ES2951809T3 - Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen un compuesto que es un inhibidor de al menos uno de los receptores de adenosina A2A y A2B, y composiciones que contienen el compuesto y métodos para sintetizar el compuesto. El uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, trastornos y afecciones, incluidos trastornos relacionados con el cáncer y el sistema inmunitario que están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A y/o el receptor de adenosina A2B. receptor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas

Esta solicitud es una solicitud que reivindica un beneficio prioritario en virtud de 35 USC § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/507,540 presentada el 17 de mayo de 2017.

Declaración sobre los derechos a las invenciones realizadas bajo la investigación y el desarrollo patrocinados federalmente

No aplica

Referencia a una “ lista de secuencias”, una tabla o un anexo de lista de programas informáticos presentado en un disco compacto

No aplica

Antecedentes de la invención

La adenosina es un compuesto nucleósido de purina que comprende un complejo de adenina y una molécula de azúcar ribosa (ribofuranosa). La adenosina se produce naturalmente en los mamíferos y desempeña funciones importantes en varios procesos bioquímicos, incluida la transferencia de energía (como trifosfato de adenosina y monofosfato de adenosina) y la transducción de señales (como monofosfato de adenosina cíclico). La adenosina también actúa en los procesos asociados con la vasodilatación, que incluyen la vasodilatación cardíaca, y actúa como un neuromodulador (por ejemplo, se considera que se involucra en la promoción del sueño). Además de su implicación en estos procesos bioquímicos, la adenosina se utiliza como agente antiarrítmico terapéutico para tratar, por ejemplo, la taquicardia supraventricular. Como se discute más adelante en el presente documento, los tumores evaden las respuestas del huésped al inhibir la función inmunitaria y promover la tolerancia, y se ha mostrado que la adenosina desempeña una función importante en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. Se ha establecido que la señalización de adenosina a través de los A2aR y A2bR, expresada en una variedad de subconjuntos de células inmunitarias y células endoteliales, tiene una función importante en la protección de los tejidos durante las respuestas inflamatorias. Como tal, bajo ciertas condiciones, la adenosina protege a los tumores de la destrucción inmunitaria (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193: 399-441).

Los receptores de adenosina son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína g con adenosina como ligando endógeno. Los cuatro tipos de receptores de adenosina en humanos se denominan A1, A2A, A2B y A3. La modulación de A1 se ha propuesto para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, trastornos neurológicos, asma e insuficiencia cardiaca y renal; se han propuesto antagonistas de A2A para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson; la modulación de A2B se ha propuesto para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, enfermedades pulmonares crónicas, que incluyen el asma; y la modulación de A3 se ha propuesto para el manejo y tratamiento de, por ejemplo, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, glaucoma, cáncer y apoplejía.

Históricamente, los moduladores de los receptores de adenosina no han sido selectivos. Esto es aceptable en ciertas indicaciones, tales como cuando el agonista endógeno adenosina, que actúa sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco, se administra por vía parenteral para el tratamiento de taquicardia grave. Sin embargo, el uso de agonistas y antagonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipo proporciona el potencial para lograr los resultados deseados mientras minimiza o elimina los efectos adversos.

Como tal, subsiste la necesidad en la técnica de agonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipos. La presente invención aborda esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.

Breve resumen de la invención

La presente invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con propósitos informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso en métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

En el presente documento se proporciona un compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,

G1 es N o CR3a;

G2 es N o CR3b;

R3a y R3b son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

R1a y R1b cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iv) -C(O)-R6,

v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇,

vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇; y

vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R₈, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillos de heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

cada Y es cicloalquilo C₃-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

R2 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

cada X1 es alquileno C1-6;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C₃-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;

cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo, y -O-alquilo C1-8;

cada R₇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, -O-alquilo C1-8, oxo, y C(O)ORa;

cada R₈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, y oxo;

el subíndice n es 0, 1,2 o 3;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-O-X1-O-alquilo C1-8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-NH-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11;

cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1-6, -C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene desde 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10a-d se sustituye opcionalmente con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en los vértices de anillos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C₃-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H o alquilo C1-6;

cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1.6, -C(O)ORa,

y -X1-C(O)ORa; y

cada Rd y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1.6.

También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno, o afección, mediada al menos en parte por el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto a un sujeto que lo necesite; en el que la enfermedad, trastorno, o afección es un cáncer o una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario.

También se proporciona una combinación que comprende un compuesto definido en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.

También se proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar cáncer en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y un inhibidor del punto de control inmunitario. En las realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR) y composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden los compuestos. Dichos compuestos, que incluyen los métodos de su síntesis y las composiciones, se describen en detalle a continuación.

También se divulga el uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de una diversa gama de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas, en su totalidad o en parte, por el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR). Dichas enfermedades, trastornos y afecciones se describen en detalle en otra parte del presente documento. A menos que se indique lo contrario, cuando se describen en el presente documento los usos de los compuestos de la presente divulgación, se debe entender que dichos compuestos pueden estar en forma de una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica).

Como se discute a continuación, aunque se considera que los compuestos de la presente invención afectan su actividad mediante la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de los compuestos para poner en práctica la invención. Se prevé que los compuestos pueden afectar alternativamente su actividad a través de la inhibición directa o indirecta de la adenilil ciclasa. También se prevé que los compuestos pueden afectar su actividad a través de la inhibición tanto del receptor A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2BR) así como adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente en el presente documento como inhibidores del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR), se debe entender que el término “inhibidores de A2AR/A2BR” abarca compuestos que actúan individualmente a través de la inhibición de A2aR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan a través de la inhibición de A2aR, A2bR, y adenilil ciclasa.

Se encuentra que los receptores de adenosina de superficie celular A2A y A2B están regulados al alza en varias células tumorales. Por lo tanto, los antagonistas de los receptores de adenosina A2A y/o A2B representan una nueva clase de productos terapéuticos oncológicos prometedores.

La activación del receptor de adenosina A2A da como resultado la inhibición de la respuesta inmunitaria a los tumores a través de la supresión de la función de las células T reguladoras y la inhibición de la citotoxicidad de las células destructoras naturales y la actividad CD4+/CD8+ específica del tumor. Por lo tanto, la inhibición de este subtipo de receptor por antagonistas específicos puede potenciar la inmunoterapia en la terapia del cáncer. La activación del receptor de adenosina A2B desempeña una función en el desarrollo de tumores a través de la regulación al alza de los niveles de expresión de factores angiogénicos en células endoteliales microvasculares. [Véase, por ejemplo, P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]. Más aún, se ha mostrado que el bloqueo del receptor de adenosina 2A aumenta la eficacia de anti-PD-1 a través de respuestas potenciadas de células T antitumorales (P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 Publicado el 11 de febrero de 2015). Una discusión más completa de las funciones de los A2aR y la A2bR se expone a continuación.

Receptor de adenosina 2A (A2aR)

El A2aR (también conocido como ADORA2A) es un receptor acoplado a proteína g (GPCR), cuyos miembros de la familia poseen siete hélices alfa transmembrana. En base a su estructura cristalográfica, el A2aR comprende un bolsillo de unión a ligando distinto del de otros GPCR determinados estructuralmente (por ejemplo, el receptor adrenérgico beta-2).

Como se expone en otra parte del presente documento, la adenosina está implicada en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. El A2aR desempeña una función crítica y no redundante en la mediación de las respuestas antiinflamatorias inducidas por adenosina. El A2aR regula negativamente las respuestas inmunitarias y, por lo tanto, se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la activación del A2aR es un medio viable para potenciar la inmunoterapia.

Como se señaló anteriormente, la activación del A2aR impacta la respuesta inmunitaria adaptativa; a modo de ejemplo, el A2aR protege al huésped de la destrucción excesiva de tejido no solo al inhibir de forma aguda la función de las células T, sino también al promover el desarrollo de células T reguladoras. Debido a que la activación de A2aR es un potente inhibidor de las respuestas inmunitarias adaptativas; la adenosina derivada de tumores se ha implicado en el bloqueo de la inmunidad antitumoral.

Además de sus otras funciones, el A2aR ha estado implicado en la potenciación selectiva de las citocinas antiinflamatorias, la promoción de la regulación al alza de PD-1 y CTLA-4, la promoción de la generación de células T reguladoras LAG-3 y Foxp3+ y la mediación de la inhibición de las células T reguladoras. PD-1, CTLA-4 y otros puntos de control inmunitarios se discuten más adelante en el presente documento. Como todas estas propiedades inmunosupresoras se han identificado como mecanismos por los cuales los tumores evaden las respuestas del huésped, un régimen inmunoterapéutico contra el cáncer que incluye un antagonista de A2aR puede dar como resultado una inmunoterapia tumoral potenciada. Véase en general, Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769.

Es probable que los antagonistas de A2aR desempeñen una función importante en la quimioterapia y la radioterapia. Mecánicamente, se ha propuesto que la administración concomitante de los antagonistas A2AR durante la quimioterapia o la radioterapia conducen a la expansión de las células T específicas del tumor y, al mismo tiempo, previenen la inducción de células T reguladoras específicas del tumor. Además, se considera que la combinación de los antagonistas de A2AR con vacunas contra tumores proporciona al menos un efecto aditivo en vista de sus mecanismos de acción divergentes. Finalmente, los antagonistas de A2AR se pueden utilizar con mayor eficacia en combinación con vacunas contra tumores y otros bloqueadores de puntos de control. A modo de ejemplo, el bloqueo de la participación de PD-1 y la inhibición de A2AR podría mitigar la capacidad de los tumores para desactivar las células T efectoras específicas del tumor (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193: 399-441). Más aún, se ha encontrado que la señalización de adenosina a través del receptor A2AR es un bucle de retroalimentación negativa prometedor, y los estudios preclínicos han confirmado que el bloqueo de la activación de A2AR puede potenciar notablemente la inmunidad antitumoral (Sitkovski, MV, et al. (2014) Cancer Immun Res 2: 598­ 605).

Receptor de adenosina 2B (A2BR)

El A2bR (también conocido como ADORA2B) es un GPCR encontrado en muchos tipos de células diferentes. Requiere concentraciones más altas de adenosina para su activación que otros subtipos de receptores de adenosina (por ejemplo, A1R, A2AR, y A3R) (Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). Dichas condiciones se han visto, por ejemplo, en tumores en los que comúnmente se observa hipoxia. A diferencia de los otros subtipos de receptores de adenosina, el A2BR puede desempeñar una función importante en las afecciones fisiopatológicas asociadas con la liberación masiva de adenosina. Por lo tanto, el bloqueo o estimulación selectivos de este subtipo de receptor de adenosina puede no interferir con las numerosas funciones fisiológicas importantes de la adenosina mediadas a través de otros subtipos de receptor de adenosina. Sin embargo, la ruta que conduce a la inhibición mediada por A2BR no se entiende completamente.

La angiogénesis representa un mecanismo fundamental para el crecimiento tumoral. El proceso de angiogénesis está altamente regulado por una gama de factores angiogénicos y es desencadenado por la adenosina bajo circunstancias particulares que están asociadas con la hipoxia. El A2BR se expresa en células endoteliales microvasculares humanas, en donde desempeña una función importante en la regulación de la expresión de factores angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En ciertos tipos de tumores, se ha observado que la hipoxia provoca una regulación al alza de los A2bR, sugiriendo que los A2bR desempeñan una función crítica en la mediación de los efectos de la adenosina en la angiogénesis. Por lo tanto, el bloqueo de los A2bR puede limitar el crecimiento tumoral al limitar el suministro de oxígeno a las células tumorales. Además, los experimentos que implican la activación de la adenilato ciclasa indican que los A2bR son el único subtipo de receptor de adenosina en ciertas células tumorales, lo que sugiere que los antagonistas A2bR pueden exhibir efectos en tipos de tumores particulares (véase, por ejemplo, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492).

Los datos recientes complican la comprensión de la función precisa de los moduladores de A2bR. Como se discutió anteriormente, los datos confirman que los A2bR desempeñan una función importante en la mediación de los efectos de la adenosina sobre el crecimiento y la progresión del tumor. De hecho, la inhibición de la angiogénesis y la inhibición de la fosforilación de ERK 1/2 representan los efectos más interesantes para un posible tratamiento contra el cáncer en base a A2bR como una diana. Sin embargo, aunque la inhibición de la angiogénesis requiere el uso de los antagonistas de A2bR, la inhibición de la señalización del crecimiento a través de otras rutas clínicamente relevantes (por ejemplo, la ruta de la MAP quinasa) se podría lograr a través del tratamiento con agonistas A2bR (véase, por ejemplo, Graham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26). Los resultados de la experimentación adicional pueden indicar que tanto los agonistas como los antagonistas proporcionarán opciones útiles para el tratamiento en combinación con otras medidas terapéuticas si se utilizan en diferentes etapas de la enfermedad y su tratamiento. En un aspecto particular, se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen la Fórmula (I):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,

G1 es N o CR3a;

G2 es N o CR3b;

R3a y R3b son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

R1a y R1b cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en

i) H

ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iv) -C(O)-R6,

v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇, y

vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇; o

vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R₈, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillos de heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

cada Y es cicloalquilo C₃-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

R2 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

cada X1 es alquileno C1-6;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C₃-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;

cada R6 es alquilo Ci-s o Y, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo, y -O-alquilo Ci-s;

cada R₇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-s, hidroxilo, -O-alquilo C1-8, oxo, y C(O)ORa;

cada R₈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, y oxo;

el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1.8, -O-X1-O-alquilo C1.8, -X1-O-X1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11;

cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1.8, -O-X1-O-alquilo C1.8, -S(O)₂-alquilo C1.6, -C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene desde 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10a-d se sustituye opcionalmente con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en los vértices de anillos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C₃-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -C(O)ORa;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y

cada Ra es H o alquilo C1-6;

cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1-6, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa; y

cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1.6.

En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos para uso en los métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto (por ejemplo, un humano) comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento, compuestos para uso en los métodos para tratar o prevenir un cáncer en un sujeto al administrar al sujeto al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR. En algunas realizaciones, la inmunosupresión mediada por A2aR está mediada por una célula presentadora de antígeno (APC).

Los ejemplos de los cánceres que se pueden tratar utilizando los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: cánceres de próstata, colorrectal, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículo, cabeza, cuello, piel (que incluye melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial, glóbulos blancos (que incluyen linfoma y leucemia), esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón (que incluye carcinoma de pulmón de células pequeñas y carcinoma de células no pequeñas), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo y seminoma testicular. En algunas realizaciones de la presente invención, el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino o sarcoma de Kaposi. Los cánceres que son candidatos para el tratamiento con los compuestos y composiciones de la presente invención se discuten más adelante.

También se divulgan métodos para tratar a un sujeto que recibe un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre de sangre periférica al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR suficiente para aumentar la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado al antígeno tumoral, retardar el tiempo hasta la recaída de la neoplasia maligna posterior al trasplante, aumentar el tiempo de supervivencia sin recaída posterior al trasplante y/o aumentar la supervivencia posterior al trasplante a largo plazo.

También se divulgan en el párrafo siguiente métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso (por ejemplo, una infección viral) en un sujeto (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR (por ejemplo, un inhibidor novedoso de la presente invención). El trastorno infeccioso es una infección viral (por ejemplo, una infección viral crónica), una infección bacteriana, una infección fúngica o una infección parasitaria. La infección viral es el virus de la inmunodeficiencia humana o citomegalovirus.

En aún otras realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos para uso en métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario en un sujeto (por ejemplo, un humano), que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento. A continuación se describen ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario.

Otras enfermedades, trastornos y afecciones que se pueden tratar o prevenir, en su totalidad o en parte, mediante la modulación de la actividad A2AR/A2BR son indicaciones candidatas para los compuestos inhibidores de A2AR/A2BR como se proporciona en el presente documento.

También se proporciona en el presente documento el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en combinación con uno o más agentes adicionales. El uno o más agentes adicionales pueden tener algo de la actividad moduladora del receptor de adenosina A2A y/o receptor de adenosina A2^b; alternativamente, pueden funcionar a través de distintos mecanismos de acción. En algunas realizaciones, dichos agentes comprenden radiación (por ejemplo, radioterapia localizada o radioterapia corporal total) y/u otras modalidades de tratamiento de naturaleza no farmacológica. Cuando se utiliza una terapia de combinación, el(los) compuesto(s) descrito(s) en el presente documento y el(los) agente(s) adicional(es) puede(n) estar en forma de una única composición o de múltiples composiciones, y las modalidades de tratamiento se pueden administrar de manera simultánea, secuencial o a través de algún otro régimen. A modo de ejemplo, la presente invención contempla un régimen de tratamiento en el que una fase de radiación va seguida de una fase quimioterapéutica. La terapia de combinación puede tener un efecto aditivo o sinérgico. A continuación se describen otros beneficios de la terapia de combinación.

En realizaciones particulares, se proporcionan en el presente documento compuestos para utilizar en métodos en los que los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento se utilizan en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Se ha mostrado que el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da como resultado la amplificación de las respuestas de células T específicas de antígeno, es un enfoque prometedor en los productos terapéuticos contra cáncer humano. Los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están regulados al alza selectivamente en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando de PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); y Receptores Inhibidores Destructores. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, y la terapia de combinación con los mismos, se discuten en detalle en otra parte del presente documento.

