TWI812494B - 用於治療癌症相關病症之唑嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本文闡述作為A 2A及A 2B腺苷受體中之至少一者之抑制劑的化合物及含有該化合物之組合物及合成該化合物之方法。本文闡述該化合物及該等組合物之用途，其可用於治療各種各樣的疾病、病症及病況，包括至少部分地由該腺苷A 2A受體及/或該腺苷A 2B受體介導之癌症相關及免疫相關病症。

Description

用於治療癌症相關病症之唑嘧啶
腺苷係包含腺嘌呤及核糖分子(呋喃核糖)之複合物之嘌呤核苷化合物。腺苷天然存在於哺乳動物中且在若干生物化學過程(包括能量轉移(作為腺苷三磷酸及腺苷單磷酸)及信號轉導(作為環狀腺苷單磷酸))中起重要作用。腺苷亦用於與血管舒張(包括心臟血管舒張)相關之過程且充當神經調節劑(例如，認為其參與促進睡眠相關)。除其參與該等生物化學過程以外，腺苷用作治療性抗心律不整劑來治療(例如)室上性心動過速。如本文進一步論述，腫瘤藉由抑制免疫功能及促進耐受性來逃避宿主反應，且已顯示腺苷在介導免疫系統之腫瘤逃避中起重要作用。已確立藉助表現於各種免疫細胞子集及內皮細胞上之A 2ARs及A 2BRs之腺苷信號傳導在發炎反應期間保護組織方面具有重要作用。因此，在某些條件下，腺苷保護腫瘤免予免疫破壞(例如，參見Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。 腺苷受體係一類以腺苷作為內源性配體之嘌呤能G蛋白偶合受體。人類中四種類型之腺苷受體稱為A 1、A 2A、A 2B及A 3。已提出A 1之調節用於管控及治療(例如)神經病症、氣喘及心臟及腎衰竭；已提出A 2A拮抗劑用於管控及治療(例如)帕金森氏病(Parkinson’s disease)；已提出A 2B之調節用於管控及治療(例如)慢性肺病(包括氣喘)；且已提出A 3之調節用於管控及治療(例如)氣喘及慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症及中風。 在歷史上，腺苷受體之調節劑一直係非選擇性的。此在某些適應症中係可接受的，例如其中作用於心臟組織中之所有四種腺苷受體之內源性激動劑腺苷經非經腸投與來治療嚴重心動過速。然而，使用亞型選擇性腺苷受體激動劑及拮抗劑可達成期望之結果同時最小化或消除不良效應。 因此，業內需要亞型選擇性腺苷受體激動劑。本發明可解決此需要且亦提供相關優點。
本發明係關於調節腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)之化合物及包含該化合物之組合物(例如，醫藥組合物)。下文詳細闡述該等化合物，包括其合成方法及組合物。 本發明亦係關於該等化合物及該等組合物之用途，其用於治療及/或預防整體或部分地由腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)介導之各種各樣的疾病、病症及病況。該等疾病、病症及病況在本文別處有詳細闡述。除非另外指示，否則當本文闡述本發明化合物之用途時，應理解，該等化合物可呈組合物(例如，醫藥組合物)之形式。 如下文所論述，儘管相信本發明化合物係藉由抑制腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)來實現其活性，但實踐本發明無需精確瞭解化合物之潛在作用機制。設想化合物可藉助直接或間接抑制腺苷酸環化酶替代地實現其活性。亦設想化合物可藉助抑制A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)以及腺苷酸環化酶實現其活性。儘管本發明化合物在本文通常稱作腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)抑制劑，但應理解，該術語「A 2AR/A 2BR抑制劑」涵蓋藉助抑制A 2AR、A 2BR或腺苷酸環化酶個別地起作用之化合物及/或藉助抑制A 2AR、A 2BR及腺苷酸環化酶起作用之化合物。 發現在各種腫瘤細胞中A 2A及A 2B細胞表面腺苷受體均上調。因此，A 2A及/或A 2B腺苷受體之拮抗劑代表一類新穎有希望的腫瘤學治療劑。 A 2A腺苷受體之活化經由抑制T細胞調控功能及抑制天然殺手細胞細胞毒性及腫瘤特異性CD4+/CD8+活性來抑制對腫瘤之免疫反應。因此，藉由特定拮抗劑抑制此受體亞型可增強癌症療法中之免疫治療劑。A 2B腺苷受體之活化經由微血管內皮細胞中血管生成因子之表現程度上調而在腫瘤之發展中起作用。[例如參見P. Fishman等人，Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]。此外，腺苷受體2A阻斷已顯示藉助增強之抗腫瘤T細胞反應增加抗PD-1之效能(P. Beavis等人，Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211，2015年2月11日公開)。下文闡述A 2ARs及A 2BRs之作用之更全面論述。 腺苷 2A 受體 (A 2AR) A 2AR (亦稱為ADORA2A)係G蛋白偶合受體(GPCR)，其係具有七個跨膜α螺旋之家族成員。基於A 2AR之結晶結構，該A 2AR包含不同於其他結構確定之GPCR (例如，β-2腎上腺素受體)之配體結合袋。 如本文別處所闡述，腺苷參與介導免疫系統之腫瘤逃避。A 2AR在介導腺苷誘導之抗發炎反應中起關鍵、非冗餘作用。A 2AR負性調控免疫反應，且因此對A 2AR活化之藥理學抑制已證明係增強免疫療法之可行方式。 如上所述，A 2AR之活化影響適應性免疫反應；舉例而言，A 2AR不僅藉由強烈抑制T細胞功能且亦藉由促進調控T細胞之發育來保護宿主免遭過量組織破壞。由於A 2AR活化係適應性免疫反應之有效抑制劑，故腫瘤源腺苷已參與阻斷抗腫瘤免疫性。 除A 2AR之其他作用以外，A 2AR已參與選擇性地增強抗發炎細胞介素，促進PD-1及CTLA-4之上調，促進LAG-3及Foxp3+調控T細胞之生成及介導調控T細胞之抑制。本文進一步論述PD-1、CTLA-4及其他免疫檢查點。由於所有該等免疫抑制性質皆已被鑑別為腫瘤逃避宿主反應之機制，故包括A 2AR拮抗劑之癌症免疫療程可增強腫瘤免疫療法。[通常參見Naganuma, M.等人(2006) J Immunol 177:2765-769]。 A 2AR拮抗劑在化學療法及放射療法中可能起重要作用。從機理上看，已提出在化學療法或放射療法期間伴隨投與A 2AR拮抗劑會引起腫瘤特異性T細胞之擴增，同時預防腫瘤特異性調控T細胞之誘導。此外，考慮到A 2AR拮抗劑與腫瘤疫苗之作用機制不同，認為組合A 2AR拮抗劑與腫瘤疫苗可提供至少加性效應。最後，A 2AR拮抗劑可最有效地與腫瘤疫苗及其他檢查點阻斷劑組合使用。舉例而言，阻斷PD-1參與以及抑制A 2AR可減弱腫瘤關閉腫瘤特異性效應物T細胞之能力(例如參見Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。此外，已發現藉助A 2AR受體之腺苷信號傳導係有希望的負反饋環，且臨床前研究已證實A 2AR活化之阻斷可顯著增強抗腫瘤免疫性(Sitkovsky, MV等人(2014) Cancer Immun Res 2:598-605)。 腺苷 2B 受體 (A 2BR) A 2bR (亦稱為ADORA2B)係在許多不同細胞類型中發現之GPCR。其需要較其他腺苷受體亞型(例如，A 1R、A 2AR及A 3R)更高濃度之腺苷來活化(Fredholm BB等人(2001) Biochem Pharmacol 61:443-448)。在(例如)通常觀察到低氧之腫瘤中可看到該等情況。與其他腺苷受體亞型相反，A 2BR在與大量腺苷釋放相關之病理生理病況中可起重要作用。因此，此腺苷受體亞型之選擇性阻斷或刺激可能不會干擾經由其他腺苷受體亞型介導之腺苷之許多重要生理功能。然而，導致A 2BR介導之抑制之路徑尚未完全瞭解。 血管生成代表腫瘤生長之關鍵機制。血管生成過程受到一系列血管生成因子之高度調控且在與低氧相關之特定情況下由腺苷觸發。A 2BR表現於人類微血管內皮細胞中，其中其在血管生成因子(例如血管內皮生長因子(VEGF))之表現之調控中起重要作用。在某些腫瘤類型中，已觀察到低氧造成A 2BRs之上調，表明A 2BRs在介導腺苷對血管生成之效應中起關鍵作用。因此，A 2BRs之阻斷可藉由限制腫瘤細胞之氧供應來限制腫瘤生長。此外，涉及腺苷酸環化酶活化之實驗指示，A 2BRs在某些腫瘤細胞中係唯一的腺苷受體亞型，表明A 2BR拮抗劑對特定腫瘤類型可展現效應(例如，參見Feoktistov, I.等人(2003) Circ Res 92:485-492)。 最近的數據使理解A 2BR調節劑之精確作用變得複雜。如上文所論述，數據證實A 2BR在介導腺苷對腫瘤生長及進展之效應中起重要作用。實際上，血管生成之抑制及ERK 1/2磷酸化之抑制代表基於作為靶標之A 2BR之潛在抗癌治療的最有趣效應。然而，儘管血管生成之抑制需要使用A 2BR拮抗劑，但經由其他臨床相關路徑(例如，MAP激酶路徑)對生長信號傳導之抑制可藉助利用A 2BR激動劑之治療來達成(例如，參見Graham, S.等人(2001) Eur J Pharmaol 420:19-26)。其他實驗之結果可指示，激動劑及拮抗劑二者若在疾病及其治療之不同階段使用則將與其他治療措施組合提供有用的治療選項。 在一個特定態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， G 1係N或CR 3a； G 2係N或CR 3b； G 3係N或CR 3c； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地係H、氘或C 1-3烷基； R 1a及R 1b各自獨立地選自由以下各項組成之群： i)      H或氘， ii)     C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代， iii)    -X 1-O-C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代， iv)    -C(O)-R 6， v)      Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代，及 vi)    -X 1-Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代；或 vii)   R 1a及R 1b與其所附接之氮一起形成視情況經1至3個R 8取代基取代之5至6員雜環烷基環，其中該雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點； 每一Y係C 3-8環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基； R 2及R 4各自獨立地係H、氘或C 1-3烷基； Ar 1係苯基或5至6員雜芳基，其每一者視情況經1至3個R 9取代； Ar 2係苯基或5至6員雜芳基，其每一者視情況經1至3個R 10取代； 其中Ar 1及Ar 2之5至6員雜芳基各自獨立地具有1至3個選自由以下各項組成之群之雜原子環頂點：O、N、N +-O -及S； 每一X 1係C 1-6伸烷基； 每一R 5獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、C 3-8環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)OR a及側氧基； 每一R 6係C 1-8烷基或Y，其每一者視情況經1至3個選自由以下各項組成之群之取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C 1-8烷基； 每一R 7獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、羥基、-O-C 1-8烷基、側氧基及C(O)OR a； 每一R 8獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、羥基及側氧基； 每一R 9獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、-O-C 1-8烷基、-O-C 1-8氘代烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基、-X 1-O-X 1-O-C 1-8烷基、-C(O)OR a、鹵素、氰基、-NR bR c、Y、-X 1-C 3-8環烷基及-X 2-Z，其中X 2選自由以下各項組成之群：C 1-6伸烷基、-C 1-6伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O) 2-，Z係具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基，且其中該等R 9取代基中之每一者視情況經1至3個R 11取代； 每一R 10獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、鹵基、氰基、-O-C 1-8烷基、-O-C 1-8氘代烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-C(O)NR dR e及具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜芳基，其中該等R 10取代基中之每一者視情況經1至3個R 12取代，或Ar 2之毗鄰環頂點上之兩個R 10視情況經組合以形成視情況經1至2個鹵素取代之5員雜環； 每一R 11獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、鹵基、氰基、-NR dR e、-C(O)OR a、苯基、C 3-8環烷基及視情況經C(O)OR a取代之C 1-4烷基； 每一R 12獨立地選自由以下各項組成之群：鹵基、氰基、羥基、-C(O)OR a；且 每一R a係H、氘或C 1-6烷基； 每一R b及R c獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-C(O)OR a及-X 1-C(O)OR a； 每一R d及R e獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基；且 條件係當時G 1及G 2各自為N，G 3係CH，R 2係CH 3，且R 1a及R 1b各自係H或氘，則Ar 2不為2-噻吩基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、3-鹵苯基或4-鹵苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基或2-甲基苯基或4-甲基苯基。 在一些實施例中，本發明涵蓋具有下式之化合物： (化合物I) 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。如下文所闡述，化合物I係A 2AR及A 2BR之有效拮抗劑，且對兩種受體之功效均小於10 nM。 在一些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如，人類)之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑。在一些實施例中，本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其係藉由向個體投與有效逆轉或終止A 2AR介導之免疫抑制之進展之量的至少一種本文所述化合物進行。在一些實施例中，A 2AR介導之免疫抑制係由抗原呈遞細胞(APC)介導。 可使用本文所闡述之化合物及組合物治療之癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底細胞癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌及睪丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，該癌症係黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、子宮頸癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為本發明化合物及組合物之治療之候選者之癌症。 本發明涵蓋治療接受骨髓移植或外周血幹細胞移植之個體之方法，其係藉由投與足以增加對腫瘤抗原之延遲型過敏性反應、延遲移植後惡性病之復發時間、延長移植後無復發存活時間及/或增加移植後長期存活的治療有效量之A 2AR/A 2BR抑制劑進行。 在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如，人類)之感染性病症(例如，病毒感染)之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種A 2AR/A 2BR抑制劑(例如，本發明之新穎抑制劑)。在一些實施例中，感染性病症係病毒感染(例如，慢性病毒感染)、細菌感染、真菌感染、或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染係人類免疫缺失病毒或巨細胞病毒。 在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如，人類)之免疫相關疾病、病症或病況之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑。下文闡述免疫相關疾病、病症及病況之實例。 可藉由調節A 2AR/A 2BR活性完全或部分地治療或預防之其他疾病、病症及病況係本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑化合物之候選適應症。 本發明另外涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑與一或多種其他藥劑之組合之用途。該一或多種其他藥劑可具有一些腺苷A 2A受體及/或腺苷A 2B受體調節活性；替代地，其可藉助不同作用機制來起作用。在一些實施例中，該等藥劑包含輻射(例如，局部放射療法或全身放射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模式。當利用組合療法時，本文所闡述之化合物及該一或多種其他藥劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且該等治療模式可同時、依序或藉助一些其他方案來投與。舉例而言，本發明涵蓋其中輻射階段在化學治療階段之後進行之療程。組合療法可具有加性或協同效應。下文闡述組合療法之其他益處。 在特定實施例中，本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑與免疫檢查點抑制劑之組合之用途。免疫檢查點之阻斷導致抗原特異性T細胞反應之擴增，其已顯示係人類癌症治療劑中之有希望的方法。作為阻斷候選者之免疫檢查點(配體及受體)之實例包括以下各項：PD1 (程式性細胞死亡蛋白1)；PDL1 (PD1配體)；BTLA (B及T淋巴球減弱子)；CTLA4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4)；TIM3 (T細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴球活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)；及殺傷抑制性受體，該等免疫檢查點中之一部分在各種類型之腫瘤細胞中選擇性地上調。在本文中別處詳細論述免疫檢查點抑制劑及利用其之組合療法。 在其他實施例中，本發明提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種化學治療劑，該等藥劑包括(但不限於)烷基化劑(例如，氮芥，例如氮芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥；氮丙啶，例如噻替派(thiotepa)；甲烷磺酸酯，例如白消安(busulfan)；核苷類似物(例如，吉西他濱(gemcitabine))；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲黴素(streptozocin)；拓樸異構酶1抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan))；鉑複合物，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物還原性烷基化劑，例如絲裂黴素(mitomycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及六甲蜜胺(altretamine))；基於蒽環之療法(例如，多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)及伊達比星(idarubicin))；DNA鏈斷裂劑(例如，博來黴素(bleomycin))；拓樸異構酶II抑制劑(例如，安吖啶(amsacrine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、伊達比星、米托蒽醌(mitoxantrone)、多柔比星、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))；DNA小溝結合劑(例如，普卡黴素(plicamydin))；抗代謝物(例如，葉酸拮抗劑，例如胺甲喋呤(methotrexate)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘧啶拮抗劑，例如氟尿嘧啶、氟去氧尿苷、CB3717、阿紮胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)及氟尿苷；嘌呤拮抗劑，例如巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他汀(pentostatin)；利血生(asparginase)；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如，長春新鹼(vincristine)、雌氮芥(estramustine)、長春鹼(vinblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、埃博黴素(epothilone)衍生物及太平洋紫杉醇(paclitaxel))；激素劑(例如，雌激素；結合型雌激素；乙炔雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚(chlortrianisen)；己二烯雌酚(idenestrol)；助孕素，例如羥助孕酮己酯、甲羥助孕酮及甲地孕酮；及雄激素，例如睪固酮、睪固酮丙酸酯、氟甲睪酮及甲基睪固酮)；腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)及普賴蘇濃)；黃體化激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如，乙酸柳培林(leuprolide acetate)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate))；及抗激素抗原(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、抗雄激素劑，例如氟他胺(flutamide)；及抗腎上腺劑，例如米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide))。本發明亦涵蓋A 2AR/A 2BR抑制劑與業內已知之其他藥劑(例如，三氧化二砷)及未來研發之其他化學治療劑之組合之用途。 在涉及癌症治療方法之一些實施例中，與至少一種化學治療劑組合投與治療有效量之本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑使得癌症存活率大於藉由單獨投與任一者所觀察到之癌症存活率。在涉及癌症治療方法之其他實施例中，與至少一種化學治療劑組合投與治療有效量之本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑使得腫瘤大小之減少或腫瘤生長之減緩大於藉由單獨投與一種藥劑所觀察到的腫瘤大小或腫瘤生長之減少。 在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在具體實施例中，該至少一種STI選自由以下各項組成之群：bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑(FTI)。在本文中別處闡述其他候選者STI藥劑。 本發明亦涵蓋增加個體中腫瘤細胞之排斥之方法，其包含與至少一種化學治療劑及/或放射療法結合投與A 2AR/A 2BR抑制劑，其中所得到的腫瘤細胞排斥大於藉由單獨投與A 2AR/A 2BR抑制劑、化學治療劑或放射療法所獲得者。 在其他實施例中，本發明提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種不同於A 2AR/A 2BR抑制劑之免疫調節劑。在特定實施例中，至少一種免疫調節劑選自由以下各項組成之群：CD4OL、B7、B7RP1、ant-CD40、抗CD38、抗ICOS、4-IBB配體、樹突細胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-a/-13、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、抗IL-10及吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)抑制劑。在本文中別處闡述其他候選者免疫調節劑。 本發明涵蓋包含治療或預防個體(例如，人類)之感染性病症(例如，病毒感染)之方法之實施例，該方法包含向個體投與治療有效量之至少一種本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑及治療有效量之抗感染劑。 在本發明之一些實施例中，該另一治療劑係細胞介素，包括(例如)顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配體。本發明亦涵蓋治療或預防病毒感染(例如，慢性病毒感染)之方法，包括(但不限於) C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)及人類免疫缺失病毒(HIV)。下文進一步論述本文所闡述之化合物用於治療(單獨或作為組合療法之組分)感染之用途。 在其他實施例中，感染性病症之治療係藉助與治療有效量之本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之投與組合共投與疫苗來實現。在一些實施例中，疫苗係抗病毒疫苗，包括(例如)抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗可有效抵抗結核症或瘧疾。在其他實施例中，疫苗係腫瘤疫苗(例如，有效抵抗黑色素瘤之疫苗)；腫瘤疫苗可包含遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之細胞系，包括已經轉染以表現顆粒球-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)之遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之細胞系。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突細胞。 在一些實施例中，本發明涵蓋與一或多種抗微生物劑組合使用本文所闡述之化合物之方法。 在涉及藉由投與A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療劑來治療感染之某些實施例中，在投與A 2AR/A 2BR抑制劑及其他治療劑之後所觀察到之感染症狀較在單獨投與任一者之後所觀察到之同一感染症狀有所改良。在一些實施例中，所觀察到之感染症狀可能在以下方面有所降低：病毒負荷、CD4 +T細胞計數之增加、伺機性感染之降低、延長之存活時間、慢性感染之根除或其組合。
本申請案主張2017年1月20日提出申請之美國臨時申請案第62/448,608號及2017年3月30日提出申請之美國臨時申請案第62/479,005號之優先權，出於所有目的該等申請案之內容係以引用方式併入本文中。在進一步闡述本發明之前，應理解，本發明並不限於本文所闡述之具體實施例，且亦應瞭解本文所使用之術語係僅出於闡述具體實施例之目的，且並非意欲進行限制。 倘若提供值之範圍，則應瞭解，該範圍之上限與下限間之每一居中值及該所述範圍中之任何其他所述值或居中值均涵蓋在本發明之範圍內，除非上下文另有明確指示，否則該每一居中值精確至下限單位之十分之一。該等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍內，且亦涵蓋在本發明內，受到所述範圍中任何特別排除之限制。倘若所述範圍包括限值中之一者或二者，則本發明中亦包括排除彼等所包括限值中之任一者或二者之範圍。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同之含義。 除非上下文另外明確指示，否則本文所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可設計為不包括任何可選要素。因此，此陳述意欲用作前置基礎以結合申請專利範圍要素之列舉使用諸如「僅僅」、「僅」及諸如此類等排他性術語或使用「負面」限制。 本文所論述之公開案僅因為其揭示內容先於本申請案之申請日期而提供。此外，所提供公開案之日期可能與實際公開案日期不同，所述實際公開案日期可能需要獨立地確認。 概述本文提供(例如)用於抑制腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)之化合物及組合物及包含其之醫藥組合物。本文亦提供(例如)治療或預防由腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)之抑制介導之疾病、病症或病況或其症狀之方法。 定義除非另外指示，否則以下術語意欲具有下文所闡述之含義。其他術語係在整個說明書之其他地方進行定義。 除非另外陳述，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指具有指定碳原子數之直鏈或具支鏈烴基團(亦即C 1- 8意指1至8個碳)。烷基可包括任一數量個碳，例如C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 1-7、C 1-8 、C 1-9、C 1-10、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。 術語「伸烷基」係指具有指示碳原子數且連接至少兩個其他基團(亦即二價烴基團)之直鏈或具支鏈、飽和、脂肪族基團。連接至伸烷基之該兩個部分可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH 2) n-之二價基團，其中n係1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基在本申請案中通常稱作X 1或X 2基團，其可經取代或未經取代。當包含X 1或X 2之基團視情況經取代時，應瞭解可選取代可在該部分之伸烷基部分上。 術語「環烷基」係指具有指示環原子數(例如，C 3-6環烷基)且完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵之烴環。「環烷基」亦欲指二環及多環烴環，例如二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷等。在一些實施例中，本發明之環烷基化合物係單環C 3-6環烷基部分。 術語「雜環烷基」係指具有指示環頂點(或成員)數且具有1至5個選自N、O及S之雜原子之環烷基環，該等雜原子替代1至5個碳頂點，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。環雜烷基可為單環、二環或多環系統。環雜烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、酞醯亞胺、六氫吡啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、六氫吡嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶及諸如此類。環雜烷基可藉助環碳或雜原子附接至分子之其餘部分。 如本文所用，與本文所繪示之任一化學結構中之單鍵、雙鍵或三鍵相交之波形線「 」代表單鍵、雙鍵或三鍵至分子其餘部分之附接點。另外，延伸至環(例如，苯基環)之中心之鍵意欲指示任一可用環頂點處之附接。熟習此項技術者將瞭解，顯示為附接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且換言之空間相容之環頂點。對於二價組分，代表意欲包括定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意欲包括呈任一定向之鍵聯：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地，「-O-CH 2CH 2-」意欲包括-O-CH 2CH 2-及-CH 2CH 2-O-。 除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」等術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C 1- 4鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。 除非另外陳述，否則術語「芳基」意指多不飽和、通常芳香族烴基，其可為單一環或稠合在一起或共價連接之多個環(至多三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。 術語「雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可藉助雜原子附接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及諸如此類。雜芳基環之取代基可選自下文所述之可接受取代基之群。 在一些實施例中，上文術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將視情況經取代。下文提供每一類型基團之所選取代基。 烷基之可選取代基(包括通常稱作伸烷基、烯基及炔基之彼等基團)可為選自以下各項之各種基團：鹵素、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO 2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O) 2R’、-NH-C(NH 2)=NH、-NR’C(NH 2)=NH、-NH-C(NH 2)=NR’、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R’’、-NR’S(O) 2R’’、-CN(氰基)、-NO 2、芳基、芳基氧基、側氧基、環烷基及雜環烷基，其數目在0至(2m’+1)之範圍內，其中m’係該基團中碳原子之總數。R’、R’’及R’’’各自獨立地指氫、未經取代之C 1- 8烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C 1- 8烷氧基或C 1- 8硫烷氧基或未經取代之芳基-C 1- 4烷基。當R’及R’’附接至相同氮原子時，其可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR’R’’意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 環烷基及雜環烷基之可選取代基可為選自以下之各種基團：視情況經C(O)OR’取代之烷基、鹵素、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO 2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O) 2R’、-NH-C(NH 2)=NH、-NR’C(NH 2)=NH、-NH-C(NH 2)=NR’、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R’’、-NR’S(O) 2R’’、-CN(氰基)、-NO 2、芳基、芳基氧基及側氧基。R’、R’’及R’’’各自獨立地係指氫、未經取代C 1- 8烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C 1- 8烷氧基或C 1- 8硫烷氧基或未經取代之芳基-C 1- 4烷基。 類似地，芳基及雜芳基之可選取代基可變且通常選自：-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R’’、-SR’、-R’、-CN、-NO 2、-CO 2R’、-CONR’R’’、-C(O)R’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’C(O) 2R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NH-C(NH 2)=NH、-NR’C(NH 2)=NH、-NH-C(NH 2)=NR’、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R’’、-NR’S(O) 2R’’、-N 3、全氟(C 1-C 4)烷氧基及全氟(C 1-C 4)烷基，其數目在0至芳香族環系統上開放化合價之總數之範圍內；且其中R’、R’’及R’’’獨立地選自氫、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-8烯基及C 2-8炔基。其他適宜取代基包括藉由1至6個碳原子之伸烷基系鏈附接至環原子之上文芳基取代基中之每一者。 芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH 2) q-U-之取代基替代，其中T及U獨立地係-NH-、-O-、-CH 2-或單鍵，且q係0至2之整數。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CR fR g) r-B-之取代基替代，其中A及B獨立地係-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR’-或單鍵，r係1至3之整數，且R f及R g各自獨立地係H或鹵素。如此形成之新環中之一個單鍵可視情況經雙鍵替代。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CH 2) s-X-(CH 2) t-之取代基替代，其中s及t獨立地係0至3之整數，且X係-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2NR’-。-NR’-及-S(O) 2NR’-中之取代基R’選自氫或未經取代之C 1- 6烷基。 如本文所用術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。 術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括端視見於本文所述化合物上之具體取代基利用相對無毒的酸或鹼製備之活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性之官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與充足量之純淨的或在適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥上可接受之無機鹼之鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺，包括經取代胺、環胺、天然胺及諸如此類，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與充足量純淨的或在適宜惰性溶劑中之期望酸接觸獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及諸如此類)之彼等，以及衍生自相對無毒的有機酸(如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及諸如此類)之鹽。亦包括胺基酸(例如精胺酸及諸如此類)之鹽及有機酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類)之鹽(例如參見Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有容許化合物轉化為鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。 化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解性)方面與各種鹽形式不同，但出於本發明之目的在其他方面鹽係等效於化合物之母體形式。除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥係在生理條件下容易經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥在置於具有適宜酶或化學試劑之經皮貼劑儲層中時可緩慢地轉化為本發明化合物。前藥在本文中別處有更詳細闡述。 除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥係在生理條件下容易經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥在置於具有適宜酶或化學試劑之經皮貼劑儲層中時可緩慢地轉化為本發明化合物。 本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效且意欲涵蓋在本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途皆係等效的且意欲在本發明之範圍內。 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區域異構物及個別異構物(例如，單獨鏡像異構物)皆意欲涵蓋在本發明之範圍內。當顯示立體化學繪示時，意欲指其中存在一種異構物且基本上不含其他異構物之化合物。「基本上不含」另一異構物指示兩種異構物之比率為至少80/20，更佳90/10或95/5或更大。在一些實施例中，一種異構物將以至少99%之量存在。 本發明化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。同位素之非天然比例可定義為在自然界中發現之量至由所述原子之100%構成之量的範圍內。舉例而言，化合物可納入放射性同位素(例如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C))或非放射性同位素(例如氘( 2H)或碳-13 ( 13C))。該等同位素變化形式可為本申請案內別處所闡述之彼等提供額外效用。例如，本發明化合物之同位素變體可具有額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有變更之藥物動力學及藥效學特徵，從而可在治療期間促成增強之安全性、耐受性或效能。本發明化合物之所有同位素變化形式(無論具有放射性與否)皆意欲涵蓋在本發明之範圍內。 術語「患者」或「個體」可互換使用，其係指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。 術語「投與(administration及administer)」及諸如此類在其應用至(例如)個體、細胞、組織、器官或生物體液時係指(例如) A 2AR/A 2BR之抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與該個體、細胞、組織、器官或生物體液之接觸。在細胞之情況下，投與包括試劑與細胞接觸(例如，活體外或離體)以及試劑與體液接觸，其中體液係與細胞接觸。 術語「治療(treat、treating、treatment)」及諸如此類係指如下行動方案(例如投與A 2AR/A 2BR之抑制劑或包含其之醫藥組合物)：在已診斷、觀察到及諸如此類疾病、病症或病況或其症狀之後開始，以便暫時或永久地消除、減少、抑制、減輕或改善折磨個體之疾病、病症或病況之至少一個潛在原因或與折磨個體之疾病、病症、病況相關之至少一個症狀。因此，治療包括抑制(例如，停止疾病、病症或病況或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活性疾病。 如本文所用術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係基於醫師或照護者專業領域中之各種因素作出的。 術語「預防(prevent、preventing、prevention)」及諸如此類係指如下行動方案(例如投與A 2AR/A 2BR抑制劑或包含其之醫藥組合物)：通常在易患特定疾病、病症或病況之個體之情況下，以某一方式(例如，疾病、病症、病況或其症狀在發作之前)開始，以便暫時或永久地預防、阻抑、抑制或減少個體發生疾病、病症、病況或諸如此類之風險(如藉由(例如)臨床症狀之不存在所測定)或延遲其發作。在某些情況下，該術語亦係指減緩疾病、病症或病況之進展或將其進展抑制至有害或換言之不期望之狀態。 如本文所用術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出個體需要或將受益於預防性照護之判斷。此判斷係基於醫師或照護者專業領域中之各種因素作出的。 片語「治療有效量」係指單獨或作為醫藥組合物之一部分且以單一劑量或作為一系列劑量之一部分向個體投與之量的藥劑在投與個體時能夠對疾病、病症或病況之任何症狀、態樣或特徵具有任何可檢測到的正面效應。治療有效量可藉由量測相關生理效應來確定，且其可結合投藥方案及個體病況之診斷分析及諸如此類來調節。舉例而言，在投與後特定時間量測之血清中A 2AR/A 2BR抑制劑(或例如，其代謝物)之含量可指示是否已使用治療有效量。 片語「以足以實現變化之量」意味著在投與特定療法之前(例如，基線含量)與之後量測之指示物含量之間存在可檢測到的差異。指示物包括任一客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感)。 術語「小分子」係指具有小於約10kDa、小於約2kDa或小於約1kDa之分子量之化學化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。在治療上，小分子較大分子可能更易於滲透至細胞、更不易於降解且更不可可能引發免疫反應。 術語「配體」係指(例如)肽、多肽、膜締合或膜結合分子或其複合物，其可充當受體之激動劑或拮抗劑。配體涵蓋天然及合成配體，例如，細胞介素、細胞介素變體、類似物、突變蛋白質及衍生自抗體之結合組合物以及小分子。該術語亦涵蓋不為激動劑及拮抗劑但可結合至受體而不顯著影響其生物性質(例如，信號傳導或黏著)之藥劑。此外，該術語包括已藉由(例如)化學或重組方法變化成膜結合配體之可溶性型式之膜結合配體。配體或受體可完全在細胞內，亦即其可留存於胞質液、細胞核或一些其他細胞內隔室中。配體及受體之複合物稱為「配體-受體複合物」。 術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「激動劑」分別係指例如用於活化(例如)配體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制性或活化分子。抑制劑係減少、阻斷、預防、延遲活化、去活化、去敏化或下調(例如)基因、蛋白質、配體、受體或細胞之分子。活化劑係增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調(例如)基因、蛋白質、配體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為減少、阻斷或去活化組成型活性之分子。「激動劑」係與靶標相互作用以引起或促進靶標活化增加之分子。「拮抗劑」係與激動劑之作用相反之分子。拮抗劑預防、減少、抑制或中和激動劑之活性，且拮抗劑亦可預防、抑制或減少靶標(例如，靶標受體)之組成型活性，即使在不存在經鑑別激動劑之情況下亦如此。 術語「調節(modulate、modulation)」及諸如此類係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接或間接增加或減少A 2AR/A 2BR之功能或活性之能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如，蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。小分子化合物之眾多庫(例如，組合庫)可自市面購得且可用作鑑別調節劑之起始點。熟習此項技術者能研發一或多種分析(例如，生物化學或基於細胞之分析)，其中可篩選該等化合物庫以便鑑別一或多種具有期望性質之化合物；此後，熟習此項技術之醫藥化學家能藉由(例如)合成並評估類似物及其衍生物來最佳化該一或多種化合物。亦可利用合成及/或分子建模研究來鑑別活化劑。 分子之「活性」可闡述或指分子至配體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原性活性；其他分子之活性之調節；及諸如此類。術語「增殖活性」涵蓋促進(例如)正常細胞分裂以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉變、轉移及血管生成、為其所必需或與其特定相關之活性。 如本文所用之「相當」、「相當活性」、「與……相當之活性」、「相當效應」、「與……相當之效應」及諸如此類係可定量及/或定性估量之相對術語。該術語之含義通常取決於其使用背景。舉例而言，若活化受體之一種藥劑僅能達成另一藥劑之活性之20%，如在業內接受之分析(例如，劑量-反應分析)中或在業內接受之動物模型中所測定，則該兩種藥劑自定性角度可視為具有相當效應，但該兩種藥劑自定量角度可視為沒有相當效應。當將一個結果與另一結果相比較時(例如，一個結果與參考標準)，「相當」通常(但並非總是)意味著一個結果與參考標準偏離小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏離小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準相當。例如但不限於，活性或效應可指效能、穩定性、溶解性或免疫原性。 「基本上純」指示組分佔組合物總含量之大於約50%，且通常大於總多肽含量之約60%。更通常，「基本上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多係所關注組分之組合物。在一些情形下，多肽將佔組合物總含量之大於約90%或大於約95%。 術語「特異性結合」或「選擇性結合」在提及配體/受體、抗體/抗原或其他結合對時指示確定在蛋白質及其他生物製品之異質群體中存在蛋白質之結合反應。因此，在指定條件下，指定配體結合至特定受體且不以顯著量結合至存在於試樣中之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或自抗體之抗原結合位點衍生之結合組合物以如下親和力結合至其抗原或其變體或突變蛋白質：較與任何其他抗體或自其衍生之結合組合物之親和力大至少2倍、大至少10倍、大至少20倍或大至少100倍。在具體實施例中，抗體將具有大於約10 9公升/mol之親和力，如藉由(例如) Scatchard分析所測定(Munsen等人1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)。 術語例如細胞、組織、器官或生物體之「反應」涵蓋生物化學或生理性質(例如，濃度、密度、黏著或在生物隔室內之遷移、基因表現速率或分化狀態)之變化，其中該變化與活化、刺激或治療相關或與內部機制(例如遺傳程式化)相關。在某些情形下，術語「活化」、「刺激」及諸如此類係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調控之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及諸如此類係指相反效應。 術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，其係指任一長度之胺基酸之聚合形式，其可包括遺傳編碼及非遺傳編碼之胺基酸、化學或生物化學改質或衍生之胺基酸及具有經改質多肽主鏈之多肽。該等術語包括融合蛋白，包括(但不限於)具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列且具有或沒有N末端甲硫胺酸殘基之融合蛋白；免疫加標籤蛋白質；及諸如此類。 如本文所用，術語「變體」及「同系物」可互換使用，其係指分別類似於參考胺基酸或核酸序列之胺基酸或DNA序列。該術語涵蓋天然變體及非天然變體。天然變體包括同系物(在物種間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)及等位基因變體(在物種內個體間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變體及同系物涵蓋天然DNA序列及由其編碼之蛋白質及其同種型以及蛋白質或基因之剪接變體。該術語亦涵蓋在一或多個鹼基方面與天然DNA序列不同但由於遺傳密碼之簡併性仍轉譯成對應於天然蛋白質之胺基酸序列的核酸序列。非天然變體及同系物包括包含分別在胺基酸或核苷酸序列方面變化之多肽及核酸，其中序列之變化係人工引入(例如，突變蛋白質)；例如，在實驗室中由人類介入(「人手」)生成變化。因此，非天然變體及同系物亦可指藉由一或多個保守取代及/或標籤及/或偶聯物方面與天然序列不同之彼等。 如本文所用術語「突變蛋白質」廣泛指突變之重組體蛋白質。該等蛋白質通常攜載單一或多種胺基酸取代且通常衍生自已經受位點指導型誘變或隨機誘變之選殖基因或衍生自完全合成基因。 術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「多核苷酸」及諸如此類在本文中可互換使用，其係指任一長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物)之聚合形式。多核苷酸之非限制性實例包括線性及環形核酸、信使RNA (mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組體多核苷酸、載體、探針、引子及諸如此類。 腺苷 A 2A 受體及腺苷 A 2B 受體及其抑制如上文所闡述，實踐本發明無需精確瞭解本發明化合物實現其活性之化合物潛在作用機制，據信該等化合物(或其子集)可抑制腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)。或者，該等化合物(或其子集)可抑制腺苷酸環化酶功能。該等化合物(或其子集)亦可對A 2A受體(A 2AR)、腺苷A 2B受體(A 2BR)以及腺苷酸環化酶具有抑制劑活性。儘管本發明化合物在本文通常稱作腺苷A 2A受體(A 2AR)及/或腺苷A 2B受體(A 2BR)抑制劑，但應理解，術語「A 2AR/A 2BR抑制劑」涵蓋藉助抑制A 2AR、A 2BR或腺苷酸環化酶個別地起作用之化合物及/或藉助抑制A 2AR、A 2BR及腺苷酸環化酶起作用之化合物。 具有合意特徵之腺苷 A2A 受體及腺苷 A2B 受體抑制劑之鑑別本發明部分地涉及鑑別具有至少一種具有治療關聯性之性質或特徵之腺苷A 2A受體及/或腺苷A 2B受體之抑制劑。可藉由使用(例如)業內接受之分析或模型來鑑別候選者抑制劑，其實例在本文有闡述。 在鑑別後，可藉由使用提供關於抑制劑之特徵之數據(例如，藥物動力學參數、測定溶解性或穩定性之方式)的技術進一步評估候選者抑制劑。參考標準(其可為當前抑制劑之「最佳類別」)與候選者抑制劑之比較指示該等候選者之潛在活力。 本發明化合物本文提供具有式(I)之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， G 1係N或CR 3a； G 2係N或CR 3b； G 3係N或CR 3c； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地係H、氘或C 1-3烷基； R 1a及R 1b各自獨立地選自由以下各項組成之群： viii)  H或氘， ix)    C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代， x)      -X 1-O-C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代， xi)    -C(O)-R 6， xii)   Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代，及 xiii)  -X 1-Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代；或 xiv)  R 1a及R 1b與其所附接之氮一起形成視情況經1至3個R 8取代基取代之5至6員雜環烷基環，其中該雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點； 每一Y係C 3-8環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基； R 2及R 4各自獨立地係H、氘或C 1-3烷基； Ar 1係苯基或5至6員雜芳基，其每一者視情況經1至3個R 9取代； Ar 2係苯基或5至6員雜芳基，其每一者視情況經1至3個R 10取代； 其中Ar 1及Ar 2之5至6員雜芳基各自獨立地具有1至3個選自由以下各項組成之群之雜原子環頂點：O、N、N +-O -及S； 每一X 1係C 1-6伸烷基； 每一R 5獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、C 3-8環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)OR a及側氧基； 每一R 6係C 1-8烷基或Y，其每一者視情況經1至3個選自由以下各項組成之群之取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C 1-8烷基； 每一R 7獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、羥基、-O-C 1-8烷基、側氧基及C(O)OR a； 每一R 8獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、羥基及側氧基； 每一R 9獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、-O-C 1-8烷基、-O-C 1-8氘代烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基、-X 1-O-X 1-O-C 1-8烷基、-C(O)OR a、鹵素、氰基、-NR bR c、Y、-X 1-C 3-8環烷基及-X 2-Z，其中X 2選自由以下各項組成之群：C 1-6伸烷基、-C 1-6伸烷基-O-、-C(O)-及–S(O) 2-，Z係具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基且其中該等R 9取代基中之每一者視情況經1至3個R 11取代； 每一R 10獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、鹵基、氰基、-O-C 1-8烷基、-O-C 1-8氘代烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-C(O)NR dR e及具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜芳基，其中該等R 10取代基中之每一者視情況經1至3個R 12取代或Ar 2之毗鄰環頂點上之兩個R 10視情況經組合以形成視情況經1至2個鹵素取代之5員雜環； 每一R 11獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、鹵基、氰基、-NR dR e、-C(O)OR a、苯基、C 3-8環烷基及視情況經C(O)OR a取代之C 1-4烷基； 每一R 12獨立地選自由以下各項組成之群：鹵基、氰基、羥基、-C(O)OR a；且 每一R a係H、氘或C 1-6烷基； 每一R b及R c獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-C(O)OR a及-X 1-C(O)OR a； 每一R d及R e獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C 1-8烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基；且 條件係當G 1及G 2各自為N，G 3係CH，R 2係CH 3，且R 1a及R 1b各自係H或氘時，則AR 2不為2-噻吩基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、3-鹵苯基或4-鹵苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基或2-甲基苯基或4-甲基苯基。 在一組所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Ar 1係視情況經1至3個R 9取代之5至6員雜芳基。 在另一組所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Ar 1選自由以下各項組成之群：吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、吡唑基及噻唑基，其視情況經1至3個R 9取代。在一些所選實施例中，Ar 1係吡啶基或吡啶基N-氧化物，其視情況經1至3個R 9取代。 在一些所選實施例中，提供式(I)化合物，其中G 3係CR 3c。 在一些所選實施例中，式(I)化合物係由式(Ia)表示 ， 其中，n係0至2之整數。 在一些所選實施例中，式(I)化合物係由式(Ib)表示 。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)及(Ib)之化合物，其中Ar 2係經1至3個R 10取代。在一些實施例中，至少一個R 10係氰基。 在一些所選實施例中，式(I)化合物係由式(Ic)表示 ， 其中m係0至2之整數。 在一些所選實施例中，式(I)化合物係由式(Id)表示 。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之化合物，其中每一R 9獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、-O-C 1-8烷基、-O-C 1-8氘代烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基、-X 1-O-X 1-O-C 1-8烷基，其中該等R 9取代基中之每一者視情況經1至3個R 11取代。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之化合物，其中每一R 9獨立地選自由以下各項組成之群：-C(O)OR a、-NR bR c、Y、-X 1-C 3-8環烷基及-X 2-Z，其中X 2選自由以下各項組成之群：C 1-6伸烷基、-C 1-6伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O) 2-，Z係具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基且其中該等R 9取代基中之每一者視情況經1至3個R 11取代。 在一些所選實施例中，式(I)化合物係由式(Ie)表示 。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中G 2係N。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中G 1係N。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中G 1係CR 3a。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中R 2係H或氘。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中R 4係H或氘。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中R 1b係H或氘。在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中R 1b選自由以下各項組成之群： i)      H或氘， ii)     C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代，及 iii)    -X 1-O-C 1-8烷基，其視情況經1至3個R 5取代基取代。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中R 1b選自由以下各項組成之群： i)      H或氘， iv)    -C(O)-R 6， v)      Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代，及 vi)    -X 1-Y，其視情況經1至3個R 7取代基取代。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中每一R 10獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、鹵基、氰基、-O-C 1-8烷基、-X 1-O-C 1-8烷基、-O-X 1-O-C 1-8烷基，其中該等R 10取代基中之每一者視情況經1至3個R 12取代， 在一些實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物，其中每一R 10獨立地選自由以下各項組成之群：C 1-8烷基、鹵基、氰基、-O-C 1-8烷基。 在一些所選實施例中，提供式(Ic)化合物，其中m係至少1且至少一個R 10係氰基。在一些所選實施例中，提供式(Id)及(Ie)之化合物，其中至少一個R 10係氰基。 在一些所選實施例中，提供表1之任一種化合物。 在一些所選實施例中，提供下文所顯示化合物之組中之任一種化合物： 。 在一些所選實施例中，提供化合物I (化合物I)。 在一些所選實施例中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)之化合物之氘化形式。氘可在可存在氫之任一位置獨立地經氫取代。 合成方法一般而言，本文所提供之化合物可藉由如下文實例中所闡述之習用方法來製備。 前藥及其他藥物遞送方式及 / 或半衰期延長在本發明之一些態樣中，本文所闡述之化合物係以前藥形式投與。 為實現治療活性之延長，可改造藥物分子以利用載體進行遞送。該等載體係以藥物部分以物理化學方式調配成溶劑-載體混合物之非共價方式或者藉由將載體試劑永久共價附接至藥物部分之一個官能基來使用(通常參見WO 20150202317)。 若干非共價方法係有利的。例如但不限於，在某些實施例中，採用包含囊封至聚合物載體中之非共價藥物之儲存型調配物。在該等調配物中，藥物分子係與載體材料組合且經處理，使得藥物分子分佈在總體載體內部。實例包括微粒聚合物-藥物聚集物(例如，Degradex® Microspheres (Phosphorex, Inc.))，其係作為可注射懸浮液來投與；調配為凝膠之聚合物-藥物分子聚集物(例如，Lupron Depot® (AbbVie Inc.))，其係作為單一濃注注射來投與；及脂質體調配物(例如，DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals))，其中載體可為能夠溶解藥物之聚合或非聚合實體。在該等調配物中，當載體溶脹或物理劣化時可釋放藥物分子。在其他情況中，化學降解容許藥物擴散至生物環境中；該化學降解過程可為自動水解或酶催化的。在其他限制中，非共價藥物囊封需要預防藥物之不受控釋放，且藥物釋放機制對生物降解之依賴可造成患者間差異性。 在特定實施例中，藥物分子(包括小分子及大分子)係藉助永久共價鍵偶聯至載體。在水性流體中展現低溶解性之某些小分子治療劑可藉由偶聯至親水聚合物來溶解，其實例在本文中別處有闡述。關於大分子蛋白質，半衰期延長可藉由(例如)用棕櫚醯基部分進行永久共價改質及藉由用本身具有延長之半衰期之另一蛋白質(例如，Albuferon®)進行永久共價改質來達成。一般而言，當載體共價偶聯至藥物時，藥物分子顯示降低之生物活性。 在某些情況下，與包含非共價聚合物混合物或永久共價附接之藥物分子相關之限制可藉由採用前藥方法將藥物化學偶聯至聚合物載體來成功地解決。在此情況下，無活性或活性小於藥物部分本身之治療劑可預測地轉變成活性分子實體。若期望緩慢或受控的釋放藥物，則低於所釋放藥物之前藥生物活性係有利的。在該等情況下，藥物之釋放隨時間發生，藉此減少重複且頻繁投與藥物之需要。當在胃腸道中藥物部分本身不被吸收或具有小於最佳之吸收時，前藥方法亦可有利；在該等情況下，前藥有利於藥物部分之吸收且然後在稍後某一時間裂解掉(例如，經由首渡代謝)。生物活性藥物分子通常係藉由在載體部分與藥物分子之羥基、胺基或羧基之間形成之臨時鍵連接至聚合物載體部分。 上述方法與若干限制相關。前藥活化可藉由載體與藥物分子之間之臨時鍵的酶促或非酶促裂解或二者之依序組合(例如，酶促步驟，隨後非酶促改質)進行。在無酶活體外環境(例如，水性緩衝液溶液)中，諸如酯或醯胺等臨時鍵可經歷水解，但相應的水解速率可使得其超出治療有用範圍。相比之下，在活體內環境中，通常存在酯酶或醯胺酶且酯酶及醯胺酶可使得水解動力學顯著催化加速2倍至高達若干數量級(例如，參見Greenwald等人，(1999) J Med Chem 42(18):3857-67)。 如本文所闡述，前藥可被分類為i)生物前體及ii)載體連接型前藥。生物前體不含載體基團且藉由官能基之代謝產生來活化。相比之下，在載體連接型前藥中，活性物質在生物活性實體之官能基處經由臨時鍵聯偶聯至載體部分。較佳官能基係羥基或胺基。附接化學及水解條件取決於所用官能基之類型。載體可具有生物惰性(例如，PEG)或可具有靶向性質(例如，抗體)。載體連接型前藥之載體部分之裂解產生感興趣的生物活性實體，且生物活性實體之去保護官能基之性質通常促成其生物活性。 專利及科學文獻闡述其中臨時鍵聯係不穩定酯鍵之許多巨分子前藥。在該等情形下，生物活性實體之官能基係羥基或羧酸(例如參見Cheng等人(2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17)。另外，通常有利的是生物巨分子及某些小分子藥物將載體連接至生物活性實體之一或多個胺基(例如，蛋白質之N末端或離胺酸胺基)。在前藥之製備期間，胺基之定址可能更具化學選擇性，乃因其親核性大於羥基或酚基。此尤其適於含有大量不同的反應性官能基之蛋白質及肽，其中非選擇性偶聯反應產生不期望之產物混合物，從而需要廣泛表徵或純化，由此降低活性部分之反應產率及治療效率。 一般而言，醯胺鍵較酯鍵可更穩定地抵抗水解，且醯胺鍵之裂解速率對於載體連接型前藥中之治療效用而言可能太慢。因此，可有利的添加結構化學組分以便實現對前藥醯胺鍵之可裂解性之控制。該等其他裂解控制型化學組分既非由載體實體亦非由藥物提供，其通常稱作「連接體」。前藥連接體對臨時鍵之水解速率可具有主要效應，且連接體之化學性質之變化通常引起特定性質。針對靶向釋放藉由特定酶進行之含胺生物活性部分之前藥活化要求連接體之結構顯示被相應內源性酶識別為受質之結構基序。在該等情形下，臨時鍵之裂解係在由酶催化之一步過程中發生。舉例而言，阿糖胞苷之酶促釋放係藉由蛋白酶胞漿素實現的，該阿糖胞苷之濃度在各種類型之腫瘤團塊中相對較高。 患者間差異性係主要酶促裂解之主要缺點。個體間之酶含量可能顯著不同，從而導致酶促裂解引起前藥活化之生物學變化。酶含量亦可端視投與位點而變化(例如，對於皮下注射，身體之某些區域產生之可預測治療效應多於其他)。另外，對於酶依賴性載體連接型前藥，難以建立藥物動力學性質之活體內-活體外相關性。 採用藥物部分中胺基之臨時鍵聯之其他載體前藥係基於級連線製。藉由由遮罩基團及活化基團之結構組合構成之連接體化合物能夠實現級聯裂解。遮罩基團係藉助第一臨時鍵聯(例如酯或胺基甲酸酯)附接至活化基團。活化基團係藉助第二臨時鍵聯(例如，胺基甲酸酯)附接至藥物分子之胺基。第二臨時鍵聯水解之穩定性或敏感性依賴於遮罩基團之存在或不存在。在存在遮罩基團下，第二臨時鍵聯高度穩定且不可能以治療有用之動力學釋放藥物分子，而在不存在遮罩基團下，此鍵聯變得高度不穩定，導致藥物部分快速裂解及釋放。 第一臨時鍵聯之裂解係級連線製中之速率限制步驟。第一步驟可誘導活化基團之分子重排(例如，如闡述於Greenwald等人(1999) J Med Chem 42:3657-67中之1,6-消除)且該重排使得第二臨時鍵聯遠遠更不穩定，使得誘導其裂解。理想地，第一臨時鍵聯之裂解速率與給定療程中藥物分子之期望釋放速率相同。另外，期望在已藉由第一臨時鍵之裂解誘導第二臨時鍵聯不穩定性之後該第二臨時鍵聯之裂解係基本上瞬時的。 另一實施例包含基於三甲基閉鎖內酯化之含胺基聚合物前藥(例如，參見Greenwald等人(2000) J Med Chem 43(3):457-87)。在此前藥系統中，經取代之鄰羥基苯基-二甲基丙酸係藉由酯、碳酸酯或胺基甲酸酯基團作為第一臨時鍵聯連接至PEG且藉助醯胺鍵作為第二臨時鍵聯連接至藥物分子之胺基。藥物釋放中之速率測定步驟係酶促裂解第一鍵聯，隨後藉由內酯化進行快速醯胺裂解，釋放芳香族內酯副產物。Greenwald等人所闡述之前藥系統之主要缺點係在裂解臨時鍵聯之後釋放高度反應性且潛在毒性的芳香族小分子副產物(如醌甲基化合物或芳香族內酯)。潛在毒性實體與藥物係以1:1化學計量比釋放且可假定高活體內濃度。 在包含基於1,6-消除之芳香族活化基團之級聯前藥之某些實施例中，遮罩基團在結構上與載體分開。此可藉由採用在聚合物載體與活化基團之間之穩定鍵來實現，其中該穩定鍵不參與級聯裂解機制。若載體不用作遮罩基團且活化基團係藉助穩定鍵偶合至載體，則可避免潛在毒性副產物(例如活化基團)之釋放。活化基團及聚合物之穩定附接亦抑制藥物-連接體中間體之釋放，其中藥理學未定義。 闡述於前述段落中之方法之第一實例包含基於苦杏仁酸活化基團之聚合物前藥系統(例如，參見Shabat等人(2004) Chem Eur J 10:2626-34)。在此方法中，遮罩基團係藉由胺基甲酸酯鍵連接至活化基團。活化基團係經由醯胺鍵永久偶聯至聚丙烯醯胺聚合物。在藉由催化抗體酶促活化遮罩基團之後，藉由環化來裂解遮罩基團並釋放藥物；在藥物釋放之後活化基團仍連接至聚丙烯醯胺聚合物。類似前藥系統係基於苦杏仁酸活化基團及酶促可裂解酯連接之遮罩基團(例如，參見Lee等人(2004) Angew Chem 116:1707-10)。 當使用上文所提及之連接體時，1,6-消除步驟仍生成高度反應性的芳香族中間體。即使芳香族部分保持永久附接至聚合物載體，亦可造成與潛在毒性副產物之副反應或免疫原性效應。因此，有利的係生成連接體技術以使用脂肪族前藥連接體來形成含胺活性藥劑之聚合物前藥，該等脂肪族前藥連接體係非酶依賴性的且在裂解期間不生成反應性芳香族中間體。一個該實例使用PEG5000-馬來酸酐來可逆改質在組織類型纖維蛋白溶酶原活化劑及尿激酶中之胺基(例如參見(1987) Garman等人FEBS Lett 223(2):361-65)。在pH 7.4緩衝液中培育後藉由裂解馬來醯胺酸鍵聯而自PEG-uPA偶聯物再生成功能酶遵循一級動力學，其中半衰期為約6小時。馬來醯胺酸鍵聯之缺點係在較低pH值下偶聯物缺乏穩定性。 另一方法包含基於N,N-雙-(2-羥基乙基)甘胺酸醯胺(二羥乙甘胺酸)連接體之PEG級聯前藥系統(例如，參見(2004) J Med Chem 47:726-34)。在此系統中，兩個PEG載體分子經由臨時鍵連接至偶合至藥物分子之胺基二羥乙甘胺酸分子。前藥活化中之第一步驟涉及酶促裂解連接兩個PEG載體分子與二羥乙甘胺酸活化基團之羥基之第一臨時鍵聯。PEG與二羥乙甘胺酸之間之不同鍵聯導致不同的前藥活化動力學。前藥活化中之第二步驟涉及裂解將二羥乙甘胺酸活化基團連接至藥物分子之胺基之第二臨時鍵聯。此系統之缺點係此第二臨時二羥乙甘胺酸醯胺鍵聯之水解速率較慢，此導致釋放二羥乙甘胺酸改質之前藥中間體，該中間體與天然母體藥物分子相比可顯示不同的藥物動力學、免疫原性、毒性及藥效學性質。 在特定實施例中，利用二肽進行前藥研發用於靶向或被靶向運輸，乃因該等二肽係酶或生物運輸系統之受質。二肽前藥形成之非酶促途徑(亦即經歷分子內環化以形成相應二酮六氫吡嗪(DKP)且釋放活性藥物之能力)尚未充分定義。 在一些實施例中，二肽係經由酯鍵附接至藥物部分，如針對藥物對乙醯胺基酚之二肽酯所闡述(Gomes等人(2005) Bio & Med Chem Lett)。