JP2005529889A - ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｂ、ＧおよびＲ1は明細書中に記載されたのと同様である）のＮ−置換−へテロアリールオキシ−アリールオキシ−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤である。

Description

発明の背景
本発明は、Ｎ−置換−へテロアリールオキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。
本発明の化合物は、亜鉛メタロプロテイナーゼ、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）のクラスに属するものの阻害剤である。
ＭＭＰサブファミリーの酵素は一般に、17の成員（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を含有する。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転を調節する場合のそれらの役割に関して最もよく知られており、そしてそのようなものとして、正常生理学的プロセス、例えば生殖、発生および分化において重要な役割を演じる。さらにＭＭＰは、異常結合組織代謝回転が起きている多数の病理学的状況で発現される。例えばＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要コラーゲン）の分解時に強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、骨関節軟骨中で過剰発現されることが実証されている（Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)）。その他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も、骨関節軟骨中で過剰発現され、そしてこれらのＭＭＰのいくつかまたは全ての抑制は、関節疾患、例えば変形性関節炎または慢性関節リウマチに特徴的な軟骨の損失促進を遅くするかまたは遮断すると予測される。
ＭＭＰの異なる組合せは、異なる病理学的状況で発現される、と認識される。そのようなものとして、個々のＭＭＰに関する特異的選択性を有する阻害剤は、個々の疾患に関して選択される。
ＭＭＰ阻害剤は、文献中で十分に既知である。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、欧州特許公開第606,046号（1994年7月13日公開）に例示されている。いくつかのピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤は、ＰＣＴ公開WO 98/58925（1998年12月30日公開）で言及されている。ＰＣＴ公開WO 00/47565（2000年8月17日公開）は、ある種のアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。米国特許仮出願09/635156（2000年8月9日提出）（米国特許仮出願60/148547（1999年8月12日提出）に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。「Triaryl-Oxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」、「N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」および「Triaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」という表題の米国特許仮出願（全て、2002年4月26日提出）は、ある種のピリミジン−２，４，６−トリオンに言及する。バルビツール酸およびそれらの製造方法は当業界で周知である（例えばGoodman and Gilman’s, “The Pharmacological Basis of Therapeutics,” 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990)参照）。上記の参照出版物および出願は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
米国特許非仮出願10/047,592（2001年10月23日提出）（米国特許仮出願60/243,389（2000年10月26日提出）に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。米国特許非仮出願10/032,837（2001年10月25日提出）（米国特許仮出願60/243,314（2000年10月26日提出）に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。上記の参照出願は各々、Ｎ−メチルアゼチジニルまたはＮ−メチルピペリジニルを含有するある種のヘテロアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。上記の参照出願は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
発明の要約
本発明は、式：
Figure 2005529889
 ｛式中、Ｒ1は、水素、（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｏ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され；
ｎは1〜5の整数であり；
Ｒ2は、各々独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
ここで、3つより多くない前記Ｒ2は水素以外であり得るし、そしてＲ1の前記−（Ｃ）n−構成成分のうちの任意の１個の炭素原子は異種原子との１つだけの結合を含有し；
任意の2個のＲ2の炭素原子はそれらが結合される炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し；
Ｒ3は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｒ3は各々、1〜3個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子上で任意に置換され、この場合、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
前記Ｒ3（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、環当たり1〜2個のオキソ基で2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され；
前記Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され；
Ｒ4は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｒ3は任意に前記Ｒ4と一緒になって、3〜8員環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＣＨ2−、−（Ｓ＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−［Ｎ（Ｒ5）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ5）］−、−［Ｎ（Ｒ5）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ5）］−からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ここで、前記Ａ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ6、−［Ｎ（Ｒ6）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ6）］−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ6）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ6）］−からなる群から選択され；
Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
ここで、Ｂの1つの環窒素原子は、Ｇの一炭素原子に結合され；
ここで、上記Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ7−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；
ｐは、0〜4の整数であり；
ここで、前記Ｇ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒ7は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｒ7（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
ここで、前記Ｒ7（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合される炭素と任意に一緒になって、3〜8員炭素環式環を形成するが；
但し、基Ｂ−Ｇはメチルアゼチジニルまたはメチルピペリジニルではない。｝
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。事実上酸性である式Ｉの化合物の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられ得る化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。このような非毒性塩基性塩としては、このような薬学的に許容可能な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容可能な有機アミンのその他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物を含む。
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在し得る。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。
式Ｉのいくつかの化合物はキラル中心を含有し、したがって異なるエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。ピリミジン−２，４，６−トリオン核が溶液中で互変異性体の混合物として存在する、ということを当業者は十分に承知している。固体および液体形態の互変異性体の種々の比は、分子上の種々の置換基に、ならびに化合物を単離するために用いられる特定の結晶化技法によっている。
別記しない限り、「置換基」または「置換基（複数）」という用語は、式Ｉの化合物の変数（例えばＲ1、Ｒ2およびＲ3）の個々の成員の少なくとも1つの原子の、別の原子または原子の群による置換を指す。例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、Ｒ1（Ｃ6〜Ｃ10）アリールの水素原子を置換し得る。
別記しない限り、「（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」または「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」という用語、ならびに本明細書中で言及されるその他の用語の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル構成成分（例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−の「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」構成成分）は、炭素数1〜4または1〜6の線状または分枝（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル）炭化水素鎖であり得る。
別記しない限り、「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
別記しない限り、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味し、例としてはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別記しない限り、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」という用語は、1つの三重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味するために本明細書中で用いられ、例としては、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）またはブチニル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3）が挙げられるが、これらに限定されない。
別記しない限り、「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」という用語は、炭素数3〜7の一または二環式炭素環式環を指し、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない；ここで、上記の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは任意に1または2つの二重結合を含有し、例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別記しない限り、「（Ｃ6〜Ｃ10）アリール」という用語は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを指す。
別記しない限り、「オキソ」という用語は、カルボニル基（即ち＝Ｏ）を指す。
別記しない限り、「（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール」という用語は、芳香族または多環式環を指し、この場合、少なくとも1つの環は芳香族であり、この場合、上記芳香族または多環式環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する。（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールの例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別記しない限り、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、このようなものが可能である場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。
別記しない限り、例えば上記の定義Ｂにおいて、「（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリル」という用語は、炭素数1〜10で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される1〜4個の異種原子を含有する環を指す。（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルの例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。別記しない限り、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、このようなものが可能である場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えばピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であり得る。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式飽和（５〜７員）−複素環式環である；ここで、上記Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、インドリニルまたはイソインドリニルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの環窒素原子を含有する一環式飽和（５〜７員）−複素環式環である；ここで、上記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
Figure 2005529889
 から成る基から選択される、好ましくは以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される、さらに好ましくは以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有する。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式部分的飽和（５〜７員）環、例えば２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリル、２−イミダゾリニルまたは２−ピラゾリニルであり、ここで、上記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、３Ｈ−インドリルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する部分的飽和（５〜７員）−複素環式環である；ここで、上記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルのような少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式芳香族（５〜６員）−複素環式環である；ここで、上記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される、好ましくは以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有する。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリルおよびプリニルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５〜６員）環である；ここで、上記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る；そしてこの場合、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される、好ましくは以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される、さらに好ましくは以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有する。
本発明の別の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールである；ここで、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；好ましくはＡは、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される；さらに好ましくは、Ａはピラジニル、ピリダジニル、ピリジルまたはピリミジニルである；最も好ましくはＡはピリジニルである。上記実施形態の各々の中で、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され、好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは−Ｏ−である。
本発明の上記の実施形態の各々の別の実施形態では、Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、例えばフェニルまたはナフチルであり、好ましくはＡはフェニルである。上記の実施形態の各々内で、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され、好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは−Ｏ−である。
本発明の別の実施形態では、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される。
本発明の別の実施形態では、ＡおよびＢはともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される。
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡまたはＢはいずれかが置換されない。
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡまたはＢはともに置換されない。
