０ｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２４２．０， ２４４．０。
ステップ２：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000058
 ４－ブロモ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド（２８．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（４４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２２．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（４００ｍＬ）に添加した。反応混合物を加熱して一晩還流してから室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄（３００ｍＬで２回）した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５→２：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２６．０ｇ、７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９０．１。
ステップ３：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000059
 ２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１６．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，２－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（１０．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（９．５５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２→２：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１１．０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１３．０。
ステップ４：２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000060
 ７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（３．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を加熱して一晩還流してから室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１５）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．１１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８８．１。
ステップ５：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000061
 ４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド（２．７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．１１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を加熱して一晩還流してから室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で分配した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出（４０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５０→１：１０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで実施例２（０．９０ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６３－３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０－２．６３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４０．４。
実施例３：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000062
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
Figure 2022538019000063
 ４－ブロモ安息香酸（１１．８０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１０．５０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．４０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（４．００ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加することによって反応液の反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（６００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：７０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１２．０ｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５８．１
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］ベンズアミド
Figure 2022538019000064
 ４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンズアミド（１２．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、この混合物に対して、Ｅｔ３Ｎ（１５．０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。水を添加することによって反応液の反応を停止した。得られた混合物をＤＣＭで抽出（５００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで表題化合物（１９．０ｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく直接的にステップ３において使用した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３７２．２。
ステップ３：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000065
 ４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］ベンズアミド（１９．０ｇ、ステップ２から得られた粗生成物）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＮａＨ（５．１０ｇ、鉱物油中６０％、１２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で徐々に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（９．５０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。氷水を用いて反応液の反応を０℃で停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（７００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで表題化合物（１８．０ｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく直接的にステップ４において使用した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ３８６．３。
ステップ４：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000066
 ４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド（１８．０ｇ、ステップ３から得られた粗生成物）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（８．３ｇ、３ステップで６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ２７２．０。
ステップ５：Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000067
 ４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド（８．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及びＢＰＤ（１２．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．６０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９．３０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却してからろ過した。フィルター上のケーキをジオキサンですすいだ（１０ｍＬで３回）。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（７．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ３２０．２。
ステップ６：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000068
 表題化合物（８６６ｍｇ、８８％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式でＮ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４３．０。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（ピバロイルオキシ）カルバメート
Figure 2022538019000069
 ピバロイル無水物（１７．０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで表題化合物（７．２ｇ、４６％）を得た。
ステップ８：Ｏ－ピバロイルヒドロキシルアミン
Figure 2022538019000070
 ｔｅｒｔ－ブチル（ピバロイルオキシ）カルバメート（２６．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２４０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＴＦＡ（９．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、ヘキサン（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０分間高速で撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、ヘキサンですすぎ（２０ｍＬで３回）、真空オーブン中で一晩乾燥させることで表題化合物（２４．８ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ １１８．２。
ステップ９：４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（ピバロイルオキシ）ベンズアミド
Figure 2022538019000071
 ４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｔ３Ｐ（２７．６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（１７．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及びＯ－ピバロイルヒドロキシルアミン（１２．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加することによって反応液の反応を停止した後、この溶液を酢酸エチルで抽出（５００ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１→１：１０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（９．８３ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３０．２。
ステップ１０：６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022538019000072
 ４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．６７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー（９６８ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。この混合物に対してエチレンを－３０℃で１時間通気した。得られた混合物を、３バールのエチレン雰囲気下、室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．３ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５６．１。
ステップ１１：６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸
Figure 2022538019000073
 ６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（８．００ｍＬ、８４．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、７０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。氷冷水を用いて反応液の反応を停止した。この混合物に対してＮａＯＨ（５Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（ＴＦＡ含有率０．０５％）（０：１→３：７）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２４０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４２．０。
ステップ１２：６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000074
 ６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸（２２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、及びホルマリン（３７％、１０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（ＮＨ４ＨＣＯ３含有率０．１％）（１：１→８：２）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（９０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５６．０。
ステップ１３：８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000075
 表題化合物（２１０ｍｇ、８１％）は、実施例２のステップ４の様式と同様の様式で６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３０４．１。
ステップ１４：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000076
 表題化合物（６２ｍｇ、６４％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、及び（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６４０．５。
ステップ１５：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000077
 実施例３（１８ｍｇ、４１％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２－８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８７－４．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７－３．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３１－３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１８－０．７５ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８６．５。
実施例４：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000078
ステップ１：（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000079
 表題化合物（２４．５ｇ、９７％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル安息香酸及び（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２．０。
ステップ２：（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000080
 表題化合物（４８．００ｇ、粗生成物）は、実施例３のステップ２の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８６．１。
ステップ３：（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000081
 表題化合物（３２．９ｇ、２ステップで９１％）は、実施例３のステップ３の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－２－メチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９９．９。
ステップ４：（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000082
 表題化合物（２１．０ｇ、８０％）は、実施例３のステップ４の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８６．１。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000083
 表題化合物（１１．５ｇ、２４％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３４．２。
ステップ６：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000084
 表題化合物（１７０ｍｇ、５１％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５７．２。
ステップ７：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000085
 表題化合物（１００ｍｇ、７１％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５２３．３。
ステップ８：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000086
 表題化合物（４０ｍｇ、３２％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３８．５。
ステップ９：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000087
 実施例４（５ｍｇ、１２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６－３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７－３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１－２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９－２．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１８－０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８４．５。
実施例５：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000088
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000089
 表題化合物（７１ｍｇ、８３％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５０９．４。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000090
 表題化合物（１５０ｍｇ、５０％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２４．５。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000091
 実施例５（４．５ｍｇ、４．５％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１－８．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０４－３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２－３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１８－０．８８ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７０．５。
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000092
ステップ１：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000093
 表題化合物（１４．０ｇ、９７％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール及び３－ブロモ－５－メチル安息香酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２．３。
ステップ２：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000094
 表題化合物（２１．８ｇ、８９％）は、実施例３のステップ２の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルベンズアミド及びＴＢＳＣｌから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８６．２．
ステップ３：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000095