En otras realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos para uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones y al menos un agente quimioterapéutico, dichos agentes, incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán y mostaza de uracilo; aziridinas tales como tiotepa; ésteres de metanosulfonato tales como busulfán; análogos de nucleósidos (por ejemplo, gemcitabina); nitrosoureas tales como carmustina, lomustina y estreptozocina; inhibidores de la topoisomerasa 1 (por ejemplo, irinotecán); complejos de platino tales como cisplatino y carboplatino; alquiladores biorreductores tales como mitomicina, procarbazina, dacarbazina y altretamina); agentes de rotura de cadenas de ADN (por ejemplo, bleomicina); inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etopósido y tenipósido); agentes de unión al surco menor del ADN (por ejemplo, plicamidina); antimetabolitos (por ejemplo, antagonistas de folato tales como metotrexato y trimetrexato; antagonistas de pirimidina tales como fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina y floxuridina; antagonistas de purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginasa e inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como hidroxiurea); agentes interactivos con tubulina (por ejemplo, vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de epotilona y paclitaxel); agentes hormonales (por ejemplo, estrógenos; estrógenos conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianisén; idenestrol; progestágenos tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol; y andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona y metiltestosterona); corticosteroides suprarrenales (por ejemplo, prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona); agentes liberadores de hormona luteinizante o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, acetato de leuprolida y acetato de goserelina); y antígenos antihormonales (por ejemplo, tamoxifeno, agentes antiandrógenos tales como flutamida y agentes antisuprarrenales tales como mitotano y aminoglutetimida). La presente invención también contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR en combinación con otros agentes conocidos en la técnica (por ejemplo, trióxido de arsénico) y otros agentes quimioterapéuticos desarrollados en el futuro.

En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos para uso en el tratamiento del cáncer en los que una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones se administra en combinación con al menos un agente quimioterapéutico, lo que da como resultado una tasa de supervivencia del cáncer mayor que la tasa de supervivencia del cáncer observada al administrar cualquiera de los dos solos. En realizaciones adicionales dirigidas a compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones en combinación con al menos un agente quimioterapéutico da como resultado una reducción del tamaño del tumor o una ralentización del crecimiento del tumor mayor que la reducción del tamaño del tumor o el crecimiento del tumor observado por la administración de un solo agente.

En realizaciones adicionales, la presente invención contempla compuestos para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones y al menos un inhibidor de la transducción de señales (STI). En una realización particular, el al menos una STI se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa bcr/abl, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), inhibidores del receptor her-2/neu e inhibidores de la farnesil transferasa (FTI). Otros agentes STI candidatos se exponen en otra parte del presente documento.

También se divulgan métodos para aumentar el rechazo de células tumorales en un sujeto que comprende administrar un inhibidor de A2AR/A2BR en conjunto con al menos un agente quimioterapéutico y/o radioterapia, en el que el rechazo resultante de las células tumorales es mayor que el obtenido al administrar ya sea el inhibidor de A2AR/A2BR, el agente quimioterapéutico o la radioterapia sola.

En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones y al menos un inmunomodulador distinto de los inhibidores de A2AR/A2BR. En realizaciones particulares, el al menos un inmunomodulador se selecciona del grupo que consiste en CD4OL, B7, B7RP1, anti-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, ligando 4-IBB, vacuna contra el cáncer de células dendríticas, IL2, IL12, ELC/ CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13 y anti-IL-10. Otros agentes inmunomoduladores candidatos se exponen en otra parte del presente documento.

También se divulgan métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso (por ejemplo, una infección viral) en un sujeto (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios agente(s) antiinfeccioso(s)

En algunas realizaciones de la presente invención, el agente terapéutico adicional es una citocina, que incluye, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el ligando flt3. También se divulgan métodos para tratar o prevenir una infección viral (por ejemplo, una infección viral crónica) que incluyen, pero no se limitan a, el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del papiloma humano (VPH), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, virus coxsackie y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El uso de los compuestos divulgados en el presente documento para tratar la infección (ya sea solos o como un componente de la terapia de combinación) se discute más adelante.

También se describe en el párrafo siguiente, el tratamiento de un trastorno infeccioso efectuado a través de la coadministración de una vacuna en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención. La vacuna es una vacuna antiviral que incluye, por ejemplo, una vacuna contra el VIH. La vacuna es eficaz contra la tuberculosis o la malaria. La vacuna es una vacuna tumoral (por ejemplo, una vacuna eficaz contra el melanoma); la vacuna tumoral puede comprender células tumorales modificadas genéticamente o una estirpe celular modificada genéticamente, que incluye células tumorales modificadas genéticamente o una estirpe celular modificada genéticamente que ha sido transfectada para expresar el factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-C SF). La vacuna incluye uno o más péptidos inmunogénicos y/o células dendríticas.

También se divulgan métodos para utilizar los compuestos descritos en el presente documento en combinación con uno o más agentes antimicrobianos.

También se divulga el tratamiento de una infección al administrar un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico adicional, un síntoma de infección observado después de administrar tanto el inhibidor de A2AR/A2BR y el agente terapéutico adicional mejoran con respecto al mismo síntoma de infección observado después de administrar cualquiera de los dos solos. El síntoma de infección observado puede ser la reducción de la carga viral, aumento en el recuento de células T CD4+, disminución de infecciones oportunistas, aumento del tiempo de supervivencia, erradicación de infecciones crónicas o una combinación de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

No aplicable

Descripción detallada de la invención

Antes de que se describa más detalladamente la presente invención, se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones particulares expuestas en el presente documento, y también se debe entender que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir solo realizaciones particulares, y no pretende ser limitante.

Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima parte de la unidad del límite menor de menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños se pueden incluir independientemente en los rangos más pequeños, y también están abarcados dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido específicamente en el rango establecido. Cuando el rango establecido incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto con conocimientos básicos en la técnica a la que pertenece esta invención.

Como se utiliza en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones se pueden redactar para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como “únicamente”, “solo” y similares en relación con la mención de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación “negativa”.

Las publicaciones discutidas se proporcionan en el presente documento únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, lo que puede requerir una confirmación independiente.

General

Se divulgan en el presente documento, por ejemplo, compuestos y composiciones para la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2BR), y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. También se divulgan en el presente documento, por ejemplo, métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma del mismo, mediada por la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR).

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se expone a continuación. Otros términos se definen en otras partes a lo largo de la especificación.

El término “alquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca lo contrario, un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C₂-3, C₂-4, C₂-5, C₂-6, C₃-4, C₃-5, C₃-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.

El término “alquileno” se refiere a un radical alifático lineal o ramificado, saturado, que tiene el número de átomos de carbono indicado y que liga al menos otros dos grupos, es decir, un radical hidrocarburo divalente. Las dos fracciones ligadas al alquileno pueden estar ligadas al mismo átomo o a diferentes átomos del grupo alquileno. Por ejemplo, un alquileno de cadena lineal puede ser el radical bivalente de -(CH₂)n-, el donde n es 1,2, 3, 4, 5 o 6. Los grupos alquileno representativos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, secbutileno, pentileno y hexileno. Grupos alquileno, a menudo denominados como grupos X1 o X2 en la presente solicitud, pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando un grupo que comprende X1 o X2 está opcionalmente sustituido, se entiende que las sustituciones opcionales pueden estar en la porción alquileno de la fracción.

El término “cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C₃-6) y estar completamente saturado o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. “Cicloalquilo” también se refiere a anillos de hidrocarburo bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. En algunas realizaciones, los compuestos cicloalquilo de la presente divulgación son fracciones de cicloalquilo C₃-6 monocíclico.

El término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo de cicloalquilo que tiene el número indicado de vértices (o miembros) del anillo y que tiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, que reemplazan de uno a cinco de los vértices de carbono, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. El cicloheteroalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloheteroalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantαna, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, y similares. Un grupo cicloheteroalquilo se puede adherir al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo.

Como se utiliza en el presente documento, una línea ondulada, que se cruza con un enlace sencillo, doble o triple en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de adhesión del enlace sencillo, doble o triple con el resto de la molécula. Adicionalmente, un enlace que se extiende hasta el centro de un anillo (por ejemplo, un anillo de fenilo) significa que indica la adhesión en cualquiera de los vértices disponibles del anillo. Un experto en la técnica comprenderá que los múltiples sustituyentes que se muestran adheridos a un anillo ocuparán los vértices del anillo que proporcionan compuestos estables y, por lo demás, son estéricamente compatibles. Para un componente divalente, una representación significa que incluye cualquier orientación (hacia adelante o hacia atrás). Por ejemplo, el grupo “-C(O)NH-” significa que incluye un ligamiento en cualquier orientación: -C(O)NH- o -NHC(O)-, y de manera similar, “-O-CH₂CH₂-” significa que incluye tanto -O-CH₂CH₂- y -CH₂CH₂-O-.

Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos como “haloalquilo” significan que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C1-4” significa que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, normalmente aromático, que puede ser un único anillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o ligados covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.

El término “heteroarilo” se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se adherir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para un anillo de heteroarilo se pueden seleccionar del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.

Los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “arilo” y “heteroarilo”), en algunas realizaciones, estarán opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes seleccionados para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.

Los sustituyentes opcionales para los radicales alquilo (que incluyen aquellos grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo y alquinilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de:

halógeno, -OR', -NR'R”, -SR', -SiR'R”Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', -NR'-C(O)NR”Rm, -NR”C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R”, -NR'S(O)₂R”, -CN (ciano), -NO₂, arilo, ariloxi, oxo, cicloalquilo y heterocicloalquilo en un número que varía desde cero hasta (2 m'+1), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R” y Rm se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo Ci-s no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi Ci-s, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituidos. Cuando R' y R” están adheridos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R” significa que incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo.

Los sustituyentes opcionales para los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: alquilo opcionalmente sustituido con C(O)OR', halógeno, -OR', -NR'R”, -SR', -SiR'R”Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', -NR'-C(O)NR”Rm, -NR”C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R”, -NR'S(O)₂R”, -CN (ciano), -NO₂, arilo, ariloxi y oxo. R', R” y Rm se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituido.

De manera similar, los sustituyentes opcionales para los grupos arilo y heteroarilo varían y generalmente se seleccionan de: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R”, -SR', -R', -CN, -NO₂,-CO₂R', -CONR'R”, -C(O)R', -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', -NR”C(O)₂R', -NR'-C(O)NR”Rm, -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R',-S(O)₂R', -S(O)₂NR'R”, -NR'S(O)₂R”, -N3, perfluoroalcoxi (C1-C4)y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillos aromáticos; y en donde R', R” y Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C₃-6, alquenilo C₂-8 y alquinilo C₂-8. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores adheridos a un átomo del anillo por un enlace alquileno desde 1 hasta 6 átomos de carbono.

Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -TC(O)-(CH₂)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH₂- o un enlace sencillo, y q es un entero desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CRfR₈)r-B-, en la que A y B son independientemente -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR'- o un enlace sencillo, r es un entero desde 1 hasta 3, y Rf y R₉ son cada uno independientemente H o halógeno. Opcionalmente, uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de esta manera se puede reemplazar con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH₂)s-X-(CH₂)t-, donde s y t son independientemente enteros desde 0 hasta 3, y x es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, o -S(O)₂NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)₂NR'-se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.

Como se utiliza en el presente documento, el término “heteroátomo” significa que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).

El término “sales farmacéuticamente aceptables” significa que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o un ácido y aislar el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, también se divulgan compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex­ vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos se describen con más detalle en otra parte del presente documento.

Además de las formas de sal, también se divulgan compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex-vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos destinados a estar abarcados dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, significa que se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. “Sustancialmente libre de” otro isómero indica al menos una relación de 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo se pueden definir como que varían desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otras partes de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a potenciar la seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Los términos “paciente” o “sujeto” se utilizan indistintamente para referirse a un humano o un animal no humano (por ejemplo, un mamífero).

Los términos “administración”, “administrar” y similares, cuando se aplican, por ejemplo, a un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de A2AR/A2BR, una composición farmacéutica que comprende el mismo, o un agente de diagnóstico para el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (por ejemplo, in vitro o ex vivo) de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, en donde el fluido está en contacto con la célula.

Los términos “tratar”, “que trata”, tratamiento” y similares se refieren a un curso de acción (tal como administrar un inhibidor de A2AR/A2BR o una composición farmacéutica que los comprende) iniciada después de que se haya diagnosticado, observado y similar una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de la misma, para eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, ya sea de manera temporal o permanente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que afecta a un sujeto, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección que afecta a un sujeto. Por lo tanto, el tratamiento incluye inhibir (por ejemplo, detener el desarrollo o desarrollo adicional de la enfermedad, trastorno o afección o síntomas clínicos asociados con la misma) una enfermedad activa.

El término “que necesita tratamiento”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia del médico o del cuidador.

Los términos “prevenir”, “que previene”, “prevención” y similares se refieren a un curso de acción (tal como administrar un inhibidor de A2aR/A2bR o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado de una manera (por ejemplo, antes del inicio de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de la misma) para prevenir, suprimir, inhibir o reducir, ya sea temporal o permanentemente, el riesgo de que un sujeto desarrolle una enfermedad, trastorno, afección o similar (determinada, por ejemplo, por la ausencia de síntomas clínicos) o retardar la aparición de la misma, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a padecer una determinada enfermedad, trastorno o afección. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o no deseado.

El término “que necesita prevención” como se utiliza en el presente documento se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de un cuidado preventivo. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia de un médico o cuidador.

La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una dosis única o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto detectable, positivo sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar al medir los efectos fisiológicos relevantes y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un inhibidor de A2AR/A2BR (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posterior a la administración puede ser indicativo de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.

La frase “en una cantidad suficiente para efectuar un cambio” significa que existe una diferencia detectable entre el nivel de un indicador medido antes (por ejemplo, un nivel de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (por ejemplo, concentración sérica) o parámetro subjetivo (por ejemplo, la sensación de bienestar de un sujeto).

El término “moléculas pequeñas” se refiere a compuestos químicos que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 10 kDa, menor de aproximadamente 2 kDa o menor de aproximadamente 1 kDa. Las moléculas pequeñas incluyen, entre otras, moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas, moléculas orgánicas que contienen un componente inorgánico, moléculas que comprenden un átomo radiactivo y moléculas sintéticas. Desde el punto de vista terapéutico, una molécula pequeña puede ser más permeable a las células, menos susceptible a la degradación y menos probable que provoque una respuesta inmunitaria que las moléculas grandes.

El término “ligando” se refiere, por ejemplo, a un péptido, un polipéptido, una molécula asociada a la membrana o unida a la membrana, o un complejo de los mismos, que puede actuar como agonista o antagonista de un receptor. Un ligando abarca ligandos naturales y sintéticos, por ejemplo, citocinas, variantes de citocinas, análogos, muteínas y composiciones de unión derivadas de anticuerpos, así como moléculas pequeñas. El término también abarca un agente que no es ni agonista ni antagonista, pero que puede unirse a un receptor sin influir significativamente en sus propiedades biológicas, por ejemplo, señalización o adhesión. Más aún, el término incluye un ligando unido a la membrana que se ha cambiado, por ejemplo, por métodos químicos o recombinantes, a una versión soluble del ligando unido a la membrana. Un ligando o receptor puede ser totalmente intracelular, es decir, puede residir en el citosol, el núcleo o algún otro compartimento intracelular. El complejo de un ligando y receptor se denomina “complejo ligandoreceptor”.

Los términos “inhibidores” y “antagonistas”, o “activadores” y “agonistas” se refieren a moléculas inhibidoras o activadoras, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido, u órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan al alza, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Un inhibidor también se puede definir como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un “agonista” es una molécula que interactúa con una diana para provocar o promover un aumento en la activación de la diana. Un “antagonista” es una molécula que se opone a la(s) acción(es) de un agonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista, y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de una diana, por ejemplo, un receptor diana, incluso cuando no hay un agonista identificado.

Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de una molécula (por ejemplo, un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de A2AR/A2BR, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede utilizar un cofactor, por ejemplo, una proteína, ión metálico o molécula pequeña. Los ejemplos de moduladores incluyen compuestos de molécula pequeña y otras moléculas bioorgánicas. Numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (por ejemplo, bibliotecas combinatorias) están disponibles comercialmente y pueden servir como punto de partida para identificar un modulador. El experto en la materia puede desarrollar uno o más ensayos (por ejemplo, ensayos bioquímicos o basados en células) en los que dichas bibliotecas de compuestos se pueden cribar para identificar uno o más compuestos que tengan las propiedades deseadas; a partir de entonces, el químico médico experto es capaz de optimizar dichos uno o más compuestos, por ejemplo, al sintetizar y evaluar análogos y derivados de los mismos. Los estudios de modelado sintético y/o molecular también se pueden utilizar en la identificación de un Activador.

La “actividad” de una molécula se puede describir o referir a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de actividades de otras moléculas; y similares. El término “actividad proliferativa” abarca una actividad que promueve, que es necesaria o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así como cáncer, tumores, displasia, transformación celular, metástasis y angiogénesis.

Como se utiliza en el presente documento, “comparable”, “actividad comparable”, “actividad comparable a”, “efecto comparable”, “efecto comparable a” y similares son términos relativos que se pueden ver cuantitativa y/o cualitativamente. El significado de los términos depende con frecuencia del contexto en el que se utilizan. A modo de ejemplo, se puede considerar que dos agentes que activan un receptor tienen un efecto comparable desde una perspectiva cualitativa, pero se puede considerar que los dos agentes carecen de un efecto comparable desde una perspectiva cuantitativa si un agente solo puede lograr 20 % de la actividad del otro agente según lo determinado en un ensayo aceptado en la técnica (por ejemplo, un ensayo de respuesta a la dosis) o en un modelo animal aceptado en la técnica. Cuando se compara un resultado con otro resultado (por ejemplo, un resultado con un estándar de referencia), “comparable” con frecuencia (aunque no siempre) significa que un resultado se desvía desde un estándar de referencia en al menos el 35 %, en al menos el 30 %, en al menos el 25 %, en al menos el 20 %, en al menos el 15 %, en al menos el 10 %, en al menos el 7 %, en al menos el 5 %, en al menos el 4 %, en al menos el 3 %, en al menos el 2 %, o en al menos el 1 %. En realizaciones particulares, un resultado es comparable a un patrón de referencia si se desvía en al menos el 15 %, en al menos el 10 %, o en al menos el 5 % desde el patrón de referencia.

