TW202313602A

TW202313602A - Axl化合物

Info

Publication number: TW202313602A
Application number: TW111118926A
Authority: TW
Inventors: 肯妮妮可佛洛伊; 曼哲納司樂曼倪; 曼摩漢瑞迪賴勒提; 迪倫哈汀邁爾斯; 普拉笛納瑞狄; 史林尼維斯沛拉度古; 傑派翠克包爾斯; 曲世偉; 喬伊絲湯瑪氏; 荷森厄爾莎瑞菲; 瑞貝卡路易絲葛蘭居; 桂玲趙
Original assignee: 美商阿克思生物科學有限公司
Priority date: 2021-05-21
Filing date: 2022-05-20
Publication date: 2023-04-01
Also published as: WO2022246177A1; CN117295741A; EP4341261A1

Abstract

本文描述抑制AXL之式I化合物，及含有該(等)化合物之組合物以及用於合成該等化合物之方法。亦描述此類化合物及組合物之用途，其用於治療包括至少部分地由AXL介導之癌症及免疫相關病症的一系列不同疾病、病症及病狀。

Description

AXL化合物

AXL為屬於TAM家族之受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase；RTK)。AXL調節重要過程，諸如細胞生長、遷移、聚集及細胞凋亡。AXL可藉由多種機制，包括配體依賴性及配體非依賴性機制活化。一旦活化，則AXL參與多種傳訊路徑，包括導致癌細胞增殖之RAS-RAF-MEK-ERK路徑以及負責若干促存活蛋白質之PI3K/AKT路徑。

已顯示AXL在多種惡性病中過度表現。在癌症情況下，AXL過度表現與不良患者存活及抗性機制(靶向及非靶向)相關。

鑒於將AXL抑制與諸如癌症之疾病相結合之研究，此項技術中需要新穎AXL抑制劑。本發明解決此且提供優於先前AXL抑制劑之額外優點。

本發明係關於抑制AXL之活性之化合物。該等化合物由式(I)表示：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R ¹、R ⁵、環A及頂點G ¹、G ²、G ³、G ⁴及G ⁵具有本文下文中所定義之含義。

在一相關態樣中，本文提供用於治療個體(例如，人類)中之由AXL介導之疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之至少一種本文所描述之AXL抑制劑。如下文所描述，由AXL介導之疾病及病症包括癌症、發炎、自體免疫病症及代謝疾病。可完全或部分地藉由調節AXL活性而治療或預防之其他疾病、病症及病狀為如本文所提供之AXL抑制劑化合物的候選適應症。

本文亦提供所描述之AXL抑制劑以及一或多種如下文所描述的額外藥劑之用途。

相關申請案之交叉參考

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2021年5月21日提交之美國臨時申請案第63/191,631號之優先權，其揭示內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。

在進一步描述本發明之前，應理解，本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解，本文所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。

在提供值範圍時，應理解本發明涵蓋彼範圍之上限與下限之間的各中間值(除非上下文另外明確指出，否則至下限單位之十分之一)及彼所陳述範圍內之任何其他所陳述或中間值。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括界限中之一者或兩者時，排除彼等所包括之界限中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般熟習技術者所理解相同之含義。

除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可撰寫為排除任何視情況存在之要素。因而，此陳述意欲與對所主張要素之引述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似者之此類排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。

本文所論述之公開案僅僅提供其在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能與可能需要獨立確認之實際公開案日期不同。定義

除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其他術語在整個說明書中他處定義。

除非另外陳述，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有所指定之碳原子數目的飽和直鏈或分支鏈烴基(亦即，C _1-8意謂一至八個碳)。烷基可包括任何數目之碳，諸如C _1-2、C _1-3、C _1-4、C _1-5、C _1-6、C _1-7、C _1-8、C _1-9、C _1-10、C _2-3、C _2-4、C _2-5、C _2-6、C _3-4、C _3-5、C _3-6、C _4-5、C _4-6及C _5-6。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似者。

術語「羥烷基」係指具有所指示數目之碳原子(例如C _1-6或C _1-8)且經一或兩個羥基(OH)取代之烷基。

術語「羥基鹵烷基」係指具有所指示數目之碳原子(例如C _1-6或C _1-8)且經一或兩個羥基(OH)及一至六個鹵素原子(例如F、Cl)取代之烷基。

術語「伸烷基」係指具有指示碳原子數目且鍵聯至少兩個其他基團(亦即二價烴基)之直鏈或分支鏈飽和脂族基。與伸烷基鍵聯之兩個部分可與伸烷基之同一原子或不同原子鍵聯。舉例而言，直鏈伸烷基可為-(CH ₂) _n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸二級丁基、伸戊基及伸己基。在一些實施例中，伸烷基可經取代或未經取代。當包含伸烷基之基團視情況經取代時，應理解，視情況選用之取代可在該部分之伸烷基部分上。

術語「環烷基」係指具有指示數目之環原子之單環、雙環或多環非芳香族烴環系統(例如具有3至6個環碳原子之C _3-6環烷基)。環烷基可為飽和或部分不飽和的，亦即環烷基之特徵可在於一或多個不飽和點，其限制條件為不飽和點不會產生芳香族系統。單環環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基及其類似者。「環烷基」亦指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。在一些實施例中，本發明之環烷基化合物為單環C _3-6環烷基部分。

術語「雜環烷基」係指具有指示數目之環頂點(或員) (例如3至14員、或4至10員或4至8員、或4至6員)且一至五個選自N、O及S之雜原子之單環、雙環或多環環烷基環，該等雜原子呈化學穩定排列，置換一至五個碳頂點，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為飽和或部分不飽和的，亦即雜環烷基之特徵可在於一或多個不飽和點，其限制條件為不飽和點不會產生芳香族系統。雙環及多環雜環烷基之環可為稠合、橋聯或螺環的。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二㗁烷、𠰌啉、硫𠰌啉、硫𠰌啉-S-氧化物、硫𠰌啉-S,S-氧化物、氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌𠯤、哌喃、吡啶酮、氧雜環丁烷、3-吡咯啉、噻喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、吖呾、

啶及其類似者。雜環烷基經由環碳原子與分子之其餘部分連接。當雜環烷基經取代時，當化學上可容許時，該取代基經由環碳原子或環雜原子與雜環烷基連接。

如本文所用，在本文描繪之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「

」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分的連接點。此外，自取代基延伸至環(例如苯環)中心之鍵意欲指示該取代基與環在任一可用的環頂點處之連接，亦即以使得該取代基與該環之連接產生化學穩定排列。

如本文中所提及，二價組分包括該組分之任一定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意謂包括在任一定向上之鍵聯：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地「-O-CH ₂CH ₂-」意欲包括-O-CH ₂CH ₂-及-CH ₂CH ₂-O-兩者。

除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。此外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C _1-4鹵基烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。

除非另外陳述，否則術語「芳基」意謂單環、雙環或三環芳香族烴基。雙環及三環環系統可稠合在一起或共價鍵聯。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。該術語亦意欲包括稠合的環烷基苯基及雜環烷基苯基環系統，諸如茚烷、四氫萘、色原烷及異色原烷環。作為取代基，稠環系統與分子之其餘部分的連接點可經由芳香族部分上之任何碳原子、環烷基部分上之碳原子或雜環烷基部分上之原子。

術語「雜芳基」係指含有一至五個呈化學穩定排列之選自N、O及S之雜原子的單環或稠合雙環芳香族基團(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子或碳原子與分子之其餘部分連接。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、喹啉基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔𠯤基、苯并三𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲

基、苯并三𠯤基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似者。當雜芳基經取代時，當化學上可容許時，該取代基經由環碳原子或環雜原子與雜芳基連接。雜芳基環之取代基可選自由下文所描述之可接受取代基之群。

如本文所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。在一或多個實施例中，雜原子為O、N或S。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括視在本文所描述之化合物上發現之特定取代基而定，利用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能性時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似者，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基𠰌啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似者。當本發明化合物含有相對鹼性官能性時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能性兩者。

該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等效於化合物之母體形式。

除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集器中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。

某些本發明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。

某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區位異構物及個別異構物(例如獨立鏡像異構物)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。當顯示立體化學描述時，意欲指其中存在所描繪異構物且實質上不含其他異構物之化合物。『實質上不含』其他異構物指示至少80/20比率之所描繪異構物與其他異構物，更佳地90/10、或95/5或更高。在一些實施例中，異構物中之一者將以至少99%之量存在。

本發明化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為在於自然界中所發現之量至由100%所討論的原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)；或非放射性同位素，諸如氘( ²H)或碳-13 ( ¹³C)。此類同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可具有額外效用，包括但不限於作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。此外，本發明化合物之同位素變體可具有改變的藥物動力學及藥物效應動力學特徵。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

術語「患者」或「個體(subject)」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。

術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者係指在疾病、病症或病狀或其症狀已經診斷、觀測及其類似者之後起始以便暫時或永久地消除、減輕、抑制、緩和或改善折磨個體之疾病、病症或病狀的根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病狀相關的症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與AXL抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如遏制疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。

如本文所用，術語「需要治療」係指由醫師或其他照顧者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照顧者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。

術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及其類似者係指一般在個體傾向於患特定疾病、病症或病狀之情況下，以暫時或永久地預防、抑止、抑制或減輕個體罹患疾病、病症、病狀或其類似者之風險(如藉由例如臨床症狀之不存在判定)或延遲其發作之方式起始(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)的作用過程(諸如投與AXL抑制劑或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，該等術語亦係指減緩疾病、病症或病狀之進展或抑制其進展成有害或其他不希望的狀態。

如本文所用，術語「需要預防」係指由醫師或其他照顧者作出的個體需要或將受益於預防性照護之判斷。基於在醫師或照顧者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。

片語「治療有效量」係指以當向個體投與時能夠對於疾病、病症或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測的正面效果之量，單獨或作為醫藥組合物之一部分且以單次劑量或作為一系列劑量之一部分，向個體投與藥劑(例如根據本發明之化合物)。治療有效量可藉由量測相關生理作用確定，且其可結合給藥方案及對個體病狀之診斷分析及其類似者進行調節。藉助於實例，投藥後量測在特定時間之AXL抑制劑(或例如其代謝物)之血清含量可指示是否已使用治療有效量。此外，本發明之AXL抑制劑之治療有效劑量可為當以一或多次劑量投與個體時產生相對於健康個體之所需結果的量。舉例而言，針對經歷特定病症之個體，有效劑量可為將彼病症之診斷參數、量測值、標記及其類似者改善至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%之劑量，其中100%定義為由正常個體呈現之診斷參數、量測值、標記及其類似者。

片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如基線含量)及之後在量測之指示物含量之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。

術語「抑制劑」及「拮抗劑」、或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、預防、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成活性之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配體、受體或細胞之分子。「促效劑」為與目標相互作用以引起或促進目標活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用的分子。拮抗劑防止、降低、抑制或中和促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或減輕目標(例如目標受體)之組成活性，甚至當不存在經鑑定促效劑時亦如此。

術語「調節(modulate/modulation)」及其類似者係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接或間接增加或降低特定目標(例如AXL)之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物(例如根據本發明之化合物)及其他生物有機分子。

分子之「活性」可描述或係指分子與配體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞傳訊、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及其類似者。術語「增殖活性」涵蓋促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉化、癌轉移及血管生成。

如本文所用，「相當的」、「相當的活性」、「與…相當的活性」、「相當的效果」、「與…相當的效果」及其類似者為可定量及/或定性地觀察之相對術語。該等術語之含義通常視其使用之上下文而定。藉助於實例，均活化受體之兩種藥劑可根據定性觀點視為具有相當的效果，但若以在技術接受之分析(例如，劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種藥劑僅能夠達至另一藥劑活性之20%，則兩種藥劑可根據定量觀點視為缺乏相當的效果。在比較一個結果與另一結果(例如一個結果與參考標準)時，「相當的」通常(但未必總是)意謂一個結果偏離參考標準小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏離小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準相當。藉助於實例(但不限制)，活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。

「實質上純」指示組分(例如根據本發明之化合物)佔組合物總含量的大於約50%，且通常佔總含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多為所關注組分之組合物。在一些情況下，所關注組分將佔組合物總含量之大於約90%或大於約95%。

例如細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」涵蓋生物化學或生理行為(例如濃度、密度、黏著力或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態)之變化，其中該變化與活化、刺激或治療或與內部機制(諸如遺傳程式化)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似者係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似者係指相反效果。

選擇性的化合物可尤其適用於治療某些病症或可提供減小非所要副作用的可能性。在一個實施例中，本發明化合物相對於其他受體酪胺酸激酶(例如MER及/或TYRO3)具有選擇性。選擇性可例如藉由比較如本文所描述之化合物針對AXL的抑制與該化合物針對另一受體酪胺酸激酶(例如MER及/或TYRO3)之抑制來測定。在一個實施例中，AXL之選擇性抑制比其他受體酪胺酸激酶之抑制大至少1000倍、大500倍、大100倍、大50倍、大40倍、大30倍或大20倍。 本發明化合物

在一個特定態樣中，本文提供具有式(I)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G ¹為N或CR ^G1； G ²為CR ^G2或N； G ³為CR ^G3或N； G ⁴為CR ^G4或N； G ⁵為CR ^G5或N； R ^G1係選自由以下組成之群：H、C _1-3烷基、鹵素、C _1-3鹵烷基及CN；各R ^G2、R ^G3、R ^G4及R ^G5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-3鹵烷基、-O-C _1-3烷基、-O-C _1-3鹵烷基、-NR ^aR ^b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH； A為選自由以下組成之群之稠環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其中之各者經1至4個R ²取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；其中當A為哌啶或1,4-氧氮雜環庚烷時，G ¹為N； R ¹係選自由以下組成之群： i) 苯基或具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點的5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經0-3個R ³取代； ii) 4至8員雜環烷基，其具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，經0-3個R ⁴取代基取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；及 iii) 經0-3個R ⁴取代基取代之C _3-7環烷基；各R ²係獨立地選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-NR ^aR ^b、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、4至8員雜環烷基、-NR ^a-(4至8員雜環烷基)、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-(4至8員雜環烷基)、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ⁴係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、CN、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-C(O)O-C _1-7烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基，其中-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基不直接與R ¹之該4至8員雜環烷基之氮原子環成員連接以形成N-N鍵； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C _1-4烷基及-NH ₂；各X ¹為C _1-7伸烷基或C _3-7伸環烷基；各Y ¹為C _2-7伸烷基或C _3-7伸環烷基，其中兩個連接的雜原子不與共同碳原子連接；各R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-7烷基、C _1-7鹵烷基、C _1-4烷氧基C _1-4烷基及C _3-7環烷基；或 R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點且經0-3個獨立地選自以下之基團取代的4-8員雜環烷基環：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物，其中G ¹為N。在其他所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物，其中G ¹為CH。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中G ²為CH或CF。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之所選實施例)為化合物，其中G ³係選自由以下組成之群：N、CH及C(CH ₃)。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中G ⁴為N或CH。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中G ⁵為N或CH。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物，其中G ¹為N且G ²為CH。在其他所選實施例中，G ¹為N，G ²為CH且G ³為CH。在又其他所選實施例中，G ¹為N，G ²為CH，G ³為CH且G ⁴為CH。在另其他所選實施例中，G ¹為N，G ²為CH，G ³為CH，G ⁴為CH且G ⁵為CH。

提及環A，應理解，環A與包含G ³、G ⁴及G ⁵之芳香族環稠合，且環A之存在不會破壞芳香族環之芳香性。具體言之，將兩個環稠合在一起之環頂點為sp ²雜交碳原子。因此，此等環頂點中之各者具有參與芳香族環之共軛pi系統的p軌道。因此，應理解，所有環A部分在與分子之其餘部分的稠合點處均具有不飽和點。舉例而言，在環A處之環戊烷係指環戊烯，其中雙鍵在與化合物之其餘部分稠合之兩個碳原子之間。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中稠環A具有選自由以下組成之群的式：

，其中之各者經1至4個獨立選擇之R ²基團取代。在一些實施例中，各R ²係獨立地選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-NR ^aR ^b、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、4至8員雜環烷基、-NR ^a-(4至8員雜環烷基)、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。在其他所選實施例中，各R ²係選自C _1-7烷基、-NR ^aR ^b及-NR ^a-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點且經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。

在又其他所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中稠環A具有下式：

。

在另其他所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中一個R ²為-NR ^aR ^b。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中一個R ²為

。

，其中之各者視情況經額外1至2個獨立選擇之R ²基團取代。在又其他所選實施例中，稠環A具有下式：

。

在另其他所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中R ²係選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、4至8員雜環烷基、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。

。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物(包括以上之任何所選實施例)為化合物，其中R ¹為視情況經1-3個R ³取代之苯基。在其他所選實施例中，各R ³(當存在時)係選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基及-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基，其中環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。在另其他實施例中，各R ³(當存在時)係選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-4烷基、C _3-6環烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、C _1-4鹵羥烷基、-O-C _1-4烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _1-4鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-4烷基、-O-Y ¹-O-C _1-4烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-(4至6員雜環烷基)、-C(O)NH-(4至6員雜環烷基)、4至6員雜環烷基、-O-X ¹-(4至6員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。在一些實施例中，R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-X ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ia)化合物：

。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ia1)化合物：

其中下標p為0、1或2，且各R ³可相同或不同。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ib)化合物：

，其中下標m為0或1；且n為0、1或2，且各R ²可相同或不同。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ib1)化合物：

，其中下標m為0或1；n為0、1或2；p為0、1或2，且各R ²及R ³可相同或不同。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ic)化合物：

，其中下標m為0或1；n為0、1或2，且各R ²可相同或不同，且R ⁶係選自由以下組成之群：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ic1)化合物：

，其中下標m為0或1；n為0、1或2；p為0、1或2，且各R ²及R ³可相同或不同，且R ⁶係選自由以下組成之群：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Id)化合物：

，其中R ⁶係選自由以下組成之群：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(Ie)化合物：

，其中下標n為0、1或2，且各R ²可相同或不同。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(If)化合物：

，其中下標n為0、1或2，且各R ²可相同或不同。

在一或多個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為式(If1)化合物：

，其中下標n為0、1或2；p為0、1或2，且各R ²及R ³可相同或不同。

在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係選自由以下組成之群：

在一些實施例中，本文提供具有式(I)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G ¹為N； G ²為CR ^G2或N； G ³為CR ^G3或N； G ⁴為CR ^G4或N； G ⁵為CR ^G5或N； R ^G1係選自由以下組成之群：H、C _1-3烷基、鹵素、C _1-3鹵烷基及CN；各R ^G2、R ^G3、R ^G4及R ^G5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-3鹵烷基、-O-C _1-3烷基、-O-C _1-3鹵烷基、-NR ^aR ^b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH； A為選自由以下組成之群之稠環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其中之各者經1至4個R ²取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代； R ¹係選自由以下組成之群： i) 苯基或具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點的5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經0-3個R ³取代； ii) 4至8員雜環烷基，其具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，經0-3個R ⁴取代基取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；及 iii) 經0-3個R ⁴取代基取代之C _3-7環烷基；各R ²係獨立地選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-NR ^aR ^b、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、4至8員雜環烷基、-NR ^a-(4至8員雜環烷基)、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-C _4-7雜環烷基、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ⁴係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、CN、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-C(O)O-C _1-7烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基，其中-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基不直接與R ¹之該4至8員雜環烷基之氮原子環成員連接以形成N-N鍵； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C _1-4烷基及-NH ₂；各X ¹為C _1-7伸烷基或C _3-7伸環烷基；各Y ¹為C _2-7伸烷基或C _3-7伸環烷基，其中兩個連接的雜原子不與共同碳原子連接；各R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-7烷基、C _1-7鹵烷基、C _1-4烷氧基C _1-4烷基及C _3-7環烷基；或 R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點且經0-3個獨立地選自以下之基團取代的4-8員雜環烷基環：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一些實施例中，本文提供具有式(I)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： G ¹為CR ^G1； G ²為CR ^G2或N； G ³為CR ^G3或N； G ⁴為CR ^G4或N； G ⁵為CR ^G5或N； R ^G1係選自由以下組成之群：H、C _1-3烷基、鹵素、C _1-3鹵烷基及CN；各R ^G2、R ^G3、R ^G4及R ^G5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-3鹵烷基、-O-C _1-3烷基、-O-C _1-3鹵烷基、-NR ^aR ^b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH； A為選自由以下組成之群之稠環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其中之各者經1至4個R ²取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代； R ¹係選自由以下組成之群： i) 苯基或具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點的5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經0-3個R ³取代； ii) 4至8員雜環烷基，其具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，經0-3個R ⁴取代基取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；及 iii) 經0-3個R ⁴取代基取代之C _3-7環烷基；各R ²係獨立地選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-NR ^aR ^b、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、4至8員雜環烷基、-NR ^a-(4至8員雜環烷基)、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-C _4-7雜環烷基、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ⁴係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、CN、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-C(O)O-C _1-7烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基，其中-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基不直接與R ¹之該4至8員雜環烷基之氮原子環成員連接以形成N-N鍵； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C _1-4烷基及-NH ₂；各X ¹為C _1-7伸烷基或C _3-7伸環烷基；各Y ¹為C _2-7伸烷基或C _3-7伸環烷基，其中兩個連接的雜原子不與共同碳原子連接；各R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-7烷基、C _1-7鹵烷基、C _1-4烷氧基C _1-4烷基及C _3-7環烷基；或 R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點且經0-3個獨立地選自以下之基團取代的4-8員雜環烷基環：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。

在一些所選實施例中，提供表1中之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 合成方法 用於製備申請專利範圍之化合物的通用方法 通用方法 ：

適用於構築根據本發明之化合物之方法可由可以任何次序進行之四個部分組成：連接 a及 b片段、連接 b及 c片段、連接 c及 d片段或修飾所有片段中存在之官能基，但不限於此。本發明化合物之通用逆合成解連城=成適用於構築該等化合物之片段 a- d顯示如下：

用於製備所主張化合物之若干方法為例示性的(等式1-7)。等式(1)展現一種經由還原胺化在片段 a與 b之間形成鍵的方法。片段 a與 b之間形成鍵可發生在片段 b與 c之間形成鍵之前或之後。在等式(1)之情況下，所需胺經由使用氫化物源及乙酸或已知用於還原胺化之任何其他條件而與所需酮連接。