在此情形中，環化反應由以下各項組成：在酯碳原子上親核攻擊肽之N末端胺以形成四面體中間體，隨後質子自胺轉移至脫離基氧離子，且同時形成肽鍵，以得到環狀DKP產物及游離藥物。此方法適用於活體外含羥基藥物，但已發現與活體內酯鍵之酶促水解競爭，在相應二肽酯以遠遠快於在緩衝液中之速率釋放對乙醯胺基酚時(Gomes等人(Molecules 12 (2007) 2484-2506)。基於二肽之前藥對肽酶之敏感性可藉由在二肽基序中納入至少一種非天然胺基酸來解決。然而，能夠裂解酯鍵之內源性酶並非限於肽酶，且該前藥裂解之酶依賴性仍引起不可預測之活體內性能。 在一些實施例中，故意將酶依賴性改造至DKP前藥中，例如其中在二肽之胺基末端甲醯基化二肽酯前藥，且使用酶促去甲醯基化來起始二酮六氫吡嗪形成，且隨後裂解酯-二肽鍵，隨後釋放藥物分子(例如，參見USP 7,163,923)。藉助另一實例，藉由酯鍵聯將八肽附接至長春鹼之4-羥基，且在特定酶促去除N末端六肽之後，藉由DKP形成進行酯鍵裂解(參見Brady等人(2002) J Med Chem 45:4706-15)。 DKP形成反應之範圍亦已延伸至醯胺前藥。舉例而言，USP 5,952,294闡述針對阿糖胞苷之二肽基醯胺前藥使用二酮六氫吡嗪形成來活化前藥。在此情形中，在二肽之羰基與阿糖胞苷之芳香族胺基之間形成臨時鍵聯。然而，該等偶聯物不可能達成緩慢釋放效應，乃因不存在載體或其他半衰期延長部分或官能基。 亦已闡述包含能夠藉助二肽延伸之二酮六氫吡嗪形成來釋放肽之生物活性肽(例如GLP-1)之二肽前藥(例如，參見WO 2009/099763)。生物活性肽部分可在其胺基酸側鏈殘基中之一者上包括另一PEG鏈以達成延長之生物活性肽循環。然而，此方法與若干顯著缺點相關。首先，PEG鏈必須連接至肽而不危害其生物活性，此對於許多基於肽之生物活性藥劑而言可能難以達成。第二，由於聚乙二醇化肽本身具有生物活性，故二肽前體部分(promoiety)對肽之生物活性具有效應且可負面地影響其受體結合性質。 可與本發明化合物一起使用之特定實例性技術包括由ProLynx (San Francisco, CA)及Ascendis Pharma (Palo Alto, CA)所研發之彼等。ProLynx技術平臺利用預程式化以便以不同速率裂解之新穎連接體之集合，以容許自循環半固體巨分子偶聯物受控、可預測且持續的釋放小分子及肽。該技術容許將治療劑之期望穩態血清含量維持數週至數月。 Ascendis技術平臺組合了前藥及持續釋放技術之益處以增強小分子及肽之性質。當在循環中時，專利前藥以由生理pH及溫度條件控制之預定速率釋放未改質之活性母體治療劑。由於治療劑係以其未改質形式釋放，故其保留其原始作用機制。 改質以增強抑制劑特徵改良本文所揭示之治療模式之一或多種物理性質及/或其投與方式通常係有益的且有時係必不可少的。物理性質之改良包括(例如)增加水溶解性、生物利用度、血清半衰期及/或治療半衰期之方法；及/或調節生物活性。 業內已知之改質包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管通常與大分子藥劑(例如，多肽)相關，但最近已利用特定小分子評估了該等改質。舉例而言，Chiang, M.等人( J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)闡述偶聯至免疫球蛋白Fc結構域之腺苷2a受體之小分子激動劑。小分子-Fc偶聯物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且顯示較未偶聯小分子優良之性質。亦已闡述PEG分子至小分子治療劑之共價附接(Li, W.等人，Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。 其他已知改質包括用於改良藥物動力學、藥效動力學及毒性性質之氘化。由於氘之原子質量較大，故碳氘鍵之裂解需要較碳氫鍵更多之能量。由於該等更強之鍵更難以斷裂，故藥物代謝之速率慢於非氘化形式，此容許較不頻繁的投藥且可進一步減少毒性。(Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494；Harbeson, S.及Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22)。 治療及預防用途本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑之用途，其用於治療或預防眾多疾病、病症及/或病況及/或其症狀。儘管下文詳細闡述具體用途，但應理解，本發明並不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病況，但一些疾病、病症及病況可為一種以上類別之成員且其他可能不為任何所揭示類別之成員。 在一些實施例中，本文所闡述之疾病、病症及/或病況至少部分地由腺苷A 2A受體(A 2AR)介導。在一些實施例中，本文所闡述之疾病、病症及/或病況至少部分地由腺苷A 2B受體(A 2BR)介導。在一些實施例中，本文所闡述之疾病、病症及/或病況至少部分地由A 2AR及A 2BR二者介導。 在一些實施例中，本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑係以有效逆轉或終止A 2AR介導之免疫抑制之進展之量投與。 腫瘤相關病症。根據本發明，A 2AR/A 2BR抑制劑可用於治療或預防增殖病況或病症，包括癌症，例如，子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前列腺癌、睪丸癌、胃腸道癌(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小腸或大腸癌、結腸或直腸癌)、腎癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰臟癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌、中樞神經系統(CNS)及周圍神經系統(PNS)之癌症以及造血系統及免疫系統(例如，脾或胸腺)之癌症。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病況之方法，包括(例如)免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如，上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸形癌、化學誘導之癌症、轉移及血管生成。本發明涵蓋藉由(例如)調節調控T細胞及/或CD8+ T細胞之活性來減少對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(例如，參見Ramirez-Montagut等人(2003) Oncogene22:3180-87；及Sawaya等人(2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症係結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑色素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。所用術語癌症相關疾病、病症及病況意欲廣泛指與癌症直接或間接相關之病況且包括(例如)血管生成及癌前病況，例如發育不良。 在某些實施例中，癌症為轉移性的或有變成轉移性之風險，或可在瀰漫組織中發生，包括血液或骨髓之癌症(例如，白血病)。在一些其他實施例中，本發明化合物可用於克服T細胞耐受。 在一些實施例中，本發明提供用A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療增殖病況、癌症、腫瘤或癌前病況之方法，該等其他治療或診斷劑之實例在本文中別處有闡述。 免疫相關及發炎相關病症。如本文所用，諸如「免疫疾病」、「免疫病況」、「免疫病症」、「發炎性疾病」、「發炎病況」、「發炎病症」及諸如此類等術語意欲廣泛涵蓋具有發炎組分之任何免疫相關病況(例如，自體免疫疾病)或病症，其可藉由本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑來治療使得獲得一些治療益處。該等病況通常與其他疾病、病症及病況密不可分。舉例而言，「免疫病況」可指增殖病況，例如癌症、腫瘤及血管生成；包括感染(急性及慢性)、腫瘤及抵製藉由免疫系統根除之癌症。 本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑可用於增加或增強免疫反應；改良免疫，包括增加疫苗效能；及增加發炎。與免疫缺失疾病、免疫抑制醫學治療、急性及/或慢性感染及老化相關之免疫缺失可使用本文所揭示之化合物來治療。A 2AR/A 2BR抑制劑亦可用於刺激罹患醫源性誘導之免疫抑制之患者(包括已經歷骨髓移植、化學療法或放射療法之彼等)之免疫系統。 在本發明之具體實施例中，A 2AR/A 2BR抑制劑藉由提供佐劑活性用於增加或增強對抗原之免疫反應。在具體實施例中，將至少一種抗原或疫苗與至少一種本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑組合投與個體來延長對抗原或疫苗之免疫反應。本發明亦提供治療性組合物，其包括至少一種抗原劑或疫苗組分，包括(但不限於)病毒、細菌及真菌或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗，其係與至少一種本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑組合。 可利用本發明之化合物及組合物來治療或預防之免疫相關及發炎相關疾病、病症及病況之非限制性清單包括關節炎(例如，類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、氣喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、手術併發症(例如，其中發炎細胞介素防止治癒)、貧血及纖維肌痛。可能與慢性發炎相關之其他疾病及病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、鬱血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏疾病、感染、發炎性腸病(例如，克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、過敏性接觸性皮膚炎及其他濕疹、全身性硬化、移植及多發性硬化。 在其他免疫相關病症中，預計抑制A 2AR/A 2BR功能亦可在免疫耐受性及子宮內胎兒排斥之預防中起作用。 在一些實施例中，本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑可與免疫抑制藥劑組合來減少免疫效應細胞之數量。 下文更詳細地闡述A 2AR/A 2BR抑制劑針對其可能特別有效之一些上文所提及疾病、病症及病況(歸因於(例如)目前療法之限制)。 類風濕性關節炎(RA)通常以關節之膜襯裡(滑膜)之慢性發炎為特徵，其影響約1%之美國人口(約2.1百萬人)。對細胞介素(包括TNF-a及IL-1)在發炎過程中之作用之進一步瞭解已使得能夠研發及引入一類新的疾病緩解性抗風濕藥物(DMARD)。藥劑(其中一些與針對RA之治療模式重疊)包括ENBREL(依那西普(etanercept))、REMICADE (英利昔單抗(infliximab))、HUMIRA (阿達木單抗(adalimumab))及KINERET (阿那白滯素(anakinra))。儘管該等藥劑可減輕症狀、抑制結構損害之進展且改良特定患者群體之身體功能，但業內仍需要具有改良之效能、互補作用機制及較少(fewer/less)嚴重不良效應之替代藥劑。 牛皮癬(常見免疫介導之慢性皮膚病之集群)影響超過4.5百萬之美國人，其中的1.5百萬被視為具有該疾病之中度至嚴重形式。此外，超過10%之牛皮癬患者發展牛皮癬性關節炎，其損害關節周圍之骨及結締組織。對牛皮癬之潛在生理學之改良瞭解已導致引入(例如)靶向負責疾病發炎性質之T淋巴球及細胞介素之活性的藥劑。該等藥劑包括TNF-α抑制劑(亦用於治療類風濕性關節炎(RA))，包括ENBREL (依那西普)、REMICADE (英利昔單抗)及HUMIRA (阿達木單抗))及T細胞抑制劑(例如AMEVIVE (阿法西普(alefacept))及RAPTIVA (依法利珠單抗(efalizumab)))。儘管該等藥劑中之若干種在某些患者群體中在一定程度上有效，但沒有一種顯示可有效地治療所有患者。 微生物相關病症。本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑之用途，其用於治療及/或預防可受益於該A 2AR/A 2BR抑制劑治療之任何病毒、細菌、真菌、寄生蟲或其他感染性疾病、病症或病況。 所涵蓋之病毒疾病、病症及病況之實例包括(但不限於)B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS (包括其表現，例如惡病質、失智症及腹瀉)、單純皰疹病毒(HSV)、艾司坦-巴爾病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒及巨細胞病毒(CMV)。 該等疾病及病症之其他實例包括葡萄球菌及鏈球菌感染(分別例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及血鏈球菌(streptococcus sanguinis))、利什曼原蟲屬(leishmania)、弓蟲屬(toxoplasma)、毛滴蟲屬(trichomonas)、梨形鞭毛蟲屬(giardia)、白色念珠菌(candida albicans)、炭疽桿菌(bacillus anthracis)及綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)。在一些實施例中，疾病或病症包括分枝桿菌屬感染(例如，麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)或結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))或由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)或剛地弓形蟲(Toxplasma gondii)造成之感染。本發明之化合物可用於治療敗血症、降低或抑制細菌生長及降低或抑制發炎細胞介素。 其他實施例涵蓋治療寄生蟲感染，包括(但不限於)黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、埃塞俄比亞利什曼原蟲(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)或瘧疾瘧原蟲(Plasmodium malariae)。通常，抗寄生蟲療法係預防性地投與(例如，在個體行進至具有高頻率寄生蟲感染之區域之前)。 CNS 相關病症及神經病症。抑制A 2AR/A 2BR亦可為患有與中樞神經系統具有一些關聯之神經病學、神經精神病學、神經退化或其他疾病、病症及病況(包括與認知功能及運動功能損傷相關之病症)之患者之重要治療策略。實例包括帕金森氏病、錐體外症候群(EPS)、肌張力障礙、靜坐不能、遲發性運動障礙、不寧腿症候群(RLS)、癲癇、睡眠中週期性肢體抽動(PLMS)、注意力缺失症、抑鬱症、焦慮、失智症、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化、腦缺血、出血性中風、蛛網膜下出血及創傷性腦損傷。 罹患多發性硬化(MS)(在腦及脊髓之髓磷脂中包含多個發炎及結瘢區域之嚴重衰竭性自體免疫疾病)之個體可能特別受益於本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑，乃因目前治療僅緩和症狀或延遲失能之進展。 類似地，A 2AR/A 2BR抑制劑可特別有利於患有神經退化病症之個體，例如阿茲海默氏病(AD)，嚴重損害患者之思考、記憶及語言過程之腦病症；及帕金森氏疾病(PD)，以例如，運動異常、僵硬及顫抖為特徵之CNS之進展性病症。該等病症係進展性及衰竭性的且無治癒性藥劑可用。 其他病症。本發明之實施例涵蓋向個體投與本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑來治療或預防可受益於至少一定程度之A 2AR/A 2BR抑制之任何其他病症。該等疾病、病症及病況包括(例如)心血管病症(例如，心臟缺血)、胃腸病症(例如，克隆氏病)、代謝病症(例如，糖尿病)、肝病症(例如，肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺病症(例如，COPD及氣喘)、眼科病症(例如，糖尿病性視網膜病變)及腎病症(例如，腎衰竭)。 醫藥組合物本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑可呈適於投與個體之組合物之形式。一般而言，該等組合物係包含A 2AR/A 2BR抑制劑及一或多種醫藥上可接受之或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑之「醫藥組合物」。在某些實施例中，A 2AR/A 2BR抑制劑係以治療可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如，醫藥組合物可離體或活體內投與個體以便實踐本文所闡述之治療及預防性方法及用途。 本發明之醫藥組合物可經調配以與預期投與方法或途徑相容；實例性投與途徑係如本文所闡述。此外，可與如本文所闡述之其他治療活性藥劑或化合物組合使用醫藥組合物以便治療或預防如本發明所涵蓋之疾病、病症及病況。 含有活性成分(例如，A 2AR/A 2BR功能之抑制劑)之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如，錠劑、膠囊、口含錠、菱形錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠粒或酏劑。意欲經口使用之醫藥組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種試劑(例如甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)，以便提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑、膠囊及諸如此類含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。該等賦形劑可為(例如)稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。 適於經口投與之錠劑、膠囊及諸如此類可未經包覆或藉由已知技術來包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。其亦可藉由業內已知之技術來塗覆以形成滲透性治療錠劑用於受控釋放。其他藥劑包括生物可降解或生物相容性粒子或聚合物質，例如聚酯、多胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白或乳酸交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以便控制所投與組合物之遞送。舉例而言，可將口服藥劑陷獲於藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠-微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中，或陷獲於膠體藥物遞送系統中。膠體分散系統包括巨分子複合物、奈米膠囊、微球體、微珠粒及基於脂質之系統，包括水包油乳液、膠束、混合膠束及脂質體。熟習此項技術者將明瞭製備上述調配物之方法。 用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素)混合；或可呈現為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 水性懸浮液含有活性材料與適於製造該等水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。 可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於礦物油(例如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。該等油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如，上文所述之彼等)及矯味劑以提供適口的口服製劑。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑在本文中有例示。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或該等之混合物。適宜乳化劑可為天然樹膠(例如，阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如，大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。 醫藥組合物通常包含治療有效量之本發明所涵蓋之A 2AR/A 2BR抑制劑及一或多種醫藥及生理上可接受之調配劑。醫藥上可接受之或生理上可接受之適宜稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如，抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，苄醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙基酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、增積劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適宜媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見之其他材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水係其他實例性媒劑。熟習此項技術者將易於認識到可用於本文所涵蓋醫藥組合物及劑型中之各種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為實例，緩衝液組分可為水可溶性材料，例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括(例如)Tris緩衝液、N-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙烷磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)。 在醫藥組合物已調配之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或去水或凍乾粉末之形式儲存在無菌小瓶中。該等調配物可以下列形式儲存：即用型形式、需要在使用前重構之凍乾形式、需要在使用前稀釋之液體形式或其他可接受之形式。在一些實施例中，醫藥組合物係在單次使用之容器(例如，單次使用之小瓶、安瓿、注射器或自動注射器(類似於例如EpiPen®))中提供，而在其他實施例中提供多次使用之容器(例如，多次使用之小瓶)。 調配物亦可包括載劑以保護組合物抵抗自身體快速降解或消除，例如受控釋放調配物，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封型遞送系統。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟組合來使用。可使用任何藥物遞送裝置來遞送A 2AR/A 2BR抑制劑，包括植入物(例如，可植入幫浦)及導管系統、緩慢注射幫浦及器件，所有該等裝置皆為熟習此項技術者熟知。 積存注射劑通常係經皮下或經肌內來投與，其亦可用於在所界定時間段內釋放本文所揭示之A 2AR/A 2BR抑制劑。積存注射劑通常係基於固體或基於油狀物且通常包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。熟習此項技術者熟悉積存注射劑之可能調配及使用。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文所提及之彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇溶液之形式。可採用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適宜混合物。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，發現諸如油酸等脂肪酸可用於製備可注射製劑。可藉由包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)達成具體可注射調配物之延長吸收。 本發明涵蓋以用於直腸投與之栓劑之形式投與A 2AR/A 2BR抑制劑。該等栓劑可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等材料包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。 本發明所涵蓋之A 2AR/A 2BR抑制劑可呈目前已知或未來研發之任何其他適宜醫藥組合物(例如，用於鼻或吸入使用之噴霧劑)之形式。 投與途徑本發明涵蓋以任何適當方式投與A 2AR/A 2BR抑制劑及其組合物。適宜的投與途徑包括經口、非經腸(例如，肌內、靜脈內、皮下(例如，注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、大腦內(實質內)及腦室內)、經鼻、經陰道、舌下、眼內、直腸、局部(例如，經皮)、經頰及吸入。積存注射劑通常係經皮下或經肌內來投與，其亦可用於在所界定時間段內釋放本文所揭示之A 2AR/A 2BR抑制劑。 本發明之特定實施例涵蓋經口投與。 組合療法本發明涵蓋A 2AR/A 2BR抑制劑單獨或與一或多種活性治療劑組合之用途。其他活性治療劑可為小的化學分子；巨分子，例如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA，或該等巨分子之片段；或細胞或基因療法。在該組合療法中，該多種活性藥劑通常具有不同的互補作用機制。該組合療法因容許一或多種藥劑之劑量降低、藉此減少或消除與一或多種藥劑相關之不良效應而可能尤其有利。此外，該組合療法可對潛在疾病、病症或病況具有協同治療或預防效應。 如本文所用之「組合」意欲包括可分開投與之療法(例如，分開調配用於分開投與(例如，如可在套組中提供))及可在單一調配物(即，「共調配物」)中一起投與之療法。 在某些實施例中，A 2AR/A 2BR抑制劑係依序投與或施加，例如，其中一種藥劑係在一或多種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，A 2AR/A 2BR抑制劑係同時投與，例如，其中兩種或更多種藥劑係在相同時間或大約相同時間投與；該兩種或更多種藥劑可以兩種或更多種分開調配物存在或合併成單一調配物(即，共調配物)。無論該兩種或更多種藥劑係依序投與抑或同時投與，出於本發明之目的，其均視為組合投與。 在該等情況下，本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑可以任何適當方式與至少一種其他(活性)藥劑組合使用。在一個實施例中，利用至少一種活性藥劑及至少一種本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係維持一定時間段。在另一實施例中，利用至少一種活性藥劑之治療係減少或中斷(例如，當個體穩定時)，而利用本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係以恆定投藥方案維持。在另一實施例中，利用至少一種活性藥劑之治療係減少或中斷(例如，當個體穩定時)，而利用本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係減少(例如，劑量降低、投藥頻次減少或療程縮短)。在另一實施例中，利用至少一種活性藥劑之治療係減少或中斷(例如，當個體穩定時)且利用本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係增加(例如，劑量增高、投藥頻次增多或療程延長)。在另一實施例中，利用至少一種活性藥劑之治療係維持且利用本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係減少或中斷(例如，劑量降低、投藥頻次減少或療程縮短)。在另一實施例中，利用至少一種活性藥劑之治療及利用本發明A 2AR/A 2BR抑制劑之治療係減少或中斷(例如，劑量降低、投藥頻次減少或療程縮短)。 腫瘤相關病症。本發明提供利用A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防增殖病況、癌症、腫瘤或癌前疾病、病症或病況之方法。在一些實施例中，該其他治療或診斷劑係輻射、免疫調節劑或化學治療劑或診斷劑。可用於本發明中之適宜的免疫調節劑包括CD4OL、B7及B7RP1；針對刺激性受體之活化單株抗體(mAb)，例如，抗CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配體；樹突細胞抗原負載(活體外或活體內)；抗癌疫苗，例如樹突細胞癌症疫苗；細胞介素/趨化介素，例如，ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)抑制劑及免疫刺激性寡核苷酸。 在某些實施例中，本發明提供腫瘤抑制腫瘤生長之方法，其包含與信號轉導抑制劑(STI)組合投與本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑以達成腫瘤生長之加性或協同抑制。如本文所用術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性地抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟之藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如，GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如，HERCEPTIN)；(iv)Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如，雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞週期激酶抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節之藥劑亦可與本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑組合使用來抑制癌症患者中之腫瘤生長。 化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，例如噻替派及環磷醯胺；磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；次乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、膽甾醇對苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-阿紮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，例如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西左非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如，太平洋紫杉醇及多西紫杉醇(doxetaxel)；氮芥苯丁酸；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；鉑及鉑配位錯合物，例如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷；道諾黴素；胺喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；蒽環；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 化學治療劑亦包括用於調控或抑制對腫瘤之激素作用之抗激素劑，例如抗雌激素，包括(例如)他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，例如氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林及戈舍瑞林；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含包括一或多種化學治療劑之化學療法方案。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。 可與A 2AR/A 2BR抑制劑組合使用之其他治療模式包括放射療法、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體及毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈遞細胞(例如，樹突細胞療法)，包括用於刺激該等抗原呈遞細胞之TLR激動劑。 在某些實施例中，本發明涵蓋本文所闡述之化合物與過繼細胞療法之組合之用途，該過繼細胞療法係其中將具有抗腫瘤活性之免疫細胞投與癌症患者之個人化免疫療法之新穎且有希望之形式。過繼細胞療法正在使用腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)及經改造以表現(例如)嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之T細胞來探究。過繼細胞療法通常涉及自個體收集T細胞，對該等T細胞進行遺傳修飾以靶向特定抗原或增強其抗腫瘤效應，將該等遺傳修飾之T細胞擴增至足夠的數量，並將該等遺傳修飾之T細胞融合至癌症患者中。可自稍後再融合(例如，自體)經擴增細胞之患者收集T細胞或可自供體患者(例如，同種異體)收集。 在某些實施例中，本發明涵蓋本文所闡述之化合物與基於RNA干擾之療法之組合之用途，其用於使基因表現沉默。RNAi始於將較長雙鏈RNA裂解成小干擾RNA (siRNA)。將siRNA之一條鏈納入稱為RNA誘導之沉默複合物(RISC)之核糖核蛋白複合物中，然後使用其來鑑別至少部分地與所納入siRNA鏈互補之mRNA分子。RISC可結合至或裂解mRNA，二者均可抑制轉譯。 免疫檢查點抑制劑。本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR功能抑制劑與免疫檢查點抑制劑之組合之用途。 作為所有癌症之特徵之大量遺傳及表觀遺傳變化提供眾多抗原，免疫系統可使用該等抗原來區分腫瘤細胞與其正常對應體。在T細胞之情形下，藉助由T細胞受體(TCR)識別之抗原起始之反應的最終振幅(例如，細胞介素產生或增殖之程度)及特質(例如，所生成免疫反應之類型，例如細胞介素產生型式)係藉由共刺激性與抑制性信號(免疫檢查點)之間之平衡來調控。在正常生理條件下，免疫檢查點對於預防自體免疫性(即，維持自身耐受性)亦及在免疫系統響應病原體感染時保護組織免受損害至關重要。免疫檢查點蛋白之表現可因腫瘤失調而作為重要的免疫抗性機制。 T細胞一直係治療性操縱內源性抗腫瘤免疫性之努力之主要焦點，原因如下：i)其能選擇性識別自所有細胞隔室中之蛋白質衍生之肽；ii)其能直接識別並殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應物T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴球(CTL))；及iii)其能協調藉由整合適應性及先天性效應物機制之CD4+輔助T細胞之各種免疫反應。 在臨床環境中，免疫檢查點之阻斷使得擴增抗原特異性T細胞反應，其已顯示係人類癌症治療中有希望的方法。 T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其每一者由抵消刺激及抑制性信號調控以便最佳化反應。儘管免疫反應中幾乎所有的抑制信號最終皆調節細胞內信號傳導路徑，但許多係藉助膜受體起始的，該等膜受體之配體係膜結合的或可溶性的(細胞介素)。儘管調控T細胞活化之共刺激性及抑制性受體及配體相對於正常組織在癌症中通常不會過表現，但在組織中調控T細胞效應物功能之抑制性配體及受體在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關之未轉變細胞上通常過表現。可溶性及膜結合受體-配體免疫檢查點之功能可使用激動劑抗體(對於共刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制性路徑)來調節。因此，與目前經批准用於癌症療法之大多數抗體相比，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而是靶向淋巴球受體或其配體以便增強內源性抗腫瘤活性。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer12:252-64]。 作為阻斷候選者之免疫檢查點(配體及受體)之實例(在各種類型之腫瘤細胞中其中一些選擇性地上調)包括PD1 (程式性細胞死亡蛋白1)；PDL1 (PD1配體)；BTLA (B及T淋巴球減弱子)；CTLA4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4)；TIM3 (T-細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴球活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)；及殺傷抑制性受體，其基於其結構特徵可分成兩個類別：i)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他定義較不充分之免疫檢查點已闡述於文獻中，包括受體(例如，2B4 (亦稱為CD244)受體)及配體(例如，某些B7家族抑制性配體，例如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer12:252-64]。 本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR功能抑制劑與上文所提及之免疫-檢查點受體及配體以及尚未闡述之免疫-檢查點受體及配體之抑制劑的組合的用途。免疫檢查點之某些調節劑目前可用，而其他處於後期研發中。為闡釋，當在2011年批准完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY；Bristol-Myers Squibb)用於治療黑色素瘤時，其成為美國首個獲得監管批准之免疫檢查點抑制劑。融合蛋白包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept) (ORENCIA；Bristol-Myers Squibb))已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已顯示係在對艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr Virus)敏感之腎移植患者中有效的。PD1抗體正在研發當中(例如，尼沃魯單抗(nivolumab)(Bristol-Myers Squibb)及蘭布魯珠單抗(lambrolizumab) (Merck))，且抗PDL1抗體亦正在評估(例如，MPDL3280A (Roche))。尼沃魯單抗已在患有黑色素瘤、肺癌及腎癌之患者中顯示前景。 在本發明之一個態樣中，所主張A 2AR/A 2BR抑制劑係與免疫腫瘤藥劑組合，該免疫腫瘤藥劑係(i)刺激(包括共刺激)受體之激動劑或(ii) T細胞上抑制性(包括共抑制性)信號之拮抗劑，二者均導致擴增抗原特異性T細胞反應。某些刺激性及抑制性分子係免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激性或共抑制性受體之膜結合配體之一個重要家族係B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激性或共抑制性受體之膜結合配體之另一家族係結合至同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係抑制T細胞活化之細胞介素(例如，IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化之細胞介素，其用於刺激免疫反應。 在一態樣中，T細胞反應可由所揭示之A 2AR/A 2BR抑制劑及以下各項中之一或多者之組合來刺激：(i)抑制T細胞活化(例如，免疫檢查點抑制劑)之蛋白質之拮抗劑，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之激動劑，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑組合用於治療癌症之其他藥劑包括針對NK細胞之抑制性受體之拮抗劑或針對NK細胞之活化受體之激動劑。例如，本文中之化合物可與KIR之拮抗劑(例如利利單抗(lirilumab))組合。 組合療法之再其他藥劑包括抑制或消耗巨噬細胞或單核球之藥劑，包括(但不限於)CSF-1R拮抗劑，例如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (W011/70024、W011/107553、W011/131407、W013/87699、W013/119716、W013/132044)或FPA-008 (W011/140249；W013169264；W014/036357)。 在另一態樣中，本文所揭示之A 2AR/A 2BR抑制劑可與以下各項中之一或多者一起使用：連接正性共刺激受體之拮抗劑、藉助抑制性受體減弱信號傳導之阻斷劑、拮抗劑及一或多種全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率之藥劑、克服腫瘤微環境內之不同免疫阻抑路徑(例如，阻斷抑制性受體嚙合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg (例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達克珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒消耗)或逆轉/預防T細胞無因變性或耗盡)之藥劑，及觸發腫瘤位點處先天免疫活化及/或發炎之藥劑。 在一個態樣中，免疫腫瘤藥劑係CTLA-4拮抗劑，例如拮抗性CTLA-4抗體。適宜CTLA-4抗體包括(例如) YERVOY (伊匹單抗)或曲美目單抗(tremelimumab)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係PD-1拮抗劑，例如拮抗性PD-1抗體。適宜的PD-1抗體包括(例如)OPDIVO (尼沃魯單抗)、KEYTRUDA (派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；W02012/145493)。免疫腫瘤藥劑亦可包括匹利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)，但其對PD-1結合之特異性已受到質疑。靶向PD-1受體之另一方法係由融合至IgG1之Fc部分之PD-L2 (B7-DC)之細胞外結構域構成之重組蛋白，稱作AMP-224。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係PD-Ll拮抗劑，例如拮抗性PD-Ll抗體。適宜的PD-Ll抗體包括(例如)MPDL3280A (RG7446；W02010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559 (W02007/005874)及MSB0010718C (W02013/79174)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係LAG-3拮抗劑，例如拮抗性LAG-3抗體。適宜的LAG3抗體包括(例如)BMS-986016 (W010/19570, W014/08218)或IMP-731或IMP-321 (W008/132601, W009/44273)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係CD137 (4-1BB)激動劑，例如拮抗性CD137抗體。適宜CD137抗體包括(例如)烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係GITR激動劑，例如拮抗性GITR抗體。適宜的GITR抗體包括(例如)BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (W006/105021、W009/009116)及MK-4166 (W011/028683)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係OX40激動劑，例如拮抗性OX40抗體。適宜的OX40抗體包括(例如)MEDI-6383或MEDI-6469。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係OX4OL拮抗劑，例如拮抗性OX40抗體。適宜的OX4OL拮抗劑包括(例如)RG-7888 (W006/029879)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係CD40激動劑，例如拮抗性CD40抗體。在再一實施例中，免疫腫瘤藥劑係CD40拮抗劑，例如拮抗性CD40抗體。適宜的CD40抗體包括(例如)魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係CD27激動劑，例如拮抗性CD27抗體。適宜的CD27抗體包括(例如)瓦利珠單抗(varlilumab)。 在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑係MGA271 (針對B7H3) (W011/109400)。 本發明涵蓋上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 代謝及心血管疾病。本發明提供用A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防某些心血管相關及/或代謝相關疾病、病症及病況以及與其相關之病症的方法。 可用於組合療法中用於治療高膽固醇血症(亦及動脈粥樣硬化)之治療劑之實例包括他汀類藥物(例如，CRESTOR、LESCOL、LIPITOR、MEVACOR、PRAVACOL及ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如，COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、QUESTRAN及WELCHOL)，其隔離膽固醇且預防其吸收；依折麥布(ezetimibe)(ZETIA)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如，TRICOR)，其減少甘油三酯且可適度地增加HDL；菸鹼酸(例如，NIACOR)，其適度地降低LDL膽固醇及甘油三酯；及/或上文所提及者之組合(例如，VYTORIN (依折麥布加斯伐他汀(simvastatin))。可為與本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑組合使用之候選者之替代膽固醇治療包括各種補充劑及草藥(例如，大蒜、甘蔗原素及印度沒藥)。 本發明涵蓋上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 免疫相關及發炎相關病症。本發明提供利用A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病況以及具有發炎組分之疾病、病症及病況之方法。 可用於組合療法中之治療劑之實例包括(但不限於)以下各項：非類固醇消炎藥(NSAID)，例如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬酸(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧西平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))、昔康類(oxicams) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、硫酸類(乙醯基柳酸、磺胺塞拉金(sulfasalazine))及吡唑啉酮類(阿紮丙宗(apazone)、苯匹泊隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone))。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。 用於組合之其他活性藥劑包括類固醇類，例如普賴蘇濃、普賴松、甲基普賴蘇濃、倍他米松(betamethasone)、地塞米松或氫化可體松(hydrocortisone)。此一組合可能尤其有利，乃因可藉由逐漸減少所需要之類固醇劑量減少或甚至消除類固醇之一或多種不良效應。 可組合用於治療(例如)類風濕性關節炎之活性藥劑之其他實例包括細胞介素抑制性消炎藥(CSAID)；其他人類細胞介素或生長因子(例如，TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF)之抗體或拮抗劑。 活性藥劑之特定組合可在自體免疫及後續發炎級聯中之不同點干擾，且包括TNF拮抗劑，例如嵌合、人類化或人類TNF抗體、REMICADE、抗TNF抗體片段(例如，CDP870)及可溶性p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL.)或p55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶性IL-13受體(sIL-13)亦及TNFa-轉化酶(TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑(例如，介白素-1-轉化酶抑制劑)可能有效。其他組合包括介白素11、抗P7s及p選擇素醣蛋白配體(PSGL)。可與本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑組合使用之藥劑之其他實例包括干擾素-131a (AVONEX)；干擾素-13lb (BETASERON)；克帕松(copaxone)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(cladribine)；及其他人類細胞介素或生長因子之抗體或拮抗劑(例如，CD40配體及CD80之抗體)。 微生物疾病。本發明提供利用A 2AR/A 2BR抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑(例如，一或多種其他抗病毒藥劑及/或一或多種與病毒療法不相關之藥劑)來治療及/或預防病毒、細菌、真菌及寄生蟲疾病、病症及病況以及與其相關之病症之方法。 該組合療法包括靶向各個病毒生命週期階段且具有不同作用機制之抗病毒藥劑，包括(但不限於)以下：病毒脫殼之抑制劑(例如，金剛烷胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantidine))；反轉錄酶抑制劑(例如，阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之藥劑；阻斷反轉錄因子附接至病毒DNA之藥劑；影響轉譯之藥劑(例如，反義分子) (例如，福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核酶功能之藥劑；蛋白酶抑制劑；病毒組裝調節劑(例如，利福平(rifampicin))；抗反轉錄病毒，例如核苷類似物反轉錄酶抑制劑(例如，疊氮基胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷反轉錄酶抑制劑(例如，依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑；及預防病毒顆粒釋放之藥劑(例如，紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如，HIV)之治療及/或預防通常需要抗病毒劑之組(「混合劑」)。 預計與A 2AR/A 2BR抑制劑組合使用之其他抗病毒藥劑包括(但不限於)以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、金剛烷胺、氨普那韋(amprenavir)、聚肌胞(ampligen)、阿比多爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、雙汰芝(combivir)、達如那韋(darunavir)、地拉韋定(delavirdine)、去羥肌苷(didanosine)、二十二醇、依度尿苷(edoxudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、恩替卡韋(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、呋山那韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦甲酸(fosfonet)、http://en.wikipedia.org/wiki/融合_抑制劑更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、依諾韋(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷、各種干擾素(例如，聚乙二醇干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維洛(maraviroc)、嗎啉胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈芬那韋(nelfinavir)、奈克沙韋(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普來可那立(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉米定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、泰諾福韋(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三協唯(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir,)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維立韋羅(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、維拉米定(viramidine)及紮昔他濱(zalcitabine)。 本發明涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR功能抑制劑與抗寄生蟲藥劑之組合之用途。該等藥劑包括(但不限於)噻苯咪唑(thiabendazole)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯達唑(mebendazole)、吡喹酮(praziquantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、硫氯酚(bithionol)、奧沙尼喹(oxamniquine)、美曲膦酯(metrifonate)、伊維菌素(ivermectin)、阿苯達唑(albendazole)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、美拉胂醇(melarsoprol)、噴他脒(pentamidine)、苄硝唑(benznidazole)、硝呋莫司(nifurtimox)及硝基咪唑。熟習此項技術者知曉可用於治療寄生蟲病症之其他藥劑。 本發明之實施例涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑與可用於治療或預防細菌病症之藥劑之組合的用途。抗細菌劑可以各種方式(包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜)來分類。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如，頭孢菌素(cephalosporin)及青黴素(penicillin))或細胞膜(例如，多黏菌素(polymyxin))或干擾必需細菌酶(例如，磺醯胺、雷福黴素(rifamycin)及喹啉)之彼等。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如，四環素(tetracycline)及巨環內酯)係抑菌性的，而諸如胺基醣苷等藥劑係殺菌性的。對抗細菌劑進行分類之另一方式係基於其靶標特異性；「窄譜」藥劑靶向特定類型之細菌(例如，革蘭氏陽性(Gram-positive)細菌，例如鏈球菌屬(Streptococcus))，而「光譜」藥劑具有抵抗較寬範圍細菌之活性。熟習此項技術者知曉適於用於特定細菌感染中之抗細菌劑之類型。 本發明之實施例涵蓋本文所闡述之A 2AR/A 2BR抑制劑與可用於治療或預防真菌病症之藥劑之組合的用途。抗真菌劑包括多烯(例如，兩性黴素(amphotericin)、製黴素(nystatin)及匹馬黴素(pimaricin))；唑類(例如，氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑(ketoconazole))；烯丙胺(例如，萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如，阿莫羅芬(amorolfine))；及抗代謝物(例如，5-氟胞嘧啶)。 本發明涵蓋上文所述藥劑(及該等類別藥劑之成員)之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 投藥本發明A 2AR/A 2BR抑制劑可以取決於以下各項之量投與個體：例如，投與目標(例如，期望之消退程度)；投與調配物之個體之年齡、重量、性別及健康及身體狀況；投與途徑；及疾病、病症、病況或其症狀之性質。投藥方案亦可考慮與所投與藥劑相關之不良作用之存在、性質及程度。有效劑量量及劑量方案可易於自(例如)安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如，動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法測定。 一般而言，投藥參數要求劑量量小於可能對個體不可逆地有毒之量(最大耐受劑量(MTD))且不小於對個體產生可量測效應所需要之量。考慮到投與途徑及其他因素，該等量係藉由(例如)與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數來確定。 有效劑量(ED)係藥劑在一部分服用其之個體中產生治療反應或期望效應之劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50係藥劑在投與其之群體之50%中產生治療反應或期望效應之劑量或量。儘管ED50通常用作合理預計藥劑效應之量度，但考慮到所有相關因素，其不一定係臨床醫師可能認為適當之劑量。因此，在一些情況下，有效量超過所計算ED50，在其他情況下，有效量小於所計算ED50，且在再其他情況下，有效量與所計算ED50相同。 另外，本發明之A 2AR/A 2BR抑制劑之有效劑量可為在以一或多個劑量投與個體時相對於健康個體產生期望結果之量。舉例而言，對於經歷特定病症之個體，有效劑量可為將該病症之診斷參數、量測、標記物及諸如此類改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%之劑量，其中100%係定義為正常個體所展現之診斷參數、量測、標記物及諸如此類。 在某些實施例中，本發明所涵蓋之A 2AR/A 2BR抑制劑可以約0.01 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天或約1 mg/kg個體體重/天至約25 mg/kg個體體重/天之劑量量每天一或多次投與(例如經口)以獲得期望治療效應。 為投與口服藥劑，組合物可以含有1.0至1000毫克活性成分、具體而言1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分之錠劑、膠囊及諸如此類之形式提供。 在某些實施例中，期望之A 2AR/A 2BR抑制劑之劑量係含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理離散單位，每一單位含有預定量之A 2AR/A 2BR抑制劑，其在單獨或與一或多種其他藥劑組合時足以產生期望之效應。應瞭解，單位劑型之參數將取決於具體藥劑及欲達成之效應。 套組本發明亦涵蓋包含本文闡述之化合物及其醫藥組合物之套組。該等套組通常呈如下文所述之容納各種組分之物理結構之形式，且可用於(例如)實踐上述方法。 套組可包括一或多種本文所揭示之化合物(提供於(例如)無菌容器中)，其可呈適於投與個體之醫藥組合物之形式。本文所闡述之化合物可以作為即用型之形式(例如，錠劑或膠囊)或以需要(例如)在投與前進行重構或稀釋之形式(例如，粉末)提供。當本文所闡述之化合物係呈需要由使用者進行重構或稀釋之形式時，套組亦可包括稀釋劑(例如，無菌水)、緩衝液、醫藥上可接受之賦形劑及諸如此類，其可與本文所闡述之化合物一起包裝或分開來包裝。當涵蓋組合療法時，套組可分開含有若干種藥劑或該等藥劑可已在套組中合併。套組之每一組分可封閉在個別容器內且所有各種容器皆可在單一包裝內。本發明之套組可針對適當地維持其中所容納之組分(例如，冷凍或凍結)所必需之條件來設計。 套組可含有標記或包裝插頁，包括其中組分之鑑別資訊及其使用說明書(例如，投藥參數、活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良效應、禁忌等)。標記或插頁可包括諸如批號及有效期等製造資訊。標記或包裝插頁可(例如)整合至容納組分之物理結構中、分開包含於物理結構內或附著至套組之組件(例如，安剖、管或小瓶)。 標記或插頁可另外包括或納入電腦可讀媒體，例如磁碟(例如，硬碟、卡片、記憶體磁碟)、光碟(例如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶)或電儲存媒體(例如RAM及ROM或該等之混合物，例如磁/光儲存媒體、FLASH媒體或記憶體型卡片)。在一些實施例中，套組中不存在實際說明書，但提供自遠程來源(例如，經由網際網路)獲得說明書之方式。 實驗提出以下實例以便為熟習此項技術者提供關於如何製備及使用本發明之完整揭示內容及闡述，且該等實例並非意欲限制本發明者視為其發明之範圍，且其並非意欲表示下文實驗被實施或其係可實施之所有實驗。應理解，用現在時書寫之實例性闡述不一定實施，而是可以實施闡述以生成其中所闡述性質之數據及諸如此類。已努力確保關於所用數值之準確度(例如，量、溫度等)，但一些實驗誤差及偏差應考慮在內。 除非另外指示，否則份數係重量份數，分子量係重量平均分子量，溫度係以攝氏度(℃)表示，且壓力為大氣壓力或接近大氣壓力。使用標準縮寫，包括以下：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；as =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；[tg =微克；mg =毫克；g =克；kg =公斤；dl或dL =公合；pl或1AL =微升；ml或mL =毫升；1或L =公升；[iM =微莫耳；mM =毫莫耳；M =莫耳；kDa =千道爾頓；i.m. =肌內；i.p. =腹膜內；SC或SQ =皮下；QD =每日；BID =每日兩次；QW =每週；QM =每月；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =統計不顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =達爾伯克氏伊格爾改良培養基(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。 材料及方法使用以下一般材料及方法（倘若指示），或可用於下文實例中： 分子生物學中之標準方法闡述於科學文獻中(例如，參見Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Ausubel等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.，其闡述在細菌細胞中之選殖及DNA誘變(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母中之選殖(第2卷)、糖偶聯物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊學(第4卷)。 科學文獻闡述蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶以及化學分析、化學改質、轉譯後修飾、融合蛋白之產生及蛋白質之醣基化(例如，參見Coligan等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1-2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。 可獲得用於確定(例如)抗原性片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能結構域、醣基化位點及序列比對之軟體包及資料庫(例如，參見GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)。 文獻充滿了可用作評估本文所闡述化合物之基礎之分析及其他實驗技術。舉例而言，可利用基於質譜之配體結合分析(例如，參見Massink, A.等人Purinergic Signaling (2015) 11:581. https://doi.org/10.1007/s11302-015-9477-0；Dionisotti S.等人J Pharmacol Exp Ther. (1996) 298:726-732)來確定本發明化合物之各種性質。 亦可採用功能分析來評價本發明化合物。使用下文詳細闡述之cAMP分析來評估本文闡述之某些化合物。 Yuan, G.等人(Int J Med Chem；第2017卷(2017), Article ID 4852537；https://doi.org/10.1155/2017/4852537)闡述評價IFN-γ分泌之替代實例性功能分析。簡言之，在藉由CD3配體活化T細胞受體(TCR)期間，將C57BL/6小鼠脾細胞T細胞與受體激動劑一起培育，以經由細胞內cAMP抑制由受體A2AR受體誘導之免疫抑制引起之IFN-γ分泌。有效受體拮抗劑阻斷受體活化之信號，由此恢復細胞介素之分泌以加強及延長免疫反應。 使用 A 2AR/TREx CHO cAMP 功能分析量測化合物 I 之腺苷受體活性每日實施NECA (5- N-乙基甲醯胺基腺苷)(非選擇性腺苷受體激動劑)之劑量反應以測定cAMP功能分析中所使用NECA之EC 80。將穩定表現A 2AR TRex CHO細胞之1000-2500個細胞/孔接種至384孔Opti板(Perkin Elmer)，隨後將NECA在不同濃度(在10 μM至0 μM之範圍內)下在37℃下培育30 min。在培育30 min後，將5 µL Ulight-抗cAMP (用偶聯物及溶解緩衝液1:150稀釋，由Perkin Elmer提供)及5 µL Eu-cAMP示蹤劑(用偶聯物及溶解緩衝液1:50稀釋，由Perkin Elmer提供)添加至細胞刺激物中並培育1小時。當Eu-cAMP示蹤劑在615 nm下激發且在665 nm下發射時，利用Envision多標記讀板儀(Perkin Elmer)檢測FRET信號。使用GraphPad Prism實施數據分析以測定NECA之EC 80。 對A 2AR TRex CHO穩定細胞系實施cAMP拮抗劑功能分析(Perkin Elmer)。將1 × 10 6個細胞接種於T75燒瓶上並在37℃及5% CO 2下生長過夜。在約70%至80%匯合下用1µg/mL四環素將A 2AR TRex CHO誘導至少16小時。然後將穩定表現之A 2AR TREx CHO細胞之1,000-2,500個細胞/孔接種至白色384孔Opti板，隨後將化合物1在不同濃度(在10 μM至0 μM之範圍內)下在37℃下培育1小時。將NECA (Sigma Aldrich)之EC 80添加至細胞刺激混合物中且在37℃下培育30 min。在培育30 min之後，將5 µL Ulight-抗cAMP及5 µL Eu-cAMP示蹤劑添加至細胞刺激物中且培育1小時。當Eu-cAMP示蹤劑在615 nm下激發且在665 nm下發射時檢測FRET信號。 在GraphPad Prism上運行數據分析以量測化合物I之K B(小於10 nM)。 實例 一般方法 ：熟習此項技術者將認識到，可利用各種方法來製備申請專利範圍中所表示之分子。一般而言，合成申請專利範圍中所表示之化合物之有用方法由四個部分組成，該四個部分可以任一順序進行：連接 a及 b片段(或經由 b環環化形成 a-b-c部分)、連接 b及 c片段(或經由 b環環化形成 a-b-c部分)、連接 c及 d片段及改質存在於所有片段中之官能基。下文顯示本發明化合物逆合成斷裂為可用於構築化合物之片段 a-d： 製備所主張化合物之若干方法係實例性的(反應式1-7)。反應式1證明一種經由鈴木反應(Suzuki reaction)在片段 c與片段 d之間形成鍵之方法。在反應式1之情形下，Z可選自諸如Cl、Br、I、OTf等適當基團，且-B(OR)2係酸或酯且偶合係由過渡金屬觸媒、較佳具有適當配體之鈀介導的。 可藉由使用有機或無機鹼及業內已知促進鈴木偶合之眾多種條件來輔助該偶合。亦可如反應式2中所例示來逆轉偶合搭配物之官能化。熟習此項技術者將認識到存在亦將產生期望產物之其他可能組合。 反應式3證明形成 c-d片段之另一方法。在反應式3之情形下，適當芳基酸與米氏酸(Meldrum’s acid)及適當促進試劑(例如EDCI及DMAP，但其他藥劑亦將給出期望產物)縮合得到相應的芳基酮酯。然後，酮酯與胍縮合使得形成相應的2-胺基-3-羥基-5-芳基嘧啶，其進而可藉由用POCl 3或其他適宜試劑處理轉化為相應氯化物。 在 c片段與 b片段之間形成鍵可在 c片段與 d片段之間形成連接之前或之後發生，且可在連接 c片段及 b片段之前或之後對該等基團進行進一步改質。反應式4證明一種經由鈴木偶合連接 c及 b片段之方法。 在反應式4之情形下，Z可選自諸如Cl、Br、I、OTf等適當基團，且-B(OR) 2係酸或酯且偶合係由過渡金屬觸媒、較佳具有適當配體之鈀介導。可藉由使用有機或無機鹼輔助該偶合。業內已知眾多種條件均可促進鈴木偶合。亦可如反應式5中所例示來逆轉偶合搭配物之官能化。熟習此項技術者將認識到存在亦將產生期望產物之其他可能組合。 或者，可經由環加成經由疊氮化物-炔烴Huisgen 1,3-偶極環加成(反應式6)在 a片段與 c片段之間形成 b片段。在反應式6之情形下，可在環加成反應中在疊氮化物與炔烴之間將適當官能化之 a及 c片段組合在一起。該反應可經由使用銅觸媒或其他觸媒來促進。 在片段 b係三唑之情形下，該環亦可經由以下各項來合成：鈀介導之疊氮化鈉添加至烯基鹵中(Barluenga等人， Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896)、Amberlyst-15催化之疊氮化物添加至硝基烯中(Zhang等人， Synthesis, 2016, 48, 131-135)、I 2/TBPB介導之 N-甲苯磺醯腙與苯胺之氧化環加成(Cai等人， Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111)及眾多其他方法(參見www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm中之「Synthesis of 1,2,3-triazoles」 ) 。熟習此項技術者將瞭解眾多種方法均可用於實現此轉變。 反應式7證明一種經由烷基化在片段 a與片段 b之間形成鍵之方法。在反應式7之情形下，Z係適當親電子劑，例如Cl、Br、I、OTf等，且偶合係經由有機或無機鹼介導的。對於本發明之任一具體化合物之最有效製備，熟習此項技術者將認識到在任一給定化合物之製備中，片段連接之時間及順序以及存在於任一片段中之官能基之改質均可變化。 上述各種方法已用於製備本發明之化合物，其中一些在實例中有例示。可藉由使用適當氘化中間體來合成下文實例之氘化形式。 實例 1 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲腈之合成 步驟 1：在配備有磁力攪拌棒之250mL圓底燒瓶中接續裝填硼酸酯(3.89 g, 16 mmol)及2-胺基-4,6-二氯嘧啶(3.67 g, 22,4 mmol)。添加無水乙醇(100 mL)，隨後添加KHCO 3(4.81 g, 48 mmol)於去離子水(19 mL)中之溶液。用氮將所得懸浮液脫氣5分鐘。然後添加PdCl 2(PPh 3) 2(112 mg, 1 mol%)並在氮氣氛下將混合物加熱至78℃並保持3小時。在減壓下蒸發乙醇並添加去離子水(150 mL)。過濾懸浮液並用額外水(100 mL)洗滌固體。然後將固體溶解於丙酮(220 mL)中並收集於500 mL圓底燒瓶中。添加二氧化矽及矽藻土之混合物(1:1, 150 g)並在減壓下去除溶劑。藉由在矽膠上急速層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0%至15%)純化所得粗製物質。獲得白色固體狀期望產物(1.91 g, 49%)。LCMS：方法A，滯留時間= 2.93 min，C 12H 9ClN 4之ESI MS [M+H] +，計算值245.7，實測值245.2 步驟 2：在圓底燒瓶中將5.1 g (20.8 mmol)氯-嘧啶懸浮於42 mL脫氣THF中。向此懸浮液中添加8.68 mL (62.4 mmol)Et 3N及5.95 mL (25.0 mmol)TIPS-乙炔。將反應混合物攪拌5 min，隨後添加219 mg (0.312 mmol)PdCl 2(PPh 3) 2及119 mg (0.624 mmol)CuI。將反應混合物在50℃及N 2下攪拌5h。在使反應物冷卻至室溫之後，去除溶劑並將粗製物質再懸浮於100 mL EtOAc中，自其濾除不溶性固體。用(1:1) NH 4Cl/NH 4OH (2 × 100 mL)及10% Na 2S 2O 4(1 × 100 mL)洗滌濾液。使用Na 2SO 4乾燥有機層，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 3：在圓底燒瓶中將來自先前步驟之粗製TIPS產物溶解於42 mL無水THF中並冷卻至0˚C。向此中添加25 mL (25.0 mmol)TBAF (1.0 M於THF中)。將反應物在0˚C下攪拌15 min。添加飽和NH 4Cl (100 mL)以淬滅反應。用EtOAc (2 × 100 mL)自水層萃取有機物。用(1:1) NH 4Cl/NH 4OH (2 × 100 mL)及10% Na 2S 2O 4(1 × 100 mL)洗滌合併之有機層。使用Na 2SO 4乾燥有機層，濃縮且藉由用40% CH 2Cl 2/己烷研磨獲得淺褐色固體狀純產物 5。產率：3.71 g (76%, 2個步驟)。 步驟 4：在0℃及N 2下經30分鐘之過程向甲基溴化鎂之溶液(3 M於Et 2O中, 40 mL, 120 mmol, 4.0當量)添加2-(羥甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.0 g, 29.9 mmol)於THF (70 mL, 0.4 M)中之溶液。使所得混合物升溫至至室溫並攪拌3 h。用NH 4Cl aq (55 mL)淬滅反應混合物並添加EtOAc (50 mL)。分離有機層，並用EtOAc (3 ×40 mL)萃取水相。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(7 × 20 mL)洗滌合併之有機萃取物，然後乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮以得到淺黃色液體狀標題化合物(3.45 g, 69%產率；96%純度，如藉由LCMS所判斷)。