A modo de ejemplo, pero sin limitación, la actividad o efecto puede referirse a eficacia, estabilidad, solubilidad o inmunogenicidad.

“Sustancialmente puro” indica que un componente constituye más de aproximadamente el 50 % del contenido total de la composición, y normalmente más de aproximadamente el 60 % del contenido total de polipéptidos. Más normalmente, “sustancialmente puro” se refiere a composiciones en las que al menos el 75 %, al menos el 85 %, al menos el 90 % o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el polipéptido constituirá más del 90 % aproximadamente, o más del 95 % aproximadamente del contenido total de la composición.

Los términos “se une específicamente” o “se une selectivamente”, cuando se refieren a un ligando/receptor, anticuerpo/antígeno u otro par de unión, indican una reacción de unión que determina la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otros productos biológicos. Por lo tanto, bajo condiciones designadas, un ligando específico se une a un receptor particular y no se une en una cantidad significativa a otras proteínas presentes en la muestra. El anticuerpo, o la composición de unión derivada del sitio de unión al antígeno de un anticuerpo, del método contemplado se une a su antígeno, o una variante o muteína del mismo, con una afinidad que es al menos dos veces mayor, al menos diez veces mayor, al menos 20 veces mayor, o al menos 100 veces mayor que la afinidad con cualquier otro anticuerpo, o composición de unión derivada del mismo. En una realización particular, el anticuerpo tendrá una afinidad mayor que aproximadamente 109 litros/mol, según lo determinado, por ejemplo, por análisis de Scatchard (Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).

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El término “respuesta”, por ejemplo, de una célula, tejido, órgano u organismo, abarca un cambio en el comportamiento bioquímico o fisiológico, por ejemplo, concentración, densidad, adhesión o migración dentro de un compartimento biológico, tasa de expresión génica o estado de diferenciación, en donde el cambio se correlaciona con la activación, estimulación o tratamiento, o con mecanismos internos tales como la programación genética. En ciertos contextos, los términos “activación”, “estimulación” y similares se refieren a la activación celular regulada por mecanismos internos, así como por factores externos o ambientales; mientras que los términos “inhibición”, “regulación a la baja” y similares se refieren a los efectos opuestos.

Receptor de adenosina A2A y receptor de adenosina A2B e inhibición de los mismos

Como se expuso anteriormente, no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de los compuestos mediante el cual los compuestos de la presente invención efectúan su actividad para poner en práctica la invención, se considera que los compuestos (o un subconjunto de los mismos) inhiben el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR). Alternativamente, los compuestos (o un subconjunto de los mismos) pueden inhibir la función de la adenilil ciclasa. Los compuestos (o un subconjunto de los mismos) también pueden tener actividad inhibidora sobre el receptor A2A (A2aR), el receptor de adenosina A2B (A2bR) así como la adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente en el presente documento como inhibidores del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), se debe entender que el término “inhibidores de A2AR/A2BR” abarca compuestos que actúan individualmente a través de la inhibición de A2aR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan a través de la inhibición de A2aR, A2bR, y adenilil ciclasa.

Identificación de los inhibidores del receptor de adenosina A2A y el receptor de adenosina A2B que poseen características deseables

La presente invención se dirige, en parte, a la identificación de inhibidores del receptor de adenosina A2A y/o el receptor de adenosina A2B con al menos una propiedad o característica de relevancia terapéutica. Los inhibidores candidatos se pueden identificar al utilizar, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en la técnica, cuyos ejemplos se describen en el presente documento.

Después de la identificación, los inhibidores candidatos se pueden evaluar adicionalmente al utilizar técnicas que proporcionan datos con respecto a las características de los inhibidores (por ejemplo, parámetros farmacocinéticos, medios para determinar la solubilidad o la estabilidad). Las comparaciones de los inhibidores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el “mejor de su clase” de los inhibidores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de dichos candidatos.

Compuestos de la invención

En un aspecto particular, se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen la Fórmula (I):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,

G1 es N o CR3a;

G2 es N o CR3b;

R3a y R3b son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

R1a y R1b cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en

i) H

ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iv) -C(O)-R6,

v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇, y

vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇; o

vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R₈, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillos de heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

cada Y es cicloalquilo C₃-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

R2 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

cada X1 es alquileno C1-6;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C₃-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;

cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo, y -O-alquilo Ci-s;

cada R₇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, -O-alquilo C1-8, oxo, y C(O)ORa;

cada R₈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, y oxo;

el subíndice n es 0, 1,2 o 3;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-O-X1-O-alquilo C1-8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-NH-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11;

cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1-6, -C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene desde 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10a-d se sustituye opcionalmente con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en los vértices de anillos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C₃-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa;

y cada Ra es H o alquilo C1-6;

cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1-6, -C(O)ORa,

y -X1-C(O)ORa; y

cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1-6. En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto en el que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-O-X1-O-alquilo C1-8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11.

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (la)

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (Ib)

En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I), (Ia), y (Ib) en los que al menos un R10 es metoxi.

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (le)

En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-s, -O-alquilo C1-3, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-O-X1-O-alquilo C1-8, en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11.

En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)ORa, - NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11. En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (le)

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (If)

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (Ig)

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (Ih)

En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (li)

En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos proporcionados en el presente documento se seleccionan del grupo que consiste en:

En algunas realizaciones seleccionadas, se proporciona cualquiera de los compuestos de la Tabla 1.

Métodos de síntesis

En general, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar mediante métodos convencionales como se describe en los Ejemplos a continuación.

Profármacos y otros medios de suministro de fármacos y/o extensión de la vida media

También se divulgan, los compuestos descritos en el presente documento que se administran en forma de profármaco. Con el fin de efectuar la extensión de la actividad terapéutica, las moléculas del fármaco se pueden diseñar por ingeniería para utilizar portadores para el suministro. Dichos portadores se utilizan de forma no covalente, con la fracción del fármaco formulada fisicoquímicamente en una mezcla de solvente y portador, o mediante la adhesión covalente permanente de un reactivo portador a uno de los grupos funcionales de la fracción del fármaco (véase en general el documento WO 20150202317).

Se favorecen varios enfoques no covalentes. A modo de ejemplo, pero no de limitación, en ciertas realizaciones se emplean formulaciones de depósito que comprenden la encapsulación de fármacos no covalentes en portadores poliméricos. En dichas formulaciones, la molécula del fármaco se combina con el material del portador y se procesa de tal manera que la molécula del fármaco se distribuye dentro del portador en masa. Los ejemplos incluyen agregados de micropartículas de polímeros y fármacos (por ejemplo, Microesferas de Degradex® (Phosphorex, Inc.)), que se administran como suspensión inyectable; agregados de moléculas de polímero-fármaco formulados como geles (por ejemplo, Lupron Depot® (AbbVie Inc.)), que se administran como una única inyección en bolo; y formulaciones liposomales (por ejemplo, DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals)), en donde el portador puede ser una entidad polimérica o no polimérica capaz de solubilizar el fármaco. En estas formulaciones, la liberación de la molécula del fármaco puede ocurrir cuando el portador se hincha o se deteriora físicamente. En otros casos, la degradación química permite la difusión del fármaco en el entorno biológico; dichos procesos de degradación química pueden ser autohidrolíticos o catalizados por enzimas. Entre otras limitaciones, la encapsulación de fármacos no covalentes requiere la prevención de la liberación incontrolada del fármaco, y la dependencia del mecanismo de liberación del fármaco de la biodegradación puede causar variabilidad entre pacientes.

En realizaciones particulares, las moléculas de fármaco, que incluyen tanto moléculas pequeñas como moléculas grandes, se conjugan con un portador a través de enlaces covalentes permanentes. Ciertos productos terapéuticos de molécula pequeña que exhiben baja solubilidad en fluidos acuosos se pueden solubilizar por conjugación con polímeros hidrofílicos, cuyos ejemplos se describen en otra parte del presente documento. Con respecto a las proteínas de molécula grande, la extensión de la vida media se puede lograr, por ejemplo, mediante una modificación covalente permanente con una fracción de palmitoilo y mediante una modificación covalente permanente con otra proteína que tenga una vida media prolongada (por ejemplo, Albuferon®). En general, las moléculas del fármaco muestran una actividad biológica disminuida cuando un portador se conjuga covalentemente al fármaco.

En ciertos casos, las limitaciones asociadas con ya sea las moléculas de fármaco que comprenden mezclas de polímeros no covalentes o la adhesión covalente permanente se pueden abordar con éxito al emplear un enfoque de profármaco para la conjugación química del fármaco con el portador polimérico. En este contexto, los agentes terapéuticos que son inactivos o menos activos que la propia fracción de fármaco se transforman de forma predecible en entidades moleculares activas. La actividad biológica reducida del profármaco en comparación con el fármaco liberado es ventajosa si se desea una liberación lenta o controlada del fármaco. En tales casos, la liberación del fármaco se produce con el tiempo, reduciendo de esta manera la necesidad de una administración repetida y frecuente del fármaco. Un enfoque de profármaco también puede ser ventajoso cuando la propia fracción del fármaco no se absorbe, o tiene una absorción menor de la óptima, en el tracto gastrointestinal; en estos casos, el profármaco facilita la absorción de la fracción del fármaco y luego se escinde en algún momento posterior (por ejemplo, a través del metabolismo de primer paso). La molécula de fármaco biológicamente activa se liga normalmente a la fracción del portador polimérico mediante un enlace temporal formado entre la fracción del portador y un grupo hidroxi, amino o carboxi de la molécula de fármaco.

Los enfoques descritos anteriormente están asociados con varias limitaciones. La activación del profármaco puede ocurrir por escisión enzimática o no enzimática del enlace temporal entre el portador y la molécula del fármaco, o una combinación secuencial de ambos (por ejemplo, una etapa enzimática seguida de una modificación no enzimática). En un entorno in vitro libre de enzimas (por ejemplo, una solución amortiguadora acuosa), un enlace temporal tal como un éster o una amida puede experimentar hidrólisis, pero la tasa de hidrólisis correspondiente puede ser tal que esté fuera del rango terapéuticamente útil. Por el contrario, en un entorno in vivo, las esterasas o amidasas normalmente están presentes, y las esterasas y amidasas pueden causar una aceleración catalítica significativa de la cinética de hidrólisis desde el doble hasta varios órdenes de magnitud (véase, por ejemplo, Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67).

Como se describe en el presente documento, los profármacos se pueden clasificar como i) bioprecursores y ii) profármacos ligados a un portador. Los bioprecursores no contienen un grupo portador y se activan mediante la creación metabólica de un grupo funcional. Por el contrario, en los profármacos ligados a un portador, la sustancia activa se conjuga con una fracción del portador a través de un ligamiento temporal en un grupo funcional de la entidad bioactiva. Los grupos funcionales preferidos son grupos hidroxilo o amino. Tanto la química de adhesión como las condiciones de hidrólisis dependen del tipo de grupo funcional empleado. El portador puede ser biológicamente inerte (por ejemplo, PEG) o puede tener propiedades de direccionamiento (por ejemplo, un anticuerpo). La escisión de la fracción del portador de un profármaco ligado a un portador da como resultado la entidad bioactiva de interés, y la naturaleza del grupo funcional desprotegido de la entidad bioactiva a menudo contribuye a su bioactividad.

La literatura científica y de patentes describe muchos profármacos macromoleculares en los que el ligamiento temporal es un enlace éster lábil. En estos casos, el grupo funcional de la entidad bioactiva es ya sea un grupo hidroxilo o un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Chen et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17). Además, a menudo es ventajoso para las biomacromoléculas y ciertos fármacos de molécula pequeña ligar el portador a un(os) grupo(s) amino de la entidad bioactiva (por ejemplo, el extremo N-terminal o los grupos amino de lisina de las proteínas). Durante la preparación del profármaco, los grupos amino se pueden abordar de manera más quimioselectiva debido a su mayor nucleofilicidad en comparación con los grupos hidroxílicos o fenólicos. Esto es especialmente relevante para proteínas y péptidos que contienen una gran variedad de funcionalidades reactivas diferentes, en donde las reacciones de conjugación no selectivas conducen a mezclas de productos no deseados que requieren una caracterización o purificación extensa, lo que reduce el rendimiento de la reacción y la eficacia terapéutica del resto activo.

En general, los enlaces amida son más estables frente a la hidrólisis que los enlaces éster, y la tasa de escisión del enlace amida puede ser demasiado lenta para la utilidad terapéutica en un profármaco ligado a un portador. Como resultado, puede ser ventajoso agregar componentes químicos estructurales para controlar la escisión del enlace amida del profármaco. Estos componentes químicos adicionales que controlan la escisión que no son proporcionados ni por la entidad portadora ni por el fármaco se denominan generalmente “ ligadores”. Los ligadores de profármacos pueden tener un efecto importante en la tasa de hidrólisis del enlace temporal, y la variación de la naturaleza química de los ligadores a menudo da como resultado propiedades particulares. La activación de profármacos de fracciones biológicamente activas que contienen aminas por enzimas específicas para la liberación dirigida requiere que la estructura del ligador muestre un motivo estructural reconocido como sustrato por una enzima endógena correspondiente. En estos casos, la escisión del enlace temporal ocurre en un proceso de una sola etapa que es catalizado por la enzima. Por ejemplo, la liberación enzimática de citarabina se ve afectada por la proteasa plasmina, cuya concentración es relativamente alta en varios tipos de masa tumoral.

La variabilidad entre pacientes es un inconveniente importante de la escisión enzimática predominante. Los niveles de enzimas pueden diferir significativamente entre sujetos, lo que da como resultado una variación biológica de la activación del profármaco por la escisión enzimática. Los niveles de enzimas también pueden variar dependiendo del sitio de administración (por ejemplo, para la inyección subcutánea, ciertas áreas del cuerpo producen efectos terapéuticos más predecibles que otras). Además, es difícil establecer una correlación in vivo - in vitro de las propiedades farmacocinéticas de los profármacos ligados a un portador dependientes de enzimas.

Otros profármacos portadores que emplean ligamientos temporales a grupos amino en la fracción del fármaco se basan en un mecanismo en cascada. La escisión en cascada está habilitada por compuestos ligadores que se componen de una combinación estructural de un grupo de enmascaramiento y un grupo de activación. El grupo de enmascaramiento se adhiere al grupo de activación por medio de un primer ligamiento temporal tal como un éster o un carbamato. El grupo de activación se adhiere a un grupo amino de la molécula del fármaco a través de un segundo ligamiento temporal (por ejemplo, un carbamato). La estabilidad o susceptibilidad a la hidrólisis del segundo ligamiento temporal depende de la presencia o ausencia del grupo de enmascaramiento. En presencia del grupo de enmascaramiento, el segundo ligamiento temporal es muy estable y es poco probable que libere la molécula del fármaco con una cinética terapéuticamente útil, mientras que en ausencia del grupo de enmascaramiento este ligamiento se vuelve muy lábil, lo que da como resultado una rápida escisión y liberación de la fracción del fármaco.

La escisión del primer ligamiento temporal es la etapa limitante de la tasa en el mecanismo de cascada. La primera etapa puede inducir un reordenamiento molecular del grupo de activación (por ejemplo, una eliminación 1,6 como se describe en Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42: 3657-67), y el reordenamiento hace que el segundo ligamiento temporal sea mucho más lábil, de tal manera que se induce su escisión. Idealmente, la tasa de escisión del primer ligamiento temporal es idéntica a la tasa de liberación deseada para la molécula de fármaco en un escenario terapéutico dado. Además, es deseable que la escisión del segundo ligamiento temporal sea sustancialmente instantánea después de que se haya inducido su labilidad por la escisión del primer ligamiento temporal.

También se divulgan profármacos poliméricos que contienen amino basados en lactonización de bloqueo de trimetilo (véase, por ejemplo, Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87). En este sistema de profármacos, el ácido ohidroxifenil-dimetilpropiónico sustituido se liga al PEG mediante un grupo éster, carbonato o carbamato como primer ligamiento temporal y a un grupo amino de una molécula de fármaco por medio de un enlace amida como segundo ligamiento temporal. La etapa que determina la tasa en la liberación del fármaco es la escisión enzimática del primer ligamiento, seguida de la rápida escisión de la amida por lactonización, liberando un producto secundario de lactona aromática. La principal desventaja de los sistemas de profármacos descritos por Greenwald et al. es la liberación de productos secundarios de moléculas pequeñas aromáticas altamente reactivas y potencialmente tóxicas como metidas de quinona o lactonas aromáticas después de la escisión del ligamiento temporal. Las entidades potencialmente tóxicas se liberan en una estequiometría 1:1 con el fármaco y pueden asumir altas concentraciones in vivo.