胺及酮之相對位置亦可顛倒，如等式(2)中所例示。熟習此項技術者將認識到，存在將產生所需連接性及產物之其他可能條件。

等式(3)展現另一種經由兩種搭配物之初始縮合及縮醛胺形成，隨後添加格林納試劑(Grignard reagent)而形成 a- b片段之方法。此順序在鄰接於胺氮原子之碳原子上產生額外烷基取代基。

胺及酮之相對位置亦可顛倒，如等式(4)中所例示。熟習此項技術者將認識到，存在將產生所需連接性及產物之其他可能條件。如等式(1)-(4)中所例示之 a- b片段之形成可發生在形成 b-c片段之前或之後。

片段 b與 c之間形成鍵可產生在片段 a與 b之間或片段 c與 d之間形成鍵之前或之後。等式(5)展現一種經由交叉偶合連接 b及 c片段之方法。Y可選自適當群，諸如B(OH) ₂、B(OR) ₂、ZnCl、MgBr或SnR ₃。Z可選自適當群，諸如Cl、Br、I、OTf等。偶合係由過渡金屬催化劑(較佳地鈀)與適當配體介導的。該偶合可藉由有機或無機鹼輔助。在雙環部分上使用保護基，諸如SEM、Boc、THP、PMB、MOM、MEM、TIPS等，一般提高所需產物之產量及純度。

偶合搭配物之相對官能化亦可顛倒，如等式(6)中所示。熟習此項技術者將認識到，存在亦將產生所需產物之其他可能組合。

片段 c與 d之間形成鍵可發生在片段 b與 c之間形成鍵之前或之後。等式(7)展現一種經由交叉偶合連接 c及 d片段之方法。Y可選自適當群，諸如B(OH) ₂、B(OR) ₂、ZnCl、MgBr、SnR ₃等。Z可選自適當群，諸如Cl、Br、I、OTf等。偶合係由過渡金屬催化劑(較佳地鈀)與適當配體介導的。該偶合可藉由有機或無機鹼輔助。在雙環部分上使用保護基，諸如SEM、Boc、THP、PMB、MOM、MEM、TIPS等，一般提高所需產物之產量及純度。

對於本發明之任何特定化合物之最有效製備而言，片段之連接時序及順序及任一片段中存在之官能性的修飾可變化，且將視存在之官能性而定。上文描述之多種方法已用於製備本發明化合物，且例示於下文。下文實例之氘化形式可使用適當氘化中間物來合成。 治療性及防治性用途

本發明涵蓋本文所描述之AXL抑制劑在治療或預防一系列疾病、病症及/或病狀及/或其症狀中之用途。雖然下文詳細地描述特定用途，但應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述通用類別之特定疾病、病症及病狀，但一些疾病、病症及病狀可為超過一個類別的成員，且其他可不為所揭示類別中的任一者之成員。

在一些實施例中，以有效逆轉、阻止或減緩AXL介導之失調之進展的量投與本文所描述之AXL抑制劑。

腫瘤學相關病症。本文所描述之AXL抑制劑可用於治療或預防增殖性病狀或病症，包括癌症，例如以下之癌症：子宮、子宮頸、乳房、前列腺、睪丸、胃腸道(例如，食道、口咽、胃、小腸或較大腸(large intestine)、大腸(colon)或直腸)、腎、腎細胞、膀胱、骨、骨髓、皮膚、頭或頸、肝、膽囊、心臟、肺、胰臟、唾液腺、腎上腺、甲狀腺、腦(例如，神經膠質瘤)、神經節、中樞神經系統(central nervous system；CNS)及周邊神經系統(peripheral nervous system；PNS)、造血系統及免疫系統(例如，脾臟或胸腺)之癌症以及骨髓發育不良症候群。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如，上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。在特定實施例中，腫瘤或癌症為大腸癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌(例如尿道上皮癌)、食道癌、腎癌(例如透明細胞腎細胞癌)、胰臟癌(例如胰管腺癌)、黑色素瘤、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、神經膠母細胞瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病及慢性淋巴球性白血病)或骨髓發育不良症候群。在一些實施例中，癌症為白血病(例如急性骨髓性白血病)、肺癌(例如非小細胞肺癌)或腎癌(例如透明細胞腎細胞癌)。術語癌症相關疾病、病症及病狀之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。

在一些實施例中，根據本發明之化合物適用於治療腎癌。在其他實施例中，腎癌為腎細胞癌。在另外其他實施例中，腎細胞癌為透明細胞腎癌(ccRCC)。

在一些實施例中，根據本發明之化合物適用於治療肺癌。在其他實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在另外其他實施例中，NSCLC為鱗狀細胞肺癌或肺腺癌。在一些實施例中，NSCLC為EGFR突變型NSCLC。

在一些實施例中，根據本發明之化合物適用於治療白血病。在其他實施例中，白血病為急性骨髓性白血病(AML)。在另外其他實施例中，AML為復發性AML。

在一些實施例中，根據本發明之化合物適用於治療乳癌。在其他實施例中，乳癌為激素受體陽性(例如ERα陽性乳癌、PR陽性乳癌、ERα陽性及PR陽性乳癌)、HER2陽性乳癌、HER2過度表現乳癌或其任何組合。在另外其他實施例中，乳癌為三陰性乳癌。

在一些實施例中，根據本發明之化合物適用於治療胰臟癌。在其他實施例中，胰臟癌為胰臟神經內分泌腫瘤或胰臟腺癌(亦即，胰管腺癌(PDAC))。

在某些實施例中，癌症可為轉移性的或具有變成轉移性之風險，或可出現在彌漫性組織中，包括血液或骨髓之癌症(例如白血病或骨髓發育不良症候群)。

腫瘤微環境之低氧條件已顯示上調AXL之表現。因此，在一些實施例中，根據本發明之AXL抑制劑適用於治療低氧腫瘤。

在一或多個實施例中，癌症為致癌基因成癮癌症。致癌基因成癮癌症為生長及存活依賴於顯性致癌基因之癌症，諸如ALK、ABL、AURORA、AKT、PDGFR、KIT、EGFR、VEGF、FGFR3、FLT-3、MYC、RET、BRAF、PI3K、NF-κB、JAK、STAT、BCL-2、MCL-1、KRAS、HRAS、MEK、ERK、HER-2、HER-3或MET。

在一些實施例中，本發明提供用AXL抑制劑及至少一種額外治療或診斷劑治療增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其實例在本文中他處闡述。

免疫及發炎相關病症。可用本發明之化合物及組合物治療或預防之免疫及發炎相關疾病、病症及病狀之非限制性清單包括關節炎(例如，類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、大腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、手術併發症(例如，其中發炎細胞介素阻止癒合)、貧血及肌肉纖維疼痛。可與慢性發炎相關之其他疾病及病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、巴金森氏症(Parkinson's disease)、感染、發炎性腸病(例如，克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症、移植及多發性硬化症。

在本發明之特定實施例中，AXL抑制劑用於藉由提供佐劑活性來增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，向個體投與至少一種抗原或疫苗與至少一種本發明之AXL抑制劑之組合以延長對該抗原或疫苗之免疫反應。亦提供治療組合物，其包括：至少一種抗原性藥劑或疫苗組分，包括但不限於病毒、細菌及真菌或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗，以及至少一種本發明之AXL抑制劑。

在一些實施例中，本文所描述之AXL抑制劑可與免疫抑制劑組合以減少免疫效應細胞之數目。

其他病症。本發明之實施例涵蓋向個體投與本文所描述之AXL抑制劑以用於治療或預防可得益於至少一定程度之AXL抑制的任何其他病症。此類疾病、病症及病狀包括例如心臟血管病症(例如，心臟缺血)及代謝病症(例如，糖尿病、胰島素抗性、肥胖)。 患者之選擇

在一些實施例中，藉由評定相關組織或樣品中之AXL表現(例如可溶性AXL (sAXL)、細胞表面AXL或總AXL)來選擇患者。在一些實施例中，藉由進一步評定相關組織或樣品中之GAS6表現來選擇患者。在一些實施例中，本發明提供一種用如本文所描述之化合物來治療AXL表現升高之患者之癌症的方法。在一個實施例中，本發明提供一種用如本文所描述之化合物來治療細胞表面AXL表現升高之患者之癌症的方法。在另一實施例中，本發明提供一種用如本文所描述之化合物來治療sAXL表現升高之患者之癌症的方法。在再一實施例中，本發明提供一種用如本文所描述之化合物來治療sAXL表現與GAS6表現之比率升高之患者之癌症的方法。在一些實施例中，本發明提供一種基於AXL表現之相對量之測定，向個體投與治療有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一實施例中，本發明提供一種基於細胞表面AXL表現之相對量之測定，向個體投與治療有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一實施例中，本發明提供一種基於sAXL表現之相對量之測定，向個體投與治療有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在再一實施例中，本發明提供一種基於sAXL表現與GAS6表現之相對比率之測定，向個體投與治療有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。 醫藥組合物

本發明之AXL抑制劑可呈適合於向個體投與之組合物形式。大體而言，此類組合物為「醫藥組合物」，其包含如本文所描述之AXL抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，AXL抑制劑以有效量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中。

本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投與途徑相容；例示性投與途徑在本文中闡述。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文中所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病狀。

含有活性成分(例如AXL抑制劑)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油狀懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。預期用於經口使用之醫藥組合物可使用一或多種賦形劑(諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑)來製備，以便提供醫藥學上精緻且可口的製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有與適合於製造之無毒的醫藥學上可接受之賦形劑摻合的活性成分。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。

用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中將活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

水性懸浮液含有與適合於製造活性材料之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧-乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。

油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上文所闡述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供可口的口服製劑。

適合於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合之活性成分。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示於本文中。

本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合的乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。

醫藥組合物通常包含治療有效量之本發明所涵蓋之AXL抑制劑及一或多種醫藥學上及生理學上可接受之調配劑。合適的醫藥學上可接受或生理學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括但不限於抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、增積劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，合適的媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為其他例示性媒劑。熟習此項技術者將易於識別可用於本文所涵蓋之醫藥組合物及劑型中之各種緩衝劑。醫藥組合物中可包括之典型緩衝劑包括但不限於醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為一實例，緩衝劑組分可為水溶性材料，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌𠯤-Nʹ-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-𠰌啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。

在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此類調配物可以即用形式、需要在使用之前復水之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物係以單次用容器(例如單次用小瓶、安瓿、注射器或自動注射器)形式提供，而在其他實施例中係以多次用容器(例如多次用小瓶)之形式提供。

醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可使用賦形劑(諸如合適的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑)調配。無菌可注射製劑亦可為於作為賦形劑之無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合的混合物。另外，可採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來達成。

本發明涵蓋之AXL抑制劑可呈目前已知或將來研發之任何其他適合之醫藥組合物(例如用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)形式。 投與途徑

本發明涵蓋以任何適當方式投與AXL抑制劑及其組合物。合適的投與途徑包括經口、非經腸(例如，肌肉內、靜脈內、皮下(例如，注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、經陰道、舌下、眼內、經直腸、局部(例如，經皮)、經頰及吸入。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時段釋放本文所揭示之AXL抑制劑。

本發明之特定實施例涵蓋經口投與。 組合療法

本發明涵蓋AXL抑制劑單獨或與一或多種活性治療劑組合之用途。其他活性治療劑可為小化學分子；大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA或此類大分子之片段；或細胞或基因療法。組合療法可靶向不同但互補的作用機制且藉此對潛在疾病、病症或病狀具有協同的治療或預防作用。另外或替代地，組合療法可允許藥劑中之一或多者的劑量減少，藉此改善、減少或消除與藥劑中之一或多者相關的不良反應。

此類組合療法中之活性治療劑可調配為單一組合物或單獨組合物。若分別投與，則可在相同或大約相同的時間或在不同時間給與組合中之各治療劑。此外，「組合」投與治療劑，即使其具有不同的投與形式(例如，口服膠囊及靜脈內)，其以不同的劑量間隔給藥，一種治療劑以恆定給藥方案給藥，而滴定增加、滴定減小或中斷另一治療劑，或組合中之各治療劑的劑量在患者之治療療程期間獨立地滴定增加、滴定減小、增加或減小，或中斷及/或恢復治療。若組合調配為單獨組合物，則在一些實施例中，單獨組合物一起提供於套組中。

在一些實施例中，根據本發明之AXL抑制劑與至少一種額外治療劑組合。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群之藥劑：CD47-SIRPα路徑抑制劑(例如抗CD47抗體)、HIF抑制劑(例如HIF-2α抑制劑)、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生之藥劑(例如CD73抑制劑、CD39抑制劑及/或腺苷受體抑制劑(例如A _2AR及/或A _2BR抑制劑)、放射治療及化學治療劑。額外治療劑中之各者進一步詳細描述於下文中。

在一些實施例中，額外治療劑中之一或多者為免疫調節劑。本發明涵蓋之合適的免疫調節劑包括CD40L、B7及B7RP1；刺激性受體之活化單株抗體(mAb)，諸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配體；樹突狀細胞抗原負載(活體外或活體內)；抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞癌症疫苗；細胞介素/趨化介素，諸如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌性脂多醣(LPS)；吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1)抑制劑；及免疫刺激寡核苷酸。

在某些實施例中，本發明提供用於腫瘤生長之腫瘤抑制的方法，其包含投與與訊息傳導抑制劑(signal transduction inhibitor；STI)組合之本文所描述之AXL抑制劑以達成腫瘤生長之相加或協同抑制。如本文所用，術語「訊息傳導抑制劑」係指選擇性地抑制傳訊路徑中之一或多個步驟的藥劑。本發明涵蓋之訊息傳導抑制劑(STI)包括：(i) BCR-ABL激酶抑制劑(例如GLEEVEC®)；(ii)表皮成長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)，包括小分子抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)及奧希替尼(osimertinib))及抗EGFR抗體；(iii)跨膜酪胺酸激酶之人類表皮生長因子(HER)家族之抑制劑，例如HER-2/neu受體抑制劑(例如HERCEPTIN®)及HER-3受體抑制劑；(iv)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，包括小分子抑制劑(例如阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)及索拉非尼(sorafenib))及抗VEGF抗體(例如貝伐單抗(bevacizumab))；(v)AKT家族激酶或AKT路徑之抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))；(vi)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶B-Raf (BRAF)之抑制劑，諸如維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及恩拉非尼(encorafenib)；(vii) 轉染重排(RET)抑制劑，包括例如塞爾帕替尼(selpercatinib)及普拉替尼(pralsetinib)；(viii)酪胺酸蛋白激酶Met (MET)抑制劑(例如特潑替尼(tepotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、替沃紮尼(tivozanib)、XL-092及克卓替尼(crizotinib))；(ix)多形性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(例如恩莎替尼(ensartinib)、塞利替尼(ceritinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)及布加替尼(brigatinib))；(x)如本文他處中所描述之RAS傳訊路徑抑制劑(例如KRAS、HRAS、RAF、MEK、ERK之抑制劑)；(xi) FLT-3抑制劑(例如吉列替尼(gilteritinib))；(xii) Trop-2抑制劑；(xiii) JAK/STAT路徑抑制劑，例如JAK抑制劑(包括托法替尼(tofacitinib)及盧利替尼(ruxolitinib))或STAT抑制劑(諸如那帕布新(napabucasin))；(xiv) NF-κB抑制劑；(xv)細胞週期激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))；(xvi)磷脂醯肌醇激酶(PI3K)抑制劑；及(xvii)蛋白激酶B (AKT)抑制劑(例如卡匹色替(capivasertib)、米拉替布(miransertib))。參與免疫調節之藥劑亦可與本文所描述之AXL抑制劑組合使用以抑制癌症患者中之腫瘤生長。在一或多個實施例中，額外治療劑包含EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、BRAF、RET、MET、ALK、RAS (e.g.、KRAS、MEK、ERK)、FLT-3、JAK、STAT、NF-κB、PI3K、AKT、BCL-2、MCL-1、CD47或其任何組合之抑制劑。

在一些實施例中，額外治療劑包含化學治療劑。化學治療劑之實例包括但不限於：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥(mechlorethamine)、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、泊利度胺(pomalidomide)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(丙酸屈他雄酮)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(folinic acid)；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (Ara-C)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、nab-太平洋紫杉醇及多西他賽(docetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C (C)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；蒽環黴素(anthracycline)；以及以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，化學治療劑為基於鉑、基於蒽環黴素或基於類紫杉醇之化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、小紅莓、多西他賽或太平洋紫杉醇。

化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，諸如阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達魯胺(darolutamide)、氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含包括一或多種化學治療劑之化學療法方案。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。

亦考慮根據本發明之AXL抑制劑與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑之組合。本發明涵蓋之例示性PARP抑制劑包括奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)及盧卡帕尼(rucaparib)。

可與AXL抑制劑組合使用之額外治療模態包括放射治療、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體及毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈現細胞(例如，樹突狀細胞療法)，包括用於刺激此類抗原呈現細胞的TLR促效劑。

在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與授受細胞療法(一種其中向癌症患者投與具有抗腫瘤活性之免疫細胞之個性化免疫療法的新穎及有前景的形式)之組合的用途。正使用經工程改造以表現例如嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor；CAR)或T細胞受體(T cell receptor；TCR)之腫瘤浸潤性淋巴球(tumor-infiltrating lymphocyte；TIL)及T細胞來探索授受細胞療法。授受細胞療法通常涉及自個體採集T細胞，對其進行基因修飾以靶向特異性抗原或增強其抗腫瘤效果，使其擴增至充足數目，以及將經基因修飾之T細胞輸注至癌症患者中。T細胞可採集自隨後將向其重新輸注經擴增細胞之患者(例如自體)或可採集自供體患者(例如，同種異體)。

在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與基於RNA干擾之療法組合以使基因表現靜默之用途。RNAi開始於將較長雙股RNA裂解成小干涉RNA (siRNA)。將siRNA中之一股併入至稱為RNA誘導型靜默複合體(RNA-induced silencing complex；RISC)之核糖核蛋白複合物中，其接著用於識別與所併入siRNA股至少部分互補的mRNA分子。RISC可與mRNA結合或裂解mRNA，其兩者均抑制轉譯。

在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與靶向腺苷之胞外產生之組合的用途。此類治療劑可對催化ATP轉化為腺苷之胞外核苷酸起作用，包括將ATP水解為ADP且將ADP水解為AMP之胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1，亦稱為CD39或分化簇(Cluster of Differentiation) 39)及將AMP轉化為腺苷之胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT，亦稱為CD73或分化簇73)。CD39及CD73之酶促活性在校準遞送至各種細胞(例如，免疫細胞)之嘌呤型訊號的持續時間、量值及化學性質方面發揮關鍵作用。此等酶促活性之更改可改變若干病理生理學事件(包括癌症、自體免疫疾病、感染、動脈粥樣硬化及局部缺血-再灌注損傷)之過程或指示其結果，表明此等胞外酶表示用於管理各種病症之新穎的治療目標。例示性抗CD39及抗CD73抗體包括ES002023、TTX-030、IPH-5201、SRF-617、CPI-006、奧勒魯單抗(oleclumab) (MEDI9447)、NZV930、IPH5301、優利來單抗(uliledlimab) (TJD5、TJ004309)及BMS-986179。在一個實施例中，本發明涵蓋與CD73抑制劑組合，該等CD73抑制劑諸如WO 2017/120508、WO 2018/094148、WO 2018/067424及WO 2020/046813中所描述之彼等者。在一個實施例中，CD73抑制劑為昆利司他(quemliclustat) (AB680)。

靶向腺苷之胞外產生之另一方法為靶向腺苷A _2A及/或A _2B受體。因此，在一些實施例中，本發明涵蓋根據本發明之化合物與靶向A _2A及/或A _2B受體之藥劑的組合。此類治療劑可為腺苷2受體(A ₂R) (例如A _2A及/或A _2B)拮抗劑。腺苷可與四種不同的G-蛋白偶聯受體結合且活化該等G-蛋白偶聯受體：A ₁R、A _2AR、A _2BR及A ₃R。將腺苷與在T細胞、自然殺手細胞及諸如樹突狀細胞之骨髓細胞上表現之A _2aR受體結合導致胞內環狀AMP含量增加及此類細胞之成熟及/或活化減弱。此過程顯著削弱免疫系統針對癌細胞之活化。另外，A _2AR已涉及選擇性地增強抗炎性細胞介素，從而促進PD-1及CTLA-4之上調，促進LAG-3及Foxp3+調節性T細胞之產生且介導對調節性T細胞之抑制。本文中進一步論述PD-1、CTLA-4及其他免疫檢查點。本文中所描述之組合中組合A2R拮抗劑可鑒於其不同的作用機制提供至少相加效應。在一個實施例中，治療劑可為如以下中所描述之腺苷受體拮抗劑：WO/2018/136700、WO 2018/204661或WO 2020/023846。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為AB928 (亦即，艾魯美冷(etrumadenant))。

在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，尤其PI3Kγ同功異構物組合的用途。PI3Kγ抑制劑可經由調節骨髓細胞，諸如藉由抑制抑止性骨髓細胞，抑制免疫抑止性腫瘤浸潤性巨噬細胞或藉由刺激巨噬細胞及樹突狀細胞來刺激抗癌免疫反應，以產生有助於有效T細胞反應之細胞介素，從而導致癌症發展及擴散減少。PI3Kγ抑制劑包括WO 2020/0247496A1中描述之彼等。

在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與精胺酸酶之抑制劑組合的用途，已顯示該等抑制劑負責或參與發炎觸發之免疫功能異常、腫瘤免疫逃逸、免疫抑制及傳染病之免疫病理學。例示性精胺酸酶化合物可發現於例如PCT/US2019/020507及WO/2020/102646中。

在某些實施例中，本發明涵蓋根據本發明之AXL抑制劑與HIF-2α之抑制劑之用途，其在對於低氧可用性之細胞反應中起整體作用。在低氧條件下，低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor；HIF)轉錄因子可活化調節代謝、血管生成、細胞增殖及存活、免疫逃避及發炎反應之基因的表現。HIF-2α過度表現已與患有多種癌症之患者的不良臨床結果相關；在許多急性及慢性發炎性病症，諸如發炎性腸道疾病及類風濕性關節炎中，低氧亦普遍存在。例示性HIF-2α抑制劑包括貝珠替凡(belzutifan)、ARO-HIF2、PT-2385、AB521及WO 2021113436及WO 2021188769中描述之彼等。在一些實施例中，根據本發明之AXL抑制劑與AB521組合。

