ES2953349T3 - Derivados de quinazolina-piridina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer - Google Patents

Derivados de quinazolina-piridina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que inhiben al menos uno de los receptores de adenosina A2A y A2B, y composiciones que contienen el compuesto y métodos para sintetizar el compuesto. También se describe el uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, trastornos y afecciones, incluidos trastornos relacionados con el cáncer y el sistema inmunitario que están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A y/o el receptor de adenosina A2B. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinazolina-piridina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
REFERENCIAS CRUZADAS A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud es una solicitud que reivindica el beneficio bajo 35 USC § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/502,391 presentada el 5 de mayo de 2017 y la Solicitud Provisional de e E. UU. N.° 62/624,273 presentada el 31 de enero de 2018.
DECLARACIÓN SOBRE LOS DERECHOS A LAS INVENCIONES REALIZADAS BAJO LA INVESTIGACIÓN Y EL DESARROLLO PATROCINADOS FEDERALMENTE
[0002] NO APLICABLE
REFERENCIA A UNA “ LISTA DE SECUENCIAS” , UNA TABLA O un APÉNDICE DE LISTA DE PROGRAMAS DE COMPUTADORA PRESENTADO EN un DISCO COMPACTO
[0003] NO APLICABLE
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0004] La adenosina es un compuesto nucleósido de purina que comprende un complejo de adenina y una molécula de azúcar ribosa (ribofuranosa). La adenosina se encuentra naturalmente en los mamíferos y desempeña funciones importantes en varios procesos bioquímicos, incluida la transferencia de energía (como trifosfato de adenosina y monofosfato de adenosina) y la transducción de señales (como monofosfato de adenosina cíclico). La adenosina también actúa en los procesos asociados con la vasodilatación, incluida la vasodilatación cardíaca, y actúa como neuromodulador (p. ej., se cree que participa en la promoción del sueño). Además de su implicación en estos procesos bioquímicos, la adenosina se utiliza como agente antiarrítmico terapéutico para tratar, por ejemplo, la taquicardia supraventricular. Como se analiza más adelante en este documento, los tumores evaden las respuestas del huésped al inhibir la función inmunitaria y promover la tolerancia, y se ha demostrado que la adenosina desempeña un papel importante en la mediación de la evasión del sistema inmunitario por parte del tumor. Se ha establecido que la señalización de adenosina a través de A2aR y A2bR, expresada en una variedad de subconjuntos de células inmunitarias y células endoteliales, tiene un papel importante en la protección de los tejidos durante las respuestas inflamatorias. Como tal, en determinadas condiciones, la adenosina protege a los tumores de la destrucción inmunitaria (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441).
[0005] Los receptores de adenosina son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno. Los cuatro tipos de receptores de adenosina en humanos se denominan A1, A2A, A2B y A3. Se ha propuesto la modulación de A1 para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, trastornos neurológicos, asma e insuficiencia cardiaca y renal; Se han propuesto antagonistas A2A para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson; se ha propuesto la modulación de A2B para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, enfermedades pulmonares crónicas, incluyendo asma; y se ha propuesto la modulación de A3 para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, glaucoma, cáncer y apoplejía. El documento EP 1439 175 describe compuestos de 2-aminopirimidina como antagonistas de adenosina.
[0006] Históricamente, los moduladores de los receptores de adenosina no han sido selectivos. Esto es aceptable en determinadas indicaciones, como cuando el agonista endógeno adenosina, que actúa sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco, se administra por vía parenteral para el tratamiento de taquicardia grave. Sin embargo, el uso de agonistas y antagonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipo proporciona el potencial para lograr los resultados deseados mientras minimiza o elimina los efectos adversos.
[0007] Como tal, existe la necesidad en la técnica de agonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipos. La presente invención aborda esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR) y composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) que comprenden los compuestos. Dichos compuestos, incluidos los métodos de su síntesis y las composiciones, se describen en detalle a continuación.
[0009] La presente invención también se relaciona con el uso de tales compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de una diversa gama de enfermedades, trastornos y condiciones mediadas, en su totalidad o en parte, por el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B.
[0010] (A2bR). Tales enfermedades, trastornos y condiciones se describen en detalle en otra parte del presente documento. A menos que se indique lo contrario, cuando se describen aquí los usos de los compuestos de la presente invención, debe entenderse que dichos compuestos pueden estar en forma de una composición (p. ej., una composición farmacéutica).
[0011] La descripción puede abarcar un tema que se extienda más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección está únicamente definido por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su alcance. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si dicho objeto se divulga o implica en el presente.
[0012] Como se analiza más adelante, aunque se cree que los compuestos de la presente invención afectan su actividad mediante la inhibición del receptor de adenosina A2a (AzaR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), es necesario comprender con precisión el mecanismo de acción subyacente de los compuestos. no se requiere para practicar la invención. Se prevé que los compuestos puedan afectar alternativamente a su actividad a través de la inhibición directa o indirecta de la adenilil ciclasa. También se prevé que los compuestos puedan afectar su actividad a través de la inhibición tanto del receptor A2A (AzaR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR) como también de la adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente aquí como inhibidores del receptor de adenosina A 2A (AzaR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR), debe entenderse que el término “ inhibidores de A2AR/A2BR” abarca compuestos que actúan individualmente a través de la inhibición de AzaR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan a través de la inhibición de AzaR, A2bR y adenilil ciclasa.
[0013] Se encuentra que los receptores de adenosina de la superficie celular A2A y A2B están regulados positivamente en varias células tumorales. Por lo tanto, los antagonistas de los receptores de adenosina A2A y/o A2B representan una nueva clase de tratamientos oncológicos prometedores.
[0014] La activación del receptor de adenosina A2A da como resultado la inhibición de la respuesta inmunitaria a los tumores a través de la supresión de la función de las células T reguladoras y la inhibición de la citotoxicidad de las células asesinas naturales y la actividad CD4+/CD8+ específica del tumor. Por lo tanto, la inhibición de este subtipo de receptor por antagonistas específicos puede mejorar la inmunoterapia en la terapia del cáncer. La activación del receptor de adenosina A2B juega un papel en el desarrollo de tumores a través de la regulación al alza de los niveles de expresión de factores angiogénicos en células endoteliales microvasculares. [Véase, por ejemplo, P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009); 193:399-441]. Además, se ha demostrado que el bloqueo del receptor de adenosina 2A aumenta la eficacia de los anti-PD-1 a través de respuestas mejoradas de células T antitumorales (P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 publicado el 11 de febrero de 2015). Una discusión más completa de los roles de los AzaR y los A2bR es establecido a continuación.
Receptor de adenosina 2A (A2AR)
[0015] El A2aR (también conocido como ADORA2A) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), cuyos miembros de la familia poseen siete hélices alfa transmembrana. En base a su estructura cristalográfica, el AzaR comprende un bolsillo de unión a ligando distinto del de otros GPCR determinados estructuralmente (p. ej., el receptor adrenérgico beta-2).
[0016] Como se establece en otra parte del presente documento, la adenosina está implicada en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. El A2aR juega un papel crítico y no redundante en la mediación de las respuestas antiinflamatorias inducidas por adenosina. El A2aR regula negativamente las respuestas inmunitarias y, por tanto, se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la activación del A2aR es un medio viable para mejorar la inmunoterapia.
[0017] Como se señaló anteriormente, la activación de A2aR afecta la respuesta inmunitaria adaptativa; a modo de ejemplo, el AzaR protege al huésped de la destrucción excesiva de tejido no solo inhibiendo de forma aguda la función de las células T, sino también promoviendo el desarrollo de células T reguladoras. Debido a que la activación de AzaR es un potente inhibidor de las respuestas inmunitarias adaptativas, la adenosina derivada de tumores se ha implicado en el bloqueo de la inmunidad antitumoral.
[0018] Además de sus otras funciones, el AzaR se ha implicado en la mejora selectiva de las citoquinas antiinflamatorias, promoviendo la regulación positiva de PD-1 y CTLA-4, promoviendo la generación de células T reguladoras LAG-3 y Foxp3+, y mediando la inhibición de linfocitos T reguladores. PD-1, CTLA-4 y otros puntos de control inmunitarios se analizan más adelante en este documento. Como todas estas propiedades inmunosupresoras se han identificado como mecanismos por los cuales los tumores evaden las respuestas del huésped, un régimen inmunoterapéutico contra el cáncer que incluya un antagonista A2aR puede dar como resultado una inmunoterapia tumoral mejorada. Ver en general, Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769.
[0019] Es probable que los antagonistas de A2aR desempeñen un papel importante en la quimioterapia y la radioterapia. De manera mecánica, se ha propuesto que la administración concomitante de antagonistas de A2AR durante la quimioterapia o la radioterapia conduce a la expansión de las células T específicas del tumor y, al mismo tiempo, previene la inducción de células T reguladoras específicas del tumor. Además, se cree que la combinación de antagonistas de A2aR con vacunas contra tumores proporciona al menos un efecto aditivo en vista de sus mecanismos de acción divergentes. Finalmente, los antagonistas de AzaR pueden usarse de manera más efectiva en combinación con vacunas contra tumores y otros bloqueadores de puntos de control. A modo de ejemplo, el bloqueo de la participación de PD-1 y la inhibición de A2aR podrían mitigar la capacidad de los tumores para desactivar las células T efectoras específicas de tumores (ver, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441). Además, se ha descubierto que la señalización de adenosina a través del receptor A2aR es un circuito de retroalimentación negativa prometedor, y los estudios preclínicos han confirmado que el bloqueo de la activación de A2aR puede mejorar notablemente la inmunidad antitumoral (Sitkovsky, MV, et al. (2014) Cancer Immun Res 2:598-605).
Receptor de adenosina 2B (A2 b R)
[0020] El A2bR (también conocido como ADORA2B) es un GPCR que se encuentra en muchos tipos de células diferentes. Requiere mayores concentraciones de adenosina para la activación que otros subtipos de receptores de adenosina (p. ej., A1R, A2aR y A3R) (Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). Tales condiciones se han visto, por ejemplo, en tumores en los que comúnmente se observa hipoxia. A diferencia de los otros subtipos de receptores de adenosina, el A2bR puede desempeñar un papel importante en las condiciones fisiopatológicas asociadas con la liberación masiva de adenosina. Por lo tanto, el bloqueo o estimulación selectivos de este subtipo de receptor de adenosina puede no interferir con las numerosas funciones fisiológicas importantes de la adenosina mediadas por otros subtipos de receptor de adenosina. Sin embargo, la vía que conduce a la inhibición mediada por A2bR no se comprende por completo.
[0021] La angiogénesis representa un mecanismo fundamental para el crecimiento tumoral. El proceso de angiogénesis está altamente regulado por una variedad de factores angiogénicos y es desencadenado por la adenosina en circunstancias particulares que están asociadas con la hipoxia. El A2bR se expresa en células endoteliales microvasculares humanas, donde juega un papel importante en la regulación de la expresión de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En ciertos tipos de tumores, se ha observado que la hipoxia provoca una regulación positiva de los A2bR, lo que sugiere que los A2bR desempeñan un papel fundamental en la mediación de los efectos de la adenosina en la angiogénesis. Por lo tanto, el bloqueo de A2bR puede limitar el crecimiento tumoral al limitar el suministro de oxígeno a las células tumorales. Además, los experimentos que involucran la activación de la adenilato ciclasa indican que los A2bR son el único subtipo de receptor de adenosina en ciertas células tumorales, lo que sugiere que los antagonistas de A2bR pueden exhibir efectos en tipos de tumores particulares (ver, por ejemplo, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492).
[0022] Los datos recientes complican la comprensión del papel preciso de los moduladores A2bR. Como se discutió anteriormente, los datos confirman que los A2bR desempeñan un papel importante en la mediación de los efectos de la adenosina sobre el crecimiento y la progresión del tumor. De hecho, la inhibición de la angiogénesis y la inhibición de la fosforilación de ERK 1/2 representan los efectos más interesantes para un posible tratamiento contra el cáncer basado en A2bR como diana. Sin embargo, mientras que la inhibición de la angiogénesis requiere el uso de antagonistas de A2bR, la inhibición de la señalización del crecimiento a través de otras vías clínicamente relevantes (p. ej., la vía de la MAP quinasa) podría lograrse mediante el tratamiento con agonistas de A2bR (ver, p. ej., Graham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26). Los resultados de la experimentación adicional pueden indicar que tanto los agonistas como los antagonistas proporcionarán opciones útiles para el tratamiento en combinación con otras medidas terapéuticas si se usan en diferentes pasos de la enfermedad y su tratamiento.
[0023] En un aspecto particular, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que el
subíndice m es 0 o 1, lo que indica una piridina cuando m es 0 o un N-óxido de piridina. cuando m es 1;
G1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
cada uno de R3a y R3b es independientemente H o alquilo C1-3 ;
Ría y Rib se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
i) H
ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R5 sustituyentes,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7, y
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o
vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillo de heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; cada Y es cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo de heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada uno de R2 y R4 es independientemente H o alquilo C1-3;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8 , fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y-O-alquilo C1-8 ;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo, -O-alquilo C1-8 , oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo y oxo;
el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8 , -O-X1-O-alquilo C1-8 , -X1-O-X1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3-8 y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, -C(O)- y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11;
cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1.8 , -O-X1-O-alquilo C1.8 , -S(O)2-alquilo C1.6, -C(O)NRdRe y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10a-d está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en vértices de anillos adyacentes están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -C(O)ORa;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 , -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)ORa y -X1-C(O)ORa; y
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 , -S(O)2-alquilo C1.6.
[0024] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto (p. ej., un ser humano) que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir un cáncer en un sujeto mediante la administración al sujeto de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR. En algunas formas de realización, la inmunosupresión mediada por A2aR está mediada por una célula presentadora de antígeno (APC).
[0025] Los ejemplos de los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos y las composiciones descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a: cánceres de próstata, colorrectal, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículo, cabeza, cuello, piel (incluyendo melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial, glóbulos blancos (incluyendo linfoma y leucemia) esófago, mama, músculo, tejido conectivo, pulmón (incluyendo carcinoma de pulmón de células pequeñas y carcinoma de pulmón de células no pequeñas), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo y seminoma testicular. En algunas formas de realización de la presente invención, el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino o síndrome de Kaposi. sarcoma. Los cánceres que son candidatos para el tratamiento con los compuestos y composiciones de la presente invención se analizan más adelante.
[0026] También se proporcionan en este documento métodos para tratar a un sujeto que recibe un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre de sangre periférica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR suficiente para aumentar la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado al antígeno tumoral, retrasar el tiempo para -recaída de neoplasia maligna posterior al trasplante, aumento del tiempo de supervivencia sin recaída posterior al trasplante y/o aumento de la supervivencia posterior al trasplante a largo plazo.
[0027] En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso (p. ej., una infección viral) en un sujeto (p. ej., un ser humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR (p. ej.,, un nuevo inhibidor de la presente invención). En algunas formas de realización, el trastorno infeccioso es una infección viral (p. ej., una infección viral crónica), una infección bacteriana, una infección fúngica o una infección parasitaria. En ciertas formas de realización, la infección viral es el virus de la inmunodeficiencia humana o el citomegalovirus.
[0028] Todavía en otras formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección relacionados con el sistema inmunitario en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR. descrito en este documento. A continuación se describen ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario.
[0029] Otras enfermedades, trastornos y afecciones que pueden tratarse o prevenirse, en su totalidad o en parte, mediante la modulación de la actividad de A2AR/A2BR son indicaciones candidatas para los compuestos inhibidores de A2AR/A2BR que se proporcionan en el presente documento.
[0030] También se proporciona en este documento el uso de los inhibidores A2AR/A2BR descritos en combinación con uno o más agentes adicionales. El uno o más agentes adicionales pueden tener alguna actividad moduladora del receptor de adenosina A2A y/o del receptor de adenosina A2b; alternativamente, pueden funcionar a través de distintos mecanismos de acción. En algunas formas de realización, dichos agentes comprenden radiación (p. ej., radioterapia localizada o radioterapia corporal total) y/u otras modalidades de tratamiento de naturaleza no farmacológica. Cuando se utiliza una terapia de combinación, los compuestos descritos en el presente documento y los agentes adicionales pueden estar en forma de una sola composición o de múltiples composiciones, y las modalidades de tratamiento pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o a través de algún otro régimen. A modo de ejemplo, la presente invención contempla un régimen de tratamiento en el que una fase de radiación va seguida de una fase quimioterapéutica. La terapia de combinación puede tener un efecto aditivo o sinérgico. A continuación se describen otros beneficios de la terapia combinada.
[0031] En formas de realización particulares, en este documento se proporcionan métodos en los que los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en este documento se usan en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Se ha demostrado que el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da como resultado la amplificación de las respuestas de células T específicas de antígeno, es un enfoque prometedor en la terapéutica del cáncer humano. Los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están regulados al alza selectivamente en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando de PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM); y receptores inhibidores asesinos. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, y la terapia de combinación con los mismos, se analizan en detalle en otra parte del presente documento.
[0032] En otras formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente quimioterapéutico, incluidos dichos agentes, entre otros, agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán y mostaza de uracilo, aziridinas como tiotepa, ésteres de metanosulfonato como busulfano, análogos de nucleósidos (por ejemplo, gemcitabina), nitrosoureas como carmustina, lomustina y estreptozocina; inhibidores de topoisomerasa 1 (p. ej., irinotecán), complejos de platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, alquilantes biorreductores como mitomicina, procarbazina, dacarbazina y altretamina); terapias basadas en antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); agentes de rotura de cadenas de ADN (p. ej., bleomicina); inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etopósido y tenipósido); agentes de unión al surco menor del ADN (p. ej., plicamidina); antimetabolitos (p. ej., antagonistas de folato como metotrexato y trimetrexato; antagonistas de pirimidina como fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina y floxuridina; antagonistas de purina como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginasa e inhibidores de la ribonucleótido reductasa como como hidroxiurea); agentes interactivos con tubulina (p. ej., vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de epotilona y paclitaxel); agentes hormonales (p. ej., estrógenos; estrógenos conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianisén; idenestrol; progestágenos tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol; y andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona y metiltestosterona); corticosteroides suprarrenales (p. ej., prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona); agentes liberadores de hormona luteinizante o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., acetato de leuprolida y acetato de goserelina); y antígenos antihormonales (p. ej., tamoxifeno, agentes antiandrógenos como flutamida y agentes antisuprarrenales como mitotano y aminoglutetimida). La presente invención también contempla el uso de los inhibidores A2AR/A2BR en combinación con otros agentes conocidos en la técnica (p. ej., trióxido de arsénico) y otros agentes quimioterapéuticos desarrollados en el futuro.
[0033] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar el cáncer en los que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con al menos un agente quimioterapéutico, lo que da como resultado una tasa de supervivencia del cáncer mayor que la tasa de supervivencia del cáncer observada. administrando cualquiera de los dos solos. En formas de realización adicionales relacionadas con métodos para tratar el cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con al menos un agente quimioterapéutico da como resultado una reducción del tamaño del tumor o una ralentización del crecimiento del tumor mayor que la reducción de el tamaño del tumor o el crecimiento del tumor observado por la administración de un agente solo.
[0034] En formas de realización adicionales, la presente invención contempla métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en este documento y al menos un inhibidor de la transducción de señales (STI). En una forma de realización particular, la al menos una STI se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa bcr/abl, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), inhibidores del receptor her-2/neu e inhibidores de la farnesil transferasa (FTI). Otros agentes STI candidatos se exponen en otra parte del presente documento.
[0035] La presente invención también contempla métodos para aumentar el rechazo de células tumorales en un sujeto que comprende administrar un inhibidor de A2aR/A2bR junto con al menos un agente quimioterapéutico y/o radioterapia, donde el rechazo de células tumorales resultante es mayor que el obtenido por administrar el inhibidor A2AR/A2BR, el agente quimioterapéutico o la radioterapia sola.
[0036] En formas de realización adicionales, la presente invención proporciona métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un inmunomodulador distinto de los inhibidores de A2AR/A2BR. En formas de realización particulares, el al menos un inmunomodulador se selecciona del grupo que consiste en CD4OL, B7, B7RP1, ant-CD40, anti-CD38, anti­ ICOS, ligando 4-IBB, vacuna contra el cáncer de células dendríticas, IL2, IL12, ELC/ CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-IL-10 e indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1). Otros agentes inmunomoduladores candidatos se exponen en otra parte del presente documento.
[0037] La presente invención contempla formas de realización que comprenden métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso (p. ej., una infección viral) en un sujeto (p. ej., un ser humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antiinfecciosos.
[0038] En algunas formas de realización de la presente invención, el agente terapéutico adicional es una citocina, que incluye, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el ligando flt3. La presente invención también contempla métodos para tratar o prevenir una infección viral (p. ej., una infección viral crónica) que incluye, entre otros, el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del papiloma humano (VPH), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, virus coxsackie y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El uso de los compuestos descritos en el presente documento para tratar la infección (ya sea solos o como un componente de la terapia de combinación) se analiza más adelante.
[0039] En formas de realización adicionales, el tratamiento de un trastorno infeccioso se efectúa mediante la coadministración de una vacuna en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención. En algunas formas de realización, la vacuna es una vacuna antiviral que incluye, por ejemplo, una vacuna anti-VIH. En otras formas de realización, la vacuna es eficaz contra la tuberculosis o la malaria. En aún otras formas de realización, la vacuna es una vacuna tumoral (p. ej., una vacuna eficaz contra el melanoma); la vacuna tumoral puede comprender células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente, incluidas células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente que ha sido transfectada para expresar el factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-C SF). En formas de realización particulares, la vacuna incluye uno o más péptidos inmunogénicos y/o células dendríticas.
[0040] En algunas formas de realización, la presente invención contempla métodos de uso de los compuestos descritos en este documento en combinación con uno o más agentes antimicrobianos.
[0041] En ciertas formas de realización dirigidas al tratamiento de una infección mediante la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico adicional, un síntoma de infección observado después de administrar tanto el inhibidor de A2AR/A2BR como el agente terapéutico adicional mejora con respecto al mismo síntoma de infección. observado después de administrar cualquiera de los dos solos. En algunas formas de realización, el síntoma de infección observado puede ser la reducción de la carga viral, el aumento del recuento de células T CD4+, la disminución de las infecciones oportunistas, el aumento del tiempo de supervivencia, la erradicación de la infección crónica o una combinación de los mismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0042] NO APLICABLE
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0043] Antes de que se describa más detalladamente la presente invención, debe entenderse que la invención no se limita a las formas de realización particulares establecidas en este documento, y también debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir formas de realización particulares únicamente, y no pretende ser limitante.
[0044] Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, y también están incluidos dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido específicamente en el rango establecido. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0045] Como se usa en este documento, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como “únicamente”, “únicamente” y similares en relación con la recitación de los elementos del reclamo, o el uso de una limitación “negativa”.
[0046] Las publicaciones discutidas en este documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, lo que puede requerir una confirmación independiente.
General
[0047] En el presente documento se proporcionan, por ejemplo, compuestos y composiciones para la inhibición del receptor de adenosina A2A (AzaR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. También se proporcionan en este documento, por ejemplo, métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o un síntoma de los mismos, mediados por la inhibición del receptor de adenosina A2A (AzaR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR).
Definiciones
[0048] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se establece a continuación. Otros términos se definen en otras partes a lo largo de la especificación.