También se divulga, en profármacos en cascada que comprenden grupos de activación aromáticos basados en la eliminación 1,6, el grupo de enmascaramiento está estructuralmente separado del portador. Esto se puede efectuar al emplear un enlace estable entre el portador polimérico y el grupo de activación, en el que el enlace estable no participa en el mecanismo de escisión en cascada. Si el portador no sirve como grupo de enmascaramiento y el grupo de activación está acoplado al portador por medio de un enlace estable, se evita la liberación de productos secundarios potencialmente tóxicos (tales como el grupo de activación). La adhesión estable del grupo de activación y el polímero también suprime la liberación de intermedios del ligador de fármaco con farmacología indefinida.

Un primer ejemplo del enfoque descrito en el párrafo anterior comprende un sistema de profármaco polimérico basado en un grupo de activación de ácido mandélico (véase, por ejemplo, Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34). En este enfoque, el grupo de enmascaramiento está ligado al grupo de activación por un enlace carbamato. El grupo de activación se conjuga permanentemente con un polímero de poliacrilamida a través de un enlace amida. Después de la activación enzimática del grupo de enmascaramiento por un anticuerpo catalítico, el grupo de enmascaramiento se escinde por ciclación y se libera el fármaco; el grupo de activación todavía está conectado al polímero de poliacrilamida después de la liberación del fármaco. Un sistema de profármaco similar se basa en un grupo de activación de ácido mandélico y un grupo de enmascaramiento ligado a éster escindible enzimáticamente (véase, por ejemplo, Lee et al. (2004) Angew Chem 116: 1707-10).

Cuando se utilizan los ligadores mencionados anteriormente, la etapa de eliminación 1,6 aún genera un intermedio aromático altamente reactivo. Incluso si la fracción aromática permanece adherida permanentemente al portador polimérico, se pueden producir reacciones secundarias con subproductos potencialmente tóxicos o efectos inmunogénicos. Por lo tanto, es ventajoso generar tecnologías de ligador para formar profármacos poliméricos de agentes activos que contienen amina utilizando ligadores de profármacos alifáticos que no dependen de enzimas y no generan intermedios aromáticos reactivos durante la escisión. Un dicho ejemplo utiliza PEG5000-anhídrido maleico para la modificación reversible de grupos amino en el activador del plasminógeno de tipo de tejido y la uroquinasa (véase, por ejemplo, (1987) Garman et al. FEBSLet 223(2):361-65). La regeneración de la enzima funcional a partir del conjugado PEG-uPA tras la incubación en un tampón de pH 7.4 mediante la escisión del ligamiento del ácido maleámico sigue una cinética de primer orden con una vida media de aproximadamente 6 horas. Una desventaja del ligamiento del ácido maleámico es la falta de estabilidad del conjugado a valores de pH más bajos.

Un enfoque adicional comprende un sistema de profármacos en cascada de PEG basado en un ligador de N,N-bis-(2-hidroxietil)glicina amida (bicina) (véase, por ejemplo, (2004) J Med Chem 47: 726-34). En este sistema, dos moléculas portadoras de PEG se ligan a través de enlaces temporales a una molécula de bicina acoplada a un grupo amino de la molécula del fármaco. Las primeras etapas en la activación de profármacos implican la escisión enzimática de los primeros ligamientos temporales que conectan ambas moléculas portadoras de p Eg con los grupos hidroxi del grupo de activación bicina. Diferentes ligamientos entre PEG y bicina dan como resultado diferentes cinéticas de activación de profármacos. La segunda etapa en la activación del profármaco implica la escisión del segundo ligamiento temporal que conecta el grupo de activación bicina con el grupo amino de la molécula del fármaco. Una desventaja de este sistema es la lenta tasa de hidrólisis de este segundo ligamiento de bicina amida temporal, que da como resultado la liberación de un profármaco intermedio modificado con bicina que puede mostrar diferentes propiedades farmacocinéticas, inmunogénicas, de toxicidad y farmacodinámicas en comparación con la molécula de fármaco original adicional.

También se divulga que los dipéptidos se utilizan para el desarrollo de profármacos para el direccionamiento o el transporte dirigido, ya que son sustratos para enzimas o sistemas de biotransporte. La ruta no enzimática para la formación de profármacos de dipéptidos, es decir, la capacidad de experimentar ciclación intramolecular para formar la dicetopiperazina (DKP) correspondiente y la liberación del fármaco activo, no está bien definida.

También se divulga que los dipéptidos se adhieren a una fracción de fármaco a través de enlaces éster, como se describió para los ésteres de dipéptido del fármaco paracetamol (Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett). En este caso, la reacción de ciclación consiste en un ataque nucleofílico de la amina de terminal N del péptido sobre el átomo de carbono del éster para formar un intermedio tetraédrico, al que sigue una transferencia de protones de la amina al oxianión del grupo saliente con formación simultánea de un enlace de péptido para dar el producto DKP cíclico y el fármaco libre. Este método es aplicable a fármacos que contienen hidroxilo in vitro, pero se ha encontrado que compite con la hidrólisis enzimática del enlace éster in vivo, ya que los ésteres de dipéptido correspondientes liberan paracetamol a una tasa mucho más rápida que en el tampón (Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). La susceptibilidad de los profármacos basados en dipéptidos a las peptidasas se puede abordar al incorporar al menos un aminoácido no natural en el motivo de dipéptido. Sin embargo, las enzimas endógenas capaces de escindir enlaces de éster no se limitan a las peptidasas, y la dependencia enzimática de dicha escisión de profármacos todavía da lugar a un rendimiento in vivo impredecible.

También se divulga que la dependencia de enzimas se modifica por ingeniería intencionalmente en profármacos de DKP, tales como cuando los profármacos de éster de dipéptido se formulan en el terminal amino del dipéptido, y se utiliza la deformilación enzimática para iniciar la formación de dicetopiperazina y la posterior escisión del enlace ésterdipéptido, seguido por la liberación de la molécula del fármaco (véase, por ejemplo, Patente de EE. UU. No. 7,163,923). A modo de ejemplo adicional, un octapéptido se adhiere mediante un ligamiento de éster al grupo 4-hidroxilo de la vinblastina y experimenta la escisión del enlace éster mediante la formación de DKP después del retiro enzimático específico del hexapéptido de terminal N (véase Brady et al. (2002) J Med Chem 45: 4706-15).

El alcance de la reacción de formación de DKP también se ha extendido a los profármacos de amida. A modo de ejemplo, la Patente de EE. UU. No. 5,952,294 describe la activación de profármacos utilizando la formación de dicetopiperazina para profármacos de dipeptidil amida de citarabina. En este caso, el ligamiento temporal se forma entre el carbonilo de un dipéptido y el grupo amino aromático de la citarabina. Sin embargo, es poco probable que se pueda lograr un efecto de liberación lenta para dichos conjugados, ya que no hay presente un portador u otra fracción que extienda la vida media o funcionalidad.

También se han descrito profármacos de dipéptidos que comprenden péptidos bioactivos tales como GLP-1 capaces de liberar el péptido a través de la formación de dicetopiperazina de la extensión dipeptídica (véase, por ejemplo, el documento WO 2009/099763). La fracción de péptido bioactivo puede incluir una cadena de PEG adicional sobre uno de sus residuos de cadena lateral de aminoácidos para conseguir una circulación extendida del péptido bioactivo. Sin embargo, este enfoque está asociado con varias desventajas significativas. En primer lugar, la cadena de PEG debe estar ligada al péptido sin comprometer su bioactividad, lo que puede ser difícil de lograr para muchos agentes bioactivos basados en péptidos. En segundo lugar, dado que el propio péptido pegilado es bioactivo, la profracción dipeptídica tiene un efecto sobre la bioactividad del péptido y puede afectar negativamente a sus propiedades de unión al receptor.

Modificaciones para potenciar las características del inhibidor

Con frecuencia es beneficioso, y a veces imperativo, mejorar una o más propiedades físicas de las modalidades de tratamiento divulgadas en el presente documento y/o la forma en que se administran. Las mejoras de las propiedades físicas incluyen, por ejemplo, métodos para aumentar la solubilidad en agua, biodisponibilidad, vida media en suero y/o vida media terapéutica; y/o modulación de la actividad biológica.

Las modificaciones conocidas en la técnica incluyen pegilación, fusión Fc y fusión de albúmina. Aunque generalmente se asocian con agentes de moléculas grandes (por ejemplo, polipéptidos), dichas modificaciones se han evaluado recientemente con moléculas pequeñas particulares. A modo de ejemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) describen un pequeño agonista de molécula del receptor de adenosina 2a conjugado al dominio Fc de inmunoglobulina. El conjugado de molécula-Fc pequeña retuvo interacciones potentes del receptor Fc y el receptor de adenosina 2a y mostró propiedades superiores en comparación con la molécula pequeña no conjugada. También se ha descrito la adhesión covalente de moléculas de PEG a productos terapéuticos de molécula pequeña (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 201338:421-44).

Usos terapéuticos y profilácticos

También se divulga el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en el tratamiento o prevención de un amplio rango de enfermedades, trastornos y/o afecciones, y/o los síntomas de los mismos. Si bien los usos particulares se describen en detalle a continuación, se debe entender que la presente divulgación no está tan limitada. Además, aunque las categorías generales de enfermedades, trastornos y afecciones particulares se exponen a continuación, algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones pueden ser miembros de más de una categoría, y otras pueden no ser miembros de ninguna de las categorías divulgadas.

En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A (A2AR). En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2B (A2bR). En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritas en el presente documento están mediados, al menos en parte, tanto por A2aR como A2bR

También se divulgan, los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento que se administran en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR.

Trastornos relacionados con la oncología. También se divulga un inhibidor de A2AR/A2BR que se puede utilizar para tratar o prevenir una condición o trastorno proliferativo, que incluye un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, glándula suprarrenal, tiroides, cerebro (por ejemplo, gliomas), ganglios, sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (por ejemplo, bazo o timo). También se divulgan métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con el cáncer, que incluyen, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (por ejemplo, cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células epidermoides y virus del papiloma), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La divulgación contempla la reducción de la tolerancia a un antígeno de célula tumoral o de célula cancerosa, por ejemplo, al modular la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (véase, por ejemplo, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 1501-09). En realizaciones particulares, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. El uso de lo(s) término(s) enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con el cáncer pretende referirse en general a afecciones que están asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer e incluye, por ejemplo, angiogénesis y afecciones precancerosas tales como displasia.

En ciertas realizaciones, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, que incluye los cánceres de la sangre o la médula ósea (por ejemplo, leucemia). También se divulga que los compuestos se pueden utilizar para superar la tolerancia de las células T.

También se divulgan métodos para tratar una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, cuyos ejemplos se exponen en otra parte del presente documento.

Trastornos relacionados con el sistema inmunitario y la inflamación. Como se utiliza en el presente documento, los términos como “enfermedad inmunitaria”, “afección inmunitaria”, “trastorno inmunitario”, “enfermedad inflamatoria”, “afección inflamatoria”, “trastorno inflamatorio” y similares pretenden abarcar ampliamente cualquier afección relacionada con el sistema inmunitario (por ejemplo, una enfermedad autoinmunitaria) o un trastorno con un componente inflamatorio que puede ser tratado por los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento de tal manera que se obtenga algún beneficio terapéutico. Dichas afecciones con frecuencia están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y afecciones. A modo de ejemplo, una “afección inmunitaria” se puede referir a afecciones proliferativas, tales como cáncer, tumores y angiogénesis; que incluyen infecciones (agudas y crónicas), tumores y cánceres que resisten la erradicación por parte del sistema inmunitario.

También se divulgan, los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente descripción que se pueden utilizar para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria; mejorar la inmunización, que incluye el aumento de la eficacia de la vacuna; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas con enfermedades de inmunodeficiencia, tratamiento médico inmunosupresor, infección aguda y/o crónica y envejecimiento se pueden tratar utilizando los compuestos divulgados en el presente documento. Los inhibidores de A2AR/A2BR también se pueden utilizar para estimular el sistema inmunitario de pacientes que padecen supresión inmunitaria inducida iatrogénicamente, que incluyen aquellos que se han sometido a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.

En realizaciones particulares de la presente divulgación, los inhibidores de A2AR/A2BR se utilizan para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria a un antígeno al proporcionar la actividad adyuvante. También se divulga que al menos un antígeno o vacuna se administra a un sujeto en combinación con al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente divulgación para prolongar una respuesta inmunitaria al antígeno o vacuna. También se divulgan composiciones terapéuticas que incluyen al menos un agente antigénico o componente de vacuna, que incluye, pero no se limitan a, virus, bacterias y hongos, o porciones de los mismos, proteínas, péptidos, antígenos específicos de tumores y vacunas de ácido nucleico, en combinación con al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente divulgación.

Una lista no limitativa de enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con el sistema inmunitario e inflamatorio que se pueden tratar o prevenir con los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, complicaciones quirúrgicas (por ejemplo, cuando las citocinas inflamatorias impiden la cicatrización), anemia y fibromialgia. Otras enfermedades y trastornos que pueden estar asociados con la inflamación crónica incluyen la enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), dermatitis alérgica de contacto y otros eccemas, esclerosis sistémica, trasplante y esclerosis múltiple.

Entre otros trastornos relacionados con el sistema inmunitario, se contempla que la inhibición de la función de A2AR/A2BR también puede desempeñar una función en la tolerancia inmunológica y la prevención del rechazo fetal en el útero.

También se divulga un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento se puede combinar con un agente inmunosupresor para reducir el número de células efectoras inmunitarias.

Algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente para los cuales un inhibidor de A2AR/A2BR puede ser particularmente eficaz (debido, por ejemplo, a las limitaciones de las terapias actuales) se describen con más detalle a continuación.

La artritis reumatoide (RA), que generalmente se caracteriza por una inflamación crónica en el revestimiento de la membrana (el sinovio) de las articulaciones, afecta aproximadamente al 1 % de la población de EE. UU. (-2.1 millones de personas). Una mayor comprensión de la función de las citocinas, que incluyen TNF-a e IL-1, en el proceso inflamatorio ha permitido el desarrollo y la introducción de una nueva clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los agentes (algunos de los cuales se superponen con las modalidades de tratamiento para la RA) incluyen ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab), HuMiRA (adalimumab) y KINERET (anakinra) Aunque algunos de estos agentes alivian los síntomas, inhiben la progresión del daño estructural y mejoran la función física en poblaciones de pacientes particulares, todavía subsiste la necesidad de agentes alternativos con eficacia mejorada, mecanismos de acción complementarios y efectos adversos menos severos.

La psoriasis, una constelación de enfermedades comunes de la piel crónicas inmunomediadas, afecta a más de 4.5 millones de personas en los EE. UU., de las cuales se considera que 1.5 millones tienen una forma de la enfermedad de moderada a grave. Además, más del 10 % de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, que daña los huesos y el tejido conjuntivo alrededor de las articulaciones. Una mejor comprensión de la fisiología subyacente de la psoriasis ha resultado en la introducción de agentes que, por ejemplo, direccional la actividad de los linfocitos T y las citocinas responsables de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Dichos agentes incluyen los inhibidores de TNF-a (también utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide [RA]), que incluyen ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab) y HUMIRA (adalimumab)) e inhibidores de células T tales como AMEVIVE (alefacept) y RAPTIVA (efalizumab). Aunque varios de estos agentes son efectivos hasta cierto punto en ciertas poblaciones de pacientes, ninguno ha mostrado que trate de manera efectiva a todos los pacientes.

Trastornos relacionados con microbios. También se divulga el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en el tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección viral, bacteriana, fúngica, parasitaria u otra infecciosa para la cual el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR puede ser beneficioso.

Los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones virales que se contemplan incluyen, pero no se limitan a, el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus del papiloma humano (VPH), VIH, SIDA (que incluye sus manifestaciones tales como la caquexia, demencia y diarrea), virus del herpes simple (HSV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, virus coxsackie y citomegalovirus (CMV).

Ejemplos adicionales de dichas enfermedades y trastornos incluyen infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (por ejemplo, Staphylococcus aureus y streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, trichomonas, giardia, candida albicans, bacillus anthracis y pseudomonas aeruginosa. También se divulgan enfermedades o trastornos que incluyen infección por Mycobacterium (por ejemplo, Mycobacterium leprae o Mycobacterium tuberculosis) o una infección causada por Listeria monocytogenes o Toxplasma gondii. Los compuestos de la divulgación se pueden utilizar para tratar la sepsis, disminuir o inhibir el crecimiento bacteriano y reducir o inhibir las citocinas inflamatorias.

También se divulga el tratamiento de una infección parasitaria que incluye, pero no se limita a, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania mexicana, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, o Plasmodium malariae. Con frecuencia, la terapia antiparasitaria se administra de manera profiláctica (por ejemplo, antes de que un sujeto viaje a un área con una alta frecuencia de infección parasitaria).

Trastornos neurológicos y relacionados con el SNC. La inhibición de A2AR/A2BR también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades, trastornos y afecciones neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas u otras que tienen alguna asociación con el sistema nervioso central, que incluyen los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y la función motora. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Parkinson, síndrome extrapiramidal (EPS), distonía, acatisia, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas (RLS), epilepsia, movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (PLMS), trastornos por déficit de atención, depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea y lesión cerebral traumática.

Los sujetos que sufren de esclerosis múltiple (MS), una enfermedad autoinmunitaria gravemente debilitante que comprende múltiples áreas de inflamación y cicatrización de la mielina en el cerebro y la médula espinal, pueden recibir una ayuda particular de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento, como tratamientos actuales, solo alivian los síntomas o retrasan la progresión de la discapacidad.