LCMS：方法A，滯留時間= 0.722及1.06 min，C 9H 13NO 2之ESI MS [M+H] +，計算值167.09，實測值167.2 步驟 5 ：在0℃及N 2下向2-羥甲基-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶(5 g, 29.9 mmol, 1.0當量)於PhMe (33 mL, 0.9 M)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(7.73 mL, 35.9 mmol, 1.2當量)，隨後1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(5.37 mL, 35.9 mmol, 1.2當量)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌14 h。在完成後，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌，乾燥有機層(Na 2SO 4)，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於1N aq HCl (2 eq, 60 mmol)中並用於己烷中之MTBE (3:7, 100 mL)萃取，用水(50 mL)洗滌有機層並用2N NaOH水溶液中和合併之水層並用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取，乾燥有機層(Na 2SO 4)，藉助棉塞過濾並濃縮濾液以得到淺黃色液體狀純化合物(3.75 g, 75%)。LCMS：方法A，滯留時間= 2.67 min，C 9H 12N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值193.1，實測值193.2 步驟 6 ：將疊氮化物(3.34 g, 17.4 mmol)、炔烴(3.71 g, 15.8 mmol)、硫酸銅(II) (39 mg；0.158 mmol)及抗壞血酸鈉(156 mg, 0.790 mmol)於2:1 t-BuOH/H 2O (158 mL)中之混合物在60℃下加熱13 h。在真空中去除溶劑，將殘餘物乾燥加載至矽膠上並藉由矽膠層析(於己烷中之0-100% EtOAc)純化以得到灰白色固體狀期望產物(6.08 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。C 23H 23N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3。 實例 2 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲氧基苯甲腈之合成 方案 步驟 1：在圓底燒瓶中將26 g (157.5 mmol)3-氰基-2-氟-苯甲酸懸浮於315 mL (0.5 M)無水MeOH中。向此懸浮液中添加144 mL (630 mmol)NaOMe (25 wt%於MeOH中)。將所得反應混合物在N 2下回流2h。在冷卻至室溫之後，在減壓下蒸發過量MeOH以獲得濃稠漿液。向此漿液中添加158 mL (473 mmol)3 M HCl水溶液。產物沈澱為白色固體，藉由過濾將其分離。使用甲苯共沸去除殘餘水以獲得26.2 g (94%)純產物。 步驟 2 ：將43 g米氏酸(297 mmol)及35 g 3-氰基、2-甲氧基-苯甲酸(198 mmol)懸浮於660 mL (0.3 M) CH 2Cl 2中。向此懸浮液中添加57 g (297 mmol) N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)及24 g (198 mmol)4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。將反應混合物在室溫下在N 2下攪拌2h。此時，反應變得均質。然後將反應混合物轉移至分液漏斗中並添加200 mL CH 2Cl 2。用1 M HCl (2×300 mL)及飽和NaCl (300 mL)洗滌有機層。使用MgSO 4乾燥有機層，濃縮且粗製物質不經進一步純化用於下一步驟中。將來自先前步驟之粗製米氏酸加成物懸浮於400 mL無水EtOH中並回流1.5h。在冷卻至室溫之後，將反應物在減壓下濃縮至初始體積之1/4 (約100 mL)。於EtOH中之產物β-酮基酯係不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 3 ：在圓底燒瓶中將19 g (198 mmol)鹽酸胍溶解於300 mL (0.7M) EtOH中。向此中添加74 mL (198 mmol)NaOEt (21 wt%於EtOH中)。將所得渾濁溶液在室溫下攪拌10 min，隨後添加於100 mL EtOH中之 4(來自先前步驟)。將反應混合物在N 2下回流72h。在使反應物冷卻至室溫之後，添加300 mL己烷。藉由過濾獲得沈澱產物且不經進一步純化直接用於下一步驟中。 步驟 4 ：將來自先前步驟之粗產物 5懸浮於200 mL二噁烷中。向此中添加POCl 3(186 mL, 2000 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱1.5h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入碎冰(約1000 g)中並攪拌。 ( 注意：溫度緩慢地升高至室溫，容許過量 POCl 3 隨著冰熔融而淬滅，從而避免劇烈反應 ) 。在POCl 3已淬滅之後，以小份形式添加固體K 2CO 3(691 g, 5000 mmol)以淬滅所得HCl及H 3PO 4。用CH 2Cl 2(3×500 mL)萃取水層。用飽和NaCl (500 mL)洗滌合併之有機層並經MgSO 4乾燥。在減壓下去除溶劑以獲得褐色固體。用10% CH 2Cl 2/己烷研磨粗產物以獲得純產物(28 g, 54%，經4個步驟)。 步驟 5 ：在圓底燒瓶中將7.7 g (29.3 mmol)氯-嘧啶 6懸浮於60 mL (1:1二噁烷/Et 3N)中。向此懸浮液中添加TMS-乙炔(20.3 mL, 146 mmol)，隨後添加PdCl 2(PPh 3) 2(2.6 g, 2.93 mmol)及CuI (558 mg, 2.93 mmol)。將反應混合物在80℃及N 2下攪拌1h。在使反應物冷卻至室溫之後，添加矽膠(約100 g)並在減壓下去除溶劑。藉由使用80% (EtOAc/己烷)之層析來純化吸附於矽膠上之粗製物質。發現 7之產量為5.5 g (58%)。 步驟 6：在圓底燒瓶中將5.1 g (15.7 mmol) 7溶解於無水THF (30 mL)中。向此中添加16.5 mL (16.5 mmol)TBAF (1.0 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌30 min。將矽膠(約100 g)添加至反應物中且在減壓下蒸發溶劑。藉由使用50% (1:1己烷:CH 2Cl 2/EtOAc)之層析來純化吸附於矽膠上之粗製物質。產率3.2 g (80%)。 步驟 7：向疊氮化物(實例1，步驟5, 294 mg, 1.53 mmol, 1.0當量)及炔烴(382 mg, 1.53 mmol, 1.0當量)於2:1 t-BuOH/H 2O (5 mL, 0.3 M)中之溶液添加CuSO 4(7.2 mg, 0.029 mmol, 5 mol%)及抗壞血酸鈉(60.0 mg, 0.305 mmol, 20 mol%)。將所得混合物在55℃下攪拌0.5 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫並用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋。分離有機相並用CH 2Cl 2(10 mL)萃取水相。濃縮合併之萃取物並藉由管柱層析(CH 2Cl 2à95:5 CH 2Cl 2:MeOH)純化所得殘餘物以得到淺米色固體狀標題化合物(604 mg, 89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.04 – 7.98 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 – 7.64 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (brs, 2 H), 5.15 (brs, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 0.8 Hz, 6 H)。C 23H 23N 8O 2之ESI計算值[M+H]：443.19，實測值：443.2。 LCMS滯留時間：2.8分鐘，方法A 實例 3 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟苯甲腈之合成 步驟 1 ：在0℃下經20 min向3-溴-2-氟苯甲腈(26 g, 130 mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加iPrMgCl.LiCl溶液(100 mL, 130 mmol, 1.3 M於THF中)。將所得溶液在0℃下攪拌50 min並在0℃下添加ZnCl 2(17.72 g, 130 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在相同溫度下攪拌25 min。然後添加化合物1 (16.4 g, 100 mmol)並攪拌10 min。然後添加Pd(PPh 3) 4(2.32 g, 2 mmol)並在室溫下攪拌12 h。用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (3× 300 mL)萃取並經Na 2SO 4乾燥。蒸發合併之有機層以得到28 g粗製物 2，其不經進一步純化即經受下一步驟。 步驟 2 ：在室溫下向化合物 3(24 g, 96.52 mmol)之攪拌溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(3.38 g, 4.82 mmol)、CuI (1.84 g, 9.65 mol)、THF/Et 3N (1:1, 482 mL)並用N 2脫氣30 min。然後經15 min逐滴添加三異丙基乙炔(130 mL, 579.15 mmol) (反應混合物變為紅色)並將反應混合物回流90 min。LCMS及TLC顯示 2完全消耗。使用旋轉蒸發器蒸發溶劑。使用甲苯(2 × 200 mL)共沸物去除過量Et 3N。將粗製反應混合物與矽膠混合併直接加載至驟沸塔。溶劑梯度自於己烷中之10%至20%至30%至40%至50% EA變化。在於己烷中之40% EA下得到純固體產物 3(15.13 g. 46%，經2個步驟)。 步驟 3 ：在0℃下經15 min向化合物 4(15 g, 37.97 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (37.97 mL, 1 M於THF中)並在0℃下攪拌＜30 min。TLC顯示無SM (LC MS由於nBuN +陽離子而難以處理)。在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (3× 250 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥並蒸發以得到粗製4。向該粗製物中添加於己烷中之200 ml 10% EtOAc且然後進行超音波處理。分離上清液液體部分且向固體殘餘物中添加EtOAc/CH 2Cl 2(200 mL, 1:1)。向所得漿液中添加己烷(600 mL)以沈澱且超音波處理5 min。過濾沈澱物且在高真空下乾燥以得到 4(7.2 g)，產率為80%。 步驟4：與實例1中相同來實施 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 – 8.38 (m, 1H), 8.02 – 7.95 (m, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 1.48 (s, 6H)。C 22H 19FN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值431.4，實測值431.2 實例 4 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例2自3-氰基苯甲酸起始來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.71 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.59 (q, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (dq, J= 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 (dq, J= 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 – 7.69 (m, 3 H), 7.61 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dt, J= 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 5.23 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 1.38 (d, J= 1.2 Hz, 6 H)。C 22H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 5 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氯苯甲腈 該標題化合物係類似於實例1自2-氯-3-氰基酸起始來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 2H), 7.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 1.48 (s, 6H)。C 22H 19ClN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值447.9，實測值447.2。 實例 6 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,3- 二氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 該標題化合物係類似於實例1自2,3-二氯酸起始來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.61 – 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.48 (m, 9H)；LC-MS滯留時間2.96 min，方法B，C 21H 19Cl 2N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值456.1，實測值456.2 實例 7 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲氧基苯甲腈 步驟 1 ：在N 2下向2-乙醯基-6-甲基吡啶(3.0 g, 22.2 mmol, 1.0當量)於MeCN (100 mL, 0.2 M)中之經吹掃溶液中添加過氧化苯甲醯(538 mg, 2.2 mmol, 0.1當量)，隨後添加N-溴琥珀醯亞胺(4.7 g, 26.6 mmol, 1.2當量)。用回流冷凝器裝配燒瓶並將混合物加熱至85℃並攪拌28 h。在完成後，添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(50 mL)並將雙相混合物攪拌10分鐘。將混合物轉移至含有EtOAc (100 mL)及1:1水:飽和Na 2S 2O 3(100 mL)之分液漏斗。收集有機相並用2 × 50 mL EtOAc萃取水相。經MgSO 4乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(己烷à9:1己烷:EtOAc)純化所得殘餘物以得到淺橙色油狀標題化合物(2.65 g, 56%產率)。 步驟 2 ：將1-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-酮(1.0 g, 4.7 mmol, 1.0當量)及4-吡唑酸頻那醇酯(997 mg, 5.1 mmol, 1.1當量)吸收於MeCN (23 mL, 0.2 M)中並添加Cs 2CO 3(1.7 g, 5.1 mmol, 1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。在完成後，用CH 2Cl 2(20 mL)稀釋混合物並藉助燒結漏斗過濾。在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於後續反應中。 步驟 3 ：用N 2將1-(6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-酮(301 mg, 0.92 mmol, 1.2當量)及3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈(實例2，步驟4, 200 mg, 0.77 mmol, 1.0當量)於DMF (33 mL, 0.9 M)及2.0 M K 2CO 3水溶液(0.8 mL, 2.0當量)中之溶液吹掃10分鐘。此時間之後，添加Pd(dppf)Cl 2(55.6 mg, 0.04 mmol, 0.1當量)並將反應混合物加熱至100℃並保持16 h。在完成後，用CH 2Cl 2(10 mL)及H 2O (10 mL)稀釋反應混合物。將雙相混合物轉移至分液漏斗並收集有機相。用2 × 10 mL CH 2Cl 2萃取水相並經MgSO 4乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(7:3己烷:EtOAc àEtOAc)純化褐色殘餘物以得到黃色油狀標題化合物(190 mg, 58%產率)。 步驟 4：在0℃及N 2下向3-(6-(1-((6-乙醯基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈(190 mg, 0.45 mmol, 1.0當量)於THF (8.2 mL, 0.05 M)中之溶液添加MeMgBr (0.8 mL, 1.1 mmol, 2.5當量, 1.4 M於3:1 THF:甲苯中)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌21 h。在完成後，藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應。將雙相混合物轉移至分液漏斗並用3 × 10 mL EtOAc萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC (19:1à1:19 H 2O:MeCN with 0.1% CF 3CO 2H)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物(10 mg, 5%產率)。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.80 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 1H), 7.97 – 7.77 (m, 3H), 7.65 – 7.54 (m, 1H), 7.17 – 7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)；LC-MS滯留時間2.52 min LC-MS，方法B，C 24H 23N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3 實例 8 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 丙醇 該標題化合物係類似於實例1來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.30 – 8.25 (m, 1H), 7.94 – 7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 – 7.05 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)；LC-MS滯留時間2.89 min LC-MS，方法A，C 22H 23FN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值436.2，實測值436.3。 實例 9 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 丙醇 該標題化合物係類似於實例1來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.27 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.77 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (dt, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)；LC-MS滯留時間3.04 min LC-MS，方法A，C 22H 23ClN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值452.2，實測值452.3。 實例 10 ： 間 -(2- 胺基 -6-{1-[(2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例4來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 – 8.34 (m, 1H), 8.31 (dt, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 2H)；C 19H 14N 8之ESI MS [M+H] +，計算值355.1，實測值355.2。 實例 11 ： 間 -(2- 胺基 -6-{1-[(3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈。 該標題化合物係類似於實例4來製備，得到59 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dq, J= 3.1, 1.4 Hz, 2H), 8.46 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (dq, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (td, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.78 (s, 2H)。C 19H 14N 8之ESI MS [M+H] +，計算值355.1，實測值355.3。 實例 12 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[(4- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈。 該標題化合物係類似於實例4來製備，得到66 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.63 – 8.54 (m, 3H), 8.47 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H)。C 19H 14N 8之ESI MS [M+H] +，計算值355.1，實測值355.3。 實例 13 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈。 該標題化合物係類似於實例4來製備，得到14 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.78 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。C 20H 16N 8之ESI MS [M+H] +，計算值369.2，實測值369.3。 實例 14 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 氟苯甲腈。 該標題化合物係類似於實例3來製備，得到13 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.67 (s, 1H), 8.35 – 8.27 (m, 1H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd, J= 7.7, 6.1 Hz, 2H), 7.72 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。C 20H 15FN 8之ESI MS [M+H] +，計算值387.1，實測值387.3。 實例 15 ： 6-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 苯甲腈。 該標題化合物係類似於實例1來製備，得到75 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.66 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。C 21H 18N 8之ESI MS [M+H] +，計算值383.2，實測值383.3。 實例 16 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 大茴香腈。 該標題化合物係類似於實例2來製備，得到84 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.65 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J= 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 1H), 7.72 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.84 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H)。C 21H 18N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值399.2，實測值399.3。 實例 17 ：間 - (2- 胺基 -6-{1-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例4來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.60 – 8.57 (m, 1H), 8.50 – 8.44 (m, 1H), 8.37 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J= 7.7, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 7.0, 4.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 4.70 (bs, 2H), 2.41 (s, 3H)；C 20H 16N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值369.2，實測值369.2。 實例 18 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈之合成。 該標題化合物係類似於實例4來製備，得到74 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.47 (ddt, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dq, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 – 7.80 (m, 1H), 7.75 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.99 (s, 2H)。C 20H 13F 3N 8之ESI MS [M+H] +，計算值423.1，實測值423.2。 實例 19 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1.使二醇(696 mg, 5 mmol)及DBU (0.9 mL, 6 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物冷卻至0℃。逐滴添加DPPA (1.3 mL, 6 mmol)並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘並在室溫下攪拌過夜。添加矽藻土(5 g)並將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至60:40)純化，以得到期望之疊氮化物(83 mg, 10%)。 步驟 2.以類似於實例1之步驟6之方式使用疊氮化物衍生物及間-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)苯甲腈(來自實例4)合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (dd, J= 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.54 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。C 20H 16N 8O之MS [M+H] +，計算值385.2，實測值385.2。 實例 20 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在室溫及氮氣氛下，將於二噁烷(100 mL)中之12 g氫化鈉(300 mmol, 於礦物油中之60%分散液, 1當量)添加至2,6-吡啶二甲醇(41.8 g, 300 mmol)於二噁烷(600 mL)中之懸浮液中。將懸浮液攪拌15分鐘。添加碘甲烷(42.6 g, 300 mmol)並將所得混合物加熱至50℃並保持2小時。TLC分析表明約50 %起始材料轉化。用水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取。用水(200 mL)及鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯溶液經硫酸鈉乾燥1小時，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱純化所得油狀殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(2 %至5 %甲醇)溶析，以得到6.6 g粉色油狀化合物 1，產率為15 %。 步驟 2：將於SOCl 2(30 mL)中之來自步驟1之產物(3.4 g, 17.0 mmol)在40℃下攪拌過夜。濃縮混合物以獲得白色固體狀產物(3.6 g, 100%)。 步驟 3 ：將於EtOH中之來自步驟2之產物(1.16 g, 6.8 mmol, 1.0當量)及NaN 3(1.3 g, 20.3 mmol, 3.0當量)加熱至回流過夜。濃縮混合物以得到粗製物，在FCC (PE/ EA= 5/1)上對其進行純化以得到白色固體狀產物(0.9 g, 74%)。 步驟 4 ：使用實例1之一般程序，合成標題化合物以得到64 mg黃褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 18N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值399.2，實測值399.3。 上文標題化合物亦可如下文所顯示來獲得。 實例 21 ： 6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (s, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 21FN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值422.2，實測值422.3。 實例 22 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.08 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C 22H 21N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值429.2，實測值429.3。 實例 23 ： 6-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.50 – 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 – 3.61 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。C 21H 20ClN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值438.1，實測值438.3。 實例 24 ： 5-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-3- 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。C 22H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 25 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-5- 氯苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 2.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 7.26 – 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 17ClN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值433.1，實測值433.2。 實例 26 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-5- 甲基 -4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 – 7.92 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。C 22H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.2。 實例 27 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 鄰甲 氧基苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(鄰甲氧基苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11 – 6.96 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)。C 21H 21N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值404.2，實測值404.2。 實例 28 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 鄰甲 基苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(鄰甲基苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。C 21H 21N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值388.2，實測值388.3。 實例 29 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 對氟苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(對氟苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 – 8.07 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C 20H 18FN 7O之MS [M+H] +，計算值392.2，實測值392.2。 實例 30 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 鄰氟苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(鄰氟苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 7.27 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J= 11.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.0.9 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。C 20H 18FN 7O之MS [M+H] +，計算值392.2，實測值392.3。 實例 31 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 鄰氯苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(鄰氯苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C 20H 18ClN 7O之MS [M+H] +，計算值408.1，實測值408.3。 實例 32 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 鄰三氟甲氧基苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-乙炔基-6-(鄰三氟甲氧基苯基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 7.83 – 7.80 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。C 21H 18F 3N 7O 2之MS [M+H] +，計算值458.1，實測值458.2。 實例 33 ： 4-[ 鄰 -( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及6-乙炔基-4-[鄰-(甲氧基甲基)苯基]-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.51 – 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C 22H 23N 7O 2之MS [M+H] +，計算值418.2，實測值。 實例 34 ： 4-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)-2-苯甲腈(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。C 22H 20N 8O之MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 35 ： 6-(3,5- 二氟苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-(3,5-二氟苯基)-6-乙炔基-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 5H), 7.51 – 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C 20H 17F 2N 7O之MS [M+H] +，計算值410.1，實測值410.2。 實例 36 ： 6-(3,5- 二甲氧基苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-乙炔基-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (brs, 1H), 7.86 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.82 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.35 (s, 3H)。C 22H 23N 7O 3之MS [M+H] +，計算值434.2，實測值434.3。 實例 37 ：對 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 – 8.26 (m, 2H), 8.03 – 7.90 (m, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 18N 8O之MS [M+H] +，計算值399.2，實測值：399.3。 實例 38 ：鄰 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 – 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.51 – 3.43 (s, 3H)。C 21H 18N 8O之MS [M+H] +，計算值399.2，實測值：399.3。 實例 39 ： 2-{ 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基 }-2- 丙醇 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。C 25H 25N 7O 2之MS [M+H] +，計算值432.2，實測值432.2。 實例 40 ： 6-( 間 - 異丙苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。C 23H 25N 7O之MS [M+H] +，計算值416.2，實測值416.4。 實例 41 ： 3-{ 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基 } 丙酸乙酯 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04 (t, J= 7.9 Hz, 3H), 2.68 (t, J= 7.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。C 25H 27N 7O 3之MS [M+H] +，計算值474.2，實測值474.3。 實例 42 ： 4-[ 間 -(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 3H), 7.50 – 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H) =, 7.09 – 7.03 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.08 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32 – 4.18 (m, 2H), 3.83 –  3.75(m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。C 23H 25N 7O 3之MS [M+H] +，計算值448.2，實測值448.3。 實例 43 ： 3-{ 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基 } 丙酸 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 – 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H)。C 23H 23N 7O 3之MS [M+H] +，計算值446.2，實測值446.3。 實例 44 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-4- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.50 – 8.43 (m, 1H), 8.14 – 8.03 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53  (s, 3H)。C 21H 17FN 8O之MS [M+H] +，計算值417.2，實測值417.3。 實例 45 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。C 21H 17FN 8O之MS [M+H] +，計算值417.2，實測值：417.3。 實例 46 ： 6-(2,3- 二氟苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 2H), 7.63 – 7.49 (m, 2H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)。C 20H 17F 2N 7O 2之MS [M+H] +，計算值410.1，實測值。 實例 47 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 間 - 甲苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到9 mg黃褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 – 7.85 (m, 1H), 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 – 7.03 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40 – 2.37 (m, 3H)。C 21H 21N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值388.1，實測值388.3。 實例 48 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 間 - 甲氧基苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到37 mg黃褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 3H), 7.48 – 7.34 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.09 (ddd, J= 8.2, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。C 21H 21N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值404.2，實測值404.2。 實例 49 ： 6-( 間 - 氟苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到32 mg黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 – 7.98 (m, 1H), 7.94 (ddd, J= 10.6, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (td, J= 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.26 – 7.20 (m, 1H), 6.87 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 20H 18FN 7O之ESI MS [M+H] +，計算值392.2，實測值392.2。 實例 50 ： 6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4-[ 間 -( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到橙色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 2H), 7.79 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 7.67 – 7.52 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 18F 3N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值442.2，實測值442.2。 實例 51 ： 6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4-[ 間 -( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到黃褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 – 8.59 (m, 2H), 8.49 (ddd, J= 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J= 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 3H), 7.45 – 7.36 (m,1 H), 7.31 – 7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。C 21H 21N 7O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值452.2，實測值452.2。 實例 52 ： 6-( 間 - 氯苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到71 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.25 – 8.15 (m, 1H), 8.10 (dt, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 – 7.50 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 20H 18ClN 7O之ESI MS [M+H] +，計算值408.1，實測值408.2。 實例 53 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-5- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到3 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 8.15 – 8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 – 7.71 (m, 1H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (bs, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。C 21H 17FN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值417.2，實測值417.3。 實例 54 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-5- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到56 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.22 ( J= 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。C 22H 20N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值429.2，實測值429.3。 實例 55 ： 6-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到78 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.67 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。C 22H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3.。 實例 56 ： 6-(2,2- 二氟 -2 H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到30 mg黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 0.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 17F 2N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值454.1，實測值454.3。 實例 57 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-( 間 - 三氟甲氧基苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到100 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.20 – 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.86 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.56 – 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.90 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 21H 18F 3N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值458.2，實測值458.3。 實例 58 ： { 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基 }( 二甲基胺基 ) 甲醛 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到48 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (dd, J= 3.7, 1.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.12 (m, 2H), 7.86 (td, J= 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 5.82 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.35 (dd, J= 3.7, 1.1 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。C 23H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值445.2，實測值445.3。 實例 59 ： { 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基胺基羥基次磺基 } 甲烷 該標題化合物係類似於實例1自3-(甲基磺醯基胺基)苯基酸起始來製備。1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.65 (m, 1H), 8.16-7.94 (m, 1H), 7.68-7.04 (m, 8H), 5.79 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 3H)；LC-MS滯留時間2.28 min LC-MS，方法A，C 21H 23N 8O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.2 實例 60 ： 6-( 間 - 乙基苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例1自3-乙基苯基酸起始來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.66 min LC-MS，方法A，C 22H 24N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值402.2，實測值402.3。 實例 61 ： { 間 -[ 2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯基 } 乙腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到103 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.35 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。C 22H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 62 ： 6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4-[ 間 -(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 苯基 ]-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到110 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.73 – 8.67 (m, 1H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 8.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.83 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J= 1.4 Hz, 3H)。C 23H 20N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3。 實例 63 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(3- 吡啶基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及6-乙炔基-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基胺(此係類似於實例1之步驟1-3來製備)來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J= 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。C 19H 18N 8O之MS [M+H] +，計算值375.2，實測值375.3。 實例 64: 6-(2- 呋喃基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及6-乙炔基-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.12 – 7.08 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)；C 18H 17N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值364.1，實測值364.2。 實例 65 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-2- 嘧啶基胺 步驟 1：在0℃下向噻唑酸衍生物(6.46 g, 50.0 mmol)及THF (100 mL)之溶液中一次性添加CDI (9.72 g, 60.0 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌4小時。在單獨燒瓶中，將丙二酸單乙酯鉀(25.5 g, 150 mmol)、MgCl 2(14.3 g, 150 mmol)及THF (100 mL)之混合物在75℃下攪拌4小時。在完成兩個反應之後，在室溫下將含有經活化酸衍生物之混合物添加至另一燒瓶中。將合併之反應混合物在50℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫並添加2M HCl (aq)(100 mL)。用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取混合物，用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌，並藉助矽膠塞過濾以得到期望之褐色油狀β-酮酯產物(9.11 g；91%)。 步驟 2：向鹽酸胍(1.91 g, 20.0 mmol)及乙醇(40 mL)之溶液中添加乙醇鈉(1.36 g, 20.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，此時添加上述β-酮酯(3.98 g, 20.0 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，添加己烷(100 mL)。藉由過濾收集沈澱固體以得到期望之黃色固體狀產物(2.88 g, 74%)。 步驟 3 ：將步驟2產物(2.88g, 14.8 mmol)及POCl 3(13.8 mL, 148 mmol)於二噁烷(59 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時。然後冷卻混合物，倒至冰(75 g)上，用飽和NaHCO 3中和，用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取並經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化粗產物以得到期望之褐色固體狀產物氯嘧啶衍生物(1.29 g；41%)。 步驟 4 及 5：將步驟3產物(1.29 g；6.07 mmol)、三甲基矽基乙炔(2.59 mL, 18.2 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(428 mg；0.61 mmol)、碘化亞銅(I) (116 mg, 0.61 mmol)、三乙胺(3 mL)及DMF (3 mL)之混合物在80℃下攪拌12小時。去除揮發物並藉由矽膠層析(於己烷中之0至100% EtOAc)純化粗產物以得到炔烴衍生物。將其溶解於MeOH (30 mL)中，添加氨(4.3 mL, 7 M於MeOH中)並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。去除揮發物並藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2/己烷(1:1)中之0至50% EtOAc)純化粗產物以得到期望之橙色固體狀產物(254 mg；21%)。 步驟 6 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：灰白色固體(34 mg, 30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。C 17H 17N 8OS之ESI MS [M+H] +，計算值381.1，實測值381.2。 實例 66 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於上文實例65來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 7.07 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。C 18H 18N 8OS之ESI MS [M+H] +，計算值395.1，實測值395.2。 實例 67 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(3- 甲基 -2- 吡嗪基 )-2- 嘧啶基胺 步驟 1-4：以類似於實例65之方式合成TMS炔烴衍生物：褐色固體(193 mg, 1.3% (4個步驟))。 步驟 5 ：在0℃下向TMS炔烴衍生物(193 mg, 0.682 mmol)於THF (3.4 mL)中之溶液逐滴添加TBAF (3.4 mL, 0.750 mmol, 1 M於THF中)。在0℃下將混合物攪拌15分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化以得到期望之褐色固體狀產物(93 mg；65%)。 步驟 6 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：灰白色固體(7 mg, 6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 – 8.62 (m, 2H), 7.93 – 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。C 19H 20N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值390.2，實測值390.2。 實例 68 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(2 H- 吡唑 -3- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到92 mg淺黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.68 (bs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 17H 17N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值364.2，實測值364.3。 實例 69 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到2.4 mg黃褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 17H 17N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值364.2，實測值364.2。 實例 70 ： 6-(1H- 吲唑 -6- 基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 – 7.85 (m, 3H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。C 21H 19N 9O之MS [M+H] +，計算值414.2，實測值414.3。 實例 71 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(7- 喹啉基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到61 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (dd, J= 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.38 – 8.31 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.66 – 7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 – 4.41 (m, 2H), 3.36 (d, J= 1.3 Hz, 3H)。C 23H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值425.2，實測值425.3。 實例 72 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(8- 喹啉基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備，得到31 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (dt, J= 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.21 – 8.09 (m, 2H), 7.93 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd, J= 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.3, 4.2, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.36 (d, J= 1.1 Hz, 3H)。C 23H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值425.2，實測值425.3。 實例 73 ： 4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(1 H- 吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶基胺 步驟 1 ：將NaH (於礦物油中之60%分散液, 840 mg, 21 mmol, 1.05當量)懸浮於DMF (80 mL)中並在冰/水浴中冷卻懸浮液。添加吡唑(1.43 g, 21 mmol, 1.05當量)。在45分鐘之後，添加固體二氯嘧啶(3.26 g, 20 mmol, 1當量)並去除冰浴。在2小時之後，添加水並過濾反應混合物以得到2.99 g淺黃色固體狀標題化合物。 步驟 2 及 3 ：類似於實例1，獲得30 mg黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J= 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.62 (dd, J= 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。C 17H 17N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值364.2，實測值364.2。 實例 74 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1.以類似於實例1之步驟2之方式藉由使用丙炔作為試劑來製備炔烴以得到產物。 步驟 2.將疊氮化物衍生物(18 mg, 0.1 mmol)及炔烴(23 mg, 0.1 mmol)於甲苯(1 mL)中之混合物在密封管中加熱至120℃並保持20小時。使混合物冷卻至室溫，蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 70:30至0:100)純化以得到期望之產物(4 mg, 10%)以及其區域異構物(2 mg, 5%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.47 (ddd, J= 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8。7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J= 7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。C 22H 20N 8O之MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 75 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 乙氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。C 22H 21N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 76 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 異丙氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74 – 3.62 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。C 23H 23N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3。 實例 77 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1.將二醇(700 mg, 4.6 mmol)溶解於CH 2Cl 2(10 mL)中。添加咪唑(640mg, 9.4 mmol)及TBSCl (754 mg, 5mmol)並攪拌混合物直至起始二醇完全轉化為止。粗製混合物係直接置於矽膠管柱(Hex/EtOAc 95:5)上，得到單保護之醇(794 mg, 65%)。將來自上一個步驟之TBS保護之醇(794 mg, 3 mmol)溶解於THF (6 mL)中並添加NaH (60%於礦物油中，144 mg, 3.6 mmol)，攪拌10分鐘並添加碘甲烷(374 µL, 6 mmol)。在起始醇完全轉化後，用飽和NH 4Cl淬滅混合物，且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 95:5)純化殘餘物，得到期望之醚(800 mg, 96%)。 將上文TBS衍生物(800 mg, 2.8 mmol)溶解於THF (5 mL)中並使溶液冷卻至0℃，此時逐滴添加TBAF之溶液(1M於THF中, 3 mL)。在完成反應後，用飽和NH 4Cl淬滅混合物且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 90:10至60:40)純化殘餘物，得到期望之一級醇(475 mg, 定量)。 步驟 2.將在步驟1中獲得之醇(475 mg, 2.8 mmol)溶解於CH 2Cl 2(3 mL)中並添加SOCl 2(397 µL, 2當量., 5.6 mmol)。攪拌所得溶液直至起始醇完全轉化，此時將混合物蒸發至乾燥。所得殘餘物未經進一步純化即使用。將所獲得粗製物質溶解於DMF (5 mL)中並添加疊氮化鈉(273 mg, 4.2 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌8小時，然後冷卻至室溫。將粗製物分溶於水與二氯甲烷之間。