本發明亦涵蓋本文所描述之AXL抑制劑與一或多種RAS傳訊抑制劑之組合。RAS基因家族，例如HRAS、KRAS及NRAS中的致癌突變與多種癌症相關。舉例而言，已在多個腫瘤類型中觀測到KRAS家族基因中之G12C、G12D、G12V、G12A、G13D、Q61H、G13C及G12S等突變。已經研究直接及間接抑制策略以用於抑制突變型RAS傳訊。間接抑制劑靶向RAS傳訊路徑中除RAS以外之效應物，且包括但不限於RAF、MEK、ERK、PI3K、PTEN、SOS (例如SOS1)、mTOR (例如mTORC1)、SHP2 (PTPN11)及AKT之抑制劑。處於研發中之間接抑制劑之非限制性實例包括RMC-4630、RMC-5845、RMC-6291、RMC-6236、JAB-3068、JAB-3312、TNO155、RLY-1971、BI1701963。亦已研究RAS突變體之直接抑制劑，且一般靶向KRAS-GTP複合物或KRAS-GDP複合物。處於開發中之例示性直接RAS抑制劑包括但不限於索妥昔布(sotorasib) (AMG510)、MRTX849、mRNA-5671及ARS1620。在一些實施例中，一或多種RAS傳訊抑制劑係選自由以下組成之群：RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、SOS1抑制劑、mTOR抑制劑、SHP2抑制劑及AKT抑制劑。在其他實施例中，一或多種RAS傳訊抑制劑直接抑制RAS突變體。

在一些實施例中，額外治療劑中之一或多者為：(i)抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶之藥劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)及盧卡帕尼(rucaparib)等)；(ii) Bcl-2蛋白家族之抑制劑(例如維納妥拉(venetoclax)、納維克拉斯(venetoclax)等)；(iii) MCL-1抑制劑；(iv) CD47-SIRPα路徑抑制劑(例如抗CD47抗體)；(v)異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑，例如IDH-1或IDH-2抑制劑(例如艾伏尼布(ivosidenib)、艾那尼布(enasidenib)等)。

免疫檢查點抑制劑。本發明涵蓋本文所描述之AXL抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合之用途。

作為所有癌症之特徵之極大數目之遺傳及表觀遺傳改變提供免疫系統可用於區分腫瘤細胞與其正常對應物之不同組的抗原。在T細胞的情況下，經由T細胞受體(TCR)之抗原識別起始的反應之極限強度(例如細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如所產生免疫反應之類型，諸如細胞介素產生模式)係藉由共刺激訊號與抑制訊號(免疫檢查點)之間的平衡調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即，維持自身耐受性)且亦對於在免疫系統對病原性感染作出反應時保護組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可由腫瘤失調作為重要免疫耐受機制。

T細胞由於以下而為治療學上操控內源性抗腫瘤免疫之主要工作焦點：i)其選擇性識別所有細胞區室中衍生自蛋白質之肽之能力；ii)其直接識別及殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴球(CTL))之能力；以及iii)其藉由整合後天及先天效應機制的CD4+輔助T細胞來協調不同免疫反應之能力。

在臨床環境中，免疫檢查點之阻斷-其引起抗原特異性T細胞反應放大-顯示為人類癌症療法中之有前景的方法。

T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其中之各者藉由均衡刺激及抑制訊號來調節以便使反應最佳化。雖然免疫反應中幾乎所有抑制訊號最終調節細胞內傳訊路徑，許多經由膜受體起始，其配體為膜結合或可溶的(細胞介素)。雖然調節T細胞活化之共刺激及抑制受體及配體相對於正常組織常常在癌症中不過度表現，但在組織中調節T細胞效應功能之抑制配體及受體通常在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關之未經轉化細胞上過度表現。可溶及膜結合受體-配體免疫檢查點之功能可使用促效劑抗體(對於共刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制路徑)來調節。因此，與目前批准用於癌症療法之大多數抗體相反，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而靶向淋巴球受體或其配體以便增強內源抗腫瘤活性。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。

作為阻斷之候選物的免疫檢查點(配體及受體)之實例(其中一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調)包括PD-1 (計劃性細胞死亡蛋白1)；PD-L1 (PD-1配體)；BTLA (B及T淋巴球衰減因子)；CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4)；TIM-3 (T細胞膜蛋白3)；LAG-3 (淋巴球活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)；及殺手抑制受體，其可基於其結構特徵分成兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他較不定義明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如2B4 (亦稱為CD244)受體)及配體(例如某些B7家族抑制配體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。

本發明涵蓋本文中所描述之AXL抑制劑與前述免疫檢查點受體及配體以及將描述之免疫檢查點受體及配體的抑制劑組合之用途。免疫檢查點之某些調節劑目前經批准，且許多其他調節劑處於發展中。完全人源化CTLA-4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®；Bristol-Myers Squibb)在2011年經批准用於治療黑色素瘤時成為接受美國監管批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept) (ORENCIA®; Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已顯示為在對埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus)敏感之腎移植患者中有效。接受監管批准之另一類免疫檢查點抑制劑係針對PD-1及其配體PD-L1及PD-L2。經批准之抗PD-1抗體包括用於各種癌症之納武單抗(nivolumab) (OPDIVO®；Bristol-Myers Squibb)及帕博利珠單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®；Merck)，該等癌症包括鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)及尿道上皮癌。經批准之抗PD-L1抗體包括用於某些癌症(包括尿道上皮癌)之阿維單抗(avelumab) (BAVENCIO®，EMD Serono & Pfizer)、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®；Roche/Genentech)及德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI®；AstraZeneca)。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2 (B7-DC)之胞外域與IgGl之Fc部分融合而構成之重組蛋白質，其稱為AMP-224。儘管不存在靶向TIGIT或其配體CD155及CD112之經批准之治療劑，但發展中之治療劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)、替拉格魯單抗(tiragolumab) (Roche/Genentech)、OMP-31M32 (OncoMed)、艾吉利單抗(etigilimab)、歐司珀利單抗(ociperlimab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、AB308及AB154 (多凡單抗(domvanalimab))。

在一或多個實施例中，額外治療劑中之一或多者為免疫腫瘤學藥劑(例如免疫檢查點抑制劑)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗性PD-1抗體。合適的PD-1抗體包括例如OPDIVO® (納武單抗)、KEYTRUDA® (帕博利珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)、巴提利單抗(balstilimab)、布地格單抗(budigalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、多斯利單抗(dostarlimab)、依普利單抗(emiplimab)、埃本利單抗(ezabenlimab)、皮米單抗(pimivalimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、薩桑利單抗(sasanlimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、辛迪單抗(sintilmab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)或賽帕利單抗(zimberelimab)。免疫-腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，儘管已經質疑其對於PD-1結合之特異性。

在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑靶向PD-L1且為PD-Ll拮抗劑，諸如拮抗性PD-Ll抗體。合適的PD-Ll抗體包括例如TECENTRIQ® (阿特珠單抗；MPDL3280A；WO2010/077634)、IMFINZI® (德瓦魯單抗、MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)、科西貝利單抗(cosibelimab)、恩沃利單抗(envafolimab)及阿維單抗(avelumab) (MSB0010718C；WO2013/79174)。

在一些本文提供之組合中，根據本發明之化合物與一或多種選自以下之免疫檢查點抑制劑組合：MEDI-0608、納武單抗、皮立珠單抗、帕博利珠單抗、阿維單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、西米普利單抗、辛替單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗、AB308、多凡單抗及賽帕利單抗。

在本發明之一個態樣中，所主張之AXL抑制劑與作為以下之免疫腫瘤學藥劑組合：(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑，或(ii)T細胞上之抑制(包括共抑制)訊號之拮抗劑，其兩者均引起放大抗原特異性T細胞反應。某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。與共刺激或共抑制受體結合之膜結合配體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)、B7-H6及B7-H7 (HHLA2)。與共刺激或共抑制受體結合之另一膜結合配體家族為與同源TNF受體家族成員結合之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。

在一個態樣中，T細胞反應可藉由所揭示之AXL抑制劑與以下中之一或多者之組合來刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與本發明之AXL抑制劑組合用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。舉例而言，本文中之化合物可與KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)組合。

用於組合療法之又其他藥劑包括抑制或消耗巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於：CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。

在另一態樣中，所揭示之AXL抑制劑可與以下中之一或多者一起使用：接合陽性共刺激受體之促效藥劑；減弱經由抑制受體之傳訊的阻斷劑；拮抗劑；及全身性增加抗腫瘤T細胞之出現率的一或多種藥劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-Ll/PD-1相互作用)、耗乏或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒消耗)或逆轉/防止T細胞失能或耗竭)之藥劑；及觸發腫瘤位點處之先天性免疫活化及/或發炎的藥劑。

在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗性CTLA-4抗體。合適的CTLA-4抗體包括例如YERVOY® (伊匹單抗)或曲美單抗(tremelimumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如本文他處描述之彼等。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-Ll拮抗劑，諸如本文他處描述之彼等。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為TIGIT拮抗劑，諸如本文他處描述之彼等。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗性LAG-3抗體。合適的LAG-3抗體包括例如BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO09/44273)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑，諸如促效性CD137抗體。合適的CD137抗體包括例如烏瑞魯單抗(urelumab)及PF-05082566 (WO12/32433)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效性GITR抗體。合適的GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166 (WO11/028683)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效性OX40抗體。合適的OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗性OX40抗體。合適的OX40L拮抗劑包括例如RG-7888 (WO06/029879)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效性CD40抗體。在又另一實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗性CD40抗體。合適的CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效性CD27抗體。合適的CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。

適用於治療心臟血管及/或代謝相關疾病、病症及病狀之組合療法之治療劑之實例包括：他汀類(statin) (例如CRESTOR®、LESCOL®、LIPITOR®、MEVACOR®、PRAVACOL®及ZOCOR®)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽酸樹脂(例如COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE®、QUESTRAN®及WELCHOL®)，其隔絕膽固醇且防止其吸收；依澤麥布(ezetimibe) (ZETIA®)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如TRICOR®)，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如NIACOR®)，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如VYTORIN (依澤麥布與辛伐他汀(simvastatin)))。可為用於與本文所描述之AXL抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇治療劑包括各種補充劑及草本植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。

適用於免疫及發炎相關疾病、病症或病狀之組合療法之治療劑的實例包括但不限於以下：非類固醇抗炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮(阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone))。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。

用於組合之其他活性劑包括類固醇，諸如普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)或氫皮質酮(hydrocortisone)。此種組合可尤其有利，此係因為可藉由使所需類固醇劑量逐漸減少來減少或甚至消除類固醇之一或多種不良反應。

可以組合形式用於治療例如類風濕性關節炎之活性劑之額外實例包括細胞介素抑制抗炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑，該等人類細胞介素或生長因子例如TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。

活性劑之特定組合可在不同位置在自體免疫及後續發炎級聯反應中干擾，且包括TNF拮抗劑，諸如嵌合、人源化或人類TNF抗體、REMICADE®、HUMIRA®、抗TNF抗體片段(例如，CDP870)及可溶p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL®)或p55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶IL-13受體(sIL-13)以及TNFa轉化酶(TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑(例如，介白素-1轉化酶抑制劑)可為有效的。其他組合包括介白素11、抗P7s及p-選擇素醣蛋白配體(PSGL)。適用於與本文所描述之AXL抑制劑組合之藥劑之其他實例包括干擾素-131a (AVONEX®)；干擾素-13lb (BETASERON®)；克帕松(copaxone)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(clabribine)；及針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑(例如針對CD40配體及CD80之抗體)。

在一或多個實施例中，亦考慮根據本發明之AXL抑制劑與DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑或低甲基化劑之組合。例示性DNMT抑制劑包括地西他濱(decitabine)、澤布拉恩(zebularine)及阿紮他定(azacitadine)。

在一或多個實施例中，亦考慮根據本發明之AXL抑制劑與組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之組合。例示性HDAC抑制劑包括伏立諾他(vorinostat)、吉韋諾他(givinostat)、阿貝司他(abexinostat)、帕比諾他(panobinostat)、貝利司他(belinostat)及曲古黴素A (trichostatin A)。

在一些實施例中，根據本發明之AXL抑制劑與menin-MLL抑制劑組合。

在一些實施例中，亦考慮根據本發明之AXL抑制劑與異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑(例如IDH-1或IDH-2)之組合。例示性IDH-1抑制劑為艾伏尼布(ivosidenib)。例示性IDH-2抑制劑為艾那尼布(enasidenib)。

本發明涵蓋以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

額外治療劑之選擇可藉由特定癌症及/或個體癌症之突變狀態及/或疾病階段之目前照護標準告知。例如藉由National Comprehensive Cancer Network (NCCN)公開詳細的照護標準指南。參見例如NCCN Acute Myeloid Leukemia v1.2022、NCCN Acute Lymphoblastic Leukemia v1.2022、NCCN Multiple Myeloma v5.2022、NCCN Non-Small Cell Lung Cancer v3.2022、NCCN Kidney Cancer v4.2022、NCCN Colon Cancer v1.2022、NCCN Rectal Cancer v1.2022、NCCN Hepatobiliary Cancer v1.2022、NCCN Pancreatic Adenocarcinoma v1.2022、NCCN Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers v2.2022、NCCN Prostate Cancer v3.2022、NCCN Gastric Cancer v2.2022、Cervical Cancer v1.2022、Ovarian Cancer /Fallopian Tube Cancer /Primary Peritoneal Cancer v1.2022、NCCN Breast Cancer v2.2022。給藥

本發明之AXL抑制劑可以視例如以下而定之量向個體投與：投與目標(例如所需解析度)；投與調配物之個體之年齡、體重、性別及健康及身體狀況；投與途徑；及疾病、病症、病狀或其症狀之性質。給藥方案亦可考慮與正投與之藥劑及先前或伴隨療法相關之任何不良反應的存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可根據李例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)判定。

大體而言，給藥參數規定劑量小於可對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(maximum tolerated dose；MTD))且不小於產生對個體之可量測效果需要的量。此類量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥物效應動力學參數，考慮投與途徑及其他因素來判定。

大體而言，所揭示之方法包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其組合物。提及本發明之AXL抑制劑，「有效量」意謂化合物之量足夠以指示化合物之效能之水準接合目標(藉由抑制、促效或拮抗目標)。對於AXL而言，目標接合可藉由一或多種產生EC50、ED50、EC90、IC50或類似值之生物化學或細胞分析來測定，該等分析可用作化合物之效能的一種評定。用於測定目標接合之分析包括但不限於實例中描述之彼等。有效量可以單一量或以多次較小量(例如呈具有「x」量之一個錠劑、呈各自具有「x/2」量之兩個錠劑等)形式投與。

在某些實施例中，本發明涵蓋之AXL抑制劑可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg或約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量水準，一天一或多次投與(例如經口、非經腸等)，以獲得所需治療效果。

對於經口藥劑之投與而言，組合物可以含有1至1000毫克活性成分(亦即，式(I)化合物，特定言之1、3、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分)之錠劑、膠囊及其類似者形式提供。

在某些實施例中，所需AXL抑制劑之劑量含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理離散單位，各單位含有足以產生所需效果之單獨或與一或多種額外藥劑組合之預定量的AXL抑制劑。應瞭解，單位劑型之參數將視特定藥劑及待達成之效果而定。對於靜脈內投與而言，單位劑型可含有1至1000毫克活性成分(亦即，式(I)化合物，特定言之1、10、25、50、100、200、300或500毫克)。套組

本發明亦涵蓋包含本文所描述之化合物及其醫藥組合物之套組。套組通常呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐上文所描述的方法。

套組可包括本文中所揭示之化合物中之一或多者(例如提供於無菌容器中)，該等化合物可呈適合於向個體投與之醫藥組合物形式。本文所描述之化合物可以隨時可用之形式(例如錠劑或膠囊)或以例如需要在投與之前復水或稀釋之形式(例如散劑)提供。當本文所描述之化合物呈需要使用者復水或稀釋之形式時，套組亦可包括與本文所描述之化合物一起或分開封裝之稀釋劑(例如無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑及其類似者。在考慮組合療法時，套組可單獨地含有若干藥劑或其可已經在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的情況(例如製冷或冷凍)。

套組可含有標籤或封裝插頁，該封裝插頁包括其中組分之識別資訊及其使用之說明(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥物效應動力學、不良反應、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批次編號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如，安瓿、管或瓶)上。

此外，標籤或插頁可包括電腦可讀媒體或併入其中。在一些實施例中，實際說明不存在於套組中，但提供用於自遠端源，例如經由網際網路獲得說明的手段。實驗

提出以下實例以向一般熟習此項技術者提供關於如何製造及使用本發明的完整揭示及描述；且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。

除非另外指示，否則溫度係攝氏度(℃)為單位，且壓力係在大氣壓下其附近。使用標準縮寫，包括以下：rt或r.t.=室溫；min=分鐘；h或hr=小時；ng=奈克；μg=微克；mg=毫克；g=公克；kg=公斤；μl或μL=微升；ml或mL=毫升；l或L=公升；μM=微莫耳；mM=毫莫耳；M=莫耳濃度；mol=莫耳；mmol=毫莫耳；aq.=水溶液；calcd=計算值；DCM=二氯甲烷；DCE=1,2-二氯乙烷；MTBE=甲基三級丁基醚；THF=四氫呋喃；EtOAc=乙酸乙酯；ACN=乙腈；NMP= N-甲基-2-吡咯啶酮；DMF= N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；IPA=異丙醇；EtOH=乙醇；MeOH=甲醇；H ₂=氫氣；N ₂=氮氣；DIPEA= N,N-二異丙基乙胺；DMEDA= N, N-二甲基乙烷-1,2-二胺；HATU= N-[(二甲胺基)-1 H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]- N-甲基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物；EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；NBS= N-溴丁二醯亞胺；KOAc=乙酸鉀；TFA=三氟乙酸；(dppf)PdCl ₂=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；B ₂pin ₂=雙(

)二硼；MHz=百萬赫；Hz=赫茲；ppm=百萬分率；ESI MS=電噴霧電離質譜；NMR=核磁共振。 材料及方法

以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中：

在配備有Oxford AS400磁體之Varian 400 MHz NMR光譜儀上記錄 ¹H NMR光譜。化學位移(δ)以係相對於作為內部參考物之殘留非氘化溶劑之百萬分率(ppm)形式報導。實例實例 1 ： 3-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

步驟 a ：向在室溫之5-溴-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(25.0 g，77.2 mmol)、樟腦磺酸(1.79 g，7.72 mmol)及THF (193 mL)之混合物中添加3,4-二氫-2 H-哌喃(14.1 mL，154 mmol)。在65℃攪拌混合物3小時，冷卻至室溫，且用28 wt% NH _3(aq)(10 mL)淬滅。將混合物濃縮至矽膠上且藉由管柱層析(己烷:EtOAc，4:1)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(26.8 g；85%)。

步驟 b ：將1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯(12.9 g，49.3 mmol)、B ₂pin ₂(12.5 g，49.3 mmol)、(dppf)PdCl ₂(1.80 g，2.46 mmol)及KOAc (9.67 g，98.6 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(246 mL)，且在100℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (250 mL)稀釋，經由矽藻土過濾以移除固體，且再次濃縮，得到所需產物，其以粗物質形式用於步驟c中。

步驟 c ：將來自步驟a之產物(20.1 g，49.3 mmol)、來自步驟b之產物(假定49.3 mmol)、(dppf)PdCl ₂(3.61 g，4.93 mmol)及K ₂CO ₃(13.6 g，98.6 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(197 mL)及脫氣水(49 mL)，且在80℃攪拌反應混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用CH ₂Cl ₂(250 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(330 g矽膠，CH ₂Cl ₂:EtOAc，0%至50%梯度(25 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(20.7 g；91%)。

步驟 d ：以類似於實例1步驟b之方式製備所需產物，且以粗物質形式用於步驟f中。對於過濾步驟，使用CH ₂Cl ₂替代EtOAc作為溶劑。

步驟 e ：向2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(5.05 g，21.1 mmol)及(2 R)-2-甲基吡咯啶(2.3 mL，23.2 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物中添加1H-1,2,3-三唑(1.5 mL，25.3 mmol)，且在回流下攪拌反應混合物12 h，同時經由迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)收集水。在冷卻後，經30 min將甲苯溶液添加至MeMgBr溶液(3M於Et ₂O中，42 mL，127 mmol)及THF (84 mL)之冷卻(0℃)混合物中。在0℃攪拌反應混合物1 h，接著升溫至室溫且攪拌1 h。再次將反應混合物冷卻至0℃，且小心地添加NH ₄Cl飽和水溶液，隨後添加H ₂O。水層用EtOAc (3 × 100 mL)萃取，接著經合併之有機層用2 N NaOH水溶液(2 × 30 mL)及鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 1% NH ₄OH)純化，隨後自MeOH反覆沈澱，得到呈白色粉末狀之所需產物(4.44 g；65%；~1:1 d.r.)。

步驟 f ：以類似於實例1步驟c之方式製備所需產物，不同之處在於在95℃攪拌反應混合物20小時，且粗材料藉由管柱層析(330 g矽膠，CH ₂Cl ₂:(EtOAc + 1% Et ₃N)，0%至100%梯度(20 min)；100% (5 min))純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(12.7 g；49%)。

步驟 g ：在室溫攪拌來自步驟f之產物(12.7 g，20.3 mmol)及含3M HCl之MeOH (101 mL)之混合物23小時，且用MTBE (750 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用MTBE洗滌。粗材料藉由管柱層析(4 × 130 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，且經合併之級分用飽和NaHCO _3(aq)(50 mL)中和。真空移除ACN。藉由過濾收集沈澱之固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(8.00 g；73%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dt, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 3H), 1.96 - 1.56 (m, 5H), 1.44 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₇N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值541.3，實驗值541.3。實例 2 ： 4-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 𠰌啉

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 4H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₅N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值543.2，實驗值543.2。實例 3 ： [(2 R)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 甲醇

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.26 (m, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.97 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₇N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值557.3，實驗值557.2。實例 4 ： [(2 S)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 甲醇

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.49 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.97 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₇N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值557.3，實驗值557.2。實例 5 ： (2 S)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.37 (brs, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J= 7.7, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 3.01 - 2.69 (m, 5H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₇N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值541.3，實驗值541.2。實例 6 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 乙基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.89 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 8.17 - 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, J= 2.8, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.8, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 4H), 2.75 (tt, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.41 - 1.99 (m, 7H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 2H)。C ₃₃H ₃₉N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值555.3，實驗值555.2。實例 7 ： 1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 吖呾