Del mismo modo, los inhibidores de A2AR/A2BR pueden ser particularmente ventajosos para sujetos que padecen trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (AD), un trastorno cerebral que afecta gravemente los procesos de pensamiento, memoria y lenguaje de los pacientes; y la enfermedad de Parkinson (PD), un trastorno progresivo del SNC caracterizado, por ejemplo, por movimientos anormales, rigidez y temblores. Estos trastornos son progresivos y debilitantes, y no se dispone de agentes curativos.

Otros Trastornos. También se divulga la administración de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento a un sujeto para el tratamiento o la prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos algún nivel de inhibición de A2AR/A2BR. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, isquemia cardíaca), gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn), metabólicos (por ejemplo, diabetes), hepáticos (por ejemplo, fibrosis hepática, NASH y NAFLD), pulmonares (por ejemplo, COPD y asma), oftalmológicos (por ejemplo, retinopatía diabética) y renales (por ejemplo, insuficiencia renal).

Composiciones farmacéuticas

Los inhibidores de A2AR/A2BR de acuerdo con las reivindicaciones pueden estar en forma de composiciones adecuadas para la administración a un sujeto. En general, dichas composiciones son “composiciones farmacéuticas” que comprenden un(os) inhibidor(es) de A2AR/A2BR y uno o más diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR están presentes en una cantidad terapéuticamente aceptable. También se divulga que las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en los métodos de la presente invención; por lo tanto, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar ex vivo o in vivo a un sujeto con el fin de practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos descritos en el presente documento.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para que sean compatibles con el método o ruta de administración previstos; las rutas de administración de ejemplo se exponen en el presente documento. Además, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos como se describe en el presente documento con el fin de tratar o prevenir las enfermedades, trastornos y afecciones contempladas por la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo (por ejemplo, un inhibidor de la función A2AR/A2BR) puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microperlas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos, cápsulas y similares contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral se pueden no recubrir o recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas conocidas en el arte para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Los agentes adicionales incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica tal como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de láctido/glicólido, copolímeros de poliláctido/glicólido o acetato de etilenvinilo con el fin de controlar el suministro de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente, o en un sistema de suministro de fármacos coloidales. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microperlas y sistemas basados en lípidos, que incluyen emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones antes mencionadas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para fabricación de los mismos. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, para heptadecaetilenoxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.

Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto; fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán.

Las composiciones farmacéuticas normalmente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de A2AR/A2BR contemplado por la presente invención y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y bisulfato de sodio), conservantes (por ejemplo, alcohol bencílico, metilparabenos, p-hidroxibenzoato de etilo o npropilo,), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, solventes, rellenos, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser solución salina fisiológica o solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina sérica son vehículos de ejemplo adicionales. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de tampones que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en el presente documento. Los tampones típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. Como ejemplo, los componentes del tampón pueden ser materiales solubles en agua tales como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Los agentes de tampón aceptables incluyen, por ejemplo, un tampón Tris, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal de sodio ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).

Después de que se ha formulado una composición farmacéutica, se puede almacenar en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones se pueden almacenar en una forma lista para uso, una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de uso, una forma líquida que requiera dilución antes de uso u otra forma aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en un recipiente de un solo uso (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar a, por ejemplo, un EpiPen®)), mientras que en otras realizaciones se proporciona un recipiente de usos múltiples (por ejemplo, un vial de usos múltiples).

Las formulaciones también pueden incluir portadores para proteger la composición contra la rápida degradación o eliminación desde el cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de suministro microencapsulados. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo solo o en combinación con una cera. Se puede utilizar cualquier aparato de suministro de fármacos para administrar un inhibidor de A2AR/A2BR, que incluye implantes (por ejemplo, bombas implantables) y sistemas de catéteres, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos los cuales son bien conocidos por los expertos en la materia.

Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR divulgados en el presente documento durante un período de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen ser sólidas o basadas en aceite y generalmente comprenden al menos uno de los componentes de la formulación expuestos en el presente documento. Un experto con conocimientos básicos en la técnica está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en el presente documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los diluyentes, solventes y medios de dispersión aceptables que se pueden emplear incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, que incluyen los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Más aún, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de formulaciones inyectables particulares se puede lograr al incluir un agente que retrase la absorción (por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina).

La presente invención contempla la administración de los inhibidores de A2AR/A2BR en forma de supositorios para administración rectal. Los supositorios se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención pueden estar en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (por ejemplo, pulverizadores para uso nasal o inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.

Rutas de administración

La presente invención contempla la administración de inhibidores de A2AR/A2BR, y composiciones de los mismos, de cualquier manera apropiada. Las rutas de administración adecuadas incluyen oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea (por ejemplo, inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (por ejemplo, transdérmica), bucal e inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR divulgados en el presente documento durante un período de tiempo definido.

Realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.

Terapia de combinación

La presente invención contempla el uso de inhibidores de A2AR/A2BR en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) u otros procedimientos profilácticos o terapéuticos (por ejemplo, radiación). En dicha terapia de combinación, los diversos agentes activos frecuentemente tienen diferentes mecanismos de acción complementarios. Dicha terapia de combinación puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando de esta manera los efectos adversos asociados con uno o más de los agentes. Además, dicha terapia de combinación puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o afección subyacente.

Como se utiliza en el presente documento, “combinación” significa que incluye terapias que se pueden administrar por separado, por ejemplo, formuladas por separado para administración separada (por ejemplo, como se puede proporcionar en un kit o como dos productos farmacéuticos completamente separados), y terapias que se pueden administrar juntas en una única formulación (es decir, una “coformulación”).

En ciertas realizaciones, el(los) inhibidor(es) de A2AR/A2BR y un(os) agente(s) adicional(es) se administra(n) o aplica(n) de forma secuencial, por ejemplo, en donde el(los) inhibidor(es) se administra(n) antes o después de uno o más de otros agentes. En otras realizaciones, el(los) inhibidor(es) de A2AR/A2BR se administra(n) de forma simultánea (o aproximadamente al mismo tiempo) con el(los) agente(s) adicional(es). El(los) inhibidor(es) de A2AR/A2BR y un(os) agente(s) adicional(es) puede(n) estar presente(s) en dos o más formulaciones separadas o combinados en una única formulación (es decir, una coformulación). Independientemente de si el(los) inhibidor(es) de A2AR/A2BR y un(os) agente(s) adicional(es) se administra(n) de forma secuencial o simultánea, se considera que se administran en combinación para los propósitos de la presente invención.

Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden utilizar en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. En una realización, se mantiene el tratamiento con al menos un agente activo y al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención durante un período de tiempo. En otra realización, se reduce o se interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (por ejemplo, cuando el sujeto está estable), mientras que se mantiene el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención en un régimen de dosificación constante. En una realización adicional, se reduce o se interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (por ejemplo, cuando el sujeto está estable), mientras que se reduce o se interrumpe el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En todavía otra realización más, se reduce o se interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (por ejemplo, cuando el sujeto está estable), y se incrementa el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (por ejemplo, dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más largo). En todavía otra realización, se mantiene el tratamiento con el al menos un agente activo y se reduce o se interrumpe el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En todavía otra realización, se incrementa el tratamiento con al menos un agente activo y el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (por ejemplo, dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más largo).

Trastornos relacionados con la oncología.

También se divulgan métodos para tratar y/o prevenir una afección proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad, trastorno o afección precancerosa con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico o procedimiento terapéutico adicional. También se divulga que el agente terapéutico o de diagnóstico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente de inmunooncología (por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario u otro agente inmunomodulador), un agente terapéutico basado en células, un virus oncolítico o radiación.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamima; mostazas nitrogenadas tales como chiorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomicina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel y doxetaxel; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; platino y complejos de coordinación de platino tales como oxaliplatino, cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato, CPT11, inhibidores de la topoisomerasa, difluorometilornitina (DMFO), ácido retinoico, esperamicinas, capecitabina y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos, que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, inhibidores de la aromatasa 4(5)-imidazoles, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, onapristona, y toremifeno; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones, la terapia de combinación comprende la administración de una hormona o un agente hormonal relacionado.

La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

La presente invención contempla el uso de los inhibidores de a función de A2AR/A2BR descrita en el presente documento en combinación con agentes útiles en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer (por ejemplo, agentes inmunooncológicos tales como inhibidores de puntos de control inmunitarios).

La enorme cantidad de alteraciones genéticas y epigenéticas que son características de todos los cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las células tumorales de sus contrapartes normales. En el caso de las células T, la amplitud final (por ejemplo, los niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (por ejemplo, el tipo de respuesta inmunitaria generada, tal como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia a través del reconocimiento de antígenos por el receptor de células T (TCR), está regulada por un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitarios). Bajo condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunitarios son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y para la protección de los tejidos contra daños cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. La expresión de las proteínas del punto de control inmunitario se puede desregular por los tumores como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria.

Las células T han sido el foco principal de los esfuerzos para manipular terapéuticamente la inmunidad antitumoral endógena debido a i) su capacidad para el reconocimiento selectivo de péptidos derivados de proteínas en todos los compartimentos celulares; ii) su capacidad para reconocer y destruir directamente células que expresan antígenos (mediante células T efectoras CD8+; también conocidas como linfocitos T citotóxicos (CTL)); y iii) su capacidad para orquestar diversas respuestas inmunitarias por las células T auxiliares CD4+, que integran mecanismos efectores innatos y adaptativos. En el entorno clínico, el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da como resultado la amplificación de las respuestas de células T específicas de antígeno, ha mostrado ser un enfoque prometedor en los productos terapéuticos contra el cáncer humano.

La inmunidad mediada por células T incluye múltiples etapas secuenciales, cada una de las cuales está regulado por señales estimulantes e inhibidoras de contrapeso para optimizar la respuesta. Si bien casi todas las señales inhibidoras en la respuesta inmunitaria finalmente modulan las rutas de señalización intracelular, muchas se inician a través de receptores de membrana, cuyos ligandos están unidos a la membrana o son solubles (citocinas). Mientras que los receptores coestimuladores e inhibidores y los ligandos que regulan la activación de las células T con frecuencia no se sobreexpresan en los cánceres en relación con los tejidos normales, los ligandos inhibidores y los receptores que regulan las funciones efectoras de las células T en los tejidos comúnmente se sobreexpresan sobre las células tumorales o sobre las células no transformadas asociadas al microambiente tumoral. Las funciones de los puntos de control inmunitarios del ligando del receptor soluble y unido a la membrana se pueden modular utilizando, por ejemplo, anticuerpos agonistas (para rutas coestimuladoras) o anticuerpos antagonistas (para rutas inhibidoras). Por lo tanto, en contraste a la mayoría de los anticuerpos actualmente aprobados para la terapia contra el cáncer, los anticuerpos que bloquean los puntos de control inmunitarios no se dirigen directamente a las células tumorales, sino se dirigen a los receptores de linfocitos o sus ligandos para potenciar la actividad antitumoral endógena. [Véase Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].

Los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están regulados al alza de forma selectiva en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); PD1 (proteína 1 de muerte celular programada); PDL1 (ligando de PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); TIM-3 (inmunoglobulina de células T y proteína-3 que contiene mucina); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM); y Receptores Inhibidores Destructores, que se pueden dividir en dos clases en base a sus características estructurales: i) receptores tipo inmunoglobulina de células destructoras (KIR) y ii) receptores de lectina tipo C (miembros de la familia de receptores transmembrana tipo II). En la literatura se han descrito otros puntos de control inmunitarios menos definidos, que incluyen tanto receptores (por ejemplo, el receptor 2B4 (también conocido como CD244)) como ligandos (por ejemplo, ciertos ligandos inhibidores de la familia B7 tal como B7-H3 (también conocido como CD276), B7-H4 (también conocido como B7-S1, B7x y VCTN1) y B7-H7). [Véase Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12: 252-64]. Otros puntos de control inmunitarios incluyen Galectina-1, Galectina-9, CeAcAM-1, CD48, CD69, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, y TIM-4. A continuación se describen las características de algunos de estos.

La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función de A2AR/A2BR descrita en el presente documento en combinación con inhibidores de los ligandos y receptores de puntos de control inmunitarios mencionados anteriormente, así como ligandos y receptores de puntos de control inmunitarios todavía por describir. Como se indica a continuación, ciertos moduladores de puntos de control inmunitarios han sido aprobados por agencias reguladoras, mientras que otros se encuentran en una etapa avanzada de desarrollo.

En un aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo antagonista de CTLA-4. Los anticuerpos CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) y tremelimumab. Cuando se aprobó para el tratamiento del melanoma en 2011, el anticuerpo monoclonal CTLA4 completamente humanizado ipilimumab (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) se convirtió en el primer inhibidor del punto de control inmunitario en recibir la aprobación reguladora en los EE. UU. Las proteínas de fusión que comprenden CTLA4 y un anticuerpo (CTLA4-Ig; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se ha mostrado que otras proteínas de fusión son eficaces en pacientes con trasplante renal que están sensibilizados a Virus de Epstein Barr.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo de PD-1 antagonista. Los anticuerpos PD-1 adecuados incluyen varios agentes que han recibido aprobación reguladora y otros que están en desarrollo clínico. KEYTRUDA (pembrolizumab; Merck) ha sido aprobado para el tratamiento del melanoma no extirpable o metastásico y para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico cuyos tumores tienen una alta expresión de PD-L1 [puntuación de proporción tumoral ( TPS) > 50 %] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. El anticuerpo inhibidor de PD-1 OPDIVO (nivolumab; Bristol-Myers Squibb) está indicado para el tratamiento del NSCLC metastásico con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino, y en combinación con YERVOY (ipilimumab) para el tratamiento del melanoma no extirpable o metastásico. Los ejemplos de otros anticuerpos anti-PD1 bajo desarrollo incluyen lambrolizumab (Merck), MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493) y pidilizumab (CT-011). Novartis (PDR001) y otras compañías biofarmacéuticas también tienen un programa PD1.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo de PD-L1 antagonista. Los anticuerpos PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, atezolizumab (Roche RG7446; WO 2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), y MSB0010718C (WO 2013/79174). Otro enfoque para dirigirse al receptor PD-1 comprende una proteína recombinante compuesta por el dominio extracelular de p D-l2 (B7-DC) fusionado con la porción Fc de IgGl, llamada AMP-224.

En aún otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de TIM-3. Se han iniciado ensayos clínicos para evaluar el anticuerpo anti-TIM-3 TSR-022 (Tesaro; Waltham, MA), como monoterapia y en combinación con un anticuerpo anti-PD-1, en pacientes con tumores sólidos avanzados. Novartis también tiene un programa anti-TIM-3 (MGB453), y hay varias otras compañías biofarmacéuticas que tienen programas activos de desarrollo anti-TIM3 (por ejemplo, Agenus (Lexington, MA)).

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo LAG-3 antagonista. Los anticuerpos LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (WO 2010/19570, WO 2014/08218), o IMP-731 o IMP-321 (WO 2008/132601, WO 2009/44273). Novartis también tiene un programa anti-LAG-3 (LAG525).

En todavía otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de TIGIT, tal como un anticuerpo de TIGIT antagonista. Los anticuerpos TIGIT adecuados incluyen, por ejemplo, RG6058/MTIG 7192A (Roche/Genentech); MK-7684 (Merck); OMP-313M32 (Oncomed); y BMS-986027 (Bristol-Myers Squibb)

Se están desarrollando agentes que intentan dirigirse a otros receptores inmunomoduladores sobre las células T y otras células inmunitarias (véase, por ejemplo, Naidoo, J. et al. (2014) British J Cancer 111: 2214-19). Dichos agentes incluyen agonistas de moléculas coestimuladoras sobre células B y T tales como CD-137, OX40 y proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides (GITR).

Por lo tanto, en otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo de CD137 agonista. Los anticuerpos CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (Wo 2012/32433), NCT01471210 y NCT01775631.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo de GITR agonista. Los anticuerpos GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 2006/105021, WO 2009/009116) y MK-4166 (WO 2011/028683). Un mAb anti-GITR humanizado (TRX518) también potencia la coestimulación en linfocitos humanos in vitro y se está evaluando en ensayos clínicos.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo agonista de OX40. Los anticuerpos OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un antagonista de OX4OL, tal como un anticuerpo de OX40 antagonista. Los antagonistas de OX4OL adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (WO06/029879).

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo de CD40 agonista. En todavía otra realización, el agente de inmunooncología es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo de CD27 agonista. Los anticuerpos CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab (Celldex).

En otro aspecto, el agente de inmunooncología es MGA271 (a B7H3) (WO11/109400).

La presente invención también contempla la terapia de combinación que comprende los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento con agentes que modulan miembros de la familia B7 de ligandos unidos a la membrana, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H₂ (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6; algunos de los miembros de la familia B7 se describieron anteriormente.

En aún otro aspecto, los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un agente de inmunooncología, en el que el agente de inmunooncología es una citocina/quimiocina que inhibe la activación de las células T, o una citocina/quimiocina que estimula la activación de las células T, para estimular una respuesta inmunitaria. Los ejemplos de citocinas/quimiocinas incluyen ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, MDC, IFNa/p, M-CSF, GM-CSF, TGF-p, y VEGF.

Todavía otros agentes para la terapia de combinación incluyen agentes que inhiben o agotan los macrófagos o monocitos, que incluye, pero no se limitan a, antagonistas de CSF-1R tales como los anticuerpos antagonistas de CSF-1R que incluyen RG7155 (WO 2011/70024, WO 2011/107553, WO 2011/131407, WO 2013/87699, WO 2013/119716, WO 2013/132044) o FPA-008 (WO 2011/140249; WO 2013/169264; y WO 2014/036357).