本発明の別の実施形態では、Ｇは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである；この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから選択され；さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから選択され；最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＯＨ、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシから選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、Ｇは任意に、置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシエチルまたは２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである；そしてここで、上記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、環当たり1〜2つのオキソ基により2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子の上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである；好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるフェニルである；さらに好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである；好ましくはＧは非置換フェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールである；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；最も好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシから独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリジニルまたはピリダジニルである。
本発明の好ましい実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリジニルである。
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリダジニルである。
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される非置換（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールである；好ましくはＧは、非置換ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルである；そしてここで、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、環当たり1〜2つのオキソ基により2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子の上で任意に置換され得る。
本発明の別の実施形態では、ＧはＲ7−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；そしてＲ8またはＲ9は、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
本発明の別の実施形態では、ＧはＲ7−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；そしてＲ8またはＲ9は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される３〜８員炭素環式環を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここで上記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、環当たり1〜2つのオキソ基により2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子の上で任意に置換され得る；そしてこの場合、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ6〜Ｃ10）アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここでＲ8およびＲ9は、各々独立して、水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；好ましくは上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され；さらに好ましくは上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｇは（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリル−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、環当たり1〜2つのオキソ基により2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子の上で任意に置換され得る；そしてこの場合、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素である。
本発明の別の実施形態は式Ｉ（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5または−ＣＨ2−であり、好ましくはＸは−Ｏ−または＞ＮＲ5であり；さらに好ましくはＸは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｙは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；さらに好ましくはＹは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり；そしてＹは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明の好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＸが−Ｏ−であり；そしてＹが単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；さらに好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹが−Ｏ−であるものが挙げられる。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ2ＳＯ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−であり、さらに好ましくはＹは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；さらに好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞ＮＲ5、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ5）］−または−［Ｎ（Ｒ5）］ＣＨ2−であり、さらに好ましくはＹは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；さらに好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは−［Ｎ（Ｒ5）］ＳＯ2−または−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ5）］−であり、さらに好ましくはＹは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；さらに好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明の最も好ましい実施形態は、式Ｉ（式中、ＸおよびＹは各々−Ｏ−である）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；ここで、上記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｏ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜5の整数であり；Ｒ2は、各々独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；ここで、3つより多くない上記Ｒ2置換基は水素以外であり得るし、そして上記−（Ｃ）n−基のうちの任意の1個の炭素原子は異種原子との１つだけの結合を含有し；Ｒ3は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｒ3は各々、1〜3個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子上で任意に置換され得るが、この場合、上記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；そしてここで上記Ｒ3基は任意にＲ4と一緒になって３〜８員環を形成し得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜5の整数であり；少なくとも１つのＲ2は、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され；そしてＲ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは各々、1〜3個の置換基により任意に置換され得るが、この場合、上記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ここで上記Ｒ3基は任意にＲ4と一緒になって３〜８員環を形成し得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜5の整数であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択される）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜5、好ましくは1〜2の整数である）の化合物を包含する。
Ｒ2は、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ3は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ3は各々、1〜3個の置換基により任意に置換され得るが、この場合、上記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
ここで、上記Ｒ3（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、環当たり1〜3個の置換基で付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され；この場合、上記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜4、好ましくは1または2であり；この場合、Ｒ2は、各々独立して、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここで各Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1〜4、好ましくは1または2であり；Ｒ2は、各々独立して、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；上記Ｒ3のうちの任意の4つは水素であり、そして上記Ｒ3のうちの任意の1つは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；ここで各Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｎは1〜3であり；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；各Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｎは1〜3であり；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；少なくとも1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルにより置換される）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｎは1または2であり；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；少なくとも1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−または［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−により置換される）の化合物を包含する。
本発明のその他の実施形態は、式Ｉ（式中、少なくとも1つのＲ3基は、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルであり；上記Ｒ3（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリル基は各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され得る）の化合物を包含する。
さらに好ましいＲ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、最も好ましいＲ1はエトキシエチルまたはメトキシエチルである。
本発明のさらに好ましい化合物としては、式Ｉ（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；少なくとも１つのＲ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−または［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−により置換される）の化合物が挙げられる。
本発明のその他の好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｂが任意置換インダゾリルであり；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｂが任意置換インダゾリルであり；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有し；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｂが任意置換２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−ピラゾリニルまたは３Ｈ−インドリルであり；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｂがテトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1が（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有し；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；そしてＲ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
Figure 2005529889
 からなる群から選択される式を有し；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1は（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明の最も好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり；Ａが任意置換フェニルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｂが１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルまたはベンズイミダゾリルであり；Ｇが任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｒ1が（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−であり、ｎは1であり；Ｒ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ3は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；1つのＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシにより任意に置換され；好ましくはＲ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が非置換であるものが挙げられる。
本発明のその他の化合物は、以下の：
５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［４−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
３−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−プロピオニトリル；
５−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ニコチノニトリル；
４−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−｛４−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
３−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−｛４−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ニコチノニトリル；
５−｛４−［１−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
２−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［４−（２−イソプロピルピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
４−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−(フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［４−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（２−エトキシ−エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［４−（２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリミジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ニコチノニトリル
からなる群、またはその製薬上許容可能な塩から選択される。
本発明の好ましい化合物は、以下の：
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリミジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ニコチノニトリル；
３−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；および
５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン
からなる群、またはその製薬上許容可能な塩から選択される。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにメタロプロテイナーゼ活性により特性化されるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体を含む組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制により治療され得る症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制方法であって、有効量の式Ｉの化合物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにメタロプロテイナーゼ活性により特性化されるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与するその他のメタロプロテイナーゼの抑制のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