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.96 - 10.58 (m, 1H), 8.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.32 (m, 2H), 8.12 - 7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.20 (p, J= 9.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.55 (m, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 5H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H)。C ₃₀H ₃₃N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值513.2，實驗值513.2。實例 8 ： ( 2R)-2- 甲基 -1-{7- 甲基 -2-[3-(4- 三氟甲烷磺醯基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 } 吡咯啶

以類似於實例1之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.95 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 1H), 8.60 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₂F ₃N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值569.2，實驗值569.2。實例 9 ： 2-(5-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇

步驟 a ：經~20 min，分3份向在0℃之5-溴-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(40.3 g，124 mmol)於DMF (124 mL)中之懸浮液中添加固體NaO t-Bu (14.6 g，130 mmol)，且接著再攪拌混合物10 min。經30 min添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(23.0 mL，130 mmol)，且接著攪拌反應物15 h，在冷卻浴到期時升溫至室溫。將混合物冷卻至0℃且用H ₂O (500 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用H ₂O洗滌且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(51.2 g；91%)。

步驟 b ：將來自步驟a之產物(5.5 g，12.0 mmol)、2-[1-甲基-1-[(三甲基矽烷基)氧基]乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(4.0 g，12.0 mmol)、K ₂CO ₃(3.3 g，24.0 mmol)及(dppf)PdCl ₂(885 mg，1.2 mmol)之混合物置放在氮氣下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(60 mL)及脫氣H ₂O (15 mL)。在80℃加熱反應混合物14 h，冷卻至室溫，且添加EtOAc (100 mL)。分離各相，且水相用EtOAc (2×100 mL)萃取。使經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至30% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(3.5 g，64%)。

步驟 c ：向步驟b之產物(577 mg，1.08 mmol)、B ₂pin ₂(356 mg，1.40 mmol)及KOAc (138 mg，1.40 mmol)之混合物中添加二㗁烷(5.4 mL)，且接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(40 mg，0.0540 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物15 h。在冷卻後，添加EtOAc (15 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗材料。

步驟 d ：向2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(1.03 g，4.31 mmol)及吡咯啶(0.43 mL，5.17 mmol)於DCE (21.5 mL)中之混合物中添加AcOH (0.25 mL，4.31 mmol)，隨後添加NaBH(OAc) ₃(1.19 g，5.60 mmol)。在室溫攪拌反應物16 h，且小心地用H ₂O、接著NaHCO ₃飽和水溶液淬滅。分離各層，接著水層用CH ₂Cl ₂(2 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 0.5% NEt ₃)純化，得到呈黏稠橙色油狀之所需產物(978 mg；77%)。

步驟 e ：向步驟c之粗產物(0.367 mmol)、步驟d之產物(162 mg，0.551 mmol)及Na ₂CO ₃(78 mg，0.734 mmol)之混合物中添加二㗁烷(3.3 mL)及H ₂O (0.40 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(13 mg，0.0184 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物16 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(152 mg；62%，自步驟b之產物)。

步驟 f ：向步驟e之產物(152 mg，0.227 mmol)於CH ₂Cl ₂(1.2 mL)中之溶液中添加TFA (1.2 mL)。在室溫攪拌反應物2 h，接著濃縮。向殘餘物中添加含NH ₃之MeOH (7 N溶液，2.3 mL)，且在40℃攪拌反應混合物2 h。在冷卻後，添加H ₂O (10 mL)，且藉由過濾收集沈澱之固體且用H ₂O洗滌。藉由C18逆相層析(100% H ₂O至60% ACN/H ₂O + 0.1% TFA)純化，且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(48 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dt, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 14.6, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 14.8, 7.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)。C ₂₉H ₃₄N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值468.3，實驗值468.2。實例 10 ： 2-{5-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 丙 -2- 醇

步驟 a ：向7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并氮呯鹽酸鹽(272 mg，1.04 mmol)及環戊酮(0.11 mL，1.29 mmol)於DCE (5.2 mL)中之混合物中添加AcOH (60 μL，1.04 mmol)，隨後添加NaBH(OAc) ₃(331 mg，1.56 mmol)。在室溫攪拌反應物17 h，接著小心地用NaHCO ₃飽和水溶液淬滅。分離各層，接著水層用CH ₂Cl ₂(2 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥，且濃縮，得到呈無色油狀之所需產物(293 mg，96%)。

步驟 b ：向實例9步驟c之粗產物(0.384 mmol)、步驟a之產物(169 mg，0.576 mmol)及Na ₂CO ₃(81 mg，0.768 mmol)之混合物中添加二㗁烷(3.8 mL)及H ₂O (0.40 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(14 mg，0.0192 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物16 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(237 mg；92%；兩個步驟)。

步驟 c ：向步驟b之產物(237 mg，0.354 mmol)於CH ₂Cl ₂(1.8 mL)中之溶液中添加TFA (1.8 mL)。在室溫攪拌反應物2 h，接著濃縮。向殘餘物中添加含NH ₃之MeOH (7 N溶液，3.5 mL)，且在40℃攪拌反應混合物2 h。在冷卻後，添加H ₂O (10 mL)，且藉由過濾收集沈澱之固體且用H ₂O洗滌。藉由C18逆相層析(100% H ₂O至60% ACN/H ₂O + 0.1% TFA)純化，且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(95 mg，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.78 - 9.62 (m, 1H), 9.24 (dt, J= 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dt, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.35 - 2.98 (m, 6H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 6H)。C ₂₉H ₃₄N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值468.3，實驗值468.2。實例 11 ： 2-(2- 氯 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

步驟 a ：實例9步驟a之產物(1.47 g，3.24 mmol)、1-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙-1-酮(1.00 g，3.56 mmol)及碳酸鈉(0.687 g，6.48 mmol)於9:1二㗁烷:H ₂O (32 mL)中之溶液用氮氣充氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(0.474 g，0.648 mmol)，且繼續再充氣5 min。在100℃攪拌混合物過夜，且接著冷卻至室溫。添加CH ₂Cl ₂(70 mL)，且溶液經MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由急驟層析(SiO ₂，0至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之產物(0.630 g；40%)。

步驟 b ：在室溫，經由注射泵，經40 min將步驟a之產物(0.618 g，1.28 mmol)於THF (2.8 mL)中之溶液添加至甲基溴化鎂(0.73 mL，2.18 mmol，3.0M於Et ₂O中)於THF (1.4 mL)中之溶液中。在添加完成後，在室溫再攪拌混合物1 h。接著將混合物倒入冰/飽和NH ₄Cl _(aq)(25 mL)中。將產物萃取至EtOAc (3 × 25 mL)中，且經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌且乾燥(MgSO ₄)。粗材料藉由急驟層析(0至40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.542 g，85%)。

步驟 c ：向實例9步驟d之產物(978 mg，3.32 mmol)、B ₂pin ₂(927 mg，3.65 mmol)及KOAc (391 mg，3.98 mmol)之混合物中添加二㗁烷(16.6 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(121 mg，0.166 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物4 h。在冷卻後，添加EtOAc (20 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗材料且直接用於下一步驟中。

步驟 d ：以類似於步驟a之方式製備所需化合物(73.7 mg；39%)。

步驟 e ：在室溫在高真空下攪拌步驟d之產物(72.3 mg，0.115 mmol)及氟化四丁銨水合物(180 mg，0.687 mmol)於DMF (0.15 mL)中之溶液過夜。混合物用飽和NaHCO _3(aq)(5 mL)稀釋，且將產物萃取至CHCl ₃:IPA 9:1 (3 × 5 mL)中。將經合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (1.15 mL)中且用DMEDA (0.10 mL，0.92 mmol)處理。在45℃攪拌混合物30 min且接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化兩次，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(21 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.38 (dq, J= 3.7, 2.0 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.76 (q, J= 12.5, 11.9 Hz, 3H), 2.66 (t, J= 5.8 Hz, 6H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.69 - 1.53 (m, 6H). )。C ₃₀H ₃₄ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 12 ： 2-{2- 氯 -4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.79 (br. s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H)。C ₃₀H ₃₄ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 13 ： 2-{4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 }-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.09 (br. s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J= 8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 3.05 (dt, J= 13.5, 5.2 Hz, 4H), 2.92 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.62 (s, 1H), 1.91 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H)。C ₃₀H ₃₁F ₃N ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值520.2，實驗值521.2。實例 14 ： 2-{4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ]-2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.39 (br. s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 3.04 (dt, J= 11.2, 4.5 Hz, 4H), 2.89 (p, J= 8.0, 7.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.64 - 1.43 (m, 7H)。C ₃₁H ₃₄F ₃N ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值551.3，實驗值551.2。實例 15 ： 2-{2- 氯 -4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-4- 氟 -1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.36 (br. s, 1H), 8.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 3.03 (d, J= 6.5 Hz, 5H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 2H)。C ₃₀H ₃₃ClFN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值519.2，實驗值519.2。實例 16 ： 2-{4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.66 (br. s, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 3.05 (dt, J= 11.3, 5.1 Hz, 4H), 2.90 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 4H)。C ₃₁H ₃₄F ₃N ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值535.3，實驗值535.2。實例 17 ： 2-{4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ]-3- 氟苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.64 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 3.2, 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 4H), 2.89 (p, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.74 - 1.45 (m, 6H), 1.65 (s, 6H) 。C ₃₀H ₃₄FN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值485.3，實驗值485.2。實例 18 ： 2-{4-[5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.83 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)。C ₃₀H ₃₅N ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值467.3，實驗值467.2。實例 19 ： 5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -7- 基 )-3-(4- 甲烷磺醯基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -6- 胺

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.26 (br. s, 1H), 9.71 (br. s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.12 (br. s, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.25 - 2.95 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.71, (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H)。C ₂₈H ₃₂N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值502.2，實驗值502.2。實例 20 ： 2-[4-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.71 (br. s, 1H), 8.91 (dd, J= 2.0, 1.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 7H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.53 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 1.90 (ddt, J= 12.5, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.78 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₆F ₃N ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值549.3，實驗值549.2。實例 21 ： 2-[2- 氯 -4-(5-{7-[(2 R)-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dt, J= 5.8, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 10.5, 2.6 Hz, 1H), 3.10 (dt, J= 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J= 25.7, 14.4, 10.0 Hz, 6H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.40 (m, 6H), 1.80 (s, 7H)。C ₃₁H ₃₆ClN ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值531.3，實驗值531.2。實例 22 ： 2-[5-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇

以類似於實例11之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.00 (br. s, 1H), 9.24 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dt, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.98 - 1.60 (m, 5H), 1.53 (s, 6H), 1.49 - 1.21 (m, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₈N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值496.3，實驗值496.2。實例 23 ： 1- 甲烷磺醯基 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 哌啶

步驟 a ：向1-(三級丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2 H-吡啶(15.8 g，51.1 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於Et ₂O中，102 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h，且接著用己烷緩慢稀釋且攪拌30 min。藉由過濾收集沈澱之白色固體(6.95 g，33.2 mmol)，且接著將其溶解於CH ₂Cl ₂(130 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。添加NEt ₃(11.5 mL，83.0 mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(2.8 mL，36.5 mmol)，且攪拌反應物16 h，在冷卻浴到期時升溫至室溫。將反應混合物冷卻至0℃，接著小心地用NaHCO ₃飽和水溶液淬滅。分離各層，接著水層用CH ₂Cl ₂(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需產物(7.95 g；54%)。

步驟 b ：向實例9步驟a之產物(1.01 g，2.22 mmol)、步驟a之產物(702 mg，2.45 mmol)及Na ₂CO ₃(471 mg，4.44 mmol)之混合物中添加二㗁烷(9.9 mL)及H ₂O (1.2 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(81 mg，0.111 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物21 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(30 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺棕色固體狀之所需產物(754 mg；70%)。

步驟 c ：向步驟b之產物(191 mg，0.392 mmol)、實例11步驟c之粗產物(0.509 mmol)及Na ₂CO ₃(83 mg，0.784 mmol)之混合物中添加二㗁烷(7.0 mL)及H ₂O (0.80 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(14 mg，0.0196 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物14 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 0.5% NEt ₃)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(134 mg；55%)。

步驟 d ：來自步驟c之產物(134 mg，0.215 mmol)於MeOH (4.3 mL)中之溶液用N ₂脫氣5 min，接著添加NEt ₃(1滴)，隨後添加Pd/C (10%乾基，46 mg，0.0215 mmol)。對溶液鼓泡通入H ₂5 min，接著在室溫在H ₂氣球情況下攪拌反應物14 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌且接著濃縮。使殘餘物再經受相同條件且攪拌22 h，接著經由矽藻土過濾且濃縮。向殘餘物於CH ₂Cl ₂(2.1 mL)中之溶液中添加TFA (2.1 mL)。在室溫攪拌反應物3 h，接著濃縮。向殘餘物中添加含NH ₃之MeOH (7 N溶液，4.3 mL)，且在40℃攪拌反應混合物2 h。冷卻後，濃縮反應混合物。添加H ₂O (10 mL)，且藉由過濾收集沈澱之固體且用H ₂O洗滌。藉由C18逆相層析(100% H ₂O至100% ACN + 0.1% TFA)，接著逆相HPLC (10-90% ACN/H ₂O + 0.1% TFA)純化且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(14 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.59 - 9.38 (m, 1H), 8.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.69 (dt, J= 11.1, 2.9 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.26 (tt, J= 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 13.6, 3.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.76 (m, 6H), 1.46 (p, J= 12.9, 11.9, 11.5 Hz, 2H)。C ₂₇H ₃₆N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值494.3，實驗值494.2。實例 24 ： 3-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7-(( S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

步驟 a ：向在室溫之2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(300 mg，1.3 mmol)、2-( S)-甲基吡咯啶鹽酸鹽(182 mg，1.5 mmol)、AcOH (80 mL，1.5 mmol )及DCE (8 mL)之混合物中添加NaBH(OAc) ₃(320 mg，1.5 mmol)。在室溫攪拌混合物14 h。添加鹽水(10 mL)及CH ₂Cl ₂(20 mL)。分離各相，且水相用CH ₂Cl ₂(2×20 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈淺棕色油狀之所需產物 (126 mg，32%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備標題化合物。

步驟 c ：將來自實例1步驟b之粗材料、實例9步驟a之產物(870 mg，1.9 mmol)、K ₂CO ₃(529 mg，3.8 mmol)及(dppf)PdCl ₂(140 mg，0.2 mmol)之混合物置放在氮氣氛圍下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(12 mL)及H ₂O (3 mL)且在80℃加熱14 h。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc (50 mL)。分離各相，且水相用EtOAc (2×50 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺棕色固體狀之所需產物(546 mg，57%)。

步驟 d ：將獲自步驟b之粗材料、來自步驟c之產物(131 mg，0.3 mmol)、K ₂CO ₃(71 mg，0.5 mmol)及(dppf)PdCl ₂(20 mg，0.03 mmol)之混合物置放在氮氣氛圍下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(2 mL)及H ₂O (0.5 mL)，且在100℃加熱14 h。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc (20 mL)及鹽水(5 mL)。分離各相，且水相用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(107 mg，65%)。

步驟 e ：向來自步驟d之產物(107 mg，0.2 mmol)於CH ₂Cl ₂(1.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。在室溫攪拌反應混合物4 h。移除溶劑，且將粗材料再懸浮於MeOH (1.5 mL)中。向此混合物中添加DMEDA (0.5 mL)，且在60℃攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，移除溶劑，且粗材料藉由使用H ₂O + 0.1% TFA及ACN + 0.1% TFA作為移動相之逆相HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(30 mg；23%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J= 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 5H), 2.27 (s, 2H), 2.12 (dq, J= 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (p, J= 7.2 Hz, 2H), 1.57 (dt, J= 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (dd, J= 6.5, 1.2 Hz, 3H), 1.23 - 1.00 (m, 4H)。C ₃₁H ₃₅N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值527.3，實驗值527.3。實例 25 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 )-3- 氟苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.21 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 7.96 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.9, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.44 - 2.98 (m, 6H), 2.83 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.98 - 1.48 (m, 7H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₆FN ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值559.3，實驗值559.2。實例 26 ： 7-{3 -[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-3-( 㗁烷 -4- 基 )-2 ,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.27 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 2H), 3.63 (dt, J= 27.6, 14.4 Hz, 4H), 3.31 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 5H), 2.91 (tt, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.17 - 1.00 (m, 4H)。C ₃₀H ₃₃N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.2，實驗值529.2。實例 27 ： 7-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-3-[( 氧雜環戊烷 -3- 基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 - 8.28 (m, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.46 (m, 4H), 3.43 (ddd, J= 8.7, 6.6, 1.0 Hz, 1H), 3.28 - 2.95 (m, 8H), 2.91 (tt, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dt, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (dtd, J= 12.6, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dq, J= 12.2, 7.5 Hz, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 4H)。C ₃₀H ₃₃N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.2，實驗值529.2。實例 28 ： 2-(2- 氯 -4-(5-(2- 環戊基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.62 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.13 (q, J= 11.6, 10.5 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H)。C ₂₉H ₃₂ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值487.2，實驗值487.2。實例 29 ： 2-(2- 氯 -4-(5-(2- 環戊基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.80 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 15.4, 8.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.11 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 1.75 (q, J= 7.8, 7.1 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H)。C ₂₉H ₃₂ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值487.2，實驗值487.2。實例 30 ： 3- 環戊基 -7-(3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 2.85 (m, 7H), 2.02 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.54 (s, 2H)。C ₂₈H ₃₁N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值487.2，實驗值487.2。實例 31 ： 7-(3-(3- 氯 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.81 - 9.75 (m, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 8.16 (dd, J= 8.2, 0.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31 - 2.93 (m, 7H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (d, J= 16.4 Hz, 4H), 1.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。C ₂₉H ₃₀ClN ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值521.2，實驗值521.2。實例 32 ： 3- 環戊基 -7-(3-(3- 氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (dd, J= 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 4H), 3.12 - 2.95 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (d, J= 16.4 Hz, 4H), 1.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。C ₂₈H ₃₀FN ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值505.2，實驗值505.2。實例 33 ： 2-(4-(5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2- 甲基丙腈

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 13.5 Hz, 4H), 3.29 - 2.98 (m, 6H), 2.02 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.54 (s, 2H)。C ₃₁H ₃₄N ₅之ESI MS [M+H] ⁺計算值476.3，實驗值476.3。實例 34 ： 2-(2- 氯 -4-(5-(3-(2- 甲氧基乙基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.98 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 3.38 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 3.18 - 2.99 (m, 4H), 1.62 (s, 6H)。C ₂₈H ₃₂ClN ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值491.2，實驗值491.2。實例 35 ： 2-(2- 氯 -4-(5-(7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 2.78 (ddt, J= 48.4, 23.5, 9.9 Hz, 7H), 2.41 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.55 (dd, J= 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.99 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₆ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值515.3，實驗值515.3。實例 36 ： 5-(7-(( S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.14 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.88 (dd, J= 2.0, 1.1 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 22.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.15 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dt, J= 23.7, 11.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.12 (dq, J= 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (p, J= 7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.38 (m, 3H), 1.34 (dd, J= 6.4, 1.2 Hz, 3H)。C ₂₉H ₃₃N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 37 ： 2-(2- 氯 -4-(5-(7-(( S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.93 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 2.80 (dd, J= 51.7, 37.1 Hz, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.57 - 1.34 (m, 3H), 1.22 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₆ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值515.2，實驗值515.2。實例 38 ： 5-(7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-3-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.18 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.88 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 13.7, 8.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.15 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.12 (dq, J= 13.0, 6.7 Hz, 1H), 1.85 (p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.38 (m, 3H), 1.34 (dd, J= 6.5, 1.1 Hz, 3H)。C ₂₉H ₃₃N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 39 ： 3-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.69 (dd, J= 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 11.1 Hz, 3H), 3.30 (dq, J= 12.7, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.12 (dq, J= 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.85 (p, J= 7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 3H), 1.34 (dd, J= 6.4, 1.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.00 (m, 4H)。C ₃₁H ₃₅N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值527.2，實驗值527.2。實例 40 ： ( S)-3-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 24.4 Hz, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 6H), 2.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (dd, J= 7.7, 5.0 Hz, 2H), 1.44 (p, J= 12.2 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H)。C ₃₀H ₃₂N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值513.3，實驗值513.3。實例 41 ： ( S)-3-(4-( 乙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.33 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (ddd, J= 30.3, 14.6, 7.3 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 12.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.50 (p, J= 12.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 3H)。C ₂₉H ₃₃N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 42 ： ( S)-3-(4-( 異丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.45 (p, J= 6.7 Hz, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (ddd, J= 30.4, 14.8, 7.5 Hz, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.94 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.84 (q, J= 7.8, 5.6 Hz, 2H), 1.48 (p, J= 12.7 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。C ₃₁H ₃₅N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值515.3，實驗值515.3。實例 43 ： 3-(4-( 異丙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.61 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.45 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (dd, J= 25.0, 10.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.86 (q, J= 12.5, 12.0 Hz, 4H), 1.65 (dd, J= 35.2, 11.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。C ₃₂H ₃₉N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值543.3，實驗值543.3。實例 44 ： 3-(4-( 乙基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.33 (q, J= 7.3 Hz, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.87 (q, J= 13.6, 12.2 Hz, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.64 (dd, J= 27.8, 11.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₇N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.3，實驗值529.3。實例 45 ： 3-(4-( 環戊基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J= 7.8, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.81 (tt, J= 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 41.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 8H), 1.74 - 1.42 (m, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 3H)。C ₃₄H ₄₁N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值569.3，實驗值569.3。實例 46 ： 3-(4-( 環丁基磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

以類似於實例24之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.19 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (dtd, J= 12.7, 10.1, 8.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.84 (dd, J= 10.2, 5.4 Hz, 2H), 1.68 (tdt, J= 27.2, 12.9, 6.2 Hz, 4H), 1.43 - 1.12 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。C ₃₃H ₃₉N ₄O ₂S之LC-ESI MS [M+H] ⁺計算值555.3，實驗值555.3。實例 47 ： 1-(2- 甲基 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯基 ) 哌𠯤