En otros aspectos, los inhibidores A2AR/A2BR divulgados se pueden utilizar con uno o más agentes agonistas que ligan los receptores coestimuladores positivos, agentes bloqueadores que atenúan la señalización a través de los receptores inhibidores, agentes que agotan o inhiben Treg (por ejemplo, utilizando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (por ejemplo, daclizumab), agentes que revierten/previenen la anergia o el agotamiento de las células T, y agentes que desencadenan la activación inmunitaria innata y/o la inflamación en los sitios del tumor.

También se divulgan métodos para la supresión tumoral del crecimiento tumoral que comprenden la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con un inhibidor de la transducción de señales (STI) para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Como se utiliza en el presente documento, el término “ inhibidor de la transducción de señales” se refiere a un agente que inhibe selectivamente una o más etapas en una ruta de señalización. Los inhibidores de la transducción de señales (STI) de la presente invención incluyen: (i) inhibidores de quinasa bcr/abl (por ejemplo, GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que incluyen inhibidores de quinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (por ejemplo, HERCEPTlN); (iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la ruta de Akt (por ejemplo, rapamicina); (v) inhibidores de la cinasa del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol quinasa.

Los agentes involucrados en la inmunomodulación también se pueden utilizar en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer. Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen retinoides, derivados de la vitamina A que regulan críticamente varios procesos fisiológicos y patológicos, que incluyen la función inmitaria y el desarrollo del cáncer (véase Carratu, MR et al. (Oct 2012) Br J Pharmacol. 167(3):483-92).

Los inhibidores de A2AR/A2BR también se pueden utilizar en combinación con terapias basadas en células madre, que representan otra estrategia prometedora para combatir el cáncer. Varios tipos de células madre exhiben un tropismo inherente hacia los tumores y, cuando se diseñan por ingeniería para expresar agentes terapéuticos, estos vehículos de suministro patotrópicos se pueden dirigir de manera efectiva a los sitios de neoplasia maligna (véase Stuckey, D. (2014) Nature Reviews Cancer 14:683-91; publicado en línea el 01 de septiembre de 2014, doi:10.1038/nrc3798).

La presente invención contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con terapias basadas en células NK. Aunque hay muchas promesas en los primeros datos clínicos y preclínicos, dichas terapias aún no se encuentran en la etapa de ensayo clínico multicéntrico. Las terapias basadas en células NK también pueden ser complementarias a muchas terapias iniciales, de mantenimiento y de línea tardía (véase Dahlberg, C. et al. (2015) Front Immunol 6:605; published online 30 Nov 2015, doi: 10.3389/fimmu.2015.00605).

Los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento pueden ser eficaces en combinación con uno o más de los múltiples tipos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando actualmente para tratar una variedad de cánceres. Dichas vacunas contra el cáncer generalmente caen dentro de una de las siguientes categorías.

Las vacunas de células tumorales se derivan de las células cancerosas de un paciente que se retiran y modifican ex vivo para potenciar su capacidad de activar el sistema inmunitario del paciente cuando se vuelven a inyectar en el paciente. La mayoría de las vacunas de células tumorales son autólogas (la vacuna se elabora a partir de células tumorales extraídas del mismo paciente en el que se utilizarán más tarde), mientras que otras vacunas de células tumorales son alogénicas (la vacuna se elabora a partir de células tumorales de alguien que no es el paciente que se va a tratar). Los antígenos tumorales definidos disminuyen el riesgo de autoinmunidad, pero debido a que la respuesta inmunitaria se dirige a un único epítopo, los tumores pueden evadir la destrucción a través de la variación de la pérdida de antígeno. El proceso de “propagación de epítopos” o “ inmunidad provocada” puede mitigar esta debilidad, ya que a veces una respuesta inmunitaria a un único antígeno puede generar inmunidad contra otros antígenos en el mismo tumor.

Las vacunas de antígeno estimulan el sistema inmunitario al utilizar solo uno o una pequeña cantidad de antígenos, en lugar de células tumorales completas. Aunque las vacunas antigénicas pueden ser específicas para cierto tipo de cáncer, a diferencia de las vacunas de células tumorales autólogas, no están elaboradas para un paciente específico.

Las vacunas de células dendríticas son vacunas autólogas generadas ex vivo mediante el retiro y exposición de las células inmunitarias de un paciente a células cancerosas o antígenos cancerosos. Las células dendríticas descomponen las células cancerosas y luego presentan los antígenos derivados de las mismas para que las células T puedan reconocerlas, iniciando de esta manera una reacción inmunitaria. Las células T específicas de antígeno se generan y expanden ex-vivo y luego se vuelve a infundir en el paciente, iniciando de esta manera una respuesta inmunitaria contra cualquier célula cancerosa en el cuerpo que contenga los antígenos (véase Palucka, K et al. (April 2012) Nature Reviews Cancer 12:265-77; doi:10.1038/nrc3258). Las vacunas de células dendríticas han mostrado el mayor éxito para el tratamiento del cáncer. La vacuna de células dendríticas sipuleucel-T (PROVENGE; Dendreon) ha sido aprobada para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

Aunque las vacunas basadas en vectores en realidad no son una categoría distinta de las vacunas contra el cáncer (por ejemplo, hay vacunas de antígenos basados en vectores), a menudo se consideran por separado porque los vectores se pueden utilizar para suministrar más de un antígeno del cáncer a la vez, lo que podría hacer que el sistema inmunitario del cuerpo tenga más probabilidades de generar una respuesta, y los vectores tales como los virus y las bacterias pueden desencadenar sus propias respuestas inmunitarias del cuerpo, lo que podría ayudar a que la respuesta inmunitaria general sea aún más fuerte.

En aún otras realizaciones, la presente invención contempla la terapia que comprende los compuestos descritos en el presente documento en combinación con ARN de interferencia pequeña (ARNip). Dicha terapia contra el cáncer implica el establecimiento y el cribado de bibliotecas de ARNip asociadas con el cáncer y sus aplicaciones en el descubrimiento de dianas de fármacos contra el cáncer y la terapia contra el cáncer. Actualmente se contemplan varios enfoques de suministro de ARNip, que incluyen el uso de lípidos, polímeros y, en particular, nanopartículas de oro para inducir un silenciamiento génico significativo y una regresión del crecimiento tumoral (véase, por ejemplo, Guo, W et al. (Sep 2013) Clin J Cancer 32(9):488-93; doi: 10.5732/cjc.012.10280).

En otras realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de mTOR tal como un compuesto macrólido, que incluye, pero no se limitan a, temsirolimus (CCI-779), evirolimus (RAD-001) o sirolimus (rapamicina). En realizaciones adicionales, los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de STAT, que incluye un SOCS (supresores de la señalización de citocinas); PIAS (inhibidores de proteínas de Stats activados) que incluyen PIAS1, P ⁱA^s 2, PIAS3, PIAS4, PIASxa, PIASxb y PIASy, nifuroxazida (5-nitro-2-furaldehído-p-hidroxibenzoilhidrazona), N-[2-(1,3,4-oxadiazolil)]-4-quinolinacarboxamida, inhibidores de moléculas pequeñas no peptídicos, Stattic, STA-21, LLL-3, LLL12, XZH-5, S31-201, SF-1066, SF-1087, 17o, Cryptotanshinon, FLL32, C188-9, LY5, BP-1108, BP-1075, Galiellalactona, JQ1, STX-0119, FLLL11, FLLL12, FLLL32, FLLL62, nicotinil hidracina derivada de hormona, IS3295, oligonucleótidos dirigidos a la ruta STAT, oligonucleótidos antisentido (ASO) que se dirigen a la ruta STAT, AZD9150 (ISIS-STAT3Rx o ISIS 481464, un ASO sintético contra STAT3, oligonucleótido señuelo (ODN) STAT3, STAT3-ARNip, STAT3-G-Quartet, STAT5-ODN, STAT5-ARNip, OPB-31121, inhibidores de péptidos y peptidomiméticos, XpYL, Ac-pYLPQTV-NH3, ISS610, S31-M2001 y CJ-1383. En otras realizaciones, el agente adicional es un inhibidor de JAK, cuyos ejemplos incluyen tirfostin AG490, CP-690550, ruxolitinib (INCB018424), TG101348 (SAR 30253), lestaurtinib (CEP701), CYT387, pacritinib (SB1518), AZD1480, XL019, y LY2784544. (véase, por ejemplo, Mascarenhas et al. (2012) Curr Med Chem 19 (26): 4399-413).

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con terapias basadas en anticuerpos para el tratamiento de cánceres. Dichas terapias incluyen el uso de anticuerpos monoclonales contra un antígeno tumoral; conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC), que representan nuevas y poderosas opciones de tratamiento para linfomas y tumores sólidos; un complejo de un anticuerpo monoclonal y una toxina; y anticuerpos inmunomoduladores (Scott, Scott, A. et al. (April 2012) Nature Reviews Cancer 12:278-287; doi:10.1038/nrc3236).

Otros agentes y modalidades que se pueden utilizar en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR divulgados incluyen un adyuvante de células T, estimulación inmunitaria por lipopolisacáridos y oligonucleótidos bacterianos y trasplante de médula ósea.

La presente invención contempla el uso de los compuestos descritos en el presente documento en combinación con varias formas de terapia celular adoptiva (ACT), que incluyen células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) y terapia con células receptoras de células T específicas de antígeno (TCR). La ACT, que utiliza las propias células T cultivadas de un paciente, se ha mostrado prometedora como una terapia contra el cáncer específica del paciente (Snook and Waldman (2013) Discov Med 15(81):120-25). El uso de enfoques de ingeniería genética para insertar receptores dirigidos a antígenos de especificidad definida en las células T ha extendido en gran medida las capacidades potenciales de la ACT.

El uso de CAR (también conocido como receptores de células T artificiales, receptores de células T quiméricos e inmunorreceptores quiméricos) representa una terapia emergente para el cáncer (por ejemplo, tratamiento de linfomas de células B y T) y otras neoplasias malignas. Las células T CAR generalmente comprenden células T derivadas de pacientes modificadas para expresar una molécula diseñada que contiene un dominio de inmunoglobulina (Ig) extracelular (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o una porción del mismo) específico para un antígeno conocido presente en un tumor de interés, adherido a un dominio de señalización intracelular. Receptor de células T recombinante.

El inicio de la terapia con células T CAR comprende el retiro de las células T de un paciente. Luego, las células T se modifican genéticamente para expresar CAR dirigidos hacia antígenos específicos para un cáncer conocido. Después de la amplificación ex vivo hasta un número suficiente, las células autólogas se vuelven a infundir en el paciente, lo que da como resultado la destrucción específica del antígeno de las células cancerosas. Vigneron, N. et al. ((15 July 2013) Cancer Immunity 13:15) describen una base de datos de antígenos tumorales humanos definidos por células T que contienen más de 400 péptidos antigénicos tumorales. Los ejemplos de antígenos tumorales incluyen CD19, CD20, CD22, ROR1, mesotelina, CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, Glicolípido F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, MAGE A3 TCR o cualquier combinación de los mismos. En ciertos casos (conocidos como ACT alogénica), las células T de otros sujetos humanos se pueden utilizar como sustrato para la expresión de CAR, un proceso que requiere la manipulación genética de ciertas proteínas derivadas de donantes, tal como la microglobulina beta2 (b2m), para prevenir la destrucción de la ACT por el propio sistema inmunitario del paciente.

Las terapias con células T CAR están en desarrollo preclínico y clínico para una serie de indicaciones. Por ejemplo, las terapias CAR T para las neoplasias malignas de células B positivas para CD19, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL) están en desarrollo clínico, y las terapias de células T CAR también se están investigando para leucemia mielógena aguda (AML), mieloma múltiple y varios tipos de tumores sólidos.

La presente invención contempla el uso de compuestos divulgados en el presente documento en combinación con un agente o terapia que se dirige a antígenos tumorales compartidos y/o antígenos tumorales únicos (conocidos como terapia celular TCR específica de antígeno). Los antígenos tumorales se han dividido en dos categorías: antígenos tumorales compartidos, que se expresan en muchos tumores, y antígenos tumorales únicos, que resultan de mutaciones inducidas a través de carcinógenos físicos o químicos y, por lo tanto, se expresan solo en tumores individuales. Las familias principales de antígenos tumorales compartidos se pueden clasificar en base a si están restringidas a un tejido o tipo de tumor específico y si representan antígenos propios asociados con el tumor frente a antígenos propios o no propios alterados. Aunque la mayoría de los esfuerzos actuales en inmunoterapia contra el cáncer están dirigidos hacia los neoantígenos asociados a tumor, el descubrimiento de los TCR (receptores de células T) y/o antígenos compartidos es particularmente relevante para los tipos de tumores con una carga mutacional más baja. Dirigirse a antígenos compartidos también es logísticamente más simple, particularmente en el contexto de la prevención del cáncer. Los ejemplos de antígenos compartidos en el cáncer incluyen los siguientes: antígenos de diferenciación (por ejemplo, MelanA, gp110 y tirosinasa); antígenos asociados a tumores expresados de forma aberrante (por ejemplo, Her2 y Muc-1); Antígenos C/G (por ejemplo, familia MAGE y NY-ESO-1): antígenos de Pluripotencia (por ejemplo, SOX2 y OCT4; oncoproteínas virales (por ejemplo, HPV E6); y mutaciones somáticas recurrentes (por ejemplo, B-Raf V600E (melanoma)); genes de la línea germinal, que incluyen los genes que codifican antígenos de melanoma (MAGE), que comprenden 25 genes funcionales agrupados en tres regiones del cromosoma X, conocidos como MAGEA, MAGEB y MAGEC. Otras familias de genes de la línea germinal del cáncer en el cromosoma x incluyen los genes BAGE, GAGE, LAGE/NY-ESO1 y SSX. También se han identificado péptidos que se derivan de la ciclina-A1, que se expresa en testículos y leucemia mieloide aguda. Los TCR que expresan ACT hacia antígenos de cáncer compartidos se pueden utilizar en combinación con los compuestos descritos en el presente documento.

Con respecto a los antígenos tumorales únicos, los antígenos de las siguientes dos clases pueden inducir respuestas de células T específicas del tumor porque muestran un patrón de expresión específico del tumor: i) antígenos derivados de proteínas virales, ii) antígenos derivados de mutaciones puntuales u otras alteraciones del código genético del tumor (véase, por ejemplo, Vigneron, N., BioMed Res Intl Vol 2015 (2015), Article ID 948501; dx.doi.org/10.1155/2015/948501).

Los virus están en el origen de varios tipos de cáncer, incluyen el carcinoma de cuello uterino, carcinoma nasofaríngeo, hepatocarcinoma y algunas leucemias. En estos cánceres, las proteínas virales se producen dentro de las células tumorales, dando lugar a péptidos antigénicos que se pueden detectar por las células T. Los péptidos antigénicos codificados por genes mutados generalmente son exclusivos de los tumores en los que se identifican. Se espera que los tumores con una alta tasa de mutación, tales como el melanoma, carcinoma de pulmón y ciertos tipos de cáncer colorrectal, porten más antígenos mutados y, por lo tanto, sean más inmunogénicos. En algunos pacientes, la respuesta de CTL antitumorales se dirige principalmente contra epítopos mutados.

Se pueden utilizar enfoques genéticos tradicionales para modificar las células T para expresar (o sobreexpresar) los reguladores deseados de la actividad de las células T, o para modificar las células T para disminuir o eliminar la expresión de reguladores no deseados de la actividad de las células T. Por ejemplo, la modulación de la expresión de un punto de control inmunitario (por ejemplo, PD-1) en una célula T puede ser terapéuticamente beneficiosa. Los métodos recientes para generar células T específicas de tumores incluyen la modificación genética de linfocitos de pacientes con receptores para dotarlos de especificidad tumoral. Estas células T luego se expanden ex vivo y se reinfunden en el paciente utilizando protocolos de transferencia de células adoptivas. Los genes utilizados para modificar las células T incluyen aquellos que codifican receptores de células T y receptores de antígenos quiméricos (véase, por ejemplo, Kershaw, MH et al., Clinical& Translational Immunology (2014) 3, e16; doi:10.1038/cti.2014.7). La presente invención contempla el uso de los compuestos descritos en el presente documento con terapias basadas en dichas células T modificadas.

La ACT de TIL (linfocitos infiltrantes de tumores) aislada de tejido tumoral también ha producido resultados prometedores en el melanoma humano, lo que ha dado lugar a su aplicación a otros tipos de cáncer, que incluyen el adenocarcinoma de páncreas y tumores gastrointestinales. Los TIL se pueden expandir ex vivo a partir de un tumor extirpado quirúrgicamente y luego volver a infundirse al paciente. Esta terapia para pacientes con melanoma metastásico está asociada con una respuesta completa del 20 % que dura más de 3 años. [véase, por ejemplo, Dhodapkar, K. and Dhodapkar, M. (2016) PNAS 113(29):7944-45; doi: 10.1073/pnas.1608860113]. La presente invención contempla el uso de los compuestos descritos en el presente documento con productos terapéuticos basadas en dichos TIL.

En todos los casos, el uso de los compuestos descritos en el presente documento en combinación con varias formas de ACT incluye el tratamiento del producto de ACT con dichos compuestos in vitro, es decir, mientras los productos celulares terapéuticos se expanden, activan o modifican de otro modo en el cultivo celular, así como la administración de dichos compuestos a los pacientes antes, durante o después de la administración de ACT a dichos pacientes.

Enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

También se divulgan métodos para tratar y/o prevenir ciertas enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con el metabolismo y/o cardiovasculares, así como trastornos asociados con los mismos, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.