本発明は、示差的メタロプロテアーゼ活性(好ましくはＭＭＰ−１３抑制活性)を有する式Ｉの阻害剤を同定することが可能である、ということも発見した。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の一群は、ＭＭＰ−１を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。本発明の化合物は、レプロリシン（reprolysin）として既知の関連群の酵素、例えばＴＡＣＥおよびアグレカナーゼ（aggrecanase）を上回る選択性も保有する。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１および１２を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、１２および１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、２、３、７、９および１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明の最も好ましい化合物は、ＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２および１４ならびに哺乳類レプロリシンのうちの任意の2つを優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制する。
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンは、ｉ）約50のＭＭＰ−１ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比、ならびにｉｉ）約50のＭＭＰ−１４ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−１ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１検定により測定され、上記ＭＭＰ−１３ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１３検定により測定され、上記ＭＭＰ−１４ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１４検定により測定される。
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンはさらに、ｉｉｉ）約50のＭＭＰ−１２ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−１２ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１２検定により測定され、そして上記ＭＭＰ−１３ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１３検定により測定される。
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンはさらに、ｉｖ）約50のＭＭＰ−２ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比およびｖ）約50のＭＭＰ−３ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比、ｖｉ）約50のＭＭＰ−７ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比およびｖｉｉ）約50のＭＭＰ−９ ＩＣ50／ＭＭＰ−１３ ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−２ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−２検定により測定され、上記ＭＭＰ−３ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−３検定により測定され、上記ＭＭＰ−７ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−７検定により測定され、上記ＭＭＰ−９ ＩＣ50は組換えＭＭＰ−９検定により測定され、そして上記ＭＭＰ−１３ ＩＣ50は各々、ＭＭＰ−１３検定により測定される。
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンは、約100 nM未満の、好ましくは約50 nM未満の、さらに好ましくは約20 nM未満のＭＭＰ−１３ ＩＣ50を示す。
「治療する」という用語は、本明細書中で用いる場合、このような用語が当てはまる障害または症状の進行を逆転し、軽減し、抑制し、あるいはこのような障害または症状の１つまたは複数の症候を防止することを指す。「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、「治療する」が直ぐ上で定義されたのと同様に、治療するという行為を指す。
「結合組織障害」は、本明細書中で用いる場合、外傷性関節損傷、変形性関節炎、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節移植片の弛緩、歯周病および歯肉炎後の変性軟骨損失のような障害を指す。
「関節軟骨の破壊」は、本明細書中で用いる場合、関節軟骨破壊を生じる結合組織障害、好ましくは関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩関節炎（偽性通風）、乾癬性関節炎または若年性慢性関節リウマチ、さらに好ましくは変形性関節炎を指す。
「炎症性障害」は、本明細書中で用いる場合、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、通風、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、繊維筋痛および悪液質のような障害を指す。
「免疫学／アレルギー障害」は、本明細書中で用いる場合、臓器移植片毒性、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏、自己免疫障害、例えば肉芽腫性炎症／組織リモデリング(例えば喘息)、免疫抑制および類肉腫のような障害を指す。
「感染性疾患」(ウイルス、細菌、真菌またはマイコバクテリア感染により媒介されるものを含む)は、本明細書中で用いる場合、敗血症性関節炎、エイズ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行力学的ショックおよび敗血症性ショックのような障害を指す。
「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いる場合、慢性閉塞性肺疾患（例えば気腫）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、過酸素性肺胞損傷および特発性肺繊維症およびその他の繊維性肺疾患のような障害を指す。
「心臓血管性疾患」は、本明細書中で用いる場合、アテローム硬化症、例えばアテローム性プラーク破裂；大動脈瘤、例えば腹大動脈瘤および脳大動脈瘤；うっ血性心不全；心筋梗塞および脳梗塞；卒中；脳虚血；凝血および急性期応答；左心室拡張；虚血後再還流損傷；血管繊維腫；血管腫および再狭窄のような障害を指す。
「眼性疾患」は、本明細書中で用いる場合、異所性血管形成、眼性血管形成、眼性炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼性腫瘍、角膜移植片拒絶、角膜損傷、新生血管性緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性（例えば「加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）」（湿性および乾性両形態を含む））、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような障害を指す。
「代謝性疾患」は、本明細書中で用いる場合、糖尿病（例えば非インスリン依存性真性糖尿病、糖尿病網膜症、インスリン耐性、糖尿病性潰瘍）のような障害を指す。
「中枢神経系」（ＣＮＳ）障害は、本明細書中で用いる場合、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害(急性および慢性)、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向知性または認知改善、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振のような障害を指す。
「肝臓／腎臓疾患」は、本明細書中で用いる場合、ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患、蛋白尿症、肝硬変および間質性腎炎のような障害を指す。
「生殖性健康障害」は、本明細書中で用いる場合、子宮内膜症、避妊(男性／女性)、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、早期破水およびabortifactantのような障害を指す。
「胃障害」は、本明細書中で用いる場合、結腸吻合および胃潰瘍のような障害を指す。
「皮膚障害」は、本明細書中で用いる場合、皮膚老化、褥瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍化、圧迫潰瘍、表皮水疱症、異常創傷治癒（局所性および経口処方物）、熱傷および強膜炎のような障害を指す。
「癌」は、本明細書中で用いる場合、固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔および咽頭（口唇、舌、口、咽喉）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮体子宮内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓およびその他の泌尿器組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺およびその他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキン病性リンパ腫、多発性骨髄腫および造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫（例えばリンパ球、顆粒球および単球）のような障害を指す。
本発明は、式Ｉにおいて説明されたものと同一であるが、しかし１つまたは複数の原子が事実上通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換される同位元素標識化合物も包含する。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、−Ｏ−、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに上記の同位元素および／またはその他の原子の他の同位元素を含有する上記化合物のまたはプロドラッグの製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素標識化合物、例えば放射性同位元素、例えば3Ｈおよび14Ｃが取り込まれるものが、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈ、および炭素−１４、即ち14Ｃ同位元素は、それらの調製容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位元素、例えば重水素、すなわち2Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減に起因するある種の治療的利益をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の式Ｉの同位元素標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、非同位元素標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位元素標識試薬を用いることにより、スキームにおいておよび／または以下の実施例および調製において開示される手法を実行することにより調製され得る。
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物も包含する。本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼの抑制または哺乳類レプロリシン（reprolysin）の抑制により治療されるかまたは予防され得る障害の治療または予防方法であって、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転化され得る。プロドラッグとしては、ペプチド結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合されるアミノ酸残基あるいは2つまたはそれ以上（例えば2、3または4つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖である化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、３文字記号により一般に示される20個の天然アミノ酸が挙げられ、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記の置換基と共有結合される炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルである化合物も挙げられる。プロドラッグは、式Ｉの化合物の二量体も含む。
本発明の化合物は多様な一連の疾患を治療するのに有用である、と当業者は理解する。特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物はその疾患のために用いられる種々の既存の治療薬と併用され得る、とも当業者は理解する。
慢性関節リウマチの治療のために、本発明の化合物は、作用物質、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ−８７０）ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えばキネレット（商標）、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、あるいは非経口または経口金と併用され得る。
本発明の化合物は、変形性関節炎の治療のための既存の治療薬と組合せても用いられ得る。組合せて用いられる適切な作用物質としては、標準非ステロイド系抗炎症薬(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸塩、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびレフェコキシブ、鎮痛薬、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４および５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ならびに関節内療法薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクが挙げられる。
本発明の化合物は、抗癌薬、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞傷害性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびにアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび抗代謝薬、例えばメトトレキセートと組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピンおよびニフェジピン）、抗高脂血症薬、例えばスタチン（例えばロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン）、アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシンおよびテラゾシン；フィブラート、β遮断薬、Ａｃｅ阻害薬（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリルおよびキナプリル）、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンおよびイルベサルタン；ニトラート、ＣＣＢ、利尿薬、例えばジギタリス、ならびに血小板凝集阻害剤と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、プラーク破裂予防薬、例えばスタチン、ジトロマックス、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、ヘパリン、ウラルファリン、アブシキシマブ、ＴＰＡおよび血小板阻害薬と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、卒中治療薬、例えばＮＩＦ、ＮＨＥＩおよびＣＣＲＩＰアンタゴニストと組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばロピニロール、ペルゴリドおよびプラミペキソール；ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギリンおよびラサギリン、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばトルカポン、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再摂取阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害薬、ドーパミンアゴニストおよび中性一酸化窒素シンターゼの阻害薬）、ならびに抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス、ならびに免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療のための作用物質、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害薬、ステロイド系薬剤、例えばフルチカソン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブデソニドおよびベクロメタソン、抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、交感神経興奮作用薬、例えばサルメテロール、アルブテロールおよびキソペネックス、うっ血除去薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジンおよびセチリジン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばザフィルルカストおよびモテルカスト；ならびに肥満細胞安定剤、例えばジロイトンと組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、皮膚障害の治療のための作用物質、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、ステロイド、例えばコルチゾンおよびモメタソン、抗生物質、例えばテトラサイクリン、抗真菌薬、例えばクロトリマゾール、ミコナゾールおよびフルコナゾール、ならびにＰＤＥ−ＩＶ阻害薬と組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、糖尿病の治療のための作用物質、例えばインスリン、例えばヒトまたはヒト化インスリンおよび吸入式インスリン、アルドースレダクターゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、抗糖尿病薬、例えばビグアニド、例えばメトフォルミン；グリタゾン、グリコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、スルホニルウレア、例えばグリメピリドおよびグリピジド；ならびにチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンと組合せても用いられ得る。好ましい組合せは、糖尿病の副作用、例えば網膜症、腎症および神経障害、好ましくは網膜症を治療するために有用である。
本発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示する。別記しない限り、反応スキームおよび以下の考察におけるＸ、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々、上記と同様に定義される。
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スキーム１は、式Ｖの化合物からの２段階合成における式Ｉの化合物の調製を示す。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、式ＩＶ（式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである）の化合物を、極性溶媒中の強塩基の存在下で、式ＩＩＩ（Ｈ2ＮＣＯＮＨ2）の尿素と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約65℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＩＶの化合物は、式Ｖ（式中、Ｌ3は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである）の化合物を、極性溶媒中の塩基の存在下で、式ＩＩの化合物（即ち式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物）と反応させることにより調製され得る。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約65℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式Ｖの化合物は、ＰＣＴ公開WO 98/58925に記載されたものまたはThe Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, Volume 1, pages 167-277にそしてその中の参考文献で再検討されたもののような、当該技術分野で周知の方法により製造され得る。上記の参照出版物および出願は、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