[0049] El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Alquilo puede incluir cualquier cantidad de carbonos, como C1-2, C1-3 , C1-4 , C1-5 , C1-6 , C1-7 , C1-8, C1-9, C1-10, C2-3 , C2-4 , C2-5, C2-6, C3-4 , C3-5 , C3-6 , C4-5 , C4-6 y C5-6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
[0050] El término “alquileno” se refiere a un radical alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono indicado y que une al menos otros dos grupos, es decir, un radical hidrocarburo divalente. Los dos restos enlazados al alquileno pueden estar enlazados al mismo átomo o a diferentes átomos del grupo alquileno. Por ejemplo, un alquileno de cadena lineal puede ser el radical bivalente de -(CH2)n-, donde n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Los grupos alquileno representativos incluyen, entre otros, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno y hexileno. Los grupos alquileno, a menudo denominados grupos X1 o X2 en la presente solicitud, pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando un grupo que comprende X1 o X2 está opcionalmente sustituido, se entiende que las sustituciones opcionales pueden estar en la parte alquileno del resto.
[0051] El término “cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (p. ej., cicloalquilo C3-6) y que están completamente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. “Cicloalquilo” también se refiere a anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. En algunas formas de realización, los compuestos cicloalquilo de la presente descripción son restos cicloalquilo C3-6 monocíclicos.
[0052] El término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo de cicloalquilo que tiene el número indicado de vértices (o miembros) del anillo y que tiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, que reemplazan de uno a cinco de los vértices de carbono, y donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. El cicloheteroalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloheteroalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrhidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo cicloheteroalquilo se puede unir al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo.
[0053] Como se usa en este documento, una línea ondulada, “~ w ”, que intersecta un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada en este documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula. Además, un enlace que se extiende hasta el centro de un anillo (p. ej., un anillo de fenilo) indica unión en cualquiera de los vértices disponibles del anillo. un experto en la técnica comprenderá que los múltiples sustituyentes que se muestran unidos a un anillo ocuparán los vértices del anillo que proporcionan compuestos estables y, por lo demás, son estéricamente compatibles. Para un componente divalente, una representación debe incluir cualquier orientación (hacia adelante o hacia atrás). Por ejemplo, el grupo “-C(O)nH-” debe incluir un enlace en cualquier orientación: -C(O)nH- o NHC(O)-, y de manera similar, “-O-CH2CH2-” significa para incluir tanto-O-CH2CH2- como -CH2CH2-O-.
[0054] Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos como “haloalquilo” incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C1-4” incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
[0055] El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o enlazados covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
[0056] El término “heteroarilo” se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indol izinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para un anillo de heteroarilo se pueden seleccionar del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
[0057] Los términos anteriores (p. ej., “alquilo”, “arilo” y “heteroarilo”), en algunas formas de realización, estarán opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes seleccionados para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
[0058] Los sustituyentes opcionales para los radicales alquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo y alquinilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: halógeno, -OR', -NR'R”, -SR', -SiR'R“R'“, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R”, -OC(O)nR'R”, -NR”C(O)R', -NR'- C(O)nR”R'“, -NR”C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, -NR'S(O)2R”, -CN (ciano), -NO2 , arilo, ariloxi, oxo, cicloalquilo y heterocicloalquilo en un número que va de cero a (2 m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R” y R- se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituido. Cuando R' y R” están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R” pretende incluir 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
[0059] Los sustituyentes opcionales para los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: alquilo opcionalmente sustituido con C(O)OR', halógeno, -OR', -NR'R”, -SR', -SiR'R”R-, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R”, -OC(O)nR'R”, - NR”C(O)R', -NR '-C(O)nR”R'“, -NR”C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)= NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, -NR'S(O)2R”, -CN (ciano), -NO2, arilo, ariloxi y oxo. Cada uno de R', R” y R- se refiere independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o arilo C1-4 no sustituido. grupos alquilo.
[0060] De manera similar, los sustituyentes opcionales para los grupos arilo y heteroarilo varían y generalmente se seleccionan de: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R”, -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R”, -C(O)R', -OC(O)nR'R”, -NR”C(O)R', -NR”C(O)2R', -NR'-C(O)nR”R-, -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O) R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, -NR'S(O)2R”, -N3 , perfluoro(C1-C4)alcoxi y perfluoro(C1-C4)alquilo, en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R” y R- se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los arilo anteriores sustituyentes unidos a un átomo del anillo por un enlace de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
[0061] Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -TC(O)-(CH2)qU-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, - CH2-0 un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CRfRs)Rb-, donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un solo enlace, r es un número entero de 1 a 3, y Rf y R9 son cada uno independientemente H de halógeno. Opcionalmente, uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede reemplazar con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)sX-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
[0062] Como se usa en este documento, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
[0063] El término “sales farmacéuticamente aceptables” pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
[0064] Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
[0065] Además de las formas de sal, en este documento se describen compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos se describen con más detalle en otra parte del presente documento.
[0066] Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
[0067] Ciertos compuestos de la presente invención pueden estar presentes, en condiciones particulares, como polimorfos. El polimorfismo se refiere a la capacidad de un material sólido de existir en más de una forma o fase de estructura cristalina, donde las moléculas en la red cristalina tienen diferentes arreglos o conformaciones. Si existen tales tipos de diferencias debido al empaquetamiento, se denomina “polimorfismo de empaquetamiento”, y si existen debido a diferencias en la conformación, se denomina “polimorfismo conformacional”. Diferentes polimorfos del mismo compuesto a menudo muestran diferentes propiedades físicas, incluidas las propiedades de empaquetamiento, las propiedades espectroscópicas, las propiedades termodinámicas, la solubilidad y el punto de fusión; propiedades cinéticas tales como velocidad de disolución y estabilidad; y propiedades mecánicas tales como dureza y resistencia a la tracción. Los polimorfos se pueden clasificar en uno de dos tipos según su estabilidad con respecto a diferentes rangos de temperatura y presión. En un sistema monotrópico, solo un polimorfo (es decir, monotropo) es estable y presenta un contenido de energía libre y una solubilidad más bajos a todas las temperaturas y presiones por debajo del punto de fusión. En un sistema enantiotrópico, un polimorfo es estable a cierta temperatura y presión, mientras que el otro polimorfo es estable a varias temperaturas y presiones.
[0068] Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) están destinados a estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. 'Sustancialmente libre de otro isómero indica al menos una proporción de 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas formas de realización, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.
[0069] Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como que van desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otras partes de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a mejorar la seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
[0070] Los términos “paciente” o “sujeto” se usan indistintamente para referirse a un ser humano o un animal no humano (p. ej., un mamífero).
[0071] Los términos “administración”, “administrar” y similares, cuando se aplican, por ejemplo, a un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de A2AR/A2BR, una composición farmacéutica que comprende la misma, o un agente de diagnóstico para el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (p. ej., in vitro o ex vivo) de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, donde el fluido está en contacto con la célula.
[0072] Los términos “tratar”, “tratado”, tratamiento” y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado después de una enfermedad, trastorno o condición, o una síntoma del mismo, ha sido diagnosticado, observado y similares para eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, ya sea temporal o permanentemente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o condición que aflige a un sujeto, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición que aqueja a un sujeto. Así, el tratamiento incluye inhibir (p. ej., detener el desarrollo o mayor desarrollo de la enfermedad, trastorno o condición o síntomas clínicos asociados con la misma) una enfermedad activa.
[0073] El término “que necesita tratamiento”, como se usa en el presente documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia del médico o del cuidador.
[0074] Los términos “prevenir”, “prevención”, “prevenido” y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado de una manera (p. ej., antes del inicio de una enfermedad, trastorno, condición o síntoma de la misma) para prevenir, suprimir, inhibir o reducir, ya sea temporal o permanentemente, el riesgo de un sujeto de desarrollar una enfermedad, trastorno, condición o similar (determinado, por ejemplo, por la ausencia de síntomas clínicos) o retrasar la aparición de los mismos, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a padecer una determinada enfermedad, trastorno o afección. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o condición o inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o no deseado.
[0075] El término “que necesita prevención” como se usa en el presente documento se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de un cuidado preventivo. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia de un médico o cuidador.
[0076] La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una dosis única o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto detectable, efecto positivo sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o condición cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar midiendo los efectos fisiológicos relevantes y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un inhibidor de A2AR/A2BR (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posterior a la administración puede ser indicativo de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0077] La frase “en una cantidad suficiente para efectuar un cambio” significa que existe una diferencia detectable entre el nivel de un indicador medido antes (p. ej., un nivel de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (p. ej., concentración sérica) o parámetro subjetivo (p. ej., la sensación de bienestar de un sujeto).
[0078] El término “moléculas pequeñas” se refiere a compuestos químicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 10 kDa, inferior a aproximadamente 2 kDa o inferior a aproximadamente 1 kDa. Las moléculas pequeñas incluyen, entre otras, moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas, moléculas orgánicas que contienen un componente inorgánico, moléculas que comprenden un átomo radiactivo y moléculas sintéticas. Terapéuticamente, una molécula pequeña puede ser más permeable a las células, menos susceptible a la degradación, y es menos probable que provoque una respuesta inmune que las moléculas grandes.
[0079] El término “ ligando” se refiere, por ejemplo, a un péptido, un polipéptido, una molécula asociada a la membrana o unida a la membrana, o un complejo de los mismos, que puede actuar como agonista o antagonista de un receptor. Un ligando abarca ligandos naturales y sintéticos, por ejemplo, citoquinas, variantes de citoquinas, análogos, muteínas y composiciones de unión derivadas de anticuerpos, así como moléculas pequeñas. El término también abarca un agente que no es ni agonista ni antagonista, pero que puede unirse a un receptor sin influir significativamente en sus propiedades biológicas, por ejemplo, señalización o adhesión. Además, el término incluye un ligando unido a la membrana que ha sido cambiado, por ejemplo, por métodos químicos o recombinantes, a una versión soluble del ligando unido a la membrana. un ligando o receptor puede ser totalmente intracelular, es decir, puede residir en el citosol, el núcleo o algún otro compartimento intracelular. El complejo de un ligando y receptor se denomina “complejo ligando-receptor”.
[0080] Los términos “ inhibidores” y “antagonistas”, o “activadores” y “agonistas” se refieren a moléculas inhibidoras o activadoras, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido, u órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan al alza, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula. Un inhibidor también puede definirse como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un “agonista” es una molécula que interactúa con un objetivo para provocar o promover un aumento en la activación del objetivo. Un “antagonista” es una molécula que se opone a la(s) acción(es) de un agonista. un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de un objetivo, por ejemplo, un receptor objetivo, incluso cuando no hay un agonista identificado.
[0081] Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de una molécula (p. ej., un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de A2AR/A2BR, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede usar un cofactor, por ejemplo, una proteína, un ion metálico o una molécula pequeña. Los ejemplos de moduladores incluyen compuestos de molécula pequeña y otras moléculas bioorgánicas. Numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (p. ej., bibliotecas combinatorias) están disponibles comercialmente y pueden servir como punto de partida para identificar un modulador. El experto en la materia puede desarrollar uno o más ensayos (p. ej., ensayos bioquímicos o basados en células) en los que tales bibliotecas de compuestos pueden examinarse para identificar uno o más compuestos que tengan las propiedades deseadas; a partir de entonces, el químico médico experto puede optimizar tales uno o más compuestos, por ejemplo, sintetizando y evaluando análogos y derivados de los mismos. Los estudios de modelado sintético y/o molecular también se pueden utilizar en la identificación de un activador.
[0082] La “actividad” de una molécula puede describir o referirse a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de actividades de otras moléculas; y similares. El término “actividad proliferativa” abarca una actividad que promueve, que es necesaria o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así como cáncer, tumores, displasia, transformación celular, metástasis y angiogénesis.
[0083] Como se usa en este documento, “comparable”, “actividad comparable”, “actividad comparable a”, “efecto comparable”, “efecto comparable a” y similares son términos relativos que pueden verse cuantitativa y/o cualitativamente. El significado de los términos depende con frecuencia del contexto en el que se utilizan. A modo de ejemplo, se puede considerar que dos agentes que activan un receptor tienen un efecto comparable desde una perspectiva cualitativa, pero se puede considerar que los dos agentes carecen de un efecto comparable desde una perspectiva cuantitativa si un agente solo puede lograr 20 % de la actividad del otro agente según lo determinado en un ensayo aceptado en la técnica (p. ej., un ensayo de respuesta a la dosis) o en un modelo animal aceptado en la técnica. Cuando se compara un resultado con otro resultado (p. ej., un resultado con un estándar de referencia), “comparable” con frecuencia (aunque no siempre) significa que un resultado se desvía de un estándar de referencia en menos del 35 %, en menos del 30 %, en menos menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 7 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, o en menos del 1%. En formas de realización particulares, un resultado es comparable a un patrón de referencia si se desvía menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 % del patrón de referencia. A modo de ejemplo, pero sin limitación, la actividad o efecto puede referirse a eficacia, estabilidad, solubilidad o inmunogenicidad.
[0084] “Sustancialmente puro” indica que un componente constituye más de aproximadamente el 50 % del contenido total de la composición, y normalmente más de aproximadamente el 60 % del contenido total de polipéptidos. Más típicamente, “sustancialmente puro” se refiere a composiciones en las que al menos el 75 %, al menos el 85 %, al menos el 90 % o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el polipéptido constituirá más del 90% aproximadamente, o más del 95% aproximadamente del contenido total de la composición.
[0085] Los términos “se une específicamente” o “se une selectivamente”, cuando se refieren a un ligando/receptor, anticuerpo/antígeno u otro par de unión, indican una reacción de unión que determina la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otros productos biológicos. Por lo tanto, bajo condiciones designadas, un ligando específico se une a un receptor particular y no se une en una cantidad significativa a otras proteínas presentes en la muestra. El anticuerpo, o la composición de unión derivada del sitio de unión al antígeno de un anticuerpo, del método contemplado se une a su antígeno, o una variante o muteína del mismo, con una afinidad que es al menos dos veces mayor, al menos diez veces mayor, al menos 20 veces mayor, o al menos 100 veces mayor que la afinidad con cualquier otro anticuerpo, o composición de unión derivada del mismo. En una forma de realización particular, el anticuerpo tendrá una afinidad superior a aproximadamente 109 litros/mol, según lo determinado por, por ejemplo, análisis de Scatchard (Munsen y col. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).
[0086] El término “respuesta”, por ejemplo, de una célula, tejido, órgano u organismo, abarca un cambio en el comportamiento bioquímico o fisiológico, por ejemplo, concentración, densidad, adhesión o migración dentro de un compartimento biológico, tasa de expresión génica o estado de diferenciación, donde el cambio se correlaciona con la activación, estimulación o tratamiento, o con mecanismos internos como la programación genética. En ciertos contextos, los términos “activación”, “estimulación” y similares se refieren a la activación celular regulada por mecanismos internos, así como por factores externos o ambientales; mientras que los términos “ inhibición”, “regulación a la baja” y similares se refieren a los efectos opuestos.
[0087] Los términos “polipéptido”, “péptido” y “proteína”, usados indistintamente en este documento, se refieren a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que puede incluir aminoácidos codificados genéticamente y no codificados genéticamente, aminoácidos modificados o derivatizados química o bioquímicamente y polipéptidos que tienen estructuras polipeptídicas modificadas. Los términos incluyen proteínas de fusión, incluidas, entre otras, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heteróloga, proteínas de fusión con secuencias líder heterólogas y homólogas, con o sin residuos de metionina en el extremo N; proteínas etiquetadas inmunológicamente; y similares.
[0088] Como se usa en el presente documento, los términos “variantes” y “homólogos” se usan indistintamente para referirse a secuencias de aminoácidos o de ADN que son similares a las secuencias de aminoácidos o de ácidos nucleicos de referencia, respectivamente. El término abarca variantes que ocurren naturalmente y variantes que no ocurren naturalmente. Las variantes naturales incluyen homólogos (polipéptidos y ácidos nucleicos que difieren en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, de una especie a otra) y variantes alélicas (polipéptidos y ácidos nucleicos que difieren en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, de un individuo a otro dentro de una especie). Por lo tanto, las variantes y los homólogos abarcan secuencias de ADN de origen natural y proteínas codificadas por ellas y sus isoformas, así como variantes de corte y empalme de una proteína o gen. Los términos también abarcan secuencias de ácidos nucleicos que varían en una o más bases a partir de una secuencia de ADN natural, pero aún se traducen en una secuencia de aminoácidos que corresponde a la proteína natural debido a la degeneración del código genético. Las variantes y los homólogos que no ocurren de forma natural incluyen polipéptidos y ácidos nucleicos que comprenden un cambio en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, donde el cambio en la secuencia se introduce artificialmente (p. ej., muteínas); por ejemplo, el cambio se genera en el laboratorio por intervención humana (“mano de hombre”). Por lo tanto, las variantes y los homólogos que no se producen de forma natural también pueden referirse a aquellos que difieren de las secuencias de origen natural en una o más sustituciones y/o etiquetas y/o conjugados conservadores.
[0089] El término “muteínas”, como se usa en el presente documento, se refiere en términos generales a proteínas recombinantes mutadas. Estas proteínas por lo general llevan sustituciones de aminoácidos individuales o múltiples y con frecuencia se derivan de genes clonados que han sido sometidos a mutagénesis aleatoria o dirigida al sitio, o de genes completamente sintéticos.
[0090] Los términos “ADN”, “ácido nucleico”, “molécula de ácido nucleico”, “polinucleótido” y similares se usan indistintamente en este documento para referirse a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o análogos de los mismos. Los ejemplos no limitantes de polinucleótidos incluyen ácidos nucleicos lineales y circulares, ARN mensajero (ARNm), ADN complementario (ADNc), polinucleótidos recombinantes, vectores, sondas, cebadores y similares.
Receptor de adenosina A 2A y receptor de adenosina A 2B e inhibición de los mismos
[0091] Como se estableció anteriormente, aunque no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente mediante el cual los compuestos de la presente invención efectúan su actividad para poner en práctica la invención, se cree que los compuestos (o un subconjunto de los mismos) inhiben el receptor de adenosina A2A (AzaR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2BR). Alternativamente, los compuestos (o un subconjunto de los mismos) pueden inhibir la función de la adenilil ciclasa. Los compuestos (o un subconjunto de los mismos) también pueden tener actividad inhibidora sobre el receptor A2A (AzaR), el receptor de adenosina A2B (A2bR) así como sobre la adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención generalmente se denominan en este documento inhibidores del receptor de adenosina A2A (AzaR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR), debe entenderse que el término “ inhibidores de A2AR/A2BR” abarca compuestos que actúan individualmente a través de inhibición de AzaR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan a través de la inhibición de AzaR, A2bR y adenilil ciclasa.
Identificación de inhibidores del receptor de adenosina A 2A y del receptor de adenosina A 2B que poseen características deseables
[0092] La presente invención se dirige, en parte, a la identificación de inhibidores del receptor de adenosina A2A y/o del receptor de adenosina A2B con al menos una propiedad o característica que sea de relevancia terapéutica. Los inhibidores candidatos pueden identificarse utilizando, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en la técnica, cuyos ejemplos se describen en el presente documento.
[0093] Después de la identificación, los inhibidores candidatos pueden evaluarse adicionalmente mediante el uso de técnicas que proporcionan datos sobre las características de los inhibidores (p. ej., parámetros farmacocinéticos, medios para determinar la solubilidad o la estabilidad). Las comparaciones de los inhibidores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el “mejor de su clase” de los inhibidores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de tales candidatos.
Compuestos de la invención
[0094] En un aspecto particular, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I):
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o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que
el subíndice m es 0 o 1, lo que indica una piridina cuando m es 0 o un N-óxido de piridina. cuando m es 1; G1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
cada uno de R3a y R3b es independientemente H o alquilo C1-3 ;
Ría y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
i) H
ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R5 sustituyentes,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7, y
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o
vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillo de heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada Y es cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo de heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada uno de R2 y R4 es independientemente H o alquilo C1-3;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8 , fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y -O-alquilo C1-8;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo, -O-alquilo C1-8 , oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo y oxo; el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 , -O­ alquilo C1-8 , -X1-O-alquilo C1.8 , -O-X1-O-alquilo C1.8, -X 1-O-X1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, fenilo, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3.8 y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, -C(O)- y -S(O)2-, Z es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11;
cada uno de R10a, R10b, R10cy R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O -alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)nRdRe y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10a-d está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en vértices de anillos adyacentes están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y
cada Ra es H o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1.6, -C(O)ORa y -X1-C(O)ORa; y
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1.6.
[0095] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) es como se proporciona anteriormente, en el que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1.8, -O-X1-O-alquilo C1.8, -X1-OX1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1.6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-, -C(O)-, y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillo de heteroátomo seleccionados del grupo que consta de O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
[0096] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ia)
Figure imgf000016_0001
[0097] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ib)
Figure imgf000016_0002
[0098] En algunas formas de realización seleccionadas, se proporcionan compuestos de fórmula (I), (la) y (Ib) en los que al menos uno de R10a, R10b, R10c o R10d es metoxi.
[0099] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ic)
Figure imgf000017_0001
[0100] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Id)
Figure imgf000017_0002
[0101] En algunas formas de realización seleccionadas, se proporcionan compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8 , -O-X1-O-alquilo C1-8 , -X1-O-X1-O-alquilo C1-8 , en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
[0102] En algunas formas de realización seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3-8 y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , -alquileno C1-6-O-, -C(O)- y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
[0103] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ie)
Figure imgf000017_0003
[0104] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (If)
Figure imgf000018_0001
[0105] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ig)
Figure imgf000018_0002
[0106] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ih)
Figure imgf000018_0003
[0107] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ii)
Figure imgf000018_0004
[0108] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ij)
Figure imgf000018_0005
[0109] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ik)
Figure imgf000019_0001
en el que cada Rx es independientemente alquilo C1-C3 , y opcionalmente los dos restos Rx se unen para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros.
[0110] En algunas formas de realización seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Il)
Figure imgf000019_0002
en la que cada uno de R10a, R10b y R10c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8 , -X1-O-alquilo C1-8 , -O-X1-O-alquilo C1-8 , en el que cada uno de dichos R10a, R10b y R10c está opcionalmente sustituido con 1-3 R12
[0111] En algunas formas de realización seleccionadas, los compuestos proporcionados en este documento se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0003
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[0112] En algunas formas de realización seleccionadas, se proporciona cualquiera de los compuestos de la Tabla 1.
Métodos de síntesis
[0113] En general, los compuestos proporcionados en este documento se pueden preparar mediante métodos convencionales como se describe en los Ejemplos a continuación.
Profármacos y otros medios de administración de fármacos y/o extensión de la vida media
[0114] También descritos, los compuestos descritos en el presente documento se administran en forma de profármaco.
[0115] Con el fin de efectuar la extensión de la actividad terapéutica, las moléculas del fármaco pueden diseñarse para utilizar vehículos para la administración. Dichos vehículos se utilizan de forma no covalente, con el resto del fármaco formulado fisicoquímicamente en una mezcla de disolvente y vehículo, o mediante la unión covalente permanente de un reactivo de transporte a uno de los grupos funcionales del resto del fármaco (consulte en general el documento WO 20150202317).