將有機層蒸發至乾燥，並藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 90:10)純化殘餘物，得到期望之疊氮化物(200 mg, 37%，經2個步驟)。 步驟 3 ：該標題化合物係依類似實例1之步驟6之方式，使用疊氮化物衍生物及間-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)苯甲腈(來自實例4)來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 – 8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 – 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。C 22H 20N 8O之MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 78 ： 4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(1,3- 噁唑 -2- 基 )-2- 嘧啶基胺 步驟 1 及 2：將嘧啶衍生物(3.64 g, 10.0 mmol)、2-(三-正丁基錫烷基)噁唑(2.10 mL, 10.0 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.16 g；1.00 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在100℃下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫並添加乙酸乙酯(200 mL)。用鹽水(4 × 200 mL)洗滌有機物並經MgSO 4乾燥。藉由矽膠層析(於己烷中之0至30% EtOAc)純化粗產物以得到期望之產物。向此中添加TFA (1 mL)及CH 2Cl 2(5 mL)並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。用飽和NaHCO 3中和混合物，用乙酸乙酯稀釋並經Na 2SO 4乾燥以得到期望之黃色固體狀產物(322 mg；8%)。 步驟 3 及 4：以類似於實例65之方式合成終端炔烴：褐色固體(63 mg, 21%, 2個步驟)。 步驟 5 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：黃色固體(13 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 18H 19N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值379.2，實測值379.3。 實例 79 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 甲氧基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在乾冰/丙酮浴中冷卻醛 A(1.0 g, 4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。沿燒瓶之側添加EtMgBr (3 M於THF中, 2 mL, 6 mmol, 1.5當量)。在1.5小時後，用NH 4Cl淬滅反應並用EtOAc萃取。將有機層於矽藻土(Celite®)上濃縮並藉由在SiO 2上急速層析來純化以得到白色固體狀醇 B(537 mg)。 步驟 2：向醇 B(537 mg, 1.9 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液, 99 mg, 2.5 mmol, 1.3當量)。在30分鐘之後，添加MeI (0.18 mL, 2.9 mmol, 1.5當量)。將反應混合物攪拌過夜並用H 2O淬滅，用MTBE萃取，乾燥並濃縮以得到黃色油狀醚 C(559 mg)。 步驟 3：向醚 C(1.9 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加TBAF (1M於THF中, 2 mL)。在1.5小時之後，濃縮反應混合物並藉由在SiO 2上急速層析純化粗製殘餘物以得到無色油狀醇 D(299 mg)。 步驟 4 及 5：使用實例1程序，合成標題化合物以得到81 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (dd, J= 5.4, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (q, J= 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 – 8.40 (m, 1H), 8.06 – 7.94 (m, 1H), 7.91 – 7.69 (m, 3H), 7.35 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 5.4, 1.8 Hz, 3H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 0.86 – 0.70 (m, 3H)。C 23H 22N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3。 實例 80 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例79來製備，得到86 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (td, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.83 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J= 6.2, 2.0 Hz, 1H), 3.20 – 3.14 (m, 3H), 1.95 (dt, J= 12.2, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 3H), 0.71 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 3H)。C 24H 24N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.5。 實例 81 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 環丙基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例79來製備以得到87 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 – 8.69 (m, 1H), 8.58 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 8.50 – 8.44 (m, 1H), 8.02 – 7.96 (m, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 3H), 1.11 – 1.02 (m, 1H), 0.55 – 0.36 (m, 2H), 0.25 (ddd, J= 37.8, 9.0, 4.6 Hz, 2H)。C 24H 22N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值439.2，實測值439.3。 實例 82 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 環戊基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例79來製備以得到81 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.51 – 8.42 (m, 1H), 8.01 – 7.97 (m, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.16 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.52 – 1.09 (m, 7H)。C 26H 26N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 83 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基苯基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例79來製備以得到90 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 – 8.65 (m, 1H), 8.60 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 – 8.45 (m, 1H), 8.00 (ddd, J= 7.8, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 2H), 7.75 (td, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.26 (tt, J= 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.23 – 7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.85 – 5.76 (m, 2H), 5.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.33 – 3.31 (m, 3H)。C 27H 22N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值475.2，實測值475.3。 實例 84 ：間 -{6-[1-({6-[( R)-1- 甲氧基乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 } 苯甲腈 步驟 1 ：在0℃下向三乙胺(13.6 mL)中添加逐滴甲酸(8.0 mL)。將混合物脫氣，之後添加酮(2.68 g, 10.0 mmol)、RuCl(對蒔蘿烴)-[( R, R)-Ts-DPEN] (129 mg, 0.200 mmol)及CH 2Cl 2(2.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌14小時，用飽和NaHCO 3(aq)淬滅，用EtOAc (200 mL)稀釋，用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化粗產物以得到期望之褐色油狀產物(896 mg；33%)。 步驟 2：在0℃下向步驟2產物(1.14 g, 4.26 mmol)於THF (21 mL)中之溶液中一次性添加NaH (204 mg, 5.11 mmol, 60%於油中)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，冷卻至0℃並逐滴添加碘甲烷(265 µL, 4.26 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時並於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0至30% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(803 mg；67%)。 步驟 3-4：以類似於實例79之方式合成疊氮化物且獲得無色油狀產物(373 mg, 68% (2個步驟))。 步驟 5 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：灰白色固體(97 mg, 79%)。以類似於實例1、步驟6之方式合成化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.52 – 8.43 (m, 1H), 8.04 – 7.97 (m, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 22H 21N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 85 ： 3-{6-[1-({6-[( R)-1- 甲氧基乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 }-2- 氟苯甲腈 以類似於實例84之方式自相應炔烴合成化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 1H), 8.14 – 8.05 (m, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 22H 20FN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值431.2，實測值431.3。 實例 86 ：間 -{6-[1-({6-[( S)-1- 甲氧基乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 } 苯甲腈 合成：以類似於實例84之方式合成疊氮化物，只是在步驟2中使用RuCl(對蒔蘿烴)-[( S, S)-Ts-DPEN]作為觸媒。 步驟 6 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：灰白色固體(96 mg, 78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.63 – 8.57 (m, 1H), 8.53 – 8.44 (m, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.80 – 7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 – 4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 22H 21N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 87 ： 3-{6-[1-({6-[( S)-1- 甲氧基乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 }-2- 氟苯甲腈 以類似於實例86之方式自相應炔烴合成化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.31 (td, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 22H 20FN 8O之ESI MS [M+H] +，計算值431.2，實測值431.2。 實例 88 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{1-[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1. 使醛(756 mg, 5.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加MeMgBr (3N於Et 2O中, 2 mL, 1.2當量)。經2小時使所得混合物緩慢升溫至0℃且隨後用飽和NH 4Cl溶液淬滅。在經過一般操作(H 2O/EtOAc)之後，將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 90:10至60:40)純化殘餘物以得到相應醇(635 mg, 76%)。 將在步驟1中獲得之醇(600 mg, 3.6 mmol)溶解於CH 2Cl 2(4 mL)中並添加SOCl 2(525 µL, 2當量., 7.4 mmol)。攪拌所得溶液直至起始醇完全轉化，此時將混合物蒸發至乾燥。所得殘餘物未經進一步純化即使用。 步驟 2.將在步驟1中獲得之粗製物質溶解於DMF (7 mL)中並添加疊氮化鈉(325 mg, 5 mmol)。將所得混合物早80℃下攪拌8小時，然後冷卻至室溫。將粗製物分溶於水與二氯甲烷之間。將有機層蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 90:10)純化殘餘物以得到期望之疊氮化物(580 mg, 84%，經2個步驟)。 步驟 3 ：該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用疊氮化物衍生物及間-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)苯甲腈(來自實例4)來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.47 – 8.43 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.03 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。C 22H 20N 8O之MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.3。 實例 89 ：間 -(6-{1-[(6-{[(S)- 四氫呋喃 -3- 基氧基 ] 甲基 }-2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 胺基 -4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 步驟 1.以5份向3( S)-羥基四氫呋喃(440 mg, 5 mmol)於無水THF (20 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (60%, 400 mg, 10 mmol)。將其在此溫度下攪拌30 min。獲得灰色懸浮液，在0℃下向此反應混合物中一次性添加2,6-雙(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(1.06 g, 5 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使其冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用MTBE (10 mL)稀釋，分離各層，用MTBE萃取水層併合併有機物，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。將油狀殘餘物溶解於二氯甲烷中，藉由驟沸塔(ISCO, 40 g管柱, 於己烷中之5 - 60%乙酸乙酯)純化以得到純的無色液體狀化合物(480 mg, 42%)。 步驟 2.將上文產物(480 mg, 2.1 mmol)溶解於無水DMSO (2 mL)中，添加NaN 3(164 mg, 2.53 mmol)並在室溫下攪拌2小時。LCMS指示反應完成，用水(15 mL)對其進行稀釋，用MTBE (3 × 15 mL)萃取，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。在高真空下乾燥油狀殘餘物以得到產物(455 mg, 92%)。 步驟 3. 該標題化合物係類似於實例1、步驟6自上文疊氮化物及相應炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.60 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 3.79 – 3.70 (m, 2H), 3.70 – 3.61 (m, 2H), 1.97 – 1.92 (m, 2H)；C 24H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 90 ：間 -(6-{1-[(6-{[(R)- 四氫呋喃 -3- 基氧基 ] 甲基 }-2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 胺基 -4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例89自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dt, J= 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.31 – 4.19 (m, 1H), 3.83 – 3.58 (m, 4H), 1.97 – 1.92 (m, 2H)；C 24H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 91 ：間 -{2- 胺基 -6-[1-({6-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例89自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.66 – 3.57 (m, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)；C 23H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值443.2，實測值443.3。 實例 92 ： 3-{2- 胺基 -6-[1-({6-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-4- 嘧啶基 }-2- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例89自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 – 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.77 – 3.71 (m, 2H), 3.65 – 3.59 (m, 2H), 3.41(s, 3H)；C 24H 24N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值473.2，實測值473.3。 實例 93 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 大茴香腈 步驟 1 ：向2-溴-吡啶衍生物(14 g, 46.4 mmol)、環丙基-酸(8 g, 93 mmol)、K 3PO 4(34.5 g, 162.4 mmol)及PCy 3(1.3 g, 4.64 mmol)於210 mL之20:1甲苯/H 2O中之混合物中添加Pd(OAc) 2(516 mg, 2.3 mmol)。將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌12小時。添加飽和NH 4Cl (50 mL)以淬滅反應並用EtOAc (2×70 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 2 ：將來自先前步驟之粗製TBS-醚溶解於100 mL THF中並逐滴添加46.4 mL於THF中之1M TBAF。在15 min之後，添加50 mL飽和NH 4Cl以淬滅反應並用EtOAc (2×70 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化以獲得期望之醇(6.3 g, 91%，經2個步驟)。 步驟 3 ：以類似於實例1之步驟5之方式合成疊氮化物：無色油狀物(6.2 g, 85%)。 步驟 4 ：以類似於實例1之步驟6之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09–2.02 (m, 1H), 0.93–0.88 (m, 2H), 0.82–0.78 (m, 2H)。C 23H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值425.2，實測值425.3 實例 94 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例93自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.49 – 8.39 (m, 1H), 8.35 – 8.23 (m, 2H), 7.93 – 7.81 (m, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 1H), 7.63 – 7.45 (m, 2H), 7.14 – 7.03 (m, 1H), 7.02 – 6.89 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.08 – 1.95 (m, 1H), 1.05 – 0.92 (m, 4H)；LC-MS滯留時間3.15 min LC-MS，方法A，C 22H 19N 8之ESI MS [M+H +] -，計算值395.2，實測值395.3。 實例 95 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例93自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.38 – 8.18 (m, 2H), 7.91 – 7.82 (m, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 1H), 7.14 – 7.04 (m, 1H), 7.00 – 6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.07 – 0.89 (m, 4H)；LC-MS滯留時間3.15 min LC-MS，方法A，C 22H 18FN 8之ESI MS [M+H +]，計算值413.2，實測值413.3。 實例 96 ： 4-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-6-(2,3- 二氟苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例93自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 – 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 2.08 – 1.98 (m, 1H), 1.05 – 0.94 (m, 4H)。C 21H 17F 2N 7之MS [M+H] +，計算值406.2，實測值406.3。 實例 97 ： 4-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4-6-( 間 - 氟苯基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例93自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) 8.60 (s, 1 H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.52 (q, J= 8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 1 H), 0.98-0.91 (m, 4 H)。C 21H 18FN 7之ESI MS [M+H] +，計算值388.4，實測值388.3。 實例 98 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 大茴香腈 步驟 1 ：用N 2將2-溴-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)矽基]氧基}甲基)吡啶(2.8 g, 9.2 mmol, 1.0當量)及異丙烯基酸頻那醇酯(2.3 g, 13.9 mmol, 1.5當量)於二噁烷(37 mL, 0.25 M)及2.0 MNa 2CO 3水溶液(14 mL, 3.0當量)中之溶液吹掃10分鐘。此時間之後，添加Pd(PPh 3) 4(717 mg, 0.46 mmol, 0.05當量)並將反應混合物加熱至95℃並保持18 h。此時間之後，用CH 2Cl 2(100 mL)稀釋反應混合物，轉移至分液漏斗並用H 2O (100 mL)洗滌。收集有機相，且用CH 2Cl 2(2 × 100 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à1:9 EtOAc:己烷)純化所得油狀物以得到無色油狀標題化合物(2.2 g, 90%產率)。 步驟 2 ：用N 2將來自步驟1之異丙烯基吡啶(2.2 g, 8.4 mmol, 1.0當量)於具有乙酸(0.1 mL)之甲醇(20 mL, 0.5 M)中之溶液吹掃5分鐘且然後添加PtO 2(117 mg, 0.52 mmol, 0.05當量)。用H 2氣球將懸浮液吹掃10分鐘且然後將反應物在H 2氣氛(氣球)下攪拌20 h。在完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用甲醇(2 × 10 mL)洗滌濾餅並在真空中濃縮濾液。所得油狀物未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 3 ：將來自先前步驟之中間體吸收於存於THF中之1.0 M TBAF (20 mL, 2.0當量)中並將溶液在室溫下攪拌45分鐘。然後將反應混合物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(0:1 MeOH:CH 2Cl 2à1:9 MeOH:CH 2Cl 2)純化以得到無色油狀(6-異丙基-2-吡啶基)甲醇(1.1 g, 87%產率)。 步驟 4 ：向(6-異丙基-2-吡啶基)甲醇(1.1 g, 7.0 mmol, 1.0當量)於甲苯(14 mL, 0.5 M)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.8 mL, 8.4 mmol, 1.2當量)，隨後添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(1.3 mL, 8.4 mmol, 1.2當量)。將所得混合物加熱至60℃並保持1.5 h。然後將反應混合物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à1:19 EtOAc:己烷)純化以得到無色油狀2-(疊氮基甲基)-6-異丙基吡啶(890 mg, 72%產率)。 步驟 5 ：以類似於實例1之步驟6之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.80–7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.03–2.96 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。C 23H 22N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3 實例 99 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94–7.86 (m, overlap, 3H), 7.74 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28, J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.10 (sept, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。C 22H 20N 8之ESI MS [M+H] +，計算值397.2，實測值397.3 實例 100 ： 6-( 間 - 氟苯基 )-4-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) 8.65 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.78 (m, 3 H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.1 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 1.28 (d, J= 4 Hz, 6 H).。C 21H 20FN 7之ESI MS [M+H] +，計算值390.4，實測值390.3。 實例 101 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.45 – 8.36 (m, 1H), 7.98 (dddd, J= 7.7, 6.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.03 (hept, J= 6.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J= 6.9, 0.8 Hz, 6H)。C 22H 19FN 8之ESI MS [M+H] +，計算值415.2，實測值415.3。 實例 102 ： 6-(2,3- 二氟苯基 )-4-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 7.89 – 7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (q, J= 8.6 Hz, 1H), 7.39 – 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.07 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 1.25 (dd, J= 6.9, 1.2 Hz, 6H)。C 21H 19F 2N 7之ESI MS [M+H] +，計算值408.2，實測值408.3。 實例 103 ： 6-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 3H), 7.53 (td, J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.04 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J= 6.9, 0.9 Hz, 6H)。C 23H 22N 8之ESI MS [M+H] +，計算值411.2，實測值411.3。 實例 104 ： 3-(2- 胺基 -6-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 )-2- 乙氧基苯甲腈 該標題化合物係類似於實例98自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.72 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.47 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 4.16 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.05 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 1.38 (td, J= 7.0, 1.8 Hz, 4H), 1.25 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 6H)。C 24H 24N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3。 實例 105 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在-78℃下向CuCN (2.24 g, 25.0 mmol)於THF (50 mL)中之懸浮液中添加 t-BuMgCl (50.0 mL, 50.0 mmol, 1 M於THF中)。將混合物在-78℃再攪拌30分鐘。逐滴添加溴吡啶衍生物(1.51 g, 5.00 mmol)並將混合物在-78℃下攪拌2小時。經14小時使混合物升溫至室溫並添加NH 3(50 mL, 25%於水中)隨後添加50 mL乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且過濾以去除任何固體。用鹽水及MgSO 4乾燥有機相並使其通過矽膠塞柱，用乙酸乙酯溶析。濃縮有機相以得到期望之黃色油狀產物，其直接用於下一步驟中。 步驟 2-3 ：以類似於實例79之方式合成疊氮化物：無色油狀物(253 mg, 27%, 3個步驟)。 步驟 4 ：以類似於實例1、步驟6之方式合成產物：黃色固體(86 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.53 – 7.33 (m, 1H), 7.14 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。C 23H 23N 8之ESI MS [M+H] +，計算值411.2，實測值411.3。 實例 106 ： 6-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。C 23H 24ClN 7O之ESI MS [M+H] +，計算值450.2，實測值450.3。 實例 107: 6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。C 23H 25FN 7O之ESI MS [M+H] +，計算值434.2，實測值434.4。 實例 108 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 – 7.95 (m, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。C 24H 25N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3。 實例 109 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (td, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 – 8.07 (m, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。C 23H 22FN 8之ESI MS [M+H] +，計算值429.2，實測值429.3。 實例 110: 6-(2,3- 二氟苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 – 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (brs, 2H), 1.35 (s, 9H)。C 22H 21F 2N 7之MS [M+H] +，計算值422.2，實測值422.3。 實例 111: 6-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備以得到73 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.70 (s, 1H), 7.90 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J= 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.55 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 1.3 Hz, 9H)。C 24H 24N 8之ESI MS [M+H] +，計算值425.2，實測值425.4。 實例 112 : 6-( 間 - 氟苯基 )-4-(1-{[6- 第三丁基 )2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺 該標題化合物係類似於實例105自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.47 (q, J= 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.1 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。C 22H 22FN 7之ESI MS [M+H] +，計算值404.4，實測值404.4。 實例 113 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 鄰氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 甲基丙腈 該標題化合物係類似於實例1自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (brs, 2H), 1.74 (s, 6H)。C 22H 17FN 8之MS [M+H] +，計算值415.2，實測值415.2。 實例 114: 5-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-3-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-3H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 步驟 1.將氯化物(500 mg, 2.17 mmol)及丙炔醇(0.5 mL)於DMF (3 mL)及Et 3N (5 mL)中之混合物脫氣5分鐘。添加PdCl 2(dppf) (79 mg, 5 mol%)及CuI (41 mg, 10 mol%)並將混合物加熱至75℃並保持1小時。進行一般操作，隨後在矽膠((己烷/ CH 2Cl 2) (1:1)/EtOAc 100:0至0:100)上純化得到期望之炔烴(210 mg, 39%)。 步驟 2.將炔烴衍生物(70 mg)及疊氮化物衍生物(60 mg, 1.1當量)之混合物在甲苯中在120℃下加熱30小時。在真空中去除過量溶劑並藉由驟沸塔純化殘餘物以得到間-{2-胺基-6-[5-(羥甲基)-1-{[6-(第三丁基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基]-4-嘧啶基}苯甲腈。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 – 8.25 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (brs, 2H), 1.24 (s, 9H)。C 24H 24N 8O之MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.4。 步驟 3.將間-{2-胺基-6-[5-(羥甲基)-1-{[6-(第三丁基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基]-4-嘧啶基}苯甲腈(35 mg, 0.08 mmol)吸收於CH 2Cl 2(3 mL)中並添加MnO 2(1.05 g)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。經由矽藻土過濾，隨後藉由在矽膠(CH 2Cl 2/EtOAc 90:10至20:80)上層析來純化，得到相應醛(15 mg, 43%)及酸(11 mg, 31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 1.18 (s, 9H)。C 24H 22N 8O 2之MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 115 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 羥基環丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：用2.0 g (6.7 mmol)可自市面購得之2-溴-吡啶衍生物裝填圓底燒瓶。向此燒瓶中添加13.0 mL無水THF並在N 2下冷卻至-78℃。在-78℃下將nBuLi 2.7 mL (2.5 M於THF中)逐滴添加至反應物中並攪拌30 min。然後一次性添加環丁酮(0.58 mL, 7.9 mmol)並經2 h使反應物升溫至室溫(LCMS顯示形成期望之加成產物)。使反應混合物冷卻回至0℃並添加6.7 mL TBAF (1 M於THF中)。在0℃下將反應物攪拌15 min之後，添加50.0 mL飽和NH 4Cl水溶液以淬滅反應。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化粗製物質以獲得期望之吡啶-二醇(570 mg, 48%，經2個步驟)。 步驟 2 ：在室溫下向來自步驟1之二醇(570.0 mg, 3.2 mmol)於CH 2Cl 2(4.0 mL)中之溶液中添加二苯基-磷醯基疊氮化物(0.8 mL, 3.8 mmol)及DBU (0.6 mL, 3.8 mmol)。將反應混合物在室溫及N 2下攪拌10 h。在去除CH 2Cl 2之後，將殘餘物再溶解於EtOAc中且隨後用H 2O (2 × 25 mL)洗滌。藉由Na 2SO 4乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析純化粗製物質以獲得期望之疊氮化物(450 mg, 69%)。 步驟 3 ：該標題化合物係類似於實例1 (步驟6)自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.43 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.68 – 2.38 (m, 4H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.93 – 1.75 (m, 1H)。C 23H 20N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值425.2，實測值425.3。 實例 116 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例115自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.46 (td, J= 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.36 – 8.28 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.61 (td, J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.10 – 1.78 (m, 8H)。C 24H 22N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值439.2，實測值439.3。 實例 117 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,3- 二氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環戊醇 該標題化合物係類似於實例115自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.12 – 1.79 (m, 8H)。C 23H 21F 2N 7O之MS [M+H] +，計算值450.2，實測值450.3。 實例 118 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例115自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.34 (s, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 1H), 7.81 – 7.61 (m, 2H), 7.47 – 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 2.13 – 1.61 (m, 8H)。C 24H 21FN 8O之MS [M+H] +，計算值457.2，實測值：457.4。 實例 119 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 鄰氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環戊醇 該標題化合物係類似於實例115自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 2.12 – 1.77 (m, 8H)。C 23H 22FN 7O之MS [M+H] +，計算值432.2，實測值432.3。 實例 120 ： 3-{6-[1-({6-[( S)-3- 羥基 -1- 吡咯啶基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 }-2- 大茴香腈 步驟 1 ：用疊氮化物(96.2 mg, 0.451 mmol)、炔烴(113 mg, 0.451 mmol)、CuSO 4·5H 2O (6 mg, 22.6 µmol, 5 mol%)、抗壞血酸鈉(17.9 mg, 90.3 µmol, 20 mol%)及2:1 tBuOH/H 2O (1.81 mL, 0.25 M)裝填配備有磁力攪拌棒之8 mL玻璃小瓶。將所得混合物在55℃下加熱2 h。在完成後，使混合物冷卻至室溫並用CH 2Cl 2(3 mL)稀釋。分離各相，且用CH 2Cl 2(3 mL)萃取水相。在真空中濃縮合併之有機萃取物。藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到米色固體狀產物(176 mg, 84%產率)。 步驟 2 ：用溴吡啶基質(20.0 mg, 43.1 µmol, 1.0當量)、(S)-3-羥基吡咯啶(4.50 mg, 51.7 µmol, 1.2當量)、NaOtBu (8.30 mg, 86.2 µmol, 2.0當量)、Pd G3前觸媒(300 µg, 0.431 µmol, 1 mol%)、BrettPhos (200 µg, 0.431 µmol, 1 mol%)及二噁烷(100 µL, 0.45 M)裝填配備有磁力攪拌棒之1打蘭(dram)小瓶。藉由抽真空將所得混合物脫氣並用N 2(3×)回填且然後在100℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液並藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到灰白色固體狀產物(5 mg, 25%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 – 4.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 – 3.50 (m, 4H), 2.22 – 2.06 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.32 min LC-MS，方法A，C 24H 24N 9O 2之ESI MS [M+H +]，計算值470.2，實測值470.3。 實例 121 ： 3-{6-[1-({6-[( R)-3- 羥基 -1- 吡咯啶基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 }-2- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例120自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.38 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65 – 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 – 3.51 (m, 4H), 2.20 – 2.07 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.32 min LC-MS，方法A，C 24H 24N 9O 2之ESI MS [M+H +]，計算值470.2，實測值470.4。 實例 122 ： 1-{[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 羰基 }-4- 六氫吡啶甲酸 步驟 1.以類似於實例1之步驟6之方式實施環加成以得到6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1 H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.59 (dt, J= 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.48 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 – 8.03 (m, 2 H), 8.00 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 – 7.72 (m, 1 H), 7.55 (dd, J= 6.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)。C 21H 16N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值413.1，實測值413.2 步驟 2.在室溫下向6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1 H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶甲酸甲酯(10 mg, 0.024 mmol)於 t-BuOH (0.2 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (1.5 mg, 0.036 mmol, 1.5當量)。將混合物攪拌過夜並用MTBE洗滌。藉由添加1 M HCl (約50 µL)淬滅反應，用EtOAc萃取並濃縮以得到9.7 mg褐色固體狀化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.49 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.13 – 7.99 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 – 7.71 (m, 1 H), 7.55 (dd, J= 6.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.36 (bs, 3 H)。C 20H 14N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值399.1，實測值399.2 步驟 3.將上文酸(30 mg, 0.075 mmol)、胺(50 mg, 0.15 mmol)、吡啶(0.5 mL)及T 3P (0.2 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。將混合物直接置於矽膠上用於純化(CH 2Cl 2:MeOH 100:0至95:5)以得到醯胺(35 mg, 90%)。水解此酯得到標題酸(23 mg, 66%)。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.48 – 4.39 (m, 1H), 3.84 – 3.75 (m, 1H), 3.15 – 2.95 (m, 2H), 2.69 – 2.57 (m, 1H), 2.06 – 1.84 (m, 3H), 1.73 – 1.59 (m, 2H)。C 26H 23N 9O 3之MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 123 ： 6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 菸鹼酸 步驟 1.類似於實例122來合成6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)菸鹼酸甲酯。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.22 (dd, J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。C 21H 16N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值413.1，實測值413.2。 步驟 2. 皂化6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)菸鹼酸甲酯得到標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 – 8.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H)。C 20H 14N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值399.1，實測值399.2。 實例 124 ： 2-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 異菸鹼酸。 步驟 1. 類似於實例122合成2-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)異菸鹼酸甲酯以得到88 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.83 – 8.71 (m, 2 H), 8.59 (t, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dt, J= 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.84 – 7.80 (m, 2 H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H)。C 21H 16N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值413.1，實測值413.2。 步驟 2. 皂化2-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)異菸鹼酸甲酯得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1 H), 8.75 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 8.62 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 – 7.71 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.44 (bs, 3 H)。C 20H 14N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值399.1，實測值399.2。 實例 125 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙酸 步驟 1 ：類似於實例1之步驟5合成疊氮化物衍生物。500 mg (2.6 mmol)醇，在矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至70:30)之後得到期望之疊氮化物(265 mg, 46%)。 步驟 2 ：類似於實例1之步驟6實施疊氮化物及炔烴衍生物環加成以得到3-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]丙酸甲酯。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.46 (ddd, J= 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 – 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 7.3 Hz, 2H)。C 23H 20N 8O 2之MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3。 步驟 3：向甲基酯(45 mg, 0.1 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加LiOH之水溶液(0.2 mL, 1M)。將所得混合物在室溫下劇烈攪拌6小時。然後藉由添加乙酸(過量)將其淬滅並於二氧化矽上蒸發。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/MeOH 100:0至90:10)純化殘餘物以得到3-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]丙酸(40 mg, 95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。C 22H 18N 8O 2之MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.2。 實例 126 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基丙酸 步驟 1.將TBSCl (723 mg, 4.8 mmol)添加至醇(781 mg, 4 mmol)及咪唑(465 mg, 8 mmol)於CH 2Cl 2(15 mL)中之混合物中。在起始材料完全轉化之後，添加二氧化矽並將所得混合物蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至80:20)純化得到淺黃色油狀矽基醚(1.14 g, 92%)。 步驟 2.在-78℃下用LiHMDS (1M於THF中, 12 mL)處理酯(1.5 g, 5 mmol)於THF (8 mL)中之混合物。將溶液在此溫度下攪拌20分鐘並添加MeI (13 mmol)。將混合物在-78℃至室溫攪拌過夜。在經過一般操作之後，藉由在矽膠(己烷/EtOAc 95:5至85:15)上層析純化殘餘物以得到二烷基化酯(350 mg, 21%)。將矽基醚(350 mg, 1.05 mmol)溶解於THF (2 mL)中並添加乙酸(20 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至70:30)純化殘餘物以得到一級醇(95 mg, 40%)。 步驟 3.類似於實例1之步驟5 (100 mg, 94%)合成疊氮化物衍生物。 步驟 4.以類似於實例1之步驟6之方式實施環加成且類似於實例125水解後續酯，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 – 7.99 (m, 2H), 7.70 – 7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。C 24H 22N 8O 2之MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 127 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丁酸 步驟 1.用NaH (60%於礦物油中，264 mg, 6.6 mmol)處理膦酸酯(1.48 g, 6.6 mmol)於THF (10 mL)中之混合物且在10分鐘之後添加酮(1.59 g, 6 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌過夜；添加矽藻土並將混合物蒸發至乾燥且然後藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至80:20)純化以得到α,β-不飽和酯之Z:E混合物(1.22 g, 61%)。 將Pd/C (10%.60 mg)添加至α,β-不飽和酯(660 mg, 1.96 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣溶液中。將懸浮液置於H 2(g)下並攪拌4小時。經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發至乾燥，得到經還原烷烴(660 mg, 定量)。 步驟 2.類似於實例79合成疊氮化物衍生物(468 mg, 96%，經2個步驟)。 步驟 3.以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, , 2H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.33 – 3.19 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.52 – 2.38 (m, 4H), 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。C 23H 20N 8O 2之MS [M+H] +，計算值441.2，實測值：441.3。 實例 128 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,3- 二氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丁酸 以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.40 (qt, J= 7.0, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 15.8, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.29 (dd, J= 7.0 Hz, 3H)。C 22H 21F 2N 7O 2之MS [M+H] +，計算值452.2，實測值452.3。 實例 129 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環丙烷甲酸 步驟 1.用NaH (60%於礦物油中，320 mg, 8 mmol)處理Me 3SOI (1.93 g, 8.75 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，之後添加α,β-不飽和酯(1.5 g, 4.9 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液。將所獲得混合物在50℃下攪拌2小時，之後對其進行後處理(EtOAc/H 2O)。藉由在矽膠(己烷/EtOAc 95:5至85:15)上層析純化在蒸發有機物之後獲得之殘餘物，以得到環丙基衍生物(500 mg,順式/反式異構物65:35之混合物, 32%)。將矽基醚(500 mg, 3.1 mmol)溶解於THF (3 mL)中並添加乙酸(40 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 3 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(320 mg,順式/反式異構物65:35之混合物, 定量)。 步驟 2.類似於實例1之步驟5合成疊氮化物衍生物(275 mg, 76%,異構物之65:35混合物)。 步驟 3.以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 1.94 – 1.84 (m, 1H), 1.43 – 1.28 (m, 1H)。C 23H 18N 8O 2之MS [M+H] +，計算值439.2，實測值：439.3。 實例 130 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 步驟 1 ：使正丁基鋰(144 mL, 360 mmol, 2.5 M於己烷中)於乙醚(120 mL)中之溶液冷卻至-78℃並逐滴添加2-溴-6-甲基吡啶(41.0 mL, 360 mmol)。使反應混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌15分鐘。在單獨燒瓶中合併二丁硫醚(54.5 mL, 312 mmol)及碘化亞銅(I) (34.3 g, 180 mmol)並將混合物攪拌5分鐘直至均質為止。添加乙醚(240 mL)，使溶液冷卻至0℃並逐滴添加上文吡啶溶液。將混合物在0℃下再攪拌20分鐘，此時添加丙烯酸酯(16.7 g, 120 mmol)於乙醚(120 mL)中之溶液。經14小時使反應混合物升溫至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅混合物並用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取，用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析(於己烷中之0至20% EtOAc)純化粗產物以得到期望之褐色油狀邁克爾加成(Michael addition)產物(16.44 g；59%)。 步驟 2 ：將步驟1產物(16.44 g, 70.8 mmol)、氯化鈉(1.24 g, 21.2 mmol)、水(1.42 mL)及DMSO (71 mL)之混合物在160℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻，添加MTBE (500 mL)，用水(4 ×400 mL)洗滌有機相並經硫酸鈉乾燥。將粗製物質溶解於3.0 M鹽酸甲醇(236 mL)中並在50℃下攪拌60 h。用碳酸氫鈉 (s)緩慢地淬滅反應混合物，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之7.5% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(8.73 g；59%)。 步驟 3：在0℃下經5分鐘向步驟2產物(8.73 g, 42.1 mmol)於二氯甲烷(168 mL)中之溶液中緩慢添加呈固體形式之 m-CPBA (19.9 g, 84.2 mmol, 75%於水中)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌14小時。使用0.1 M NaOH溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗製物質再溶解於二氯甲烷(84 mL)中，冷卻至0℃並逐滴添加TFAA (59 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用飽和Na 2CO 3溶液緩慢淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。藉由矽膠層析(於己烷中之0至75% EtOAc)純化粗製物質以得到期望之紅色油狀產物(5.55 g；59%)。 步驟 4 ：向步驟3產物(5.55 g, 24.9 mmol)、DPPA (6.42 g, 29.8 mmol)及甲苯(25 mL)之混合物中添加DBU (4.46 mL, 29.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。藉由矽膠層析(於己烷中之0至20% EtOAc)純化混合物以得到期望之無色油狀產物(5.53 g；89%)。 步驟 5 ：以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到白色固體狀標題化合物(33 mg, 24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。C 24H 23N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 131 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 1H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。C 25H 25N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值485.2，實測值485.3。 實例 132 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。C 24H 25FN 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值478.2，實測值478.2。 實例 133 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,3- 二氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 2H), 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。C 23H 21F 2N 7O 2之MS [M+H] +，計算值466.2，實測值466.3。 實例 134 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.79 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 – 8.24 (m, 1H), 8.07 (ddd, J= 7.7, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。C 24H 21FN 8O 2之MS [M+H] +，計算值471.2，實測值471.2。 實例 135 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2- 氯 -3- 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 10.71 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。C 24H 21ClN 8O 2之MS [M+H] +，計算值489.1，實測值489.2。 實例 136 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基甲苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備以得到73 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。C 25H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 137 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 鄰氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.59 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.12 (tt, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 – 7.24 (m, 2H), 7.21 (dt, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (p, J= 2.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H)。C 23H 22FN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值448.2，實測值448.3。 