 表題化合物（１３．１ｇ、６１％）は、実施例３のステップ３の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－２－メチルベンズアミド及びＭｅＩから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４００．２。
ステップ４：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000096
 表題化合物（６．３６ｇ、８１％）は、実施例３のステップ４の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８６．２。
ステップ５：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000097
 表題化合物（７．７８ｇ、６４％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３４．４。
ステップ６：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000098
 表題化合物（４９５ｍｇ、３４％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５７．１。
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000099
 表題化合物（３３０ｍｇ、６０％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５２３．２。
ステップ８：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000100
 表題化合物（２０３ｍｇ、５９％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で（Ｓ）－７－（４－（（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イルボロン酸及び６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６４０．７。
ステップ９：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸
Figure 2022538019000101
 （Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びホルマリン（３０％、６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＨＯＡｃ（１滴）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（ＴＦＡ含有率０．０５％）（０：１→３：７）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１９４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５４．５。
ステップ１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000102
 実施例６（３７ｍｇ、３２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９－８．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６－３．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５７－３．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１６－３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８－２．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３４－２．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１８－０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５００．３。
実施例７Ａ／７Ｂ：（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド、及び（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000103
ステップ１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000104
 表題化合物（１．４７ｇ、５６％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸及びＮ－メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３４．０。
ステップ２：２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000105
 表題化合物（０．９０ｇ、５４％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８２．２。
ステップ３：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000106
 表題化合物（４７ｍｇ、７６％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６０５．２。
ステップ４：２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000107
 表題化合物（１３１ｍｇ、３２％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５７１．４。
ステップ５：２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000108
 表題化合物（６６ｍｇ、８７％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６８８．５。
ステップ６：２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000109
 表題化合物（６７ｍｇ、８７％）は、実施例６のステップ９の様式と同様の様式で２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及びホルマリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７０２．４。
ステップ７：（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド、及び（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000110
 実施例７Ａ／７Ｂは、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で２，６－ジフルオロ－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミドから調製した。これら２つの異性体生成物は、下記の条件の下、キラルＨＰＬＣで分離することによって同定した：カラム，Ｒｅｐａｉｒｅｄ ＩＣ，０．４６×１０ｃｍ，５．０ ｍ、移動相：ＩＰＡ中（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）７０％（イソプロピルアミン含有率０．２％）でのアイソクラティック（１５分間）、検出器，ＵＶ２５４ｎｍ。
実施例７Ａ：（４ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８－８．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５－３．４７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６－２．８７ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７２－２．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４－１．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６９－１．３３ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４８．４。ｔＲ＝２．８３分（前述のキラルＨＰＬＣ条件でのもの）。
実施例７Ｂ： （４ ｍｇ、４％）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８－８．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５－３．４７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６－２．８７ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７２－２．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４－１．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６９－１．３３ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４８．４。ｔＲ＝３．８６分（前述のキラルＨＰＬＣ条件でのもの）。
実施例８：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000111
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンズアミド
Figure 2022538019000112
 表題化合物（４．６３ｇ、６７％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ安息香酸及び（２Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５８．１。
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］ベンズアミド
Figure 2022538019000113
 表題化合物（１２．１４ｇ、６０％）は、実施例３のステップ２の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンズアミド及びＴＢＳＣｌから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３７２．３。
ステップ３：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000114
 表題化合物（９．７９ｇ、５３％）は、実施例３のステップ３の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］ベンズアミド及びＭｅＩから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８６．１。
ステップ４：４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000115
 表題化合物（５．４８ｇ、７０％）は、実施例３のステップ４の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２．０。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000116
 表題化合物（３．７５ｇ、４７％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－メチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２０．１。
ステップ６：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000117
 表題化合物（４８８ｍｇ、５２％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４３．２。
ステップ７：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000118
 表題化合物（２００ｍｇ、粗生成物）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５０９．２。
ステップ８：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000119
 表題化合物（５０ｍｇ、２ステップで２２％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２４．５。
ステップ９：（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000120
 実施例８（１５ｍｇ、２０％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１－８．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０６－３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２０－０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７０．５。
実施例９：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000121
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000122
 表題化合物（８１ｍｇ、３３％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及び４－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２３．１。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000123
 実施例９（８ｍｇ、１２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５－３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６－３．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２－３．５５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．５０－３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４－２．５４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４８－２．４３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２８－１．１９ （ｍ， １ Ｈ）， １．１８－０．８９ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６９．１。
実施例１０：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000124
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000125
 表題化合物（３３ｍｇ、２２％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２６．３。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000126
 表題化合物（２５ｍｇ、８３％）は、実施例６のステップ９の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド及びホルマリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６４０．４。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000127
 実施例１０（６ｍｇ、３６％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２－８．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３－７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５－７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３５－３．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７－２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１９－０．８５ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８６．４。
実施例１１：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000128
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000129
 表題化合物（８７ｍｇ、３２％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３８．５。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000130
 実施例１１（１６ｍｇ、２９％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８－８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９－７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３－３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１－２．７９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１８－０．８３ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８４．５。
実施例１２：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000131
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure 2022538019000132
 表題化合物（１．１ｇ、８１％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式でｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルベンゾエート及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）＋ ＝ ２６３．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート
Figure 2022538019000133
 表題化合物（１１２３ｍｇ、７２％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４２．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンゾエート
Figure 2022538019000134
 表題化合物（１３６ｍｇ、７６％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式でｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ５０８．３。
ステップ４：Ｎ－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン
Figure 2022538019000135
 ２，２－ジメトキシエタンアミン（１．０９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド（２．０４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、この混合物に対してＮａＢＨ４（４．１８ｍｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１０分以内で徐々に添加した。得られた混合物を室温に温めた。５時間後、氷水（２０ｍＬ）を用いて反応液の反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で濃縮することで表題化合物（２．８０ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３０４．４。
ステップ５：７－ブロモ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール
Figure 2022538019000136
 Ｎ－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン（２．８０ｇ、ステップ４から得られたもの）をＨＣｌ（６Ｍ、６．０ｍＬ）中に含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで表題化合物（１０８ｍｇ、２ステップで５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５８．１。
ステップ６：７－ブロモ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000137
 ７－ブロモ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．００ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、この混合物に対して、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下して添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で分配した。有機層を統合し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮを含む０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（４５％→７０％）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（７５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４２．１。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート
Figure 2022538019000138
 表題化合物（５０ｍｇ、４９％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式でｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンゾエート及び７－ブロモ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２５．４。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート
Figure 2022538019000139
 表題化合物（４３ｍｇ、４７％）は、実施例６のステップ９の様式と同様の様式でｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート及びホルマリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３９．４。
ステップ９：４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル安息香酸；トリフルオロ酢酸
Figure 2022538019000140