[0116] Se favorecen varios enfoques no covalentes. A modo de ejemplo, pero no de limitación, en ciertas formas de realización se emplean formulaciones de depósito que comprenden la encapsulación de fármacos no covalentes en vehículos poliméricos. En dichas formulaciones, la molécula del fármaco se combina con el material del vehículo y se procesa de manera que la molécula del fármaco se distribuye dentro del vehículo a granel. Los ejemplos incluyen agregados de micropartículas de polímero-fármaco (p. ej., microesferas Degradex® (Phosphorex, Inc.)), que se administran como una suspensión inyectable; agregados de moléculas de polímeros y fármacos formulados como geles (p. ej., Lupron Depot® (AbbVie Inc.)), que se administran como una única inyección en bolo; y formulaciones liposomales (p. ej., DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals)), en las que el vehículo puede ser una entidad polimérica o no polimérica capaz de solubilizar el fármaco. En estas formulaciones, la liberación de la molécula del fármaco puede ocurrir cuando el vehículo se hincha o se deteriora físicamente. En otros casos, la degradación química permite la difusión del fármaco en el entorno biológico; dichos procesos de degradación química pueden ser autohidrolíticos o catalizados por enzimas. Entre otras limitaciones, la encapsulación de fármacos no covalentes requiere la prevención de la liberación incontrolada del fármaco, y la dependencia del mecanismo de liberación del fármaco de la biodegradación puede causar variabilidad entre pacientes.
[0117] En formas de realización particulares, las moléculas de fármaco, que incluyen tanto moléculas pequeñas como moléculas grandes, se conjugan con un vehículo a través de enlaces covalentes permanentes. Ciertos productos terapéuticos de molécula pequeña que exhiben baja solubilidad en fluidos acuosos pueden solubilizarse por conjugación con polímeros hidrofílicos, cuyos ejemplos se describen en otra parte del presente documento. Con respecto a las proteínas de molécula grande, la extensión de la vida media se puede lograr, por ejemplo, mediante modificación covalente permanente con un resto de palmitoilo y mediante modificación covalente permanente con otra proteína que tenga una vida media prolongada (p. ej., Albuferon®). En general, las moléculas del fármaco muestran una actividad biológica disminuida cuando un transportador se conjuga covalentemente con el fármaco.
[0118] En ciertos casos, las limitaciones asociadas con las moléculas de fármaco que comprenden mezclas de polímeros no covalentes o la unión covalente permanente pueden abordarse con éxito empleando un enfoque de profármaco para la conjugación química del fármaco con el vehículo polimérico. En este contexto, los agentes terapéuticos que son inactivos o menos activos que el propio resto de fármaco se transforman de forma predecible en entidades moleculares activas. La actividad biológica reducida del profármaco en comparación con el fármaco liberado es ventajosa si se desea una liberación lenta o controlada del fármaco. En tales casos, la liberación del fármaco se produce con el tiempo, reduciendo así la necesidad de una administración repetida y frecuente del fármaco. un enfoque de profármaco también puede ser ventajoso cuando el propio resto del fármaco no se absorbe, o tiene una absorción inferior a la óptima, en el tracto gastrointestinal; en estos casos, el profármaco facilita la absorción del resto del fármaco y luego se escinde en algún momento posterior (p. ej., a través del metabolismo de primer paso). La molécula de fármaco biológicamente activa se une típicamente al resto de vehículo polimérico mediante un enlace temporal formado entre el resto de vehículo y un grupo hidroxi, amino o carboxi de la molécula de fármaco.
[0119] Los enfoques descritos anteriormente están asociados con varias limitaciones. La activación del profármaco puede ocurrir por escisión enzimática o no enzimática del enlace temporal entre el transportador y la molécula del fármaco, o una combinación secuencial de ambos (p. ej., un paso enzimático seguido de una modificación no enzimática). En un entorno in vitro libre de enzimas (p. ej., una solución amortiguadora acuosa), un enlace temporal como un éster o una amida puede sufrir hidrólisis, pero la tasa de hidrólisis correspondiente puede ser tal que esté fuera del rango terapéuticamente útil. Por el contrario, en un entorno in vivo, las esterasas o amidasas suelen estar presentes, y las esterasas y amidasas pueden causar una aceleración catalítica significativa de la cinética de hidrólisis desde el doble hasta varios órdenes de magnitud (ver, por ejemplo, Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67).
[0120] Como se describe en el presente documento, los profármacos se pueden clasificar como i) bioprecursores y ii) profármacos unidos a un vehículo. Los bioprecursores no contienen un grupo transportador y se activan mediante la creación metabólica de un grupo funcional. Por el contrario, en los profármacos unidos a un vehículo, la sustancia activa se conjuga con un resto de vehículo a través de un enlace temporal en un grupo funcional de la entidad bioactiva. Los grupos funcionales preferidos son grupos hidroxilo o amino. Tanto la química de unión como las condiciones de hidrólisis dependen del tipo de grupo funcional empleado. El vehículo puede ser biológicamente inerte (p. ej., PEG) o puede tener propiedades de direccionamiento (p. ej., un anticuerpo). La escisión del resto portador de un profármaco unido a un portador da como resultado la entidad bioactiva de interés, y la naturaleza del grupo funcional desprotegido de la entidad bioactiva a menudo contribuye a su bioactividad.
[0121] La literatura científica y de patentes describe muchos profármacos macromoleculares en los que el enlace temporal es un enlace éster lábil. En estos casos, el grupo funcional de la entidad bioactiva es un grupo hidroxilo o un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17). Además, a menudo es ventajoso para las biomacromoléculas y ciertos fármacos de molécula pequeña unen el transportador a un grupo o grupos amino de la entidad bioactiva (p. ej., los grupos N-terminal o amino de lisina de las proteínas). Durante la preparación del profármaco, los grupos amino pueden abordarse de manera más quimioselectiva debido a su mayor nucleofilia en comparación con los grupos hidroxílicos o fenólicos. Esto es especialmente relevante para proteínas y péptidos que contienen una gran variedad de funcionalidades reactivas diferentes, donde las reacciones de conjugación no selectivas conducen a mezclas de productos no deseados que requieren una caracterización o purificación extensa, lo que reduce el rendimiento de la reacción y la eficacia terapéutica del resto activo.
[0122] En general, los enlaces amida son más estables frente a la hidrólisis que los enlaces éster, y la velocidad de escisión del enlace amida puede ser demasiado lenta para la utilidad terapéutica en un profármaco unido a un vehículo. Como resultado, puede ser ventajoso añadir componentes químicos estructurales para controlar la escisión del enlace amida del profármaco. Estos componentes químicos adicionales que controlan la escisión que no son proporcionados ni por la entidad portadora ni por el fármaco se denominan generalmente “enlazadores”. Los enlazadores de profármacos pueden tener un efecto importante en la tasa de hidrólisis del enlace temporal, y la variación de la naturaleza química de los enlazadores a menudo da como resultado propiedades particulares. La activación de profármacos de fracciones biológicamente activas que contienen aminas por enzimas específicas para la liberación dirigida requiere que la estructura del enlazador muestre un motivo estructural reconocido como sustrato por una enzima endógena correspondiente. En estos casos, la escisión del enlace temporal ocurre en un proceso de un solo paso que es catalizado por la enzima. Por ejemplo, la liberación enzimática de citarabina la efectúa la proteasa plasmina, cuya concentración es relativamente alta en varios tipos de masa tumoral.
[0123] La variabilidad entre pacientes es un inconveniente importante de la escisión enzimática predominante. Los niveles de enzimas pueden diferir significativamente entre sujetos, lo que da como resultado una variación biológica de la activación del profármaco por la escisión enzimática. Los niveles de enzimas también pueden variar dependiendo del sitio de administración (p. ej., para inyección subcutánea, ciertas áreas del cuerpo producen efectos terapéuticos más predecibles que otras). Además, es difícil establecer una correlación in vivo - in vitro de las propiedades farmacocinéticas de los profármacos unidos a un vehículo dependientes de enzimas.
[0124] Otros profármacos portadores que emplean enlaces temporales a grupos amino en el resto del fármaco se basan en un mecanismo en cascada. La escisión en cascada está habilitada por compuestos enlazadores que se componen de una combinación estructural de un grupo de enmascaramiento y un grupo de activación. El grupo enmascarador se une al grupo activador por medio de un primer enlace temporal como un éster o un carbamato. El grupo activador se une a un grupo amino de la molécula del fármaco a través de un segundo enlace temporal (p. ej., un carbamato). La estabilidad o susceptibilidad a la hidrólisis del segundo enlace temporal depende de la presencia o ausencia del grupo de enmascaramiento. En presencia del enmascaramiento, el segundo enlace temporal es muy estable y es poco probable que libere la molécula del fármaco con una cinética útil desde el punto de vista terapéutico, mientras que en ausencia del grupo de enmascaramiento este enlace se vuelve muy lábil, lo que da como resultado una rápida escisión y liberación del resto del fármaco.
[0125] La escisión del primer enlace temporal es el paso limitante de la velocidad en el mecanismo de cascada. El primer paso puede inducir un reordenamiento molecular del grupo activador (p. ej., una eliminación 1,6 como se describe en Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67), y el reordenamiento hace que el segundo enlace temporal sea mucho más más lábil de modo que se induce su escisión. Idealmente, la tasa de escisión del primer enlace temporal es idéntica a la tasa de liberación deseada para la molécula de fármaco en un escenario terapéutico dado. Además, es deseable que la escisión del segundo enlace temporal sea sustancialmente instantánea después de que su labilidad haya sido inducida por la escisión del primer enlace temporal.
[0126] También se describen profármacos poliméricos que contienen amino basados en lactonización de bloqueo de trimetilo (ver, por ejemplo, Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43 (3): 457-87). En este sistema de profármacos, el ácido o-hidroxifenil-dimetilpropiónico sustituido se une al PEG mediante un grupo éster, carbonato o carbamato como primer enlace temporal y a un grupo amino de una molécula de fármaco mediante un enlace amida como segundo enlace temporal. El paso que determina la velocidad en la liberación del fármaco es la escisión enzimática del primer enlace, seguida de la escisión rápida de la amida por lactonización, liberando un producto secundario de lactona aromática. La principal desventaja de los sistemas de profármacos descritos por Greenwald et al. es la liberación de productos secundarios de moléculas pequeñas aromáticas altamente reactivas y potencialmente tóxicas como metidas de quinona o lactonas aromáticas después de la escisión del enlace temporal. Las entidades potencialmente tóxicas se liberan en una estequiometría 1:1 con el fármaco y pueden asumir altas concentraciones in vivo.
[0127] También se describen profármacos en cascada que comprenden grupos de activación aromáticos basados en la eliminación 1,6, en los que el grupo de enmascaramiento está estructuralmente separado del vehículo. Esto puede efectuarse empleando un enlace estable entre el soporte polimérico y el grupo activador, en el que el enlace estable no participa en el mecanismo de escisión en cascada. Si el vehículo no sirve como grupo de enmascaramiento y el grupo activador está acoplado al vehículo por medio de un enlace estable, se evita la liberación de productos secundarios potencialmente tóxicos (como el grupo activador). La unión estable del grupo activador y el polímero también suprime la liberación de intermediarios de enlace de fármaco con farmacología indefinida.
[0128] Un primer ejemplo del enfoque descrito en el párrafo anterior comprende un sistema de profármaco polimérico basado en un grupo activador de ácido mandélico (véase, por ejemplo, Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34). En este enfoque, el grupo de enmascaramiento está unido al grupo de activación por un enlace carbamato. El grupo activador se conjuga permanentemente con un polímero de poliacrilamida a través de un enlace amida. Después de la activación enzimática del grupo de enmascaramiento por un anticuerpo catalítico, el grupo de enmascaramiento se escinde por ciclación y se libera el fármaco; el grupo activador todavía está conectado al polímero de poliacrilamida después de la liberación del fármaco. un sistema de profármaco similar se basa en un grupo activador de ácido mandélico y un grupo de enmascaramiento unido a éster escindible enzimáticamente (véase, por ejemplo, Lee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10).
[0129] Cuando se usan los enlazadores antes mencionados, el paso de eliminación 1,6 aún genera un intermedio aromático altamente reactivo. Incluso si el resto aromático permanece unido permanentemente al vehículo polimérico, pueden producirse reacciones secundarias con subproductos potencialmente tóxicos o efectos inmunogénicos. Por lo tanto, es ventajoso generar tecnologías de enlace para formar profármacos poliméricos de agentes activos que contienen amina utilizando enlazadores de profármacos alifáticos que no dependen de enzimas y no generan intermedios aromáticos reactivos durante la escisión. un ejemplo de este tipo utiliza PEG5000-anhídrido maleico para la modificación reversible de grupos amino en activador de plasminógeno de tipo tisular y uroquinasa (véase, por ejemplo (1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65). La regeneración de la enzima funcional a partir del conjugado PEG-uPA tras la incubación en un tampón de pH 7,4 mediante la escisión del enlace del ácido maleámico sigue una cinética de primer orden con una vida media de aproximadamente 6 horas. Una desventaja del enlace del ácido maleámico es la falta de estabilidad del conjugado a valores de pH más bajos.
[0130] Un enfoque adicional comprende un sistema de profármacos en cascada de PEG basado en el conector N,N-bis-(2-hidroxietil)glicina amida (bicina) (véase, por ejemplo, (2004) J Med Chem 47:726-34). En este sistema, dos moléculas transportadoras de PEG se unen mediante enlaces temporales a una molécula de bicina acoplada a un grupo amino de la molécula del fármaco. Los primeros pasos en la activación de profármacos implican la escisión enzimática de los primeros enlaces temporales que conectan ambas moléculas transportadoras de PEG con los grupos hidroxi del grupo activador de bicina. Diferentes enlaces entre PEG y bicina dan como resultado diferentes cinéticas de activación de profármacos. El segundo paso en la activación del profármaco implica la escisión del segundo enlace temporal que conecta el grupo activador bicina con el grupo amino de la molécula del fármaco. Una desventaja de este sistema es la lenta tasa de hidrólisis de este segundo enlace bicina amida temporal, que da como resultado la liberación de un profármaco intermedio modificado con bicina que puede mostrar diferentes propiedades farmacocinéticas, inmunogénicas, de toxicidad y farmacodinámicas en comparación con la molécula original del fármaco..
[0131] También se describe que los dipéptidos se utilizan para el desarrollo de profármacos para el direccionamiento o el transporte dirigido, ya que son sustratos para enzimas o sistemas de biotransporte. La ruta no enzimática para la formación de profármacos dipeptídicos, es decir, la capacidad de sufrir ciclación intramolecular para formar la dicetopiperazina (DKP) correspondiente y liberar el fármaco activo, no está bien definida.
[0132] En algunas formas de realización, los dipéptidos se unen a un resto de fármaco a través de enlaces éster, como se describió para los ésteres dipeptídicos del fármaco paracetamol (Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett). En este caso, la reacción de ciclación consiste en un ataque nucleofílico de la amina N-terminal del péptido sobre el átomo de carbono del éster para formar un intermedio tetraédrico, que va seguida de una transferencia de protones de la amina al oxianión del grupo saliente con formación simultánea de un enlace peptídico para dar el producto DKP cíclico y el fármaco libre. Este método es aplicable a fármacos que contienen hidroxilo in vitro, pero se ha descubierto que compite con la hidrólisis enzimática del enlace éster in vivo, ya que los ésteres dipeptídicos correspondientes liberan paracetamol a un ritmo mucho más rápido que en el tampón (Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). La susceptibilidad de los profármacos basados en dipéptidos a las peptidasas puede abordarse mediante la incorporación de al menos un aminoácido no natural en el motivo dipeptídico. Sin embargo, las enzimas endógenas capaces de escindir enlaces éster no se limitan a las peptidasas, y la la dependencia enzimática de tal escisión de profármaco todavía da lugar a un rendimiento in vivo impredecible.
[0133] También se describe que la dependencia de enzimas se modifica intencionalmente en profármacos de DKP, como cuando los profármacos de éster de dipéptido se formulan en el extremo amino del dipéptido, y se usa la deformilación enzimática para iniciar la formación de dicetopiperazina y la posterior escisión del enlace éster-dipéptido, seguido de liberación de la molécula de fármaco (véase, por ejemplo, USP 7.163.923). A modo de ejemplo adicional, un octapéptido se une mediante un enlace éster al grupo 4-hidroxilo de la vinblastina y se somete a la escisión del enlace éster por la formación de DKP después de la eliminación enzimática específica del hexapéptido N-terminal (ver Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15).
[0134] El alcance de la reacción de formación de DKP también se ha ampliado a los profármacos de amida. A modo de ejemplo, el documento USP 5.952.294 describe la activación de profármacos usando la formación de dicetopiperazina para profármacos de dipeptidil amida de citarabina. En este caso, el enlace temporal se forma entre el carbonilo de un dipéptido y el grupo amino aromático de la citarabina. Sin embargo, es poco probable que se pueda lograr un efecto de liberación lenta para dichos conjugados, ya que no hay presente un vehículo u otro resto que prolongue la vida media o funcionalidad.
[0135] También se han descrito profármacos dipeptídicos que comprenden péptidos bioactivos tales como GLP-1 capaces de liberar el péptido mediante la formación de dicetopiperazina de la extensión dipeptídica (véase, por ejemplo, el documento WO 2009/099763). El resto de péptido bioactivo puede incluir una cadena de PEG adicional en uno de sus residuos de cadena lateral de aminoácidos para conseguir una circulación extendida del péptido bioactivo. Sin embargo, este enfoque está asociado con varias desventajas significativas. En primer lugar, la cadena de PEG debe estar unida al péptido sin comprometer su bioactividad, lo que puede ser difícil de lograr para muchos agentes bioactivos basados en péptidos. En segundo lugar, dado que el propio péptido pegilado es bioactivo, el componente dipeptídico tiene un efecto sobre la bioactividad del péptido y puede afectar negativamente a sus propiedades de unión al receptor.
[0136] Las tecnologías ejemplares específicas que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen las desarrolladas por ProLynx (San Francisco, CA) y Ascendis Pharma (Palo Alto, CA). La plataforma de tecnología ProLynx utiliza conjuntos de enlazadores novedosos que están preprogramados para escindirse a diferentes velocidades para permitir la liberación controlada, predecible y sostenida de pequeñas moléculas y péptidos de conjugados macromoleculares semisólidos en circulación. La tecnología permite el mantenimiento de los niveles séricos en estado estacionario deseados de los agentes terapéuticos durante semanas o meses.
[0137] La plataforma tecnológica de Ascendis combina los beneficios de las tecnologías de liberación sostenida y de profármacos para mejorar las propiedades de las moléculas pequeñas y los péptidos. Mientras están en circulación, los profármacos patentados liberan el agente terapéutico original activo no modificado a velocidades predeterminadas regidas por las condiciones fisiológicas de pH y temperatura. Debido a que el agente terapéutico se libera en su forma no modificada, conserva su mecanismo de acción original.
Modificaciones para mejorar las características del inhibidor
[0138] Con frecuencia es beneficioso, y a veces imperativo, mejorar una o más propiedades físicas de las modalidades de tratamiento descritas en este documento y/o la forma en que se administran. Las mejoras de las propiedades físicas incluyen, por ejemplo, métodos para aumentar la solubilidad en agua, la biodisponibilidad, la semivida en suero y/o la semivida terapéutica; y/o modulando la actividad biológica.
[0139] Las modificaciones conocidas en la técnica incluyen pegilación, fusión Fc y fusión de albúmina. Aunque generalmente se asocian con agentes de moléculas grandes (p. ej., polipéptidos), tales modificaciones se han evaluado recientemente con moléculas pequeñas particulares. A modo de ejemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) describen un agonista de molécula pequeña del receptor de adenosina 2a conjugado con el dominio Fc de inmunoglobulina. El conjugado de molécula pequeña-Fc retuvo interacciones potentes entre el receptor Fc y el receptor de adenosina 2a y mostró propiedades superiores en comparación con la molécula pequeña no conjugada. También se ha descrito la unión covalente de moléculas de PEG a productos terapéuticos de moléculas pequeñas (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 201338:421-44).
[0140] Otras modificaciones conocidas incluyen la deuteración para mejorar los perfiles de farmacocinética, farmacodinámica y toxicidad. Debido a la mayor masa atómica del deuterio, la escisión del enlace carbono-deuterio requiere más energía que el enlace carbono-hidrógeno. Debido a que estos enlaces más fuertes son más difíciles de romper, la tasa de metabolismo del fármaco es más lenta en comparación con las formas no deuteradas, lo que permite una dosificación menos frecuente y puede reducir aún más las toxicidades. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
Usos terapéuticos y profilácticos
[0141] La presente invención contempla el uso de los inhibidores A2AR/A2BR en este documento descritos en el tratamiento o prevención de una amplia gama de enfermedades, trastornos y/o condiciones, y/o los síntomas de los mismos. Si bien los usos particulares se describen en detalle a continuación, debe entenderse que la presente invención no está limitada. Además, aunque las categorías generales de enfermedades, trastornos y condiciones particulares se establecen a continuación, algunas de las enfermedades, trastornos y condiciones pueden ser miembros de más de una categoría, y otras pueden no ser miembros de ninguna de las categorías divulgadas.
[0142] En algunas formas de realización, las enfermedades, los trastornos y/o las condiciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A (AzaR). En algunas formas de realización, las enfermedades, los trastornos y/o las condiciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2B (A2bR). En algunas formas de realización, las enfermedades, los trastornos y/o las condiciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, tanto por AzaR como por A2BR.
[0143] En algunas formas de realización, los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento se administran en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR.
[0144] Trastornos relacionados con la oncología. Como se indica en otra parte de este documento, además de su participación en la generación de un microambiente inmunotolerante adecuado para la aparición y progresión del tumor, la adenosina, a través de la participación de los receptores expresados en las células neoplásicas, también regula el crecimiento y la diseminación de la masa tumoral por acciones directas sobre la proliferación, apoptosis y metástasis de las células cancerosas. La adenosina también puede promover la proliferación celular a través de la activación de los receptores A2A y A2B.
[0145] El bloqueo farmacológico de los receptores A2A da como resultado una disminución del desarrollo y la propagación del cáncer, a través de una mejora de las acciones antitumorales de las células T CD8+, así como a través de una inhibición de la neovascularización, el crecimiento y el potencial metastásico del tumor. Asimismo, el bloqueo farmacológico de los receptores A2B provoca un retraso del crecimiento tumoral y una reducción de la diseminación metastásica. Véase, por ejemplo, Antonioli, L. et al., Expert Op on Ther Targets 18(9):973-77 (2014).
[0146] De acuerdo con la presente invención, un inhibidor de A2AR/A2BR se puede usar para tratar o prevenir una condición o trastorno proliferativo, incluido un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, suprarrenal glándula, tiroides, cerebro (p. ej., gliomas), ganglios, sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (p. ej., bazo o timo). La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con el cáncer, incluidos, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (p. ej., cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células escamosas y virus del papiloma), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La invención contempla la reducción de la tolerancia a una célula tumoral o al antígeno de una célula cancerosa, por ejemplo, mediante la modulación de la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (ver, por ejemplo, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87 y Sawaya y otros (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09). En formas de realización particulares, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. El uso de la(s) expresión(es) enfermedades, trastornos y condiciones relacionados con el cáncer pretende referirse ampliamente a condiciones que están asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer e incluye, por ejemplo, angiogénesis y condiciones precancerosas tales como displasia.
[0147] En ciertas formas de realización, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, incluidos los cánceres de la sangre o la médula ósea (p. ej., leucemia). En algunas formas de realización adicionales, los compuestos de la invención se pueden usar para superar la tolerancia de las células T.
[0148] En algunas formas de realización, la presente invención proporciona métodos para tratar una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, cuyos ejemplos se exponen en otra parte del presente documento.