步驟 a ：向4-羧基-3-甲基苯基硼酸(514 mg，2.86 mmol)於CH ₂Cl ₂(11.4 mL)中之溶液中添加1-(三級丁氧基羰基)哌𠯤(585 mg，3.14 mmol)及NEt ₃(1.2 mL，8.58 mmol)，隨後添加 HATU(1.30 g，3.43 mmol)。在室溫攪拌反應混合物16 h，接著添加H ₂O (10 mL)。混合物用CH ₂Cl ₂(3 × 10 mL)萃取，接著經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且濃縮。將粗材料溶解於CH ₂Cl ₂中，接著用NH ₄Cl飽和水溶液洗滌，經無水MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之粗產物。

步驟 b ：將實例1步驟a之產物(659 mg，1.6 mmol)、來自步驟a之產物(1.4 mmol)、K ₂CO ₃(441.6 mg，3.2 mmol)及(dppf)PdCl ₂(102.4 mg，0.14 mmol)之混合物置放在氮氣氛圍下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)，且在80℃加熱45 min。在冷卻至室溫之後，添加鹽水(2 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相，且有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，且藉由管柱層析(SiO ₂，0至70% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(492 mg；64%)。

步驟 c ：將來自步驟b之產物(160 mg，0.3 mmol)、實例11步驟c之產物(0.6 mmol)、K ₂CO ₃(82.2 mg，0.6 mmol)及(dppf)PdCl ₂(21.9 mg，0.03 mmol)之混合物置放在氮氣氛圍下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(2 mL)及脫氣H ₂O (0.5 mL)，且在100℃加熱8 h。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc (10 mL)。分離各相，且水相用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈淺棕色固體狀之所需產物(117 mg，58%)。

步驟 d ：向來自步驟c之產物(117 mg，0.2 mmol)中添加3M甲醇HCl (2.0 mL)。在室溫攪拌反應混合物8 h。移除溶劑，且粗材料用CH ₂Cl ₂(10 mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之所需產物(35 mg；36%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.00 - 2.86 (m, 15H), 2.79 (q, J= 12.5, 11.8 Hz, 2H), 3.40 - 2.33 (m, 5H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.51 (p, J= 12.5 Hz, 2H)。C ₃₃H ₃₉N ₆O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值535.3，實驗值535.3。實例 48 ： 2- 甲基 -1-(7-{3-[3- 甲基 -4-( 哌𠯤 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯 -3- 基 ) 丙 -1- 酮

步驟 a ：向在0℃之7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并氮呯鹽酸鹽(510 mg，2.0 mmol)、DIPEA (0.85 mL，5.0 mmol)及THF (4.0 mL)之混合物中逐滴添加異丁醯氯(239 μL，2.4 mmol)。在室溫攪拌混合物1 h。將H ₂O (5 mL)及EtOAc (20 mL)添加至反應混合物中。分離各相，且水相用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色固體狀之所需產物(590 mg，定量)。

步驟b：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例47步驟c之方式製備所需產物(120 mg；59%)。

步驟 d ：以類似於實例47步驟d之方式製備所需產物(40 mg；65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.20 (s, 2H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 7H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。C ₃₂H ₃₇N ₆O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值537.3，實驗值537.3。實例 49 ： 2,6- 二甲基 -4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯胺

步驟 a ：向在室溫之4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(3.44 g，15 mmol)、CH ₂Cl ₂(32 mL)及DMF (2 滴)之混合物中添加(COCl) ₂(1.4 mL，16.5 mmol)。在室溫攪拌反應混合物14 h。移除溶劑，且將殘餘物再懸浮於無水THF中。在將混合物冷卻至0℃後，添加NH ₃(5 mL)且在室溫攪拌1 h。將鹽水(20 mL)及EtOAc (100 mL)添加至反應混合物中。分離各相，且水相用EtOAc (2×50 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到呈茶色固體狀之所需產物(3.4 g，定量)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例47步驟b之方式製備所需產物(1.0 g；47%)。

步驟 d ：向在室溫之(7 S)-6,7,8,9-四氫-7-(1-吡咯啶基)-5 H-苯并環庚烯-2-胺(2.3 g，10 mmol)、AcOH (33.3 mL)及濃HBr (2.3 mL，20 mmol)之混合物中添加tBuNO ₂(1.3 mL，11 mmol)。在室溫攪拌混合物30 min。將溶解於AcOH (20 mL)中之CuBr (2.9 g，20 mmol)逐滴添加至反應混合物中，且在室溫攪拌3 h。添加H ₂O (100 mL)以稀釋反應混合物，隨後減緩添加28 wt% NH _3(aq)以調節至pH ~10-11。接著，粗產物用CH ₂Cl ₂(2×100 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈淺棕色油狀之所需產物(2.2 g，75%)。

步驟 e ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 f ：以類似於實例47步驟c之方式製備所需產物(84 mg；50%)。

步驟 g ：以類似於實例47步驟d之方式製備所需產物(30 mg；65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.95 (ddd, J= 31.8, 14.7, 7.4 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 12.5, 11.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 6H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.47 (q, J= 12.5 Hz, 2H)。C ₃₀H ₃₄N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值480.3，實驗值480.3。實例 50 ： 2- 氯 -6- 甲基 -4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯胺

以類似於實例49之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.13 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 5H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.51 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₂₉H ₃₁ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值500.2，實驗值500.2。實例 51 ： 2-(3- 氯 -4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例49之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.8 Hz, 0H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.37 (m, 9H), 1.88 - 1.51 (m, 6H), 1.46 (s, 6H)。C ₃₀H ₃₄ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值501.2，實驗值501.2。實例 52 ： 2- 氟 -4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例49之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.62 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 5H), 2.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.88 (pt, J= 11.6, 5.8 Hz, 4H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₃N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值498.2，實驗值498.2。實例 53 ： 2- 甲氧基 -4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例49之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (dd, J= 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.05 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.56 (m, 6H), 1.44 - 1.19 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 2H)。C ₃₁H ₃₆N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值510.9，實驗值510.9。實例 54 ： 4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例49之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d _6ss) δ 8.86 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.76 - 8.66 (m, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.08 - 7.94 (m, 3H), 7.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.28 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 11.2 Hz, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₄N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值480.3，實驗值480.3。實例 55 ： 1-(2,6- 二甲基 -4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯基 ) 哌𠯤

步驟 a-g ：以類似於實例49之方式製備標題化合物(60 mg；72%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.82 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.40 (dt, J= 23.8, 5.7 Hz, 6H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 6H), 2.78 (q, J= 12.5, 11.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.51 (p, J= 12.3 Hz, 2H)。C ₃₄H ₄₁N ₆O之ESI MS [M+H] ⁺計算值549.3，實驗值549.3。實例 56 ： 1-(2- 氯 -6- 甲基 -4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯基 ) 哌𠯤

以類似於實例55之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.92 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J= 3.0, 1.6, 0.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J= 44.5, 14.1, 5.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.22 - 2.86 (m, 8H), 2.79 (q, J= 12.6, 12.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 5H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.51 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₃₃H ₃₈ClN ₆O之ESI MS [M+H] ⁺計算值569.3，實驗值569.3。實例 57 ： 2-[2- 氯 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

步驟 a ：向實例1步驟e之產物(310 mg，0.962 mmol)、B ₂pin ₂(244 mg，0.962 mmol)及KOAc (104 mg，1.06 mmol)之混合物中添加二㗁烷(4.8 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(70 mg，0.0962 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物4 h。在冷卻後，添加EtOAc (20 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗材料。

步驟 b ：向實例11步驟b之產物(228 mg，0.459 mmol)、步驟a之粗產物(0.562 mmol)及Na ₂CO ₃(97 mg，0.918 mmol)之混合物中添加二㗁烷(4.1 mL)及H ₂O (0.50 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(17 mg，0.0230 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物14 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 0.5% NEt ₃，接著100% CH ₂Cl ₂至5% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 0.5% NEt ₃)純化，得到呈棕色固體狀之不純中間物(373 mg)。向殘餘物於THF (4.6 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(1 M於THF中，4.6 mL，4.59 mmol)，且在70℃攪拌反應混合物14 h。在冷卻後，濃縮反應物，接著溶解於EtOAc中且用H ₂O洗滌。水層用含10% MeOH之CH ₂Cl ₂(2 × 20 mL)萃取，接著濃縮經合併之有機層。向殘餘物中添加MeOH (4.6 mL)，接著添加DMEDA (0.37 mL，3.44 mmol)，且在45℃攪拌混合物1 h。在冷卻後，濃縮反應物，接著藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 1% NEt ₃及100% EtOAc至5% MeOH/EtOAc+ 1% NH ₃)純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(70 mg；29%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.56 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.7, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.94 - 1.59 (m, 11H), 1.46 - 1.22 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₈ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.3，實驗值529.2。實例 58 ： 2-[2- 氯 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

以類似於實例57之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₈ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.3，實驗值529.2。實例 59 ： 2-(2- 氯 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-5 H,6 H,7 H,8 H,9 H- 環庚 [ c] 吡啶 -3- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

步驟 a ：在0℃，將LiBH ₄(10.9 mL，21.8 mmol，於THF中之2.0M溶液)逐滴添加至6-氯吡啶-3,4-二甲酸3,4-二乙酯(2.00 g，7.76 mmol)於38:1 THF:MeOH (27.5 mL)中之溶液中。移除冷浴，且在室溫攪拌混合物2.5 h。將混合物倒入飽和NaHCO _3(aq)(75 mL)中，且將產物萃取至EtOAc (5 × 75 mL)中。將經合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮，且粗物質用於下一步驟中。

步驟 b ：在0℃，將三溴化磷(0.87 mL，9.28 mmol)逐滴添加至步驟a之粗產物(7.76 mmol)於THF (35 mL)中之懸浮液中。移除冷浴，且在室溫攪拌混合物5 h。接著，將混合物冷卻至0℃，且小心地用NaHCO _3(aq)(120 mL)中和。分離各層，且將額外產物萃取至CH ₂Cl ₂(2 × 120 mL)中。將經合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮，且粗材料藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.491 g；21%)。

步驟 c ：在40℃加熱來自步驟b之產物(0.991 g，3.31 mmol)、1,5-二甲基-3-側氧基戊二酸酯(0.57 mL，3.97 mmol)、TBAB (0.534 g，1.66 mmol)、碳酸氫鈉(1.39 g，16.6 mmol)、CH ₂Cl ₂(6.6 mL)及H ₂O (16.5 mL)之混合物過夜。真空移除CH ₂Cl ₂，且將殘餘物溶解於EtOAc (16 mL)中。溶液用9:1 H ₂O:鹽水(4 × 16 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮，且粗物質用於下一步驟中。

步驟 d ：將來自步驟c之粗產物懸浮於6 N HCl _(aq)中且在95℃加熱2 h。在冷卻至室溫後，混合物藉由逐份添加固體NaOH鹼化。將產物萃取至EtOAc (3 × 50 mL)中，且經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。粗材料藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(308 mg；43%)。

步驟 e ：將NaBH(OAc) ₃(122 mg，0.575 mmol)及乙酸(0.02 mL，0.383 mmol)添加至來自步驟d之產物(74.9 mg，0.383 mmol)及吡咯啶(0.04 mL，0.459 mmol)於DCE (1.9 mL)中之溶液中，且在室溫攪拌混合物過夜。反應物用飽和NaHCO _3(aq)(5 mL)淬滅，且將產物萃取至CH ₂Cl ₂(3 × 5 mL)中。經合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮，且粗物質用於下一步驟中。

步驟 f ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 g ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(135 mg，57%)。

步驟 h ：以類似於實例11步驟e之方式製備所需化合物(39.1 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 9.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 8.01 (dd, J= 1.3, 0.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (td, J= 16.3, 15.9, 7.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61 - 1.43 (m, 2H)。C ₂₉H ₃₃ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值502.2，實驗值502.2。實例 60 ： 2-(2- 氯 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-5 H,6 H,7 H,8 H,9 H- 環庚 [ b] 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例59之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.95 (br. s, 1H), 9.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 14.3, 9.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 14.3, 10.6 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 5H), 2.57 (tt, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.77 - 1.56 (m,6H)。C ₂₉H ₃₃ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值502.2，實驗值502.2。實例 61 ： 2-(2- 氯 -4-{5-[13-( 吡咯啶 -1- 基 ) 三環 [8.2.1.0³,⁸] 十三碳 -3,5,7- 三烯 -5- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例59之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.29 (br. s, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 1.8, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 8H), 2.44 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₆ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值527.3，實驗值527.2。實例 62 ： 1-[2- 氯 -4-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丁 -1- 醇

步驟 a ：以維持內部溫度低於-65℃之速率，向在-78℃之4-溴-2-氯-1-碘苯(10 g，31.5 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(12.6 mL，31.5 mmol，2.5M於己烷中)。在30 min之後，經40 min逐滴添加環丁酮(1.93 mL，26.3 mmol)，維持內部溫度低於-65℃。在-78℃額外60 min之後，添加飽和NH ₄Cl _(aq.)(20 mL)，且所得混合物用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(120 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至10%梯度(30 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(4.81 g；70%)。

步驟 b ：將來自步驟a之產物(450 mg，1.72 mmol)、B ₂pin ₂(437 mg，1.72 mmol)、(dppf)PdCl ₂(126 mg，0.172 mmol)及KOAc (338 mg，3.44 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(8.6 mL)，且在100℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (50 mL)稀釋，經由矽藻土過濾以移除固體，且再次濃縮，得到所需產物，其以粗物質形式用於步驟i中。

步驟 c ：向在室溫之5-溴-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(19.8 g，100 mmol)、樟腦磺酸(2.32 g，10 mmol)及THF (250 mL)之混合物中添加3,4-二氫-2 H-哌喃(18.3 mL，200 mmol)。在65℃攪拌反應混合物4小時，冷卻至室溫，且用28 wt% NH _3(aq)(10 mL)淬滅。將混合物濃縮至矽膠上且藉由管柱層析(330 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至50%梯度(20 min))純化，得到呈紅色油狀之所需產物(26.7 g；95%)。

步驟 d ：將2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(17.9 g，75.0 mmol)、B ₂pin ₂(19.1 g，75.0 mmol)、(dppf)PdCl ₂(2.74 g，3.75 mmol)及KOAc (14.7 g，150 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(224 mL)，且在100℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。添加MTBE (375 mL)，經由矽藻土過濾混合物，用MTBE洗滌且濃縮，得到所需產物，其以粗物質形式用於下一步驟中。

步驟 e ：將來自步驟c之產物(21.2 g，75 mmol)、來自步驟d之產物(假定75.0 mmol)及(dppf)PdCl ₂(5.49 g，7.50 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(375 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(75 mL)，且在95℃攪拌反應混合物14小時(或直至完成)。將混合物冷卻至室溫，濃縮至接近乾燥，溶解於EtOAc (375 mL)中，經Na ₂SO ₄乾燥且再次濃縮。添加含3M HCl之MeOH (400 mL)，且在室溫攪拌反應混合物2小時且用MTBE (4.00 L)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用MTBE洗滌且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之所需產物(19.4 g；82%；兩個步驟)。

步驟 f ：在70℃攪拌來自步驟e之產物(19.4 g，61.8 mmol)、乙二醇(17.2 mL，309 mmol)之混合物24小時，用28 wt% NH _3(aq)(20 mL)淬滅且濃縮。添加EtOAc (500 mL)及水(250 mL)，且藉由過濾收集固體，用EtOAc/水洗滌。有機相用水(2 × 250 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮，且與先前收集之固體合併。粗材料藉由管柱層析(330 g矽膠，CH ₂Cl ₂:MeOH，0%至3%梯度(20 min)；3%至5%梯度(10 min))純化，得到呈橙色固體狀之所需產物(14.8 g；75%)。

步驟 g ：向在室溫之來自步驟f之產物(14.8 g，46.1 mmol)及2:1 CH ₂Cl ₂:AcOH (138 mL)之混合物中添加NBS (8.62 g，48.5 mmol)。在室溫攪拌反應混合物14小時，濃縮至矽膠上，且藉由管柱層析(330 g矽膠，CH ₂Cl ₂:MeOH，0%至5%梯度(15 min)；5%至7.5%梯度(5 min))純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(21.4 g；74.5 wt%；其餘為丁二醯亞胺)。若純，則15.9 g (86%產率)。

步驟 h ：向在室溫之來自步驟g之產物(21.4 g，39.7 mmol，74.5 wt%)、4-二甲基胺基吡啶(486 mg，3.97 mmol)、Et ₃N (26.4 mL，189 mmol)及CH ₂Cl ₂(199 mL)之混合物中一次性添加二碳酸二三級丁酯(21.7 g，99.4 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時，濃縮至矽膠上，且藉由管柱層析(330 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至50%梯度(25 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(18.2 g；77.4 wt%；其餘為 N-Boc-丁二醯亞胺)。若純，則14.1 g (71%產率)。

步驟 i ：將來自步驟h之產物(688 mg，1.38 mmol)、來自步驟b之產物(531 mg，1.72 mmol)及(dppf)PdCl ₂(126 mg，0.172 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(6.9 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(1.72 mL)，且在100℃攪拌反應混合物12小時。將混合物冷卻至室溫，用CH ₂Cl ₂(30 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(30 min))純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(528 mg；76%；兩個步驟)。

步驟 j ：向來自步驟i之產物(84 mg，0.17 mmol)於THF (0.84 mL)中之混合物中添加1M HCl _(aq)(0.34 mL)，且在70℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO _3(aq.)(2 mL)中和且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物。添加( R)-2-甲基吡咯啶(34 µL，0.34 mmol)、乙酸(19 µL，0.34 mmol)及DMF (1.7 mL)，隨後添加NaBH(OAc) ₃(142 mg，0.67 mmol)。在40℃攪拌反應混合物2小時。混合物用EtOAc (15 mL)稀釋，用水:2M NaOH _(aq):鹽水(8:1:1) (3 × 15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由HPLC ((H ₂O/ACN) + 0.1% TFA)，20%至80%梯度(20 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(49 mg；56%；兩個步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.00 - 2.59 (m, 7H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₆ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值527.3，實驗值527.2。實例 63 ： 3-[2- 氯 -4-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 氧雜環戊烷 -3- 醇

以類似於實例62之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.13 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 2.98 - 2.57 (m, 7H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₆ClN ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值543.3，實驗值543.2。實例 64 ： 3-[2- 氯 -4-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 氧雜環丁 -3- 醇

以類似於實例62之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.75 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.65 (m, 7H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₄ClN ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.2，實驗值529.2。實例 65 ： 2-[3- 氯 -5-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇

以類似於實例62之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.26 (dd, J= 1.9, 0.5 Hz, 1H), 9.11 (br. s, 1H), 8.94 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J= 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.92 (p, J= 13.1, 12.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (dq, J= 12.9, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (p, J= 7.1 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.65 - 1.44 (m, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₅ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值516.3，實驗值516.2 實例 66 ： ( S)-(2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 甲酮

步驟 a ：向4-溴-2-氯苯甲酸(2.0 g，8.5 mmol)、4-甲氧基哌啶(1.2 g，10.2 mmol)、Et ₃N (1.8 mL，12.7 mmol)及CH ₂Cl ₂(20 mL)、之混合物中添加EDC-HCl (1.9 g，10.2 mmol)。在室溫攪拌混合物14 h，且接著添加H ₂O (5 mL)及CH ₂Cl ₂(50 mL)。分離各相，且有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至90% EtOAc/己烷)純化，得到所需產物(731 mg；26%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例24步驟c之方式製備所需產物(286 mg；55%)。

步驟 d ：以類似於實例24步驟d之方式製備所需產物(49 mg；29%)。

步驟 e ：向來自步驟d之產物(49 mg，0.07 mmol)中添加3M甲醇HCl (1.0 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h。移除溶劑，且粗材料藉由使用H ₂O + 0.1% TFA及ACN + 0.1% TFA作為移動相之逆相HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(40 mg；93%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 - 2.71 (m, 8H), 2.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (p, J= 12.6 Hz, 4H)。C ₃₄H ₃₉ClN ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值584.3，實驗值584.3。實例 67 ： 1-[2- 氯 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯基 ]-4- 甲氧基哌啶

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.65 - 2.30 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.29 (m, 4H), 1.97 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.35 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。C ₃₆H ₄₃ClN ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值612.3，實驗值612.3。實例 68 ： 2- 氯 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.77 (m, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.94 - 1.57 (m, 4H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。C ₃₀H ₃₃ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值514.2，實驗值514.2。實例 69 ： N - 環丙基 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.64 - 3.08 (m, 6H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.70 (s, 2H), 0.59 (s, 2H)。C ₃₃H ₃₈N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值520.3，實驗值520.2。實例 70 ： 4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )- N-( 丙 -2- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.57 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 2.83 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 1.19 (dd, J= 6.6, 0.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。C ₃₃H ₄₀N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值522.3，實驗值522.3。實例 71 ： N - 甲基 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.08 (m, 6H), 2.82 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₆N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值494.3，實驗值494.3。實例 72 ： N -(2- 甲氧基乙基 )-4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.5, 3.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 6H), 3.28 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。C ₃₃H ₄₀N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值538.3，實驗值538.3。實例 73 ： 2- 氯 -4-(5-{7- 乙基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.77 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 8H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₅ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值528.3，實驗值528.2。實例 74 ： 2- 氯 -4-(5-{7- 乙基 -7-[(2 R)-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 3.5, 2.0 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 4H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₅ClN ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值544.2，實驗值544.2。實例 75 ： 2- 氯 -4-(5-{7- 乙基 -7-[(2 S)-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.76 (m, 5H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。C ₃₁H ₃₅ClN ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值544.2，實驗值544.2。實例 76 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 吖呾 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.45 (m, 3H), 2.29 (p, J= 7.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.61 (m, 5H), 1.48 - 1.22 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。C ₃₃H ₃₈N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值520.3，實驗值520.3。實例 77 ： 2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 2H), 1.43 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₂₈H ₂₉ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值486.2，實驗值486.2。實例 78 ： 4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.00 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 28.0 Hz, 3H), 2.99 (dd, J= 14.7, 7.4 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 14.7, 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.43 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₂₈H ₃₀N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值452.2，實驗值452.2。實例 79 ： 2- 氟 -6- 甲基 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J= 11.3, 5.2 Hz, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 4H), 2.78 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 1.61 - 1.43 (m, 2H)。C ₂₉H ₃₁FN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值484.2，實驗值484.2。實例 80 ： 4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (ddd, J= 28.1, 14.5, 7.4 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.50 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₂₉H ₂₉F ₃N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值520.2，實驗值520.2。實例 81 ： 2- 氟 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.74 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 10.9, 6.2 Hz, 3H), 3.08 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J= 32.8, 15.2, 7.9 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 12.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.51 (p, J= 12.8 Hz, 2H)。C ₂₈H ₂₉FN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值470.2，實驗值470.2。實例 82 ： ( S)-(2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )( 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 5H), 3.16 (d, J= 21.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.86 (m, 6H), 2.77 (dt, J= 25.2, 12.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.61 - 1.40 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₆ClN ₆O之ESI MS [M+H] ⁺計算值555.3，實驗值555.3。實例 83 ： ( S)-2- 氟 -6- 甲基 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.82 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.79 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 0.7 Hz, 5H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 2H)。C ₂₉H ₃₁FN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值484.2，實驗值484.2。實例 84 ： ( S)-2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 2H), 1.44 (p, J= 12.5 Hz, 2H)。C ₂₈H ₂₉ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值486.2，實驗值486.2。實例 85 ： ( S)-(2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.86 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.46 (dq, J= 33.0, 11.2, 9.8 Hz, 4H)。C ₃₃H ₃₇ClN ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值570.3，實驗值570.3。實例 86 ： ( S)-3- 甲基 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.94 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dt, J= 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J= 8.0, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J= 29.2, 14.7, 7.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.81 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 2H), 1.41 (p, J= 11.5 Hz, 2H)。C ₂₉H ₃₂N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值466.2，實驗值466.2。實例 87 ： 2- 甲氧基 -4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 1.99 - 1.55 (m, 6H), 1.43 - 1.17 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。C ₃₀H ₃₆N ₅O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值546.3，實驗值546.3。實例 88 ： 4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 苯甲醯胺