式ＩＩＩの化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により製造され得る。
式ＩＩ（Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法により製造されるか、またはスキーム５の方法により製造され得る。
スキーム２は、式ＶＩまたはＶＩＩの化合物からの３段階合成における式Ｉの化合物の代替調製を示す。スキーム２を参照すると、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物を、溶媒の存在下で、適切な塩基および適切なＲ1導入剤と反応させることにより調製される。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミン、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切なＲ1導入剤としては、式Ｒ1Ｌ4（式中、Ｌ4はハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、さらに好ましくはクロロまたはブロモである）の化合物、あるいはアルキル化剤、例えばエシェンモーザー（Eshenmoser）の塩、エポキシドまたは適切に置換された親電子性アジリジンが挙げられる。適切な溶媒は用いられる塩基によっているが、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは水から選択され得る。上記反応は、約0℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約25℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、極性溶媒中の強塩基の存在下で、式ＩＩＩ（Ｈ2ＮＣＯＮＨ2）の尿素と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約65℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩ（式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシであり、そしてＬ3は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである）の化合物を、極性溶媒中の塩基の存在下で、式ＩＩ（即ち式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物）と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アルコール（例えばエタノール）またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約70℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間、好ましくは約3時間の期間、実行され得る。この種類の反応は、J.B. Niederl and R.T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1154 (1940)の方法によりさらに例示される。
あるいは式ＶＩＩＩの化合物は、M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992)により記載された手法に従って、適切な触媒、好ましくは酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で、式ＶＩＩ(式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである)の化合物からも調製され得る。
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は市販されており、あるいは当業者に周知の方法に従って容易に入手可能な出発物質から容易に生成される。例えば式ＶＩＩの化合物は、D.W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971)の方法に従って調製され得る。
式ＩＩＩ（Ｈ2ＮＣＯＮＨ2）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により調製され得る。
スキーム３は、式Ｉの化合物、特に式中、Ｘが−Ｏ−または−ＯＣＨ2−であるものの代替的調製を示す。スキーム３を参照すると、式Ｉ(式中、Ｘは−Ｏ−である)の化合物は、O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981))の方法に従って、式ＸＩの化合物を、式ＨＯ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの適切な化合物と反応させることにより生成され得る。式Ｉ（式中、Ｘは−ＯＣＨ2−である）の化合物は、式ＸＩの化合物を、適切な塩基の存在下で適切な溶媒中で、式Ｌ3ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ（式中、Ｌ3は脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである）の適切なアルキル化剤と反応させることにより調製され得る。適切な溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約20℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＸＩの化合物は、J.A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974)の方法に従って、式Ｘの化合物から調製され得る。
式Ｘの化合物は、Biehl et al., J. Het. Chem., 23, 9 (1986)に記載されたような適切なアルキル化剤および溶媒の存在下で、式ＸＩＩの化合物を適切な塩基と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミン、好ましくはトリエタノールアミンが挙げられる。適切なアルキル化剤としては、式Ｒ1Ｌ4（式中、Ｌ4はハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである）の化合物、あるいはアルキル化剤、例えばエシェンモーザー（Eshenmoser）の塩、エポキシドまたは適切に置換された親電子性アジリジンが挙げられる。適切な溶媒は用いられる塩基によっているが、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは水から選択され得る。上記反応は、約0℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約25℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＸＩＩの化合物は市販されているか、あるいはThe Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, Volume 1, pages 167-277にそしてその中の参考文献で再検討された方法に従って、当業者により容易に調製され得る。
スキーム４は、式Ｉの化合物の代替的調製をさらに示す。スキーム４を参照すると、式Ｉの化合物は、塩基の存在下で、式ＸＩＶの化合物を式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−の化合物と反応させることにより生成され得る。適切な塩基としては、ポリマー結合塩基、例えば2％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）で架橋されたポリスチレン（ＰＴＢＤ）またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくはＰＴＢＤに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール（例えばエタノール、メタノールおよびブタノール）、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル、好ましくは無水アセトニトリルが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約65℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式ＸＩＶの化合物は、不活性溶媒の存在下で、式Ｘの化合物を適切なブロム化試薬、例えばＢｒ2またはＢｒ2−Ｐｈ3Ｐと反応させることにより調製される。適切な溶媒としては、水（適切な塩基、例えば水性ナトリウムヒドロキシドの存在下で）、酢酸、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、好ましくは水が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約40℃、好ましくは約20℃〜約35℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
あるいは式Ｉ(式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＣＨ2−であるか、あるいはＸは＞ＳＯ2、＞ＳＯ、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＳＯＣＨ2−である)の化合物は、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、式Ｘの化合物を式（Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）2または（Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）2の適切なジスルフィドと反応させることにより調製され得る。適切な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルが挙げられる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約70℃、好ましくは約20℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約16時間の期間、実行され得る。
式（Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）2または（Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ）2のジスルフィドは、当業者に周知の酸化法により、式Ｈ−Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−ＧまたはＨ−Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの対応するチオールから調製され得る。
式Ｘの化合物は市販されているか、あるいはスキーム３の方法により製造され得るか、または当業者に周知の方法により製造され得る。
側鎖Ｒ1および−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇは、スキーム１〜４において上記で考察されたようにユニットとして付加され得るか、あるいはＸ−Ａのような別個のモジュールとして付加された後、第二ユニットＬ’−Ｙ−Ｂ−Ｇ（式中、Ｌ’は適切な脱離基である）を付加される、ということも当業者は理解する。このような方法は当業者に周知である。
スキーム５は、スキーム１〜４において式Ｉの化合物を調製するために用いられる式−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの側鎖の調製を説明する。スキーム５を参照すると、式ＸＶ（式中、Ｘ’は＞（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌである）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、−Ｘ−Ｐは＞（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨである）の化合物を塩素化剤と反応させることにより調製され得る。適切な塩素化剤としては、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンが挙げられる。式ＸＶ（式中、Ｘ’は−ＯＨ、−ＳＨ、＞ＮＨＲ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ5または−ＳＯ2ＮＨＲ5である）の化合物は、当業者に一般的に既知の、そしてGreene and Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis,” (John Wiley & Son Press, 2nd Ed.)で参照された条件下で、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは、−ＯＨ、−ＳＨ、＞ＮＨＲ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ5または−ＳＯ2ＮＨＲ5の保護化形態である）の適切な化合物を、保護基除去剤と反応させることにより調製され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である）の化合物は、極性非プロトン溶媒中の適切な触媒の存在下で、適切な塩基の存在下で、式ＸＶＩＩ（式中、ＭはＢｒまたはＩである）の化合物を式Ｇ−Ｂ−Ｙの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩またはヒドロキシド塩基、好ましくは炭酸カルシウムが挙げられる。適切な触媒としては、銅（０）触媒、好ましくは微細粉末化銅青銅が挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。上記の反応は、約80℃〜140℃の温度で実行され得る。上記反応は、約6〜24時間実行され得る。
あるいは式ＸＶＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である）の化合物は、適切な溶媒中の適切な塩基、パラジウム（０）触媒および適切なリガンドの存在下で、ブーフバルトおよびハルトヴィッヒの条件下で、式ＸＶＩＩ（式中、ＭはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレート（ＴｆＯ）である）の化合物を式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。適切な触媒としては、Ｐｄ（ｄｂａ）3が挙げられる。適切なリガンドとしては、トリアリールホスフィンリガンド、好ましくはトリ（オルト−トリル）ホスフィンが挙げられる。適切な溶媒としては、エーテル溶媒、好ましくはジオキサンが挙げられる。上記の反応は、約40℃〜約100℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜48時間の間実行され得る。このような条件は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067において再検討されており、当業者に周知である。
あるいは式ＸＶＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である）の化合物は、適切な溶媒中の銅触媒、4Å分子篩および適切な第三級アミン塩基の存在下で、酸素ガスの雰囲気下で、式ＸＶＩＩ（式中、ＭはＢ（ＯＨ）2である）の化合物を式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）が挙げられる。適切な塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約10℃〜約50℃、好ましくは約23℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約6時間〜72時間の間実行され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ6）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ6）］−であり、−Ｘ−Ｐは−ＯＨである）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここで、Ｒはあるキルまたはアリールである）の化合物から３段階反応により調製され得る。第一に、式ＸＶＩ（式中、−Ｘ−Ｐは−ＯＨである）の化合物は、当業者に既知のエステル加水分解条件により、メタノールおよび水の混合物中で、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここでＲはあるきるまたはアリールである）の化合物を、適切な塩基、例えばヒドロキシド塩基、好ましくはリチウムヒドロキシと反応させることにより調製され得る。第二に、式ＸＶＩ(式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである)の化合物は、古典有機転換であり、そして当業者に周知であるいわゆるベーアー・ヴィラジャー酸化条件により、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである）の化合物を反応させることにより調製され得る。第三に、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）の化合物は、極性非プロトン性溶媒中の適切な塩基の存在下で、式ＸＶＩＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、そしてＭはＦである）の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約140℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜24時間の間実行され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ6）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ6）である］−であり、−Ｘ−Ｐは＞ＮＲ5である）の化合物は、式ＸＶＩＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）の化合物から２段階反応により調製され得る。第一に、式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ6）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ6）であり、そして−Ｘ−Ｐは＞ＮＲ5である）の化合物は、いわゆるクルチウス転位により、式ＸＶＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである）の化合物を反応させることにより調製され得る。クルチウス転位は、古典的有機転換であり、そして当業者に周知である。第二に、式ＸＶＩ(式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである)の化合物は、極性非プロトン溶媒中の適切な塩基の存在下で、式ＸＶＩＩ（式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、そしてＭはＦである）の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約140℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜24時間の間実行され得る。