[0149] Trastornos relacionados con la inmunidad y la inflamación. Como se usa en el presente documento, términos tales como “enfermedad inmunitaria”, “condición inmunitaria”, “trastorno inmunitario”, “enfermedad inflamatoria”, “condición inflamatoria”, “trastorno inflamatorio” y similares pretenden abarcar ampliamente cualquier afección relacionada con la inmunidad (por ejemplo, una enfermedad autoinmune) o un trastorno con un componente inflamatorio que puede tratarse con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento de manera que se obtenga algún beneficio terapéutico. Tales condiciones con frecuencia están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y condiciones. A modo de ejemplo, una “condición inmunitaria” puede referirse a condiciones proliferativas, tales como cáncer, tumores y angiogénesis; incluyendo infecciones (agudas y crónicas), tumores y cánceres que resisten la erradicación por parte del sistema inmunitario.
[0150] Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden usar para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria; mejorar la inmunización, incluido el aumento de la eficacia de la vacuna; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas con enfermedades de inmunodeficiencia, tratamiento médico inmunosupresor, infección aguda y/o crónica y envejecimiento pueden tratarse usando los compuestos descritos en el presente documento. Los inhibidores de A2aR/A2bR también se pueden utilizar para estimular el sistema inmunitario de pacientes que padecen supresión inmunitaria inducida por iatrogenia, incluidos aquellos que se han sometido a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.
[0151] En formas de realización particulares de la presente descripción, los inhibidores de A2AR/A2BR se usan para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria a un antígeno proporcionando actividad adyuvante. En una forma de realización particular, al menos un antígeno o vacuna se administra a un sujeto en combinación con al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención para prolongar una respuesta inmune al antígeno o a la vacuna. También se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen al menos un agente antigénico o componente de vacuna, incluidos, entre otros, virus, bacterias y hongos, o porciones de los mismos, proteínas, péptidos, antígenos específicos de tumores y vacunas de ácido nucleico, en combinación. con al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención.
[0152] Una lista no limitativa de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario e inflamatorio que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen artritis (p. ej., artritis reumatoide), insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, complicaciones quirúrgicas (p. ej., cuando las citocinas inflamatorias impiden la cicatrización), anemia y fibromialgia. Otras enfermedades y trastornos que pueden estar asociados con la inflamación crónica incluyen la enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, arteriesclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), dermatitis alérgica de contacto y otros eccemas, esclerosis sistémica, trasplante y esclerosis múltiple.
[0153] Entre otros trastornos relacionados con el sistema inmunológico, se contempla que la inhibición de la función A2AR/A2BR también puede desempeñar un papel en la tolerancia inmunológica y la prevención del rechazo fetal en el útero.
[0154] En algunas formas de realización, un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento puede combinarse con un agente inmunosupresor para reducir el número de células efectoras inmunitarias.
[0155] Algunas de las enfermedades, trastornos y condiciones antes mencionados para los cuales un inhibidor de A2AR/A2BR puede ser particularmente eficaz (debido, por ejemplo, a las limitaciones de las terapias actuales) se describen con más detalle a continuación.
[0156] La artritis reumatoide (AR), que generalmente se caracteriza por una inflamación crónica en el revestimiento de la membrana (el sinovio) de las articulaciones, afecta aproximadamente al 1 % de la población de EE. UU. (-2,1 millones de personas). Una mayor comprensión del papel de las citocinas, incluidos el TNF-a y la IL-1, en el proceso inflamatorio ha permitido el desarrollo y la introducción de una nueva clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los agentes (algunos de los cuales se superponen con las modalidades de tratamiento para la AR) incluyen ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab), HUMIRA (adalimumab) y KINERET (anakinra) Aunque algunos de estos agentes alivian los síntomas, inhiben la progresión del daño estructural y mejoran la función física en poblaciones de pacientes particulares, todavía existe la necesidad de agentes alternativos con eficacia mejorada, mecanismos de acción complementarios y efectos adversos menos severos.
[0157] La psoriasis, una constelación de enfermedades comunes de la piel crónicas inmunomediadas, afecta a más de 4,5 millones de personas en los EE. UU., de las cuales se considera que 1,5 millones tienen una forma de la enfermedad de moderada a grave. Además, más del 10 % de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, que daña los huesos y el tejido conectivo alrededor de las articulaciones. Una mejor comprensión de la fisiología subyacente de la psoriasis ha resultado en la introducción de agentes que, por ejemplo, atacan la actividad de los linfocitos T y las citocinas responsables de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Dichos agentes incluyen los inhibidores de TNF-a (también utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide [AR]), incluidos ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab) y HUMIRA (adalimumab)) e inhibidores de células T como AMEVIVE (alefacept) y RAPTIVA (efalizumab). Aunque varios de estos agentes son efectivos hasta cierto punto en ciertas poblaciones de pacientes, ninguno ha demostrado que trate de manera efectiva a todos los pacientes.
[0158] Trastornos relacionados con microbios. La presente invención contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en el tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección viral, bacteriana, fúngica, parasitaria u otra infecciosa para la cual el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR puede ser beneficioso.
[0159] Los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones virales que se contemplan incluyen, entre otros, el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del papiloma humano (VPH), el VIH, el SIDA (incluidas sus manifestaciones como la caquexia, demencia y diarrea), virus del herpes simple (HSV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, virus coxsackie y citomegalovirus (CMV).
[0160] Otros ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (p. ej., Staphylococcus aureus y streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, trichomonas, giardia, candida albicans, bacillus anthracis y pseudomonas aeruginosa. En algunas formas de realización, las enfermedades o trastornos incluyen infección por Mycobacterium (p. ej., Mycobacterium leprae o Mycobacterium tuberculosis) o una infección provocada por Listeria monocytogenes o Toxplasma gondii. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar la sepsis, disminuir o inhibir el crecimiento bacteriano y reducir o inhibir las citocinas inflamatorias.
[0161] Formas de realización adicionales contemplan el tratamiento de una infección parasitaria que incluye, pero no se limita a, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania mexicana, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale o Plasmodium malariae. Con frecuencia, la terapia antiparasitaria se administra profilácticamente (p. ej., antes de que un sujeto viaje a un área con una alta frecuencia de infección parasitaria).
[0162] Trastornos neurológicos y relacionados con el SNC. La inhibición de A2AR/A2BR también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades, trastornos y afecciones neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas u otras que tienen alguna asociación con el sistema nervioso central, incluidos los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y la función motora. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Parkinson, síndrome extrapiramidal (EPS), distonía, acatisia, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas (RLS), epilepsia, movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (PLMS), trastornos por déficit de atención, depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea y lesión cerebral traumática.
[0163] Los sujetos que padecen esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune gravemente debilitante que comprende múltiples áreas de inflamación y cicatrización de la mielina en el cerebro y la médula espinal, pueden beneficiarse particularmente de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en este documento, ya que los tratamientos actuales solo alivian los síntomas. o retrasar la progresión de la discapacidad.
[0164] De manera similar, los inhibidores A2AR/A2BR pueden ser particularmente ventajosos para sujetos que padecen trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno cerebral que afecta gravemente los procesos de pensamiento, memoria y lenguaje de los pacientes; y la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno progresivo del SNC caracterizado, por ejemplo, por movimientos anormales, rigidez y temblores. Estos trastornos son progresivos y debilitantes, y no se dispone de agentes curativos.
[0165] Otros trastornos. Las formas de realización de la presente invención contemplan la administración de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento a un sujeto para el tratamiento o prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos algún nivel de inhibición de A2AR/A2BR. Tales enfermedades, trastornos y condiciones incluyen, por ejemplo, cardiovasculares (p. ej., isquemia cardíaca), gastrointestinales (p. ej., enfermedad de Crohn), metabólicas (p. ej., diabetes), hepáticas (p. ej., fibrosis hepática, NASH y NAFLD), pulmonares (p. ej.,, EPOC y asma), trastornos oftalmológicos (p. ej., retinopatía diabética) y renales (p. ej., insuficiencia renal).
Composiciones farmacéuticas
[0166] Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención pueden estar en forma de composiciones adecuadas para la administración a un sujeto. En general, tales composiciones son “composiciones farmacéuticas” que comprenden uno o más inhibidores A2AR/A2BR y uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas formas de realización, los inhibidores de A2AR/A2BR están presentes en una cantidad terapéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en los métodos de la presente invención; así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar ex vivo o in vivo a un sujeto para practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos descritos en el presente documento.
[0167] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para que sean compatibles con el método o vía de administración previstos; las vías de administración ejemplares se exponen en el presente documento. Además, las composiciones farmacéuticas se pueden usar en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos como se describe en el presente documento para tratar o prevenir las enfermedades, los trastornos y las condiciones contempladas por la presente invención.
[0168] Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo (p. ej., un inhibidor de la función A2AR/A2BR) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microesferas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y conservantes. con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas, cápsulas y similares contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
[0169] Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral se pueden recubrir o recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas conocidas en la técnica para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Los agentes adicionales incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de láctido/glicólido, copolímeros de poliláctido/glicólido o acetato de etilenvinilo. copolímeros para controlar el suministro de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente, o en un sistema coloidal de administración de fármacos. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microesferas y sistemas basados en lípidos, incluidas emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones antes mencionadas serán evidentes para los expertos en la técnica.
[0170] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0171] Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para su fabricación. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, un fosfátido natural (p. ej., lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (p. ej., estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (p. ej.,, para heptadecaetilenoxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilen sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (p. ej., polietilensorbitán monooleato). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.
[0172] Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible.
[0173] Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
[0174] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado.
[0175] Las composiciones farmacéuticas típicamente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de A2AR/A2BR contemplado por la presente invención y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables adecuados incluyen, entre otros, antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico y bisulfato de sodio), conservantes (p. ej., alcohol bencílico, metilparabenos, etil o n-propilo, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, disolventes, rellenos, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser solución salina fisiológica o solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina sérica son vehículos ejemplares adicionales. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de tampones que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en este documento. Los tampones típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. Como ejemplo, los componentes del tampón pueden ser materiales solubles en agua tales como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Los agentes amortiguadores aceptables incluyen, por ejemplo, un amortiguador Tris, ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal sódica del ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS)
[0176] Una vez formulada una composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones pueden almacenarse en una forma lista para usar, una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de su uso, una forma líquida que requiera dilución antes de su uso u otra forma aceptable. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica se proporciona en un recipiente de un solo uso (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar a, por ejemplo, un EpiPen®)), mientras que un recipiente de usos múltiples (por ejemplo,, un vial de usos múltiples) se proporciona en otras formas de realización.
[0177] Las formulaciones también pueden incluir vehículos para proteger la composición contra la rápida degradación o eliminación del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de administración microencapsulados. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo solo o en combinación con una cera. Puede usarse cualquier aparato de administración de fármacos para administrar un inhibidor de A2AR/A2BR, incluidos implantes (p. ej., bombas implantables) y sistemas de catéter, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos los cuales son bien conocidos por el experto en la materia.
[0178] Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento durante un período de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen ser sólidas o basadas en aceite y generalmente comprenden al menos uno de los componentes de la formulación expuestos en el presente documento. Un experto normal en la técnica está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.
[0179] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en este documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los diluyentes, solventes y medios de dispersión aceptables que pueden emplearse incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de formulaciones inyectables particulares se puede lograr al incluir un agente que retrase la absorción (p. ej., monoestearato de aluminio o gelatina).
[0180] La presente invención contempla la administración de los inhibidores A2AR/A2BR en forma de ovulos para la administración rectal. Los óvulos se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles.
[0181] Los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención pueden estar en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (p. ej., aerosoles para uso nasal o inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.
Rutas de administración
[0182] La presente invención contempla la administración de inhibidores de A2AR/A2BR y sus composiciones de cualquier manera apropiada. Las vías de administración adecuadas incluyen oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa, subcutánea (p. ej., inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (por ejemplo, transdérmica), bucal e inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento durante un período de tiempo definido.
[0183] Formas de realización particulares de la presente invención contemplan la administración oral.
Terapia de combinación
[0184] La presente invención contempla el uso de inhibidores de A2AR/A2BR solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos. Los agentes terapéuticos activos adicionales pueden ser pequeñas moléculas químicas; macromoléculas tales como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos, péptidos, ADN, ARN o fragmentos de tales macromoléculas; o terapias celulares o génicas. En tal terapia de combinación, los diversos agentes activos frecuentemente tienen diferentes mecanismos de acción complementarios. Tal terapia de combinación puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando así los efectos adversos asociados con uno o más de los agentes. Además, dicha terapia de combinación puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o afección subyacente.
[0185] Como se usa en el presente documento, “combinación” incluye terapias que se pueden administrar por separado, por ejemplo, formuladas por separado para administración separada (p. ej., como se puede proporcionar en un kit) y terapias que se pueden administrar juntas en una sola formulación (es decir, una “coformulación”).
[0186] En ciertas formas de realización, los inhibidores de A2AR/A2BR se administran o aplican secuencialmente, por ejemplo, cuando un agente se administra antes que uno o más agentes. En otras formas de realización, los inhibidores de A2AR/A2BR se administran simultáneamente, por ejemplo, cuando se administran dos o más agentes al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo; los dos o más agentes pueden estar presentes en dos o más formulaciones separadas o combinadas en una única formulación (es decir, una coformulación). Independientemente de si los dos o más agentes se administran secuencial o simultáneamente, se considera que se administran en combinación para los fines de la presente invención.
[0187] Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden usar en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. En una forma de realización, el tratamiento con al menos un agente activo y al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se mantiene durante un período de tiempo. En otra forma de realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o se interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se mantiene en un régimen de dosificación constante. En una forma de realización adicional, se reduce o interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que se reduce el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (p. ej., dosis más baja, dosificación menos frecuente). o régimen de tratamiento más corto). En otra forma de realización más, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o se interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable) y se aumenta el tratamiento con el inhibidor A2AR/A2BR de la presente invención (p. ej., dosis más alta, dosificación más frecuente). o un régimen de tratamiento más largo). En otra forma de realización más, se mantiene el tratamiento con al menos un agente activo y se reduce o interrumpe el tratamiento con el inhibidor A2AR/A2BR de la presente invención (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En otra forma de realización más, el tratamiento con al menos un agente activo y el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se reducen o interrumpen (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto).
[0188] Trastornos relacionados con la oncología. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir una condición proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad precancerosa, trastorno o condición con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional. En algunas formas de realización, el agente terapéutico o de diagnóstico adicional es radiación, un agente inmunomodulador o agente quimioterapéutico, o agente de diagnóstico. Los agentes inmunomoduladores adecuados que pueden usarse en la presente invención incluyen CD4OL, B7 y B7RP1; anticuerpos monoclonales activadores (mAb) contra receptores estimulantes, tales como ant-CD40, anti-CD38, anti-ICOS y ligando 4-IBB; carga de antígeno de células dendríticas (in vitro o in vivo); vacunas contra el cáncer tales como vacunas contra el cáncer de células dendríticas; citocinas/quimiocinas, como ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13 y anti-IL-10; lipopolisacáridos bacterianos (LPS); inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) y oligonucleótidos inmunoestimuladores.
[0189] En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona métodos para la supresión tumoral del crecimiento tumoral que comprende la administración de un inhibidor A2AR/A2BR descrito en este documento en combinación con un inhibidor de la transducción de señales (STI) para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Como se usa en el presente documento, el término “ inhibidor de la transducción de señales” se refiere a un agente que inhibe selectivamente uno o más pasos en una vía de señalización. Los inhibidores de la transducción de señales (STI) de la presente invención incluyen: (i) inhibidores de la quinasa bcr/abl (p. ej., GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), incluidos inhibidores de quinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (p. ej., HERCEPTIN); (iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la ruta de Akt (p. ej., rapamicina); (v) inhibidores de la cinasa del ciclo celular (p. ej., flavopiridol); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol quinasa. Los agentes implicados en la inmunomodulación también se pueden usar en combinación con los inhibidores A2AR/A2BR descritos en el presente documento para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer.
[0190] Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamima; mostazas nitrogenadas tales como chiorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomicina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenómeno; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel y doxetaxel; clorambucilo; gemcitabina; 6 -tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino y complejos de coordinación de platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda, ibandronato, CPT11, inhibidores de la topoisomerasa, difluorometilornitina (DMFO), ácido retinoico, esperamicinas, capecitabina, antraciclinas y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0191] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos, incluidos, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, onapristone, y toremifeno; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En ciertas formas de realización, la terapia de combinación comprende un régimen de quimioterapia que incluye uno o más agentes quimioterapéuticos. En ciertas formas de realización, la terapia de combinación comprende la administración de una hormona o un agente hormonal relacionado.
[0192] Las modalidades de tratamiento adicionales que se pueden usar en combinación con un inhibidor de A2AR/A2BR incluyen radioterapia, un anticuerpo monoclonal contra un antígeno tumoral, un complejo de anticuerpo monoclonal y toxina, un adyuvante de células T, trasplante de médula ósea o células presentadoras de antígeno (por ejemplo, terapia con células dendríticas), incluidos los agonistas de TLR que se usan para estimular dichas células presentadoras de antígenos.
[0193] En determinadas formas de realización, la presente invención contempla el uso de los compuestos en este documento descritos en combinación con la terapia celular adoptiva, una nueva y prometedora forma de inmunoterapia personalizada en la que se administran células inmunitarias con actividad antitumoral a pacientes con cáncer. La terapia celular adoptiva se está explorando utilizando linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células T diseñadas para expresar, por ejemplo, receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR). La terapia celular adoptiva generalmente consiste en recolectar células T de un individuo, modificándolas genéticamente para que se dirijan a un antígeno específico o para mejorar sus efectos antitumorales, amplificándolos a un número suficiente, y la infusión de las células T modificadas genéticamente en un paciente con cáncer. Las células T se pueden recolectar del paciente al que se reinfunden posteriormente las células expandidas (p. ej., autólogo) o se pueden recolectar de pacientes donantes (p. ej., alogénico).
[0194] En ciertas formas de realización, la presente invención contempla el uso de los compuestos descritos en el presente documento en combinación con terapias basadas en interferencia de ARN para silenciar la expresión génica. El ARNi comienza con la escisión de los ARN de doble cadena más largos en pequeños ARN de interferencia (ARNip). Una hebra del ARNip se incorpora a un complejo de ribonucleoproteína conocido como complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), que luego se usa para identificar moléculas de ARNm que son al menos parcialmente complementarias a la hebra de ARNip incorporada. RISC puede unirse o escindir el ARNm, lo que inhibe la traducción.
[0195] Inhibidores de puntos de control inmunitarios. La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR en este documento descritos en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
[0196] La enorme cantidad de alteraciones genéticas y epigenéticas que son características de todos los cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede usar para distinguir las células tumorales de sus contrapartes normales. En el caso de las células T, la amplitud final (p. ej., los niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (p. ej., el tipo de respuesta inmunitaria generada, como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia mediante el reconocimiento de antígenos por el receptor de células T (TCR), está regulada por un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitarios). En condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunitarios son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y también para la protección de los tejidos frente a daños cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. Los tumores pueden desregular la expresión de las proteínas del punto de control inmunitario como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria.
[0197] Las células T han sido el foco principal de los esfuerzos para manipular terapéuticamente la inmunidad antitumoral endógena debido a i) su capacidad para el reconocimiento selectivo de péptidos derivados de proteínas en todos los compartimentos celulares; ii) su capacidad para reconocer y destruir directamente células que expresan antígenos (mediante células T efectoras CD8+; también conocidas como linfocitos T citotóxicos (CTL)); y iii) su capacidad para orquestar diversas respuestas inmunitarias por parte de las células T colaboradoras CD4+, que integran mecanismos efectores innatos y adaptativos.
[0198] En el entorno clínico, el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da como resultado la amplificación de las respuestas de células T específicas de antígeno, ha demostrado ser un enfoque prometedor en la terapéutica del cáncer humano.
[0199] La inmunidad mediada por células T incluye múltiples pasos secuenciales, cada uno de los cuales está regulado por señales estimulantes e inhibidoras de contrapeso para optimizar la respuesta. Si bien casi todas las señales inhibitorias en la respuesta inmunitaria finalmente modulan las vías de señalización intracelular, muchas se inician a través de receptores de membrana, cuyos ligandos están unidos a la membrana o son solubles (citoquinas). Mientras que los receptores coestimuladores e inhibidores y los ligandos que regulan la activación de las células T con frecuencia no se sobreexpresan en los cánceres en relación con los tejidos normales, los ligandos inhibidores y los receptores que regulan las funciones efectoras de las células T en los tejidos se sobreexpresan comúnmente en las células tumorales o en las células no cancerosas transformadas asociadas con el microambiente tumoral. Las funciones del receptor soluble y unido a la membrana - puntos de control inmunitarios del ligando se pueden modular utilizando anticuerpos agonistas (para vías coestimuladoras) o anticuerpos antagonistas (para vías inhibidoras). Por lo tanto, a diferencia de la mayoría de los anticuerpos actualmente aprobados para la terapia del cáncer, los anticuerpos que bloquean los puntos de control inmunitarios no se dirigen directamente a las células tumorales, sino a los receptores de linfocitos o sus ligandos para mejorar la actividad antitumoral endógena.
[0200] Los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están regulados al alza selectivamente en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando de PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM); y Receptores Inhibidores Asesinos, que se pueden dividir en dos clases en función de sus características estructurales: i) receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) y ii) receptores de lectina tipo C (miembros de la familia de receptores transmembrana tipo II). En la literatura se han descrito otros puntos de control inmunitarios menos definidos, que incluyen tanto receptores (p. ej., el receptor 2B4 (también conocido como CD244)) como ligandos (p. ej., ciertos ligandos inhibidores de la familia B7 como B7-H3 (también conocido como CD276) y B7-H4 (también conocido como B7-S1, B7x y VCTN1)). [Véase Pardoll, (Abril 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].
[0201] La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con inhibidores de los receptores y ligandos de puntos de control inmunitarios antes mencionados, así como receptores y ligandos de puntos de control inmunitarios aún por describir. Ciertos moduladores de puntos de control inmunitarios están actualmente aprobados y muchos otros están en desarrollo. Cuando se aprobó para el tratamiento del melanoma en 2011, el anticuerpo monoclonal CTLA4 completamente humanizado ipilimumab (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) se convirtió en el primer inhibidor del punto de control inmunitario en recibir la aprobación regulatoria en los Ee . UU. Las proteínas de fusión que comprenden CTLA4 y un anticuerpo (CTLA4-Ig; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se ha demostrado que otras proteínas de fusión son eficaces en pacientes con trasplante renal que están sensibilizados a Virus de Epstein Barr. La siguiente clase de inhibidores de puntos de control inmunitarios que recibió la aprobación regulatoria fue contra PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2. Los anticuerpos antiPD1 aprobados incluyen nivolumab (OPDIVO; Bristol-Myers Squibb) y pembrolizumab (KEYTRUDA; Merck) para varios cánceres, incluidos el carcinoma de células escamosas, el linfoma de Hodgkin clásico y el carcinoma urotelial. Los anticuerpos antiPDL1 aprobados incluyen avelumab (BAVENCIO, EMD Serono & Pfizer), atezolizumab (TECENTRIQ; Roche/Genentech) y durvalumab (IMFINZI; AstraZeneca) para ciertos tipos de cáncer, incluido el carcinoma urotelial. Si bien no existen terapias aprobadas dirigidas a TIGIT o sus ligandos CD155 y CD112, las que están en desarrollo incluyen BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), MTIG7192AR/G6058 (Roche/Genentech) y OMP-31M32 (OncoMed).