Ejemplos de agentes terapéuticos útiles en terapia de combinación para el tratamiento de hipercolesterolemia (y también de aterosclerosis) incluyen estatinas (por ejemplo, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACo L y ZOCOR), que inhiben la síntesis enzimática de colesterol; resinas de ácidos biliares (por ejemplo, COLESTID, LO-CHOLEST, P^r EVALITE, QUESTRAN y WELCHOL), que secuestran el colesterol y evitan su absorción; ezetimiba (ZETIA), que bloquea la absorción de colesterol; ácido fíbrico (por ejemplo, TRICOR), que reduce los triglicéridos y puede aumentar modestamente el HDL; niacina (por ejemplo, NIACOR), que reduce modestamente el colesterol LDL y los triglicéridos; y/o una combinación de los mencionados anteriormente (por ejemplo, VYTORIN (ezetimiba con simvastatina). Los tratamientos alternativos para el colesterol que pueden ser candidatos para uso en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento incluyen varios suplementos y hierbas (por ejemplo, ajo, policosanol y guggul).

La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Trastornos relacionados con el sistema inmunitario y la inflamación.

La presente invención proporciona compuestos para utilizar en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; y enfermedades, trastornos y afecciones que tienen un componente inflamatorio; con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.

Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) tales como aspirina, ibuprofeno y otros derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, fuirofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), los oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), los salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona). Otras combinaciones incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

Otros agentes activos para combinación incluyen esteroides tales como prednisolona, prednisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona o hidrocortisona. Dicha combinación puede ser especialmente ventajosa ya que uno o más efectos adversos del esteroide se pueden reducir o incluso eliminar al disminuir gradualmente la dosis de esteroide requerida.

Los ejemplos adicionales de agentes activos que se pueden utilizar en combinaciones para tratar, por ejemplo, la artritis reumatoide, incluyen fármaco(s) antiinflamatorio(s) supresor(es) de citocinas (CSAID); anticuerpos o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, NF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, o PDGF.

Las combinaciones particulares de agentes activos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada autoinmunitaria e inflamatoria subsiguiente, e incluyen antagonistas de TNF tales como anticuerpos TNF quiméricos, humanizados o humanos, REMICADE, fragmentos de anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, CDP870) y receptores de TNF p55 o p75 solubles, derivados de los mismos, p75TNFRIgG (ENBREL.) o p55TNFR1gG (LENe RCe PT), receptor de IL-13 soluble (sIL-13) y también inhibidores de la enzima convertidora de TNFα (TACE); de manera similar, los inhibidores de IL-1 (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1) pueden ser efectivos. Otras combinaciones incluyen interleucina 11, anti-P7s y ligando de glicoproteína p-selectina (PSGL). Otros ejemplos de agentes útiles en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento incluyen interferón-131a (AVONEX); interferón-13lb (BETASERON); copaxona; oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; y anticuerpos contra, o antagonistas de, otras citocinas humanas o factores de crecimiento (por ejemplo, anticuerpos contra el ligando CD40 y CD80).

Enfermedades microbianas.

También se divulgan métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como trastornos asociados con los mismos, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional (por ejemplo, uno o más agentes antivirales y/o uno o más agentes no asociados con la terapia viral).

Dicha terapia de combinación incluye agentes antivirales dirigidos a varios estadios del ciclo de vida viral y que tienen diferentes mecanismos de acción, que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: inhibidores del no recubrimiento viral (por ejemplo, amantadina y rimantidina); inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, aciclovir, zidovudina y lamivudina); agentes que se dirigen a la integrasa; agentes que bloquean la adhesión de factores de transcripción al ADN viral; agentes (por ejemplo, moléculas antisentido) que impactan en la traducción (por ejemplo, fomivirsen); agentes que modulan la función de traducción/ribozima; Inhibidores de la proteasa; moduladores del ensamblaje viral (por ejemplo, rifampicina); antirretrovirales tales como, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa de análogos de nucleósidos (por ejemplo, azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3T^c , d4T); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (por ejemplo, efavirenz, nevirapina); inhibidores de la transcriptasa inversa de análogos de nucleótidos; y agentes que evitan la liberación de partículas virales (por ejemplo, zanamivir y oseltamivir). El tratamiento y/o la prevención de ciertas infecciones virales (por ejemplo, VIH) implican con frecuencia un grupo (“cóctel”) de agentes antivirales.

Otros agentes antivirales contemplados para uso en combinación con un inhibidor de A2AR/A2BR incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, boceprevirertet, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, varios interferones (por ejemplo, peginterferón alfa-2a), lopinavir, loviride, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, estavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina y zalcitabina.

La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función de A2AR/A2BR descrita en el presente documento en combinación con agentes antiparasitarios. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, praziquantel, niclosamida, bitionol, oxamniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflornitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox y nitroimidazol. El experto en la materia conoce otros agentes que pueden encontrar utilidad para el tratamiento de trastornos parasitarios.

También se divulga el uso de inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos bacterianos. Los agentes antibacterianos se pueden clasificar de varias maneras, que incluyen en base al mecanismo de acción, en base a la estructura química y en base al espectro de actividad. Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen aquellos que se dirigen a la pared celular bacteriana (por ejemplo, cefalosporinas y penicilinas) o la membrana celular (por ejemplo, polimixinas), o interfieren con las enzimas bacterianas esenciales (por ejemplo, sulfonamidas, rifamicinas y quinolinas). La mayoría de los agentes antibacterianos que se dirigen a la síntesis de proteínas (por ejemplo, tetraciclinas y macrólidos) son bacteriostáticos, mientras que los agentes tales como el aminoglucósido son bactericidas. Otro medio de categorizar los agentes antibacterianos se basa en la especificidad de su diana; los agentes de “espectro reducido” se dirigen a tipos específicos de bacterias (por ejemplo, bacterias Gram-positivas tales como Streptococcus), mientras que los agentes de “amplio espectro” tienen actividad contra un rango más amplio de bacterias. El experto en la materia conoce los tipos de agentes antibacterianos que son apropiados para uso en infecciones bacterianas específicas.

También se divulga el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fúngicos. Los agentes antifúngicos incluyen polienos (por ejemplo, anfotericina, nistatina y pimaricina); azoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol y ketoconazol); alilaminas (por ejemplo, naftifina y terbinafina) y morfolinas (por ejemplo, amorolfina); y antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorocitosina).

La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes (y miembros de las clases de agentes) expuestos anteriormente.

Dosificación

Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en una cantidad que depende, por ejemplo, del objetivo de la administración (por ejemplo, el grado de resolución deseado); la edad, peso, sexo y salud y estado físico del sujeto al que se administra la formulación; la ruta de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma de la misma. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, la naturaleza y el grado de cualquier efecto adverso asociado con el (los) agente (s) que se está administrando. Las cantidades de dosificación eficaces y los regímenes de dosificación se pueden determinar fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y aumento de dosis, estudios in vivo (por ejemplo, modelos animales) y otros métodos conocidos por el experto en la técnica.

En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea menor que una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no menor que la cantidad requerida para producir un efecto medible en el sujeto. Dichas cantidades están determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con ADME, teniendo en cuenta la ruta de administración y otros factores.

Una dosis efectiva (ED) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que lo toman. La “dosis efectiva media” o ED50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en el 50 % de la población a la que se administra. Aunque la ED50 se utiliza comúnmente como una medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un médico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Por lo tanto, en algunas situaciones la cantidad efectiva es mayor que la ED50 calculada, en otras situaciones la cantidad efectiva es menor que la ED50 calculada y en otras situaciones la cantidad efectiva es igual a la ED50 calculada.

Además, una dosis efectiva de los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno particular, una dosis efectiva puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos alrededor de 5 %, al menos alrededor de 10 %, al menos alrededor de 20 %, al menos alrededor de 25 %, al menos alrededor de 30 %, al menos alrededor de 40 %, al menos alrededor de 50 %, al menos alrededor de 60 %, al menos alrededor de 70 %, al menos alrededor de 80 %, al menos alrededor de 90 %, o más del 90 %, en donde 100 % se define como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención se pueden administrar (por ejemplo, por vía oral) a niveles de dosificación alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, o alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Para la administración de un agente oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos, cápsulas y similares que contienen desde 1.0 hasta 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo.

En ciertas realizaciones, la dosificación del inhibidor de A2AR/A2BR deseada está contenida en una “forma de dosificación unitaria”. La frase “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del inhibidor de A2AR/A2BR, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente particular y del efecto que se va a lograr.

Kits

La presente invención también contempla kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento y composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga varios componentes, como se describe a continuación, y se pueden utilizar, por ejemplo, en la práctica de los métodos descritos anteriormente.

Un kit puede incluir uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento (proporcionados, por ejemplo, en un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración a un sujeto. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una forma lista para utilizar (por ejemplo, un comprimido o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (por ejemplo, un polvo) antes de la administración. Cuando los compuestos descritos en el presente documento están en una forma que necesita ser reconstituida o diluida por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (por ejemplo, agua estéril), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables y similares, empacados con o por separado de los compuestos descritos en el presente documento. Cuando se contempla la terapia de combinación, el kit puede contener varios agentes por separado o pueden estar y a combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un contenedor individual, y todos los varios contenedores pueden estar dentro de un solo paquete. Un kit de la presente invención se puede diseñar para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (por ejemplo, refrigeración o congelación).

Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información de identificación de los componentes e instrucciones para su uso (por ejemplo, parámetros de dosificación, farmacología clínica de el(los) ingrediente(s) activo(s), que incluyen el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, tal como números de lote y fechas de vencimiento. La etiqueta o el prospecto puede estar, por ejemplo, integrado en la estructura física que alberga los componentes, contenido por separado dentro de la estructura física o adherido a un componente del kit (por ejemplo, una ampolla, tubo o vial).

Las etiquetas o insertos también pueden incluir adicionalmente, o incorporarse a, un medio legible por ordenador, tal como un disco (por ejemplo, disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico tal como CD o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico, tal como RAM y ROM, o híbridos de estos, tal como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones desde una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.

Experimental

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a aquellos expertos con conocimientos básicos en la técnica una divulgación y una descripción completas de cómo fabricar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos a continuación se realizaron o que son todos los experimentos que se pueden realizar. Se debe entender que las descripciones de ejemplo escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones se pueden realizar para generar datos y similares de la naturaleza descrita en ellos. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.

A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio ponderado, la temperatura está en grados Celsius (°C) y la presión es la atmosférica o cercana a esta. Se utilizan abreviaturas estándar, que incluyen las siguientes: wt = tipo silvestre; pb = par(es) base; kb = kilobase(s); nt = nucleótido(s); as = aminoácido(s); s o seg = segundo(s); min = minuto(s); h o hr = hora(s); ng = nanogramo; [tg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo; kg = kilogramo; dl o dL = decilitro; μl o 1AL = microlitro; ml o mL = mililitro; 1 o L = litro; [iM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = kilodalton; i.m. = intramuscular(mente); i.p. = intraperitoneal(mente); SC o SQ = subcutánea(mente); QD = diario; BID = dos veces al día; QW = semanalmente; QM = mensualmente; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; BW = peso corporal; U = unidad; ns = no estadísticamente significativo; PBS = solución salina tamponada con fosfato; IHC = inmunohistoquímica; DMEM = Modificación de Dulbeco del Medio de Eagle; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético.

Materiales y métodos

Se utilizaron los siguientes materiales y métodos generales, donde se indique, o se pueden utilizar en los Ejemplos a continuación:

Los métodos estándar en biología molecular se describen en la literatura científica (véase, por ejemplo, (véase, por ejemplo, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; y Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., que describe la clonación en células bacterianas y la mutagénesis del ADN (Vol. 1), la clonación en células de mamíferos y levaduras (Vol. 2), glicoconjugados y expresión de proteínas (Vol. 3) y bioinformática (Vol. 4)).

La literatura científica describe métodos para la purificación de proteínas, que incluyen inmunoprecipitación, cromatografía, electroforesis, centrifugación y cristalización, así como análisis químico, modificación química, modificación postraduccional, producción de proteínas de fusión y glicosilación de proteínas (véase, por ejemplo Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley y Sons, Inc., NY).

Están disponibles paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias líder, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineamientos de secuencias (véase, por ejemplo, Paquete GCG Wisconsin (Accelrys, Inc., San Diego, CA); y DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).

La literatura está repleta de ensayos y otras técnicas experimentales que pueden servir como base para la evaluación de los compuestos descritos en el presente documento.

Ejemplos

Métodos generales para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones.

Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existe una variedad de métodos disponibles para preparar las moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, los métodos útiles para sintetizar compuestos representados en las reivindicaciones consisten en cuatro partes, que se pueden realizar en cualquier orden: Conexión de los fragmentos a y b (o formación de la fracción a-b-c a través de ciclación del anillo b), conexión de los fragmentos b y c (o formación de la fracción a-b-c a a través de la ciclación del anillo b), y modificación de los grupos funcionales presentes en todos los fragmentos. La desconexión retrosintética de los compuestos de la invención en fragmentos ac útil para la construcción de los compuestos se muestra a continuación:

Varios métodos para la preparación de los compuestos reivindicados son de ejemplo (ec. 1-5). La ecuación 1 demuestra un método para sintetizar un fragmento c correctamente funcionalizado. En el caso de la ec. 1, los ácidos 2-aminobenzoicos fácilmente disponibles se convierten en quinazolinas a través de condensación con urea seguida de tratamiento con cloruro de fosforilo.

Alternativamente, se conoce en la técnica una amplia variedad de métodos para la formación de quinazolina y anillos de quinolina (véase, por ejemplo, Joule et al., "Heterocyclic Chemistry", Chapman & Hall, New York, o "Synthesis of Quinazolines" en http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/quinazolines.shtm).

La ecuación dos demuestra un método para formar el enlace entre fragmentos b y C a través de una reacción de Suzuki. En el caso de la ec. 2, Z se puede elegir de un grupo apropiado tal como Cl, Br, I, OTf, etc., y -B(OR)₂ es un ácido o éster borónico y el acoplamiento está mediado por un catalizador de metal de transición, preferiblemente

El acoplamiento puede ser asistido por el uso de una base orgánica o inorgánica, y en la técnica se conoce una amplia variedad de condiciones para facilitar el acoplamiento de Suzuki. La funcionalización de los socios de acoplamiento también se puede invertir como se ejemplifica en la ec. 3. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existen otras combinaciones posibles que también darán como resultado el producto deseado. La formación del enlace entre los fragmentos b y c puede tener lugar antes o después de la formación de la conexión entre los fragmentos a y b, y los grupos se pueden modificar aún más antes o después de la conexión de los fragmentos c y b.

Alternativamente, el fragmento b se puede formar por cicloadición entre los fragmentos a y c a través de una cicloadición azida-alquino Huisgen 1,3-dipolar (Ecuación cuatro). En el caso de la ec. 4, los fragmentos a y c correctamente funcionalizados se pueden combinar en la reacción de cicloadición entre una azida y un alquino. La reacción se puede facilitar a través del uso de un catalizador de cobre u otro catalizador.

En el caso en donde el fragmento b es un triazol, el anillo también se puede sintetizar a través de una adición mediada por paladio de azida de sodio a haluros de alquenilo (Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), la adición catalizada por Amberlyst-15 de una azida a un nitroalqueno (Zhang et. al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), la cicloadición oxidativa mediada por I2/TBPB de N-tosilhidrozonas con anilinas (Cai et. al., Org. Lett., 2014, 16, 5108­ 5111), y una serie de otros métodos (véase "Synthesis of 1,2,3-triazoles" en www.organicchemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm). Un experto en la técnica comprenderá que existe una amplia variedad de métodos disponibles para efectuar esta transformación.

La ecuación cinco demuestra un método para formar el enlace entre los fragmentos a y b a través de alquilación. En el caso de la ec. 5, Z es un electrófilo apropiado tal como Cl, Br, I, OTf, etc. y el acoplamiento está mediado por una base orgánica o inorgánica. Para la preparación más eficiente de cualquier compuesto particular de la invención, un experto en la técnica reconocerá que el tiempo y el orden de conexión de los fragmentos y la modificación de la funcionalidad presente en cualquiera de los fragmentos pueden variar en la preparación de cualquier dado compuesto.

Se ha utilizado una variedad de métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la invención, algunos de los cuales se ejemplifican en los ejemplos.

Ejemplo 1: Síntesis de 4-{1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-8-metoxiquinazolin- 2-amina

Etapa 1: Un matraz de fondo redondo se cargó con 6.73 g (29.4 mmol, 1 equiv.) de dicloro-quinazolina, 413 mg (0.6 mmol, 2 % mol) de PdCh(PPh3)₂ y 223 mg (1.2 mmol, 4 % mol) de CuI. El contenido se desgasificó en vacío y se rellenó con N₂ tres veces. 118 mL de THF desgasificado se agregó al matraz seguido por adición de 12.3 mL (88 mmol, 3 equiv.) de Et3N desgasificado y 6.6 mL (29.4 mmol, 1 equiv.) de TIPS-acetileno desgasificado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo N₂. Luego la mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se transfirió a un embudo de separación y se lavó posteriormente con (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 50 mL) y solución salina (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na₂SO₄ y se concentró para proporcionar un aceite pardusco que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2: Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de cloroquinazolina de la Etapa 1 y 100 mL de THF. Se agregó para-metoxibencilamina (11.5 mL, 88.2 mmol, 3 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 %, se secó sobre Na₂SO₄ y se concentró. El sólido marrón residual se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3: Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de quinazolina de la Etapa 2 y 60 mL de THF. Se agregó agua (2.6 mL, 147 mmol, 5 equiv.), y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó TBAF (1 M en THF, 2.9 mL, 2.9 mmol, 0.1 equiv.), y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos antes de diluirse con EtOAc y apagarse con NH4Cl acuoso semisaturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na₂SO₄ y se concentró sobre SiO₂. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 50 % en CH₂Ch) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (7.90 g, 84 % en tres etapas).