式ＸＶＩ(式中、Ｙは＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である)の化合物は、式ＸＶＩ（例えば式中、Ｙは−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＳＣＨ2−である）の対応する低級酸化状態化合物を、適切な溶媒中の適切な酸化剤と反応させることにより調製され得る。適切な酸化剤としては、ペルオキシ酸、好ましくは過酢酸、または有機ペルオキシド、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。上記の反応は約−10℃〜約30℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約8時間、実行され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または［Ｎ（Ｒ6）］ＣＨ2−である）の化合物は、式ＸＶＩＩ（式中、ＭはＬ−ＣＨ2−であり、ここでＬはハロ、メシルオキシ(ＭｓＯ)又はトシルオキシ(ＴｓＯ)である）の化合物を、極性非プロトン性溶媒の存在下で、適切な塩基の存在下で、式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または＞ＮＲ6である）の適切な化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約23℃〜約80℃、好ましくは約20℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、実行され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物は、式ＸＶＩＩ（式中、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）2、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたはトリアルキル錫である）の化合物を、適切な溶媒中の触媒の存在下で、式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4が挙げられる。適切な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。上記の反応は、約23℃〜約110℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、実行され得る。上記の反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在により促進され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−である）の化合物は、式ＸＶＩＩ（式中、Ｍはハロまたはトリフレート、好ましくはＢｒまたはＩである）の化合物を、適切な溶媒中の適切な塩基および触媒の存在下で、式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、トリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。適切な触媒としては、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4が挙げられる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。上記の反応は、約23℃〜約60℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、実行され得る。
式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＣＨ2ＣＨ2−である）の化合物は、式ＸＶＩ（式中、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である）の上記の化合物を、適切な溶媒中のパラジウム触媒の存在下で、還元剤と反応させることにより調製され得る、と当業者は認識する。適切な還元剤としては、周囲圧〜50 psiでの水素ガスが挙げられる。好ましい触媒は、パラジウム炭素である。適切な溶媒としては、メタノールまたは酢酸エチルが挙げられる。上記の反応は、約20℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、実行され得る。
式ＸＶＩＩ（式中、ＰはGreene and Wuts（上記）において定義されたのと同様の適切な保護基である）の化合物は、市販され、既知であるか、あるいは当業者に既知の方法により市販出発物質から調製され得る。
スキーム６は、式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｘは−ＯＣＨ2−、ＳＣＨ2−または−［Ｎ（Ｒ5）］ＣＨ2−である）の化合物の調製を説明する。式ＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１における式ＩＶの化合物であって、この場合、Ｒ1は水素である。スキーム６を参照すると、式ＸＶＩＩＩ(式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである)の化合物は、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で、式ＸＩＸ（式中、Ｌ1およびＬ2は上記と同様の脱離基である）の化合物を式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｈ（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または＞ＮＲ5である）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール溶媒、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。上記反応は、約−20℃〜約50℃、好ましくは約0℃〜23℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間の期間、実行され得る。
スキーム７は、式Ｉの化合物の代替調製を説明する。スキーム７を参照すると、式Ｉの化合物は、式ＸＸ（式中、Ｘ”は非保護化Ｘ、例えばあるこるまたはフェノールである）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の適切な塩基の存在下で、スキーム４の手法に従って調製され得る式ＸＩＶの適切な化合物と反応させることによっても調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、好ましくはアルカリ金属炭酸塩塩基、ポリマー結合アミジンまたはキアニジン塩基、さらに好ましくはポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］ｄｅｃ−５−エンが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約23℃の温度で実行され得る。上記の反応は、2時間〜4日間の期間、実行され得る。
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩ（式中、Ｘ−Ｐは、保護化Ｘ、例えばアルキル化あるこるまたはアルキル化フェノールである）の化合物を適切な保護基除去剤と反応させることにより調製され得る。この脱保護化反応のための条件は当業者に周知であり、Greene and Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis,” (John Wiley & Son Press, 2nd Ed.)に見出され得る。好ましい保護基としては、メチルが挙げられる。適切な保護基除去剤としては、イオウ含有アミノ酸、例えばメチオニン、好ましくはｄｌメチオニン、あるいは第四級アンモニウムハリド塩、例えば第四級アンモニウムヨウ化物塩、好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。用いられる保護基除去剤がイオウ含有アミノ酸である場合、式ＸＸの化合物は、酸性溶媒中で式ＸＸＩの化合物を反応させることにより調製され得る。適切な溶媒としては、スルホン酸溶媒、好ましくはメタンスルホン酸溶媒が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約23℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、4時間〜48時間の期間、実行され得る。用いられる保護基除去剤が第四級アンモニウムハリド塩である場合、式ＸＸの化合物は、極性非プロトン性溶媒中の適切なルイス酸の存在下で式ＸＸＩの化合物を反応させることにより調製され得る。適切なルイス酸としては、ホウ素ハリドルイス酸、好ましくは三塩化ホウ素が挙げられる。適切な溶媒としては、塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。上記の反応は、約−78℃〜約50℃、好ましくは約−78℃〜約23℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、実行され得る。
式ＸＸＩ（式中、Ｇはアルキルである）の化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を、極性非プロトン性溶媒中の適切な塩基の存在下で、適切なアルキル化剤と反応させることにより調製され得る。適切なアルキル化剤としては、アルキルハリドまたはアルキルスルホン酸エステル、好ましくはヨウ化アルキルが挙げられる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜24時間の期間、実行され得る。
式ＸＸＩ（式中、Ｇはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を、極性非プロトン性溶媒中の適切な塩基の存在下で、そして任意に触媒の存在下で、適切なアリール化剤またはヘテロアリール化剤と反応させることにより調製され得る。適切なアリール化剤としては、アリールハリド、好ましくはアリールフッ化物、臭化物またはヨウ化物が挙げられる。適切なヘテロアリール剤としては、ヘテロアリールフッ化物、臭化物またはヨウ化物が挙げられる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。適切な触媒としては、銅（Ｉ）または銅（０）触媒、好ましくはＣｕ2Ｏまたは青銅が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約180℃、好ましくは約160℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜24時間の期間、実行され得る。
あるいは式ＸＸＩ（式中、Ｇはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を、空気または乾燥酸素の雰囲気下で、適切な塩基、極性非プロトン性溶媒、触媒および水スカベンジャーの存在下で、アリール化剤またはヘテロアリール化剤、例えばアリールホウ素酸またはヘテロアリールホウ素酸と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、第三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。適切な触媒としては、銅（ＩＩ）触媒、例えばＣｕ（ＯＡｃ）2が挙げられる。適切な水スカベンジャーとしては、4 A分子篩が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜21日間、実行され得る。
式ＸＸＩＩの化合物は一般に、当業者に周知である。あるいは式ＸＸＩＩの化合物は、Greene and Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis,” (John Wiley & Son Press, 2nd Ed.)に記載された条件下で、式ＸＩＸ（式中、Ｐ2は保護基、例えばアセチルである）の化合物を反応させることにより調製され得る。
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶ（式中、Ｐ2は保護基、例えばアセチルである）の化合物を、空気または乾燥酸素の雰囲気下で、銅（ＩＩ）触媒、適切な塩基、水スカベンジャー、極性非プロトン性溶媒、触媒の存在下で、式ＸＸＶ（式中、Ｐは保護基、例えばメチルまたはベンジルである）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な触媒としては、Ｃｕ（ＯＡｕ）2が挙げられる。適切な塩基としては、第三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。適切な水スカベンジャーとしては、4 A分子篩が挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜21日間、実行され得る。
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸とともに広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかし実際には、製薬上非許容可能な塩として反応混合物から式Ｉの化合物を最初に単離し、次に後者をアルカリ性試薬による処理により遊離塩基化合物に単に転化し戻し、その後、遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中のまたは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の実質的に等量の選定無機または有機酸で塩基化合物を処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発すると、所望の固体塩が生成される。
本発明の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。
事実上酸性でもある式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、慣用的技法により全て調製される。本発明の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられる化学的塩基は、本明細書中に記載された式Ｉの酸性化合物と非毒性塩を生成するものである。これらの非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容可能な陽イオンから得られるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬学的に許容可能な陽イオンを含有する水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発し、乾燥させることにより容易に調製され得る。
あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に上記と同様にその結果生じた溶液を蒸発させて乾燥することによっても調製され得る。いずれかの場合に、化学量論的量の試薬は、好ましくは反応の完成および最大生成物収量を保障するために用いられる。
生物学的検定
メタロプロテイナーゼまたは哺乳類レプロリシンを抑制し、その結果として、メタロプロテイナーゼ活性により特性化される疾患を治療するためのそれらの有効性を実証する式Ｉの化合物またはそれらの製薬上教養可能な塩（以後、本発明の化合物とも呼ばれる）の能力は、以下のin vitroおよびin vivo検定試験により示され得る。
ＭＭＰ検定
ＭＭＰ−１３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ蛍光検定により本発明の阻害剤をスクリーニングし、そして100またはそれ以上のＭＭＰ−Ｘ／ＭＭＰ−１３抑制ＩＣ50比および100 nM未満の効力を有する作用物質を選択することにより同定され得る（この場合、ＭＭＰ−Ｘは１つまたは複数のその他のＭＭＰを指す）。
本明細書中で用いられる非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、別記しない限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性を上回るＭＭＰ−１３酵素活性の抑制に関する100倍未満の選択性、あるいは下記のＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−Ｘ蛍光検定からのＩＣ50結果により定義されるような100 nMより大きい効力を示す作用物質を指す。
コラゲナーゼ活性を抑制するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当該技術分野で周知である。いくつかの化合物に関する特定のＭＭＰの抑制の程度は当該技術分野で十分に実証されており、そして異なる検定結果を本明細書中で報告された検定に標準化するための方法を当業者は既知である。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制
ヒト組換えコラゲナーゼを、トリプシンで活性化する。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロットに関して最適化され得るが、しかし典型的反応は以下の比を用いる：トリプシン5 μg／コラゲナーゼ100 μg。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で10分間インキュベート氏、次に5倍余分量（50 mg/10 mgトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を付加する。
阻害剤のストック溶液（10 mM）をジメチルスルホキシド中に作製し、次に以下のスキームを用いて希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
各濃度の25μlを次に、96ウエルmicrofluorプレートに三重反復で付加し得る。最終濃度の阻害剤は、酵素および基質の付加後、1:4希釈であり得る。陽性対照（酵素、無阻害剤）をウエルＤ７〜Ｄ１２中に設定し、そして陰性対照（無酵素、無阻害剤）をウエルＤ１〜Ｄ６に設定し得る。
コラゲナーゼ−１を240 ng/mlに希釈し、次に25 μlをmicrofluorプレートの適切なウエルに付加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は60 ng/mlであり得る。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の5 mMストックとして作製し、次に検定緩衝液中に20 μMに希釈する。基質50 μl／microfluorプレートのウエルの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μMとする。
0時点で、その後20分間隔で、蛍光読取り（360 nM励起、460 nm発光）を実施する。検定は室温で実行し、典型的検定時間は3時間である。
次にブランクおよびコラゲナーゼ含有試料の両方に関して、蛍光対時間をプロットする（三重反復測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクの少なくとも5倍）を提供し、そして曲線の線状部分上である時点（通常は約120分）を選択して、ＩＣ50値を確定する。ゼロ時間を各濃度での各化合物に関するブランクとして用い、これらの値を120分データから差し引く。阻害剤濃度対対照％（（阻害剤蛍光／コラゲナーゼ単独濃度）×100）としてデータをプロットする。対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から、ＩＣ50を確定する。
ＩＣ50が0.03 μM未満であると報告される場合には、0.3 μM、0.03 μMおよび0.003 μMの濃度で阻害剤を検定する。
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の抑制
ヒト組換え72 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡ）を、静かに揺すりながら4℃で、1 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で18時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mMＣａＣｌ2、20 μMＺｎＣｌ2および0.02％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で100 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は25 ng/ml（0.34 nM）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の5 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で20 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の抑制
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、37℃で、2 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で20〜22時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、150 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2および0.05％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で200 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は50 ng/ml（0.875 nM）である。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の10 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で6 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終検定濃度を3 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の抑制
92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）を、ヒトコラゲナーゼ(ＭＭＰ−１)の抑制に関して上記したのと同様の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（10 μM）を用いて検定する。