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルベンゾエート（５１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ，１．００当量、９５％）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌してから減圧下で濃縮することで表題化合物（３７ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８３．３。
ステップ１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000141
 表題化合物（３３ｍｇ、８９％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル安息香酸；トリフルオロ酢酸及び（Ｓ）－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５４．４。
ステップ１１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000142
 実施例１２（１３ｍｇ、４３％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０－８．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８４－４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６－３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６４－３．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１７－３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３４－２．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１８－０．８３ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５００．５。
実施例１３：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000143
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000144
 表題化合物（６４ｍｇ、４３％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン及び（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２３．４。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000145
 実施例１３（１７ｍｇ、３６％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０７－３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３－３．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７－３．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４８－２．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１６－０．９０ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６９．３。
実施例１４：（Ｓ）－（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000146
ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモベンゾイル）ピロリジン－３－イル（メチル）カルバメート
Figure 2022538019000147
 表題化合物（１．４０ｇ、７３％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート及び４－ブロモ安息香酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８３．２。
ステップ２：（Ｓ）－（４－ブロモフェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン；トリフルオロ酢酸
Figure 2022538019000148
 表題化合物（１．０１ｇ、９７％）は、実施例１２のステップ９の様式と同様の様式で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモベンゾイル）ピロリジン－３－イル（メチル）カルバメートから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８３．１。
ステップ３：（Ｓ）－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノン
Figure 2022538019000149
 表題化合物（８８１ｍｇ、７５％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－（４－ブロモフェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン；トリフルオロ酢酸及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３１．３。
ステップ４：（Ｓ）－（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000150
 表題化合物（８５８ｍｇ、６１％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（Ｓ）－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノン及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５４．３。
ステップ５：（Ｓ）－（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000151
 表題化合物（１６７ｍｇ、７３％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３５．５。
ステップ６：（Ｓ）－（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000152
 実施例１４（１８ｍｇ、１３％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２－８．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７－３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６－２．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０－１．７２ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８１．４。
実施例１５：（４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000153
ステップ１：（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）フェニル）ボロン酸
Figure 2022538019000154
 ４－ボロノ安息香酸（３．３２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に対して、ＨＡＴＵ（１０．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．３７ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．９８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温めた。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過によって収集し、固体を水で洗浄（３０ｍＬで２回）することで表題化合物（４．７ｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４８．１。
ステップ２：（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000155
 表題化合物（３５０ｍｇ、７６％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及び（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）フェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５３．１。
ステップ３：（４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000156
 表題化合物（７４ｍｇ、３４％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及び（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５０．４。
ステップ４：（４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000157
 実施例１５（３ｍｇ、５％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６２－７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０－３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９６．４。
実施例１６：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000158
ステップ１：６－（４－ブロモ－２－メチルベンゾイル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 2022538019000159
 表題化合物（２５０ｍｇ、７８％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル安息香酸及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２９６．０。
ステップ２：（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000160
 表題化合物（２００ｍｇ、６７％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で６－（４－ブロモ－２－メチルベンゾイル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン及びＢＰＤから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３４４．２。
ステップ３：（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000161
 表題化合物（１８５ｍｇ、６７％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６７．１。
ステップ４：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000162
 表題化合物（９１ｍｇ、３０％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６４８．３。
ステップ５：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000163
 実施例１６（２３ｍｇ、３３％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７４－４．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２－２．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９４．５。
実施例１７：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000164
ステップ１：（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000165
 表題化合物（７５０ｍｇ、６１％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル安息香酸及びアゼチジン－３－オール塩酸塩から調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７０．０。
ステップ２：（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノン
Figure 2022538019000166
 表題化合物（１５０ｍｇ、３７％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン及びＢＰＤから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３１８．３。
ステップ３：（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000167
 表題化合物（８５４ｍｇ、７５％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノン及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４１．２。
ステップ４：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000168
 表題化合物（６０ｍｇ、３６％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及び（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２２．３。
ステップ５：（（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000169
 実施例１７（９ｍｇ、２０％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチルフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８０－５．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９－４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１６－４．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６８．５。
実施例１８：（Ｓ）－（４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000170
ステップ１：７－ブロモ－５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000171
 表題化合物（６００ｍｇ、９９％）は、実施例１のステップ８の様式と同様の様式で７－ブロモ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５６．０。
ステップ２：５－メトキシ－２－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000172
 表題化合物（７０５ｍｇ、９９％）は、実施例２のステップ４の様式と同様の様式で７－ブロモ－５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３０４．２。
ステップ３：（Ｓ）－（４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000173
 表題化合物（６２ｍｇ、２４％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン及び５－メトキシ－２－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５１．６。
ステップ４：（Ｓ）－（４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022538019000174
 実施例１８（９ｍｇ、１３％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－（４－（２－（５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４－８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７－３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４－３．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３０－３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６－２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３－２．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０５－１．８８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０－１．６６ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９７．５。
実施例１９：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000175
ステップ１：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000176
 表題化合物（７８ｍｇ、５６％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３４．５。
ステップ２：（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン
Figure 2022538019000177
 実施例１９（８ｍｇ、１０％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）フェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４－８．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６－７．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７８－２．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８０．４。
実施例２０：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000178
ステップ１：４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸
Figure 2022538019000179
 表題化合物（４１５ｍｇ、４５％）は、実施例１５のステップ１の様式と同様の様式で２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール及び４－ボロノ安息香酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５２．２。
ステップ２：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000180
 表題化合物（２４１ｍｇ、３２％）は、実施例１のステップ１の様式と同様の様式で４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５７．２。
ステップ３：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000181
 表題化合物（１９０ｍｇ、８１％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３８．４。
ステップ４：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000182
 実施例２０（３４ｍｇ、２９％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４３－８．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６－７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７０－４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７－２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１－２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２５－０．９２ （ｍ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８４．４。
実施例２１：２－アセトアミド－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000183
ステップ１：メチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾエート
Figure 2022538019000184
 表題化合物（９８０ｍｇ、８７％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式でメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート及びＡｃＯＨから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２．０。
ステップ２：２－アセトアミド－４－ブロモ安息香酸
Figure 2022538019000185
 メチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾエート（９８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＬｉＯＨ一水和物（３０２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、反応混合物をｐＨ＝１になるまでＨＣｌ（１Ｍ）によって酸性化させた。固体をろ過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄することで表題化合物（８５０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５８．０。
ステップ３：２－アセトアミド－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000186
 表題化合物（３２５ｍｇ、７６％）は、実施例３のステップ１の様式と同様の様式で２－アセトアミド－４－ブロモ安息香酸及びジメチルアミン塩酸塩から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８５．１。
ステップ４：２－アセトアミド－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000187
 表題化合物（２０９ｍｇ、６０％）は、実施例３のステップ５の様式と同様の様式で２－アセトアミド－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３３．３。
ステップ５：２－アセトアミド－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000188