Etapa 4: A una mezcla de 1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (3.15 g, 25.0 mmol), ácido ciclopropilborónico (4.30 g, 50.0 mmol), carbonato de sodio (5.30 g, 50.0 mmol), y dicloroetano (125 mL) a 70 °C se agregó una suspensión calentada de acetato de cobre(II) (4.55 g, 25.0 mmol), 1,10-fenantrolina (4.50 g, 25.0 mmol), y dicloroetano (31 mL). La mezcla de reacción luego se agitó vigorosamente bajo aire a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite®. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite verde pálido (2.25 g; 54 %).

Etapa 5: A una solución del producto de la etapa 1 (831 mg, 5.00 mmol) en THF (5 mL) se agregó LiBH4 (5 mL, 10.0 mmol, solución 2 M en THF) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0 °C y se apagó con solución de cloruro de amonio saturada, agitando durante una hora adicional. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Al intermedio crudo se agregó MTBE (20 mL), DPPA (1.08 mL, 5.00 mmol), y DBU (748 μL, 5.00 mmol) y la mezcla se agitó a T.Amb. durante 3 días. Se agregó MTBE (50 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (4 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La azida cruda se almacenó como una solución 0.25 M en MTBE.

Etapa 6 : El Ejemplo 1b (3.6 mL, 0.90 mmol, 0.25 M en MTBE), el alquino (ejemplo 1a, 95.7 mg, 0.30 mmol), sulfato de cobre(II) (1 mg, 0.003 mmol), ascorbato de sodio (3 mg, 0.015 mmol) en acetona: agua 2:1 (1.2 mL) se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se retiró y el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) para proporcionar el intermedio deseado como un sólido amarillo. Se agregó TFA (3 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 horas. El TFA se retiró bajo una corriente de aire y el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, recogiendo el sólido obtenido por filtración y lavando con MTBE y agua para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (51 mg, 47 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58.65 (s, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.21 -7.13 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.31 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 -3.67 (m, 1H), 1.06 -0.90 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ para C18H19N8O, calculado 363.2, encontrado 363.1.

Ejemplo 2: Síntesis de 8-metoxi-4-[1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]quinazolin-2-amina

Etapa 3

Etapa 1: A una suspensión de clorhidrato de 3-(clorometil)-1H-pirazol (2.30 g, 15.0 mmol) en DCM/THF 1:1 (150 mL) se agregó dihidropirano (2.80 mL, 33.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a T.Amb. durante 14 horas. Los volátiles se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (2.12 g; 70 %).

Etapa 2: A una solución del producto de la etapa 1 (1.00 g, 5.00 mmol) en DMSO (10 mL) se agregó azida de sodio (341 mg, 5.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. Se agregó MTBE (100 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (4 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró y se almacenó como una solución 0.25 M en MTBE.

Etapa 3: Los compuestos diana se sintetizaron en una forma similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSOd-6) 5 12.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C15H14N8O, calculado 323.1, encontrado 323.2.

Ejemplo 3: Síntesis de 8-fluoro-4-[1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]quinazolin-2-amina

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 6.38 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C14H12FN8, calculado 311.1, encontrado 311.2.

Ejemplo 4: Síntesis de 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (4a) y 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (4b)

Etapa a: Una mezcla de 1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2.52 g, 20.0 mmol), 2-yodopropano (2.10 mL, 21.0 mmol), carbonato de cesio (7.17 g, 22.0 mmol), y acetonitrilo (100 mL) se agitó a T.Amb. durante 20 horas. Los sólidos se retiraron por filtración. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (4a, 1.16 g; 35 %). El regioisómero N-1 (4b) también se aisló como un aceite incoloro (935 mg; 28 %). Se asignó tentativamente la regioquímica de los dos productos.

Ejemplo 5; Síntesis de 8-metoxi-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin- 2-amina

Etapa 1: A una solución del producto de la etapa a (1.16 g, 6.90 mmol) en THF (6.9 mL) se agregó LiBH4 (6.9 mL, 13.8 mmol, solución 2 M en THF) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió y se apagó cuidadosamente con solución de cloruro de amonio saturada, agitando durante una hora adicional. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Al intermedio crudo se agregó MTBE (7.2 mL), DPPA (1.55 mL, 7.20 mmol), y DBU (1.08 mL, 7.20 mmol) y la mezcla se agitó a T.Amb. durante 24 horas. Se agregó MTBE (50 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (4 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La azida cruda se almacenó como una solución 0.25 M en MTBE.

Etapa 2: El compuesto diana se sintetizó en una forma similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.65 (s, 1H), 8.61 -8.54 (m, 1H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.20 -7.14 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.50 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C18H21N8O, calculado 365.2, encontrado 365. 1.

Ejemplo 6: Síntesis de 8-metoxi-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin- 2-amina

2) T F A

Etapa 2

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 7.47 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.20 -7.14 (m, 2H), 6.87 (br s, 2H), 6.37 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.79 (hept, J= 6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C ^ iN s O , calculado 365.2, encontrado 365.1.

Ejemplo 7: Síntesis de 8-metoxi-4-{1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}quinazolin-2- amina

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.64 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 -7.14 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.33 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C16H17N8O, calculado 337.2, encontrado 337.1.

Ejemplo 8 : Síntesis de 8-metoxi-4-{1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}quinazolin-2- amina

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.70 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 7.42 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.87 (br s, 2H), 6.38 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C16H17N8O, calculado 337.2, encontrado 337.1.

Ejemplo 9: Síntesis de 8-metoxi-4-[1-({1-[(3R)-oxolan-3-il]-1H-pirazol-3-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]quinazolin-2-amina

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58.66 (s, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H). ESI m S [M+H]+ para C1gH21NsO₂, calculado 393.2, encontrado 393.2.

Ejemplo 10: Síntesis de 8-metoxi-4-[1-({1-[(3S)-oxolan-3-il]-1H-pirazol-3-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]quinazolin-2-amina

El compuesto diana se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58.66 (s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 -7.13 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H). ESIMS [M+H]+ para C1gH21NsO₂, calculado 393.2, encontrado 393.1.

Ejemplo 11: Síntesis de 1-[2-(oxan-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (11a) y 1-[2-(oxan- 2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (11b)

En un matraz de fondo redondo se disolvió derivado de pirazol (3.0 g, 23.8 mmol) en MeCN seco. A esta solución se agregó C₈2CÜ3 (7.8 g, 23.8 mmol) y 2-bromoetoxi-2-H-piran (5.9 g, 28.6 mmol) bajo N₂. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1.5 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el sólido. El filtrado se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 1.2 g de 11a (20 %) y 3.6 g de 11b (60 %). El producto menos polar se asignó tentativamente como una N-1 alquilación 11a y el más polar como as N-2-alquilación 11b.

Ejemplo 12: Síntesis de 2-(3-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1H-pirazol-1 -il)etan-1-ol

Etapa 2

Etapa 1: En un matraz de fondo redondo se disolvió derivado de éster de pirazol-metilo 11b (1.0 g, 3.9 mmol) en THF seco. A esta solución se agregó una solución 1.0 M de LiBH4 en THF (3.9 mL, 7.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó NH4Cl saturado y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO₄, se concentró y se volvió a disolver en 3.9 mL de tolueno. A esta mezcla se agregó DPPA (1.1 mL, 5.1 mmol) y DBU (0.8 mL, 5.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 686 mg del derivado de azida (70 %, 2 etapas).

Etapa 2: El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 58.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J= 5.9, 3.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (q, J= 5.5 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C17H18N8Ü2, calculado 367.2, encontrado 367.3.

Ejemplo 13: Síntesis de 2-(5-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1H-pirazol- 1-il)etan-1-ol

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J= 5.5, 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.00 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (q, J= 5.6 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C17H18N8O₂, calculado 367.2, encontrado 367.1.

Ejemplo 14: Síntesis de 1-(3-{[4-(2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1H-pirazol- 1 -il)-2-metilpropan-2 -ol

Etapa 1: 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (2.52 g, 20 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DMF (20 mL). Se agregó K2CO3 (5.53 g, 40 mmol, 2 equiv.), seguido por 1-cloro-2-metil-2-propanol (2.67 mL, 26 mmol, 1.3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 40 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se concentró, y el residuo crudo se purificó sobre S O 2 (EtOAc/Hexanos al 25-100 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que se solidificó luego de reposo (2.08 g, 53 % de rendimiento).

Etapa 2: Se disolvió el éster de la etapa anterior (1.87 g, 9.44 mmol, 1 equiv.) en THF (40 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se agregó cuidadosamente LiAlH4 sólido (1.08 g, 28.3 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos, y la reacción se apagó por adición cuidadosa de 1.08 mL de agua, 1.08 mL de NaOH 1 N, y 3.24 mL de agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos, se filtró a través de un tapón de Na₂SO₄, y se concentró. El residuo crudo (1.50 g, aceite incoloro viscoso) se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Etapa 3 y Etapa 4: El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1 para producir 59 mg de un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 - 8.61 (m, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.41 - 6.27 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.04 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C18H22N8O₂, calculado 395.2, encontrado 395.1.

Ejemplo 15: Síntesis de 7-fluoro-8-metoxi-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin-2-amina

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1 para proporcionar 75 mg de un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.60 - 4.40 (m, 1H), 4.01 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 1.40 (dd, J= 6.6 , 1.1 Hz, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C18H19FN8O, calculado 383.2, encontrado 383.1.

Ejemplo 16: Síntesis de 7-fluoro-8-metoxi-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin-2-amina

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1 para proporcionar 85 mg de un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.85 (ddd, J= 9.3, 5.9, 1.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 10.6, 9.4, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.37 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.79 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J= 6.5, 1.1 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C18H19FN8O, calculado 383.2, encontrado 383.2.

Ejemplo 17: Síntesis de 8-cloro-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin- 2-amina

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.03 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.47 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H17CW8, calculado 369.1, encontrado 369.1.

Ejemplo 18: Síntesis de 8-cloro-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin- 2-amina

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.01 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (dt, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (ddd, J= 8.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.78 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H17ClN8, calculado 369.1, encontrado 369. 1.

Ejemplo 19: Síntesis de 4-{1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-8-metoxiquinolin- 2-amina

Etapa 1: A una solución de 4-doro-8-metoxiquinolina (1 g, 5.16 mmol, 1 equiv.) en CH₂Cl2 (20 mL) se agregó m-CPBA (aproximadamente 75 %, 2.37 g, 10.3 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se apagó con 10 % de KOH acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el derivado de A-óxido (796 mg, 74 %) como un sólido naranja.

Etapa 2: Una solución del producto de la etapa 1 (796 mg, 3.82 mmol, 1 equiv.) y tert-butilamina (2 mL, 19.1 mmol, 5 equiv.) en PhCF3 (19 mL) se enfrió en un baño de hielo/agua, y se agregó en una porción Ts₂O (2.87 g, 8.8 mmol, 2.3 equiv.). Después de 10 minutos, se agregó ácido trifluoroacético (9.6 mL, 2.5 mL/mmol de sustrato), y la mezcla de reacción se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en CH₂Cl2 y se lavó con 10 % de KOH acuoso. La capa orgánica se concentró, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO₂ (MeOH/CH₂Cl2 al 0-25 %) para proporcionar 2-amino-4-cloro-8-metoxiquinolina (390 mg, 49%) como un sólido amarillo. Las etapas 3 y 4 se llevaron a cabo en una forma similar al Ejemplo 1 para proporcionar 22 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.63 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dq, J= 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.08 - 0.90 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ para C1gH1gN7O, calculado 362.2, encontrado 362.1.

Ejemplo 20: Síntesis de 8-fluoro-4-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinolin- 2-amina

El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 19 para proporcionar 60 mg de un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.70 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.20 -7.05 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.57 -4.42 (m, 1H), 1.46 -1.35 (m, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C18H1sFN7, calculado 352.2, encontrado 352.2.

Métodos analíticos:

LC: serie Agilent 1100; Espectrómetro de masas: Agilent G6120BA, cuádruple único

Método LC-MS: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, 4,6 * 100 mm, 3.5 ^M, 35 °C, índice de fluidez de 1.5 mL/min, un gradiente de 2.5 min de 0 % a 100 % B con 0.5 min de lavado a 100 % de B; A = ácido fórmico al 0.1 %/acetonitrilo al 5 %/agua al 94.9 %; B = ácido fórmico al 0.1 %/agua al 5 %/acetonitrilo al 94.9 %

Columna flash : ISCO Rf+

HPLC de fase inversa: ISCO-EZ o Agilent 1260; Columna: Kinetex 5 ^m EVO C18 100 A; 250 * 21.2 mm (Phenomenex)

Tabla 1: Ejemplos específicos (Potencia: A2aR y A2bRKb: significa > 1 ^M, + significa 100 nM a 1 ^M, ++ significa ≤ 100 nM)

Ejemplo A2A A2B ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ Ejemplo A2A A2B

Ejemplo A2A A2B

Ejemplo A2_a A2B

En el presente documento se describen realizaciones particulares de esta invención, que incluyen el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Al leer la descripción anterior, las variaciones de las realizaciones divulgadas pueden resultar evidentes para las personas que trabajan en la técnica, y se espera que aquellos expertos en la técnica puedan emplear dichas variaciones según corresponda. De acuerdo con lo anterior, se pretende que la invención se practique de forma diferente a como se describe específicamente en el presente documento, y que la invención incluya todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto mencionada en las reivindicaciones adjuntas según lo permitido por la ley aplicable. Más aún, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las variaciones posibles de los mismos está abarcada por la invención a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,

G1 es N o CR3a;

G2 es N o CR3b;

R3a y R3b son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

Ría y R1b cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en

i) H,

ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iii) -X1-O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R5,

iv) -C(O)-R6,

v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇,

vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R₇; y

vii) R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con desde 1-3 sustituyentes R₈, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices de anillos de heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

cada Y es cicloalquilo C₃-8 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S;

R2 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3;

cada X1 es alquileno C1-6;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C₃-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa y oxo;

cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo, y -O-alquilo C1-8;

cada R₇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, -O-alquilo C1-8, oxo, y C(O)ORa;

cada R₈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxilo, y oxo;

el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1.8, -X1-O-X1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-NH-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, - C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11;

cada uno de R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, halo, ciano, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1.8, -S(O)₂-alquilo C1.6, -C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros que tiene desde 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10a-d se sustituye opcionalmente con 1-3 R12, o dos de R10a, R10b, R10c y R10d en los vértices de anillos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C₃-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H o alquilo C1-6;

cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1.6, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa; y

cada Rd y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -S(O)₂-alquilo C1.6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1.8, -O-X1-O-alquilo C1.8, - X1-O-X1-O-alquilo C1.8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1.6-O-, -alquileno C1-4-O-alquileno C1.4-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, seleccionado del Grupo A o B, en el que:

Grupo A:

(i) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ia):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ib):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

opcionalmente en el que al menos uno de R10a, R10b, R10c y R10d es metoxi; o

Grupo B:

(i) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ic):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Id):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(i) alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -X1-O-alquilo C1-8, -O-X1-O-alquilo C1-8, -X1-OX1-O-alquilo C1-8, en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11; o

(ii) -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-cicloalquilo C₃-8, y -X2-Z, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -alquileno C1-6-O-, -C(O)-, y -S(O)₂-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 se sustituye opcionalmente con 1-3 R11.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

(i) el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ie):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (If):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

opcionalmente en el que cada uno de R10a, R10b y R10c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, F y OCH₃; o

(iii) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ig):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(iv) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ih):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(v) el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ii):

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

(i) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno, o afección, mediada al menos en parte por el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto a un sujeto que lo necesite;

en el que la enfermedad, trastorno, o afección es un cáncer o una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad, trastorno, o afección es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un cáncer de próstata, colon, recto, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículo, cabeza, cuello, piel (que incluye melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial, glóbulos blancos (que incluyen linfoma y leucemia), esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón (que incluye carcinoma de pulmón de células pequeñas y carcinoma de células no pequeñas), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; o es glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma (que incluye el sarcoma de Kaposi), coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo o seminoma testicular.

10. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad, trastorno, o afección es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi.

11. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad, trastorno, o afección es una enfermedad, trastorno, o afección relacionada con el sistema inmunitario seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, anemia, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y otros eccemas, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple.

12. Una combinación que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.

13. La combinación de la reivindicación 12, en la que:

(i) el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o modulador de la inflamación, un agente antihipercolesterolemia o un agente antiinfeccioso; o

(ii) el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario,

opcionalmente en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, BTLA, LAG3, T iM-3, un miembro de la familia B7 o CTLA4.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar cáncer en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y un inhibidor del punto de control inmunitario.

15. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que:

(i) dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, BTLA, LAG3, TlM-3, un miembro de la familia B7 o CTLA4; o

(ii) dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran en combinación; o

(iii) dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran de forma secuencial; o (iv) dicho compuesto se administra después de dicho inhibidor del punto de control inmunitario; o

(v) dicho compuesto se administra antes de dicho inhibidor del punto de control inmunitario.