ヒト組換え92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゲラチナーゼＢ）を、37℃で、1 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で2時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mMＣａＣｌ2、20 μMＺｎＣｌ2および0.02％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で100 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は25 ng/ml（0.27 nM）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の5 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で20 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
ＭＭＰ−１３の抑制
ヒト組換えＭＭＰ−１３を、37℃で、2 mMＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル−酢酸水銀）で1.5時間活性化し、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mM塩化カルシウム、20 μM塩化亜鉛、0.02％ brij）中で400 mg/mlに希釈する。25μlの希釈酵素を、96ウエルmicrofluorプレートのウエル当たりで付加する。次に阻害剤および基質の付加により酵素を検定で1:4比で希釈して、検定における最終濃度を100 mg/mlとする。
阻害剤の10 mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作製し、次にヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制のための阻害剤希釈スキーム当たりとして検定緩衝液中で希釈する：各濃度の25 μlを、microfluorプレートに三重反復で付加する。検定における最終濃度は、30 μM、3 μM、0.3 μMおよび0.03 μMである。
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制のために調製し、50 μlを各ウエルに付加して、最終検定濃度を10 μMとする。0時点で、そして５分毎に1時間、蛍光読取り（360 nM励起、450 nm発光）を実施する。
陽性対照は酵素および基質からなり、阻害剤は含有せず、そしてブランクは基質のみからなる。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制当たりとして、ＩＣ50を確定する。
ＩＣ50が0.03 μM未満であると報告される場合には、0.3 μM、0.03 μM、0.003 μMおよび0.0003 μMの最終濃度で阻害剤を検定する。
コラーゲン薄膜ＭＭＰ−１３検定
ラットＩ型コラーゲンを14Ｃ無水酢酸で放射能標識し（T.E. Cawston and A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)）、放射能標識コラーゲン薄膜を含有する96ウエルプレートを調製するために用い得る（Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)）。コラゲナーゼを含有する溶液をウエルに付加すると、酵素は、ほどけている不溶性コラーゲンを切断し、したがって可溶化する。コラゲナーゼ活性は、標準シンチレーション計数器で測定した場合、上清中に放出される放射能の割合により確定される可溶化されたコラーゲンの量に直接比例し得る。したがってコラゲナーゼ阻害剤は、存在する阻害剤を有さない対照に関して放出された放射能係数を提言する化合物であり得る。この検定の特定の一実施形態は、以下で詳細に説明される。
基質としてコラーゲンを用いてＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に関する化合物の選択性を確定するために、以下の手法を用い得る。上で略記した手法に従って、組換えヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を活性化する。活性化ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、150 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2、1 μMＺｎＣｌ2、0.05％Ｂrij−３５、0.02％アジ化ナトリウム）で0.6 μg/mlに希釈する。
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（10 mM）のストック溶液を調製する。上記のトリス緩衝液中の試験化合物の希釈液を、0.2、2.0、20、200、2000および20000 nMに作製する。
適切な薬剤希釈液100 μlおよび希釈酵素100 μlを、14Ｃ−コラーゲンで標識したコラーゲン薄膜を含有する96ウエルプレートのウエル中にピペット分取する。最終酵素濃度は0.3 μg/mlであり得るが、一方、最終薬剤濃度は0.1、1.0、10、100、1000 nMである。各薬剤濃度および対照を三重反復で分析する。酵素が存在しない条件に関して、そして任意の化合物の非存在下での酵素に関しても、三重反復対照を実施する。
利用可能なコラーゲンの約30〜50％が可溶化され得るような時間、37℃でプレートをインキュベートする。時間は、種々の時点での付加的対照ウエルを計数することにより確定し得る。ほとんどの場合、約9時間のインキュベーションが必要とされ得る。検定が十分に進行したら、各ウエルから上清を取り出し、シンチレーション計数器で計数する。バックグラウンド数(酵素を含有市内ウエル中の計数により確定)を各試料から差し引き、そして酵素のみを含有し、阻害剤を有さないウエルに関して放出％を算定する。各点に関する三重反復値を平均化し、放出％対薬剤濃度としてデータをグラフにする。放射能標識コラーゲンの放出の50％抑制が得られる点から、ＩＣ50を確定し得る。
軟骨状態調節培地中の活性コラゲナーゼの同一性を確定するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨状態調節培地および種々の選択性を有する阻害剤を用いて、検定を実施する。軟骨状態調節培地は、コラーゲン分解が起きている時間中に収集され、したがってコラーゲン分解に関与するコラゲナーゼを代表するものであり得る。検定は上で略記したのと同様に実行するが、但し組換えＭＭＰ−１３または組換えＭＭＰ−１を用いる代わりに、軟骨状態調節培地が酵素源であり得る。
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導性軟骨コラーゲン分解
本検定は、ＩＬ−１誘導性プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘導性コラーゲン分解を抑制する種々の化合物の効力を試験するために一般に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用い得る。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨と非常に似た組織、即ち主としてＩＩ型コラーゲンおよびアグレカンであるマトリックスにより取り囲まれた軟骨細胞である。組織は、それが、（１）関節軟骨と非常に似ており、（２）容易に入手可能であり、（３）相対的に均質であり、ならびに（４）ＩＬ−１刺激後に予測可能な動力学で分解するため、用いられ得る。
この検定の2つの変法を用いて、化合物を検定し得る。両返報は、同様のデータを生じ得る。2つの変法を以下に説明する。
変法１
ウシ鼻軟骨の3つの鼻栓（直径約2 mm×1.5 mm長）を、24ウエル組織培養プレートの各ウエルに入れる。次に無血清培地1 mlを各ウエルに付加する。ジメチルスルホキシド中の10 mMストック溶液として化合物を調製し、次に無血清培地中に採集濃度に、例えば50、500および5000 nMに適切に希釈する。各濃度を三重反復で検定する。
ヒト組換えＩＬ−１α（5 ng/mL）（ＩＬ−１）を三重反復対照ウエルに、ならびに薬剤を含有する各ウエルに付加する。薬剤もＩＬ−１も付加されない三重反復対照ウエルも設定し得る。6、12、18および24日目に、あるいは必要な場合は3〜4日毎に、培地を取り出し、ＩＬ−１および適切な薬剤濃度を含有する新鮮な培地を付加する。各時点で取り出した培地を、後の分析のために−20℃で保存する。ＩＬ−１単独ウエル中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたら(約21日目)、実験を終結する。培地を取り出し、保存する。各時点での各ウエルからのアリコート（100 μl）をプールし、パパインで消化して、次にヒドロキシプロリン含量に関して分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１を含有せず、薬剤を含有しないウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各三重反復に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。このプロットからＩＣ50を確定する。
変法２
実験設定は、12日目までは変法１において上に略記したのと同一である。12日目に、各ウエルからの状態調節培地を取り出し、凍結する。次に0.5 μg/mlのトリプシンを含有するリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）1 ｍｌを各ウエルに付加し、37℃でさらに48時間、インキュベーションを継続する。トリプシン中で48時間インキュベーション後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液、および前の2つの時点（6および12日目）のアリコート（50 μl）をプールし、加水分解して、ヒドロキシプロリン含量を確定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１を含有せず、薬剤を含有しないウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各三重反復に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。このプロットからＩＣ50を確定する。この変法では、実験の時間経過ｖはかなり短縮した。ＩＬ−１刺激の12日後の４８時間のトリプシン付加は、コラゲナーゼ活性により損傷され得たがしかし軟骨マトリックスからは未だ放出されていない任意のＩＩ型コラーゲンを同様に放出する。ＩＬ−１刺激の非存在下では、トリプシン処理は、軟骨外植片における低バックグラウンドレベルのコラーゲン分解のみを生じ得る。
ＴＮＦ産生の抑制
ＴＮＦの産生を抑制する化合物またはその製薬上許容可能な塩の能力または無能力を、以下のin vitro検定により示す。
ヒト単球検定
一段階フィコール・ハイパック分離技法を用いて、ヒト単核球を抗凝集化ヒト血液から単離する。単核球を二価陽イオンを含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で3回洗浄し、1％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に2×106/ｍｌの密度に再懸濁する。Abbott Cell Dyn 3500分析器を用いて示差計数を確定する。結果は、単球がこれらの標本中の総細胞の17〜24％の範囲であることを示した。
細胞懸濁液180 μlを平底96ウエルプレート（Costar）中にアリコート化する。化合物およびＬＰＳ（最終濃度100 ng/ml）を付加すると、最終容積は200 μlとなる。湿潤化ＣＯ2インキュベーター中で37℃で４時間インキュベート後、プレートを取り出して、遠心分離（約250 ｄ×gで10分）し、上清を取り出して、R&DＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαに関して検定する。
アグレカナーゼ検定
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次トリプシンおよびコラゲナーゼ消化とその後の一晩コラゲナーゼ消化により単離し、Ｉ型コラーゲン被覆プレート中の5 Ci/mlの35Ｓ（1000 Ci/mmol）イオウを含有する48ウエルプレート中に2 ×105細胞／ウエルでプレート化する。細胞に、5％ＣＯ2の雰囲気下で37℃でそれらのプロテオグリカンマトリックス中に標識を取り込ませる（約１週間）。
検定開始の前夜に、軟骨細胞単一層をＤＭＥＭ／1％ＰＳＦ／Ｇ中で2回洗浄し、次に新鮮なＤＭＥＭ／1％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／1％ＰＳＦ／Ｇ中で1回洗浄する。希釈しながら、インキュベーター中のプレート上に最終洗浄液を置く。
Figure 2005529889
プレートを標識し、プレートの内側の24ウエルのみを用いる。プレートの1つに関して、いくつかのカラムをＩＬ−１（無薬剤）および対照（無ＩＬ−１、無薬剤）として指名する。これらの対照カラムを定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニタリングする。対照およびＩＬ−１培地をウエル（450 μl）に付加し、その後、化合物（50 μl）を付加して、検定を開始する。5％ＣＯ2大気を用いて、37℃でプレートをインキュベートする。
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により査定した場合に40〜50％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の4〜5倍であった場合）で、検定を終結する（9〜12時間）。全てのウエルから培地を取り出し、シンチレーション管中に入れる。シンチレートを付加し、放射能カウントを獲得する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、パパイン消化緩衝液（0.2 Mトリス、ｐＨ7.0、5 mMＥＤＴＡ、5 mMＤＴＴおよび1 mg/mlパパイン）500 μlを各ウエルに付加する。消化溶液を含有するプレートを60℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートから細胞層を取り出し、シンチレーション管に入れる。次にシンチレートを付加し、試料を計数する（ＬＳＣ）。
各ウエル中に存在する全体からの放出計数のパーセントを確定する。三重反復の平均を出し、対照バックグラウンドを各ウエルから差し引く。化合物抑制のパーセントは、0％抑制（総計数100％）としてのＩＬ−１試料に基づいている。
試験した本発明の化合物は全て、上記の検定の少なくとも1つ二置いて、100 μM未満、好ましくは100 nM未満のＩＣ50を有する。ある種の好ましい群の化合物は、種々のＭＭＰまたはＡＤＡＭに対する示差的選択性を保有する。好ましい化合物の1群は、ＭＭＰ−１を上回るＭＭＰ−１３に対する選択活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−７を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−１７を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。
マトリックスメタロプロテイナーゼの抑制のためのヒトを含めた哺乳類への投与のために、種々の慣用的経路、例えば経口、非経口（例えば静脈内、筋内または皮下）、頬、肛門および局所的経路を用い得る。概して本発明の化合物（以後、活性化合物としても既知）は、約0.1および25 mg／治療される被験者の体重1 kg／日、好ましくは約0.3〜5 mg/kgの投与量で投与する。好ましくは活性化合物は、経口的または非経口的に投与する。しかしながら投与量の何らかの変更が、治療される被験者の症状によって必ず生じる。投与に関与する人は、いずれにしても個々の被験者に関して適切な用量を確定し得る。
本発明の化合物は、広範な種々の異なる剤形で投与し得る。治療的有効量の本発明の化合物は、約5.0〜約70重量％の範囲の濃度レベルで、このような剤形中に存在し得る。
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩を伴って、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用い得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用であり得る。同様の型の固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。これに関して好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、活性成分は種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料、ならびに所望により、乳化剤および／または沈殿防止剤も同様に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々の同様のそれらの組合せと一緒に併用し得る。動物の場合、それらは、5〜5000 ppm、好ましくは25〜500 ppmの濃度で動物飼料または飲用水中に有益に含有し得る。
非経口投与（筋内、腹腔内、皮下および静脈内使用）のためには、活性成分の滅菌注射溶液を通常は調製し得る。ゴマ油または落花生油中のまたは水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用い得る。水性溶液は、必要な場合、適切に調整され、好ましくは8より大きいｐＨに緩衝されるべきであり、液体希釈物を先ず等張にする。これらの水性溶液は適切な静脈内注射目的物である。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法で容易にデリバリーし得る。動物の場合、化合物は、1回用量でまたは3回までの分割用量で与えられる約0.1〜50 mg/kg/日、有益には0.2〜10 mg/kg/日の投与量レベルで筋肉内または皮下に投与し得る。
本発明の活性化合物は、直腸組成物、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する例えば座薬または停留浣腸中に処方し得る。
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者が絞り出すかまたは押出し得るポンプ噴霧容器から溶液または懸濁液の形態で、あるいは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴って、加圧容器またはネブライザーからエーロゾル噴霧調製物として慣用的にデリバリーし得る。加圧エーロゾルの場合、計測量を送達するための弁を提供することにより、投与量単位を確定する。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または散布器中に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから作製）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有して処方し得る。
局所的眼投与のためには、罹患した眼への直接適用は、点眼薬、エーロゾル、ゲルまたは軟膏としての処方物の形態で用い得るし、あるいはコラーゲン（例えばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマー）または親水性ポリマーシールド中に組入れ得る。当該物質は、コンタクトレンズとして、または局所レザバーにより、あるいは結膜下処方物として適用し得る。
眼窩内投与のためには、活性成分の滅菌注射溶液を通常は調製する。水性溶液または懸濁液中の本発明の治療用化合物の溶液(粒子サイズ10μ未満)を用い得る。水性溶液は、必要な場合、適切に調整され、好ましくはｐＨ5〜8に緩衝されるべきであり、液体希釈物を先ず等張にする。粘性を増大するために、または持続放出のために少量のポリマーを付加し得る（例えばセルロース系ポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはアルギン酸）。これらの溶液は眼窩内注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法で容易に達成し得る。動物の場合、化合物は、1回用量でまたは3回までの分割用量で与えられる約0.1〜50 mg/kg/日、有益には0.2〜10 mg/kg/日の投与量レベルで眼窩内に投与し得る。
本明細書中に記載したその他の投与経路および対応する剤形を用いる場合、経口投与のために意図された剤形は、活性成分の制御−、持続−および／または遅延放出を提供するためにも適切に処方し得る。典型的にはこれらの例としては、遅延放出経口錠剤、カプセルおよび多微粒子物、ならびに患者の胃中での活性成分の放出および吸収を防止する、そして胃に遠位の、即ち小腸中での腸溶性送達を促す腸溶性被覆錠剤およびカプセルが挙げられる。その他の典型的経口剤形としては、長期間に亘って、例えば24時間の期間中、制御方式での活性成分の全身送達を提供する持続放出経口錠剤、カプセルおよび多微粒子物が挙げられる。活性成分の迅速デリバリーが必要であるかまたは望ましい場合、好ましくは活性成分の高可溶性塩形態も含み得る制御放出経口剤形は、迅速溶解錠剤の形態で調製し得る。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。融点は補正しなかった。ＮＭＲデータは百万分の１部（δ）で報告し、試料溶媒（別記しない限り重水素クロロホルム）からの重水素ロック信号を参照する。さらに精製せずに、市販の試薬を利用する。クロマトグラフィーは、32〜63 mmシリカゲルを用いて実施され、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施されるカラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度は、20〜25℃を指す。非水性反応はすべて、便利のための、そして収量を最大にするための窒素雰囲気下で実行する。減圧または真空での濃縮は、回転蒸発器を利用することを意味する。