 表題化合物（１９９ｍｇ、８１％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で２－アセトアミド－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５６．１。
ステップ６：２－アセトアミド－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000189
 表題化合物（１２５ｍｇ、５７％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で２－アセトアミド－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６３７．４。
ステップ７：２－アセトアミド－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000190
 実施例２１（２５ｍｇ、２７％）は、実施例１のステップ１０と同様の方法で２－アセトアミド－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７－７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６－２．８６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．７８－２．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８３．４。
実施例２２：４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000191
ステップ１：４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000192
 表題化合物（３９０ｍｇ、６５％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式でＮ，Ｎ－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；トリフルオロ酢酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８２．５。
ステップ２：４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000193
 表題化合物（２９０ｍｇ、８９％）は、実施例６のステップ９の様式と同様の様式で４－（２－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及びホルマリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５９６．３。
ステップ３：４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000194
 実施例２２（３６ｍｇ、１９％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４－８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５－７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４２．３。
実施例２３：４－（２－（２－（３－（（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000195
ステップ１：エチル３－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパノエート
Figure 2022538019000196
 ７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を１００ｍＬ管に添加し、この管を密封した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで表題化合物（６．５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２５．９， ３２７．９。
ステップ２：エチル３－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパノエート
Figure 2022538019000197
 エチル３－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＢＰＤ（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＫＯＡｃ（７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（６．５ｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３７４．１。
ステップ３：３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 2022538019000198
 エチル３－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパノエート（３．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド（４．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過して除去し、混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和してｐＨ６にした。沈殿物をろ過によって収集することで表題化合物（４．２ｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９８．０。
ステップ４：４－（２－（２－（３－（（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000199
 ３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液（１００／１０／０．５）を展開溶媒として使用した）によって精製することで実施例２３（４０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．８１ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５９５．５。
実施例２４：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000200
ステップ１：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000201
 表題化合物（２．３ｍｇ、９７％）は、実施例１のステップ３の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ－ｐｉｎ）＋ ＝ ４７９．１。
ステップ２：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000202
 表題化合物（１．２１ｇ、５８％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式でＮ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８０．３。
ステップ３：３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 2022538019000203
 Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－［２－（５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］ベンズアミド（１．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３６４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６６６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む混合物に対して、３－ブロモプロピオン酸（５３７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄（１０ｍＬで３回）することで表題化合物（１．３５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５２．２。
ステップ４：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000204
 表題化合物（７９ｍｇ、５１％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び１－メチルピペラジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７３４．３。
ステップ５：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000205
 実施例２４（２１ｍｇ、３７％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式でＮ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２－３．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２６ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．２６－２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８０．３。
実施例２５：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000206
ステップ１：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）
Figure 2022538019000207
 表題化合物（９２ｍｇ、４５％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びＭｅＮＨ２から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６６５．０。
ステップ２：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000208
 実施例２５（８ｍｇ、１６％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式でＮ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８９－７．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７－２．６９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１１．０。
実施例２６：４－（２－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000209
ステップ１：４－（２－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000210
 表題化合物（７５ｍｇ、４１％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びＭｅ２ＮＨ塩酸塩から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６７９．０。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000211
 実施例２６（１０ｍｇ、１２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６－２．９９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８６－２．８１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６４－２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３７－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５２５．０。
実施例２７：４－（２－（２－（３－（４－メトキシフェニルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000212
ステップ１：４－（２－（２－（３－（４－メトキシフェニルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000213
 表題化合物（１０３ｍｇ、５４％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び４－メトキシベンゼンアミンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７５７．３。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（４－メトキシフェニルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000214
 実施例２７（３５ｍｇ、４２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（３－（４－メトキシフェニルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０－６．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８－２．７８ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６０３．５。
実施例２８：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000215
ステップ１：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000216
 表題化合物（１０７ｍｇ、４７％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７３５．３。
ステップ２：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000217
 実施例２８（３０ｍｇ、３７％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式でＮ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３－３．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２－３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３－１．２９ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８１．３。
実施例２９：（Ｒ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000218
ステップ１：（Ｒ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000219
 表題化合物（６９ｍｇ、４８％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７０９．４。
ステップ２：（Ｒ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000220
 実施例２９（２０ｍｇ、２３％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００－７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６６－４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７－３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．０３－０．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５５．３。
実施例３０：（Ｓ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000221
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000222
 表題化合物（７４ｍｇ、５４％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７０９．６。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000223
 実施例３０（１１ｍｇ、１８％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１－７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７－３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．０３－０．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５５．５。
実施例３１：４－（２－（２－（３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000224
ステップ１：４－（２－（２－（３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000225
 表題化合物（８１ｍｇ、７３％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（１－アミノシクロプロピル）メタノールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２１．１。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000226
 実施例３１（３５ｍｇ、４０％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７４－４．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３－３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５－２．７１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３７－２．２８ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．６９－０．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６１－０．５０ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６７．３。
実施例３２：４－（２－（２－（３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000227
ステップ１：４－（２－（２－（３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000228
 表題化合物（１０６ｍｇ、５２％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び１－（アミノメチル）シクロプロパノールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２１．６。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000229
 実施例３２（３４ｍｇ、４７％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６－８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８－２．７３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４５－２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．５２－０．４１ （ｍ， ４ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６７．５。
実施例３３：４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000230
ステップ１：４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000231
 表題化合物（９３ｍｇ、６３％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２３．４。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000232
 実施例３３（２９ｍｇ、３１％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９８－７．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６－３．００ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０－２．７２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６９．４。
実施例３４：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000233
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000234
 表題化合物（１０３ｍｇ、５１％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ７２１．５。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000235
 実施例３４（２２ｍｇ、１８％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６－８．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９－３．６１ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４７－３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５－１．６４ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６７．４。
実施例３５：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ステップ１：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000236
 ４－ブロモ安息香酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＨＡＴＵ（５．６４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（４．６ｇ、ＤＭＦ含有）を得た。この物質を、さらに精製することなくステップ２において使用した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８３．８， ２８５．８。
ステップ２：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000237
 （Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（４．６ｇ、ステップ１から得られたもの）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ２雰囲気下、０℃でＮａＨ（１．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（３．４５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を室温に温め、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．４２ｇ、２ステップで８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２９７．８， ２９９．８。