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.86 (dd, J= 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 10.5, 4.2 Hz, 2H), 3.37 (td, J= 11.7, 2.1 Hz, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (dd, J= 11.7, 4.7 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₅H ₄₂N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值564.3，實驗值564.3。實例 89 ： (4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )(4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮

以類似於實例66之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.58 - 3.29 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.70 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.60 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C ₃₆H ₄₄N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值578.3，實驗值578.3。實例 90 ： 2-[2- 氯 -4-(5-{3- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

步驟 a ：向在0℃之4-甲基鄰苯二甲酸(18.0 g，100 mmol)、NaOH (12.0 g，300 mmol)及水(100 mL)之混合物逐滴添加Br ₂(5.12 mL，100 mmol)。完成後，使反應混合物升溫至80℃且在80℃攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫，且添加水(100 mL)，隨後添加2M HCl _(aq)(150 mL)。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(5.58 g；22%)。

步驟 b ：向在0℃之來自步驟a之產物(5.70 g，22.0 mmol)及THF (110 mL)之混合物中逐滴添加硼烷二甲基硫醚(6.26 mL，66.0 mmol)。在0℃攪拌反應混合物10 min，接著升溫至55℃且在55℃攪拌14小時。將混合物冷卻至室溫，逐滴添加2M NaOH _(aq)(100 mL)，且在室溫攪拌混合物1小時。逐滴添加12M HCl _(aq)(17 mL)，且濃縮所得有機相且用EtOAc (50 mL)稀釋。所得水相用EtOAc (1 × 50 mL)萃取，經合併之有機相用1:5水:鹽水(60 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(4.57 g；90%)。

步驟 c ：在90℃攪拌來自步驟b之產物及HBr (20 mL，48 wt%於H ₂O中)之混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，藉由過濾收集固體且用水洗滌，得到所需產物，其以粗物質形式用於下一步驟中。

步驟 d ：在40℃劇烈攪拌來自步驟c之產物(假定19.8 mmol)、1,3-丙酮二甲酸二甲酯(4.14 g，23.6 mmol)、四丁基溴化銨(3.19 g，9.90 mmol)、NaHCO ₃(8.32 g，99.0 mmol)、CH ₂Cl ₂(40 mL)及水(99 mL)之混合物4天。分離有機相，濃縮，用EtOAc (100 mL)稀釋，用9:1水:鹽水(4 × 100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (152 mL)中，且添加2M NaOH _(aq)(99 mL)。在90℃攪拌反應混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，且藉由添加12M HCl _(aq)(15 mL)調整至pH~7。減壓移除EtOH，且所得水相用CH ₂Cl ₂(150 L)萃取。有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(80 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至20%梯度(20 min)；20%至35%梯度(10 min))純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(2.35 g；47%；兩個步驟)。

步驟 e ：將來自步驟d之產物(101 mg，0.400 mmol)、實例59步驟f之產物(305 mg，0.560 mmol)及(dppf)PdCl ₂(29 mg，0.040 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(2.0 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(0.40 mL)，且在80℃攪拌反應混合物18小時。將混合物冷卻至室溫，用CH ₂Cl ₂(30 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(30 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(192 mg；81%)。

步驟 f ：向來自步驟e之產物(192 mg，0.325 mmol)、( R)-2-甲基吡咯啶(55 mg，0.65 mmol)、乙酸(38 µL，0.65 mmol)及THF (1.6 mL)之混合物中添加NaBH(OAc) ₃(172 mg，0.813 mmol)。在40℃攪拌反應混合物16小時。混合物用EtOAc (15 mL)稀釋，用水:2M NaOH _(aq):鹽水(8:1:1) (3 × 15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到白色固體(188 mg)。添加TBAF (2.9 mL，2.9 mmol，1M於THF中)，且在70℃攪拌反應混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (125 mL)稀釋，用1:1水:鹽水(4 × 100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。添加含7M NH ₃之MeOH (3 mL)，且在60℃攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物且藉由管柱層析(43 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(40 mg；23%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.99 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 2.94 - 2.59 (m, 7H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (q, J= 11.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₈ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值529.3，實驗值529.2。實例 91 ： ( S)-2- 氯 -4-(5-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

步驟 a ：以類似於實例24步驟c之方式製備所需產物(241 mg；58%)。

步驟 b ：以類似於實例24步驟d之方式製備所需產物(61 mg；37%)。

步驟 c ：以類似於實例24步驟e之方式製備所需產物(35 mg；72%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 7.61 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.14 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J= 30.0, 14.7, 7.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 2H), 1.44 (p, J= 12.4 Hz, 2H)。C ₂₇H ₂₉ClN ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值522.2，實驗值522.2。實例 92 ： 2- 氯 -4-(5-(3- 環戊基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [d] 氮呯 -7- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

以類似於實例91之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.79 - 9.72 (m, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 4H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J= 43.4, 23.2, 10.2 Hz, 7H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.74 (d, J= 24.0 Hz, 4H), 1.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H)。C ₂₇H ₂₉ClN ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值522.2，實驗值522.2。實例 93 ： 2- 氯 -4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

以類似於實例91之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (dt, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.87 (d, J= 21.9 Hz, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C ₂₉H ₃₃ClN ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值550.2，實驗值550.2。實例 94 ： 2- 氯 -4-(5-(7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

以類似於實例91之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.03 (s, 1H), 8.87 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H), 2.29 (s, 1H), 2.09 (tt, J= 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.83 (dq, J= 15.6, 7.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。C ₂₈H ₃₁ClN ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值536.2，實驗值536.2。實例 95 ： 4-(5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯磺醯胺

以類似於實例91之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (dd, J= 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.72 (t, J= 1.8 Hz, 2H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.04 - 2.76 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 4H), 1.67 (dd, J= 31.4, 12.7 Hz, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₄N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值516.2，實驗值516.2。實例 96 ： 2-[2- 氯 -4-(5-{5,6,8,9- 四氫螺 [ 苯并 [7] 輪烯 -7,2'- 吡咯啶 ]-3- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

步驟 a ：攪拌2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(523 mg，2.19 mmol)及NH ₃於MeOH中之溶液(7 N，4.4 mL)的混合物30 min，接著添加 4,4,5,5- 四甲基 -2-(2- 丙烯 -1- 基 )-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷(0.66 mL，3.50 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物，且小心地添加1 N HCl水溶液(1.5 mL)，隨後添加CH ₂Cl ₂(5 mL)。分離各層，接著水層用CH ₂Cl ₂(5 mL)洗滌。水層用NaOH溶液鹼化(直至pH = 10)且用含10% MeOH之CH ₂Cl ₂(3 × 15 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮。向中間物及NEt ₃(0.46 mL，3.28 mmol)於CH ₂Cl ₂(10.9 mL)中之冷卻(0℃)混合物中緩慢添加三氟乙酸酐(0.36 mL，2.62 mmol)，且攪拌反應物17 h，當冷卻浴到期時升溫至室溫。小心地添加NH ₄Cl飽和水溶液，且混合物用CH ₂Cl ₂(3 × 5 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(100%己烷至60% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之所需產物(737 mg；90%)。

步驟 b ：經30 min，向NaBH ₄(178 mg，4.70 mmol)於THF (5.2 mL)中之懸浮液中添加I ₂(298 mg，2.32 mmol)於THF (8.9 mL)中之溶液，隨後經30 min添加步驟a之產物(737 mg，1.96 mmol)於THF (2.1 mL)中之溶液，且接著在室溫攪拌混合物1.5 h。經2.5 h添加NaOH溶液(3M於H ₂O中，3.2 mL，9.80 mmol)，隨後經45 min添加H ₂O ₂溶液(30%於H ₂O中，1.1 mL，9.80 mmol)，且接著在室溫攪拌混合物30 min。添加鹽水，且混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，接著經合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮，得到起始材料及所需產物之混合物。經30 min，向殘餘物於THF (9.8 mL)中之溶液中添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.5M於THF中，7.8 mL，3.92 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物4.5 h。將混合物冷卻至0℃，且經15 min添加NaOH溶液(2M於H ₂O中，2.0 mL，3.92 mmol)，隨後經15 min添加H ₂O ₂溶液(30%於H ₂O中，2.0 mL)，且攪拌混合物15 h，當冷卻浴到期時升溫至室溫。混合物用鹽水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋，且分離各層。水層用EtOAc (2 × 20 mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(276 mg，36%)。

步驟 c ：向在0℃之步驟b之產物(276 mg，0.700 mmol)於CH ₂Cl ₂(3.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.15 mL，0.840 mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(0.55 μL，0.721 mmol)。攪拌反應混合物17 h，當冷卻浴到期時升溫至室溫。添加NH ₄Cl飽和水溶液，且混合物用CH ₂Cl ₂(3 × 5 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且濃縮。向粗中間物於THF (4.7 mL)中之混合物中添加NaH (於礦物油中之60%分散液，42 mg，1.05 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物1 h，接著在60℃攪拌17 h。在冷卻後，添加NH ₄Cl飽和水溶液，且混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(164 mg；62%)。

步驟 d ：向步驟c之產物(164 mg，0.436 mmol)、B ₂pin ₂(111 mg，0.436 mmol)及KOAc (51 mg，523 mmol)之混合物中添加二㗁烷(4.4 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(16 mg，0.0218 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物5 h。在冷卻後，添加EtOAc (20 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗材料。

步驟 e ：向實例11步驟b之產物(217 mg，0.436 mmol)、步驟d之粗產物(0.436 mmol)及Na ₂CO ₃(69 mg，0.654 mmol)之混合物中添加二㗁烷(4.4 mL)及H ₂O (0.40 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(16 mg，0.0218 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物18 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc)純化，得到不純中間物(254 mg)。向殘餘物於THF (3.5 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(1 M於THF中，3.5 mL，3.47 mmol)，且在70℃攪拌反應混合物14 h。在冷卻後，濃縮反應物且藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 1% NH ₃)純化，得到不純中間物。向殘餘物中添加MeOH (4.6 mL)及碾碎的NaOH (28 mg，0.694 mmol)，接著在室溫攪拌混合物14 h且在45℃攪拌3 h。添加額外碾碎的NaOH (28 mg，0.694 mmol)，且在60℃攪拌反應物2 h。在冷卻後，添加H ₂O (5 mL)、NaHCO ₃飽和水溶液(10 mL)及CH ₂Cl ₂(15 mL)，且分離各層。水層用含10% MeOH之CH ₂Cl ₂(3 × 10 mL)萃取，且濃縮經合併之有機層。藉由C18逆相層析(100% H ₂O至100% ACN + 0.1% TFA)純化且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(52 mg，17%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 8.08 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 4H), 2.11 - 1.91 (m, 6H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)。C ₂₉H ₃₂ClN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值487.2，實驗值487.2。實例 97 ： 2-[6-(5-{7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇

步驟 a ：將實例62步驟h之產物(1.04 g，1.61 mmol)懸浮於4:1乙酸:H ₂O (8.0 mL)中，且在65℃加熱混合物5 h。濃縮混合物且用飽和NaHCO _3(aq)(50 mL)稀釋。將產物萃取至9:1 CHCl ₃:IPA (3 × 50 mL)中，且經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮。粗材料用於下一步驟中。

步驟 b ：在60℃加熱來自步驟a之產物(1.61 mmol)、3,4-二氫-2 H-哌喃(0.22 mL，2.37 mmol)及單水合對甲苯磺酸(31.0 mg，0.158 mmol)於1:1 THF:CHCl ₃(8.8 mL)中之懸浮液過夜。濃縮混合物且藉由急驟層析(0至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(0.460 g；65%)。

步驟 c ：以類似於實例59步驟e之方式製備所需化合物。

步驟 d ：向裝有來自步驟c之產物(115 mg，0.227 mmol)、六甲基二錫(96.6 mg，0.295 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(91.8 mg，0.0795 mmol)之小瓶中添加脫氣甲苯(1.6 mL)。在110℃攪拌混合物1 h，且接著濃縮，且藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(48.7 mg；36%)。

步驟 e ：以類似於實例11步驟b之方式製備所需產物(0.928 g；93%)。

步驟 f ：向裝有來自步驟d之產物(48.7 mg，0.0820 mmol)、來自步驟e之產物(17.7 mg，0.00820 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(9.5 mg，0.0082 mmol)之小瓶中添加脫氣甲苯(0.68 mL)。在110℃攪拌混合物過夜，且接著濃縮，且藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(26.8 mg；58%)。

步驟 g ：在室溫攪拌來自步驟f之產物(26.8 mg，0.0474 mmol)於3 N甲醇HCl (1.0 mL)中之溶液過夜。濃縮混合物，且添加飽和NaHCO _3(aq)溶液(5 mL)。將產物萃取至9:1 CHCl ₃:IPA (3 × 5 mL)中，且經合併之有機相經乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮且藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(8.7 mg；38%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.65 (br. s, 1H), 9.16 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.90 - 8.89 (m, 1H), 8.87 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 7H), 2.78 (p, J= 12.3 Hz, 1H), 2.51 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₆N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值482.3，實驗值482.2。實例 98 ： 2-[3- 氯 -5-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇

步驟 a ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 b ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(161 mg；30%)。

步驟 c ：以類似於實例11步驟b之方式製備所需化合物(94.7 mg；57%)。

步驟 d ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(94.4 mg；73%)。

步驟 e ：以類似於實例97步驟g之方式製備所需化合物(49.0 mg；60%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.03 (br. s, 1H), 9.09 (dd, J= 1.8, 0.5 Hz, 1H), 8.93 (ddd, J= 2.0, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₇ClN ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值530.3，實驗值530.2。實例 99 ： 4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )- N-[(3 R)- 氧雜環戊烷 -3- 基 ] 苯甲醯胺

以類似於實例98之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.02 (br. s, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dddd, J= 10.9, 8.3, 6.4, 4.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (td, J= 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.85 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 6H), 1.50 - 1.23 (m, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H)。C ₃₄H ₄₀N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值550.3，實驗值550.2。實例 100 ：乙基 ( 亞胺基 )[4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-λ ⁶- 磺基肟

步驟 a ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 b ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(169 mg；41%)。

步驟 c ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(41.1 mg；36%)。

步驟 d ：以類似於實例97步驟g之方式製備所需化合物(17.4 mg；49%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dt, J= 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.20 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H)。C ₃₁H ₃₈N ₅OS之ESI MS [M+H] ⁺計算值528.3，實驗值528.2。實例 101 ： (2 R)-1-(3-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-5 H,6 H,7 H,8 H,9 H- 環庚 [ b] 吡啶 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例100之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 8.07 - 8.02 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 5H), 2.88 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.02 (d, J= 18.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₄N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值528.2，實驗值528.2。實例 102 ： (2 R)-1-[(7 S)-3-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-5 H,6 H,7 H,8 H,9 H- 環庚 [ b] 吡啶 -7- 基 ]-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例100之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 8.08 - 8.02 (m, 3H), 3.12 (dd, J= 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.75 (td, J= 8.2, 3.4 Hz, 1H), 2.48 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。C ₃₀H ₃₄N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值528.2，實驗值528.2。實例 103 ： 3-(4-((4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

步驟 a ：向4-溴苯磺醯氯(2.0 g，7.8 mmol)、4-甲氧基哌啶(947 mg，8.2 mmol)及CH ₂Cl ₂(35 mL)之混合物中添加DIPEA (3.4 mL，19.6 mmol)，且在室溫攪拌14 h。添加H ₂O (50 mL)及CH ₂Cl ₂(50 mL)，分離各相，且有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到所需產物(2.4 g；92%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例24步驟c之方式製備所需化合物(278 mg；52%)。

步驟 d ：以類似於實例24步驟d之方式製備所需產物(102 mg；58%)。

步驟 e ：向來自步驟d之產物(102 mg，0.15 mmol)中添加含3M HCl之MeOH (3.0 mL)。在室溫攪拌反應混合物14 h。移除溶劑，且粗材料用ACN (5 mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之所需產物(85 mg；94%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.32 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.23 (dq, J= 6.9, 3.3, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (m, 5H), 2.88 (q, J= 12.8, 11.6 Hz, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.96 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.41 (m, 7H), 1.30 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₅H ₄₄N ₅O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值614.3，實驗值614.3。實例 104 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 吖呾 -1- 磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

以類似於實例103之方式製備標題化合物，不同之處在於Boc用作氮雜吲唑保護基。使用熱去保護(95℃，18小時)來避免酸介導之吖呾開環。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 3H), 2.03 (p, J= 7.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.62 (m, 5H), 1.49 - 1.21 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。C ₃₂H ₃₈N ₅O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值556.3，實驗值556.3。實例 105 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

步驟 a ：將5-溴-3-碘-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(10.8 g，33.4 mmol)、K ₂CO ₃(5.07 g，36.7 mmol)及DMF (67 mL)之混合物冷卻至0℃，且逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(10.5 mL，59.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌14小時。添加EtOAc (400 mL)，且混合物用3:1水:鹽水(4 × 400 mL)洗滌。有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(120 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至20%梯度(20 min))純化，得到呈橙色固體狀之所需產物(7.82 g；52%)。

步驟 b ：以類似於實例90步驟e之方式製備所需產物(300 mg；29%)。

步驟 c ：將來自步驟b之產物(300 mg，0.591 mmol)、實例57步驟a之產物(0.600 mmol)及(dppf)PdCl ₂(43 mg，0.059 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(3.0 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(0.59 mL)，且在95℃攪拌反應混合物18小時。將混合物冷卻至室溫，用CH ₂Cl ₂(30 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，CH ₂Cl ₂:((4:1 CH ₂Cl ₂:MeOH) + 2% Et ₃N)，0%至50%梯度(20 min))純化，得到深棕色固體(208 mg)。添加TBAF (3.5 mL，3.5 mmol，1M於THF中)，且在70℃攪拌反應混合物15小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，用水:2M NaOH _(aq):鹽水(8:1:1) (4 × 75 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(43 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(56 mg；18%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.21 (s, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dt, J= 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.57 (m, 5H), 1.45 - 1.19 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 5H), 0.89 (s, 3H)。C ₃₃H ₃₈N ₃O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值540.3，實驗值540.2。實例 106 ： 2-(2- 氯 -4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 丙 -2- 醇

以類似於實例105之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.04 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.61 - 1.50 (m, 2H)。C ₃₁H ₃₅ClN ₃O之ESI MS [M+H] ⁺計算值500.2，實驗值500.2。實例 107 ： 4-[4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 𠰌啉

步驟 a ：以類似於實例90步驟e之方式製備所需產物(337 mg；61%)。t _rxn：4小時。管柱：(40 g矽膠，己烷:EtOAc)，0%至50%梯度(20 min)。

步驟 b ：將來自步驟a之產物(266 mg，0.600 mmol)、實例57步驟a之產物(0.600 mmol)及(dppf)PdCl ₂(44 mg，0.060 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(3.0 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(0.60 mL)，且在95℃攪拌反應混合物18小時。將混合物冷卻至室溫，用CH ₂Cl ₂(30 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，CH ₂Cl ₂:((4:1 CH ₂Cl ₂:MeOH) + 2% Et ₃N)，0%至50%梯度(20 min))純化，得到棕色固體。添加含3M HCl之MeOH (3.0 mL)，且在室溫攪拌反應混合物20小時。混合物用MTBE (30 mL)稀釋，且沈澱之固體用MTBE洗滌。粗材料藉由管柱層析(43 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(173 mg；55%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.65 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 6H), 2.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 3H), 1.95 - 1.60 (m, 5H), 1.48 - 1.22 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。C ₃₃H ₄₀N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值522.3，實驗值522.3。實例 108 ： (2- 甲氧基乙基 )({[4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 }) 胺

步驟 a ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 b ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(204 mg；39%)。

步驟 c ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(190 mg；74%)。

步驟 d ：在65℃攪拌來自步驟c之產物(95.0 mg，0.160 mmol)於2:1 THF:2 N HCl _(aq)(1.1 mL)中之溶液過夜，且接著真空移除THF。混合物用飽和NaHCO _3(aq)(5 mL)鹼化，且將產物萃取至9:1 CHCl ₃:IPA (3 × 5 mL)中。經合併之有機相經乾燥(Na ₂SO ₄)，濃縮，且殘餘物藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈黃色油狀之中間產物(25.8 mg)。將NaBH(OAc) ₃(17.7 mg，0.0833 mmol)添加至中間物(25.8 mg，0.0555mmol)及2-甲氧基乙基胺(6.3 mg，0.083 mmol)於DCE (0.28 mL)中之溶液中。在室溫攪拌混合物2 h且接著濃縮。該材料藉由逆相製備型HPLC (5至100%乙腈/水)來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(16.3 mg；34%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C ₃₃H ₄₂N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值524.3，實驗值524.3。實例 109 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-9,9- 二甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