[0202] En un aspecto de la presente invención, los inhibidores de A2AR/A2BR reivindicados se combinan con un agente inmunooncológico que es (i) un agonista de un receptor estimulador (incluido un coestimulador) o (ii) un antagonista de un inhibidor (incluido un co-inhibidor) en las células T, las cuales resultan en la amplificación de las respuestas de células T específicas de antígeno. Algunas de las moléculas estimulantes e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). Una familia importante de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), B7-H6 y B7-H7 (HHLA2). Otra familia de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia de moléculas TNF que se unen a miembros afines de la familia de receptores TNF, que incluyen CD40 y CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/ApO2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANGO, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, ABRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, Linfotoxina a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6 , TROY, NGFR.
[0203] En otro aspecto, el agente inmuno-oncológico es una citocina que inhibe la activación de las células T (p. ej., IL-6 , IL-10, TGFB, VEGF y otras citocinas inmunosupresoras) o una citocina que estimula la activación de las células T, para estimular un sistema inmunitario. respuesta.
[0204] En un aspecto, las respuestas de las células T pueden estimularse mediante una combinación de los inhibidores A2AR/A2BR descritos y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de las células T (p. ej., inhibidores del punto de control inmunitario) como CTLA-4, PD-1, PD-L1, Pd-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEAcAm -1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4, y/o (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de células T como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1b Bl , ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD2. Otros agentes que pueden combinarse con los inhibidores A2AR/A2BR de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en células NK o agonistas de receptores activadores en células NK. Por ejemplo, los compuestos del presente documento se pueden combinar con antagonistas de KIR, como lirilumab.
[0205] Otros agentes más para terapias combinadas incluyen agentes que inhiben o agotan los macrófagos o monocitos, incluidos, entre otros, antagonistas de CSF-1R como anticuerpos antagonistas de CSF-1R que incluyen RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
[0206] En otro aspecto, los inhibidores de A2AR/A2BR descritos pueden usarse con uno o más agentes agonistas que ligan receptores coestimuladores positivos, agentes bloqueadores que atenúan la señalización a través de receptores inhibidores, antagonistas y uno o más agentes que aumentan sistémicamente la frecuencia de células T anti-tumorales, agentes que superan distintas vías inmunosupresoras dentro del microambiente tumoral (p. ej., bloquean la participación del receptor inhibitorio (p. ej., interacciones PDL1/PD-1), agotan o inhiben las Treg (p. ej., usando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (p. ej., daclizumab) o mediante el agotamiento de microesferas anti-CD25 ex vivo), o revertir/prevenir la anergia o el agotamiento de las células T) y los agentes que desencadenan la activación inmunitaria innata y/o la inflamación en los sitios del tumor.
[0207] En un aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo antagonista de CTLA-4. Los anticuerpos CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
[0208] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-1. Los anticuerpos PD-1 adecuados incluyen, por ejemplo, OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab) o MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493). El agente de inmunooncología también puede incluir pidilizumab (CT-011), aunque se ha cuestionado su especificidad para la unión a PD-1. Otro enfoque para dirigirse al receptor PD-1 es la proteína recombinante compuesta por el dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionado con la parte Fc de IgGl, llamada AMP-224.
[0209] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-Ll, tal como un anticuerpo antagonista de PD-Ll. Los anticuerpos PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, TECENTRIC (atezolizumab; MPDL3280A; WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) y MSB0010718C (WO2013/79174).
[0210] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo LAG-3 antagonista. Los anticuerpos LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218) o IMP-731 o IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
[0211] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo agonista de CD137. Los anticuerpos CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (WO12/32433).
[0212] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo agonista de GITR. Los anticuerpos G iTR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (WO11/028683).
[0213] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo agonista de OX40. Los anticuerpos o X40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
[0214] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de OX4OL, tal como un anticuerpo antagonista de OX40. Los antagonistas de OX4OL adecuados incluyen, por ejemplo, R9-7888 (WO06/029879).
[0215] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo agonista de CD40. En otra forma de realización más, el agente de inmunooncología es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
[0216] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo agonista de CD27. Los anticuerpos c D27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
[0217] En otro aspecto, el agente inmunooncológico es MGA271 (a B7H3) (WO11/109400).
[0218] La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0219] Enfermedades Metabólicas y Cardiovasculares. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir ciertas enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con enfermedades cardiovasculares y/o metabólicas, así como trastornos asociados con los mismos, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0220] Ejemplos de agentes terapéuticos útiles en terapia combinada para el tratamiento de hipercolesterolemia (y también de aterosclerosis) incluyen estatinas (p. ej., CREs To R, LESCOL, LiPITOR, MEVACOR, PrAv ACOL y ZOCOR), que inhiben la síntesis enzimática de colesterol; resinas de ácidos biliares (p. ej., COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, Qu ESTRAN y WELCHOL), que secuestran el colesterol y evitan su absorción; ezetimiba (ZETIA), que bloquea la absorción de colesterol; ácido fíbrico (p. ej., TRICOR), que reduce los triglicéridos y puede aumentar modestamente el HDL; niacina (p. ej., NIACOR), que reduce modestamente el colesterol LDL y los triglicéridos; y/o una combinación de los mencionados anteriormente (p. ej., VYTORIN (ezetimiba con simvastatina). Los tratamientos alternativos para el colesterol que pueden ser candidatos para su uso en combinación con los inhibidores A2AR/A2BR descritos en este documento incluyen varios suplementos y hierbas (p. ej., ajo, policosanol y guggul).
[0221] La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0222] Trastornos relacionados con la inmunidad y la inflamación. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario; y enfermedades, trastornos y condiciones que tienen un componente inflamatorio; con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0223] Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a los siguientes: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como aspirina, ibuprofeno y otros derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozic, fentiazac, fuirofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), los salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona). Otras combinaciones incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
[0224] Otros agentes activos para combinación incluyen esteroides como prednisolona, prednisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona o hidrocortisona. Tal combinación puede ser especialmente ventajosa ya que uno o más efectos adversos del esteroide pueden reducirse o incluso eliminarse disminuyendo gradualmente la dosis de esteroide requerida.
[0225] Los ejemplos adicionales de agentes activos que pueden usarse en combinaciones para tratar, por ejemplo, la artritis reumatoide, incluyen fármaco(s) antiinflamatorio(s) supresor(es) de citoquinas (CSAID); anticuerpos o antagonistas de otras citoquinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF o PDGF.
[0226] Las combinaciones particulares de agentes activos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada autoinmune e inflamatoria subsiguiente, e incluyen antagonistas de TNF como anticuerpos TNF quiméricos, humanizados o humanos, REMICADE, fragmentos de anticuerpos anti-TNF (p. ej., CDP870) y receptores de TNF p55 o p75 solubles, derivados de los mismos, p75TNFRIgG (ENBREL.) o p55TNFR1gG (LENERCEPT), receptor de IL-13 soluble (sIL-13), y también inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE); de manera similar, los inhibidores de IL-1 (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1) pueden ser efectivos. Otras combinaciones incluyen interleucina 11, anti-P7s y ligando de glicoproteína p-selectina (PSGL). Otros ejemplos de agentes útiles en combinación con los inhibidores A2AR/A2BR descritos en este documento incluyen interferón-131a (AVONEX); interferón-131b (BETASERON); copaxona; oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; y anticuerpos contra, o antagonistas de, otras citocinas humanas o factores de crecimiento (p. ej., anticuerpos contra el ligando c D40 y CD80).
[0227] Enfermedades microbianas. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como trastornos asociados con los mismos, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional (por ejemplo, un o más agentes antivirales y/o uno o más agentes no asociados con la terapia viral).
[0228] Dicha terapia combinada incluye agentes antivirales que se dirigen a varias pasos del ciclo de vida viral y que tienen diferentes mecanismos de acción, incluidos, entre otros, los siguientes: inhibidores de la eliminación del recubrimiento viral (p. ej., amantadina y rimantidina); inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., aciclovir, zidovudina y lamivudina); agentes que se dirigen a la integrasa; agentes que bloquean la unión de factores de transcripción al ADN viral; agentes (p. ej., moléculas antisentido) que impactan en la traducción (p. ej., fomivirsen); agentes que modulan la función de traducción/ribozima; inhibidores de la proteasa; moduladores del ensamblaje viral (p. ej., rifampicina); antirretrovirales tales como, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (por ejemplo, azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej., efavirenz, nevirapina); inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos; y agentes que evitan la liberación de partículas virales (p. ej., zanamivir y oseltamivir). El tratamiento y/o la prevención de ciertas infecciones virales (p. ej., VIH) implican frecuentemente un grupo (“cóctel”) de agentes antivirales.
[0229] Otros agentes antivirales contemplados para usar en combinación con un inhibidor A2AR/A2BR incluyen, entre otros, los siguientes: abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, boceprevirertet, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, varios interferones (p. ej., peginterferón alfa-2a), lopinavir, lovirida, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, estavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina y zalcitabina.
[0230] La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR en este documento descritos en combinación con agentes antiparasitarios. Dichos agentes incluyen, entre otros, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, praziquantel, niclosamida, bitionol, oxamniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflomitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox y nitroimidazol. El experto en la materia conoce otros agentes que pueden resultar útiles para el tratamiento de trastornos parasitarios.
[0231] Las formas de realización de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores A2AR/A2BR descritos en este documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos bacterianos. Los agentes antibacterianos se pueden clasificar de varias maneras, incluso según el mecanismo de acción, según la estructura química y según el espectro de actividad. Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen aquellos que atacan la pared celular bacteriana (p. ej., cefalosporinas y penicilinas) o la membrana celular (p. ej., polimixinas), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales (p. ej., sulfonamidas, rifamicinas y quinolinas). La mayoría de los agentes antibacterianos que se dirigen a la síntesis de proteínas (p. ej., tetraciclinas y macrólidos) son bacteriostáticos, mientras que los agentes como el aminoglucósido son bactericidas. Otro medio de categorizar los agentes antibacterianos se basa en la especificidad de su objetivo; Los agentes de “espectro reducido” se dirigen a tipos específicos de bacterias (p. ej., bacterias grampositivas como Streptococcus), mientras que los agentes de “amplio espectro” tienen actividad contra una gama más amplia de bacterias. El experto en la materia conoce los tipos de agentes antibacterianos que son apropiados para su uso en infecciones bacterianas específicas.
[0232] Las formas de realización de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores A2AR/A2BR descritos en este documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fúngicos. Los agentes antifúngicos incluyen polienos (p. ej., anfotericina, nistatina y pimaricina); azoles (p. ej., fluconazol, itraconazol y ketoconazol); alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina) y morfolinas (p. ej., amorolfina); y antimetabolitos (p. ej., 5-fluorocitosina).
[0233] La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes (y miembros de las clases de agentes) expuestos anteriormente.
Dosificación
[0234] Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en una cantidad que depende, por ejemplo, del objetivo de la administración (p. ej., el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y la salud y el estado físico del sujeto al que se administra la formulación; la vía de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, condición o síntoma del mismo. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto adverso asociado con el (los) agente(s) que se está administrando. Las cantidades de dosificación eficaces y los regímenes de dosificación se pueden determinar fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y aumento de dosis, estudios in vivo (p. ej., modelos animales) y otros métodos conocidos por el experto en la materia.
[0235] En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea menor que una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (DMT)) y no menor que la cantidad requerida para producir un efecto medible en el sujeto. Dichas cantidades están determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con ADME, teniendo en cuenta la vía de administración y otros factores.
[0236] Una dosis efectiva (DE) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que lo toman. La “dosis efectiva media” o DE50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en el 50% de la población a la que se administra. Aunque la DE50 se usa comúnmente como una medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un médico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Por lo tanto, en algunas situaciones el importe efectivo es mayor que el DE50 calculado, en otras situaciones el importe efectivo es menor que el DE50 calculado y en otras situaciones el importe efectivo es igual al DE50 calculado.
[0237] Además, una dosis eficaz de los inhibidores A2AR/A2BR de la presente invención puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno en particular, una dosis efectiva puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 20 %., al menos alrededor del 25 %, al menos alrededor del 30 %, al menos alrededor del 40 %, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, o más del 90%, donde 100% se define como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.
[0238] En determinadas formas de realización, los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención pueden administrarse (por ejemplo, por vía oral) a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
[0239] Para la administración de un agente oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de tabletas, cápsulas y similares que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo.
[0240] En ciertas formas de realización, la dosificación del inhibidor A2AR/A2BR deseado está contenida en una “forma de dosificación unitaria”. La frase “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del inhibidor A2AR/A2BR, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente particular y del efecto a lograr.
Kits
[0241] La presente invención también contempla kits que comprenden un compuesto descrito en este documento y composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga varios componentes, como se describe a continuación, y se pueden utilizar, por ejemplo, en la práctica de los métodos descritos anteriormente.
[0242] Un kit puede incluir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento (proporcionados, por ejemplo, en un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para administrar a un sujeto. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una forma lista para usar (p. ej., una tableta o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (p. ej., un polvo) antes de la administración. Cuando los compuestos descritos en este documento están en una forma que necesita ser reconstituidos o diluidos por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (p. ej., agua estéril), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables y similares, envasados con o por separado de los compuestos descritos en este documento. Cuando se contempla la terapia de combinación, el kit puede contener varios agentes por separado o pueden estar ya combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un contenedor individual, y todos los diversos contenedores pueden estar dentro de un solo paquete. Un kit de la presente invención puede diseñarse para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (p. ej., refrigeración o congelación).
[0243] Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información de identificación de los componentes e instrucciones para su uso (p. ej., parámetros de dosificación, farmacología clínica de los ingredientes activos, incluido el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, como números de lote y fechas de vencimiento. La etiqueta o inserto de empaque puede estar, por ejemplo, integrado en la estructura física que alberga los componentes, contenido por separado dentro de la estructura física o adherido a un componente del kit (por ejemplo, una ampolla, tubo o vial).
[0244] Las etiquetas o insertos también pueden incluir, o incorporarse a un medio legible por computadora, como un disco (por ejemplo, disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico como CD o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico, como RAM y ROM, o híbridos de estos, como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas formas de realización, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones desde una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.
EXPERIMENTAL
[0245] Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y una descripción completas de cómo fabricar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. ni pretenden representar que los experimentos a continuación se realizaron o que son todos los experimentos que se pueden realizar. Debe entenderse que las descripciones ejemplares escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones se pueden realizar para generar datos y similares de la naturaleza descrita en ellos. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
[0246] A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados Celsius (°C) y la presión es la atmosférica o cercana a ella. Se utilizan abreviaturas estándar, incluyendo los siguientes: wt = tipo salvaje; pb = par(es) de bases; kb = kilobase(s); nt = nucleótido(s); aa = aminoácido(s); s o seg = segundo(s); min = minuto(s); h o hr = hora(s); ng = nanogramo; mg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo; kg = kilogramo; dl o dL = decilitro; μl o μL = microlitro; ml o mL = mililitro; 1 o L = litro; μM = micromolar; mM = milimolar; M = molares; kDa = kilodalton; im = intramuscular(mente); ip = intraperitoneal(mente); SC o SQ = subcutánea(mente); QD = diario; BID = dos veces al día; QW = semanal; QM = mensual; CLAR = cromatografía líquida de alta resolución; PC = peso corporal; U = unidad; ns = no estadísticamente significativo; PBS = solución salina tamponada con fosfato; IHC = inmunohistoquímica; DMEM = Modificación de Dulbeco del Medio de Eagle; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético.
Materiales y métodos
[0247] Se usaron los siguientes materiales y métodos generales, donde se indica, o pueden usarse en los Ejemplos a continuación: Los métodos estándar en biología molecular se describen en la literatura científica (ver, por ejemplo, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. y Ausubel, et al.(2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., que describe la clonación en bacterias células y mutagénesis de ADN (Vol. 1), clonación en células de mamíferos y levaduras (Vol. 2), glicoconjugados y expresión de proteínas (Vol. 3) y bioinformática (Vol. 4)).
[0248] La literatura científica describe métodos para la purificación de proteínas, que incluyen inmunoprecipitación, cromatografía, electroforesis, centrifugación y cristalización, así como análisis químico, modificación química, modificación postraduccional, producción de proteínas de fusión y glicosilación de proteínas (ver, por ejemplo, Coligan, et al. otros (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY).
[0249] Están disponibles paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias líder, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineamientos de secuencias (ver, por ejemplo, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); y DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
[0250] La literatura está repleta de ensayos y otras técnicas experimentales que pueden servir como base para la evaluación de los compuestos descritos en este documento.
Ejemplos
Métodos generales para la preparación de compuestos de las reivindicaciones
[0251] Los expertos en la técnica reconocerán que existe una variedad de métodos disponibles para preparar las moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, los métodos útiles para sintetizar compuestos representados en las reivindicaciones constan de cuatro partes, que se pueden realizar en cualquier orden: Conexión de los fragmentos a y b (o formación del resto a-b-c a través de la ciclación del anillo b), conexión de los fragmentos b y fragmentos c (o formación del resto abc a través de la ciclación del anillo b), y modificación de los grupos funcionales presentes en todos los fragmentos. A continuación se muestra la desconexión retrosintética de los compuestos de la invención en fragmentos ac útiles para la construcción de los compuestos:
Figure imgf000037_0001
[0252] Varios métodos para la preparación de los compuestos reivindicados son ejemplares (ecuaciones 1-5). La ecuación 1 demuestra un método para sintetizar un fragmento funcionalizado apropiadamente c. En el caso de la ec. 1, los ácidos 2-aminobenzoicos fácilmente disponibles se convierten en quinazolinas mediante condensación con urea seguida de tratamiento con cloruro de fosforilo.
Figure imgf000037_0002
[0253] Como alternativa, se conoce en la técnica una amplia variedad de métodos para la formación de quinazolina y anillos de quinolina (véase, por ejemplo, Joule et al., “Heterocycle Chemistry”, Chapman & Hall, Nueva York, o “Synthesis of Quinazolines” en http: //www.organic-química.org/síntesis/heterociclos/benzo-fundido/quinazolinas.shtm).
[0254] La ecuación dos demuestra un método para formar el enlace entre los fragmentos b y c a través de una reacción de Suzuki. En el caso de la ec. 2, Z puede elegirse de un grupo apropiado como Cl, Br, I, OTf, etc., y -B(OR)2 es un ácido o éster borónico y el acoplamiento está mediado por un catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio con un ligando apropiado.
Figure imgf000038_0001
[0255] El acoplamiento puede ser asistido por el uso de una base orgánica o inorgánica, y en la técnica se conoce una amplia variedad de condiciones para facilitar el acoplamiento de Suzuki. La funcionalización de los socios de acoplamiento también puede invertirse como se ejemplifica en la ec. 3. Los expertos en la materia reconocerán que existen otras combinaciones posibles que también darán como resultado el producto deseado. La formación del enlace entre los fragmentos b y c puede tener lugar antes o después de la formación de la conexión entre los fragmentos a y b, y los grupos pueden modificarse más antes o después de la conexión de los fragmentos c y b.
Figure imgf000038_0002
[0256] Alternativamente, el fragmento b puede formarse por cicloadición entre los fragmentos a y c a través de una cicloadición dipolar 1,3 de azidealquino Huisgen (Ecuación cuatro). En el caso de la ec. 4, los fragmentos a y c apropiadamente funcionalizados pueden combinarse juntos en la reacción de cicloadición entre una azida y un alquino. La reacción se puede facilitar mediante el uso de un catalizador de cobre u otro catalizador.
Figure imgf000038_0003
[0257] En el caso de que el fragmento b sea un triazol, el anillo también puede sintetizarse mediante la adición de azida de sodio mediada por paladio a haluros de alquenilo (Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), la adición catalizada por Amberlyst-15 de una azida a un nitroalqueno (Zhang et. al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), la cicloadición oxidativa mediada por I2/TBPB de N-tosilhidrozonas con anilinas (Cai et. al., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111), y una serie de otros métodos (ver “Síntesis de 1,2,3-triazoles” en www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm). un experto en la materia comprenderá que existe una amplia variedad de métodos disponibles para efectuar esta transformación.
[0258] La ecuación cinco demuestra un método para formar el enlace entre los fragmentos a y b mediante alquilación. En el caso de la ec. 5, Z es un electrófilo apropiado tal como Cl, Br, I, OTf, etc. y el acoplamiento está mediado por una base orgánica o inorgánica. Para la preparación más eficiente de cualquier compuesto particular de la invención, un experto en la técnica reconocerá que el tiempo y el orden de conexión de los fragmentos y la modificación de la funcionalidad presente en cualquiera de los fragmentos pueden variar en la preparación de cualquier compuesto dado.
Figure imgf000039_0001
[0259] Se ha utilizado una variedad de métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la invención, algunos de los cuales se ejemplifican en los ejemplos.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0260]
Figure imgf000039_0002
[0261] Paso 1: 250 mg (1,19 mmol) de 4-cloro-8-metoxiquinazolin-2-amina comercialmente disponible en DMF y Et3N 37 (2 ml, 1:1) se purgó con nitrógeno durante 2 min. Se añadieron sucesivamente trimetilsililacetileno (234 mg, 2,38 mmol), CuI (23 mg, 0,19 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (42 mg, 0,059) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h, se eliminó Et3N en rotavapor y el residuo se diluyó con agua, el sólido de color marrón oscuro separado se filtró y se secó (320 mg, crudo)
[0262] Paso 2: El producto de TMS bruto anterior se disolvió en 4 ml de THF seco y se enfrió a 0 °C. A esto se añadieron 1,2 ml (1,2 mmol) de TBAF (1,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió NH4O saturado (5 ml) para extinguir la reacción. Los extractos orgánicos se extrajeron de la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NH4Cl/NH4OH (1:1) (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó usando Na2SO4, se concentró y el producto crudo (170 mg) se usó como tal en el siguiente paso.
[0263] Paso 3: A una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 40 mL, 120 mmol, 4,0 equiv) a 0 °C bajo N 2 se le añadió una solución de 2-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 29,9 mmol) en THF (70 ml, 0,4 M) en el transcurso de 30 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (55 ml) y se añadió EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bisulfito de sodio acuoso saturado (7 x 20 ml), luego se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título (3,45 g, 69 % de rendimiento; 96 % de pureza a juzgar por LCMS) como un líquido amarillo pálido. CLEM: Método A, tiempo de retención = 0,722 y 1,06 min, ESI MS [M+H]+ para C9 H13NO2 , calc. 167,09, encontrado 167,2
[0264] Paso 4: A una solución de 2-hidroximetil-6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridina (5 g, 29,9 mmol, 1,0 equiv) en PhMe (33 mL, 0,9 M) a 0 °C bajo N2 se añadió azida de difenilfosforilo (7,73 ml, 35,9 mmol, 1,2 equiv.), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,37 mL, 35,9 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente temperatura y se agitó durante 14 h. Al terminar, diluida con acetato de etilo y lavada con agua, la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en HCl acuoso 1 N (2 eq, 60 mmol) y se extrajo con MTBE en hexanos (3:7, 100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y la capa acuosa combinada se neutralizó con NaOH acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3375 mL), se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró el filtrado para producir el compuesto puro como un líquido de color amarillo pálido (3,75 g, 75%). LCMS: tiempo de retención = 2,67 min, ESI MS [M+H]+ para C9 H12N4 O, calc. 193,1, encontrado 193,2
[0265] Paso 5: una mezcla de azida del paso 4 (39 mg, 0,2 mmol) y alquino del paso 2 (40 mg, 0,2 mmol), sulfato de cobre (II) (2,5 mg; 0,01 mmol) y ascorbato de sodio (8 mg, 0,04 mmol) en f-BuOH/H2O 2:1 (2 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-20 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (46 mg, 58 %). 8 RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,79 (s, 1H), 8,58 - 8,49 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,83 (bs, 2H), 5,84 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 N7O2 , calc. 392,2, encontrado 392,4.