實例 138 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 1H), 8.06 – 7.97 (m, 2H), 7.80 (td, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 1H), 7.50 – 7.37 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。C 23H 22FN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值448.2，實測值448.3。 實例 139 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3,4- 二氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.95 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.25 (ddt, J= 11.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 – 8.12 (m, 1H), 7.97 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dtd, J= 10.1, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.33 – 7.25 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.08 – 2.01 (m, 3H), 1.41 (d, J= 1.4 Hz, 6H)。C 23H 21F 2N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值466.2，實測值466.3。 實例 140 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,5- 二氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.79 (td, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。C 23H 21F 2N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值466.2，實測值466.2。 實例 141 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.38 (m,1), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)。C 24H 24ClN 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值494.2，實測值494.2。 實例 142 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 乙氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 將3-[6-({4-[2-胺基-6-(3-氰基-2-氟苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-3-甲基丁酸(22 mg, 0.044 mmo)吸收於EtOH (1 mL)中並添加過量EtONa。將反應物在45℃下攪拌過夜且然後用過量乙酸淬滅。在蒸發溶劑之後，藉由在矽膠(CH 2Cl 2/MeOH, 100:0至90:10)上層析純化殘餘物以得到期望之化合物(14 mg, 60%)。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 7.7 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 7.7 Hz, 2H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。C 26H 26N 8O 3之MS [M-H] -，計算值497.2，實測值497.3。 實例 143 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 分別如實例114及125中實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。C 25H 24N 8O 2之MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 144 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 乙基戊酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.75 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 0.54 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。C 26H 26N 8O 2之MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.3。 實例 145 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基戊酸 步驟 1 ：將氰基乙酸甲酯(24.8 g, 250 mmol)、2-丁酮(112 mL, 1.25 mol)、乙酸銨(1.93 g, 25.0 mmol)及乙酸(2.86 mL, 50.0 mmol)之混合物在75℃下攪拌4小時。在減壓下去除過量2-丁酮並將粗製物質溶解於MTBE中。用飽和NaHCO 3 (aq)洗滌有機相並用Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於己烷中之0至30% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(23.53 g；61%)。 步驟 2-5：以類似於實例130之方式合成疊氮化物：無色油狀物(3.77 g, 25%, 4個步驟)。 步驟 6 ：該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備以得到灰白色固體(24 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 8.11 – 8.05 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 – 7.61 (m, 1H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 1.80 – 1.70 (m, 1H), 1.70 – 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。C 25H 24FN 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值487.2，實測值487.3。 實例 146 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例130自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 – 8.58 (m, 1H), 8.51 – 8.45 (m, 1H), 8.03 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.81 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 1.71 (dq, J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.60 (dq, J= 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。C 25H 25N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 147: (S)-3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基戊酸；及 實例 148: (R)-3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基戊酸 步驟 1 ：藉由手性HPLC (AD-H；乙醇+ 0.5% DEA/CO 2)分離自實例145獲得之3-[6-({4-[2-胺基-6-(3-氰基-2-氟苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-3-甲基戊酸甲酯，以得到期望之白色固體狀手性酯。鏡像異構物147A (170 mg, 45%)及鏡像異構物148B (174 mg, 46%)。. 步驟 2 ：類似於實例125水解鏡像異構酯(147A及148B)得到標題化合物(實例147及148) 實例 147：白色固體(86 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (td, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 1.79 – 1.66 (m, 1H), 1.66 – 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。C 25H 22FN 8O 2之ESI MS [M-H] -，計算值485.2，實測值485.2。 實例 148：白色固體(89 mg, 53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 – 8.27 (m, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 1.78 – 1.66 (m, 1H), 1.66 – 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。C 25H 22FN 8O 2之ESI MS [M-H] -，計算值485.2，實測值485.3。 實例 149 ： {1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環丁基 } 乙酸 步驟 1 ：在N 2及˗78℃下向 n-BuLi (2.5 M於己烷中, 5.4 mL, 13.5 mmol, 1.5當量)於Et 2O (4.5 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加2-溴-6-甲基吡啶(1.5 mL, 13.5 mmol, 1.5當量)。在單獨燒瓶中，在N 2下合併二丁硫醚(2.6 mL, 13.5 mmol, 1.5當量)及CuI (1.3 g, 6.8 mmol, 0.75當量)，攪拌15分鐘且然後吸收於Et 2O (11.3 mL)中並冷卻至0℃。在15分鐘之後，將2-溴-6-甲基吡啶之溶液緩慢地套管插入含有二丁硫醚及CuI之燒瓶中。在0℃下將所得混合物攪拌20分鐘。此時間之後，在0℃選將氰基亞環丁基乙酸甲酯(1.4 g, 9.0 mmol, 1.0當量)於Et 2O (9.0 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在完成添加之後，使反應物升溫至室溫。在20 h之後，使反應混合物冷卻至0℃並藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅。用EtOAc (560 mL)稀釋雙相混合物並轉移至分液漏斗。收集有機相且用EtOAc (2 ×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(1:9 EtOAc:己烷à2:3 EtOAc:己烷)純化所得殘餘物以得到氰基[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯(535 mg, 24%產率)。 步驟 2 ：將氰基[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯(535 mg, 2.2 mmol, 1.0當量)及NaCl (38 mg, 0.65 mmol, 0.3當量)於DMSO (2.2 mL, 1.0 M)及H 2O (45 µL)中之溶液加熱至160℃並保持3.5 h。此時間之後，使反應混合物冷卻至室溫並用MTBE (10 mL)及H 2O (10 mL)稀釋。收集有機相並用MTBE (2 × 10 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à2:3 EtOAc:己烷)純化所得殘餘物以得到[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙腈(161 mg, 39%產率)。 將[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙腈(161 mg, 0.86 mmol, 1.0當量)於3 M HCl之甲醇溶液(2.9 mL, 0.3 M)中之溶液加熱至60℃並保持8.5 h。此時間之後，在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物吸收於CH 2Cl 2(10 mL)中並用1:1 H 2O:飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)洗滌。收集有機相，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮，冷卻至室溫並用MTBE (10 mL)及H 2O (10 mL)稀釋。收集有機相並用MTBE (2 × 10 mL)萃取水相。藉由管柱層析(1:9 EtOAc:己烷à2:3 EtOAc:己烷)純化所得殘餘物以得到[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯(148 mg, 78%產率)。 步驟 3：在0℃下向[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯(148 mg, 0.67 mmol, 1.0當量)於CH 2Cl 2(2.7 mL, 0.25 M)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(154.9 mg, 0.67 mmol, 1.0當量)。使反應物緩慢地升溫至室溫且然後攪拌14 h。完成之後，將反應物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(0:1 MeOH:CH 2Cl 2à1:9 MeOH:CH 2Cl 2)純化以得到[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯 N-氧化物(157 mg, 99%產率)。 在0℃下向[1-(6-甲基-2-吡啶基)環丁基]乙酸甲酯 N-氧化物(157 mg, 0.67 mmol, 1.0當量)於CH 2Cl 2(1.3 mL, 0.5 M)中之溶液中添加三氟乙酸酐(940 µL, 6.6 mmol, 10.0當量)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘，然後升溫至室溫。在6 h之後，使反應混合物冷卻至0℃並用2.0 M Na 2CO 3(5 mL)淬滅。將雙相混合物在0℃下攪拌1 h且然後用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋。收集有機相，用H 2O (10 mL)洗滌，然後經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0:1 MeOH:CH 2Cl 2à1:9 MeOH:CH 2Cl 2)純化殘餘物以得到{1-[6-(羥甲基)-2-吡啶基]環丁基}乙酸甲酯(128 mg, 82%產率)。 步驟 4 ：向{1-[6-(羥甲基)-2-吡啶基]環丁基}乙酸甲酯(128 mg, 0.55 mmol, 1.0當量)於甲苯(1.1 mL, 0.5 M)中之溶液添加二苯基磷醯基疊氮化物(141 µL, 0.65 mmol, 1.2當量)，隨後添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(98 µL, 0.65 mmol, 1.2當量)。將所得混合物加熱至60℃並保持4 h。然後將反應混合物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à3:7 EtOAc:己烷)純化以得到無色油狀{1-[6-(疊氮基甲基)-2-吡啶基]環丁基}乙酸甲酯(101 mg, 72%產率)。 步驟 5 ：該標題化合物係類似於實例130來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.66 – 8.57 (m, 2H), 8.52 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.58 – 2.45 (m, 2H), 2.17 – 2.02 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 10.3, 5.5 Hz, 1H)。C 25H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 150 ： {1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環丁基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例149自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.57 – 2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 – 2.02 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H)。C 25H 21FN 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值485.2，實測值485.3。 實例 151 ： {1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環丁基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例149自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (dt, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 2.62 – 2.45 (m, 2H), 2.16 – 2.02 (m, 1H), 2.35 – 2.32 (m, 2H), 1.88 (dt, J= 10.9, 5.3 Hz, 1H)。C 26H 24N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3。 實例 152: {3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 四氫呋喃 -3- 基 } 乙酸 步驟 1 ：將CuI (8.57 g, 44.8 mmol, 1.5當量)添加至圓底燒瓶中且然後添加Bu 2S (13.5 mL, 77.5 mmol, 2.6當量)。然後添加Et 2O (70 mL)並使溶液冷卻至0℃。在單獨燒瓶中，使nBuLi (3.8 M於Et 2O中, 89.5 mmol, 3.0當量)冷卻至-78℃。然後添加純淨溴甲吡啶(10.2 mL, 89.5 mmol, 3.0當量)。將所得混合物攪拌10分鐘且然後經由套管轉移至含有CuI/Bu 2S之燒瓶。將所得混合物攪拌20分鐘在0℃下，然後經由套管添加邁克爾受體(5 g, 29.9 mmol, 1.0當量)於Et 2O (37.5 mL, 0.8 M)中之溶液。將所得混合物攪拌20 h，同時緩慢地升溫至室溫。在20 h之後，使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。將空氣鼓泡通過反應混合物並保持6 h。然後，用EtOAc及CH 2Cl 2萃取反應混合物。用H 2O (2×)、鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(己烷à80%己烷/EtOAcà100% EtOAc)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到期望之無色油狀產物(488 mg, 6%產率)。 步驟 2 ：將酯(488 mg, 1.88 mmol, 1.0當量)及NaCl (33 mg, 0.56 mmol, 0.3當量)於DMSO/H 2O (100:1, 3.75 mL, 0.5 M)中之混合物加熱至160℃並保持6 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫並用H 2O及EtOAc (1:1, 10 mL)稀釋。分離各層並用EtOAc (3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即用於步驟3中。 步驟 3 ：將在步驟2中獲得之粗製殘餘物溶解於3 N HCl之MeOH溶液(2.04 mL)中。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於CH 2Cl 2中並用飽和NaHCO 3水溶液(3×)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到產物(72.8 mg, 16%產率，經兩個步驟)。 步驟 4 ：向吡啶(72.8 mg, 0.309 mmol, 1.0當量)於CH 2Cl 2(0.31 mL, 1 M)中之冰冷溶液中添加mCPBA (89 mg, 0.387 mmol, 1.25當量)。使所得溶液升溫至室溫並在室溫下攪拌3 h。在完成後，用CH 2Cl 2稀釋反應混合物，用飽和水性K 2CO 3洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即直接用於步驟5中。 步驟 5 ：向在步驟4中獲得之粗產物於CH 2Cl 2(0.31 mL)中之溶液中添加TFAA (0.15 mL)。將所得溶液在40℃下攪拌8 h。在完全轉化為TFA酯之後，使反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將粗製殘餘物再溶解於CH 2Cl 2(0.31 mL)中並添加Na 2CO 3之水溶液(2M, 0.31 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在完成後，用CH 2Cl 2(3×)萃取反應混合物，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到產物(55 mg, 70%產率，經兩個步驟)。 步驟 6 ：在室溫下向醇(55.0 mg, 0.219 mmol, 1.0當量)於PhMe (0.23 mL, 0.9 M)中之溶液中添加DPPA (0.06 mL, 0.263 mmol, 1.2當量)，隨後添加DBU (0.04 mL, 0.263 mmol, 1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後在40℃下攪拌4 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物並藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到淺無色油狀產物(31.6 mg, 52%產率)。 步驟 7 及 8 ：類似於實例130實施。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 – 8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.71 – 5.54 (m, 4H), 4.32 – 4.17 (m, 1H), 4.09 – 3.95 (m, 3H), 3.10 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.50 – 2.27 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.73 min LC-MS，方法A，C 25H 23N 8O 3之ESI MS [M-H +] -，計算值483.2，實測值483.3。 實例 153: {3-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 四氫呋喃 -3- 基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例152來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.72 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.70 – 5.59 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.25 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.08 – 3.99 (m, 3H), 3.07 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.52 – 2.26 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.73 min LC-MS，方法A，C 25H 22FN 8O 3之ESI MS [M+H +] -，計算值501.2，實測值501.3。 實例 154: {4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例152來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 3H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 – 3.80 (m, 2H), 3.63 – 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.52 – 2.39 (m, 2H), 2.13 – 1.96 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.76 min LC-MS，方法A，C 26H 25N 8O 3之ESI MS [M-H +] -，計算值497.2，實測值497.3。 實例 155: {4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例152來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.82 (m, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 – 3.80 (m, 2H), 3.62 – 3.52 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.52 – 2.37 (m, 2H), 2.13 – 1.95 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.76 min LC-MS，方法A，C 26H 24FN 8O 3之ESI MS [M-H +] -，計算值515.2，實測值515.3。 實例 156 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 步驟 1.在CH 2Cl 2(800 ml, 0.5 M)中合併(6-溴-吡啶-2-基)甲醇(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0當量)及咪唑(29.9 g, 439 mmol, 1.1當量)。在0℃下將TBSCl (66.3 g, 439 mmol, 1.1當量)逐滴添加至溶液中，其立即形成白色沈澱物。使反應物升溫至室溫並攪拌20分鐘，此時藉由TLC及LCMS證實起始材料消耗。過濾反應混合物以去除氯化咪唑鎓並用一份CH 2Cl 2(100 ml)洗滌固體。將甲醇(100 ml)添加至濾液中並將其濃縮成稀薄、混濁油狀物，在濃縮期間自此沈澱出更多鹽。藉助3英吋矽膠塞利用750 ml於己烷中之15%乙酸乙酯過濾此粗製混合物。將濾液濃縮成稀薄油狀物(121.5 g, 100.8%產率)。 步驟 2.將二環己胺(9.08 ml, 9.95 g, 54.9 mmol, 1.3當量)置於火焰乾燥之2頸500 ml圓底燒瓶中並用100 mL無水甲苯稀釋。使所得溶液冷卻至0℃並逐滴添加n-BuLi (20.76 ml, 2.5 M於己烷中, 1.23當量)並將反應物在此溫度下攪拌20分鐘。然後經20-30分鐘之時段逐滴添加異丁酸甲酯(5.40 ml, 4.80 g, 46.84 mmol, 1.11當量)。關鍵是在此步驟中緩慢添加以避免異丁酸酯之自縮合。將溶液再攪拌30分鐘，之後經1分鐘添加起始溴吡啶(12.76 g [約11 ml], 42.2 mmol, 1.0當量)。在添加吡啶後，溶液變成深紅褐色。在此添加之後，將反應燒瓶抽真空並用氮×3回填。Hartwig prep推薦延長(約1-2分鐘)時段之真空。在此步驟後，在氮流下添加溴(三- 第三丁基膦)鈀(I)二聚體[P(tBu) 3Pd(µ-Br)] 2(24.8 mg, 0.032 mmol, .00076當量)，此後密封反應物，使其升溫至室溫並攪拌1小時。此時，添加另一載量觸媒(27.6 mg, 0.036 mmol, 0.00084當量)並將反應物再攪拌4小時。起始溴化物未完全轉化，因此添加另一份觸媒(27.6 mg)並將反應物攪拌過夜。再過14小時後轉化還是不完全。藉由用甲基第三丁基醚(100 ml)稀釋來淬滅反應，隨後逐滴添加1.0 N HCl水溶液(70 ml)。過濾掉所得固體且自所得雙相溶液去除水層。用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。在矽膠(5-20%乙酸乙酯/己烷)上對粗製反應油狀物進行層析，以得到淺黃色油狀物(9.64 g, 29.85 mmol, 71%產率)。 注意：在較大規模 ( 約 100 mmol) 上，嘗試用加料漏斗逐滴添加異丁酸甲酯。在此規模上添加純淨異丁酸酯較為困難，乃因加料漏斗之最緩慢添加速率對於此情況還是太快。太快的添加異丁酸酯導致形成副產物 A ( 下文顯示 ) ，該副產物僅可在 LiBH 4 還原步驟之後藉由管柱層析來分離。 步驟 3.將吡啶基酯起始材料(9.64 g, 29.85 mmol, 1.0當量)置於60 mL無水THF (0.5M)中並冷卻至0℃。藉由加料漏斗逐滴添加硼氫化鋰(57.7 ml, 2.0M於THF中, 115.4 mmol, 4當量)，此後使反應物升溫至室溫且然後加熱至45℃並保持6小時。在反應完成之後，使反應物冷卻至0℃並藉由逐滴添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。當鹽形成阻礙反應混合物之攪拌時，間歇性地添加水。在完全淬滅剩餘硼氫化物之後，用水稀釋反應物以完全溶解任何鹽，並用乙酸乙酯將反應物萃取2次。使用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將油狀粗產物以濕潤形式加載至二氧化矽管柱上並用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度層析。分離除7.2克澄清油狀物(84%產率)。 步驟 4.在室溫下向於CH 2Cl 2(155 ml, 0.25 M)中之醇起始材料(11.5 g, 38.8 mmol, 1.0當量)中添加戴斯馬丁過碘烷(Dess Martin periodinane)(18.16 g, 42.68 mmol, 1.1當量)。在15分鐘之後完成反應。在完成後，使反應物冷卻至0℃並將200 ml飽和碳酸氫鈉及飽和硫代硫酸鈉之1:1混合物緩慢添加至反應混合物中。在升溫至25℃之後，由於碳酸氫鹽之質子化而輕微放氣，若在淬滅大量乙酸副產物之前劇烈振盪反應物，則此氣體逸出將猛烈地發生。在完全中和乙酸之後，分離有機層並將用另一份CH 2Cl 2水層洗滌1次。用飽和NaHCO 3將合併之有機相洗滌1次、用水洗滌1次、用鹽水洗滌1次並濃縮。在濃縮後，在粗製反應油狀物中形成鹽。藉助短二氧化矽塞利用20%乙酸乙酯於己烷中之溶液對其進行過濾並將其濃縮成淺黃色油狀物(10.88 g, 96%產率)。 步驟 5.將膦醯基乙酸三乙酯(4.15 ml, 4.69 g, 20.9 mmol, 1.1當量)置於THF (69 ml, 0.3 M)中並冷卻至0℃。將NaH (836 mg, 20.9 mmol, 1.1當量, 60%於礦物油中)小心地逐滴添加至所得溶液中並將混合物攪拌5分鐘以容許膦醯基乙酸酯之完全去質子化。然後以於THF (19 ml, 1.0 M)中之溶液形式添加起始醛(5.59 g, 19.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜(約14h)。在反應完成之後，將反應物直接於矽藻土上濃縮並用矽膠(0-20%乙酸乙酯/己烷)進行管柱層析(columned)。分離出6.91 g澄清油狀物(100%產率)。 步驟 6.將碳載鈀(10 wt%, 689 mg, 10 wt%當量)置於配備有攪拌棒之100 ml燒瓶中。將燒瓶抽真空並用氮氣再填充三次，之後添加起始材料(6.89 g, 19.0 mmol)於甲醇(0.5M, 38 ml)中之溶液。用氫氣將溶液吹掃10分鐘且然後在室溫下在H 2氣氛下攪拌4小時。藉由LCMS (SM離子 m/z364,產物 m/z366)監測反應。藉由LCMS未觀察到新峰或藉由TLC未觀察到新斑點，因此需要LCMS或HNMR來監測反應進程。在起始材料完全消耗之後，藉助短矽膠塞過濾反應物，然後用甲醇:CH 2Cl 2之1:1溶液對其進行沖洗。然後濃縮溶液且其不經進一步純化即用於下一步驟。將起始材料(6.94 g, 19.0 mmol, 1.0當量)溶解於THF (19 ml, 1.0 M)中。使所得溶液冷卻至0℃並添加四丁基氟化銨(19.0 ml, 1.0M於THF中, 1.0當量)。使反應物升溫至室溫且在15分鐘內完成轉變。將反應混合物直接加載至矽藻土上並管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)，以得到4.46克澄清油狀物(94%產率, 2個步驟)。 步驟 7.將起始醇(4.46 g, 17.77 mmol, 1.0當量)溶解於甲苯(23.3 ml, 0.8 M)中。向此溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(4.62 ml, 5.87 g, 21.32 mmol, 1.2當量)，隨後添加DBU (3.21 ml, 3.25 g, 21.32 mmol, 1.2當量)。在完成添加DBU之後幾秒，所得溶液瞬時變得混濁，伴有中度放熱。此放熱在小規模上係可接受的，但在較大規模上可能係安全問題，推薦使反應溶液冷卻至0℃，之後在較大規模上添加DPPA及DBU。將反應物在室溫下攪拌14小時，此時在吡啶基磷酸酯完全消耗之後認為反應完全。將反應物分溶於乙酸乙酯與水之間。分離有機物，使用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將粗製反應混合物於矽膠(10%乙酸乙酯/己烷，等度)上管柱層析，以得到4.77 g澄清稀薄油狀產物疊氮化物(97%產率)。 步驟 8.用疊氮化物(414 mg, 1.5 mmol)、炔烴(375 mg, 1.5 mmol)、CuSO 4.5H 2O (19 mg, 5 %mol)及抗壞血酸鈉(59 mg, 20%mol)裝填圓底燒瓶。添加第三丁醇及水(mL)之2:1混合物並將所得混合物加熱至65C。在起始材料完全消耗之後，如藉由LCMS (2小時)所判斷，將混合物直接加載至二氧化矽管柱上並藉由急速層析(己烷/ 0至100%乙酸乙酯)純化以97%產率得到期望之淺黃色固體狀加成物(750 mg)。將來自步驟a之酯(750 mg, 1. 46 mmol)溶解於THF (8 mL)中並劇烈攪拌所得溶液。然後添加氫氧化鋰之溶液(1M, 3.0 mL)並在35℃下劇烈攪拌混合物直至起始酯完全消耗(12小時)為止。使介質冷卻至室溫並添加過量乙酸(0.6 mL)以淬滅反應混合物。在攪拌10分鐘之後，添加二氧化矽(15克)並將反應物蒸發至乾燥。藉由在矽膠(CH 2Cl 2/於0至100%乙酸乙酯中之0.1%乙酸)上急速層析來純化殘餘物以73%產率得到期望之白色固體狀酸(530 mg)。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88–7.84 (m, 2H), 7.80 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 1.34 (s, 6H)。C 26H 26N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值499.2，實測值499.3 實例 157 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例156來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.79–7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.01–1.93 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。C 25H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3 實例 158 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基甲苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸。 該標題化合物係類似於實例156來製備以得到65 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.93 (s, 1 H), 8.68 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J= 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.80 – 7.73 (m, 2 H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.94 – 1.84 (m, 4 H), 1.28 – 1.20 (m, 6 H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.2。 實例 159 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例156來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 1.87 (brs, 4H), 1.21 (s, 6H)。C 25H 23FN 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值487.2，實測值487.3 實例 160 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(2,3- 二氯苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例156來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.62 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd, J= 8.0, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 – 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.96 (d, J= 1.0 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H)。C 24H 23Cl 2N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值512.1，實測值512.2。 實例 161 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例156來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 11.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.06 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 – 2.09 (m, 4H), 1.34 (s, 6H)。C 25H 26ClN 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值508.2，實測值508.2。 實例 162 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例156來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J= 11.5, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.96 – 1.82 (m, 4H), 1.24 (s, 6H)。C 25H 25FN 7O 3之ESI MS [M-H] -，計算值490.2，實測值490.2。 實例 163 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 乙氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基戊酸 該標題化合物係類似於實例142來製備。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.07 – 2.03 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.36 –1.26 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。C 27H 28N 8O 3之MS [M+H] +，計算值513.2，實測值513.3 實例 164 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷甲酸 實例 165 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷甲酸 步驟 1 ：用N 2將2-溴-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)矽基]氧基}甲基)吡啶(1.1 g, 3.6 mmol, 1.0當量)、4-乙氧基羰基-1-環己烯基酸(1.0 g, 3.6 mmol, 1.0當量)及K 2CO 3(1.2 g, 10.7 mmol, 3.0當量)於9:1二噁烷/H 2O (18 mL, 0.2 M)中之溶液吹掃10分鐘。此時間之後，添加Pd(PPh 3) 4(206 mg, 0.18 mmol, 0.05當量)並將反應混合物加熱至90℃並保持22 h。此時間之後，用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物，轉移至分液漏斗並用H 2O (40 mL)洗滌。收集有機相，用EtOAc (2 ×40 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à3:17 EtOAc:己烷)純化所得油狀物以得到無色油狀標題化合物(590 mg, 44%產率)。 步驟 2 ：用N 2將上文產物(590 mg, 1.6 mmol, 1.0當量)於乙醇(5.2 mL, 0.3 M)中之溶液吹掃5分鐘且然後添加PtO 2(36 mg, 0.16 mmol, 0.1當量)。將懸浮液在H 2氣氛(氣球)下氫化4 h。在完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOH (2 × 10 mL)洗滌濾餅並在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(0:1 EtOAc:己烷à1:9 EtOAc:己烷)純化所得油狀物以得到無色油狀產物(270 mg, 46%產率)。 步驟 3 ：將來自步驟2之TBS保護之化合物(270 mg, 0.71 mmol, 1.0當量)吸收於1.0 M TBAF之THF溶液(1.4 mL, 1.4 mmol, 2.0當量)中並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(1:1 EtOAc:己烷à1:0 EtOAc:己烷)純化以得到黃色油狀4-[6-(羥甲基)-2-吡啶基]環己烷甲酸乙酯(156 mg, 83%產率)。 步驟 4 ：向4-[6-(羥甲基)-2-吡啶基]環己烷甲酸乙酯(156 mg, 0.59 mmol, 1.0當量)於甲苯(1.2 mL, 0.5 M)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(150 µL, 0.71 mmol, 1.2當量)，隨後添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(110 µL, 0.71 mmol, 1.2當量)。將所得混合物加熱至60℃並保持4 h。然後將反應混合物直接加載至SiO 2上並藉由管柱層析(1:9 EtOAc:己烷à3:7 EtOAc:己烷)純化以得到黃色油狀4-[6-(疊氮基甲基)-2-吡啶基]環己烷甲酸乙酯(120 mg, 71%產率)。 步驟 5 ：以類似於實例125之方式來製備目標化合物且藉由反相HPLC分離順式/反式異構物。將第一溶析之化合物任意地指配為 反式異構物且將第二溶析之化合物指配為 順式異構物。 實例 164 ： 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.68 – 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.74 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.40 – 2.30 (m, 1H), 2.12 – 1.98 (m, 4H), 1.60 (tt, J= 24.6, 12.6 Hz, 4H)。C 26H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值481.2，實測值481.3。 實例 165 ： 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.70 – 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.28 – 7.16 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.70 (p, J= 4.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J= 13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.63 (m, 3H)。C 26H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值481.2，實測值481.3。 實例 166: 4-{1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 } 環己烷甲酸 步驟 1 ：向環己基羧酸衍生物(950 mg, 5.1 mmol)於10 mL CH 2Cl 2中之溶液中逐滴添加草醯氯(0.48 mL, 5.61 mmol)，隨後添加一滴DMF。將反應混合物於室溫下攪拌10 h。在減壓下去除溶劑且在醯化反應中使用粗製醯氯。在單獨燒瓶中，將2.5M nBuLi (2.8 mL, 6.96 mmol)逐滴添加至溴吡啶衍生物(2.0 g 6.63 mmol)於22 mL THF中之-78℃冷溶液中並攪拌15 min。然後添加CuCN (653.5 mg, 7.3 mmol)及LiCl (619 mg, 14.6 mmol)於7 mL THF中之溶液並攪拌15 min。在-78℃下向此反應混合物中逐滴添加5 mL上文製備之醯氯之THF溶液。然後經3h使反應物逐漸升溫至環境溫度。用NH 4Cl淬滅反應並用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化以得到期望之產物(500 mg, 25%)。 步驟 2 ：在乾燥小瓶中，將KOtBu (172 mg, 1.53 mmol)懸浮於3.5 mL無水THF中。使懸浮液冷卻至0℃並添加甲基三苯基溴化鏻(548 mg, 1.53 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h。在0℃下向上文黃色反應混合物中添加自步驟1獲得之1 mL酮之THF溶液(500 mg, 1.3 mmol)。然後經2h使反應物逐漸升溫至環境溫度。用飽和NaHCO 3淬滅反應並用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化以得到期望之產物(276 mg, 55%)。 步驟 3 ：將來自步驟2之烯烴(276 mg, 0.7 mmol)溶解於MeOH中並添加2滴HOAc。用N 2沖洗溶液並添加PtO 2(16 mg, 0.07 mmol)。密封反應小瓶，用H 2吹掃並在室溫及1 atm H 2壓力下攪拌1h。藉由過濾去除Pt-觸媒並在減壓下去除溶劑。將粗製物質再溶解於3 mL THF中並添加0.8 mL 1M TBAF。在3h之後，在減壓下去除溶劑並藉由矽膠層析純化粗製物質以獲得期望之醇(126 mg, 70 %，經2個步驟)。 步驟 4 ：向步驟3產物(133 mg, 0.5 mmol)、DPPA (0.13 mL, 0.58 mmol)於ClCH 2CH 2Cl (1 mL)中之混合物中添加DBU (0.087 mL, 0.58 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌12小時。在減壓下去除溶劑並藉由矽膠層析純化混合物以得到期望之無色油狀疊氮化物(124 mg；82%)。 步驟 5 ：類似於實例125合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 – 11.82 (m, 1H), 8.70 – 8.63 (m, 1H), 8.59 – 8.51 (m, 1H), 8.44 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.57 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.07 – 1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J= 16.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 – 1.01 (m, 5H), 0.98 – 0.72 (m, 2H)。C 28H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值509.2，實測值509.3。 實例 167 ： 4-{( R)-1-[6-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 } 環己烷甲酸甲酯 實例 168 ： 4-{( S)-1-[6-( 羥甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 } 環己烷甲酸甲酯 步驟 1 ：藉由使用手性AD-H管柱(L = 250 mm, ID = 30 mm, 粒徑5 μm)分離兩種鏡像異構物。移動相：MeOH/CO 2。流速(g/min)：80。共溶劑流速(mL/min)：10.4。鏡像異構物1：產率= 37%；ee = 98%；鏡像異構物2：產率= 38%；ee = 99%。絕對立體化學係任意地指配。 實例 169 ： 4-[(R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 環己烷甲酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 3H), 7.65 – 7.55 (m, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.75 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (dq, J= 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 – 1.44 (m, 4H), 1.37 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.30 – 1.22 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 – 0.80 (m, 1H)。C 29H 30N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值539.2，實測值539.3。 實例 170 ： 4-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 環己烷甲酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.59 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.92 – 1.77 (m, 2H), 1.73 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.56 – 1.42 (m, 1H), 1.34 – 1.04 (m, 6H), 0.99 – 0.74 (m, 2H)。C 29H 31N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值539.2，實測值539.3。 實例 171 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環戊烷甲酸 步驟 1 ：將溴吡啶衍生物(2.22 g, 7.3 mmol)溶解於THF (7.3 ml)中並將其逐滴添加至冷卻至-78℃之n-BuLi (2.5 M於己烷中, 3.52 ml, 8.8 mmol)之溶液中。在攪拌30分鐘之後，添加硼酸三甲酯(0.68 ml, 8.8 mmol)，使反應物升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮所得溶液且不經進一步純化即使用。 步驟 2 ：將來自步驟1之粗產物(7.3 mmol)溶解於甲苯(3.0 ml)中。添加三氟甲磺酸酯衍生物(200 mg, 0.73 mmol)並藉由用氮吹掃2分鐘將溶液脫氣。添加Pd(PPh 3) 4(13.0 mg, 0.011 mmol)及Na 2CO 3(2M aq., 0.44 ml, 0.88 mmol)並在氮下密封反應物並加熱至75℃並保持2小時。然後濃縮反應物且其不經進一步純化即使用。 步驟 3 ：將來自步驟2之粗產物(7.4 mmol)溶解於THF (7.4 ml)中並在25℃下添加TBAF (1.0M於THF中, 7.4 ml, 7.4 mmol)。將反應物攪拌5小時，於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷10%至20%)上急速層析來純化。產率：253 mg (14%, 3個步驟)。 步驟 4 ：將在步驟3中分離之苄基醇(294 mg, 1.19 mmol)與於甲醇(12 ml)中之PtO 2(27 mg, 0.12 mmol)合併並用氫將所得溶液吹掃5分鐘。密封反應物並劇烈攪拌3小時。將反應溶液於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷10%至50%)上急速層析純化粗製物質。產量：198 mg，(67%)。 步驟 5 ：將來自步驟4之苄醇產物(198.2 mg, 0.80 mmol)溶解於甲苯(1.0 ml)中並冷卻至0℃，之後依序添加DPPA (0.21 ml, 0.96 mmol)及DBU (0.15 ml, 0.96 mmol)。將反應物於室溫下攪拌16小時。在完成後，將反應物分溶於乙酸乙酯與水之間，收集有機層並將其於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度0%至20%)上急速層析純化所得粗製物質。產率：207 mg (95%)。 步驟 6 ：以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.90 (s, 0.5H) 8.70 (s, 0.5H), 8.44–8.39 (m, 1H), 8.29–8.23 (m, 1H), 7.84–7.82 (m, 1H), 7.77–7.55 (m, 3H), 7.31–7.21 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.5H), 5.70–5.57 (m, 2H), 5.37 (brs, 1H), 3.64–3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J= 7.1, 7.1 7.1 Hz, 0.5H), 2.90 (ddd, J= 9.3, 9.3, 9.3 Hz, 0.5H), 2.36–1.75 (m, 5H)。C 25H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 172 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環戊烷甲酸 步驟 1.將硼酸酯(830 mg, 1.95 mmol)、三氟甲磺酸乙烯基酯(區域異構物之1:1混合物, 432 mg, 1.5 mmol)、四(三苯基膦)鈀(69 mg, 4 mol%)於脫氣甲苯(4.5 mL)及碳酸鈉(2 M, 1.2 mL)中之混合物加熱至75℃並保持2小時。在經過一般操作且在矽膠(己烷/EtOAc 100:0至80:20)上層析之後，獲得偶合產物(366 mg, 68%)。將產物(366 mg, 1.0 mmol)溶解於THF (2 mL)中並添加乙酸(10 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 1.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(171 mg, 69%)。 步驟 2.將烯烴混合物(170 mg, 0.69 mmol)吸收於脫氣EtOH (2 mL)及AcOH (30 µL)中。添加PtO 2(5 mg)並將懸浮液置於H 2氣氛中。在4小時之後，在室溫下經由矽藻土過濾混合物，蒸發至乾燥並藉由在矽膠(己烷/EtOAc 90:10至50:50)上層析進行純化以得到經還原環戊烷(77 mg, 45%)。根據實例79實施疊氮化步驟以得到期望之疊氮化物衍生物(82 mg, 96%)。 步驟 3.以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到非鏡像異構物之95:5混合物形式之標題化合物。此處不闡述次要異構物。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 – 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.45 – 3.27 (m, 1H), 3.09 – 2.92 (m, 1H), 2.44 – 2.18 (m, 2H), 2.17 – 1.94 (m, 4H)。C 25H 22N 8O 2之MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 173 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 羥基環戊烷甲酸 步驟 1.將 n-BuLi (2.5M於己烷中, 1.2 mL, 3 mmol) 添加至溴化物(903 mg, 3 mmol)於THF (5 mL)中之-78℃溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，之後添加溶液酮(460 µL, 3 mmol)。再過1小時之後，用NH 4Cl (sat.)淬滅反應。在矽膠(己烷/EtOAc 95:5至85:15)上層析得到三級醇(680 mg, 60%)。 將矽基醚(680 mg, 1.8 mmol)溶解於THF (2 mL)中並添加乙酸(20 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 2.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至70:30)純化殘餘物以得到一級醇(274 mg, 57%)。 步驟 2.此步驟係根據實例172來實施，以得到目標疊氮化物(281 mg, 94%)。 步驟 3.以類似於實例1之步驟6之方式實施環加成且類似於實例125水解後續酯得到非鏡像異構物之3:1混合物。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.79 (s, 0.25H, 次要非鏡像異構物), 8.65 (s, 0.75H, 主要非鏡像異構物), 8.57 (s, 1H), 8.53 – 8.46 (m, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 0.25H, 次要非鏡像異構物), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 0.75H, 主要非鏡像異構物), 6.52 (brs, 0.5H, 次要非鏡像異構物), 6.32 (brs, 1.5H, 主要非鏡像異構物), 5.85 (s, 2H), 3.27 – 3.17 (m, 0.25H, 次要非鏡像異構物), 3.18 – 3.08 (m, 0.75H, 主要非鏡像異構物), 2.64 – 2.10 (m, 5H), 2.07 – 2.03 (m, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 1H)。C 25H 22N 8O 3之MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.3。 實例 174 ： 3-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 羥基環丁烷甲酸 該標題化合物係類似於實例173來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.19 – 3.05 (m, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 2H), 2.63 – 2.47 (m, 2H)。C 24H 20N 8O 3之MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 175: {4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -1- 六氫吡啶基 } 乙酸 步驟 1.將 n-BuLi (2.5M於己烷中, 2.1 mL, 5.5 mmol) 添加至溴化物(1.5 g, 5 mmol)於THF (10 mL)之-78℃溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，之後逐滴添加酮(996 mg, 5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。再過1小時之後，用NH 4Cl (sat.)淬滅反應。在矽膠(己烷/EtOAc 95:5至80:20)上層析得到三級醇(1.3 g, 62%)。 將矽基醚(1.3 g, 3.1 mmol)溶解於THF (6 mL)中並添加乙酸(40 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(850 mg, 89%)。 步驟 2.此步驟係根據實例172來實施以得到目標疊氮化物(790 mg, 87%)。 步驟 3.向炔烴(66 mg, 0.3 mmol)及疊氮化物(100 mg, 0.3 mmol)於 tBuOH/H 2O (2/1, 1 mL)中之混合物中添加CuSO 4(2.4 mg)及抗壞血酸鈉(12 mg)。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。將粗製混合物直接加載於二氧化矽上並藉由管柱層析(己烷/EtOAc 100:0至0:100)純化以得到環加成物(160 mg, 96%)。將Boc保護之胺(78 mg)吸收於TFA (0.2 mL)中並在室溫下攪拌30分鐘。蒸發揮發物得到胺TFA鹽(77 mg, 定量)。 步驟 4. 將胺TFA鹽(77 mg)溶解於THF (1 mL)中並添加三乙胺(0. 3mL)隨後添加溴乙酸乙酯(60 µL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時且然後藉由在矽膠(己烷/EtOAc 95:5至60:40)上管柱層析純化以得到烷基化胺(74 mg, quant)。將由此獲得之酯(65 mg)溶解於THF (1.5 mL)中並添加LiOH (1M, 0.4 mL)。在40℃劇烈攪拌3小時之後，藉由添加乙酸(0.2 mL)淬滅反應並將粗製物直接置於二氧化矽上用於管柱純化(CH 2Cl 2/MeOH 100:0至70:30)以得到目標酸(70 mg, 98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.18 – 2.90 (m, 4H), 2.35 – 2.24 (m, 2H), 1.60 (d, J= 13.7 Hz, 2H)。C 26H 25N 9O 3之MS [M+H] +，計算值512.5，實測值：512.3。 實例 176 ： {4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-1- 六氫吡啶基 } 乙酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.55 – 8.49 (m, 1H), 8.47 – 8.37 (m, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 7.9, 4.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (d, J= 36.7 Hz, 5H), 2.15 (q, J= 15.6, 13.3 Hz, 5H)；C 26H 25N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 177 ： [6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基胺基 ] 乙酸 步驟 1：向胺基吡啶(604 mg, 4.06 mmol)及咪唑(332.3 mg, 4.88 mmol)於二氯甲烷(8 ml)中之溶液中添加TBSCl (736.9 mg, 4.88 mmol)。將反應物於室溫下攪拌3小時。過濾反應物並於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度20至40%)上急速層析純化所得粗製物質。所得白色結晶固體用於下一步驟，假定100%產率。 步驟 2 ：將來自步驟1之粗製TBS保護之產物(4.06 mmol)置於配備有壓力釋放隔膜之小瓶中，向其中添加K 2CO 3(673 mg, 4.87 mmol)及丙酮(3.2 ml)。添加溴乙酸甲酯(384 μl, 4.06 mmol)並將溶液加熱至回流並保持20小時。添加另一份溴乙酸甲酯(192 μl, 2.03 mmol)並將反應物再加熱22小時。在完成後，將反應物分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3之間，用乙酸乙酯將水層萃取三次並用鹽水洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。將所得溶液於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度0%至10%)上急速層析來純化。產率：100.1 mg (8%, 2個步驟)。 步驟 3 ：將來自步驟2之芳基甘胺酸產物(100.1 mg, 0.32 mmol)溶解於THF (0.33 ml)中並冷卻至0℃。一次性添加TBAF (1.0M於THF中, 0.33 ml)且經1小時使溶液升溫至室溫。然後添加飽和NaHCO 3並將反應物分溶於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 4 ：將來自步驟3之粗製醇產物(0.32 mmol)溶解於二氯甲烷(0.4 ml)中並冷卻至0℃。接續添加DPPA (84.5 μl, 0.39 mmol)及DBU (58.8 μl, 0.39 mmol)並使反應物升溫至室溫並攪拌3小時。將所得溶液於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠上急速層析(乙酸乙酯/己烷梯度0%至30%)純化。產量：37.2 mg, (52%, 2個步驟)。 步驟 5 ：以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H)。C 21H 17N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值428.2，實測值428.2 實例 178 ： 2-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基胺基 ]-2- 甲基丙酸 步驟 1 ：將起始胺基吡啶衍生物(520 mg, 4.2 mmol)溶解於丙酮(8.4 ml)中。添加1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇半水合物(1.17 g, 6.3 mmol)並使溶液冷卻至0℃。將粉末狀KOH (939 mg, 16.8 mmol)添加至冷溶液中並將反應物在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌16小時過夜。用2 ml AcOH淬滅反應，濃縮並在甲醇中重構。過濾溶液並濃縮。藉由在矽膠(甲醇/二氯甲烷梯度0%至10%)上急速層析純化所得粗產物，其為黃色油狀物。 步驟 2 ：將所得羧酸(457 mg, 1.41 mmol)吸收於二氯甲烷(5.6 ml)及甲醇(1.4 ml)中並冷卻至0℃。將三甲基矽基重氮甲烷(1.75 ml, 3.5 mmol)逐滴添加至冷溶液中。在完成添加之後，用AcOH淬滅反應，濃縮並再溶解於二氯甲烷中，之後於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度5%至10%)上急速層析純化所得粗產物。 步驟 3 ：將來自步驟2之羧酸酯(206 mg, 0.61 mmol)溶解於THF (6.1 ml)中並冷卻至0℃。在0℃下添加TBAF (1.0M於THF中, 0.61 ml, 0.61 mmol)並使反應物升溫至室溫。在攪拌1小時之後，用飽和NaHCO 3淬滅反應，分溶於乙酸乙酯與H 2O之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得產物不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 4 ：將來自步驟3之苄醇(136 mg, 0.61 mmol)溶解於二氯甲烷(6.1 ml)中並冷卻至0℃。依序添加DPPA (158 μl, 0.72 mmol)及DBU (110 μl, 0.72 mmol)並使反應物升溫至40℃。在24 h之後，將反應物於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度0%至30%)上急速層析純化。 步驟 5 ：以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88–7.81 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, 1.49 (s, 6H)。C 23H 21N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值456.2，實測值456.3 實例 179 ： (S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 步驟 1.將溴化物(2.33 g, 7.75 mmol)及胺(2.0 g, 15.5 mmol)連同CuI (296 mg, 20 mol%)及K 2CO 3(2.14 g, 15.5 mmol)一起之混合物吸收於DMF (7.8 mL)中。將所得混合物在90℃下攪拌2小時且然後冷卻至室溫，此時添加碘甲烷(965 µL, 15.5 mmol)。將混合物再攪拌2小時。在經過一般操作(H 2O/EtOAc)之後，藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至80:20)純化殘餘物以得到偶合產物(1.65 g, 61%)。 將上文產物(1.65 g, 4.7 mmol)溶解於THF (4 mL)中並添加乙酸(40 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(730 mg, 66%)。 步驟 2.類似於實例1之步驟5使用上文醇衍生物(380mg, 1.6 mmol)合成疊氮化物衍生物。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 100:0至85:15)純化得到產物(330 mg, 79%)。 步驟 3.以類似於實例1之步驟6之方式合成(S)-1-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-2-吡咯啶甲酸酯。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 – 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J= 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 2.41 – 2.08 (m, 3H)。C 25H 23N 9O 2之MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3。 步驟 4. 向(S)-1-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-2-吡咯啶甲酸酯(80 mg, 0.17 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH之水溶液(0.35 mL, 1M)。將所得混合物於室溫下劇烈攪拌過夜。然後藉由添加乙酸(過量)將其淬滅並於二氧化矽上蒸發。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/MeOH 100:0至90:10)純化殘餘物以得到目標酸(40 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 – 3.30 (m, 2H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 2.06 – 1.84 (m, 3H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.2，實測值468.3。 