ステップ３：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000238
 （Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（２．４２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＢＰＤ（３．０９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．５３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３４６．０。
ステップ４：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000239
 （Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を冷却機構下で５時間還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（３５０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５６８．９， ５７０．９。
ステップ５：（Ｓ）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000240
 （（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に添加した。反応混合物を加熱して一晩還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を展開溶媒として使用した）によって精製することで実施例３５（５５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９６．０。
実施例３６：（Ｓ）－４－（２－（２－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000241
ステップ１：２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オール
Figure 2022538019000242
 ７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタン－１－オール（３８３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に含む懸濁液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却してから濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（０．５０ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２６９．９， ２７１．９。
ステップ２：７－ブロモ－２－（２－クロロエチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Figure 2022538019000243
 ２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液を２時間還流しながら撹拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去することで表題化合物（０．６０ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８７．９， ２８９．９。
ステップ３：１－（２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）－４－メチルピペリジン－４－オール
Figure 2022538019000244
 ７－ブロモ－２－（２－クロロエチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン－４－オール（２１３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に含む懸濁液を７５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（０．４８ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６７．０， ３６９．０。
ステップ４：４－メチル－１－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022538019000245
 １－（２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）－４－メチルピペリジン－４－オール（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（４９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２５５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（１５ｍＬ）に添加した。反応混合物を還流しながら一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１→３０：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（４００ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４１５．１。
ステップ５：（Ｓ）－４－（２－（２－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000246
 実施例３６（４８ｍｇ、２９％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で（（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及び４－メチル－１－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７－２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６２３．０。
実施例３７：４－（２－（２－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000247
 実施例３７（５０ｍｇ、３０％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及び４－メチル－１－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５３．０。
実施例３８：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000248
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000249
 ４－ブロモ安息香酸（１．９３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（１．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（４０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５→２：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８６．０， ２８８．０。
ステップ２：Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000250
 ４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（１．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を加熱して一晩還流してから室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、溶液をブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５→２：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．８ｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３３４．２。
ステップ３：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000251
 ２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２→２：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．５ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５７．０。
ステップ４：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000252
 実施例３８（２８ｍｇ、２１％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （４．５９， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４８４．０。
実施例３９：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000253
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000254
 表題化合物（２．５ｇ、８６％）は、実施例３８のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル安息香酸及び２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オールから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３００．０， ３０２．０。
ステップ２：Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000255
 表題化合物（２．５ｇ、８７％）は、実施例３８のステップ２の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ、２－ジメチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３４８．０。
ステップ３：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000256
 表題化合物（２．５ｇ、８７％）は、実施例３８のステップ３の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びＮ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７１．０。
ステップ４：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000257
 実施例３９（５９ｍｇ、４４％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４－２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２－０．９３ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９８．０。
実施例４０：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000258
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ベンズアミド
Figure 2022538019000259
 表題化合物（１．６ｇ、５２％）は、実施例３８のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ安息香酸及び３－メトキシプロパン－１－アミンから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７２．０， ２７４．０。
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000260
 表題化合物（１．６ｇ、９５％）は、実施例３５のステップ２の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ベンズアミド及びＭｅＩから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８６．０， ２８８．０。
ステップ３：Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000261
 表題化合物（２．５ｇ、８７％）は、実施例３８のステップ２の様式と同様の様式で４－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３３４．０。
ステップ４：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000262
 表題化合物（０．８０ｇ、３２％）は、実施例３８のステップ３の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びＮ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５５７．０， ５５９．０。
ステップ５：４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000263
 実施例４０（６０ｍｇ、４１％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４８４．８。
実施例４１：４－（２－（２－（３－（（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000264
 実施例４１（６０ｍｇ、５０％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びシス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５９５．５。
実施例４２：Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000265
 実施例４２（３０ｍｇ、２４％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２３．６。
実施例４３：４－（２－（２－（３－（シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000266
 実施例４３（３０ｍｇ、２７％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．６４ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５３７．５。
実施例４４：４－（２－（２－（３－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000267
 実施例４４（６０ｍｇ、５２％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び３－メトキシプロパン－１－アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６９．５。
実施例４５：４－（２－（２－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000268
 実施例４５（３０ｍｇ、２７％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び２－アミノエタン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５４１．５。
実施例４６：４－（２－（２－（３－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000269
 実施例４６（３０ｍｇ、２７％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び３－アミノプロパン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５５．５。
実施例４７：４－（２－（２－（３－（シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000270
ステップ１：３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 2022538019000271
 表題化合物（４００ｍｇ、粗生成物）は、実施例２３のステップ３の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及びエチル３－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパノエートから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４８４．１。
ステップ２：４－（２－（２－（３－（シクロプロピルアミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000272
 実施例４７（３０ｍｇ、２８％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－フェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６３ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５２３．５。
実施例４８：４－（２－（２－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000273
 実施例４８（１０ｍｇ、１７％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－フェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及びトランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８０．９。
実施例４９：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000274
 実施例４９（１０ｍｇ、１６％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－フェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３ － ２．１０ （ｍ， １５Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６０９．０。
実施例５０：（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000275
ステップ１：（Ｓ）－４－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000276
 表題化合物（１．１０ｇ、８１％）は、実施例３５のステップ１の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル安息香酸及び（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９８．０， ３００．０。
ステップ２：（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000277
 表題化合物（１．０７ｇ、９３％）は、実施例３５のステップ２の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及びヨードメタンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ３１１．９， ３１３．９。
ステップ３：（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000278
 表題化合物（１．２０ｇ、９９％）は、実施例３５のステップ３の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－ブロモ－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３５９．９。
ステップ４：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000279
 表題生成物（４００ｍｇ、４１％）は、実施例３５のステップ４の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及び（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８２．９， ５８４．９。
ステップ５：４－（２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン
Figure 2022538019000280
 ７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、４－（２－ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を加熱して一晩還流してから室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１．０ｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３３９．０。
ステップ６：４－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン
Figure 2022538019000281
 表題生成物（９０ｍｇ、３３％）は、実施例３６のステップ４の様式と同様の様式で４－（２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン及びＢＰＤから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８７．０。
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000282
 実施例５０（６０ｍｇ、２９％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及び４－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ６０９．０。
実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－メチル－４－（２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000283
 実施例５１（２７ｍｇ、１７％）は、実施例３５のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及び４－（２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．４３ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．６４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５９４．９。
実施例５２：４－（２－（２－（２－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
ステップ１：メチル２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アセテート
Figure 2022538019000284
 ７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロアセテート（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．０７ｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９７．９， ２９９．９。