Ejemplo 2: Síntesis de 4-{1-[(6-terc-butilpiridin-2-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-8-metoxiquinazolin-2-amina
[0266]
Figure imgf000040_0001
[0267] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,81 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,48 -7,14 (m, 2H), 7,14 -7,00 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). ESI MS [M+H]+para C21 H22 N7O, calc. 390,2, encontrado 390,3.
Ejemplo 3: Síntesis de 8-metoxi-4-(1-{[6-(metoximetil)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin-2-amina
[0268]
Figure imgf000040_0002
[0269] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,85 (dt, J= 8.5, 1,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 - 7,59 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 -7,16 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 18.5, 7,7 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H19N7O2 , calc. 378,2, encontrado 378,2.
Ejemplo 4: Síntesis de 4-{1-[(6-ciclopropilpiridin-2-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-8-metoxiquinazolin-2-amina
[0270]
Figure imgf000041_0001
[0271] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 23,9, 6,3 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,80 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19N7O, calc. 373,2, encontrado 374,2.
Ejemplo 5: Síntesis de 4-{1-[(6-cidoproμMpiridm-2-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}-8-metoxiqumazoMn-2-amma
[0272]
Figure imgf000041_0002
[0273] Paso 1: Una solución de n-butillitio (144 ml, 360 mmol, 2,5 M en hexanos) en éter (120 ml) se enfrió a -78 °C y se mezcló con 2-bromo-6-metilpiridina (41,0 ml, 360 mmol). añadido gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. En un matraz separado, se combinaron sulfuro de dibutilo (54,5 ml, 312 mmol) y yoduro de cobre (I) (34,3 g, 180 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos hasta homogeneidad. Se añadió éter (240 ml), la solución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota la solución de piridina anterior. La mezcla se agitó durante 20 minutos más a 0 °C, momento en el que se añadió una solución de 1 (16,7 g, 120 mmol) en éter (120 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado 2 como un aceite marrón (16,44 g; 59 %).
[0274] Paso 2: una mezcla de 2 (16,44 g, 70,8 mmol), cloruro de sodio (1,24 g, 21,2 mmol), agua (1,42 ml) y DMSO (71 ml) se calentó a 160 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió MTBE (500 mL), la fase orgánica se lavó con agua (4 x 400 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El material bruto se disolvió en HCl metanólico 3,0 M (236 ml) y se calentó a 50 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con bicarbonato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 7,5 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado 3 como un aceite incoloro (8,73 g; 59 %).
[0275] Paso 3: A una solución de 3 (8,73 g, 42,1 mmol) en DCM (168 ml) a 0 °C se le añadió m-CPBA (19,9 g, 84,2 mmol, 75 % en agua) lentamente como un sólido durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora ya temperatura ambiente durante 14 horas. La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH 0,1 M, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material bruto se volvió a disolver en DCM (84 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota TFAA (59 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con una solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 75 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado 4 como un aceite rojo (5,55 g; 59 %).
[0276] Paso 4: A una mezcla de 4 (5,55 g, 24,9 mmol), DPPA (6,42 g, 29,8 mmol) y tolueno (25 ml) se le añadió DBU (4,46 ml, 29,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado 5 como un aceite incoloro (5,53 g; 89 %).
[0277] Paso 5: La cicloadición mediada por sulfato de cobre se llevó a cabo de manera similar al ejemplo 1 y la saponificación del éster con LiOH proporcionó el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,80 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 -7,67 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 -7,11 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 1,31 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N7O3 , calc.434,2, encontrado 434,3.
Ejemplo 6: Síntesis de 8-metoxi-4-{1-[(6-{[(3S)-oxolan-3-Noxi]metil}μmdm-2-N)metil]-1H-1,2,3-tnazol-4-il}quinazolin-2-amina
[0278]
Figure imgf000042_0001
[0279] Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 1,8 g (7,8 mmol) de dicloroquinazolina, 273,8 mg (0,39 mmol) de PdCh(PPh3)2 y 148,2 mg (0,78 mmol) de Cul. El contenido se desgasificó al vacío y se rellenó tres veces con N2. Se añadieron al matraz 40 ml de THF desgasificado seguido de la adición de 3,35 ml (24 mmol) de Et3N desgasificado y 1,75 ml (7,8 mmol) de TIPS-acetileno desgasificado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo N2. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, se transfirió a un embudo de decantación y posteriormente se lavó con NH4Cl/NH4OH (1:1) (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 %/Hexano para dar 2,79 g (96 %) del producto TIPS.
[0280] Paso 2: Se cargó un vial con tapón de rosca de 40 ml con 440 mg (1,2 mmol) del derivado de 2-cloroquinazolina anterior y 2 ml de 4-metoxi-bencilamina. El vial se selló y se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 30 ml de EtOAc y la reacción se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla de reacción diluida se lavó sucesivamente con agua (2 x 25 ml) y ácido cítrico acuoso al 10 % (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 %/Hexano para dar 450 mg (79 %) de derivado de PMB.
[0281] Paso 3: Se cargó un vial con tapón de rosca de 40 ml con 450 mg (0,95 mmol) de TIPS-derivado de acetileno 3. A este vial se agregaron 3,5 ml de THF y 0,2 ml de H2O y se agitó a temperatura ambiente. Después de que 3 se haya disuelto por completo, 41 se enfrió a 0 °C y se añadieron 125 μL (0,19 mmol) de nBu4NOH al 40 %. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se inactivó con 10 ml de NH4Cl saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La trituración con CH2Ch al 40 %/Hexano dio alquino puro como un sólido amarillo (258 mg, 85 %).
[0282] Paso 4: A una solución agitada a 0 °C de 3(S)-hidroxitetrahidrofurano (440 mg, 5 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió NaH (60 %, 400 mg, 10 mmol) en 5 porciones. Se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se obtuvo una suspensión de color gris, a esta mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de 2,6-bis(clorometil)piridina (1,06 g, 5 mmol) en una parte a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió a 0 °C, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con MTBE (10 ml), las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con MTBE y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en rotavapor. El residuo oleoso se disolvió en diclorometano y se purificó mediante columna flash (ISCO, columna de 40 g, 5 - 60 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto puro como líquido incoloro (480 mg, 42 %).
[0283] Paso 5: El producto anterior (480 mg, 2,1 mmol) se disolvió en DMSO seco (2 ml), se añadió NaN3 (164 mg, 2,53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La CLEM indicó que la reacción se había completado, se diluyó con agua (15 ml), se extrajo con MTBE (3 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en rotavapor. El residuo oleoso se secó a alto vacío para dar el producto (455 mg, 92%).
[0284] Paso 6: Se disolvieron alquino (ejemplo 6 a, 80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y azida (ejemplo 6 b, 59 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (0,5 ml) y una mezcla 2:1 de fBuOH/H2O (1 mL). Se añadieron CuSO4 5^ H2O (3,1 mg, 0,013 mmol, 5 mol %) y ascorbato de sodio (9,9 mg, 0,05 mmol, 20 mol %) y la mezcla se agitó hasta que se consumió el material de partida según lo determinado por análisis CLEM. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash en SiO2 (MeOH al 0-20 %/CH2Ch) para proporcionar el derivado de PMB (138 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo. Se disolvió en TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió NaHCO3 para neutralizar el TFA residual, se añadió CH2Ch y se separaron las capas. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en SiO2 (0 - 2 0 % MeOH/CH2Ch) para proporcionar (95 mg, 88 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,59 (ddd, J = 5,9, 3,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,9 Hz), 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 -7,10 (m, 2H), 6 , 8 6 (s, 2H), 5,87 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,24 (qd, J = 3,7, 2,9, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,80 -3,60 (m, 4H), 1,94 (tdt, J = 7,9, 5,2, 2,2 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N7O3 , calc. 434,2, encontrado 434,3
Ejemplo 7: Síntesis de 8-metoxi-4-{1-[(6-{[(3R)-oxolan-3-Noxi]metil}μmdm-2-N)metil]-1H-1,2,3-tnazol-4-il}quinazolin-2-amina
[0285]
Figure imgf000043_0001
[0286] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 6 para proporcionar 94 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (ddd, J = 5,9, 3,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 5,87 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,24 (qd, J = 3,7, 2,9, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,80 - 3,60 (m, 4H), 1,94 (tdt, J= 7,9, 5,2, 2,2 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N7O3 , calc. 434,2, encontrado 434,3.
Ejemplo 8: Síntesis de 8-metoxi-4-{1-[(6-{[(3R)-oxolan-3-iloxi]metil}μmdm-2-il)metil]-1H-1,2,3-tnazol-4-il}quinazolin-2-amina
[0287]
Figure imgf000044_0001
[0288] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 para proporcionar 46 mg de una cera amarilla. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,91 - 8,81 (m, 1 H), 8,55 - 8,44 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H)), 7,35 - 7,21 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 19,8, 7,7 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,71 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,12 -3,98 (m, 3H), 3,74 (dt, J= 5,6, 2,3 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 5,9, 3,1 Hz, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22 H22 N8 O2 , calc. 331,2, encontrado 331,2.
Ejemplo 9: Síntesis de 1-[(6-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridina-2-il)metil]pirrolidin-2-ona
[0289]
Figure imgf000044_0002
[0290] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,78 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,78 (p, J = 7,6 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H22 N8 O2 , calc. 331,2, encontrado 331,2.
Ejemplo 10: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-6-fluoroquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0291]
Figure imgf000044_0003
[0292] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,90 - 8,75 (m, 2H), 7,80 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 -7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 9,3, 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,97 - 5,75 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 1,35 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H18N7O, calc. 380,2, encontrado 380,1.
Ejemplo 11: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0293]
Figure imgf000045_0001
[0294] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,61 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 11,3, 7,9 Hz, 1H)), 5,79 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 1,39 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H18N7O, calc. 380,2, encontrado 380,1.
Ejemplo 12: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-7-fluoro-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0295]
Figure imgf000045_0002
[0296] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 para proporcionar 100 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 7,82 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz), 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,36 (d, J = 1,3 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H20 FN7O2 , calc. 410,2, encontrado 410,3.
Ejemplo 13: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-metilquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0297]
Figure imgf000046_0001
[0298] Paso 1: una solución de ácido 3-metilantranílico (3,78 g, 25 mmol, 1 equiv.) en THF (25 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió carbonildiimidazol (4,87 g, 30 mmol, 1,2 equiv.) en una parte. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y el precipitado resultante se filtró, se lavó con MTBE y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto (3,13 g, 71 %) como un sólido tostado.
[0299] Paso 2: Una suspensión del derivado de anhídrido isatoico anterior (3,13 g, 17,7 mmol, 1 equiv.), hidroyoduro de S-metilisotiourea (3,85 g, 17,7 mmol, 1 equiv.), carbonato de sodio (2,06 g, 19,5 mmol, 1,1 equiv.) en MeCN (53 mL) y H2O (13 mL) se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 110 °C durante 75 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una hora, momento en el que el precipitado se filtró y se lavó con una mezcla 4:1 de MeCN/H2O y se secó a alto vacío para producir el derivado de 2-aminoquinazolinona (2,84 g, 92%) como un sólido grisáceo.
[0300] Paso 3: Se colocó una suspensión del derivado de 2-aminoquinazolinona anterior (2,84 g, 16,2 mmol, 1 equiv.) en POCla (37 ml, 405 mmol, 25 equiv.) en un bloque calefactor precalentado a 90 °C durante 4,5 horas. Se eliminó por destilación el POCh, se añadió CH2Ch y la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió KOH 4M hasta que el pH fue básico, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró para producir un derivado de 4-cloro-2-aminoquinazolina impuro que se usó sin purificación adicional.
[0301] Paso 4: El derivado bruto de 4-cloro-2-aminoquinazolina anterior (aprox. 9,9 mmol), trimetilsililacetileno (4,1 ml, 29,5 mmol), Et3N (4,1 ml, 29,5 mmol) y THF (50 ml) se combinaron en un matraz bajo N2. Se añadieron Pd(PPh3)2Ch (351 mg, 0,5 mmol) y Cul (190 mg, 1 mmol) y el matraz se colocó en un bloque calefactor precalentado a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró en aprox. 10 g de Celite y se purificó mediante cromatografía flash en SO 2 (0-25 % de EtOAc/Hexanos) para proporcionar el derivado de alquino TMS (542 mg, 13 %) como un sólido de color canela.
[0302] Paso 5: A una suspensión del derivado de alquino TMS anterior (542 mg, 2,12 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió solución de NH3 (7 M en MeOH, 0,54 ml) a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el derivado de alquino terminal (388 mg, cuantitativo) como un sólido pardusco.
[0303] Paso 6: El derivado de alquino terminal (46 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y la azida (del ejemplo 1, 48 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en CH2Ch (0,5 mL) y una mezcla 2:1 de fBuOH/H2O (1 mL). Se añadieron CuSO4-5H2O (3,1 mg, 0,013 mmol, 5 mol %) y ascorbato de sodio (9,9 mg, 0,05 mmol, 20 mol %) y la mezcla se agitó hasta que el material de partida se consumió según lo determinado por análisis CLEM. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash en SiO2 (0-20 % MeOH/CH2Ch) para proporcionar el compuesto objetivo (84 mg, 89 %) como un sólido tostado. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,82 -7,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,69 -2,50 (m, 3H), 1,55 (d, J= 0,8 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 N7O, calc. 375,2, encontrado 375,3.
Ejemplo 14: Síntesis de 2-[6-({4-[2-amino-8-(trifluorometil)quinazolin-4-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)piridin-2-il]propan-2-ol
[0304]
Figure imgf000047_0001
[0305] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 13 para proporcionar 60 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,32 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,16 -8,06 (m, 1H), 7,82 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 3H), 5,89 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,37 (d, J= 1,4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18F3 N7O, calc. 430,2, encontrado 430,3.
Ejemplo 15: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-aminoquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0306]
Figure imgf000047_0002
[0307] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 13 para proporcionar 43 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,91 -8,76 (m, 1H), 7,81 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,28 - 5,21 (m, 1H), 1,46 - 1,28 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H19N7O, calc. 362,2, encontrado 362,3.
Ejemplo 16: Síntesis de 2-[6-({4-[2-amino-8-(trifluorometoxi)quinazolin-4-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)piridin-2-il]propan-2-ol
[0308]
Figure imgf000047_0003
[0309] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19F3 N7O2 , calc.
446,2, encontrado 446,2.
Ejemplo 17: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-fluoroquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0310]
Figure imgf000048_0001
[0311] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,91 - 8,84 (m, 2H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J= 11,2, 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (br s, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H19FN7O2 , calc. 380,2, encontrado 380,2.
Ejemplo 18: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-7-fluoroquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0312]
Figure imgf000048_0002
[0313] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,21 - 9,12 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,81 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 -7,12 (m, 3H), 6,98 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H19FN7O2 , calc. 380,2, encontrado 380,1.
Ejemplo 19: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-ammo-8-doroqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-triazoM-M]metil}piridm-2-il)propan-2-ol
[0314]
Figure imgf000048_0003
[0315] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,06 (m, 4H), 5,86 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 1,35 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H18ClN7O, calc. 396,1, encontrado 396,2.
Ejemplo 20: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-5-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0316]
Figure imgf000048_0004
[0317] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 13 para proporcionar 15 mg de un sólido de color canela. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,94 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66 -7,49 (m, 1H), 7,42 -7,32 (m, 1H), 7,19 (ddt, J= 11,8, 7,7, 1,1 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 1,7 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 N7O2 , calc. 392,2, encontrado 392,3.
Ejemplo 21: Síntesis de 1-(6-{[4-(2-ammo-8-metoxiqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-M]metil}piridm-2-il)cidobutan-1 -ol
[0318]
Figure imgf000049_0001
[0319] Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 2,0 g (6,7 mmol) de derivado de 2-bromo-piridina disponible comercialmente. A este matraz se añadieron 13,0 ml de THF seco y se enfrió a -78 °C bajo N2. Se añadieron gota a gota 2,7 ml de nBuLi (2,5 M en THF) a la reacción a -78 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió ciclobutanona (0,58 ml, 7,9 mmol) en una parte y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h (CLEM muestra la formación del producto de adición deseado). La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron 6,7 ml de TBAF (1 M en THF). Después de agitar la reacción durante 15 min a 0 °C, se añadieron 50,0 ml de NH4Cl acuoso saturado para extinguir la reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener diol 2 (570 mg, 48 % en 2 pasos).
[0320] Paso 2: A una solución del producto del paso 1 (570 mg, 3,2 mmol) en CH2Ch (4,0 mL) se le añadió difenilfosforilazida (0,8 mL, 3,8 mmol) y DBU (0,6 mL, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h bajo N2. Después de eliminar el CH2Ch, el residuo se volvió a disolver en EtOAc y posteriormente se lavó con H2O (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener un derivado de azida (450 mg, 69%).
[0321] Paso 3: El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 6 para producir 78 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,97 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 -7,38 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,41 -2,31 (m, 2H), 2,23 -2,07 (m, 2H), 1,81 - 1,56 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C21 H21 N7O2 , calc. 404,2, encontrado 404,3
Ejemplo 22: Síntesis de 1-(6-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)ciclopentan-1-ol
[0322]
Figure imgf000049_0002
[0323] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 21 para proporcionar 67 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,80 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,61- 8,51 (m, 1H), 7,90 - 7,72 (m, 1H), 7,63 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,24 -7,08 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 3,97 -3,80 (m, 3H), 2,67 (s, 1H)), 1,95 (dd, J = 19,3, 11,7 Hz, 2H), 1,86 -1,61 (m, 5H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N7 O2 , calc. 418,2, encontrado 418,1.
Ejemplo 23: Síntesis de 2-amino-4-(1-1[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-M]metiMH-1,2,3-triazol-4-il)quinazoMna-8-carbonitrilo
[0324]
Figure imgf000050_0001
[0325] Paso 1: A una suspensión de ácido 3-ciano-2-fluoro-benzoico (8,4 g, 50,9 mmol) en 50,0 ml de CH2Ch seco, se añadieron 13,1 ml (153,0 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. A continuación, la mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante 10 h. El exceso de cloruro de oxalilo y el disolvente se eliminaron por destilación y el residuo se volvió a disolver en 50,0 ml de THF seco. Esta solución en t Hf del cloruro de ácido se añadió luego gota a gota a una solución de clorhidrato de guanidina (24,4 g, 255,0 mmol) en 150,0 ml de H2O que contenía NaOH (13,3 g, 332,5 mmol) a 0 °C. Después de completar la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto así obtenido se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0326] Paso 2: A una solución del producto bruto del paso 1 en MeCN (250 ml) se le añadió K2CO3 (21 g, 151,9 mmol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 150,0 ml de H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto así obtenido se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Al derivado de 2-aminoquinazolinona bruto en un matraz de fondo redondo, se añadieron 62,0 ml (663,1 mmol) de POCh. La suspensión resultante se calentó a 100 °C durante 1 h. El exceso de POCh se separó por destilación y el POCh residual se inactivó cuidadosamente con agua helada. La fase acuosa se extrajo. con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El derivado de 2-amino-4-cloroquinazolina así obtenido se usó en la síntesis del compuesto objetivo (pasos 3 y 4) de manera similar al ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,29 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 1,35 (s, 6 H). ESI MS M+H]+ para C20 H18N8 O, calc. 387,2, encontrado 387,2
Ejemplo 24: Síntesis de 2-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazoMn-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-N]metil}-6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-1 -io-1 -olato
[0327]
Figure imgf000051_0002
[0328] Paso 1: Se añadió m-CPBA (~ 75 %, 507 mg, 2,2 mmol, 1,1 equiv.) en una parte a una solución de azida (ejemplo 6b, 384 mg, 1 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en SiO2 (0-100 % de EtOAc/Hexanos) para proporcionar un derivado de óxido A (366 mg, 88 %) como un aceite amarillo.
[0329] Paso 2: El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 6 para producir 73 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,94 - 8,85 (m, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,54 -7,45 (m, 1H), 7,23 -7,12 (m, 3H), 6,89 (s, 2H), 6,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,89 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 1,4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H22 N7O3 , calc. 408,2, encontrado 408,3.
Ejemplo 25: Síntesis de 4-{1-[(6-terc-butilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-8-metoxiquinazolin-2-amina
[0330]
Figure imgf000051_0001
[0331] Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 1,4 g (7,7 mmol) de derivado de cloruro disponible comercialmente y 1,63 g (8,4 mmol) de boronato disponible comercialmente. A esta mezcla se le añadieron 40 mL de MeCN seco y 2,9 g (8,4 milimoles) Cs2CO3. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadió CH2Ch y el sólido se separó por filtración. El filtrado así obtenido se concentró y se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0332] Paso 2: Se cargó un vial con tapón de rosca de 40 ml con 222 mg (0,65 mmol) del derivado de boronato anterior y 100 mg (0,48 mmol) de 2-amino-4-cloro-8-metoxiquinazolina comercialmente disponible. A esto se añadieron 2,0 ml de MeCN y 0,5 ml de K2CO3 acuoso 2,0 M. Después de purgar el contenido con N2, se añadieron 55 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4. El vial se selló y se calentó a 80 °C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 30 ml de EtOAc y la reacción se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla de reacción diluida se lavó sucesivamente con agua (2 x 25 mL) y salmuera (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 130 mg (70 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 8 8,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C22 H24 N6 O, calc. 389,2, encontrado 389,3.
Ejemplo 26: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0333]
Figure imgf000052_0001
[0334] Paso 1: A una solución de 2-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)propan-2-ol (2,13 g, 12,7 mmol, 1,0 equiv) en CH2CI2 (127 mL, 0,1 M) bajo N2 se le añadió CBr4 (4,7 g, 14,0 mmol, 1,1 equiv) seguido de trifenilfosfina (3,7 g, 14,0 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (150 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (CH2Ch^9:1 CH2Ch:MeOH) para dar 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (2,0 g, 69% de rendimiento) como un amarillo aceite.
[0335] Paso 2: 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (1,0 g, 4,3 mmol, 1,0 equiv) y éster de pinacol de ácido 4-pirazolborónico (928 mg, 4,8 mmol, 1,1 equiv) fueron se recogió en MeCN (23 ml, 0,2 M) y se añadió Cs2CO3 (1,6 g, 4,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con CH2Ch (20 mL) y se filtró a través de un embudo fritado. El filtrado se concentró al vacío para producir 2-(6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)propan-2-ol que se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
[0336] Paso 3: Una solución de 2-(6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)propan-2-ol (127 mg, 0,37 mmol, 1,2 equiv) y 4-cloro-8-metoxiquinazolin-2-amina (71 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv) en MeCN (1 ml, 0,3 M) y K2CO3 acuoso 2,0 M (0,4 ml, 2,0 equivalentes) se burbujeó con N2 durante 10 minutos. Transcurrido este tiempo, se añadió Pd(PPh3)4 (39 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 14 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró sobre celite, la torta del filtro se lavó con CH2Ch (10 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo marrón se purificó mediante CLAR preparatoria de fase inversa (95:5^-5:95 H2O:MeCN con CF3CO2H al 0,1 % durante 45 min) para dar el compuesto del título (45 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, acetona-de) 88,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 1H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 -7,45 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,08 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 1,1 Hz, 6H). Tiempo de retención de CL-EM 2,06 min; (M+H)+ 391.