實例 180 ： (R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸甲酯 該標題化合物係如實例179來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 – 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J= 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 2.41 – 2.08 (m, 3H)。C 25H 23N 9O 2之MS [M+H] +，計算值482.4，實測值482.3。 實例 181 ： (R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係如實例179來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 – 3.30 (m, 2H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 2.06 – 1.84 (m, 3H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.2，實測值468.3。 實例 182 ： (R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲氧基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係如實例179來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 11.93 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.8, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 2H), 5.61 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 – 3.41 (m, 2H), 2.37 – 2.22 (m, 1H), 2.22 – 1.99 (m, 3H)。C 25H 23N 9O 3之MS [M+H] +，計算值498.2，實測值498.4。 實例 183 ： 4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 嗎啉甲酸 該標題化合物係如實例179來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.85 – 3.39 (m, 3H), 3.26 – 3.11 (m, 1H)。C 24H 21N 9O 3之MS [M+H] +，計算值484.2，實測值：484.3。 實例 184 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 氮雜環丁烷甲酸 步驟 1.將胺(690 mg, 6 mmol)、溴化物(1.51 g, 5 mmol)、Cs 2CO 3(2.44 g, 7.5 mmol)、BrettPhosPd G3 (180 mg, 4 mol%)及BrettPhos (107 mg, 4 mol%)於脫氣 tBuOH (12 mL)中之混合物在100℃下攪拌過夜。然後使混合物冷卻至室溫並添加DMF (3 mL)，隨後添加MeI (373 µL, 6 mmol)。將所得混合物再攪拌4小時。在經過一般操作及矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至85:15)之後，得到偶合產物(180 mg, 10%)。 將矽基醚(180 mg, 0.5 mmol)溶解於THF (1 mL)中並添加乙酸(10 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(108 mg, 定量)。 步驟 2.如實例1之步驟5使用上文醇合成疊氮化物衍生物(90 mg, 68%)。 步驟 3.以類似於實例1之步驟6之方式合成1-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-3-氮雜環丁烷甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd. J= 7.8 , 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 – 4.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 – 3.48 (m, 1H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.2，實測值：468.2。 步驟 4.使用LiOH水解1-[6-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2-吡啶基]-3-氮雜環丁烷甲酸甲酯以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.06 (dd, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.48 (tt, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H)。C 23H 19N 9O 2之MS [M+H] +，計算值454.2，實測值：454.3。 實例 185 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係如實例184來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 – 3.20 (m, 5H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.20 – 2.02 (m, 2H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.4，實測值：468.3。 實例 186 ： (R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係如實例184來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 – 3.20 (m, 5H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.20 – 2.02 (m, 2H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.2，實測值：468.3。 實例 187 ： (S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係如實例184來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 – 3.20 (m, 5H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.20 – 2.02 (m, 2H)。C 24H 21N 9O 2之MS [M+H] +，計算值468.2，實測值：468.3。 實例 188 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 六氫吡啶甲酸 步驟 1 ：將溴吡啶衍生物(1.51 g, 5.00 mmol)及六氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.07 g, 7.50 mmol)於甲苯(2.5 mL)中之混合物在110℃下攪拌14小時。使混合物冷卻，添加飽和NaHCO 3並用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取混合物。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化粗產物以得到期望之澄清油狀產物(481 mg；26%)。 步驟 2：在0℃下向步驟1產物(481 mg, 1.32 mmol)於THF (2.9 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.45 mL, 1.45 mmol, 1 M於THF中)。在0℃下將混合物攪拌15分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至10% MeOH)純化以得到期望之產物。 步驟 3：向步驟2產物及DPPA (341 µL, 1.58 mmol)於CH 2Cl 2(1.3 mL)中之溶液中添加DBU (236 µL, 1.58 mmol)。將混合物在40℃下攪拌14小時。濃縮混合物並藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化以得到期望之無色油狀產物(144 mg；40%, 2個步驟)。 步驟 4 ：以與實例125類似之方式合成產物：黃色固體(12 mg, 8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.07 – 2.86 (m, 2H), 2.44 – 2.31 (m, 1H), 2.01 – 1.86 (m, 1H), 1.71 – 1.52 (m, 2H), 1.49 – 1.32 (m, 1H)。C 25H 24N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3 實例 189 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 步驟 1-3：以類似於實例188之方式合成疊氮化物：無色油狀物(154 mg, 11%, 3個步驟)。 步驟 4 ：以與實例125類似之方式合成產物：黃色固體(12 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.15 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.46 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 25H 24N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3。 實例 190 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 六氫吡啶甲酸 步驟 1 ：在氮氣氛下，將溴吡啶衍生物(3.02 g, 10.0 mmol)、派可林酸(pipecolinic acid) (2.58 g, 20.0 mmol)、碘化亞銅(I) (380 mg, 2.00 mmol)、K 2CO 3(2.74 g, 20.0 mmol)及DMF (10 mL)之混合物在110℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，逐滴添加碘甲烷並將混合物在室溫下攪拌14小時。添加乙酸乙酯(100 mL)，用鹽水(4 ×75 mL)洗滌有機相並經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至5% MeOH)純化粗產物以得到期望之澄清油狀產物(778 mg；21%)。 步驟 2-3 ：以類似於實例188之方式合成疊氮化物：無色油狀物(354 mg, 60% (2個步驟))。 步驟 4 ：以與實例125類似之方式合成產物：黃色固體(40 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.00 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.81 – 1.53 (m, 3H), 1.52 – 1.35 (m, 1H), 1.33 – 1.18 (m, 1H)。C 25H 24N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3。 實例 191 ： {1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 六氫吡啶基 } 乙酸 步驟 1 ：將溴吡啶衍生物(1.88 g, 10.0 mmol)、4-六氫吡啶基乙酸甲酯(1.57 g, 10.0 mmol)、二異丙基乙胺(2.61 mL, 15.0 mmol)及甲苯之混合物在110℃下攪拌2天。濃縮混合物並藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至10% MeOH)純化以得到期望之產物，其直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：以類似於實例188之方式合成疊氮化物以得到黃色油狀產物(284 mg, 10%, 2個步驟)。 步驟 3 ：以與實例125類似之方式合成產物：白色固體(92 mg, 62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.95 – 1.81 (m, 1H), 1.68 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J= 12.8, 11.8 Hz, 2H)。C 26H 26N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.4。 實例 192 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 -4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例191之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.6, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.14 – 3.04 (m, 2H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.38 – 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)。C 26H 26N 9O之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 193 ： {4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-1- 六氫吡嗪基 } 乙酸 步驟 1：向溴吡啶(3.0 g, 16.0 mmol)、1-Boc-六氫吡嗪(2.48 g, 13.3 mmol)於甲苯(32 ml)中之溶液添加KOtBu (2.24 g, 20.0 mmol)，隨後添加外消旋BINAP (165.6 mg, 0.266 mmol)及Pd(OAc) 2(29.9 mg, .133 mmol)。用氮將溶液吹掃1分鐘，密封並加熱至90℃並保持2.5 h。將反應溶液於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/[1:1己烷:CH 2Cl 2]梯度10%至50%)上急速層析來純化。 步驟 2 ：將所得苄基醇(1.0 g, 3.4 mmol)溶解於甲苯(4.3 ml)中並冷卻至0℃，之後依序添加DPPA (0.89 ml, 4.1 mmol)及DBU (0.62 ml, 4.1 mmol)。使反應物升溫至35℃並攪拌16小時。在完成之後，將反應物分溶於乙酸乙酯與水之間，收集有機層並於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(於己烷中之5%乙酸乙酯)上急速層析來純化所得粗製物質。 步驟 3 ：在2:1 t-BuOH/H 2O (1.0 ml)及二氯甲烷(0.5 ml)中合併所得苄基疊氮化物(79.5 mg, 0.25 mmol)、芳基炔烴(55.1 mg, 0.25 mmol)、CuSO 4五水合物(6.2 mg, 0.025 mmol)及抗壞血酸鈉(10 mg, 0.05 mmol)。將反應物在60℃下加熱1小時，然後於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/[1:1己烷:CH 2Cl 2]梯度0%至100%)上急速層析純化所得粗產物。 步驟 4 ：將來自步驟3之三唑產物(127.7 mg, 0.24 mmol)溶解於二氯甲烷(1.2 ml)中並冷卻至0℃，之後逐滴添加TFA (1.2 ml)。自冷卻浴去除溶液並經2.5小時攪拌使其升溫至室溫。濃縮所得溶液且不經進一步純化即用於下一反應。 步驟 5 ：將三氟乙酸鹽產物(130.9 mg, 0.24 mmol)溶解於THF (0.3 ml)中並將三乙胺(0.198 ml, 1.42 mmol)添加至溶液中。在攪拌2小時之後，將反應物分溶於飽和NaHCO 3與乙酸乙酯之間。收集有機相，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(甲醇/二氯甲烷0.5%至5%)上急速層析純化所得粗產物。 步驟 6：在室溫下向甲基酯(93.7 mg, 0.18 mmol)於THF (0.9 ml)中之溶液添加LiOH (aq., 3M, 0.061 ml)。將反應物攪拌16小時，然後濃縮至乾燥。在1 ml H 2O中重構所得固體並添加1N HCl (0.368 ml)。將所得溶液攪拌10分鐘，之後將其冷凍並凍乾以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (brs, 8H)。C 25H 24N 10O 2之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3 實例 194: [(S)-4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 -1- 六氫吡嗪基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例193之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.26–4.05 (m, 2H), 3.61–3.45 (m, 3H), 3.26–3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 26H 26N 10O 2之ESI MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.3 實例 195: [(R)-4-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 -1- 六氫吡嗪基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例193之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.73 (brs, 1H), 4.26–4.05 (m, 2H), 3.61–3.45 (m, 3H), 3.25–3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 26H 26N 10O 2之ESI MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.3。 實例 196 ： 1-{[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-3- 吡咯啶甲酸 步驟 1 ：向二氯甲基-吡啶衍生物(1.0 g, 4.7 mmol)及吡咯啶3-甲酸甲酯之HCl鹽於10 mL DMF中之混合物中添加K 2CO 3(2.6 g, 18.4 mmol)。將反應物在90℃下加熱10 h。在使反應物冷卻至室溫之後，過濾掉固體且粗產物(呈DMF溶液之形式)不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ：向來自步驟1之粗產物(呈DMF溶液之形式)中添加NaN 3(336 mg, 5.2 mmol)並在室溫下攪拌10 h。用30 mL EtOAc稀釋反應混合物且隨後用H 2O (5×30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，濃縮並藉由矽膠層析純化以得到期望之疊氮化物(582 mg, 45%，經2個步驟)。 步驟 3 ：該標題化合物係類似於實例125來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 – 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 – 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 2.05 (m, 1H)。C 25H 23N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3。 實例 197:1-{[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 環丙基甲基 }-4- 六氫吡啶甲酸 步驟 1：在-78℃下向溴吡啶衍生物(6.05 g, 20.0 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(8.4 mL, 21.0 mmol, 2.5 M於己烷中)。將混合物在-78℃下攪拌30 min並在此溫度下逐滴添加N-甲氧基-N-甲基環丙醯胺(2.84 g, 22.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。經14小時使混合物升溫至室溫並用飽和NH 4Cl (aq)淬滅。添加乙酸乙酯(100 mL)並用鹽水及MgSO 4乾燥有機相。藉由矽膠層析(於己烷中之0至20% EtOAc)純化粗產物以得到期望之黃色油狀產物(4.14 g；71%)。 步驟 2：在0℃下以若干份向步驟1產物(1.33 g, 4.55 mmol)於MeOH (23 mL)中之溶液中添加NaBH 4(190 mg, 5.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。添加飽和NH 4Cl，用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取有機物並經Na 2SO 4乾燥以得到期望之產物，其直接用於下一步驟中。 步驟 3：在0℃下向步驟2產物DMAP (56 mg, 0.455 mmol)、Et 3N (955 µL, 6.85 mmol)及c (9 mL)之溶液中逐滴添加MsCl (387 µL, 5.00 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘並濃縮以得到期望之產物，其直接用於下一步驟中。 步驟 4 ：將步驟3之產物六氫吡啶-4-甲酸甲酯(716 mg, 5.00 mmol)、二異丙基乙胺(1.59 mL, 9.10 mmol)及DMSO (5 mL)之混合物在100℃下攪拌6小時。使混合物冷卻，添加乙酸乙酯(100 mL)並用鹽水(4 × 100 mL)洗滌有機相。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至10% MeOH)純化粗產物以得到期望之褐色油狀產物(152 mg；8% (3個步驟))。 步驟 5-6 ：以類似於實例79之方式合成疊氮化物褐色油狀物(69 mg, 58% (2個步驟))，只是在TBAF去保護步驟中包括AcOH (25 µL, 0.436 mmol)：。 步驟 7 ：以類似於實例125之方式合成產物：白色固體(43 mg, 38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.77 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 – 1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.47 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 29H 30N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值536.2，實測值536.3。 實例 198: 1-{1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 }-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例197來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.53 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.89 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.70 – 1.53 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 199: 1-{1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 }-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例197來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 3H), 7.37 (dd, J= 7.9, 3.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.70 – 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 – 2.19 (m, 2H), 1.99 – 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 26H 25N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 200: 1-{1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 }-3- 氮雜環丁烷甲酸 該標題化合物係類似於實例197來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.50 – 8.42 (m, 1H), 7.97 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 – 7.67 (m, 3H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 25H 23N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3。 實例 201 ： (S)-1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 吡咯啶甲酸 步驟 1 ：在氮氣氛下，將2-乙醯基-6-甲基吡啶(20.0 g, 148 mmol)、過氧化苯甲醯(4.78 g, 14.8 mmol, 75%於水中)、NBS (29.0 g, 163 mmol)及乙腈(300 mL)之混合物在85℃下攪拌19小時。使混合物冷卻，添加10% Na 2S 2O 3 (aq)並在減壓下去除乙腈。水(100 mL)及sat。添加NaHCO 3並用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取混合物並將有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於己烷中之0至10% EtOAc)純化粗製物質以得到期望產物及2-乙醯基-6-甲基吡啶(莫耳比分別4:1)之黃色油狀混合物(19.98 g；68%)。 步驟 2 ：將來自步驟1之物質疊氮化鈉(7.88 g, 121 mmol)及DMSO (101 mL)之混合物在室溫下攪拌4小時。添加乙酸乙酯(500 mL)。用水(4× 300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌有機相並經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(於己烷中之0至10% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(13.8 g；97%)。 步驟 3 ：在0℃下向三乙胺(13.6 mL)中逐滴添加甲酸(8.0 mL)。將混合物脫氣，之後添加步驟2產物(1.76 g, 10.0 mmol)、RuCl(對蒔蘿烴)-[( R, R)-Ts-DPEN] (64 mg, 0.100 mmol)及CH 2Cl 2(2.7 mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時並於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0至40% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(1.52 g；85%)。 步驟 4：在0℃下向NCS (1.48 g, 11.1 mmol)於THF (21 mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.91 g, 11.1 mmol)於THF (21 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並添加步驟3產物(1.52 g, 8.53 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌6小時並於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0至10% EtOAc)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(1.28 g；77%)。 步驟 5 ：將步驟4產物(295 mg, 1.50 mmol)、( S)-吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(745 mg, 4.50 mmol)、K 2CO 3(1.24 g, 9.00 mmol)及乙腈(1.5 mL)之混合物在60℃下攪拌14小時。添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取粗產物並於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(於CH 2Cl 2中之0至10% MeOH)純化粗產物以得到期望之無色油狀產物(419 mg；97%)。 步驟 6 ：該標題化合物係類似於實例125來合成：褐色固體(111 mg, 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.45 – 3.34 (m, 1H), 2.90 – 2.78 (m, 1H), 2.64 – 2.53 (m, 3H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J= 4.2 Hz, 3H)。C 26H 26N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 202:( R)-1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.03 – 7.95 (m, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.47 – 3.35 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.78 – 2.68 (m, 1H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.41 – 2.31 (m, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 2H), 1.31 – 1.22 (m, 3H)。C 26H 26N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 203 ： (S)-1-[(R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (brs, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.25 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 1H), 3.06 – 2.96 (m, 1H), 2.76 – 2.61 (m, 1H), 1.99 – 1.77 (m, 2H), 1.68 –  1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。C 26H 25N 9O 2之MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 204 ： 1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 – 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.65 – 4.53 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.30 – 3.19 (m, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 1H), 2.74 – 2.57 (m, 1H), 2.40 – 2.28 (m, 1H), 1.98 – 1.69 (m, 4H), 1.57 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間3.25 min LC-MS，方法A，C 27H 28N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 205 ： (R)-1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 3.24 – 3.08 (m, 1H), 3.06 – 2.83 (m, 1H), 2.83 – 2.67 (m, 1H), 2.67 – 2.54 (m, 1H), 1.98 – 1.83 (m, 1H), 1.82 – 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 – 1.24 (m, 1H)；LC-MS滯留時間2.35 min LC-MS，方法A，C 27H 28N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 206 ： (S)-1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 – 8.35 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 – 7.61 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.63 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.53 (m, 1H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 207 ： 1-[(R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 – 3.35  (m, 2H), 2.79 – 2.59 (m, 2H), 1.95 – 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。C 28H 29N 9O 2之MS [M+H] +，計算值524.2，實測值524.4。 實例 208 ： 1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 氮雜環丁烷甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04-8.95 (brm, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.75 (dd, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.22-4.09 (m 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.59-3.49 (m, 0.5H), 1.53 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。C 25H 23N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值482.2，實測值482.3 實例 209:( R)-1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.93 – 5.78 (m, 2H), 4.50 – 4.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 – 2.97 (m, 4H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 1.60 (d, J= 5.3 Hz, 3H)。C 26H 25N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 210 ： (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.53 (brs, 1H), 8.67–8.61 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H)。5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.06–3.98 (m, 1H), 3.58–3.48 (m, 2H), 3.29–3.16 (m, 1H), 2.50–2.29 (m, 2H)。C 26H 25N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3 實例 211 ： (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.85 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.26 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 – 3.70 (m, 1H), 3.06 – 2.90 (m, 1H), 2.64 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.67 – 1.54 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 26H 25N 9O 2之MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 212 ： (R)-1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.04 – 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.82 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 3.24 – 3.08 (m, 1H), 3.06 – 2.83 (m, 1H), 2.83 – 2.67 (m, 1H), 2.67 – 2.54 (m, 1H), 1.98 – 1.83 (m, 1H), 1.82 – 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 – 1.24 (m, 1H)；LC-MS滯留時間2.27 min LC-MS，方法A，C 27H 28N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.4。 實例 213 ： (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-3- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.89-8.85 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.73 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 6.8 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.64 (brs, 1H), 3.66-3.63 (m, 0.5H), 3.54-3.51 (m, 0.5H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3 實例 214 ： (S)-1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-2- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 – 8.41 (m, 1H), 8.39 – 8.27 (m, 1H), 7.93 (td, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dq, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.35 – 3.23 (m, 1H), 3.21 – 2.81 (m, 1H), 2.20 – 2.04 (m, 1H), 2.00 – 1.74 (m, 1H), 1.73 – 1.32 (m, 8H)；LC-MS滯留時間2.32 min LC-MS，方法A，C 27H 28N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.4。 實例 215 ： (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-2- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.54–7.50 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.31–3.29 (m, 1H),  3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65–1.51 (m, 6H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3 實例 216 ： 1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 – 8.53 (m, 1H), 8.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 – 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.52 – 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 – 1.74 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 217 ： 1-[(S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係類似於實例201來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 – 3.35  (m, 2H), 2.79 – 2.59 (m, 2H), 1.95 – 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。C 28H 29N 9O 2之MS [M+H] +，計算值524.2，實測值524.4。 實例 218 ：間 -{6-[1-({6-[( R)-1-( 甲基磺醯基胺基 ) 乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 } 苯甲腈 步驟 1 ：向甲烷磺醯胺(68.2 mg, 0.717 mmol, 2.0當量)於DMF (0.2 mL)中之冰冷溶液中添加NaH (於油中之60%分散液, 29 mg, 0.717 mmol, 2.0當量)。在0℃下將所得混合物攪拌20分鐘。添加2-[( S)-1-氯乙基]-6-(疊氮基甲基)吡啶衍生物(實例201，步驟4, 70.5 mg, 0.358 mmol, 1.0當量)於DMF (0.2 mL)中之溶液並將所得混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌16 h。在完成後，使反應混合物冷卻至0℃並藉由添加H 2O淬滅殘餘NaH。用EtOAc (3 ×3 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到產物(23.3 mg, 25%產率)。 步驟 2 ：與在實例1 (步驟6)中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 – 8.41 (m, 2H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.61 min LC-MS，方法A，C 22H 22N 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值476.2，實測值476.3。 實例 219 ：間 -{6-[1-({6-[( S)-1-( 甲基磺醯基胺基 ) 乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-2- 胺基 -4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例218來合成，只是使用2-[( R)-1-氯乙基]-6-(疊氮基甲基)吡啶。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.52 – 8.41 (m, 2H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.61 min LC-MS，方法A，C 22H 22N 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值476.2，實測值476.2。 實例 220 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 甲基磺醯基胺基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1. 使胺基-醇(250 mg, 2 mmol)及三乙胺(1.5 mL)於CH 2Cl 2(8 mL)中之混合物冷卻至-78℃。添加甲磺醯氯(575 µL, 6 mmol)，將所得混合物在-78℃至室溫攪拌過夜。添加矽藻土並將混合物蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至60:40)純化得到三甲磺酸酯化產物(538 mg, 75%)。 將上文所獲得之化合物(538 mg, 1.5 mmol)溶解於DMF (3 mL)中並添加疊氮化鈉(146 mg, 2.25 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌3小時。在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至70:30)純化殘餘物以得到目標疊氮化物(415 mg, 93%)。 步驟 2.以類似於實例1之步驟6之方式使用雙(甲基磺醯基)[6-(疊氮基甲基)-2-吡啶基]胺及間-[6-乙炔基-2-(甲基胺基)-4-嘧啶基]苯甲腈來合成間-{2-胺基-6-[1-({6-[雙(甲基磺醯基)胺基]-2-吡啶基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-4-嘧啶基}苯甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 6H)。C 21H 19N 9O 4S 2之MS [M+H] +，計算值526.1，實測值526.3。 步驟 3. 將間-{2-胺基-6-[1-({6-[雙(甲基磺醯基)胺基]-2-吡啶基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-4-嘧啶基}苯甲腈(110 mg, 0.2 mmol)溶解於THF (1 mL)中並添加TBAF之溶液(1M於THF中, 0.3 mL)。將溶液於室溫下攪拌2小時。將粗製混合物直接加載於矽膠上並藉由層析(己烷/EtOAc 90:10至0:100)純化以得到標題化合物(78 mg, 87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。C 20H 17N 9O 2S之MS [M+H] +，計算值448.1，實測值448.3。 實例 221 ：間 -{2- 胺基 -6-[1-({6-[( 甲基磺醯基胺基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 步驟 1.將二氯化物HCl鹽(2.5 g, 11.8 mmol)溶解於DMF (20 mL)中。添加KHCO 3(2.36 g, 23.6 mmol)及酞醯亞胺鉀(4.37 g,23.6 mmol)並將所得混合物攪拌2天。在後處理(CH 2Cl 2/H 2O)之後，藉由層析(己烷/EtOAc 90:10至70:30)純化殘餘物以得到酞醯亞胺衍生物(2.0 g, 59%)。 在DMF (10 mL)中混合上文產物(2.0 g, 7 mmol)及疊氮化鈉(683 mg, 10.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜且然後分溶於CH 2Cl 2與水之間。將有機層蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:15至80:20)純化殘餘物以得到相應疊氮化物(1.8 g, 88%)。 步驟 2.將來自步驟1之產物(1.4 g, 4.77 mmol)溶解於EtOH (12 mL)中並添加水合肼(300 µL, 5.25 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且在50℃下攪拌5小時。在真空中去除過量溶劑並將粗製物吸附於二氧化矽上並藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/MeOH 100:0至90:10)純化以得到一級胺(500 mg, 64%)。在CH 2Cl 2(5 mL)中混合一級胺(500 mg, 3 mmol)及三乙胺(1 mL)並使混合物冷卻至-30℃。添加甲磺醯氯(232 µL, 3 mmol)並將混合物在-30℃至室溫攪拌過夜。添加矽藻土並將混合物蒸發至乾燥，然後藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至70:30)純化以得到甲磺酸酯化疊氮化物(150 mg, 21%)。 步驟 3.以類似於實例1之步驟6之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.37 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 2H), 7.0.7 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。C 21H 19N 9O 2S之MS [M+H] +，計算值462.1，實測值462.2。 實例 222 ：間 -{2- 胺基 -6-[1-({6-[1,1- 二甲基 -2-( 甲基磺醯基胺基 ) 乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 步驟 1 ：在0℃下向單保護之2,6-吡啶二甲醇(19.6 g, 77.4 mmol)於THF (390 ml)中添加粉末狀KOH (8.7 g, 154.8 mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然後添加TsCl (19.2 g, 100.7 mmol)。使反應物升溫至室溫並攪拌18小時，過濾並將濾液濃縮成油狀物，其不經進一步純化即使用。 步驟 2 ：在室溫下向於DMSO (150 ml)中之步驟1產物(77.4 mmol)中添加KCN (5.2 g, 80 mmol)。使反應物升溫至40℃並保持5小時。使所得溶液冷卻至室溫，用MTBE洗滌兩次。用水洗滌所收集MTBE並將有機物於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度5%至25%)上急速層析純化粗產物。產率：8.63 g (43%, 2個步驟)。 步驟 3 ：將來自步驟2之苄基腈產物(5 g, 19.0 mmol)溶解於THF (38 ml)中並在室溫下添加KOtBu (1.0 M於THF中, 41.8 ml, 41.8 mmol)並攪拌1分鐘。然後一次性添加MeI (2.6 ml, 41.8 mmol)並將反應物攪拌10分鐘。將溶液分溶於乙酸乙酯與水之間，收集有機層，於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度0%至10%)上急速層析來純化。產率：2.79 g (51%)。 步驟 4 ：使LiAlH 4之溶液(2.3 M於2-Me-THF中, 0.87 ml, 2 mmol)冷卻至0℃並緩慢添加於THF (3.4 ml)中之步驟3之三級腈產物(500 mg, 1.72 mmol)。將反應物在室溫下攪拌7小時，冷卻至0℃並用水小心淬滅。經由矽藻土過濾反應物並濃縮。將殘餘物吸收於二氯甲烷(9.0 ml)中並冷卻至0℃，之後添加TBSCl (260 mg, 1.72 mmol)及咪唑(117 mg, 1.72 mmol)。在30分鐘之後，將溶液於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(甲醇/乙酸乙酯梯度0%至70%)上急速層析來純化粗製物質。產率：370 mg (73%, 2個步驟)。 步驟 5 ：將甲磺醯氯(0.1 ml, 1.26 mmol)添加至來自步驟4之胺產物(370 mg, 1.26 mmol)及三乙胺(0.176 ml, 1.26 mmol)於二氯甲烷(2.5 ml)中之溶液中。使反應物升溫至40℃並攪拌16 h。將所得溶液分溶於乙酸乙酯與水之間，將有機層於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度20%至100%)上急速層析純化粗製物質。產率：130.3 mg (28%)。 步驟 6 ：將TBAF (1.0M於THF中, 0.35 ml, 0.35 mmol)添加至來自步驟5之磺醯胺產物(130.3 mg, 0.35 mmol)於THF (1.8 ml)中之溶液中。將反應物於矽藻土上濃縮並藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度30%至100%)上急速層析純化所得粗產物。產率：74.3 mg (82%)。 步驟 7 ：將來自步驟5之吡啶基醇產物(74.3 mg, 0.29 mmol)溶解於甲苯中並依序添加DPPA (0.075 ml, 0.35 mmol)及DBU (0.053 ml, 0.35 mmol)。將溶液加熱至50℃並保持1小時。然後將反應物分溶於乙酸乙酯與水之間並將有機層於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷梯度20%至40%)上急速層析純化所得粗產物。產率：75.2 mg (92%)。 步驟 8：此步驟係根據實例1之步驟6來實施。 1H NMR (400 MHz, CCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.34–8.31 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77–7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (brt, J= 6.6 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.35 (d, J6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C 24H 25N 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值504.2，實測值504.3 實例 223 ： 3-{2- 胺基 -6-[1-({6-[1,1- 二甲基 -2-( 甲基磺醯基胺基 ) 乙基 ]-2- 吡啶基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-4- 嘧啶基 }-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係類似於實例222來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.75–7.70 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (bs, 2H), 5.20 (brs, 1H), 3.34 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C 24H 24FN 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值522.2，實測值522.2 實例 224 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[ 間 -( 甲氧基甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 – 8.44 (m, 1H), 8.31 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (s, 3H)；C 22H 19N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值398.2，實測值398.3。 實例 225 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[ p-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (td, J= 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 – 4.03 (m, 2H), 3.89 – 3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。C 23H 21N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值428.2，實測值428.3。 實例 226 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係類似於實例20自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (td, J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J= 8.6, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dddd, J= 10.8, 7.8, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)；C 20H 13F 2N 7之ESI MS [M+H] +，計算值390.1，實測值390.2。 實例 227 ：間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯甲酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H)；C 21H 15N 7O 2之ESI MS [M-H] -，計算值396.1，實測值396.1。 實例 228 ： 鄰 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯甲酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。C 21H 15N 7O 2之ESI MS [M-H] -，計算值396.1，實測值396.1。 實例 229: [ 鄰 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (dt, J= 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.38 – 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.80 (s, 2H)；C 22H 17N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值412.1，實測值412.2。 實例 230: [ 間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙酸。 以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到褐色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.40 – 7.28 (m, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H)。一個芳香族氫被殘餘溶劑遮蔽。C 22H 17N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值412.2，實測值412.3。 實例 231 ： 2-[ 間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙酸 該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)；LC-MS滯留時間2.50 min LC-MS，方法A，C 24H 21N 7O 2之ESI MS [M-H +] -，計算值439.2，實測值440.3。 實例 232 ： 3-[3-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 氟苯基 ]-3- 甲基丁酸 步驟 1 ：將溴化物 A(1.03 g, 5 mmol)、Pd(OAc) 2(34 mg, 0.15 mmol, 3 mol%)、dppf (166 mg, 0.3 mmol, 6 mol%)、Et 3N (1.4 mL, 10 mmol, 2當量)及丁基乙烯基醚(1.94 mL, 15 mmol, 3當量)在N 2氣球下溶解於EtOH (10 mL)中並加熱至80˚C。將反應混合物攪拌過夜並冷卻至環境溫度，藉助矽藻土(Celite®)過濾並濃縮。將殘餘物溶解於30 mL CH 2Cl 2及30 mL 5% HCl中並劇烈攪拌該雙相混合物約1小時。分離各層並乾燥有機層，濃縮並藉由在SiO 2上急速層析純化，得到酮 B 之油狀物 (519 mg)。 步驟 2 ：將TBSCl (558 mg, 3.7 mmol, 1.2當量)添加至酮 B(519 mg)及咪唑(315 mg, 4.6 mmol, 1.5當量)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中。在30分鐘之後，添加約3滴MeOH，隨後添加H 2O及CH 2Cl 2。分離各層並乾燥有機層並濃縮，得到粗製酮 C。 步驟 3 ：將NaH (於礦物油中之60%分散液, 136 mg, 3.4 mmol, 1.1當量)添加至膦醯基乙酸三乙酯(0.67 mL, 3.4 mmol, 1.1當量)於THF (10 mL)中之冰-水浴冷卻溶液中。在20分鐘之後，添加酮 C(約3.09 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌過夜，於矽藻土(Celite®)上濃縮並藉由在SiO 2上急速層析純化，得到酯 D之油狀物 (999 mg,約3:1 E:Z)。 步驟 4 ：將MeLi (1.6M於THF中, 5 mL, 8 mmol)添加至CuI (1.08 g, 5.7 mmol, 2當量)於Et 2O (6 mL)中之冰-水浴冷卻溶液中。在15分鐘之後，藉由使N 2通過溶液去除Et 2O。將殘餘物再溶解於CH 2Cl 2(6 mL)中並添加酯 D(705 mg, 2 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液。然後添加TMSCl (0.72 mL, 5.7 mmol, 2當量)並使混合物升溫至室溫過夜。在冰-水浴中冷卻混合物並用20 mL 1:1 NH 4Cl/NH 4OH之水溶液淬滅反應。分離各層並乾燥有機層並濃縮，得到粗製酯 E 。 步驟 5. 使用實例79程序將上文粗製酯 E轉化為相應疊氮化物 F。 步驟 6.以類似於實例125之方式進行環加成及水解反應，得到標題化合物(66 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dt, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。C 25H 22FN 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值472.2，實測值472.4。 實例 233 ： [ 間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙醇酸 步驟 1 ：將酮基酯 A(961 mg, 5 mmol)溶解於MeCN (13.5 mL)中並用N 2將所得溶液脫氣15分鐘。添加NBS (935 mg, 5.25 mmol, 1.05當量)及Bz 2O 2(61 mg, 0.25 mmol, 0.05當量)並將反應混合物加熱至70˚C並保持2.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。藉由在SiO 2(0-20% EtOAc/己烷)上急速層析純化殘餘物以得到溴化物(543 mg)。用於DMSO中之NaN 3(約400 mg)將苄基溴(543 mg)轉化為疊氮化物 B。 步驟 3 ：在使用疊氮化物 B之CuAAC (實例1，步驟6)之一般程序之後，合成三唑 C以得到36 mg橙色蠟狀物。 步驟 4：在環境溫度下向三唑 D(35 mg, 0.08 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH 4(4.4 mg, 0.12 mmol, 1.5當量)。將反應混合物攪拌80分鐘並濃縮。用CH 2Cl 2稀釋殘餘物，用H 2O洗滌，乾燥並濃縮以得到醇 E(7.8 mg)。 步驟 5 ：向醇 E(7.8 mg, 0.017 mmol)於THF中之溶液中添加1 M LiOH (34 µL, 0.034 mmol, 2當量)。將反應混合物攪拌過夜並濃縮以得到白色固體狀標題化合物(7.7 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 – 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.67 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (d, J= 4.7 Hz, 1H)。C 22H 17N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值428.2，實測值428.2。 實例 234: {[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲氧基 } 乙酸 步驟 1：在0℃下向乙醇酸乙酯(476 µL, 5.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中一次性添加NaH (400 mg, 10.0 mmol, 60%於油中)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加二氯化物(1.06 g；5.00 mmol)並將混合物在室溫下攪拌14小時。濃縮混合物並藉由矽膠層析(於己烷中之0至75% EtOAc)純化以得到期望之無色油狀產物(534 mg；44%)。 步驟 2 ：將步驟1產物(534 mg, 2.51 mmol)、疊氮化鈉(195 mg, 3.01 mmol)及DMSO (5 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。添加MTBE (50 mL)，用水(4 ×50 mL)洗滌有機相並經Na 2SO 4乾燥以得到期望之無色油狀產物(719 mg；100%)。 步驟 3：以類似於實例125之方式實施環加成及水解反應以得到標題化合物：白色固體(67 mg, 51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H)。C 22H 19N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值443.2，實測值443.2 實例 235 ： {1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙氧基 } 乙酸 步驟 1.用NaH (60%於礦物油中，118 mg, 2.96 mmol)處理醇(660 mg, 2.47 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液。將混合物攪拌10分鐘，之後用溴乙酸甲酯(280 µL, 2.96 mmol)處理。在2小時之後，對反應物進行後處理(EtOAc/H 2O)並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至85:15)純化殘餘物以得到烷基化醇(316 mg, 38%)。 將矽基醚(316 mg, 0.94 mmol)溶解於THF (3 mL)中並添加乙酸(20 µL)，隨後添加TBAF (1M於THF中, 1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(二氯甲烷/己烷(1:1)/EtOAc 95:5至50:50)純化殘餘物以得到一級醇(210 mg, 定量)。 步驟 2.此步驟係根據實例79來實施以得到疊氮化物(165 mg, 71%)。 步驟 3.該標題化合物係類似於實例125自相應疊氮化物及炔烴來製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 3.95 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 23H 20N 8O 3之MS [M+H] +，計算值457.2，實測值：457.2。 實例 236: [ 間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ] 乙酸 步驟 1.將二醇(2.4 g, 19 mmol)、K 2CO 3(4.0 g, 28.5 mmol)及溴乙酸甲酯(1.80 mL, 19 mmol)於丙酮(15 mL)中之混合物在65 C下攪拌過夜。過濾粗製混合物，蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 90:10至65:35)純化以得到烷基化酚(1.4 g, 38%)。 向上文醇(1.4 g, 7.1 mmol)及DPPA (1.68 mL, 7.81 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物中添加DBU (1.17 mL, 7.81 mmol)。將所得溶液在65℃下攪拌4小時且然後藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至90:10)純化以得到疊氮化物(1.18 g, 75%)。 步驟 2.以類似於實例125之方式合成[間-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。C 23H 19N 7O 3之MS [M+H] +，計算值442.2，實測值：442.3。 步驟 3. 使用LiOH水解[間-({4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.90 – 6.79 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (s, 3H)。C 22H 17N 7O 3之MS [M+H] +，計算值428.1，實測值：428.2。 實例 237 ： 1-[ 間 -({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 ) 苯基磺醯基 ]-3- 氮雜環丁烷甲酸 步驟 1 ：在室溫下在CH 2Cl 2(5.24 mL, 1 M)中合併磺醯氯(1 g, 5.24 mmol, 1.0當量)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(914 mg, 6.03 mmol, 1.15當量)，並添加Et 3N (2.56 mL, 18.4 mmol, 3.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物以得到粗產物，其不經進一步純化即使用。 步驟 2 ：向芳烴(1.40 g, 5.22 mmol, 1.0當量)於CH 3CN (74 mL, 0.07 M)中之溶液中添加NBS (1.02 g, 5.74 mmol, 1.10當量)，隨後添加過氧化苯甲醯(75%純, 269 mg, 0.834 mmol, 0.16當量)。藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得混合物脫氣且然後將混合物在回流下加熱18 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用1:1 CH 2Cl 2/鹽水(150 mL)稀釋並用CH 2Cl 2(3×)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc梯度)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到產物(1.36 g, 75%產率)。 步驟 3 ：在室溫下將溴化苄基(1.36 g, 3.92 mmol, 1.0當量)於DMSO (6.5 mL, 0.6 M)中之溶液添加至NaN 3(382 mg, 5.88 mmol, 1.5當量)於DMSO (9.19 mL, 0.64 M)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌24 h。在完成後，用1:1 H 2O/EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3×)萃取混合物。用H 2O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌合併之萃取物，乾燥(MgSO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc梯度)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到產物(699 mg, 58%產率)。 