実施例１
５−｛４−［２−（２−エトキシ−エチル）−１−オキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
２−（２−エトキシ−エチル）−５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（0.07 mmol）、５−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（0.021 g, 0.08 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.087 g）およびアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を、室温で18時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を溶離液として塩化メチレン中の5％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、５−｛４−［２−（２−エトキシ−エチル）−１−オキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（0.023 g）を無色固体として得た。ＭＳ：498.5［Ｍ＋Ｈ］+；496.5［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル：
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（20 g, 215 mmol）、メタノール（500 mL）および濃硫酸（1 mL）の混合物を8時間還流した。混合物を真空濃縮し、エーテルで希釈して、水で2回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル17 gを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、500 MHz）：δ7.77 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm.
調製物２：４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチルエステル：
４−メトキシフェノール（12 g, 52.4 mmol）、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（12 g, 52 mmol）、炭酸カリウム（14.5 g, 105 mmol）および銅粉末（3.3 g, 52 mmol）の混合物を200℃で12時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5％エーテル）による精製により４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ：273.2［Ｍ＋Ｈ］+。
調製物３：２−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル：
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−安息香酸メチルエステル（2.8 g, 10.3 mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（2.14 g, 12 mmol）および四塩化炭素（12 mL）の混合物に、過酸化ベンゾイルの結晶を付加した。混合物を2時間加熱還流し、さらに2.1 gのＮ−ブロモスクシンイミドを付加した。さらに4時間還流後、混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈して、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、濃縮して、２−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル3 gを無色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、500 MHz）：δ7.96 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.05-6.90 (m, 6H), 6.87 (dd, 1H, J=2.6, 8.3 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm.
調製物４：２−（２−エトキシ−エチル）−５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
２−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（0.2 g, 0.57 mmol）およびエタノール3 mLの混合物に、エトキシエチルアミン（0.073 mL, 0.062 g, 0.70 mmol）およびトリエチルアミン（0.098 mL, 0.071 g, 0.7 mmol）を付加した。50℃で4時間振盪後、混合物を室温に冷却し、窒素流下で濃縮した。残渣を、メタンスルホン酸（3 mL）およびメチオニン（0.13 g）で処理した。混合物を室温で24時間振盪し、次に50℃に6時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、氷浴中で冷却しながら、5 M水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを8に調整した。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。3％メタノール−塩化メチレンで溶離する放射状クロマトグラフィー（2 mmシリカゲルプレート）による精製で、２−（２−エトキシ−エチル）−５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン30 mgを無色シロップとして得た。ＭＳ：314.3［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール（0.10 g, 0.33 mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.12 g, 0.4 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.44 g）およびアセトニトリル（3 mL）の混合物を、室温で48時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配（0〜100％酢酸エチル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（0.055 g）を無色固体として得た。ＭＳ：488.2［Ｍ＋Ｈ］+；486.2［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルニトロベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（7.0 g, 45 mmol）、４−メトキシフェノール（6.2 g, 50 mmol）およびジメチルホルムアミド（45 mL）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（5.1 g, 45 mmol）を付加した。室温で24時間撹拌後、混合物を水で希釈し、1 M 塩酸水溶液で酸性にして、水性相をエーテルで3回抽出した。併合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。0〜20％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルニトロベンゼン3.5 gを黄色固体として得た。
調製物２：４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルニトロベンゼン（3.5 g, mmol）およびメタノール（200 mL）の混合物を10％パラジウム−オン−カーボン200 mgで処理し、50 psiの水素ガス下で3時間振盪した。セライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮して、４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン3.1 gを褐色固体として得た。
調製物３：５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
水220 mL中の４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン（10 g, 44 mmol）の懸濁液を、12 M塩酸水溶液14 mLで処理した。0℃に冷却後、混合物を、水50 mL中の亜硝酸ナトリウム（3.4 g, 49 mmol）の溶液で滴下処理した。その結果生じた溶液を20分間撹拌した。混合物のｐＨを25％酢酸ナトリウム水溶液で5に調整し、次に混合物を、0℃でエタノール100 mL中のｔｅｒｔ−ブチルチオール（5.1 mL, 4.1 g, 45 mmol）の溶液に滴下した。30分間撹拌後、混合物を水で希釈して、ジエチルエーテルで3回抽出した。併合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドを通して濾過し、20％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、橙色油12 gを得た。ジメチルスルホキシド210 mL中の上記の油（12 g, 36 mmol）の溶液を、ジメチルスルホキシド360 mL中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（36 mmol）の混合物に滴下し、その結果生じた混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水1 Lで希釈し、エーテルで3回、酢酸エチルで2回抽出した。併合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール7.3 ｇを橙色固体として得た。ＭＳ：498.5［Ｍ＋Ｈ］+；496.5［Ｍ−Ｈ］-。
調製物４：５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.20 g, 0.83 mmol）および無水ジメチルスルホキシド（酸素で予め飽和）1.7 mLの混合物を、３−ピリジルホウ素酸（0.25 g, 1.7 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（0.23 g, 1.2 mmol）、ピリジン（0.34 mL, 0.33 g, 4.2 mmol）および4A分子篩（0.17 g）で処理した。酸素雰囲気下で14日間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出して、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサン（0〜100％）で溶離して、５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（0.11 g）（1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、400 MHz）：δ9.07 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.60 (d, 1H, J=4.2 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H, J=1.3, 5.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=1.1, 9.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=5.0, 8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 5H), 3.80 (s, 3H) ppm）および５−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール（0.050 g）（1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、400 MHz）：δ9.12 (bs, 1H), 8.50 (b, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J=9.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=4.6, 7.9 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=2.1, 9.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.1 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz), 3.81 (s, 3H) ppm）を無色シロップとして得た。
調製物５：４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール
メタンスルホン酸2 mL中の５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（0.11 g, mmol）の溶液を、メチオニン0.2 gで処理した。室温で24時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却しながら水50 mL中の水酸化ナトリウム1.2 gで処理し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで3回抽出し、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール0.10 gを無色シロップとして得た。ＭＳ：304.4［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３
５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール（0.05 g, 0.17 mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.06 g, 0.2 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.22 g）およびアセトニトリル（1.5 mL）の混合物を、室温で48時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配（0〜100％酢酸エチル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン（0.009 g）を無色固体として得た。
調製物１：４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール
メタンスルホン酸1 mL中の５−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール（0.050 g, mmol）の溶液を、メチオニン0.1 gで処理した。室温で24時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却しながら水25 mL中の水酸化ナトリウム0.6 gで処理し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで3回抽出し、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェノール0.05 gを無色シロップとして得た。ＭＳ：304.4［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４
５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノール（0.20 g, 0.625 mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.18 g, 0.60 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.40 g）およびアセトニトリル（2 mL）の混合物を、室温で24時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配（0〜100％酢酸エチル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（0.079 g）を無色固体として得た。ＭＳ：505.8［Ｍ＋Ｈ］+；503.8［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.25 g, 1.0 mmol）、４−フルオロブロモベンゼン（0.23 mL, 0.36 g, 2.08 mmol）、酸化第一銅（0.15 g, 1.0 mmol）、炭酸カリウム（0.29 g, 2.08 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（0.25 mL）の混合物を、160℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出して、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶離して、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾールを無色固体として得た。ＭＳ：335.3［Ｍ＋Ｈ］+。
調製物２：４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノール
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.3 g, mmol）、メチオニン（0.40 g, mmol）およびメタンスルホン酸3 mLの混合物を室温で24時間振盪した。混合物を氷浴中で冷却しながら水20 mL中の水酸化ナトリウム1.8 gの溶液で処理し、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノール0.20 gを無色固体として得た。ＭＳ：321.7［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５
５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール（0.090 g, 0.34 mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.10 g, 0.4 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.44 g）およびアセトニトリル（2.3 mL）の混合物を、室温で24時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、3:2酢酸エチル−ヘキサンで溶離する放射状クロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（0.075 g）を無色固体として得た。ＭＳ：453.6［Ｍ＋Ｈ］+；451.5［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
ジメチルホルムアミド1 mL中の５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.20 g, 0.83 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液0.040 g, 1.0 mmol）を付加した。室温で10分間振盪後、混合物を２−インドプロパン（0.090 mL, 0.15 g, 0.9 mmol）で処理した。混合物を50℃で6時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜30％酢酸エチルで溶離して、１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（90 mg）ＭＳ：283.4［Ｍ＋Ｈ］+および２−イソプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−インダゾールＭＳ：283.4［Ｍ＋Ｈ］+（75 mg）を無色シロップとして得た。
調製物２：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール
メタンスルホン酸2 mL中の１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.090 g, mmol）の溶液を、メチオニン0.15 gで処理した。室温で24時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却しながら水25 mL中の水酸化ナトリウム1.2 gで処理し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで3回抽出し、併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール0.090 gを無色シロップとして得た。ＭＳ：269.7［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６
５−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン
Figure 2005529889
４−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール（0.070 g, mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.10 g, 0.4 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.44 g）およびアセトニトリル（2.3 mL）の混合物を、室温で24時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、3:2酢酸エチル−ヘキサンで溶離する放射状クロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（0.058 g）を無色固体として得た。ＭＳ：453.6［Ｍ＋Ｈ］+；451.6［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：４−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール
メタンスルホン酸2 mL中の２−イソプロピル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール（0.075 g, mmol）の溶液を、メチオニン0.15 gで処理した。室温で24時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却しながら水25 mL中の水酸化ナトリウム1.2 gで処理し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで3回抽出し、併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、４−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノール0.070 gを無色シロップとして得た。ＭＳ：269.7［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７
４−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2005529889
４−［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（0.070 g, 0.22 mmol）、２−メトキシエチルブロモバルビツレート（0.10 g, 0.4 mmol）、ポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（0.44 g）およびアセトニトリル（2.3 mL）の混合物を、室温で24時間振盪した。混合物をメタノール中の酢酸の溶液（1:4 v/v）で処理し、20分間振盪して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、3:2酢酸エチル−ヘキサンで溶離する放射状クロマトグラフィーにより精製した。精製物質をイソ−プロピルエーテルで粉砕して、４−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（0.027 g）を無色固体として得た。ＭＳ：512.7［Ｍ＋Ｈ］+；510.6［Ｍ−Ｈ］-。
調製物１：４−［５−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド1 mL中の５−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.20 g, 0.83 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液0.040 g, 1.0 mmol）を付加した。室温で10分間振盪後、混合物を４−フルオロベンゾニトリル（0.11 g, 0.9 mmol）で処理した。混合物を50℃で6時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜30％酢酸エチルで溶離して、４−［５−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（110 mg）ＭＳ：342.4［Ｍ＋Ｈ］+および４−［５−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（75 mg）ＭＳ：342.4［Ｍ＋Ｈ］+を無色シロップとして得た。
調製物２：４−［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
塩化メチレン1.6 mL中の４−［５−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（0.075 g, 0.22 mmol）の溶液をヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.13 g, 0.36 mmol）で処理した。−78℃に冷却後、混合物を塩化メチレン中のＢＣｌ3の溶液（0.81 mL, 1 M, 0.81 mmol）で滴下処理した。20分間撹拌後、混合物を徐々に室温に暖めて、1時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和して、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、４−［５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル0.070 gを無色固体として得た。ＭＳ：328.4［Ｍ＋Ｈ］+；326.4［Ｍ−Ｈ］-。
適切な出発物質から、実施例２の方法と類似の方法に従って、以下の実施例８〜２２を調製した：
Figure 2005529889
Figure 2005529889
Figure 2005529889
適切な出発物質から、実施例３の方法と類似の方法に従って、以下の実施例２３〜３１を調製した：
Figure 2005529889
本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら本発明を説明し、例証してきたが、本発明の本質および範囲を逸脱しない限り、手法およびプロトコールの種々の適応、変更、修正、置換、欠失または付加がなされ得る、と当業者は理解する。例えば本明細書で上記したような特定の投与量以外の有効な投与量が、上記の本発明の化合物を用いて適応症のいずれかに関して治療されている哺乳類の応答性における変動の結果として適用可能である。同様に、観察された特定の薬学的応答は、選択される特定の活性化合物、あるいは製剤担体が存在するか否か、ならびに処方物の種類および用いられる投与方式に従ってそしてそれらによって変わり得るし、結果におけるこのような予測される変更または差異は、本発明の対象および実行に従って意図される。したがって本発明は、後述の特許請求の範囲により限定され、そしてこのような特許請求は合理的である場合に広範に解釈される、ということが意図される。

Claims (15)

  1. 以下の式：
    Figure 2005529889
     ｛式中、Ｒ1は、水素、（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｏ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され；
    ｎは1〜5の整数であり；
    Ｒ2は、各々独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＯ2、（Ｒ3）2Ｎ−、Ｒ3−（ＳＯ2）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ3−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、（Ｒ3）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ4）−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ3−（ＳＯ2）−、（Ｒ3）2Ｎ−（ＳＯ2）−、−ＣＮ、Ｒ3−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
    ここで、3つより多くない前記Ｒ2は水素以外であり得るし、そしてＲ1の前記−（Ｃ）n−構成成分のうちの任意の１個の炭素原子は異種原子との１つだけの結合を含有し；
    任意の２個のＲ2の炭素原子はそれらが結合される炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し；
    Ｒ3は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｒ3は各々、1〜3個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子上で任意に置換され、この場合、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
    前記Ｒ3（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、環当たり1〜2個のオキソ基で2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され；
    前記Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され；
    Ｒ4は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
    ここで、前記Ｒ3は任意に前記Ｒ4と一緒になって、3〜8員環を形成し；
    Ｘは、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2（Ｓ＝Ｏ）−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＣＨ2−、−（Ｓ＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−［Ｎ（Ｒ5）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ5）］−、−［Ｎ（Ｒ5）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ5）］−からなる群から選択され；
    Ｒ5は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
    Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールであり；
    ここで、前記Ａ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
    Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ6、−［Ｎ（Ｒ6）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ6）］−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ6）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ6）］−からなる群から選択され；
    Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
    Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
    ここで、Ｂの1つの環窒素原子は、Ｇの一炭素原子に結合され；
    ここで、前記Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
    Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ7−（ＣＲ8Ｒ9）p−であり；
    ｐは、0〜4の整数であり；
    ここで、前記Ｇ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得るし；
    Ｒ7は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、前記Ｒ7（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
    ここで、前記Ｒ7（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし；
    Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
    あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合される炭素と任意に一緒になって、3〜8員炭素環式環を形成するが；
    但し、基Ｂ−Ｇはメチルアゼチジニルまたはメチルピペリジニルではない。｝
    で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  2. 式中、Ｂが、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式飽和（５−〜７員）−複素環式環；（ここで、前記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る）；少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式部分的飽和（５−〜７員）−環；（ここで、前記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る）；芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する部分的飽和（５−〜７員）−複素環式環；（ここで、前記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る）；少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式芳香族（５−〜６員）−複素環式環；（ここで、前記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る）；芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５−〜６員）−複素環式環；（ここで、前記ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る）
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
    Figure 2005529889
     からなる群から選択される式を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
    Figure 2005529889
     からなる群から選択される式を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
    Figure 2005529889
     からなる群から選択される式を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記Ｇが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−［Ｒ7−（ＣＲ8Ｒ9）p］−（ここで、ｐはゼロである）；−［Ｒ7−（ＣＲ8Ｒ9）p］−；（ここで、ｐは1〜4の整数である）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリジニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリダジニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるフェニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  7. 式中、Ｒ7が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；（そしてここで前記Ｒ7（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2からなる群から独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリル；（そしてここで、前記（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは環当たり1〜3つのオキソ基で2つの付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子上で任意に置換され得る）から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式中、Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
  9. 式中、Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
  10. 式中、Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから成る群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシから成る群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式中、Ｒ1が（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−（ｎは1または2である）であり；
    Ｒ2が、各々独立して、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；
    Ｒ3が、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ3は各々、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換され得る、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式中、Ｒ1が（Ｒ2）2n+1−（Ｃ）n−（ｎは1または2である）であり；
    Ｒ2が、各々独立して、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群から選択され；
    ここで前記Ｒ3のうちの任意の4つは水素であり、そして前記Ｒ3のうちの任意の1つは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルが各々、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により任意に置換され得る、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が以下の：
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−［４−（２−ピリミジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−｛４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−（２−メトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ５−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
    ６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−ニコチノニトリル；
    ６−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ニコチノニトリル；
    ３−（５−｛４−［５−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；および
    ５−（２−エトキシ−エチル）−５−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピリミジン−２，４，６−トリオン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  14. ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
  15. ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
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