ステップ２：メチル２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アセテート
Figure 2022538019000285
 メチル２－（７－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アセテート（２．０７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（１．３６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に対して、窒素雰囲気下でジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流しながら一晩撹拌してから室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２．６４ｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３４６．０。
ステップ３：２－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸
Figure 2022538019000286
 表題化合物（１．２ｇ、４４％）は、実施例２３のステップ３の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド及びメチル２－（５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アセテートから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ４８４．０。
ステップ４：４－（２－（２－（２－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000287
 実施例５２（３５ｍｇ、３０％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で２－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸及び３－メトキシプロパン－１－アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５５５．０。
実施例５３：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２－（５－メチル－２－（３－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000288
 実施例５３（１０ｍｇ、９％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８－２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０－２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５８１．０。
実施例５４：４－（２－（２－（３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000289
 実施例５４（１０ｍｇ、９％）は、実施例２３のステップ４の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２ － １０．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－２．７０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．４０－２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８０－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５８１．０。
実施例５５：４－（２－（２－（３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000290
 ３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（２２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら、この溶液に対して、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）を溶出溶媒として使用した）によって精製した後、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１５）を展開溶媒として使用した）によって精製することで実施例５５（２４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１７ － ０．０９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５５１．５。
実施例５６：４－（２－（２－（３－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000291
 実施例５６（２５ｍｇ、２１％）は、実施例５５の様式と同様の様式で３－（７－（７－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン酸及び（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．２６ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ５８１．６。
実施例５７：（Ｓ）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000292
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000293
 表題化合物（７０ｍｇ、５８％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド及び８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ＝ ６６６．４。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2022538019000294
 実施例５７（８ｍｇ、１２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で（Ｓ）－４－（２－（８－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９－３．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３０－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．３０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１２．３。
実施例５８：４－（２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000295
ステップ１：１－（６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール；トリフルオロ酢酸
Figure 2022538019000296
 ６－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルオキシラン（１１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液に１１０℃でマイクロ波を９０分間照射した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（ＴＦＡ含有率０．０５％）（０：１→１：１）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（３００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３１４．０。
ステップ２：４－（２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000297
 表題化合物（３００ｍｇ、６５％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式でＮ，Ｎ－ジメチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ベンズアミド及び１－（６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール；トリフルオロ酢酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６５４．３。
ステップ３：４－（２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000298
 実施例５８（３５ｍｇ、１８％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式で４－（２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５００．３。
実施例５９：Ｎ－（２－シアノエチル）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000299
ステップ１：（４－（（２－シアノエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸
Figure 2022538019000300
 表題化合物（２．４ｇ、６３％）は、実施例１５のステップ１の様式と同様の様式で４－ボロノ安息香酸及び３－（メチルアミノ）プロパンニトリルから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２３３．１。
ステップ２：４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000301
 表題化合物（３３０ｍｇ、４４％）は、実施例１のステップ２の様式と同様の様式で２－ブロモ－７－ヨード－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及び（４－（（２－シアノエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５３８．１。
ステップ３：Ｎ－（２－シアノエチル）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000302
 表題化合物（１８５ｍｇ、５５％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６１９．４。
ステップ４：Ｎ－（２－シアノエチル）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022538019000303
 実施例５９（２９ｍｇ、１２％）は、実施例１のステップ１０の様式と同様の様式でＮ－（２－シアノエチル）－４－（２－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６５．３。
実施例９５：４－（２－（５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022538019000304
ステップ１：メチル２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート
Figure 2022538019000305
 表題化合物（８３０ｍｇ、７１％）は、実施例１のステップ８の様式と同様の様式でメチル１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート及びホルマリンから調製した。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２０６．１。
ステップ２：メチル７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート
Figure 2022538019000306
 メチル２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４水溶液（５５％、１．０ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、この混合物に対して、ＫＢｒＯ３（１７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を用いてその反応を０℃で停止した。混合物をＮａＯＨ（４Ｍ）でｐＨ８に塩基性化した後、ＤＣＭで連続的に抽出（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（８２ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０－２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８４．０。
ステップ３：（７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メタノール
Figure 2022538019000307
 メチル７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート（５０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＬｉＢＨ４を含むＴＨＦ（２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（１５ｍＬ）でその反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出（２５ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１→１：９）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（１９０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５６．１。
ステップ４：７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルバルデヒド
Figure 2022538019000308
 （７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、デス・マーチンペルヨージナン（１１９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でその反応を停止した。混合物をＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１→１：９）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（３８ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５４．１。
ステップ５：７－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000309
 ７－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液に対して、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でその反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１→１：９）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（２７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７６．１。
ステップ６：４－（２－（５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
実施例９５（１９ｍｇ、４２％）は、実施例１のステップ９の様式と同様の様式で７－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及び７－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イルボロン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （見かけのｓ， ８ Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６２．３。
実施例１２６：４－（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000310
ステップ１：Ｏ－ピバロイルヒドロキシルアミントリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2022538019000311
 ｔｅｒｔ－ブチル（ピバロイルオキシ）カルバメート（２４．８ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２３０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に対してＴｆＯＨ（１８．９ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶液の体積を約１００ｍＬに減らし、沈殿物をろ過によって収集した。固体を減圧下で乾燥させることで表題化合物（２６．０ｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝１１８．０。
ステップ２：４－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（ピバロイルオキシ）ベンズアミド
Figure 2022538019000312
 ４－ブロモ－２－メチル安息香酸（８．８２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に対してＤＩＰＥＡ（１５．７ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔ３Ｐ（２５．８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及びＯ－ピバロイルヒドロキシルアミントリフルオロメタンスルホン酸塩（２６．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（７．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３１４．０。
ステップ３：６－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022538019000313
 ４－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（ピバロイルオキシ）ベンズアミド（７．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＫＯＡｃ（５．１６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー（７３７．７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をエチレン雰囲気下（３バール）、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（４．６７ｇ、８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２４０．０。
ステップ４：６－ブロモ－８－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000314
 ６－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４．６７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）に対して、ＢＨ３を含むＴＨＦ（１．０Ｍ、７７．８ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した後、ＨＣｌ（２Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（３．７９ｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２２６．０。
ステップ５：６－ブロモ－２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000315
 ６－ブロモ－８－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．９４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に含む溶液に対してホルマリン（３７％、３．４８ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（１．８５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２４０．０。
ステップ６：２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000316
 ６－ブロモ－２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．８５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（３．９２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．２７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に添加し、混合物をＮ２雰囲気下で９５℃に一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（１．７７ｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２８８．０。
ステップ７：４－（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド（８７９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５９０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に添加し、混合物をＮ２雰囲気下で１００℃に加熱した後、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで実施例１２６（１２０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２５ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４４０．０。
実施例１２７：４－（２－（２－エチル－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
Figure 2022538019000317
ステップ１：７－ブロモ－２－エチル－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000318
 表題化合物（７８７ｍｇ、１００％）は、実施例１のステップ８に記載の様式と同じ様式で７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン及びアセトアルデヒドから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５４．０， ２５６．０。
ステップ２：２－エチル－５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000319
 表題化合物（５３０ｍｇ、５７％）は、実施例２のステップ４に記載の様式と同じ様式で７－ブロモ－２－エチル－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３０２．１。
ステップ３：４－（２－（２－エチル－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド
実施例１２７（１２０ｍｇ、２２％）は、実施例２のステップ５の様式と同様の様式で４－（２－ブロモ－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルベンズアミド及び２－エチル－５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５４．６。
実施例１２８：４－（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド
Figure 2022538019000320
ステップ１：４－ブロモ－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド
Figure 2022538019000321
 ４－ブロモ－２－メチル安息香酸（１２．４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を、冷却機構下、６０℃で還流しながら３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ビス（メチル－ｄ３）アミンＨＣｌ塩（５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に含む溶液へと０℃で滴下して添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮することで表題化合物（１２．７ｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２４８．１。
ステップ２：２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022538019000322
 表題化合物（７．４ｇ、６２％）は、実施例２のステップ２の様式と同様の様式で４－ブロモ－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド及びＢＰＤから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２９６．２。
ステップ３：（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2022538019000323
 ６－ブロモ－２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液に対して、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、９５ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を－７８℃に滴下して添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に対してホウ酸トリイソプロピル（５４ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止し、ＴＨＦの大部分を減圧下で蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄（１００ｍＬで２回）し、水層を、そのｐＨが９に達するまでＨＣｌ（２Ｍ）で中和した。沈殿物をろ過によって収集し、減圧下で乾燥させることで表題化合物（２８ｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２０６．１。
ステップ４：２，８－ジメチル－６－（５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000324
 ２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１６．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）及び（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２０．０ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。９０℃で１５時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ、１Ｎ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で分配した後、２０分間撹拌した。有機層を捨て、ＮａＯＨ（６Ｍ）を用いて水層のｐＨを８～９に調整した。混合物をＤＣＭで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で３０分間均質化し、固体をろ過によって収集することで表題化合物（１６．４ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （見かけのｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （見かけのｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２７９．０。
ステップ５：６－（７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022538019000325
 ２，８－ジメチル－６－（５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１６．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＮＩＳ（１３．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。３０分間撹拌後、激しく撹拌しながら水（６００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）を添加した。１０分後、固体が大量に生じた。沈殿物をろ過によって収集することで表題化合物（２１．０ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０５．０。
ステップ６：（２，６－ジクロロフェニル）（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノン
Figure 2022538019000326
 ６－（７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２１．０ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ）を２－メチル－ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６３４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（１３．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を２－メチル－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）でその反応を停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で３０分間均質化し、沈殿物をろ過によって収集することで表題化合物（２４．０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５７７．０。
ステップ７：４－（５－（２，６－ジクロロベンゾイル）－２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド
Figure 2022538019000327
 （２，６－ジクロロフェニル）（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノン（７．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（４．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に含む混合物に対して、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで連続的に抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）を溶出溶媒として使用した）によって精製することで表題化合物（６．７ｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６１８．２。
ステップ８：４－（２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド
４－（５－（２，６－ジクロロベンゾイル）－２－（２，８－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ベンズアミド（６．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、ＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、ＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ中での結晶化によって精製することで実施例１２８（３．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｂｒｓ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４６．５。
生物学的活性
ＡＴＰ濃度１ｍＭでのＨＰＫ１キナーゼ活性アッセイ
ＨＰＫ１キナーゼ（ａａ１－３４６、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）活性の阻害について、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）方法論に基づくアッセイにおいて本明細書に開示の化合物を試験した。このアッセイは、ＨＰＫ１キナーゼ（４０ｎＭ）、１ｍＭのＡＴＰ、０．５μＭのＳＴＫ１基質、及び０～１０μＭの化合物を緩衝液（ｐＨ＝７．０）（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのオルトバナジン酸塩、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０を含む）中に含めたものを反応混合物として、３８４ウェル低用量黒色プレートにおいて実施した。本明細書に開示の化合物またはＤＭＳＯと共に当該キナーゼを室温で６０分間インキュベートし、ＡＴＰ及びＳＴＫ１基質を添加することによって反応を開始した。反応を室温で１２０分間行った後、製造者の説明（ＣｉｓＢｉｏ）に従って等量の停止／検出溶液を添加した。この停止／検出溶液は、ＳＴＫ抗体－クリプテート及びＸＬ６６５結合型ストレプトアビジンを検出緩衝液に含めたものである。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（波長３３７ｎｍで励起を行った場合の６２０ｎｍでの発光に対する６６５ｎｍでの蛍光発光の比）を記録した。ＳＴＫ１基質がリン酸化されていると、当該ビオチン化ＳＴＫ１基質にＳＴＫ抗体－クリプテートが結合することで、アクセプター（ストレプトアビジン－ＸＬ６６５）の近位に蛍光ドナー（Ｅｕ３＋クリプテート）が配置され、これによって高度の蛍光共鳴エネルギー移動が生じる。６２０ｎｍでの蛍光に対する６６５ｎｍでの蛍光の比に基づいて、漸増濃度の化合物の存在下でのＨＰＫ１の阻害を計算した。各化合物のＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって４パラメーターロジスティック方程式にデータをフィッティングすることによって得た。表１には、本明細書に開示の化合物で得られた酵素活性値が示される。
Figure 2022538019000328
ＨＥＫ２９３細胞の増殖に対する細胞毒性（ＨＥＫ２９３細胞生存度アッセイ）
方法：
この試験ではＨＥＫ２９３細胞株を使用した。１０％のウシ胎仔血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、５０ユニット／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中で細胞株を維持し、ＣＯ２含有率５％の空気を含む加湿雰囲気下、３７℃で保った。購入時の最初の細胞からの継代数が５０以下の時点で調製した凍結ストックから細胞株を復元させた。ＨＥＫ２９３細胞に対する化合物の増殖抑制活性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。ウェル当たりの細胞数が３０００となるように細胞を９６ウェルプレートに播種して、３日の処置期間の間に確実に対数増殖するようにした。細胞を１０点の希釈系列で処置した。最終化合物濃度は０～１０μＭとした。試験化合物への３日間の曝露の後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を、ウェル当たり１００μＬの細胞培養培地に添加した。混合物を旋回振とう機上で２分間混合して細胞溶解させた後、室温で１０分間インキュベートすることで発光シグナルが発生及び安定化するようにした。この発光シグナルは、ＡＴＰの量に対応することから、代謝的に活性な細胞の量に相当する。発光シグナルの測定は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して行った。細胞生存度のＩＣ５０値の決定はＤｏｔｍａｔｉｃｓを用いて行った。








































Figure 2022538019000329
いずれかの先行技術刊行物が本明細書で参照される場合、そのような参照は、いかなる国においても、そうした刊行物が当該技術分野で共通の一般知識の一部を形成することを認めるものではないことが理解されよう。
引用を明らかにすることによって本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、特許出願、及び公開特許出願の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、明確な理解を与えることを目的として例示及び例によっていくらか詳細に説明されているが、ある特定の軽微な変更及び改変が実施されることが当業者には明らかであろう。したがって、そうした説明及び例を、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。
    Figure 2022538019000330
     〔式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、または－ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールによって任意選択で置換され、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    Ｒ３及びＲ４が、その各存在につき、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－ＳＯ２Ｒ３ａ、－ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、－ＣＯＲ３ａ、－ＣＯ２Ｒ３ａ、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＣＯ２Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＳＯＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＮＲ３ａＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、もしくは－ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、またはＲ３及びＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、
    あるいは、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、または
    （Ｒ３ａ及びＲ３ｂ）、（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃ）、もしくは（Ｒ３ｃ及びＲ３ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、
    Ｒ３ｄ及びＲ３ｅがそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ｆ、－ＳＯ２Ｒ３ｆ、－ＳＯ２ＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＣＯＲ３ｆ、－ＣＯ２Ｒ３ｆ、－ＣＯＮＲ３ｆＲ３ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ３ｆ）ＮＲ３ｇＲ３ｈ、－ＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＣＯＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＣＯＮＲ３ｇＲ３ｈ、－ＮＲ３ｆＣＯ２Ｒ３ｆ、－ＮＲ３ｆＳＯＮＲ３ｆＲ３ｇ、－ＮＲ３ｆＳＯ２ＮＲ３ｇＲ３ｈ、または－ＮＲ３ｆＳＯ２Ｒ３ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ３ｉ、－ＮＲ３ｉＲ３ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
    Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｌ１が、単結合、アルキレン、シクロアルキレン、＊１－Ｏ－アルキレン－＊＊１、＊１－アルキレン－Ｏ－＊＊１、＊１－ＮＨ－アルキレン－＊＊１、＊１－アルキレン－ＮＨ－＊＊１、＊１－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊１、＊１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊１、アルケニレン、またはアルキニレンであり、＊１が、Ｃｙ１への結合位置を指し、＊＊１が、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン環への結合位置を指し、
    Figure 2022538019000331
     が、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、縮合アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、または縮合シクロアルキニルであり、
    Figure 2022538019000332
     が、Ｒ６によって任意選択で置換され、
    ｐが、０、１、２、３、４であり、
    Figure 2022538019000333
     が、Ｒ５によって任意選択で置換され、ｍが、０、１、２、３、４であり、
    Ｒ５が、その各存在につきそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ａ、－ＳＯ２Ｒ５ａ、－ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＰＯＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＯＲ５ａ、－ＣＯ２Ｒ５ａ、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＳＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、もしくは－ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、または２つのＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって（但し、結合価理論に適合することが条件である）、４員環、５員環、６員環、７員環、もしくは８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルキル－Ｃ１－８アルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルキル－Ｃ１－８アルコキシ、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
    （Ｒ５ａ及びＲ５ｂ）、（Ｒ５ｂ及びＲ５ｃ）、または（Ｒ５ｃ及びＲ５ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、
    Ｒ５ｄ及びＲ５ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－ＳＯ２ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＰＯＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＣＯ２Ｒ５ｆ、－ＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｈ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＣＯＲ５ｇ、－ＮＲ５ｈＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｆＣＯ２Ｒ５ｈ、－ＮＲ５ｈＳＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＮＲ５ｈＳＯ２ＮＲ５ｆＲ５ｇ、または－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
    Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉ、及びＲ５ｊがそれぞれ、独立して、水素、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ６が、その各存在につきそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６ａ、－ＳＯ２Ｒ６ａ、－ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＯＲ６ａ、－ＣＯ２Ｒ６ａ、－ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ６ａ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＣＯＲ６ｂ、－ＮＲ６ａＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＮＲ６ａＣＯ２Ｒ６ｂ、－ＮＲ６ａＳＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＮＲ６ａＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、もしくは－ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、または２つのＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって（但し、結合価理論に適合することが条件である）、４員環、５員環、６員環、７員環、もしくは８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、もしくは任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、もしくは２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
    （Ｒ６ａ及びＲ６ｂ）、（Ｒ６ｂ及びＲ６ｃ）、または（Ｒ６ｃ及びＲ６ａ）が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｅによって任意選択で置換され、
    Ｒ６ｄ及びＲ６ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６ｆ、－ＳＯ２Ｒ６ｆ、－ＳＯ２ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＣＯＲ６ｆ、－ＣＯ２Ｒ６ｆ、－ＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ）ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＣＯＲ６ｇ、－ＮＲ６ｈＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｆＣＯ２Ｒ６ｈ、－ＮＲ６ｈＳＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、－ＮＲ６ｈＳＯ２ＮＲ６ｆＲ６ｇ、または－ＮＲ６ｆＳＯ２Ｒ６ｇであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ｉ、－ＮＲ６ｉＲ６ｊ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換され、
    Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、及びＲ６ｊがそれぞれ、独立して、水素、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。〕
  2. Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、水素またはメチル）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、または－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキルであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、または－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ｄが、－Ｃ１－８アルキルまたは－ＯＲ３ｆから独立して選択され、Ｒ３ｆがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、
    Figure 2022538019000334
     である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）であり、前記－Ｃ１－８アルキルがそれぞれ、水素、－ＯＲ３ｆ、ＣＮ、窒素、酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、またはピロリジニル）から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、Ｒ３ｆが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂまたは－ＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になることで、１つまたは２つの追加の窒素ヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を環員として含む４～１２員環（例えば、３～８員の単環式環または７～１２員の二環式スピロ環）を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、Ｒ３ｅがそれぞれ、オキソ、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ３ｆ、－ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換され、Ｒ３ｆ及びＲ３ｇがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、
    Figure 2022538019000335
     から選択される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ３が、
    Figure 2022538019000336
     から選択される請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  8. ｎが、０、１、または２であり、Ｒ４が、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ３ａ、または－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ３ｄがそれぞれ、独立して、ハロゲンまたは－Ｃ１－８アルキルである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物。
  9. ｎが、１であり、Ｒ４が、－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３ａ、または－ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｄによって任意選択で置換され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ３ｄがそれぞれ、独立して、ハロゲンまたは－Ｃ１－８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. ｎが、２であり、Ｒ４が、ハロゲンである、請求項８に記載の化合物。
  11. ｎが、１または２であり、Ｒ４が、メチル、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨＦ２、または－ＮＨＣＯＣＨ３から選択される、請求項８に記載の化合物。
  12. ｎが、０であり、Ｒ３が、
    Figure 2022538019000337
     から選択される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物。
  13. ｎが、１であり、Ｒ３が、
    Figure 2022538019000338
     から選択され、Ｒ４が、メチル、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨＦ２、または－ＮＨＣＯＣＨ３である、請求項１～９、請求項１１のいずれかに記載の化合物。
  14. ｎが、２であり、Ｒ３が、
    Figure 2022538019000339
     から選択され、Ｒ４が、Ｆである、請求項１～８、請求項１０～１１のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ３及びＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成し、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｅによって任意選択で置換され、Ｒ３ｅがそれぞれ、－Ｃ１－８アルキルまたはオキソから独立して選択される、請求項１～２のいずれかに記載の化合物。
  16. Figure 2022538019000340
     であり、Ｘ＝ＮＨまたはＯであり、Ｒ３ｅが、－Ｃ１－８アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. ｎ＝２であり、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５～８員環を形成する、請求項１～２のいずれかに記載の化合物。
  18. Figure 2022538019000341
     であり、２つのＲ４が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合、それらが結合している前記２つの介在炭素原子と一緒になることで、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される２つのヘテロ原子を環員（複数可）として含む５員環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
  19. Figure 2022538019000342
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｌ１が、単結合である、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。
  21. Figure 2022538019000343
     が、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキニルである、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物。
  22. 前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルが、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、イソクロマニル、またはクロマニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、またはイソクロマニルである、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
  24. 前記テトラヒドロイソキノリニルが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、または１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルから選択され、前記テトラヒドロベンゾオキサゼピニルが、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－８－イル、または２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イルから選択され、前記テトラヒドロベンゾアゼピニルが、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾアゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル、及び２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イルから選択され、前記イソインドリニルが、イソインドリン－５－イルから選択され、前記イソクロマニルが、イソクロマン－５－イルから選択され、前記ジヒドロイソベンゾフラニルが、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記ベンゾ縮合ヘテロアリールが、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル（もしくはイソキノリル）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル（もしくはキノリル）、またはキノキサリニルであり、いくつかの例では、前記インダゾリルが、例えば、１Ｈ－インダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イルであり、前記ベンゾジアゾリルが、例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イルであり、前記ベンゾオキサゾリルが、例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルであり、前記ベンゾオキサジアゾリルが、例えば、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イルである、請求項２１に記載の化合物。
  26. Figure 2022538019000344
     が、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、ピラジノピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロトリアジニル、ピリダゾロピリジル、ピロロピリジニル、チアゾロピリジル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノチエニル、またはトリアゾロピリジルから選択される二環式縮合ヘテロアリールであり、いくつかの例では、前記イミダゾピリジニルが、例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルまたはイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである、請求項２１に記載の化合物。
  27. Figure 2022538019000345
     であり、ｐ＝０、１、２、または３であり、ｍ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒ６及びＲ５が、式（Ｉ）について定義されるものである、請求項２１に記載の化合物。
  28. Figure 2022538019000346
     ）であり、ｍ＝１、２、３、または４であり、Ｒ６及びＲ５が、式（Ｉ）について定義されるものである（好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、１－メチルプロピル、またはｔ－ブチル）である）、請求項２１～２７のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｒ６が、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ａ、または－ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ６ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または－Ｃ１－８アルキルであり、好ましくは、Ｒ６が、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、請求項２７～２８のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ５がそれぞれ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロアリールが、少なくとも１つのＲ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｄが、式（Ｉ）について定義されるものである、請求項２７～２９のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｒ５が、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、１－メチルプロピル、もしくはｔ－ブチル）、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ５ｄが、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯ２Ｒ５ｆ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－ＰＯＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＮＲ５ｆＲ５ｇ、オキソ、または－ＣＦ３から選択され、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、またはヒドロキシである、請求項２７～３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、
    Figure 2022538019000347
     である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ５が、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員環を形成し、前記環が、窒素、酸素から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅがそれぞれ、Ｃ１－８アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、ＯＲ５ｆから独立して選択され、Ｒ５ｆがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）から独立して選択される、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、
    Figure 2022538019000348
     である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、－アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、－アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、独立して、水素、ＯＲ５ｆ、－Ｃ１－８アルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、またはＣ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－であり、Ｒ５ｆがそれぞれ、水素、－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）、及びシクロアルキルから独立して選択される、請求項３０に記載の化合物。
  36. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、Ｒ５ｂが、－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリル、－Ｃ１－８アルキル－アリール、ヘテロシクリル、アリールが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、ハロゲン、－ＣＨ２ＯＨ、またはＯＲ５ｆから選択され、Ｒ５ｆが、水素、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ５が、
    Figure 2022538019000349
     から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、シクロアルキル（シクロアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基など）から選択され、前記シクロアルキルが、ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３によって任意選択で置換され、好ましくは、Ｒ５が、
    Figure 2022538019000350
     である、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、または－Ｃ１－８アルキル－ヘテロシクリルが、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅが、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、またはＯＲ５ｆから選択され、ＯＲ５ｆが、水素または－Ｃ１－８アルキルから選択され、例えば、Ｒ５が、
    Figure 2022538019000351
     から選択される、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
  40. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａが、水素またはメチルであり、Ｒ５ｂが、ヘテロシクリル（
    Figure 2022538019000352
     など）またはアリール（フェニルなど）であり、前記ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、または－ＯＲ５ｆから選択される少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｆがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
  41. Ｒ５が、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～７員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または任意選択で酸化された硫黄から独立して選択される０つ、１つ、または２つの追加のヘテロ原子を環員（複数可）として含み、前記環が、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｅによって任意選択で置換され、Ｒ５ｅがそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ５ｆであり、Ｒ５ｆがそれぞれ、独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  42. Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、
    Figure 2022538019000353
     から選択される、請求項１～４１のいずれかに記載の化合物。
  43. Figure 2022538019000354
     であり、ｍ＝２、３、または４であり、Ｒ５がそれぞれ、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ａ、－ＳＯ２Ｒ５ａ、－ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＰＯＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＯＲ５ａ、－ＣＯ２Ｒ５ａ、－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ａＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＳＯＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＮＲ５ａＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または－ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、－Ｃ１－８アルキル－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ５ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、式（Ｉ）について定義されるものである、請求項２８に記載の化合物。
  44. Figure 2022538019000355
     であり、ｍ＝２であり、Ｒ５がそれぞれ、独立して、－Ｃ１－８アルキルまたは－ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ｂ及びＲ５ｄが、水素または－Ｃ１－８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル）であり、Ｒ６が、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＲ６ａ、または－ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキルが、少なくとも１つの置換基Ｒ６ｄによって任意選択で置換され、Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ、水素または－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ６ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または－Ｃ１－８アルキルであり、好ましくは、Ｒ６が、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. Figure 2022538019000356
     であり、Ｒ６が、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. 下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2022538019000357
    Figure 2022538019000358
    Figure 2022538019000359
    Figure 2022538019000360
    Figure 2022538019000361
    Figure 2022538019000362
  47. 請求項１～４６のいずれかに記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な医薬品添加物と、を含む医薬組成物。
  48. がんを処置する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対して、請求項１～４６のいずれかに記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
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