步驟 a ：向在0℃之MeMgBr (16.0 mL，48.0 mmol，3M in Et ₂O)中逐滴添加7-溴-1-四氫萘酮(9.00 g，40.0 mmol)於Et ₂O (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在室溫攪拌30 min，此時添加Et ₂O (15 mL)。在室溫攪拌反應混合物16小時，且用飽和NH ₄Cl _(aq)淬滅。混合物用水(20 mL)及EtOAc (150 mL)稀釋。有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(220 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至20%梯度(20 min)；20%至30%梯度(5 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(8.70 g；90%)。

步驟 b ：在70℃攪拌來自步驟a之產物(8.70 g，36.1 mmol)、單水合對甲苯磺酸(343 mg，1.80 mmol)及MeOH (72 mL)之混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用4:1己烷:CH ₂Cl ₂(150 mL)稀釋，用水(2 × 100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(80 g矽膠，己烷，等度(10 min))純化，得到呈無色油狀之所需產物(5.97 g；74%；含有~20%之環外烯烴異構物)。

步驟 c ：向在室溫之來自步驟b之產物(5.74 g，25.7 mmol)及3:3:4 CCl ₄:ACN:H ₂O (257 mL)之混合物中添加NaIO ₄(11.0 g，51.4 mmol)及RuCl ₃(534 mg，2.57 mmol)。在室溫攪拌反應混合物2小時，裝入額外NaIO ₄(11.0 g，51.4 mmol)，且在室溫攪拌14小時。經由矽藻土過濾混合物以移除固體，用CH ₂Cl ₂洗滌。有機相經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(80 g矽膠，CH ₂Cl ₂:(EtOAc + 1% AcOH)，0%至50%梯度(30 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(4.25 g；61%)。

步驟 d ：向在室溫之來自步驟c之產物(4.25 g，15.7 mmol)、草醯氯(1.41 mL，16.5 mmol)及CH ₂Cl ₂(47 mL)之混合物中添加DMF (12 µL)。在室溫攪拌反應混合物4小時，且逐滴添加EtOH (9.15 mL，157 mmol)。在室溫攪拌反應混合物20小時，用飽和NaHCO _3(aq)(50 mL)中和，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到所需產物，其以粗物質形式用於下一步驟中。

步驟 e ：在80℃攪拌來自步驟d之產物(假定15.7 mmol)、KO t-Bu (3.88 g，34.5 mmol)及 t-BuOH (462 mL)之混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用2M HCl _(aq)(17.5 mL)酸化，濃縮且用EtOAc (100 mL)稀釋。混合物用水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(80 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(30 min))純化，得到呈橙色固體狀之所需產物(3.52 g；89%；兩個步驟)。

步驟 f ：在100℃攪拌來自步驟e之產物(3.40 g，13.4 mmol)、乙二醇(749 µL，13.4 mmol)、單水合對甲苯磺酸(128 mg，0.672 mmol)及甲苯(54 mL)之混合物90 min。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO _3(aq)(67 mL)中和，用EtOAc (335 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(120 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(25 min))純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(1.26 g；89%；混雜有一些起始材料)。

步驟 g ：向在0℃之來自步驟f之產物(1.04 g，3.50 mmol)及Et ₂O (3.5 mL)之混合物中添加MeMgBr (3.50 mL，10.5 mmol，3M於Et ₂O中)。在室溫攪拌反應混合物1小時且用2M HCl _(aq)酸化至pH~1。混合物用EtOAc (70 mL)稀釋，用水(70 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到所需產物，其以粗物質形式用於下一步驟中。

步驟 h ：在70℃攪拌來自步驟g之產物(假定3.50 mmol)、HCl (7 mL，7.00 mL，1M於水中)及THF (18 mL)之混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO _3(aq)中和，用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(40 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(25 min))純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(123 mg；14%；兩個步驟)。

步驟 i ：向在氮氣下在室溫之CuI (140 mg，0.735 mmol)中添加 n-Bu ₂S (222 µL，1.27 mmol)。在室溫攪拌混合物5 min或直至均勻，此時添加Et ₂O (1.2 mL)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加MeLi (918 µL，1.47 mmol，1.6M於Et ₂O中)。在0℃攪拌混合物30 min，且添加來自步驟h之產物(123 mg；0.490 mmol)於Et ₂O (0.60 mL)中之溶液。經14小時使反應混合物升溫至室溫，用1:1飽和NH ₄Cl _(aq):水(10 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL)稀釋，用28 wt% NH _3(aq)(3 × 10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至50%梯度(25 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(82 mg；63%)。

步驟 j ：將來自步驟i之產物(82 mg，0.31 mmol)、實例1步驟d之產物(假定0.31 mmol)及(dppf)PdCl ₂(22 mg，0.031 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(1.6 mL)及脫氣2M Na ₂CO _3(aq)(0.31 mL)，且在95℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (16 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(24 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(30 min))純化，得到呈棕色油狀之所需產物(174 mg；99%)。

步驟 k ：向來自步驟j之產物(174 mg，0.305 mmol)、( R)-2-甲基吡咯啶(52 mg，0.61 mmol)、乙酸(35 µL，0.61 mmol)及THF (1.5 mL)之混合物中添加NaBH(OAc) ₃(162 mg，0.764 mmol)。在40℃攪拌反應混合物15小時。混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，用0.1M NaOH _(aq)(2 × 10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。添加含3M HCl之MeOH (1.5 mL)，且在室溫攪拌反應混合物8小時。混合物用MTBE (15 mL)稀釋，且藉由過濾收集沈澱之固體，用MTBE洗滌。粗材料藉由管柱層析(43 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(26 mg；15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.43 (m, 8H), 1.39 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.99 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。C ₃₃H ₃₉N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值555.3，實驗值555.3。實例 110 ： 3-(4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 )-5-(7- 甲基 -7-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶

步驟a：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 b ：以類似於實例24步驟c之方式製備所需化合物(212 mg；49%)。

步驟 c ：以類似於實例24步驟d之方式製備所需產物(97 mg；62%)。

步驟 d ：以類似於實例66步驟e之方式製備所需產物(66 mg；65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.72 (s, 1H), 8.82 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 5H), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.19 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.66 (dd, J= 30.0, 13.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₂H ₃₉N ₄O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值511.3，實驗值511.3。實例 111 ： (2 R)-1-(2-{3-[4-(2- 甲氧基乙磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 )-2- 甲基吡咯啶

步驟 a ：將 m-CPBA (2.96 g，8.50 mmol)逐份添加至1-溴-4-[(2-甲氧基乙基)硫基]苯(1.00 g，4.05 mmol)於二氯甲烷(9.7 mL)中之溶液中，且在室溫攪拌混合物過夜。反應物用1 N NaOH _(aq)溶液(25 mL)淬滅，且將產物萃取至EtOAc (3 × 25 mL)中。經合併之有機相用1 N NaOH _(aq)溶液(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，且粗物質用於下一步驟中。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例24步驟c之方式製備所需化合物(115 mg；27%)。

步驟 d ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(87.1 mg；57%)。

步驟 e ：以類似於實例97步驟g之方式製備所需化合物(48.0 mg，64%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.55 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dt, J= 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 4H), 1.94 - 1.55 (m, 5H), 1.46 - 1.16 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (m, 3H)。C ₃₂H ₃₉N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值559.3，實驗值559.2。實例 112 ： 7-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-3-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 羰基 ]-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

步驟 a ：向在室溫之7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并氮呯鹽酸鹽(524.0 mg，2.0 mmol)、 N-Boc-L-(−)-脯胺酸(516.5 mg，2.4 mmol)、HOBt (459.3 mg，3.0 mmol)、EDC-HCl (460.0, 2.4 mmol)及NMP (10 mL)之混合物中逐滴添加Et ₃N (1.4 mL，10.0 mmol)。在40℃攪拌混合物14 h。將H ₂O (5 mL)及EtOAc (20 mL)添加至反應混合物中。分離各相，且水相用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相用H ₂O (3×20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至80% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色固體狀之所需產物(802 mg，95%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例47步驟c之方式製備所需化合物(170 mg；78%)。

步驟 d ：以類似於實例47步驟d之方式製備所需化合物(130 mg；98%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.11 - 9.98 (m, 1H), 8.89 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 2.8, 2.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 10.3, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 4H), 3.31 - 2.84 (m, 7H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H)。C ₃₀H ₃₂N ₅O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值542.2，實驗值542.2。實例 113 ： 7-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-3-[(2 R)- 吡咯啶 -2- 羰基 ]-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

以類似於實例112之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.89 (dd, J= 4.0, 2.1 Hz, 1H), 8.76 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 8.45 (q, J= 6.0, 5.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.69 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 10.4, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.31 - 2.83 (m, 7H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.91 (h, J= 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 4H)。C ₃₀H ₃₂N ₅O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值542.2，實驗值542.2。實例 114 ： (2 R)-1-{2-[3-(4-{[(2 R)-1,4- 二㗁烷 -2- 基 ] 甲氧基 }-3- 甲氧基苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 }-2- 甲基吡咯啶

步驟 a ：向在0℃之( S)-2-(羥基甲基)-1,4-二㗁烷(506 mg，4.28 mmol)於CH ₂Cl ₂(21.4 mL)中之溶液中添加NEt ₃(0.89 mL，6.42 mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(0.33 mL，4.28 mmol)。攪拌反應混合物22 h，當冷卻浴到期時升溫至室溫。將反應混合物冷卻至0℃，接著小心地用NH ₄Cl飽和水溶液淬滅。分離各層，且水層用CH ₂Cl ₂(2 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且濃縮。向粗中間物及4-溴-2-甲氧基苯酚(869 mg，4.28 mmol)於DMF (8.6 mL)中之混合物中添加K ₂CO ₃(887 mg，6.42 mmol)。在90℃攪拌反應混合物4 h，接著冷卻至室溫，且添加H ₂O (30 ml)及EtOAc (30 mL)。分離各層，且有機層用H ₂O (2 × 15 mL)洗滌，接著經合併之水性洗滌液用EtOAc (1 × 15 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(876 mg；67%)。

步驟 b ：向步驟a之產物(300 mg，0.990 mmol)、B ₂pin ₂(251 mg，0.990 mmol)及KOAc (107 mg，1.09 mmol)之混合物中添加二㗁烷(5.0 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(36 mg，0.0495 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物2.5 h。在冷卻後，添加EtOAc (20 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗材料。

步驟 c ：向實例1步驟a之產物(404 mg，0.990 mmol)、步驟b之粗產物(0.990 mmol)及Na ₂CO ₃(157 mg，1.49 mmol)之混合物中添加二㗁烷(6.0 mL)及H ₂O (0.60 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(36 mg，0.0495 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物14 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(20 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100%己烷至100% EtOAc)純化，得到呈黏稠棕色油狀之所需產物261 mg；52%)。

步驟 d ：向步驟c之產物(261 mg，0.507 mmol)、實例57步驟a之產物(0.403 mmol)及Na ₂CO ₃(85 mg，0.806 mmol)之混合物中添加二㗁烷(7.0 mL)及H ₂O (0.80 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(15 mg，0.0202 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物17 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(20 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 1% NH ₄OH)純化，得到呈棕色固體狀之所需產物(138 mg；51%)。

步驟 e ：向步驟d之產物(138 mg，0.207 mmol)中添加HCl溶液(3M於MeOH中，3 mL)。在室溫攪拌反應混合物15 h且接著濃縮。藉由逆相HPLC (10-70% ACN/H ₂O + 0.1% TFA)純化且凍乾，隨後與含HCl之MeOH一起濃縮(2×)，且真空乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物(82 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.61 (brs, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 5H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (dd, J= 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₅H ₄₃N ₄O ₄之ESI MS [M+H] ⁺計算值583.3，實驗值583.2。實例 115 ： (3 S)- N-(2-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 氧雜環戊烷 -3- 胺

步驟 a ：在回流下加熱2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(2.39 g，10.0 mmol)、( S)-3-胺基四氫呋喃(871 mg，10.0 mmol)及甲苯(10 mL)之混合物，同時共沸移除水(迪恩-斯達克設備) 4小時。將混合物冷卻至室溫，且所得上清液用THF (100 mL)稀釋。將混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加BF ₃·OEt ₂(2.47 mL，20.0 mmol)。在-78℃攪拌混合物1小時，且逐滴添加MeLi (18.8 mL，30.0 mmol，1.6M於Et ₂O中)。經14小時使反應混合物升溫至室溫，此時添加2M NaOH _(aq)(30 mL)、水(100 mL)、鹽水(20 mL)及MTBE (200 mL)且混合。分離有機相，用2M NaOH _(aq)(30 mL)、水(100 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(80 g矽膠，己烷:(EtOAc + 1% Et ₃N)，0%至100%梯度(20 min)，接著100% (5 min))純化，得到呈黃色油狀之所需產物(902 mg；28%)。

步驟 b ：以類似於實例109步驟j之方式製備所需化合物。t _rxn：14小時。管柱：(24 g矽膠，己烷:(EtOAc + 1% Et ₃N)，0%至100%梯度(25 min)；100% (10 min))。

步驟 c ：向來自步驟b之產物中添加含3M HCl之MeOH (3.0 mL)。在室溫攪拌反應混合物14小時且用MTBE (30 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用MTBE洗滌。粗材料藉由管柱層析(43 g C18，(H ₂O/ACN) + 0.1% TFA，5%至50%梯度(25 min))純化，得到呈白色固體狀之所需產物(141 mg；43%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.77 (td, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 5H)。C ₃₁H ₃₅N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值543.2，實驗值543.3。實例 116 ： 1- 甲烷磺醯基 -4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶

步驟 a ：將實例105步驟a之產物(3.63 g，8.00 mmol)、實例23步驟a之產物(2.30 g，8.00 mmol)、(dppf)PdCl ₂(293 mg，0.400 mmol)及K ₂CO ₃(2.21 g，16.0 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(22 mL)及脫氣水(5.4 mL)，且在80℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用CH ₂Cl ₂(270 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由管柱層析(120 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至100%梯度(30 min))純化，得到呈淺棕色固體狀之所需產物(1.63 g；42%)。

步驟 b ：向步驟a之產物(239 mg，0.491 mmol)、實例57步驟a之產物(0.478 mmol)及Na ₂CO ₃(76 mg，0.717 mmol)之混合物中添加二㗁烷(4.3 mL)及H ₂O (0.50 mL)，接著懸浮液用N ₂脫氣10 min。添加(dppf)PdCl ₂(17 mg，0.0239 mmol)，且在90℃攪拌反應混合物20 h。在冷卻後，添加CH ₂Cl ₂(15 mL)，且接著使混合物經無水MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100% CH ₂Cl ₂至10% MeOH/CH ₂Cl ₂+ 1% NH ₄OH)純化，得到不純棕色固體(92 mg)。中間物於MeOH (2.8 mL)中之溶液用N ₂脫氣5 min，接著添加NEt ₃(20 μL，0.142 mmol)，隨後添加Pd/C (10%乾基，60 mg，0.0284 mmol)。對該溶液鼓泡通入H ₂5 min，接著在H ₂氣球下在室溫攪拌反應物15 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌且接著濃縮。使殘餘物再經受相同條件且攪拌4 h，接著經由矽藻土過濾且濃縮。向殘餘物於CH ₂Cl ₂(1.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。在室溫攪拌反應物1 h，接著濃縮。向殘餘物中添加含NH ₃之MeOH (7 N溶液，2.0 mL)，且在40℃攪拌反應混合物5 h。冷卻後，濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC (10至70% ACN/H ₂O + 0.1% TFA)純化且凍乾，隨後與含HCl之H ₂O一起濃縮(2×)，且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(13 mg，5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.51 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.20 (m, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 10H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.61 (m, 8H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C ₃₀H ₄₁N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值521.3，實驗值521.2。實例 117 ： 4-(5-{7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 )- N-[(3 S)- 氧雜環戊烷 -3- 基 ] 苯甲醯胺

步驟 a ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(0.541 g；49%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟a之方式製備所需化合物(0.129 g；52%)。

步驟 c ：將來自步驟b之產物(126 mg，0.189 mmol)溶解於1:1 TFA:CH ₂Cl ₂(2.4 mL)中，且在室溫攪拌反應物1 h。濃縮混合物且與甲苯一起共沸(3 ×)。將殘餘物溶解於THF (0.86 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(0.12 mL，0.851 mmol)及PyBOP (118 mg，0.227 mmol)，且在0℃攪拌混合物30 min。添加( S)-3-胺基四氫呋喃(16.5 mg，0.189 mmol)，且在室溫攪拌混合物1 h。添加飽和NaHCO _3(aq)(5 mL)，且將產物萃取至9:1 CHCl ₃:IPA (3 × 5 mL)中。將經合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (1.9 mL)中，且添加DMEDA (0.1 mL，0.945 mmol)。在45℃攪拌混合物30 min，且接著濃縮，且藉由急驟層析(1至10%含MeOH/NH _3(aq)10:1之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15.5 mg；15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.95 (br. s, 1H), 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (dd, J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (td, J= 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 6H), 2.66 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.53 (m, 5H), 1.43 - 1.17 (m, 2H), 0.97 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H)。C ₃₄H ₄₀N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值550.3，實驗值550.2。實例 118 ： (2 R)-2- 甲基 -1-(7- 甲基 -2-{3-[4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 吡咯啶

以類似於實例117之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.26 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 3.68 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.18 - 3.4 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 4H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C ₃₄H ₄₀N ₅O之ESI MS [M+H] ⁺計算值534.3，實驗值534.3。實例 119 ： 3- 環丙基 -7-{3-[3- 甲基 -4-( 哌𠯤 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

步驟 a ：向7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并氮呯鹽酸鹽(520 mg，2.0 mmol)、(1-乙氧基環丙氧基) 三甲基矽烷(1.7 g，10.0 mmol)及THF/MeOH (1:1, 4 mL)之混合物中添加AcOH (1.2 mL，20 mmol)及NaBH ₃CN (620 mg，10 mmol)，且在50℃加熱24 h。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物以移除任何不可溶材料，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈淺棕色油狀之所需產物(500 mg，94%)。

步驟 b ：將來自步驟a之產物(159 mg，0.6 mmol)、B ₂pin ₂(152.5 mg，0.6 mmol)、KOAc (117.8 mg，1.2 mmol)及(dppf)PdCl ₂(43.9 mg，0.06 mmol)之混合物置放在氮氣氛圍下。向此混合物中添加脫氣二㗁烷(2.0 mL)，且在100℃加熱6 h。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物以移除任何不可溶材料，濃縮且直接用於下一步驟中。

步驟 c ：以類似於實例47步驟c之方式製備所需產物(60 mg；30%)。

步驟 d ：以類似於實例47步驟d之方式製備所需產物(40 mg；85%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.91 (s, 2H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 4H), 3.28 - 2.86 (m, 13H), 2.34 (s, 3H), 1.11 - 0.78 (m, 4H)。C ₃₁H ₃₅N ₆O之ESI MS [M+H] ⁺計算值507.3，實驗值507.3。實例 120 ： 7-{3-[4-( 環丙烷磺醯基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-3-(1- 甲基環戊基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并氮呯

步驟 a ：使用迪安-斯塔克分離器，在回流下加熱7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并氮呯鹽酸鹽(904 mg，4.0 mmol)、環戊酮(389.6 μL，4.4 mmol)及1,2,3-三唑(331.5 mg，4.8 mmol)於甲苯(8 mL)中之混合物24 h。在冷卻至室溫之後，添加THF (8 mL)且攪拌以形成均勻混合物。向此反應混合物中添加MeMgBr (8 mL，24 mmol，3.0M於THF中)之溶液，且攪拌1 h。逐滴添加2.0M NaOH水溶液直至pH ~10。分離各相，且水相用EtOAc (2×50 mL)萃取。經合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO ₂，0至100%含CH ₂Cl ₂/MeOH/7N甲醇NH ₃(90:10:1)之CH ₂Cl ₂)純化，得到呈淺棕色油狀之所需產物(273 mg，22%)。

步驟 b ：以類似於實例11步驟c之方式製備所需化合物。

步驟 c ：以類似於實例47步驟c之方式製備所需產物(100 mg；51%)。

步驟 d ：以類似於實例47步驟d之方式製備所需產物(72 mg；80%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 - 3.00 (m, 7H), 2.91 (tt, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.61 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 2H)。C ₃₁H ₃₅N ₄O ₂S之ESI MS [M+H] ⁺計算值527.2，實驗值527.2。實例 121 ： 3-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮

步驟 a ：向配備有磁攪拌棒之40 mL螺帽小瓶中裝入1-溴-4-碘苯(566 mg，2.00 mmol，1 eq)、㗁唑啶酮(191 mg，2.20 mmol，1.1 eq)、Cu(OAc) ₂(36 mg，0.20 mmol，0.1 eq)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(71 mg，0.30 mmol，0.15 eq)、單水合磷酸三鉀(920 mg，4.00 mmol，2 eq)及DMSO (20 mL)。在80℃攪拌所得反應混合物4 h。藉由TLC/LCMS監測反應，且接著冷卻至室溫。添加水(10 mL)，且所得混合物用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。有機層用水洗滌且真空濃縮至乾燥，且經由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(388 mg，80%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.53-7.41 (m, 4H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H); C ₁₀H ₁₀BrNO之ESI MS [M+H] ⁺計算值241.1，實驗值241.3。

步驟 b ：將來自步驟a之產物(388 mg，1.60 mmol)、B ₂pin ₂(488 mg，1.92 mmol)、PdCl ₂(dppf) (59 mg，0.080 mmol)及KOAc (250 mg，2.56 mmol)之混合物置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(16 mL)，且在100℃攪拌反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (30 mL)稀釋，經由矽藻土過濾以移除固體，且再次濃縮，得到所需產物，其未經進一步純化即使用。

步驟 c ：將來自步驟b之粗產物(463 mg，1.60 mmol)、5-溴-3-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(651 mg，1.60 mmol)、PdCl ₂(dppf) (59 mg，0.080 mmol)及K ₂CO ₃(441 mg，3.20 mmol)置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(8 mL)及脫氣水(2 mL)，且在80℃攪拌反應混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (30 mL)稀釋，經MgSO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由矽膠層析(40 g矽膠，己烷:EtOAc，0%至70%梯度(25 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(350 mg，49%)。