步驟 4 及 5 ：與在實例125中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 2H), 7.98 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.24 – 4.13 (m, 2H), 3.87 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.54 – 3.39 (m, 1H)；LC-MS滯留時間2.61 min LC-MS，方法A，C 24H 19N 8O 4S之ESI MS [M-H +] -，計算值515.1，實測值515.3。 實例 238 ：間 -(2- 胺基 -6-{1-[( 鄰胺基苯基 ) 甲基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 步驟 1.以類似於實例1、步驟6之方式合成4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1-{[鄰-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑以得到41 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 – 8.43 (m, 2H), 7.99 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.38 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 8.0, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。C 25H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.4。 步驟 2.在室溫下向4-[2-胺基-6-(間-氰基苯基)-4-嘧啶基]-1-{[鄰-( 第三丁氧基羰基胺基)苯基]甲基}-1 H-1,2,3-三唑(20 mg, 0.04 mmol)於CH 2Cl 2(0.4 mL)中之懸浮液中添加TFA (40 µL)。將混合物攪拌過夜並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用NaHCO 3洗滌。乾燥有機層並濃縮以得到16 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H)。C 20H 16N 8之ESI MS [M+H] +，計算值369.2，實測值369.3。 實例 239 ：間 -[2- 胺基 -6-(1-{[ 鄰 -( 甲基磺醯基胺基 ) 苯基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：將經保護苯胺基質 A(750 mg)溶解於CH 2Cl 2(12 mL)中並在室溫下添加TFA (1.5 mL)。將混合物攪拌3小時並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用NaHCO 3洗滌。乾燥有機層並濃縮以得到黃色油狀苯胺 B(490 mg)。 步驟 2 ：將苯胺 B(148 mg, 1 mmol)溶解於CH 2Cl 2(10 mL)中並添加Et 3N (0.56 mL, 4 mmol, 4當量)。在冰水浴中冷卻混合物並添加MsCl (0.23 mL, 3 mmol, 3當量)。在15分鐘之後，用1 M HCl淬滅反應並用CH 2Cl 2萃取。乾燥合併之有機層，濃縮並藉由在SiO 2上急速層析純化以得到無色油狀磺醯胺 C(190 mg)。 步驟 3 ：在使用磺醯胺 C之CuAAC之實例1、步驟6程序之後，合成三唑 D以得到100 mg白色固體。 步驟 4 ：將三唑 D(100 mg, 0.19 mmol)溶解於THF (2 mL)中並在室溫下添加TBAF (1M於THF中, 0.22 mL, 0.22 mmol, 1.2當量)。在反應完成(如藉由TLC分析所測定)之後，濃縮反應混合物並藉由在SiO 2上急速層析(0–10% MeOH/CH 2Cl 2)純化以得到白色固體狀標題化合物(30 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.43 – 7.41 (m, 2H), 7.32 – 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。C 21H 18N 8O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值447.1，實測值447.3。 實例 240 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[ 鄰 -( 甲基磺醯基胺基 ) 苯基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 大茴香腈 該標題化合物係類似於實例239自相應疊氮化物及炔烴來製備以得到41 mg粉色泡沫狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 – 6.83 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.84 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.02 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。C 22H 20N 8O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值477.1，實測值477.3。 實例 241 ： 1-[5-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 步驟 1 ：將2-氯-5-(氯甲基)-噻唑(1.0 g, 6.0 mmol)溶解於DMSO (30 ml)中並添加NaN 3(506 mg, 7.8 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，分溶於MTBE與水之間並將有機層於矽藻土上濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯/己烷10%)上急速層析來純化所得粗產物，以得到期望之白色固體狀產物。 步驟 2 ：類似於實例1 (步驟6)實施疊氮化物-炔烴環加成。 步驟 3：向來自步驟2之三唑產物(24 mg, 0.06 mmol)於濕THF (4% H 2O, 0.6 ml)中之溶液添加六氫吡啶-4-甲酸甲酯(20.5 µl, 0.152 mmol)及LiOH (1M in H 2O, 7 µl)。將反應物加熱至60℃。在36 h之後添加另一份六氫吡啶(61.5 µl, 0.456 mmol)並將反應物總共攪拌48 h。濃縮所得溶液並再溶解於THF (1.0 ml)及甲醇(1.0 ml)中。添加LiOH (1M in H 2O, 250 µl)並將溶液加熱至50℃並保持4小時。濃縮溶液，將其吸收於最小體積之DMSO中並藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 12.0, 12.0 Hz, 2H), 2.46–2.43 (m, 1H), 1.88 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J= 12.0, 12.0 Hz, 2H)。C 23H 21N 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值488.2，實測值488.2 實例 242 ： 1-[4-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以與實例241相同之方式自2-氯-4-(氯甲基)-噻唑開始來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58–8.55 (overlap, 2H), 8.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.78–3.74 (m, 2H), 3.10–3.04 (m, 2H), 1.88–1.86 (m, 2H), 1.55–1.53 (m, 2H)。C 23H 21N 9O 2S之ESI MS [M+H] +，計算值488.2，實測值488.2 實例 243 ：間 - (2- 胺基 -6-{1-[(1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 步驟 1 ：將商業氯化物衍生物(306 mg, 2mmol)及疊氮化鈉(390 mg, 6 mmol)於MeCN (6 mL)及DMF (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。然後使其冷卻至室溫並蒸發乙腈。藉由矽膠層析(Hex/EtOAc 50:50至0:100)直接純化殘餘物以得到期望之疊氮化物(150 mg, 61%)。 步驟 2 ：該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用疊氮化物衍生物及間-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)苯甲腈(來自實例4)來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.48 – 8.42 (m, 1H), 8.00 (ddd, J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.93 (s, 3H), 5.74 (s, 2H)。C 17H 13N 9之MS [M+H] +，計算值344.4，實測值344.2。 實例 244 ：間 - (2- 胺基 -6-{1-[(1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-4- 嘧啶基 ) 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用4-(疊氮基甲基)-1H-吡唑及間-(2-胺基-6-乙炔基-4-嘧啶基)苯甲腈來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (brs, 2H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.60 (s, 2H)。C 17H 13N 9之MS [M+H] +，計算值344.4，實測值344.3。 實例 245 ：間 - [2-( 異丙基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1.在0℃下將異丙胺(1.48 mL, 18 mmol)逐滴添加至二氯碸(3.4 g, 15 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時且然後在室溫下攪拌1小時。將粗製混合物分溶於水與EtOAc之間。將有機物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 95:5至85:15)純化以得到二氯胺基嘧啶(2.0 g, 65%)。 將二氯化物(930 mg, 4.5 mmol)及酸(667 mg, 4.5 mmol)吸收於二噁烷(15 mL)及碳酸鈉(2M於水中, 5 mL)中，並用氮將混合物脫氣10分鐘。添加Pd(PPh 3) 4(255 mg, 0.23mmol)並將混合物加熱至75℃並保持3小時。在經過一般操作之後，藉由矽膠層析(CH 2Cl 2/EtOAc 100:0至90:10)純化殘餘物以得到目標單氯化物(520 mg, 42%) 步驟 2.類似於實例1之步驟2-3實施此步驟，在TMS去保護步驟中使用NH 3代替TBAF(380 mg, 36%來自氯化物)。 步驟 3.該標題化合物係以類似於實例1之步驟6之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及間-[6-乙炔基-2-(異丙基胺基)-4-嘧啶基]苯甲腈來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (h, J= 6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。C 24H 24N 8O之MS [M+H] +，計算值441.2，實測值441.3。 實例 246 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-( 甲基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例245之方式使用2-(疊氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶及間-[6-乙炔基-2-(甲基胺基)-4-嘧啶基]苯甲腈來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.21 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。C 22H 20N 8O之MS [M+H] +，計算值413.2，實測值413.2。 實例 247 ：間 -[2-( 二甲基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例245之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 8.37 – 8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.28 (s, 6H)。C 23H 22N 8O之MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3。 實例 248 ：間 -[2-( 環丙基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例245之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.95 – 2.85 (m, 1H), 0.91 – 0.81 (m, 2H), 0.64 – 0.55 (m, 2H)。C 24H 22N 8O之MS [M+H] +，計算值439.2，實測值439.3。 實例 249 ：間 -{2-[(R)-3- 羥基 -1- 吡咯啶基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例245之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (brs, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.22 – 2.02 (m, 3H)。C 25H 24N 8O 2之MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 250 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-{1-[(6- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例245之方式來合成且水解反應係類似於實例125來實施。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.54 – 8.42 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.95 – 0.85 (m, 2H), 0.80 (m, 2H)。C 24H 20N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值453.2，實測值453.3。 實例 251 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 步驟 1 ：類似於實例245合成[6-(間-氰基苯基)-4-(1-{[6-(甲氧基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-嘧啶基胺基]乙酸第三丁基酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 – 8.43 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.88 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.9, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。C 27H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值513.2，實測值513.3。 步驟 2 ：用TFA水解上文所獲得之[6-(間-氰基苯基)-4-(1-{[6-(甲氧基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-嘧啶基胺基]乙酸第三丁基酯以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 – 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。C 23H 20N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值457.2，實測值457.3。 實例 252 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 步驟 1. 類似於實例245合成[6-(間-氰基苯基)-4-(1-{[6-(1-羥基環戊基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-嘧啶基胺基]乙酸第三丁基酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 – 8.45 (m, 1H), 8.37 – 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 2H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.17 – 1.62 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。C 30H 32N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值553.3，實測值553.3。 步驟 2. 用TFA水解上文所獲得之[6-(間-氰基苯基)-4-(1-{[6-(1-羥基環戊基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-嘧啶基胺基]乙酸第三丁基酯以得到標題化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 – 8.45 (m, 1H), 8.03 – 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 4H)。C 26H 24N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3。 實例 253 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例251之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.63 – 8.53 (m, 1H), 8.53 – 8.40 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 2H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。C 24H 22N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值471.2，實測值471.2。 實例 254 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例251之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 – 8.45 (m, 1H), 8.14 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。C 22H 15F 3N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值481.2，實測值481.2。 實例 255 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-{1-[(6- 異丙基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 }-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例251之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 – 8.45 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.10 – 3.88 (m, 2H), 2.97 (sep, J= 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。C 24H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值455.2，實測值455.3。 實例 256 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例251之方式來合成。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.78 – 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)；LC-MS滯留時間3.20 min LC-MS，方法A，C 25H 25N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 257 ： 3-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到53 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.79 (d, J= 32.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.00 (dq, J= 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 – 7.71 (m, 2 H), 7.50 – 7.35 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.60 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.31 – 1.22 (m, 9 H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.4。 實例 258: ( S)-2-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到121 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.73 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J= 1.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.94 – 7.85 (m, 1 H), 7.76 (td, J= 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.49 (d, J= 35.1 Hz, 1 H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.4。 實例 259: ( R)-2-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到121 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.76 (td, J= 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 (d, J= 35.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.4。 實例 260 ： 3-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到54 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.85 (d, J= 33.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 – 7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t, J= 7.0 Hz, 2H)。C 23H 17F 3N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值495.2，實測值495.2。 實例 261: ( S)-2-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到38 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J= 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 7.3 Hz, 3H)。C 23H 17F 3N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值495.2，實測值495.3。 實例 262: ( R)-2-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成以得到50 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J= 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 7.3 Hz, 3H)。C 23H 17F 3N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值495.2，實測值495.3。 實例 263 ： 3-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76–7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.23 (s, 9H)。C 28H 30N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.4。 實例 264 ： 1-[6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ] 環丙烷甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 – 8.34 (m, 2H), 8.34 – 8.18 (m, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 1H), 7.66 – 7.48 (m, 2H), 7.34 – 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.36 – 6.03 (m, 1H), 5.72 – 5.55 (m, 2H), 1.77 – 1.61 (m, 2H), 1.45 – 1.13 (m, 11H)；LC-MS滯留時間3.35 min LC-MS，方法A，C 27H 27N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值495.2，實測值495.3。 實例 265 ： 1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 異丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 氮雜環丁烷甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 – 8.42 (m, 1H), 8.00 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.54–6.50 (m, 1H), 6.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H),4.28 – 4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 – 3.44 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。C 26H 25N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值496.2，實測值496.3。 實例 266: 1-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 氮雜環丁烷甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H),8.55 – 8.44 (m, 1H), 8.01 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.13 – 3.91 (m, 5H), 3.87 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 3.54 – 3.46 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.26 – 2.17 (dd, J= 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.00 – 1.93 (m, 1H)。C 27H 25N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值524.2，實測值524.3。 實例 266 ： (S)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸甲酯 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (brs 1H), 5.52 – 5.36 (m, 2H), 4.56 –  4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 – 3.54 (m, 2H), 3.48 – 3.38 (m, 2H), 2.38 – 2.04 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。C 29H 31N 9O 3之MS [M+H] +，計算值554.3，實測值554.4。 實例 267 ： (S)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.47 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.53 – 3.33 (m, 3H), 2.27 – 2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.04 – 1.84 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。C 28H 29N 9O 3之MS [M+H] +，計算值540.3，實測值540.3。 實例 268 ： (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸甲酯 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.53 – 5.39 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 – 3.85 (m, 3H), 3.81 – 3.72 (m, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 1H), 2.22 – 2.00 (m, 3H), 2.01 – 1.89 (m, 1H)。C 29H 29N 9O 3之MS [M+H] +，計算值552.3，實測值：552.4。 實例 269 ： (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.2, 7,2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 15.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J= 15.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 – 4.65 (m, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 1H), 4.11 – 3.95 (m, 2H), 3.95 – 3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.32 (m, 2H), 2.42 – 2.95 (m, 3H), 1.99 – 1.85 (m, 1H)。C 28H 27N 9O 3之MS [M+H] +，計算值538.2，實測值：538.3。 實例 270 ： (R)-1-{6-[(4-{2-[(S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 11.48 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.76 – 4.67 (m, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 1H), 3.95 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.86 – 3.68 (m, 2H), 3.61 – 3.50 (m, 1H), 3.44 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.39 – 2.12 (m, 4H), 2.03 – 1.96 (m, 1H)。C 28H 27N 9O 3之MS [M+H] +，計算值538.2，實測值538.3。 實例 271 ： (S)-1-{6-[(4-{2-[( S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 – 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 – 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 – 5.17 (m, 1H), 5.11 – 4.97 (m, 1H), 4.00 – 3.76 (m, 2H), 3.76 – 3.41 (m, 4H)；LC-MS滯留時間3.15 min LC-MS，方法A，C 28H 28N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值538.2，實測值538.4。 實例 272 ： (S)-1-{6-[(4-{2-[( R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 – 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 – 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 – 5.17 (m, 1H), 5.11 – 4.97 (m, 1H), 4.00 – 3.76 (m, 2H), 3.76 – 3.41 (m, 4H)；LC-MS滯留時間3.15 min LC-MS，方法A，C 28H 28N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值538.2，實測值538.3。 實例 273 ： (S)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 環丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.66 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.49 (dd, J= 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.61 – 3.39 (m, 2H), 3.05 – 2.92 (m, 1H), 2.34 – 2.01 (m, 4H), 0.90 – 0.75 (m, 2H), 0.69 – 0.57 (m, 2H)。C 27H 25N 9O 2之MS [M+H] +，計算值508.2，實測值508.4。 實例 274 ： (R)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 環丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.67 (s 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 – 7.93 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 3.60 – 3.51 (m, 1H), 3.46 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.05 – 2.94 (m, 1H), 2.35 – 2.12 (m, 3H), 0.88 – 0.78 (m, 2H), 0.68 – 0.59 (m, 2H)。C 27H 25N 9O 2之MS [M+H] +，計算值508.2，實測值508.3。 實例 275 ： (S)-1-{6-[(4-{6-( 間 - 氰基苯基 )-2-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ]-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.59 – 7.45 (m, 1H), 6.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.51 – 3.36 (m, 2H), 2.39 – 2.22 (m, 1H), 2.20 – 1.95 (m, 3H), 1.37 – 1.10 (m, 2H), 0.57 – 0.49 (m, 2H), 0.37 – 0.28 (m, 2H)；LC-MS滯留時間3.50 min LC-MS，方法A，C 28H 28N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值522.2，實測值522.3。 實例 276 ： (S)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 異丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.67 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 3.61 – 3.52 (m, 1H), 3.45 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.36 – 2.10 (m, 2H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 1H)。C 27H 27N 9O 2之MS [M+H] +，計算值510.2，實測值510.3。 實例 277 ： (R)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 異丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 3.62 – 3.38 (m, 2H), 2.33 – 2.14 (m, 2H), 2.14 – 2.01 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。C 27H 27N 9O 2之ESI MS [M+H] +，計算值510.6，實測值510.4。 實例 278 ： (S)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 – 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 1H), 6.55 – 6.38 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 1H), 3.67– 3.34 (m, 7H), 3.28 (s, 3H), 2.30 – 1.89 (m, 2H)。C 27H 27N 9O 3之MS [M+H] +，計算值526.2，實測值526.3。 實例 279 ： (R)-1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 11.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J= 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.59 – 3.51 (m, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 – 2.10 (m, 2H), 2.10 – 2.01 (m, 2H)。C 27H 27N 9O 3之MS [M+H] +，計算值526.2，實測值526.4。 實例 280 ： 3-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 丙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dq, J= 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (brs, 1H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 3.95 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.86 – 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 2H)。C 26H 24N 8O 3之MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3。 實例 281 ： 3-{6-[(4-{2-[(S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 10.66 (brs, 1H), 8.72 (brs。1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 – 3.90 (m, 3H), 3.86 – 3.67 (m, 2H), 3.46 – 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 – 2.27 (m, 1H), 2.11 – 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。C 27H 26N 8O 3之MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.4。 實例 282 ： 3-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.72 (brs。1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 – 3.90 (m, 3H), 3.86 – 3.67 (m, 2H), 3.46 – 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 – 2.27 (m, 1H), 2.11 – 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。C 27H 26N 8O 3之MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.3。 實例 283 ： 3-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.82 – 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)。C 27H 28N 8O 3之MS [M+H] +，計算值513.2，實測值513.4。 實例 284 ： 3-{6-[(4-{2-[(S)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 – 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J= 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 11.4, 5.8  Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 28H 30N 8O 3之MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.4。 實例 285 ： 3-{6-[(4-{2-[(R)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 – 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J= 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 11.4, 5.8  Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 28H 30N 8O 3之MS [M+H] +，計算值427.2，實測值427.3。 實例 286: (4-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-1- 六氫吡啶基 ) 乙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (brs, 1H), 4.11 – 3.93 (m, 2H), 3.92 – 3.81 (m, 1H), 3.78 – 3.64 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.21 – 2.97 (m, 3H), 2.39 – 2.25 (m, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 2.17 – 1.93 (m, 4H)。C 30H 31N 9O 3之MS [M+H] +，計算值566.3，實測值566.4。 實例 287: (4-{6-[(4-{2-[(R)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-1- 六氫吡啶基 ) 乙酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 – 7.62 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.50 – 4.38 (m, 1H), 3.73 – 3.49 (m, 4H), 3.45 (dd, J= 7.4, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 – 2.98 (m, 3H), 2.21 – 2.05 (m, 4H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。C 30H 33N 9O 3之MS [M+H] +，計算值568.3，實測值568.4。 實例 288: 2-{6-[(4-{2-[(R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 } 環戊烷甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73–8.71 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47–8.41 (m, 1H), 7.87–7.85 (m, 1H), 7.82–7.80 (m, 1H), 7.74–7.68 (m, 2H), 7.27–7.20 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.77–4.69 (m, 1H), 4.13–4.01 (m, 1H), 4.04–3.98 (m, 1H), 3.91–3.86 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.64–3.59 (m, 0.5H), 3.51–3.47 (m, 0.5H), 3.26–3.21 (m, 0.5H), 3.14–3.08 (m, 0.5H), 2.41–2.31 (m, 1H), 2.19–1.65 (m, 8H)。C 29H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值537.2，實測值537.3 實例 289 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(1- 吡咯啶基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 – 8.50 (m, 1H), 8.40 – 8.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.03 (s, 4H)。C 25H 24N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值453.2，實測值453.3。 實例 290 ：間 -{2-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.16 – 3.13 (m, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.49 – 0.35 (m, 2H), 0.26 (dd, J= 5.8, 4.3 Hz, 2H)；LC-MS滯留時間3.48 min LC-MS，方法A，C 25H 25N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值453.2，實測值453.2。 實例 291 ：間 -[2-( 環戊基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 – 8.26 (m, 2H), 7.81 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.59 (td, J= 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 1H), 7.14 – 7.08 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.30 – 5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.19 – 2.03 (m, 2H), 1.83 – 1.63 (m, 4H), 1.62 – 1.40 (m, 2H)。C 26H 26N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 292 ：間 -[2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。C 25H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值471.2，實測值471.3。 實例 293 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 – 8.26 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.58 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。C 24H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值457.2，實測值457.3。 實例 294 ：間 -{2-[( S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 – 8.26 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.38 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.90 (td, J= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)。C 25H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 295: 間 -{ 2-[( R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 – 8.42 (m, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 2H), 7.89 – 7.84 (m, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.63 – 7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 – 3.95 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)。C 25H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值469.2，實測值469.3。 實例 296 ：間 -[2-(4- 羥基環己基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 – 8.40 (m, 1H), 8.30 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 – 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 – 2.11 (m, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 2H), 1.57 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.26 (m, 2H)。C 27H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值497.3，實測值497.3。 實例 297 ：間 -{2-[(1 R,2 R)-2- 甲氧基環戊基胺基 ]-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 2H), 7.61 – 7.53 (m, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.29 – 5.13 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 – 4.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 – 1.65 (m, 3H), 1.60 – 1.44 (m, 1H)。C 27H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值497.3，實測值497.3。 實例 298 ：間 -{2-[( R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.40 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 9.3, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.45 – 2.27 (m, 1H), 1.94 (dddd, J= 13.0, 7.4, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.3。 實例 299 ：間 -[2-(2- 羥基乙基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 – 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 3H), 4.48 – 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 – 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 24H 24N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值457.2，實測值457.3。 實例 300 ：間 -{2-[(1R,2R)-2- 羥基環戊基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 – 7.00 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 – 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 – 1.68 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。C 27H 28N 8O 2C 27H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3。 實例 301 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 甲氧基 -1- 苯基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 – 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 7.42 – 7.38 (m, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.80 – 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。C 31H 30N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值547.3，實測值547.3。 實例 302 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.61 – 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。C 25H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值471.2，實測值471.3。 實例 303 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 2H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 30H 29N 8O­ 2之ESI MS [M+H] +，計算值533.2，實測值533.3。 實例 304 ：間 -[2-( 二甲基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 – 8.31 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.14 – 1.81 (m, 8H)。C 26H 26N 8O之MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 305 ：間 -[2-( 環丙基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 7.6 Hz, 1H) 7.59 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz,1H), 5.75 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.90 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.07 – 1.80 (m, 8H), 0.97 – 0.76 (m, 2H), 0.63 – 0.57 (m, 2H)。C 27H 26N 8O之MS [M+H] +，計算值479.2，實測值479.3。 實例 306 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(1- 吡咯啶基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 – 8.52 (m, 1H), 8.38 – 8.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.08 – 1.74 (m, 12H)。C 28H 28N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值493.2，實測值493.3。 實例 307 ：間 -[2-( 環戊基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 – 8.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.07 – 1.92 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。C 29H 30N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值507.3，實測值507.3。 實例 308 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 – 8.54 (m, 1H), 8.52 – 8.42 (m, 1H), 8.04 – 7.91 (m, 1H), 7.85 – 7.69 (m, 3H), 7.64 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 1H), 5.85 – 5.79 (m, 2H), 5.77 – 5.70 (m, 1H), 4.16 – 4.00 (m, 1H), 3.94 – 3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.05 – 1.49 (m, 12H), 1.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H)；LC-MS滯留時間3.03 min LC-MS，方法A，C 29H 31N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值523.3，實測值523.3。 實例 309 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 – 8.33 (m, 2H), 8.31 – 8.22 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.02 – 1.75 (m, 8H), 1.29 (s, 6H)。C 28H 30N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值511.3，實測值511.3。 實例 310 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 甲氧基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 8.36 – 8.27 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 2H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.59 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.10 – 1.73 (m, 8H)。C 24H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值597.2，實測值597.2。 實例 311 ：間 -{2-[( S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.43 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 3.89 (ddd, J= 9.9, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 9.3, 3.4 Hz, 1H), 2.43 – 2.26 (m, 1H), 2.01 – 1.76 (m, 9H)。C 28H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值509.2，實測值509.2。 實例 312 ：間 -{2-[( R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H), 8.34 – 8.24 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.55 – 5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09 – 3.95 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.44 – 2.28 (m, 1H), 2.08 – 1.76 (m, 9H)。C 28H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值509.2，實測值509.3。 實例 313 ：間 -[2-(4- 羥基環己基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 – 3.63 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.11 – 1.26 (m, 16H)。C 30H 32N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值537.3，實測值537.3。 實例 314 ：間 -{2-[(1 R,2 R)-2- 甲氧基環戊基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 – 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.47 – 4.31 (m, 1H), 3.73 (dt, J= 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.35 – 2.17 (m, 1H), 2.08 – 1.65 (m, 12H), 1.54 (m, 1H)。C 30H 32N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值537.3，實測值537.4。 實例 315 ：間 -{2-[(1 R,2 R)-2- 羥基環戊基胺基 ]-6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 } 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (m, 2H), 8.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.53 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.34 – 2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.04 – 1.68 (m, 8H), 1.61 (m, 2H)。C 29H 30N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值523.3，實測值523.4。 實例 316 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 羥基乙基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 – 8.38 (m, 2H), 8.35 – 8.26 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.89 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。C 26H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值483.2，實測值483.3。 實例 317 ： (S)-1-{6-[(4-{2-[( S)-2- 甲氧基 -1- 苯基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 – 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd, J= 8.6, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 – 1.07 (m, 1H)。C 33H 31N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值602.3，實測值602.4。 實例 318 ： (S)-1-{6-[(4-{2-[( R)-2- 甲氧基 -1- 苯基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 – 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd, J= 8.6, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 – 1.07 (m, 1H)。C 33H 31N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值602.3，實測值602.4。 實例 319 ： 3-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 異丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.43 – 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.34 – 4.16 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.22 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。C 27H 28N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.4。 實例 320 ： 3-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-( 環丙基胺基 )-4- 嘧啶基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 – 8.68 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 1H), 8.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.77 – 0.70 (m, 2H), 0.59 – 0.52 (m, 2H)。C 27H 26N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值495.2，實測值495.3。 實例 321 ： 3-{6-[(4-{2-[( R)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.01 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 – 2.16 (m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 1H), 1.33 (s, 6H)。C 28H 29N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值525.2，實測值525.3。 實例 322 ： 3-{6-[(4-{2-[( S)- 四氫呋喃 -3- 基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 嘧啶基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 – 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.92 – 3.82 (m, 1H), 3.81 – 3.71 (m, 1H), 3.67 – 3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 – 2.16 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 1H), 1.33 (s, 6H)。C 28H 29N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值525.2，實測值525.3。 實例 323 ： 3-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-{[(5- 側氧基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ] 胺基 }-4- 嘧啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基丁酸 該標題化合物係以類似於實例250之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.99 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.68 – 2.60 (m, 2H), 2.24 – 2.02 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.37 – 1.24 (s, 6H)。C 29H 29N 9O 3之ESI MS [M+H] +，計算值552.2，實測值552.3。 