Ejemplo 27: Síntesis de 2-(6-{[3-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0337]
Figure imgf000052_0002
[0338] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,41 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H22 N6 O2 , calc. 391.2, encontrado 391.2.
Ejemplo 28: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-aminoquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0339]
Figure imgf000053_0001
[0340] Paso 1: una solución de 2,4-dicloroquinolina (990 mg, 5 mmol, 1 equiv.), Pd2dba3 (115 mg, 0,13 mmol, 2,5 mol %), rac -BINAP (311 mg, 0,5 mmol, 10 mol %) y tere- butóxido de sodio (576 mg, 6 mmol, 1,2 equiv.) en tolueno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en N2 durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió benzofenona imina (0,84 ml, 5 mmol, 1 equiv.) y el vial de reacción se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MTBE y la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. El residuo bruto se disolvió en 25 ml de THF y se añadieron 6 ml de HCl 1M. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se inactivó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en SO 2 (EtOAc al 10-75 %/Hexanos) para proporcionar 2-amino-4-cloroquinolina (637 mg, 71 %) como un sólido de color canela.
[0341] Paso 2: 2-amino-4-cloroquinolina (563 mg, 3,15 mmol, 1 equiv.), trimetilsililacetileno (2,2 ml, 15,8 mmol, 5 equiv.), Cs2c O3 (3,1 g, 9,5 mmol, 3 equiv.), Pd(OAc)2 (35 mg, 0,16 mmol, 5 mol %), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- Se combinaron triisopropilbifenilo (XPhos, 150 mg, 0,32 mmol, 10 mol %) y dioxano (13 ml) en un vial sellado. El vial se evacuó y se rellenó con N2 tres veces antes de colocarlo en un bloque calefactor precalentado a 100 °C durante una hora. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo bruto (aprox. 3,15 mmol) se suspendió en MeOH (10 ml) y se le añadió solución de NH3 (7 M en MeOH, 0,76 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en SiO2 (EtOAc al 50-100 %/CH2Ch) para proporcionar el derivado de alquino (239 mg, 45 %) como un sólido parduzco.
[0342] Paso 3: El compuesto del paso 2 (42 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y el derivado de azida (del ejemplo 1,48 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en CH2Cl2 (0,5 mL) y una mezcla 2:1 de tBuOH/H2O (1 mL). Se añadieron CuSO4-5H2O (3,1 mg, 0,013 mmol, 5 mol %) y ascorbato de sodio (9,9 mg, 0,05 mmol, 20 mol %) y la mezcla se agitó hasta que el material de partida se consumió según lo determinado por análisis CLEM. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash en SiO2 (EtOAc al 50-100 %/CH2Ch) para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 66 %) como un sólido de color canela. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,79 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,24 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 2,2 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+para C20 H20 N6 O, calc. 361,2, encontrado 361,3
Ejemplo 29: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-metoxiquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0343]
Figure imgf000054_0002
[0344] Paso 1: A una solución de 4-cloro-8-metoxiquinolina (1 g, 5,16 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió m-CPBA (ca. 75 %, 2,37 g, 10,3 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se inactivó con KOH acuoso al 10%. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el derivado de N-óxido (796 mg, 74%) como un sólido naranja.
[0345] Paso 2: Una solución del producto del paso 1 (796 mg, 3,82 mmol, 1 equiv.) y ferc-butilamina (2 ml, 19,1 mmol, 5 equiv.) en PhCF3 (19 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua., y se añadió Ts2O (2,87 g, 8,8 mmol, 2,3 equiv.) en una parte. Después de 10 minutos, se añadió ácido trifluoroacético (9,6 ml, 2,5 ml/mmol de sustrato) y la mezcla de reacción se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en CH2Ch y se lavó con KOH acuoso al 10%. La capa orgánica se concentró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en SO 2 (0-25 % MeOH/C^Ch) para proporcionar 2-amino-4-cloro-8-metoxiquinolina (390 mg, 49 %) como un sólido amarillo. Los pasos 3 y 4 se llevaron a cabo de manera similar al ejemplo 28 para proporcionar 51 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-cfe) 88,75 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,8, 3,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 -7,57 (m, 1H), 7,21 -7,13 (m, 1H), 7,13 -7,00 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 5,82 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 2,9 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H22 N6 O2 , calc. 391,2, encontrado 391,3.
Ejemplo 30: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-metilquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0346]
Figure imgf000054_0001
[0347] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 para proporcionar 60 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 20,1, 7,4 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,56 (d, J = 1,8 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H22 N6 O, calc. 375,2, encontrado 375,4.
Ejemplo 31: Síntesis de 2-(6-{[4-(2-amino-8-fluoroquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}piridin-2-il)propan-2-ol
[0348]
Figure imgf000055_0001
[0349] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 para proporcionar 16 mg de un sólido de color canela. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 -7,91 (m, 1H), 7,86 -7,77 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz), 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 1,39 (d, J = 1,6 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H20 FN6 O, calc. 379,2, encontrado 379,3.
Ejemplo 32: 2-(6-{[4-(2-Amino-7-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-propanol
[0350]
Figure imgf000055_0002
[0351] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 61 mg de una espuma amarilla. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,94 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H)), 7,61 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,3, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 5,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,37 (d, J= 1,4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 N7O2 , calc. 392,2, encontrado 392,2.
Ejemplo 33: 2-(6-{[4-(2-Amino-7,8-difluoro-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-propanol [0352]
Figure imgf000055_0003
[0353] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,03 -8,94 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H)), 7,43 -7,21 (m, 3H), 7,16 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C19H18F2 N7O, calc. 398,2, encontrado 398,1.
Ejemplo 34: 2-(6-{[4-(2-Amino-8-etoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-propanol
[0354]
Figure imgf000056_0001
[0355] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 -7,11 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H24 N7O2 , calc. 406,2, encontrado 406,2.
Ejemplo 35: 2-Amino-4-(1-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridit]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-quinazolinacarbonitrilo [0356]
Figure imgf000056_0002
[0357] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,24 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,17 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19N8 O, calc. 387,2, encontrado 387,4.
Ejemplo 36: 2-(6-{[4-(2-Amino-6-fluoro-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H 1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-propanol [0358]
Figure imgf000056_0003
[0359] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 -7,58 (m, 2H), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 FN7O2 , calc. 410,2, encontrado 410,2.
Ejemplo 37: 2-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
[0360]
Figure imgf000057_0001
[0361] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,18 -7,07 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,78 -6,68 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18F3 N7O2 , calc. 446,2, encontrado 446,2.
Ejemplo 38: (S)-2-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridilo)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
[0362]
Figure imgf000057_0002
[0363] Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 20,0 g (66,2 mmol) de derivado de 2-bromo-piridina disponible comercialmente. A este matraz se añadieron 132 ml de THF seco y se enfrió a -78 °C bajo N2. Se añadieron gota a gota 33 ml de nBuLi (2,5 M en THF) a la reacción a -78 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió trifluorometilacetona (11,9 ml, 132,3 mmol) en una parte y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h (CLEM muestra la formación del producto de adición deseado). La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron 100 ml de NH4Cl acuoso saturado para extinguir la reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el piridina-diol deseado (12,4 g, 56%).
[0364] Paso 2: Se disolvió una mezcla de DMAP (391,0 mg, 3,2 mmol) y el producto del paso 1 (670 mg, 2,0 mmol) en 2,8 ml de CH2Ch. La mezcla se enfrió a 0 °C bajo N2 y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (564,4 mg, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 minutos y 3 ha temperatura ambiente. Se formó una suspensión de color amarillo claro, que luego se enfrió a 0 °C y se añadió (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (484,7, 4,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener los diastereoisómeros deseados. Rendimiento de diastereoisómero superior 230 mg (22%). Rendimiento de diastereoisómero de fondo 160 mg (15%).
[0365] Paso 3: El diastereoisómero superior del paso 2 (200 mg, 0,38 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (0,4 mL), MeOH (0,4 mL) y H2O (0,4 mL). A esta mezcla se le añadió LiOH (159,4 mg, 3,8 mmol) y se calentó a 45 °C durante 10 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 71 mg (84,4 %) de diol puro.
[0366] Pasos 4 y 5: El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,58 - 8,46 (m, 1H), 7,99 - 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18F3 N7O2 , calc. 446,2, encontrado 446,2.
Ejemplo 39: (R)-2-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridilo)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
[0367]
Figure imgf000058_0001
[0368] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 38 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,58 - 8,46 (m, 1H), 7,99 - 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18F3 N7O2 , calc. 446,2, encontrado 446,2.
Ejemplo 40: 3-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-3-oxetanol
[0369]
Figure imgf000058_0002
[0370] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 21 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,85 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,90 -7,82 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,87 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19N7O3 , calc. 406,2, encontrado 406,1.
Ejemplo 41: 3-(6-{[4-(2-Amino-8-fluoro-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-3-oxetanol
[0371]
Figure imgf000059_0001
[0372] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 21 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,94 (d, J = 1,7 Hz), 2H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,59 (d, J= 6,1 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H16FN7O2 , calc. 394,1, encontrado 394,1.
Ejemplo 42: 3-(6-{[4-(2-Amino-7-fluoro-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridilo )-3-oxetanol [0373]
Figure imgf000059_0002
[0374] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 21 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,90 - 8,79 (m, 2H), 7,91 -7,81 (m, 1H), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,83 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18N7O3 , calc. 424,2, encontrado 424,2.
Ejemplo 43: 4-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)tetrahidro-2H-piran-4-ol [0375]
Figure imgf000059_0003
[0376] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 21 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,84 (s, 1H), 8,58 -8,50 (m, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H)), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 3,7 Hz, 2H), 6,86 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 -3,63 (m, 4H), 2,21 -2,04 (m, 2H), 1,40 (d, J= 13,1 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H24 N7O3 , calc. 434,2, encontrado 434,1. Ejemplo 44: 2-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-metilpropanol
[0377]
Figure imgf000060_0001
[0378] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,80 (s, 1H), 8,59 -8,53 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,58 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,51- 3,45 (m, 2H), 1,19 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H24 N7O2 , calc. 406,2, encontrado 406,2.
Ejemplo 45: 2-(6-{[4-(2-Amino-8-fluoro-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-metilpropanol [0379]
Figure imgf000060_0002
[0380] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,93 -8 ,83 (m, 2H), 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 -7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 3H), 5,87 (s, 2H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H21 FN7O, calc. 394,2, encontrado 394,2.
Ejemplo 46: 2-(6-{[4-(2-Amino-7-fluoro-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-metil propanol
[0381]
Figure imgf000060_0003
[0382] del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino.
1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,58 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H23 FN7O2 , calc.
424,2, encontrado 424,2.
Ejemplo 47: 8-doro-4-[1-({6-[(2-metoxietoxi)metil]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-quinazolinilamina
[0383]
Figure imgf000061_0001
[0384] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 89,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,92 -7,80 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H)), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,59 (ddd, J = 6,0, 3,1, 1,0 Hz, 2H), 3,46 (ddd, J = 6,4, 3,7, 1,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H20ClN7O2, calc. 426,1, encontrado 426,1.
Ejemplo 48: 4-(1-{[6-({[(S)-Tetrahidrofur-2-il]metoxi}metil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8-metoxi-2-quinazolinilamina
[0385]
Figure imgf000061_0002
[0386] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 110 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,86 - 8,72 (m, 1 H), 8,69 - 8,50 (m, 1 H), 7,95 - 7,83 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 2 H), 6,86 (s, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 4,56 (d, J = 3,4 Hz, 2 H), 4,00 - 3,92 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 3,5 Hz, 3 H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 7,9, 7,3 Hz, 1 H), 3,50 - 3,42 (m, 1 H), 1,85 (ddd, J = 15,3, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 1,74 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,51 (dq, J = 11,5, 7,5 Hz, 1 H). ESI MS [M+H]+ para C23 H24 N7O3 , calc. 448,2, encontrado 448,2.
Ejemplo 49: 4-(1-{[6-({[(R)-Tetrahidrofur-2-il]metoxi}metil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8-metoxi-2-quinazolinilamina
[0387]
Figure imgf000061_0003
[0388] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 72 mg de un sólido amarillo. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,86 - 8,72 (m, 1 H), 8,69 - 8,50 (m, 1 H), 7,95 - 7,83 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 2 H), 6,86 (s, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 4,56 (d, J = 3,4 Hz, 2 H), 4,00 - 3,92 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 3,5 Hz, 3 H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 7,9, 7,3 Hz, 1 H), 3,50 - 3,42 (m, 1 H), 1,85 (ddd, J = 15,3, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 1,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,51 (dq, J = 11,5, 7,5 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C23 H24 N7O3 , calc. 448,2, encontrado 448,2.
Ejemplo 50: 4-(6-{[4-(2-amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-1-piperidinacarboxilato de etilo
[0389]
Figure imgf000062_0001
[0390] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,60 -8,52 (m, 1H), 7,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H)), 7,22 -7,11 (m, 3H), 6,87 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,15 -3,96 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,02 -2,75 (m, 3H), 1,87 -1,74 (m, 2H), 1,56 (qd, J= 12,6, 4,2 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25 H29 N8 O3 , calc. 489,2, encontrado 489,2.
Ejemplo 51: 1-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-3-pirrolidinol
[0391]
Figure imgf000062_0002
[0392] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,74 (s, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38 -4,31 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 3H), 3,25 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C21 H23 N8 O2 , calc. 419,2, encontrado 419,1.
Ejemplo 52: 1-(6-{[4-(2-Amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-pirrolidinona
[0393]
Figure imgf000062_0003
[0394] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 6 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (ddd, J = 5,6, 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,25 - 820 (m, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C21 H20 N8 O2 , calc. 417,2, encontrado 417,1.
Ejemplo 53: ácido m-(6-{[4-(2-amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)benzoico
[0395]
Figure imgf000063_0001
[0396] Paso 1: Una solución de bromopiridina (376 mg, 2 mmol, 1 equiv.), ácido arilborónico (432 mg, 2,4 mmol, 1,2 equiv.) y Na2CO3 (424 mg, 4 mmol, 2 equiv.) en dioxano (4 ml) y se desgasificó H2O (2 ml) con N2 durante aprox. 5 minutos y se añadió Pd(dppf)Ch (73 mg, 0,1 mmol, 5% en moles). El recipiente de reacción se calentó a 130 °C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un tapón de SO 2, se concentraron y se usaron sin purificación adicional.
[0397] Paso 2: Se añadió DBU (0,39 mL, 2,6 mmol, 1,3 equiv.) a una solución agitada de sustrato (aprox. 2 mmol) y DPPA (0,56 mL, 2,6 mmol, 1,3 equiv.) en PhMe (2,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se cargó directamente sobre SO 2 y se purificó mediante cromatografía flash sobre SO 2 para producir piridina azida como un aceite espeso (411 mg).
[0398] Paso 3: El éster se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 145 mg de una espuma naranja.
[0399] Paso 4: Se añadió LiOH (solución acuosa 1 M, 0,75 mL, 3 equiv.) a una suspensión de sustrato de triazol (117 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) en THF (0,75 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se añadieron 5 gotas de AcOH y la mezcla de reacción se cargó directamente sobre SiO2 y se purificó mediante cromatografía flash sobre SO 2 para producir el compuesto del título como 113 mg de un polvo amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,89 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,62 - 8,53 (m, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 - 7,90 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H)), 6,85 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 3,89 (d, J = 1,1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24 H19N7O3 , calc. 454,5, encontrado 454,1.
Ejemplo 54: Ácido o-(6-{[4-(2-amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)benzoico [0400]
Figure imgf000063_0002
[0401] El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 53 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 50 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 5,9, 3,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 5H), 7,29 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,20 -7,11 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,89 (d, J= 0,8 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24 H19N7O3 , calc. 454,5, encontrado 454,1.
Ejemplo 55: Ácido p-(6-{[4-(2-amino-8-metoxi-4-quinazolinil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-2-piridil)benzoico [0402]
Figure imgf000064_0001
[0403] El compuesto del titulo se sintetizo de manera similar al ejemplo 53 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 8,6, 1,2 Hz, 2H), 8,07 - 7,95 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24 H19N7O3 , calc. 454,2, encontrado 454,1.
Ejemplo 56: 2-[6-({4-[2-(CidopropNammo)-8-metoxi-4-qumazoNml]-1H-1,2,3-tríazol-1-N}metil)-2-pirídN]-2-propanol [0404]
Figure imgf000064_0002
[0405] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,85 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,80 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 1,36 (s, 6H), 0,69 (m, 2H), 0,51 m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C23 H25 N7O2 , calc. 432,2, encontrado 432,2.
Ejemplo 57: 2-[6-({4-[2-(Isopropilamino)-8-metoxi-4-quinazolinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2-propanol [0406]
Figure imgf000064_0003
[0407] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,87 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 7,82 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,06 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C23 H28 N7O2 , calc. 436,2, encontrado 436,2.
Ejemplo 58: 2-{[4-(2-Amino-8-fluoroquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(2-hidroxipropan-2-ilo )piridin-1-io-1-olato
[0408]
Figure imgf000065_0001
[0409] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 50 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,86 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,36 (ddd, J= 11,2, 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 1,61 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19FN6 O2 , calc. 395,2, encontrado 395,1.
Ejemplo 59: 2-{[4-(2-Amino-7-fluoro-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(2-hidroxipropano-2-il)piridin-1 -io-1 -olato
[0410]
Figure imgf000065_0002
[0411] El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 48 mg de un sólido amarillo. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,92 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,88 (dd, J= 9,3, 5,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,1,2,0 Hz, 1H)), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 -7,14 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,00 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 1,7 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C20 H20 FN7O3 , calc. 426,2, encontrado 426,2.
Ejemplo 60: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazoNn-4-N)-1H-1,2,3-triazol-1-N]metil}-6-[(2S)-1,11-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]piridin-1-io-1-olato
[0412]
Figure imgf000065_0003
[0413] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18F3 N7O3 , calc. 462,1, encontrado 462,2.
Ejemplo 61: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]piridin-1-io-1-olato
[0414]
Figure imgf000065_0004
[0415] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 69,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). ESI MS S [M+H]+ para C20 H18F3 N7O3 , calc. 462,1, encontrado 462,2.
Ejemplo 62: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(1-hidroxicidobutil)piridin-1-io-1-olato
[0416]
Figure imgf000066_0001
[0417] Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 2,0 g (6,7 mmol) de derivado de 2-bromo-piridina disponible comercialmente. A este matraz se añadieron 13,0 ml de THF seco y se enfrió a -78 °C bajo N2. Se añadieron gota a gota 2.7 ml de nBuLi (2,5 M en THF) a la reacción a -78 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió ciclobutanona (0,58 ml, 7,9 mmol) en una parte y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h (CLEM muestra la formación del producto de adición deseado). La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron 6,7 ml de TBAF (1 M en THF). Después de agitar la reacción durante 15 min a 0 °C, se añadieron 50,0 ml de NH4Cl acuoso saturado para extinguir la reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el piridina-diol deseado (570 mg, 48 % en 2 pasos).
[0418] Paso 2: A una solución del diol (570,0 mg, 3,2 mmol) del paso 1 en CH2Ch (4,0 mL) se le añadió difenilfosforilazida (0,8 mL, 3,8 mmol) y DBU (0,6 mL, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h bajo N2. Después de eliminar el CH2Ch, el residuo se volvió a disolver en EtOAc y posteriormente se lavó con H2O (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener la azida deseada (450 mg, 69%).
[0419] Paso 3: A una solución de azida (230 mg, 1,1 mmol) del paso 2 en CH2Ch (3,8 mL) se le añadieron 291,9 mg, 1.7 mmol de mCPBA (75% en agua) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo N2. Después de eliminar el CH2Cl2 , el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el N-óxido deseado (235 mg, 97%).
[0420] Paso 4: El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 68,88 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 7,50 (td, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,95 -6,81 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,60 -2,51 (m, 2H), 2,30 -2,16 (m, 2H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,71 -1,55 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C21 H21 N7O3 , calc. 420,2, encontrado 420,1.
Ejemplo 63: 2-{[4-(2-Ammo-8-fluoroqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-tnazoM-N]metil}-6-(1-hidroxid d obutM)μmdm-1-io-1-olato
[0421]
Figure imgf000067_0001
[0422] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 -7,17 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,30 -2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C20 H18FN7O2 , calc. 408,2, encontrado 408,1.
Ejemplo 64: 2-{[4-(2-Amino-8-cloroquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(1-hidroxicidobutil)piridin-1-io-1-olato
[0423]
Figure imgf000067_0002
[0424] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,04 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,63 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C20H18ClN7O2, calc. 424,1, encontrado 424,1.
Ejemplo 65: 2-{[4-(2-Amino-8-metilquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(1-hidroxicidobutil)piridin-1-io-1-olato
[0425]
Figure imgf000067_0003
[0426] El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 90 mg de un sólido blanco. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-de) 88,92 - 8,85 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 7,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,21 -7,13 67 (m, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 2,56 (dt, J = 8,3, 4,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 1,95 (dt, J = 9,7, 4,9 Hz, 1H), 1,65 (p, J = 8,8 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C21 H21 N7O2 , calc. 404,2, encontrado 404,2.
Ejemplo 66: 2-{[4-(2-Ammo-7-fluoro-8-metoxiqumazolm-4-il)-1H-1,2,3-tnazoM-N]metil}-6-(1-hidroxiddobutMo)μmdm-1-io-1-olato
[0427]
Figure imgf000068_0001
[0428] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 48 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,94 - 8,85 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,45 - 6,39 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,62 -2,53 (m, 2H), 2,32 -2,17 (m, 2H), 2,03 - 1,84 (m, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C21 H20 FN7O3 , calc. 438,2, encontrado 438,2.
Ejemplo 67: 2-{[4-(2-Ammo-6-fluoro-8-metoxiqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-tnazoM-N]metil}-6-(1-hidroxiciclobutMo))piridin-1-io-1-olato
[0429]
Figure imgf000068_0002
[0430] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8,92 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,90 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,63­ 2,56 (m, 2 H), 2,26 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,95 (s, 1H), 1,64 (s, 1H); ESI MS [M+H]+ para C21 H20 FN7O3 , calc. 438,2, encontrado 438,2.
Ejemplo 68: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(4-hidroxioxan-4-il)piridin-1-io-1-olato
[0431]
Figure imgf000068_0003
[0432] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,90 (s, 1H), 8,63 -8,56 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H)), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 -7,13 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 -3,69 (m, 4H), 2,47 -2,36 (m, 2H), 1,71 (d, J = 12,9 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H24 N7O4 , calc. 450,2, encontrado 450,1. Ejemplo 69: 2-{[4-(2-Ammo-7-metoxiqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-tnazoM-N]metil}-6-(3-hidroxM,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)piridin-1 -io-1 -olato
[0433]
Figure imgf000069_0001
[0434] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 62 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 9 mg de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,27 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,08 - 3,96 (m, 2H), 3,89 (d, J= 2,0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19N7O5 S, calc. 470,1, encontrado 470,1.
Ejemplo 70: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)piridin-1 -io-1 -olato
[0435]
Figure imgf000069_0002
[0436] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,89 (s, 1H), 8,63 - 8,55 (m, 1H), 7,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (d, J= 3,7 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H24 N7O3 , calc. 422,2, encontrado 422,2.