步驟 d ：將來自步驟c之產物(177 mg，0.400 mmol)、B ₂pin ₂(123 mg，0.480 mmol)、PdCl ₂(dppf) (15 mg，0.020 mmol)及KOAc (63 mg，0.64 mmol)置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(10 mL)，且在100℃攪拌反應混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (30 mL)稀釋，經由矽藻土過濾以移除固體，且再次濃縮，得到所需產物，其未經進一步純化即使用。

步驟 e ：向在室溫之3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸酯(5.00 g，18.4 mmol)於DCM (92 mL)中之混合物中添加2-溴-5,6,8,9-四氫-7 H-苯并環庚烯-7-酮(4.63 g，19.4 mmol)，隨後添加NaBH(OAc) ₃(4.69 g，22.1 mmol)。接著在室溫攪拌反應混合物。在t = 4小時及t = 8小時添加額外NaBH(OAc) ₃(4.69 g (每次添加))。在最後一次添加之後，在室溫再攪拌反應混合物4小時。添加DCM (250 mL)、水(250 mL)及2 M NaOH(aq) (100 mL，或直至pH ＞ 12)，且攪動混合物，且分離有機相。有機相用4:1:1水:鹽水:2 M NaOH _(aq)(300 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由矽膠層析(己烷:(EtOAc + 1% Et ₃N)；0-100%，5 min；100%，20 min)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(5.13 g，86%)。使用對掌性管柱層析獲得所需鏡像異構物。

步驟 f ：將來自步驟d之產物(0.400 mmol)、來自步驟e之產物(103 mg，0.320 mmol)、PdCl ₂(dppf) (15 mg，0.020 mmol)及K ₂CO ₃(110 mg，0.800 mmol)置放在氮氣下。添加脫氣二㗁烷(8 mL)及脫氣水(2 mL)，且在100℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用EtOAc (30 mL)稀釋，經MgSO ₄乾燥且濃縮。粗材料藉由矽膠層析(12 g矽膠，DCM:MeOH，0%至15%梯度(25 min))純化，得到呈橙色固體狀之所需產物(110 mg，52%)。

步驟 g ：將來自步驟f之產物(110 mg，0.18 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，且添加含3 M HCl之甲醇(5 mL)。在室溫攪拌反應混合物23小時。蒸發甲醇，且殘餘物用飽和NaHCO _3(aq)溶液(5 mL)淬滅。水層用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，且經合併之有機層經MgSO ₄乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠層析(24 g矽膠，DCM:MeOH，0%至15%梯度(25 min))純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(25 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.80 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 3H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.22-1.13 (m, 3H), 0.85-0.80 (m, 1H)。C ₃₁H ₃₁N ₅O ₃之ESI MS [M+H] ⁺計算值522.3，實驗值522.3。實例 122 ： 1-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.57 (brs, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.94 (brs, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.35-1.24 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₃N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值520.3，實驗值520.3。實例 123 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.70 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.15-4,.12 (m, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 5H), 3.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07-2.71 (m, 4H), 2.33 (brs, 1H), 1.84 (brs, 2H), 1.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.90 - 0.73 (m, 1H)。C ₃₁H ₃₄N ₄O ₃之ESI MS [M+H] ⁺計算值511.3，實驗值511.3。實例 124 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2- 甲基丙烷 -2- 磺醯基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.30 (brs, 2H), 3.14-3.13 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 2.33 (brs, 1H), 1.87-1.84 (brs, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₆N ₄O ₃S之ESI MS [M+H] ⁺計算值557.3，實驗值557.2。實例 125 ： N , N- 二甲基 -4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯甲醯胺

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.2, 6.6 Hz, 3H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.6, 8.3 Hz, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 8H), 2.76 (q, J= 14.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.03 (m, 2H)。C ₃₁H ₃₄N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值508.3，實驗值508.3。實例 126 ： (1 R,4 R)-5-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 5H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.76 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 - 1.02 (m, 2H)。C ₃₃H ₃₆N ₅O ₂之ESI MS [M+H] ⁺計算值534.3，實驗值534.2。實例 127 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 氟吖呾 -1- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷

以類似於實例121之方式製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.52 (dddd, J= 57.5, 9.1, 6.0, 3.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.07 (m, 4H), 3.89 (dddd, J= 24.1, 8.9, 3.3, 1.2 Hz, 2H), 3.56 (dd, J= 19.2, 8.3 Hz, 4H), 3.16 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 2.78 (q, J= 13.7 Hz, 2H), 2.36 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 2H)。C ₃₂H ₃₄FN ₄O之ESI MS [M+H] ⁺計算值509.6，實驗值509.5。 生物學 實例量測 Axl 抑制劑之胞內結合

根據製造商之建議進行Axl NanoBRET ^TM胞內激酶分析(Promega，N2540)。簡言之，根據製造商之建議，在實驗前一天，利用Fugene HD轉染劑(Promega，E2311)，用Axl-NanoLuc融合載體(Promega，NV1071)短暫轉染HEK-293細胞。

在分析當天，收集細胞，且以2e5個細胞/毫升濃度再懸浮於Opti-MEM培養基(ThermoFisher，31985070)中。連續稀釋測試化合物，且以200 nL (於100% DMSO中)分配至白色384孔聚苯乙烯盤中。接著對於具有0.5% DMSO之8K個細胞/孔之最終條件，每孔添加40 μL再懸浮的細胞。在於37℃及5% CO ₂下一小時化合物預培育之後，細胞與0.35 μM K-5 NanoBRET示蹤劑一起在37℃及5% CO ₂下進一步培育兩小時。根據套組手冊製備20 ml之3×受質加抑制劑溶液，且將其添加至細胞中，隨後30秒脈衝離心旋轉。接著，立即利用Envision (Perkin Elmer)盤讀取器讀取盤。藉由採用在610 nm與450 nm下讀取之發射的比率來量測BRET訊號。化合物結合係基於由替換K-5示蹤劑引起之BRET訊號減少。DMSO處理之活性用作中性對照且標準化為100%活性，且達到100%抑制之在20 µM下之CEP-40783對照化合物用作陽性對照且標準化為0%活性。藉由在GraphPad Prism軟體中百分比活性之4參數非線性回歸擬合來測定化合物之IC ₅₀值。值報導於表1 (細胞結合)中。 Axl 抑制劑之生物化學化合物效能之量測

純化的重組人類AXL、TYRO3及MER蛋白係購自Invitrogen™。將10 nM AXL、2 nM TYRO3或MER與不同濃度之化合物一起在384孔微量盤(Corning™ #3640)中之20 µl總體積的50 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl ₂、0.01% BSA、1 mM DTT及2% DMSO中在室溫培育1 h。AXL、TYRO3及MER酶反應藉由以下來起始：將10 µl酶及化合物混合物轉移至在384孔微量盤(Corning™ #3640)中之50 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl ₂、0.01% BSA、1 mM DTT中，在室溫培育的10 µl 1.6 µM TK受質-生物素(HTRF® KinEASE-TK套組，Cisbio)及1400 µM ATP中，得到最終反應條件：含5 nm AXL、1 nM TYRO3或MER、800 nM TK受質-生物素及700 µM ATP之50 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl ₂、0.01% BSA、1 mM DTT及1% DMSO中，與不同濃度的化合物。在室溫培育2 h之後，AXL、TYRO3及MER酶反應藉由以下來終止：將10 µl反應物轉移至白色384孔微量盤(Perkin Elmer，OptiPlate 384)中之10 µl偵測混合物(400 nM鏈黴抗生物素蛋白-XL665，TK抗體-穴狀合物200倍稀釋液及偵測緩衝液，HTRF® KinEASE-TK套組，Cisbio)中。對於HTRF，在室溫培育1 h之後，將盤放入盤讀取器(Evision)中以在665/620 nm (受體/供體)下讀取。DMSO空白組(最小抑制= 100%活性)之值用作陰性對照。陽性對照藉由如下來確立：添加5 µl酶及DMSO混合物至10 µl偵測混合物中，隨後添加5 µl TK受質-生物素及ATP混合物(最大抑制= 0%活性)。為了計算百分比活性，使用等式1。比率 _665/620為在所給出化合物濃度下之值：

導致50%之酶活性損失之化合物濃度( IC ₅₀)係藉由GraphPad Prism，使用等式2 (其中N為希爾(Hill)係數)來計算：

值報導於表1 (生物化學效能)中。表 1 ：特定實例之生物化學效能及細胞效能(IC ₅₀：+意謂＞ 1 μM，++意謂100 nM至1 μM，+++意謂＜ 100 nM)

實例	細胞結合	生物化學效能
AXL	AXL	MER	TYRO3
1	+++	+++	++	+++
2	+	+	+	+
3	+++	+++	++	+++
4	+++	+++	++	++
5	+++	+++	++	+++
6	++	+++	+	++
7	+++	+++	++	++
8	+	+++	+	+
9	+++	+++	++	+++
10	++	+++	++	++
11	+++	+++	++	++
12	++	+++	+	+
13	++
14	+
15	+
16	++	+++	++	++
17	++	+++	+	++
18	++
19	+	++
20	+++	+++	++	+++
21	+++	+++	++	++
22	+++	+++	++	+++
23	++	+++	++	++
24	+++	+++	++	++
25	+++	+++	++	+++
26	++	+++	+	++
27	++	+++	+	+
28	+
29	+
30	++	+++	++	+++
31	++	+++	++	+++
32	++	+++	++	++
33	+	++
34	+	+++	+	++
35	+++	+++	++	++
36	+++	+++	++	+++
37	+++	+++	++	++
38	+++	+++	++	+++
39	+++	+++	++	++
40	+++	+++	++	+++
41	+++	+++	++	+++
42	+++	+++	++	+++
43	+++	+++
44	+++	+++
45	++	+++	+	++
46	+++	+++	++	++
47	+++	+++	++	+++
48	++	+++	+	++
49	+++	+++	++	+++
50	+++	+++	+++	+++
51	++	++
52	+++	+++	++	+++
53	+++	+++	++	+++
54	+++	+++	+++	+++
55	+++	+++	++	+++
56	+++	+++	+++	+++
57	+++	+++	++	++
58	++	+++	++	++
59	+++	+++	++	+++
60	+	++	++	++
61	+	+	+	+
62	+++	+++	++	++
63	+++	+++	++	++
64	+	+++	+	++
65	+++	+++	++	++
66	+++	+++	++	+++
67	+++	+++	++	+++
68	+++	+++	+++	+++
69	+++	+++	++	++
70	+++	+++	+	++
71	+++
72	+++	+++	+	++
73	+++	+++	+++	+++
74	+++	+++	+++	+++
75	+++	+++	+++	+++
76	+++	+++	++	++
77	+++	+++	+++	+++
78	+++	+++	++	+++
79	+++	+++	++	+++
80	+++	+++	++	+++
81	+++	+++	++	+++
82	+++	+++	+++	+++
83	+++	+++	+++	+++
84	+++	+++	+++	+++
85	+++	+++	++	+++
86	++	+++
87	++	+++	++	++
88	+++	+++	+	++
89	+++	+++	++	++
90	++	+++	+	+
91	+++	+++	++	+++
92	++	+++	++	++
93	+++	+++	+++	+++
94	+++	+++	++	+++
95	+++	+++	++	+++
96	+	+++	+	++
97	+	+++	+	++
98	++	+++	++	++
99	+++	+++	+	+
100	++	+++	++	++
101	+	+++	+	++
102	+	++	+	+
103	++	+++	+	++
104	+++	+++	++	+++
105	+++	+++	+	++
106	++	+++
107	+	+++	+	++
108	++	+++	+	++
109	+++	+++	+	++
110	+++	+++	++	++
111	+++	+++	++	+++
112	++	+++	+	++
113	++	+++	+	++
114	+++	+++	+	++
115	++	+++	++	++
116	+++
117	+++	+++	+	+
118	+++	+++	+	+
119	++	+++	+	+++
120	++	+++	+	++
121	+++	+++	+	++
122	+++	+++	+	+
123	+++	+++	+	++
124	+++	+++	++	++
125	+++	+++	++	++
126	++	+++	+	+
127	+++	+++	+	++

本文中描述本發明之特定實施例，包括本發明人已知的用於實現本發明之最佳模式。在閱讀前述描述後，所揭示實施例之變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期，彼等熟習此項技術者可按需要採用此類變體。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上文所描述之要素在其所有可能變化中之任何組合。

在本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻均以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特異性且個別地指示為以引用之方式併入一般。

Claims

一種由式(I)表示之化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G ¹為N或CR ^G1； G ²為CR ^G2或N； G ³為CR ^G3或N； G ⁴為CR ^G4或N； G ⁵為CR ^G5或N； R ^G1係選自由以下組成之群：H、C _1-3烷基、鹵素、C _1-3鹵烷基及CN；各R ^G2、R ^G3、R ^G4及R ^G5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-3鹵烷基、-O-C _1-3烷基、-O-C _1-3鹵烷基、-NR ^aR ^b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH； A為選自由以下組成之群之稠環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其中之各者經1至4個R ²取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；其中當A為哌啶或1,4-氧氮雜環庚烷時，G ¹為N； R ¹係選自由以下組成之群： i) 苯基或具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點的5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經0-3個R ³取代； ii) 4至8員雜環烷基，其具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，經0-3個R ⁴取代基取代，且進一步經0或1個鄰接於氮原子之側氧基(=O)取代；及 iii) 經0-3個R ⁴取代基取代之C _3-7環烷基；各R ²係獨立地選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、-Y ¹-O-C _1-7烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-NR ^aR ^b、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、4至8員雜環烷基、-NR ^a-(4至8員雜環烷基)、-C(O)-(4至8員雜環烷基)、-X ¹-(4至8員雜環烷基)及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-C _4-7雜環烷基、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH；各R ⁴係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、CN、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-C(O)NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-C(O)O-C _1-7烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基，其中-NR ^aR ^b、-NR ^a-C(O)-C _1-7烷基、-NR ^a-C(O)-C _3-7環烷基、-NR ^a-S(O) ₂-C _1-7烷基及-NR ^a-S(O) _2-C _3-7環烷基不直接與R ¹之該4至8員雜環烷基之氮原子環成員連接以形成N-N鍵； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C _1-4烷基及-NH ₂；各X ¹為C _1-7伸烷基或C _3-7伸環烷基；各Y ¹為C _2-7伸烷基或C _3-7伸環烷基，其中兩個連接的雜原子不與共同碳原子連接；各R ^a及R ^b係獨立地選自由以下組成之群：H、C _1-7烷基、C _1-7鹵烷基、C _1-4烷氧基C _1-4烷基及C _3-7環烷基；或 R ^a及R ^b與其所連接之氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點且經0-3個獨立地選自以下之基團取代的4-8員雜環烷基環：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ¹為N。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ¹為CH。
如請求項 1 至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²為CH或CF。
如請求項 1 至 4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ³係選自由以下組成之群：CH、C(CH ₃)及N。
如請求項 1 至 5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁴為CH或N。
如請求項 1 至 6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁵為CH或N。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ¹為N且G ²為CH。
如請求項 8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ³為CH。
如請求項 9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁴為CH。
如請求項 10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁵為CH。
如請求項 1 至 11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中稠環A具有選自由以下組成之群之式：
，其中之各者經1至4個R ²取代。
如請求項 12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中稠環A具有下式：
。
如請求項 13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R ²為-NR ^aR ^b。
如請求項 1至 14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為經1-3個R ³取代之苯基。
如請求項 1至 15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-7烷基、C _2-7烯基、C _3-7炔基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-7烷基、-O-C _3-7環烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-7烷基、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基及-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基，其中該環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。
如請求項 1至 15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C _1-4烷基、C _3-6環烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、C _1-4鹵羥烷基、-O-C _1-4烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _1-4鹵烷基、-X ¹-CN、-X ¹-O-C _1-4烷基、-O-Y ¹-O-C _1-4烷基、-NR ^aR ^b、-X ¹-NR ^aR ^b、-O-Y ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-S(O) ₂-(4至6員雜環烷基)、-C(O)NH-(4至6員雜環烷基)、4至6員雜環烷基及-O-X ¹-(4至6員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。
如請求項 1至 15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ³係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C _1-7烷基、C _3-7環烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥烷基、C _1-6鹵羥烷基、-O-C _1-6鹵烷基、-X ¹-CN、-O-Y ¹-O-C _1-7烷基、-X ¹-NR ^aR ^b、-C(O)-NR ^aR ^b、-S(O) ₂-NR ^aR ^b、-S(O)(NH)-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7烷基、-S(O) ₂-C _1-7鹵烷基、-S(O) ₂-C _3-7環烷基、-S(O) ₂-Y ¹-O-C _1-3烷基、-C(O)NH-(4至8員雜環烷基)、4至8員雜環烷基及-O-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-2個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點；其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。
如請求項 1至 11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中稠環A具有選自由以下組成之群之式：

，其中之各者進一步經0至2個獨立選擇之R ²基團取代。
如請求項 19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中稠環A具有下式：
。
如請求項 19或 20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與氮連接之R ²係選自由以下組成之群：C _1-7烷基、C _3-6環烷基、-Y ¹-O-C _1-4烷基、-Y ¹-O-C _3-7環烷基、-C(O)-C _1-7烷基、-C(O)-C _3-7環烷基、C _4-7雜環烷基、-C(O)-(4至8員雜環烷基)及-X ¹-(4至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點，且其中該環烷基及該雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基及OH。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ia)：
。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ib)：
其中下標m為0或1；且n為0、1或2，且各R ²可相同或不同。
如請求項 23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ic)：
其中R ⁶係選自由以下組成之群：鹵基、CN、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4羥烷基、-O-C _1-4烷基、側氧基及OH。
如請求項 24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Id)：
。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ie)：
其中下標n為0、1或2，且各R ²可相同或不同。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
。
如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：

。
一種醫藥組合物，其包含如請求項 1 至 28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療至少部分地由AXL介導之疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項 1 至 28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項 29之醫藥組合物。
如請求項 30之方法，其中以有效逆轉、減緩或阻止AXL介導之失調之進展的量投與該化合物。
如請求項 30或 31之方法，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
如請求項 32之方法，其中該癌症為以下之癌症：前列腺、大腸、直腸、胰臟、子宮頸、胃、子宮內膜、子宮、腦、肝、膀胱、卵巢、睪丸、頭、頸、皮膚(包括黑色素瘤及基底癌)、間皮內膜、白血球(包括淋巴瘤及白血病)、食道、乳房、肌肉、結締組織、腸、肺(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺、甲狀腺、腎或骨；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
如請求項 32之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤、腎細胞癌、頭頸癌、食道癌及尿道上皮癌。
如請求項 30或 31之方法，其中該疾病、病症或病狀為免疫相關疾病、病症或病狀。
如請求項 35之方法，其中該免疫相關疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、大腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、貧血、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、巴金森氏症(Parkinson's disease)、感染、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
如請求項 30 至 34中任一項之方法，其進一步包含至少一種額外治療劑。
如請求項 37之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群之藥劑：CD47-SIRPα路徑抑制劑(例如抗CD47抗體)、HIF抑制劑(例如HIF-2α抑制劑)、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生之藥劑、放射治療及化學治療劑。
如請求項 38之方法，其中該至少一種額外治療劑包含CD47-SIRPα路徑抑制劑。
如請求項 38或 39之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種阻斷以下中之至少一者之活性的免疫檢查點抑制劑：PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成員、TIM-3、TIGIT或CTLA-4。
如請求項 40之方法，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑。
如請求項 41之方法，其中阻斷PD-1或PD-L1之活性之該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：阿維單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、巴提利單抗(balstilimab)、布地格單抗(budigalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、科西貝利單抗(cosibelimab)、多斯利單抗(dostarlimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依普利單抗(emiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、埃本利單抗(ezabenlimab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、皮米單抗(pimivalimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、薩桑利單抗(sasanlimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、辛迪單抗(sintilmab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)及賽帕利單抗(zimberelimab)。
如請求項 41之方法，其中阻斷PD-1或PD-L1之活性之該免疫檢查點抑制劑為賽帕利單抗。
如請求項 40之方法，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑。
如請求項 44之方法，其中阻斷TIGIT之活性之該免疫檢查點抑制劑係選自AB308、多凡單抗(domvanalimab)、艾吉利單抗(etigilimab)、歐司珀利單抗(ociperlimab)、替拉格魯單抗(tiragolumab)或韋博妥單抗(vibostolimab)。
如請求項 44之方法，其中阻斷TIGIT之活性之該免疫檢查點抑制劑為AB308或多凡單抗。
如請求項 37 至 46中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種選自由以下組成之群之靶向腺苷之胞外產生的藥劑：A _2aR/A _2bR拮抗劑、CD73抑制劑及CD39抑制劑。
如請求項 47之方法，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生之藥劑係選自由以下組成之群：艾魯美冷(etrumadenant)、艾露帕冷(inupadenant)、他米那冷(taminadenant)、檸檬酸咖啡因、艾瑪瑞冷(imaradenant)、賽佛瑞冷(ciforadenant)及昆利司他(quemliclustat)。
如請求項 47之方法，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生之藥劑為艾魯美冷及/或昆利司他。
如請求項 37 至 49中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含選自由以下組成之群之HIF-2α抑制劑：貝珠替凡(belzutifan)、ARO-HIF2、PT-2385及AB521。
如請求項 50之方法，其中該HIF-2α抑制劑為AB521。
如請求項 37 至 51中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含化學治療劑。
如請求項 37 至 52中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含放射。
如請求項 37 至 53中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係以組合形式投與。
如請求項 37 至 53中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係依序投與。
如請求項 37 至 53中任一項之方法，其中投與該化合物及該至少一種額外治療劑之治療期重疊。
一種組合，其包含如請求項 1 至 28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外治療劑。
如請求項 57之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群之藥劑：CD47-SIRPα路徑抑制劑(例如抗CD47抗體)、HIF抑制劑(例如HIF-2α抑制劑)、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生之藥劑、放射治療及化學治療劑。
如請求項 58之組合，其中該至少一種額外治療劑包含CD47-SIRPα路徑抑制劑。
如請求項 58或 59之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種阻斷以下中之至少一者之活性的免疫檢查點抑制劑：PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成員、TIM-3、TIGIT或CTLA-4。
如請求項 60之組合，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑。
如請求項 62之組合，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑。
如請求項 57 至 62中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含基於鉑、基於蒽環黴素(anthracycline)或基於類紫杉醇之化學治療劑。
如請求項 63之組合，其中該化學治療劑係選自由以下組成之群：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、小紅莓(doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
一種抑制個體中之AXL之活性之方法，其包含向該個體投與如請求項 1至 28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項 29之醫藥組合物。