實例 324 ：間 - [6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 將間-[2-胺基-6-(1-{[6-(甲氧基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-嘧啶基]苯甲腈(20 mg, 0.045 mmol)及苯氧基乙醯氯(8 mg, 0.045 mmol)於吡啶中之室溫攪拌之反應混合物在100℃下加熱30分鐘。使其冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，藉由反相HPLC且然後藉由驟沸塔進行純化以得到純的化合物(20 mg, 81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.66 – 8.56 (m, 1H), 8.44 – 8.33 (m, 1H), 8.20 – 7.91 (m, 1H), 7.75-787 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.15 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.85 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 5.78 – 5.67 (m, 1H), 5.17 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)；C 29H 24N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值533.2，實測值533.3。 實例 325 ：間 -[2- 乙醯基胺基 -6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 以類似於實例324之方式合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 – 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (qd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。C 23H 20N 8O 2之MS [M+H] +，計算值441.2，實測值：441.3。 實例 326 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 以類似於實例324之方式合成標題化合物。LC-MS滯留時間2.91 min LC-MS，方法A，C 24H 23N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值471.2，實測值471.3。 實例 327 ：間 -[2-(2- 乙氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 – 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.43 (ddt, J= 8.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.34 – 8.28 (m, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.78 – 3.64 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.36 (td, J= 7.0, 0.7 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間3.03 min LC-MS，方法A，C 25H 25N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值485.2，實測值485.3。 實例 328 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-[( 四氫呋喃 -2- 基 ) 羰基胺基 ]-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.31 (s, 1H), 8.55 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 – 8.40 (m, 1H), 8.31 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.80 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.57 – 4.51 (m, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.06 – 3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.45 – 2.19 (m, 2H), 1.99 (dp, J= 13.3, 6.1 Hz, 2H)；LC-MS滯留時間3.03 min LC-MS，方法A，C 26H 25N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值497.2，實測值497.3。 實例 329 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-[( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 羰基胺基 ]-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.22 (s, 1H), 8.56 (tt, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.68 (m, 3H), 7.67 – 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.78 – 5.60 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.23 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J= 28.3 Hz, 2H), 1.76 – 1.44 (m, 6H)；LC-MS滯留時間3.33 min LC-MS，方法A，C 27H 27N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.3。 實例 330 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基丙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 – 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H),7.64 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H),7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 4.89 (brs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.72 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。C 30H 26N 8O 3之MS [M+H] +，計算值547.2，實測值：547.3。 實例 331 ：間 -[2-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)；LC-MS滯留時間2.85 min LC-MS，方法A，C 25H 25N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值485.2，實測值485.3。 實例 332: 2- 氟 -3-[6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.99 (brs, 1H), 8.51 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H)。C 29H 23FN 8O 3之MS [M+H] +，計算值551.2，實測值：551.3。 實例 333： 1-[6-(2- 呋喃基 )-4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ]-2- 苯氧基 -1- 乙酮 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (s, 1H), 8.45 – 8.40 (m, 1H), 8.20 – 8.18 (m, 1H), 7.71 (td, J= 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.64 (m, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 – 7.00 (m, 3H), 6.61 (ddd, J= 3.5, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H)；C 26H 23N 7O 4之ESI MS [M+H] +，計算值498.2，實測值498.3。 實例 334 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (s, 1H), 8.56 – 8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dq, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dtd, J= 27.0, 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.43 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.46 (dd, J= 6.5, 1.2 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間3.00 min LC-MS，方法A，C 25H 25N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值485.2，實測值485.3。 實例 335 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dt, J= 25.2, 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J= 12.2, 6.6, 3.8 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.42 – 1.21 (m, 3H)；C 30H 26N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值547.2，實測值548.3。 實例 336 ： 1-[4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(1,3- 噁唑 -2- 基 )-2- 嘧啶基胺基 ]-2- 苯氧基 -1- 乙酮 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 – 7.25 (m, 3H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 26H 25N 8O 4之ESI MS [M+H] +，計算值513.2，實測值513.3。 實例 337 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 甲氧基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到16 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.66 – 8.56 (m, 1H), 8.37 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.68 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 0.84 – 0.72 (m, 3H)。C 26H 26N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值499.2，實測值499.3。 實例 338 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 甲氧基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到31 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.03 (s, 1H), 8.56 – 8.46 (m, 2H), 8.45 – 8.39 (m, 1H), 8.38 – 8.26 (m, 1H), 7.80 (dq, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 3H), 7.12 – 7.01 (m, 4H), 5.79 – 5.68 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (dd, J= 7.0, 5.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.87 – 1.72 (m, 2H), 0.97 – 0.84 (m, 3H)。C 31H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值561.2，實測值561.4。 實例 339 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到16 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.89 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.12 – 7.99 (m, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.94 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 0.80 (dd, J= 6.7, 1.3 Hz, 3H), 0.71 (dd, J= 6.9, 1.3 Hz, 3H)。C 27H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值513.2，實測值513.4。 實例 340 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到33 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 – 8.51 (m, 1H), 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.46 – 8.40 (m, 1H), 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 2H), 7.40 – 7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 – 7.01 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 6.3, 1.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 0.92 (dd, J= 6.8, 1.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J= 6.8, 1.7 Hz, 3H)。C 32H 30N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值575.3，實測值575.4。 實例 341 ：間 -[6-(1-{[6-( 環丙基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到17 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.90 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 – 8.03 (m, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.16 – 0.97 (m, 1H), 0.55 – 0.37 (m, 2H), 0.35 – 0.16 (m, 2H)。C 27H 26N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值511.2，實測值511.3。 實例 342 ：間 -[6-(1-{[6-( 環丙基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到31 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (s, 1H), 8.54 – 8.48 (m, 2H), 8.41 (ddt, J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dq, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.40 (dt, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.12 (dt, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08 – 7.00 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (dd, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.18 – 1.08 (m, 1H), 0.91 – 0.79 (m, 1H), 0.62 (dddd, J= 12.1, 8.6, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 0.54 – 0.34 (m, 3H)。C 32H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值573.2，實測值573.3。 實例 343 ：間 -[6-(1-{[6-( 環戊基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到15 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.89 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 2H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.37 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 3.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 1.59 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.51 – 1.09 (m, 7H)。C 29H 30N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值539.3，實測值539.3。 實例 344 ：間 -[6-(1-{[6-( 環戊基甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到15 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.92 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.66 – 8.53 (m, 1H), 8.38 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.73 (m, 2H), 7.37 – 7.17 (m, 4H), 7.04 – 6.85 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.53 – 1.08 (m, 7H)。C 34H 32N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值601.3。 實例 345 ：間 -[2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-6-(1-{[6-( 甲氧基苯基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到17 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.86 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.27 – 7.14 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。C 30H 26N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值547.2，實測值547.3。 實例 346 ：間 -[6-(1-{[6-( 甲氧基苯基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成以得到31 mg褐色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (s, 1H), 8.54 (td, J= 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.48 – 8.39 (m, 2H), 8.37 – 8.29 (m, 1H), 7.81 (dq, J= 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.52 – 7.47 (m, 1H), 7.40 (dtd, J= 6.8, 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 4H), 5.70 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H)。C 35H 28N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值609.2，實測值609.4。 實例 347 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 8.34 (s, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 – 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.66 – 2.43 (m, 4H), 2.20 – 2.01 (m, 1H), 1.96 – 1.80 (m, 1H)。C 31H 26N 8O 3之MS [M+H] +，計算值559.2，實測值：559.4。 實例 348 ：間 -[6-(1-{[6-(1- 羥基環戊基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-4- 嘧啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例324之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.46 – 8.40 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.14 – 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (brs, 2H), 2.07 – 1.91 (m, 8H)。C 32H 28N 8O 3之MS [M+H] +，計算值573.2，實測值：573.4。 實例 349: 6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 苯基 -2- 嘧啶基胺 步驟 1 ：將3-吡唑硼酸酯衍生物(875 mg, 3.2 mmol)、氯嘧啶衍生物(500 mg, 2.5 mmol)及K 2CO 3(1.04 g, 7.5 mmol)之混合物懸浮於10 mL DMF及2.5 mL H 2O中。藉由使N 2鼓泡通過溶液將內容物脫氣。向此脫氣反應混合物中添加Pd(PPh 3) 4(290 mg, 0.25 mmol)並在90˚C下加熱10h。在使反應物冷卻至室溫之後，添加10 mL鹽水並使用EtOAc (2×25 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化以得到期望之產物(522 mg, 65%)。 步驟 2：向來自步驟1之THP-吡唑(114 mg, 0.36 mmol)於2 mL MeOH中之溶液中添加2 mL於二噁烷中之4N HCl。將反應物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發溶劑且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 3 ：向來自步驟2之粗產物(0.36 mmol)、氯甲基吡啶衍生物(112.4 mg, 0.54 mmol)於2 mL無水MeCN中之混合物中添加K 2CO 3(248 mg, 1.8 mmol)。將反應混合物在60˚C下加熱5 h。在使反應物冷卻至室溫之後，添加10 mL鹽水並使用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將所彙集有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化以得到期望之產物A0001028 (94 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 – 6.87 (m, 1H), 5.56 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。C 21H 20N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值373.2，實測值373.2。 實例 350 ： 6-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H- 吡唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 苯甲腈。 步驟 1：在N 2下向2-(6-(羥甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2.13 g, 12.7 mmol, 1.0當量)於CH 2Cl 2(127 mL, 0.1 M)中之溶液中添加CBr 4(4.7 g, 14.0 mmol, 1.1當量)，隨後添加三苯基膦(3.7 g, 14.0 mmol, 1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。此時間之後，將反應混合物轉移至分液漏斗並用飽和NaHCO 3水溶液(150 mL)洗滌。收集有機相，經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(CH 2Cl 2à9:1 CH 2Cl 2:MeOH)純化所得油狀物，以得到黃色油狀2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2.0 g, 69%產率)。 步驟 2 ：將2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.0 g, 4.3 mmol, 1.0當量)及4-吡唑酸頻那醇酯(928 mg, 4.8 mmol, 1.1當量)吸收於MeCN (23 mL, 0.2 M)中並添加Cs 2CO 3(1.6 g, 4.8 mmol, 1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在完成後，用CH 2Cl 2(20 mL)稀釋混合物並藉助燒結漏斗過濾。在真空中濃縮濾液以得到2-(6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇，其不經進一步純化即用於後續反應中。 步驟 3.將2-(6-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-吡啶基)-2-丙醇(86 mg, 0.25 mmol, 1當量)、6-(2-胺基-6-氯-4-嘧啶基)-2-苯甲腈(67 mg, 0.28 mmol, 1.1當量)及Na 2CO 3(53 mg, 0.5 mmol, 2當量)稱重直接至小瓶中。添加H 2O (0.5 mL)及二噁烷(1 mL)並用N 2將所得懸浮液脫氣約15分鐘。添加Pd(dppf)Cl 2(9.2 mg, 0.013 mmol, 5 mol%)，並將小瓶在鋁加熱塊組中加熱至130˚C並保持1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc及H 2O稀釋並萃取。乾燥合併之有機層並濃縮。藉由HPLC (2 – 100% H 2O/MeCN + 0.1% TFA)純化，得到33 mg白色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.48 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.09 – 6.92 (m, 2H), 5.49 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (d, J= 0.9 Hz, 6H)。C 24H 23N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值426.2，實測值426.3。 實例 351: 6-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 苯基 -2- 嘧啶基胺 該標題化合物係以類似於實例350之方式自相應硼酸酯及氯嘧啶衍生物來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.05 – 7.96 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 – 6.93 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)；C 21H 20N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值373.2，實測值373.2。 實例 352 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 大茴香腈 該標題化合物係以類似於實例350之方式自相應硼酸酯及氯嘧啶衍生物來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。C 25H 25N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值440.2，實測值440.3。 實例 353 ： 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 嘧啶基 ]-2- 氟苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例350之方式自相應硼酸酯及氯嘧啶衍生物來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (t, J= 7.7, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (ddd, J= 7.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。C 24H 22FN 7之ESI MS [M+H] +，計算值428.2，實測值428.4。 實例 354 ：間 -[6- 胺基 -4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在配備有磁力攪拌棒之40 mL小瓶中將二氯吡啶(652 mg, 4.0 mmol, 1.0當量)及酸(588 mg, 4.0 mmol, 1.0當量)溶解於CH 3CN (16 mL, 0.25 M)中。添加K 2CO 3之水溶液(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0當量)並藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得溶液脫氣。然後添加Pd(PPh 3) 4(231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)並將混合物在氮氣氛下加熱至80℃並保持20小時。在完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到白色固體狀產物(211 mg, 23%產率)。 步驟 2 ：將芳基氯(336 mg, 1.5 mmol, 1.0當量)、Pd(OAc) 2(16.8 mg, 0.075 mmol, 5 mol%)、XPhos (71.5 mg, 0.15 mmol, 10 mol%)及Cs 2CO 3(1.47 g, 4.5 mmol, 3.0當量)懸浮於二噁烷(7.5 mL, 0.2 M)中。藉由將N 2鼓泡5分鐘將溶液脫氣且然後在室溫下攪拌20分鐘。經由注射器添加TMSA (1.04 mL, 7.5 mmol, 5.0當量)並將所得混合物在100℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮以得到粗產物，其不經進一步純化即用於步驟3中。 步驟 3 ：在40 mL小瓶中，將來自步驟2之粗製TMS保護之炔烴懸浮於MeOH (2.9 mL)中並添加氨於MeOH中之溶液(7 N, 0.42 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc，梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化粗製褐色殘餘物，以得到淺米色固體狀炔烴(73.6 mg, 23%產率，經兩個步驟)。 步驟 4 ：與在實例1中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 4.6, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 5.86 – 5.80 (m, 2H), 4.47 – 4.41 (m, 2H), 3.35 – 3.29 (m, 3H)；LC-MS滯留時間2.290 min LC-MS，方法A，C 22H 20N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值398.2，實測值398.1。 實例 355 ：間 -[6- 胺基 -4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 – 8.29 (m, 1H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 1H), 7.73 (td, J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 1H), 5.77 – 5.68 (m, 2H), 4.64 (brs, 2H), 4.51 – 4.36 (m, 1H), 3.39 – 3.28 (m, 3H), 1.51 – 1.43 (m, 3H)；LC-MS滯留時間2.30 min LC-MS，方法A，C 23H 22N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值412.2，實測值412.3。 實例 356 ： (R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-2- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.66 – 3.57 (m, 1H), 3.49 – 3.38 (m, 1H), 2.39 – 2.18 (m, 3H), 2.17 – 2.05 (m, 1H)；LC-MS滯留時間2.29 min LC-MS，方法A，C 25H 23N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值467.2，實測值467.3。 實例 357 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.49 – 6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.62 – 3.20 (m, 5H), 2.20 – 2.02 (m, 2H)。C 25H 22N 8O 2之MS [M+H] +，計算值467.2，實測值：467.3。 實例 358 ： 1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 6.92 – 6.87 (m, 1H), 6.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 3.14 – 3.01 (m, 2H), 2.72 – 2.59 (m, 1H), 2.11 – 1.93 (m, 2H), 1.79 – 1.60 (m, 2H)；LC-MS滯留時間2.27 min LC-MS，方法A，C 26H 25N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值481.2，實測值481.3。 實例 359 ： 1-[( R)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 步驟 1 ：將吡啶基氯化物(297 mg, 1.04 mmol, 1.0當量)及六氫吡啶(476 mg, 3.33 mmol, 3.2當量)溶解於無水CH 3CN (1.73 mL)中。然後將反應混合物在60℃下攪拌3.5 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物並藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到產物(292 mg, 71%產率)。 步驟 2 ：向TBS保護之醇(292 mg, 0.744 mmol, 1.0當量)於THF (1.9 mL, 0.4 M)中之冰冷溶液中逐滴添加TBAF (於THF中之1 M溶液, 0.74 mL, 0.74 mmol, 1.0當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘。在完成後，在真空中濃縮反應混合物並藉由在二氧化矽(CH 2Cl 2/MeOH梯度)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到無色油狀產物(190 mg, 92%產率)。 步驟 3 ：在室溫下向醇(180 mg, 0.647 mmol, 1.0當量)於1,2-DCE (0.72 mL, 0.9 M)中之溶液中添加DPPA (0.17 mL, 0.776 mmol, 1.2當量)，隨後添加DBU (0.12 mL, 0.776 mmol, 1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後在40℃下攪拌4 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物並藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到淺米色油狀產物(98.6 mg, 50%產率)。 步驟 4 及 5 ：與在實例125中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.64 – 4.45 (m, 1H), 3.62 – 3.46 (m, 1H), 3.24 – 3.05 (m, 1H), 2.88 – 2.54 (m, 2H), 2.45 – 2.20 (m, 1H), 1.96 – 1.64 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.02 min LC-MS，方法A，C 28H 29N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值509.2，實測值509.3。 實例 360 ： 1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例359之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.63 – 4.49 (m, 1H), 3.61 – 3.50 (m, 1H), 3.21 – 3.10 (m, 1H), 2.88 – 2.56 (m, 2H), 2.38 – 2.22 (m, 1H), 1.96 – 1.63 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.02 min LC-MS，方法A，C 28H 29N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值509.2，實測值509.3。 實例 361 ： 1-[( S)-1-[6-({4-[2- 胺基 -6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例359之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 – 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.9, 3.3 Hz, 2H), 5.98 – 5.91 (m, 2H), 4.34 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.63 – 3.52 (m, 1H), 3.21 – 3.09 (m, 1H), 2.80 – 2.63 (m, 1H), 2.27 – 1.61 (m, 8H), 0.59 (t, J= 7.3 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.08 min LC-MS，方法A，C 29H 31N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值523.3，實測值523.3。 實例 362 ： [6-( 間 - 氰基苯基 )-4-(1-{[6-( 第三丁基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 吡啶基胺基 ] 乙酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 – 8.09 (m, 2H), 7.63 – 7.33 (m, 4H), 7.04 – 6.86 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)；LC-MS滯留時間3.35 min LC-MS，方法A，C 26H 26N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值468.2，實測值468.3。 實例 363 ： ( S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2- 甲氧基 -1- 苯基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 – 8.02 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 5H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.65 – 6.56 (m, 1H), 6.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.62 – 5.39 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.21 (dd, J= 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.01 – 3.65 (m, 2H), 3.60 – 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 – 3.14 (m, 1H), 2.44 – 2.23 (m, 2H), 1.32 – 1.17 (m, 1H)；LC-MS滯留時間3.25 min LC-MS，方法A，C 34H 33N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值601.3，實測值601.4。 實例 364 ： ( S)-1-{6-[(4-{2-[( R)-2- 甲氧基 -1- 苯基乙基胺基 ]-6-( 間 - 氰基苯基 )-4- 吡啶基 }-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 吡啶基 }-3- 吡咯啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例354之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 – 8.04 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.51 – 7.35 (m, 5H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 – 6.55 (m, 1H), 6.36 – 6.30 (m, 1H), 5.60 – 5.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (dd, J= 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.96 – 3.70 (m, 2H), 3.65 – 3.47 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 – 3.12 (m, 1H), 2.43 – 2.18 (m, 2H), 1.33 – 1.18 (m, 1H)；LC-MS滯留時間3.25 min LC-MS，方法A，C 34H 33N 8O 3之ESI MS [M+H] +，計算值601.3，實測值601.4。 實例 365 ：間 -[4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 實驗 al ：向玻璃小瓶中胺基吡啶(30.6 mg, 76.9 µmol, 1.0當量)於吡啶(0.3 mL)中之溶液添加2-苯氧基乙醯氯(0.01 mL, 76.9 µmol, 1.0當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1 h。在完成後，使反應混合物冷卻至25℃並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(CH 2Cl 2/MeOH)純化粗製殘餘物以得到產物(15 mg, 25%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 – 8.97 (m, 1H), 8.56 – 8.48 (m, 1H), 8.47 – 8.40 (m, 1H), 8.33 – 8.25 (m, 2H), 8.25 – 8.18 (m, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 3H), 7.17 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 – 7.03 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)；LC-MS滯留時間3.38 min LC-MS，方法A，C 30H 26N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值532.2，實測值532.3。 實例 366 ： 1-[6-({4-[6-( 間 - 氰基苯基 )-2-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-4- 吡啶基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-2- 吡啶基 ]-4- 六氫吡啶甲酸 該標題化合物係以類似於實例365之方式來合成。 1H NMR (400 MHz，丙酮- d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 – 8.77 (m, 2H), 8.57 – 8.54 (m, 1H), 8.53 – 8.46 (m, 1H), 8.32 – 8.26 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.47 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.34 – 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.07 – 2.92 (m, 2H), 2.66 – 2.48 (m, 1H), 1.99 – 1.82 (m, 2H), 1.71 – 1.51 (m, 2H)；LC-MS滯留時間3.13 min LC-MS，方法A，C 29H 29N 8O 4之ESI MS [M+H] +，計算值553.2，實測值553.4。 實例 367 ：間 -[6-(2- 甲氧基乙醯基胺基 )-4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例365之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.98 (s, 1H), 8.50 – 8.36 (m, 2H), 8.32 – 8.18 (m, 3H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (tt, J= 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間2.25 min LC-MS，方法A，C 26H 26N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值484.2，實測值484.3。 實例 368 ：間 -[6-(2- 乙氧基乙醯基胺基 )-4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例365之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dt, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.44 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H)；LC-MS滯留時間3.27 min LC-MS，方法A，C 27H 29N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值499.2，實測值499.3。 實例 369 ：間 -[4-(1-{[6-(1- 甲氧基乙基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6-(2- 苯氧基乙醯基胺基 )-2- 吡啶基 ] 苯甲腈 該標題化合物係以類似於實例365之方式來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 – 8.20 (m, 3H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 2H), 7.15 – 6.99 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H)；LC-MS滯留時間3.59 min LC-MS，方法A，C 31H 28N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值546.2，實測值546.3。 實例 370 ：間 -[6- 胺基 -2-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 吡啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在配備有磁力攪拌棒之40 mL小瓶中在Et 3N/DMF (1:1, 16 mL, 0.25 M)中合併二氯吡啶(652 mg, 4.0 mmol, 1.0當量)、PdCl 2(PPh 3) 2(140 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)及CuI (76 mg, 0.4 mmol, 10 mol%)。藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得混合物脫氣。然後，經由注射器添加TMSA (2.2 mL, 16 mmol, 4.0當量)並將所得混合物在80℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所得混合物再溶解於EtOAc (30 mL)中並經由矽藻土過濾。再次在真空中濃縮混合物並藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc，梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到TMS保護之炔烴(692 mg, 77%產率)。 步驟 2 ：於二噁烷(4.5 mL, 0.3 M)中合併氯吡啶(334 mg, 1.34 mmol, 1.0當量)及酸(196 mg, 1.34 mmol, 1.0當量)。添加K 2CO 3之水溶液(2 M, 0.67 mL, 1.34 mmol, 1.0當量)並藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得溶液脫氣。添加Pd(OAc) 2(15 mg, 0.067 mmol, 5 mol%)及S-Phos (55 mg, 0.134 mmol, 10 mol%)並將反應混合物在120℃下攪拌1 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮以得到粗產物，其不經進一步純化即用於步驟3中。 步驟 3 ：在40 mL小瓶中，將來自步驟2之粗製TMS保護之炔烴溶解於THF (2.7 mL)中並在室溫下逐滴添加TBAF之溶液(1 M, 1.34 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物並藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc，梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到米色固體狀產物(145 mg, 49%產率，經兩個步驟)。 步驟 4 ：與在實例1中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 2H), 7.58 (td, J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 – 4.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H)；LC-MS滯留時間2.25 min LC-MS，方法A，C 22H 20N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值398.2，實測值398.2。 實例 371 ：間 -[6- 胺基 -4-(1-{[6-( 甲氧基甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 }-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 嘧啶基 ] 苯甲腈 步驟 1 ：在配備有磁力攪拌棒之40 mL小瓶中將二氯吡啶(656 mg, 4.0 mmol, 1.0當量)及酸(588 mg, 4.0 mmol, 1.0當量)溶解於CH 3CN (16 mL, 0.25 M)中。添加K 2CO 3之水溶液(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0當量)並藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得溶液脫氣。然後添加Pd(PPh 3) 4(231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)並將混合物在氮氣氛下加熱至80℃並保持12小時。在完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化粗製殘餘物以得到白色固體狀產物(360.4 mg, 39%產率)。 步驟 2 ：在配備有磁力攪拌棒之40 mL小瓶中在Et 3N/DMF (1:1, 6.24 mL, 0.25 M)中合併二芳基氯(360 mg, 1.56 mmol, 1.0當量)、PdCl 2(PPh 3) 2(54.8 mg, 0.0781 mmol, 5 mol%)及CuI (29.8 mg, 0.156 mmol, 10 mol%)。藉由將N 2鼓泡10分鐘將所得混合物脫氣。然後，經由注射器添加TMSA (0.86 mL, 6.25 mmol, 4.0當量)並將所得混合物在80℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所得混合物再溶解於EtOAc (10 mL)中並經由矽藻土過濾。在真空中再次濃縮混合物且所得殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 3 ：在40 mL小瓶中，將來自步驟2之粗製TMS保護之炔烴懸浮於MeOH (3.12 mL)中並添加氨於MeOH中之溶液(7 N, 0.90 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由在二氧化矽(己烷/EtOAc，梯度0%至100%)上急速管柱層析來純化粗製褐色殘餘物以得到淺褐色固體狀炔烴(59.7 mg, 17%產率，經兩個步驟)。 步驟 4 ：與在實例1中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dt, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)；LC-MS滯留時間2.07 min LC-MS，方法A，C 21H 19N 8O之ESI MS [M+H] +，計算值399.2，實測值399.2。 實例 372 ： 2-({4-[2- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 甲基 )-6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 步驟 1.在室溫下將 m-CPBA (約75 wt. %, 507 mg, 2.2 mmol, 1.1當量)添加至疊氮化物(實例1，步驟5產物, 384 mg, 2 mmol, 1當量)之攪拌溶液中。攪拌混合物直至完成反應為止，如藉由LC-MS分析所測定。濃縮混合物並藉由在SiO 2上急速層析純化以得到黃色油狀 N-氧化物衍生物(366 mg, 88%產率)。 步驟 2.與在實例1，步驟6中相同來實施，以得到淺褐色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (s, 1H), 7.72 – 7.68 (m, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.17 (bs, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 3H), 1.69 (d, J= 1.1 Hz, 6H)。C 23H 22N 8O 2之ESI MS [M+H] +，計算值443.2，實測值443.4。 實例 373 ： 3-{2- 胺基 -6-[1-({6-[2- 羥基 (²H ₆ ) 丙 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-2- 甲基苯甲腈 步驟 1 ：在N 2下經30分鐘之過程向甲基-d 3-碘化鎂(47.9 mL, 47.8 mmol, 1 M, 4.0當量)之冰冷溶液中添加吡啶基酯(2.00 g, 12.0 mmol, 1.0當量)於THF (22.0 mL, 0.54 M)中之溶液。然後去除冰浴並將反應混合物在25℃下攪拌3 h。在完成後，使反應混合物冷卻至0℃並藉由逐滴添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)來淬滅。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽(1:1己烷/EtOAc)上急速管柱層析來純化所得殘餘物以得到產物(1.22 g, 59%產率)。 步驟 2 及 3 ：與在實例1中相同來實施。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 – 7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)；LC-MS滯留時間2.71 min LC-MS，方法A，C 23H 17D 6N 8O之ESI MS [M+H +] +，計算值433.2，實測值433.3。 生物實例如針對上文cAMP分析所闡述針對腺苷A 2A受體活性來評估特定化合物。K B係拮抗/抑制之量度(類似於IC 50)。結果提供於表1中。 表 1 ：特定實例(功效：A 2AR IC 50/K B：+意指＞ 1 μM，++意指100 nM至1 μM，+++意指＜ 100 nM) 本文闡述了本發明之特定實施例，包括本發明者已知用於實施本發明之最佳模式。在閱讀上述闡述之後，熟習此項技術之個體可明瞭所揭示實施例之變化形式且預計熟習此項技術者可採用該等變化形式(若適當)。因此，預期本發明可以與如本文特定闡述不同之方式來實踐，且本發明包括隨附申請專利範圍中所列舉標的物之如適用法律所允許之所有修改形式及等效形式。此外，除非本文另外指示或上下文另外明顯矛盾，否則在其所有可能之變化形式中，上述要素之任何組合皆涵蓋於本發明中。 此說明書中所引用之所有出版物、專利申請案、登錄號及其他參考文獻皆以引用方式併入，如同每一個別出版物或專利申請案特定且個別地指示以引用方式併入一般。

Claims (40)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，
    Figure 111136869-A0305-02-0441-1
     其中，G1係N或CR3a；G2係N或CR3b；G3係N或CR3c；R3a、R3b及R3c各自獨立地係H、氘或C1-3烷基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下各項組成之群i)H或氘，ii)C1-8烷基，其視情況經1至3個R5取代基取代，iii)-X1-O-C1-8烷基，其視情況經1至3個R5取代基取代，iv)-C(O)-R6，v)Y，其視情況經1至3個R7取代基取代，及vi)-X1-Y，其視情況經1至3個R7取代基取代；或vii)R1a及R1b與其所附接之氮一起形成視情況經1至3個R8取代基取代之5至6員雜環烷基環，其中該雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群之額外雜原子環頂點；每一Y係C3-8環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基； R2及R4各自獨立地係H、氘或C1-3烷基；Ar1係經1至3個R9取代之苯基；Ar2係苯基或5至6員雜芳基，其每一者視情況經1至3個R10取代；其中Ar2之該5至6員雜芳基具有1至3個選自由以下各項組成之群之雜原子環頂點：O、N、N+-O-及S；每一X1係C1-6伸烷基；每一R5獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、C3-8環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)ORa及側氧基；每一R6係C1-8烷基或Y，其每一者視情況經1至3個選自由以下各項組成之群之取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C1-8烷基；每一R7獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、羥基、-O-C1-8烷基、側氧基及C(O)ORa；每一R8獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、羥基及側氧基；每一R9獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、C1-8氘代烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8氘代烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-X1-O-X1-O-C1-8烷基、-C(O)ORa、鹵素、氰基、-NRbRc、Y、-X1-C3-8環烷基及-X2-Z，其中X2係選自由以下各項組成之群：C1-6伸烷基、-C1-6伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O)2-，Z係具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基且其中該等R9取代基中之每一者視情況經1至3個R11取代；每一R10獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、C1-8氘代烷基、鹵基、氰基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8氘代烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C(O)NRdRe及具有1至3個選自由O、N及 S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜芳基，其中該等R10取代基中之每一者視情況經1至3個R12取代，或Ar2之毗鄰環頂點上之兩個R10視情況經組合以形成視情況經1至2個鹵素取代之5員雜環；每一R11獨立地選自由以下各項組成之群：羥基、鹵基、氰基、-NRdRe、-C(O)ORa、苯基、C3-8環烷基及視情況經C(O)ORa取代之C1-4烷基；每一R12獨立地選自由以下各項組成之群：鹵基、氰基、羥基及-C(O)ORa；每一Ra係H、氘或C1-6烷基；每一Rb及Rc獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C1-8烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C(O)ORa及-X1-C(O)ORa；及每一Rd及Re獨立地選自由以下各項組成之群：H、氘、C1-8烷基及-S(O)2-C1-6烷基；條件係當G1及G2各自為N，G3係CH，R2係CH3，且R1a及R1b各自係H或氘時，則Ar2不為2-噻吩基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、3-鹵苯基或4-鹵苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基或2-甲基苯基或4-甲基苯基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中該G3係CR3c。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中每一R9獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、C1-8氘代烷基、-O-C1-8烷 基、-O-C1-8氘代烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基及-X1-O-X1-O-C1-8烷基，其中該等R9取代基中之每一者視情況經1至3個R11取代。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中每一R9獨立地選自由以下各項組成之群：-C(O)ORa、-NRbRc、Y、-X1-C3-8環烷基及-X2-Z，其中X2係選自由以下各項組成之群：C1-6伸烷基、-C1-6伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O)2-，Z係具有1至3個選自由O、N及S組成之群之雜原子環頂點之4至6員雜環烷基，且其中該等R9取代基中之每一者視情況經1至3個R11取代。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中G2係N。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中G1係N。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中G1係CR3a。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中R2係H。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中R4係 H。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中R1b係H。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中每一R10獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、鹵基、氰基、-O-C1-8烷基、-X1-O-C1-8烷基及-O-X1-O-C1-8烷基，其中該等R10取代基中之每一者視情況經1至3個R12取代。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中每一R10獨立地選自由以下各項組成之群：C1-8烷基、鹵基、氰基及-O-C1-8烷基。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或如請求項13之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療至少部分地由腺苷A2A受體(A2AR)或腺苷A2B受體(A2BR)介導之疾病、病症或病況之醫藥品。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病、病症或病況至少部分地由A2AR介 導。
  16. 如請求項14之用途，其中該疾病、病症或病況至少部分地由A2BR介導。
  17. 如請求項14之用途，其中該疾病、病症或病況至少部分地由該A2AR受體及該A2BR受體二者介導。
  18. 如請求項14之用途，其中該化合物係以有效逆轉或終止A2AR介導之免疫抑制之進展之量投與。
  19. 如請求項14至18中任一項之用途，其中該疾病、病症或病況係癌症。
  20. 如請求項19之用途，其中該癌症係前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底細胞癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或係神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma))、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  21. 如請求項19之用途，其中該癌症係選自由以下各項組成之群：黑色素瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤、腎細胞癌、頭頸癌及食道癌。
  22. 一種組合，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物及至少一種其他治療劑。
  23. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物及至少一種其他治療劑之用途，其係用於製備治療癌症之醫藥品。
  24. 如請求項23之用途，其中該至少一種其他治療劑係化學治療劑、免疫及/或發炎調節劑、抗高膽固醇血症劑、抗感染劑或輻射。
  25. 如請求項23之用途，其中該至少一種其他治療劑係免疫檢查點抑制劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1、PDL1、CTLA4、TIGIT或TIM3中之至少一者之活性。
  27. 如請求項26之用途，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1或PDL1之活性。
  28. 如請求項27之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下各項組 成之群：尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
  29. 如請求項27或28之用途，其中該治療進一步包含阻斷TIGIT之活性之另一治療劑。
  30. 如請求項29之用途，其中該另一治療劑係藉由活化TIGIT之配體來阻斷其活性。
  31. 如請求項25之用途，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷TIGIT之活性。
  32. 如請求項31之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係藉由活化TIGIT之配體來阻斷其活性。
  33. 如請求項23至28、31及32中任一項之用途，其中該治療進一步包含化學治療劑。
  34. 如請求項33之用途，其中該化學治療劑包含基於鉑或基於蒽環之化學治療劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該化學治療劑係選自由以下各項組成之群：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及多柔比 星(doxorubicin)。
  36. 如請求項25至28、31及32中任一項之用途，其中該治療進一步包含輻射。
  37. 如請求項23之用途，其中該至少一種其他治療劑係化學治療法(chemotherapeutic regimen)。
  38. 如請求項37之用途，其中該化學治療法包含基於鉑或基於蒽環之化學治療劑。
  39. 如請求項38之用途，其中該化學治療劑係選自由以下各項組成之群：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及多柔比星。
  40. 如請求項38或39之用途，其中該治療進一步包含輻射。
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