Ejemplo 71: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(1-metoxi-2-metilpropano-2-il)piridin-1 -io-1 -olato
[0437]
Figure imgf000069_0003
[0438] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,88 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 5,8, 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,41 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C22 H26 N7O3 , calc. 436,2, encontrado 436,2.
Ejemplo 72: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-ciclopropilpiridin-1-io-1-olato
[0439]
Figure imgf000069_0004
[0440] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 35 mg de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,67 -8,54 (m, 1H), 7,34 -7,22 (m, 1H), 7,17 (ddt, J = 5,9, 4,2, 2,1 Hz, 4H), 6,89 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 1,08 (dq, J = 7,6, 3,3, 2,7 Hz, 2H), 0,83 (tq, J = 6,6, 4,2, 3,1 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C20 H19N7O2 , calc. 390,2, encontrado 390,2.
Ejemplo 73: 2-{[4-(2-Ammo-8-doroqumazoMn-4-il)-1H-1,2,3-tnazoM-N]metil}-6-(ddobut-1-en-1-N)μmdma-1-io-1-olato
[0441]
Figure imgf000070_0001
[0442] RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 -7,40 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 -7,27 (m, 1H), 7,26 -7,14 (m, 3H), 7,09 -7,03 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 2,85 -2,78 (m, 2H), 2,57 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C20H16ClN7O, calc. 406,1, encontrado 406,1.
Ejemplo 74: 8-Metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-2-quinazolinilamina
Ruta 1
[0443]
Figure imgf000070_0002
[0444] Paso 1: Una mezcla de 2,4-dicloro-8-metoxiquinazolina (10 g, 43,65 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3,2-dioxaborolano (12,14 g, 43,65 mmol), Na2CO3 (13,88 g, 130,95 mmol) en tolueno: acetonitrilo: agua (350 mL: 44 mL: 44 mL, 8:1:1) se desgasificó con gas N2 durante 5 minutos, Pd(PPh3)4 (Strem, 2,52 g, Se añadieron 2,18 mmol, 5% en moles y la mezcla de reacción se calentó a 105 °C (temperatura externa) en N2 durante 16 h. La TLC indicó la finalización de la reacción (CH2Ch: EtOAc 1:1), la capa orgánica se separó, la fase acuosa se se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante columna flash (ISCO, columna de 330 g, EtOAc en CH2Ch, 0 a 20 %) para dar el producto ( 1 2 g, 80 %).
[0445] Paso 2: Se cargó un matraz de fondo redondo con 45,5 g (131,9 mmol) del derivado de 2-cloroquinazolina del paso 1, p-metoxibencilamina (103,4 ml, 1,3 mol) y K2CO3 18,2 g (131,9 mmol). A este matraz se añadieron 445 ml de 2-Me-THF seco y se calentó a 80 °C. La reacción se agitó a esta temperatura bajo N2 durante 20 h. Después de enfriar la
[0446] reacción a temperatura ambiente, se filtró el K2CO3 sólido. Al filtrado se añadió 1,0 L de ácido cítrico acuoso al 20%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 200 ml de agua y se secó. Este material bruto seco se trituró con MTBE caliente y se llevó al siguiente paso sin más purificación.
[0447] Paso 3: El producto bruto del paso 2 se suspendió en 187 ml de TFA y se calentó a 70 °C durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 187 mL de agua. A continuación, la mezcla se basificó a = pH 10 usando NaOH 10 N a 0 °C. El precipitado amarillo así obtenido se filtró. El precipitado amarillo del producto así obtenido contiene alguna impureza negra. Para purificar el producto, el material bruto se disolvió en HCl 3 M, se filtraron las motas negras y se volvió a alcalinizar el filtrado a = pH 10 utilizando NaOH 10 N a 0 °C. El precipitado amarillo así obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó a 45 °C para obtener pirazoloquinazolina pura (25,2 g, 79 % en 2 pasos).
Figure imgf000071_0001
[0448] Paso 1: Se disolvió ácido aminobenzoico (154,5 g, 924 mmol) en TFAA (924 ml) a 0 °C con agitación. La mezcla de reacción se concentró después de 30 minutos. La eliminación azeotrópica del TFA residual se logró añadiendo tolueno (300 ml) y concentrando la mezcla resultante tres veces. El producto de benzoxazinona se aisló como 226 gramos de un sólido grisáceo y se usó sin purificación adicional.
[0449] Paso 2: Se disolvió yodopirazol (153 g, 550 mmol, 1,1 equiv.) en THF (2 L) bajo N2 y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota i-PrMgCl (2 M en THF, 300 ml, 600 mmol, 1,2 equiv.) con agitación vigorosa. Después de 60 minutos, se añadió sustrato sólido de benzoxazinona y se retiró el baño de hielo. Después de 45 minutos, se añadió NaOH acuoso al 10 % (720 ml, 2 mol, 4 equiv.) y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de cinco horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl acuoso al 10 % (690 ml, 2 mol, 4 equiv.) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar un aceite viscoso de color amarillo/naranja que se usó sin purificación adicional.
[0450] Paso 3: Se disolvió la aminocetona (aprox. 500 mmol) en MeOH (1,5 L) y se añadió HCl (3 M en MeOH, 500 ml, 3 equiv.). La mezcla se calentó a 65 °C. Después de 60 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un sólido rojizo. El sólido residual se suspendió en iPrOH (1 L) y se calentó a reflujo durante aprox. 1 hora. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con la adición de iPrOH y MTBE y se secó para producir 69 gramos de un sólido amarillento. Nota: La desprotección del grupo THP se produce a temperatura ambiente y el calentamiento es opcional para aumentar la tasa de desprotección.
[0451] Paso 4: Se añadió NH2CN (46,2 g, 7,0 equiv, 1100 mmol) a una mezcla del producto del paso 3 (40 g, 157,2 mmol) en ácido acético (310 mL) en un matraz de fondo redondo de 2 L a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 105 °C (temperatura externa) durante 20 horas con agitación. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con HCl acuoso 4N (310 mL), se calentó a 105 °C (temperatura externa) durante 24 horas. La CLEM indicó que la reacción se había completado, se enfrió a 0 °C, se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH 8 N (520 ml). El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó minuciosamente con agua (2 x 1000 ml) y se secó al vacío para dar la quinazolina del título (29 g, 76%).
Ejemplo 75: 1-[6-(Clorometil)-2-piridil]ciclobutanol
[0452]
Figure imgf000072_0001
[0453] Paso 1: A THF (750 ml) a -78 °C se le añadió n-butiMitio (100 ml, 250 mmol, 2,5 M en hexanos). A continuación, se añadió gota a gota 2-bromo-6-metilpiridina (43,0 g, 250 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió gota a gota ciclobutanona (21,0 g; 300 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Se sentó. Se añadieron NH4Cl(aq) (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se sometió directamente al siguiente paso.
[0454] Paso 2: A una solución del producto bruto del paso 1 y CH2Ch (500 ml) a 0 °C se le añadió m-CPBA (86,3 g, 375 mmol, 75 % p/p). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió NaOH (acuoso) 1 M (500 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material bruto (42,3 g) se recristalizó en MTBE (150 ml) para obtener 28,1 g de material puro. Las aguas madres concentradas (14,5 g) se sometieron a una segunda recristalización con MTBE (50 ml) para obtener 5,01 g adicionales de material puro. Cristales de color marrón claro (33,13 g; 74%).
[0455] Paso 3: A TFAA (1,35 L) a 0 °C se añadió el producto del paso 2 (230 g, 1,28 mol) en porciones para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 35 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (350 ml). Los volátiles se eliminaron por destilación a presión ambiente en tres lotes separados. La destilación ocurre a 104 °C y está sustancialmente completa cuando la temperatura de la cabeza cae por debajo de 90 °C. Se añadió agua (1,2 L) y la fase acuosa se lavó dos veces con CH2Ch (1,2 y 600 mL, respectivamente). La fase acuosa se alcalinizó a pH=10 mediante la adición de NaOH al 20 % (acuoso), se extrajo con CH2Ch:IPA 4:1 (3 x 1,5 L), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite obtenido se volvió a disolver en EtOAc (900 ml), se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo oscuro (188 g; 82%).
[0456] Paso 4: A una suspensión de n-clorosuccinimida (63,2 g, 473 mmol) en CH2Ch (728 mL) a 0 °C se le añadió una solución de trifenilfosfina (124 g, 473 mmol) en CH2Ch (728 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y se añadió el producto del paso 3 (65,2 g, 364 mmol) en CH2Ch (182 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La fase orgánica se extrajo con HCl 0,5 M (ac) (3 x 1,5 L). Los extractos acuosos se alcalinizaron con NaOH 4 M a pH=7 y se extrajeron con MTBE (131 L). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se pasó a través de un tapón de sílice para dar el producto deseado como un aceite de naranja (63,2 g; 88%).
Ejemplo 76: 1-(6-{[4-(2-Ammo-8-metox¡-4-qumazolmM)-1H-p¡razoM-¡l]met¡l}-2-p¡r¡d¡l)c¡clobutano
[0457]
Figure imgf000072_0002
[0458] RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,66 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 -7,07 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,18 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 1,92 - 1,71 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N6 O2 , calc. 403,2, encontrado 403,2.
Ejemplo 77: 2-{[4-(2-Ammo-8-metoxiqumazolm-4-il)-1H-pirazoM-N]metil}-6-(1-hidroxicidobutM)μmdm-1-io-1-olato
[0459]
Figure imgf000073_0001
[0460] Paso 1: A una solución del ejemplo 75 (63,2 g, 320 mmol) en CH2Ch (320 ml) a 0 °C se le añadió m-CPBA (77,2 g, 336 mmol, 75 % p/p). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró a través de Na2SO4 para eliminar el agua. La fase orgánica se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 100 % de EtOAc en hexanos). La solución se concentró, se volvió a disolver en C ^ C h (1 L) y se lavó una vez con NaOH (ac) 0,1 M (1 L). lo organico La fase se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (65,3 g, 96%).
[0461] Paso 2: Se cargó un matraz de fondo redondo con pirazolo-quinazolina (ejemplo 74, 5,0 g, 20,7 mmol), derivado de clorometilpiridina (4,5 g, 21,1 mmol) del paso anterior y K2CO3 (3,2 g, 22,8 mmol). A esta mezcla se le añadieron 84 ml de NMP seca y se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el K2CO3 sólido. Al filtrado se añadieron gota a gota 336 ml de salmuera y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El precipitado amarillo así obtenido se filtró, se lavó con 200 mL de agua y se secó para obtener 7,3 g (84%) de producto puro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,70 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,02 -1,90 (m, 1H), 1,71 -1,58 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C22 H23 N6 O3 , calc. 419,2, encontrado 419,2.
Ejemplo 78: 2-{[4-(2-Ammo-8-fluoroqumo lm -4-N)-1H-1,2,3-tNazoM-N]metil}-6-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)piridin-1-io-1-olato
[0462]
Figure imgf000073_0002
[0463] El compuesto del titulo se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 62 mg de un sólido blanco. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 -7,28 (m, 2H), 7,19 -7,07 (m, 3H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,86 (d, J = 5,3 Hz), 2H), 1,48 -1,31 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H21 FN6 O2 , calc. 409,2, encontrado 409,1.
Ejemplo 79: 2-{[4-(2-Amino-8-metoxiquinolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-1-io-1-olato
[0464]
Figure imgf000074_0001
[0465] El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 24 a partir de los correspondientes derivados de azida y alquino para proporcionar 60 mg de un sólido de color canela. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,3, 7,4 Hz, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,87 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,61 (d, J= 1,8 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21 H22 N6 O3 , calc. 407,2, encontrado 407,2.
Métodos analíticos:
[0466]
LC: serie Agilent 1100; Espectrómetro de masas: Agilent G6120BA, cuád único
Método CL-EM: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 μM, 35 °C, velocidad de flujo de 1,5 ml/min, un gradiente de 2,5 min de 0 % a 100 % B con 0,5 min de lavado al 100 % de B; A = 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo/94,9 % de agua; B = 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de agua / 94,9 % de acetonitrilo Columna flash: ISCO Rf+
CLAR de fase inversa: ISCO-EZ o Agilent 1260; Columna: Kinetex 5 μm EVO C18 100 A; 250 x 21,2 mm (Phenomenex)
Ejemplo biológico
Medición de la actividad del receptor de adenosina de los compuestos utilizando un ensayo funcional CHO-TREx cAMP del receptor de adenosina 2A humano (A2aR)
[0467] El ensayo funcional del antagonista de AMPc (Perkin Elmer) se realizó en células CHO-T-REx inducidas para expresar AzaR humano. Las células se sembraron en una placa Opti blanca de 384 pocillos a una densidad de 1000 a 2500 células por pocillo seguido de incubación con diversas concentraciones de compuesto (que van desde 1 μM a 0 μM) a 37 °C durante 1 hora.
[0468] Se añadió una dilución en serie 1:2 de NECA (Sigma Aldrich) de 1 μM a 0 μM a la mezcla de estimulación celular y se incubó durante 30 min a 37 °C. Después de 30 min de incubación, 5 μL de Ulight-anti-cAMP (dilución 1:150 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) y 5 μL de trazador Eu-cAMP (dilución 1:50 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) se añadieron las células y se incubaron durante una hora. La señal FRET se detectó con un lector de placas multimarca Envision (Perkin Elmer) cargado con filtros de excitación de 615 nm y filtros de emisión de 665 nm.
[0469] El análisis de datos se realizó utilizando GraphPad Prism (versión 7,02) para determinar el Kb de los compuestos de prueba.
Medición de la actividad del receptor de adenosina de los compuestos utilizando un ensayo funcional de cAMP CHOK1 del receptor de adenosina 2B humano
[0470] Se adquirieron células CHO-K1 que expresan de forma estable el receptor de adenosina 2B humano (A2bR: Cat. N.° M000329, GenScript) de GenScript Inc., Piscataway, NJ 08854, EE. UU.
[0471] El ensayo funcional del antagonista de AMPc (Perkin Elmer) se realizó en células CHO-K1 que expresan de forma estable el A2bR humano. Se sembraron 1 x 106 células en matraces T75 y se cultivaron a 37 °C y CO2 al 5 % durante la noche. A continuación, se sembraron 2000-4000 células/pocillo de células A2bR CHO-K1 expresadas de forma estable en una placa Opti blanca de 384 pocillos, seguido de incubación del compuesto 1 a diversas concentraciones (que van desde 1 mM a 0 mM) a 37 °C durante 1 hora.
[0472]
[0473] Se añadió una dilución en serie 1:2 de NECA (Sigma Aldrich) de 1 μM a 0 μM a la mezcla de estimulación celular y se incubó durante 30 min a 37 °C. Después de 30 min de incubación, 5 μL de Ulight-anti-cAMP (dilución 1:150 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) y 5 μL de trazador Eu-cAMP (dilución 1:50 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) se añadieron las células y se incubaron durante una hora. La señal FRET se detectó con un lector de placas multimarca Envision (Perkin Elmer) cargado con filtros de excitación de 615 nm y filtros de emisión de 665 nm.
[0474] El análisis de datos se realizó utilizando GraphPad Prism (versión 7,02) para determinar el κΒ de los compuestos de prueba.
Tabla 1: Ejemplos específicos (Potencia: A2aR y A2bR Kb: significa > 1 μM, + significa 100 nM a 1 μM, ++ significa <
100 nM)
Figure imgf000075_0001
(Continuación)
Figure imgf000076_0001
(Continuación)
Figure imgf000077_0001
(Continuación)
Figure imgf000078_0001
(Continuación)
Figure imgf000079_0001
(Continuación)
Figure imgf000080_0001
[0475] En el presente documento se describen formas de realización particulares de esta invención, incluido el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Al leer la descripción anterior, las variaciones de las formas de realización descritas pueden resultar evidentes para las personas que trabajan en la técnica, y se espera que los expertos en la técnica puedan emplear tales variaciones según corresponda. En consecuencia, se pretende que la invención se practique de forma diferente a como se describe específicamente en este documento, y que la invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del objeto enumerado en las reivindicaciones adjuntas según lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las variaciones posibles de los mismos está abarcada por la invención a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I)
Figure imgf000081_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que
el subíndice m es 0 o 1, lo que indica una piridina cuando m es 0 o un N-óxido de piridina cuando m es 1; G1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
cada uno de R3a y R3b es independientemente H o alquilo C1-3 ;
Ría y Rib se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
i) H,
ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7,
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; y
vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillo de heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada Y es cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo de heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada uno de R2 y R4 es independientemente H o alquilo C1-3;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8 , fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y -O-alquilo C1-8;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo, -O-alquilo C1-8 , oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , hidroxilo y oxo;
el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , haloalquilo C1-8 , -O-alquilo C1-8, -X1-O- alquilo C1-8 , -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-O-X1-O-alquilo C1.8 , -C(O)ORa, halógeno, ciano, fenilo, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3.8 y -X2-Z, donde X2 se selecciona de grupo que consta de alquileno C1-6 , -alquileno C1.6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, -C(O)- y -S(O)2-, Z es 4 a heterocicloalquilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillo heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11;
cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8 , -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1.8 , -S(O)2-alquilo C1-6 ,
-C(O)nRdRe y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10a-d está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en vértices de anillos adyacentes están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa;
y cada Ra es H o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 , -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)ORa y -X1-C(O)ORa; y
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 , -S(O)2-alquilo C1.6.
2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del Grupo A o B, en el que: Grupo A:
(i) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ia):
Figure imgf000082_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; o (ii) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ib):
Figure imgf000082_0002
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; opcionalmente en donde al menos uno de R10a, R10b, R10c y R10d es metoxi; o
Grupo B:
(i) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ic):
Figure imgf000082_0003
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; o (ii) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Id):
Figure imgf000083_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
(i) alquilo C1-8 , -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8 , -O-X1-O-alquilo C1-8 , -X1-OX1-O-alquilo C1-8 , en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11; o
(ii) -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C3-8 y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , -alquileno C1-6-O-, -C(O)- y -S(O)2-, Z es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo de heteroátomo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y donde cada de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(i) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ie):
Figure imgf000083_0002
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o (ii) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (If):
Figure imgf000083_0003
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o (iii) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ig):
Figure imgf000084_0001
farmacéuticamente aceptables;
1 que tiene la Fórmula (Ih):
Figure imgf000084_0002
farmacéuticamente aceptables;
1 que tiene la fórmula (Ii):
Figure imgf000084_0003
farmacéuticamente aceptables;
1 que tiene la fórmula (Ij):
Figure imgf000084_0004
rmacéuticamente aceptables;
Figure imgf000084_0005
que tiene la Fórmula (Ik):
Figure imgf000085_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que cada Rx es independientemente alquilo C1-C3 , y opcionalmente los dos grupos Rx se unen para formar un 4 anillo de, 5 o 6 miembros; o
(viii) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Il):
Figure imgf000085_0002
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde cada uno de R10a, R10b y R10c se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 , halo, ciano, -O-alquilo C1-8 , -X1-O -alquilo C1-8 , -OX1-O-alquilo C1-8 , y en el que cada uno de dichos R10a, R10b y R10c está opcionalmente sustituido con 1-3 R12
5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
(i) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000086_0001
o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o
(ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección, mediada al menos en parte por el receptor de adenosina A2A. (A2aR) o el receptor de adenosina A2B (A2bR), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite, opcionalmente en el que:
(i) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada al menos en parte por A2aR, opcionalmente en el que dicho compuesto se administra en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR;
o (ii) dicha enfermedad, trastorno o condición está mediada al menos en parte por A2bR;
o (iii) dicha enfermedad, trastorno o condición está mediada al menos en parte por A2AR y A2BR,
donde dicho compuesto se administra opcionalmente en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona del Grupo A o B:
Grupo A: en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es cáncer, opcionalmente en el que:
(i) dicho cáncer es un cáncer de próstata, colon, recto, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículo, cabeza, cuello, piel (incluyendo melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial, glóbulos blancos (incluyendo linfoma y leucemia), esófago, mama, músculo, tejido conectivo, pulmón (incluyendo carcinoma de pulmón de células pequeñas y carcinoma de pulmón de células no pequeñas), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; o
es glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma (incluido el sarcoma de Kaposi), coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo o seminoma testicular; o (ii) dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, cáncer de ovario, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cáncer de cuello y cáncer de esófago; o
(iii) dicho compuesto se administra en un régimen terapéutico que comprende además la administración de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o doxorrubicina; o
Grupo B: en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario,
opcionalmente en el que dicha enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, anemia, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y otros eccemas, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple.
9. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de la misma, y al menos un agente terapéutico adicional.
10. La combinación de la reivindicación 9, en la que el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o modulador de la inflamación, un agente antihipercolesterolemia, un agente antiinfeccioso o radiación.
11. La combinación de la reivindicación 9, en donde el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario, opcionalmente en donde el inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del Grupo A o B:
Grupo A: en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, BTLA, LAG3, un miembro de la familia B7, TIM3, TIGIT o CTLA4, donde opcionalmente:
(i) dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de PD1 o PDL 1; o
(ii) dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab, avelumab, atezolizumab y durvalumab;
opcionalmente que comprende además un agente terapéutico adicional que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en el que el agente terapéutico adicional bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando;
o
Grupo B: en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT, opcionalmente en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando.
12. La combinación de la reivindicación 11, donde:
(i) la combinación comprende además un agente quimioterapéutico,
opcionalmente donde el agente quimioterapéutico comprende un agente quimioterapéutico basado en platino o basado en antraciclina, por ejemplo donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina; y/o
(ii) la combinación comprende además radiación.
13. La combinación de la reivindicación 9, donde el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, opcionalmente donde: el agente quimioterapéutico comprende un agente quimioterapéutico a base de platino o a base de antraciclina, por ejemplo un agente quimioterapéutico a base de platino o a base de antraciclina agente seleccionado del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina, donde opcionalmente la combinación comprende además radiación.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar el cáncer en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del compuesto y en al menos un agente terapéutico adicional, opcionalmente en el que al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del Grupo A o del Grupo B:
Grupo A: un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o modulador de la inflamación, un agente contra la hipercolesterolemia, un agente anti -agente infeccioso o radiación; o
Grupo B: un inhibidor del punto de control inmunitario, opcionalmente:
(i) en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, BTLA, LAG3, un miembro de la familia B7, TIM3, TIGIT o CTLA4, opcionalmente:
en el que dicho el inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de PD1 o PDL1; y/o donde dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab, avelumab, atezolizumab y durvalumab, donde opcionalmente el inhibidor del punto de control inmunitario comprende además un agente terapéutico adicional que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en el que el agente terapéutico adicional bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando;
o (ii) en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT, opcionalmente en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando; y/o
(iii) donde el método de tratamiento comprende además un agente quimioterapéutico, opcionalmente donde el agente quimioterapéutico comprende un agente quimioterapéutico basado en platino o basado en antraciclina, por ejemplo donde el agente quimioterapéutico basado en platino o basado en antraciclina se selecciona de el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina,
en el que opcionalmente el método de tratamiento comprende además radiación.
15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que:
(i) dicho compuesto y dicho al menos un agente terapéutico adicional se administran en combinación; o (ii) dicho compuesto y dicho al menos un agente terapéutico adicional se administran secuencialmente;
o (iii) los periodos de tratamiento para la administración del compuesto y el al menos un agente terapéutico adicional se superponen.
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