TW201843150A - 用於治療癌症相關疾病之喹唑啉-吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文描述抑制A2A及A2B腺苷受體中至少一者之化合物及含有該化合物之組合物，以及合成該化合物之方法。本文亦描述該等化合物及組合物用於治療一系列不同病症、疾病及病狀之用途，包括至少部分地由腺苷A2A受體及/或腺苷A2B受體介導之癌症及免疫相關疾病。

Description

用於治療癌症相關疾病之喹唑啉-吡啶衍生物
腺苷係一種嘌呤核苷化合物，其包含腺嘌呤與核糖分子(呋喃核糖)之複合物。腺苷天然存在於哺乳動物中且在若干生物化學過程中起重要作用，包括能量傳遞(如三磷酸腺苷及單磷酸腺苷)及信號轉導(如環單磷酸腺苷)。腺苷亦在與血管擴張(包括心血管擴張)相關之過程中起作用，且充當神經調節物質(例如，認為其參與促進睡眠)。除了參與此等生物化學過程外，腺苷亦用作用以治療例如室上性心動過速之治療性抗心律不齊藥劑。如本文中進一步所論述，腫瘤藉由抑制免疫功能及促進耐受性來避開宿主反應，且已證實腺苷在介導免疫系統之腫瘤逃逸中起重要作用。經由在各種免疫細胞亞群及內皮細胞上表現的A2A R及A2B R之腺苷信號傳導已確立為在炎症反應期間在保護組織方面具有重要作用。因此，在某些條件下，腺苷保護腫瘤免於被免疫破壞(參見例如Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。
腺苷受體係腺苷作為內源性配位體的一類嘌呤型G蛋白偶聯受體。人體中之四種類型的腺苷受體被稱為A1 、A2A 、A2B 及A3 。已提出A1 之調節用於管理及治療例如神經疾病、哮喘及心腎衰竭；已提出A2A 拮抗劑用於管理及治療例如帕金森氏病(Parkinson's disease)；已提出A2B 之調節用於管理及治療例如慢性肺病，包括哮喘；且已提出A3 之調節用於管理及治療例如哮喘及慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症及中風。
歷史上，腺苷受體之調節劑不具有選擇性。此在某些適應症中係可接受的，諸如在非經腸投與內源性腺苷促效劑以用於治療重度心動過速的情況，該促效劑作用於心臟組織中之所有四種腺苷受體。然而，使用亞型選擇性腺苷受體促效劑及拮抗劑提供達成所需結果同時最小化或消除不良反應之可能性。
因此，此項技術中需要亞型選擇性腺苷受體促效劑。本發明解決此需要且亦提供相關優點。
本發明係關於調節腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)之化合物，及包含該等化合物之組合物(例如醫藥組合物)。下文詳細描述該等化合物(包括其合成方法)及組合物。
本發明亦係關於該等化合物及組合物之用途，其係用於治療及/或預防一系列不同的完全或部分由腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)介導之病症、疾病及病狀。該等病症、疾病及病狀詳細描述於本文中其他處。除非另外指明，否則在本文描述本發明化合物之用途時，應理解該等化合物可呈組合物(例如醫藥組合物)形式。
如下文所論述，儘管認為本發明化合物藉由抑制腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)而實現其活性，但實踐本發明不需要對化合物基本作用機制之確切理解。設想化合物可替代地經由直接或間接抑制腺苷酸環化酶來影響其活性。亦設想化合物可經由抑制A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)以及腺苷酸環化酶而影響其活性。儘管本發明化合物在本文中通常被稱作腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)抑制劑，但應理解，術語「A2A R/A2B R抑制劑」涵蓋經由抑制A2A R、A2B R或腺苷酸環化酶而單獨起作用之化合物，及/或經由抑制A2A R、A2B R及腺苷酸環化酶而起作用之化合物。
在各種腫瘤細胞中發現A2A 及A2B 細胞表面腺苷受體上調。因此，A2A 及/或A2B 腺苷受體之拮抗劑表示一類新的有前景的腫瘤學療法。
A2A 腺苷受體之活化經由抑制T調節細胞功能以及抑制自然殺手細胞細胞毒性及腫瘤特異性CD4+/CD8+活性而引起對腫瘤之免疫反應抑制。因此，藉由特異性拮抗劑抑制此受體亞型可增強癌症療法中之免疫治療劑。A2B 腺苷受體活化的作用為經由上調微血管內皮細胞中血管生成因子之表現量而形成腫瘤。[參見例如P. Fishman等人, Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]。此外，已顯示腺苷受體2A阻斷經由增強抗腫瘤T細胞反應而增加抗PD-1之功效。(P. Beavis等人, Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211，2015年2月11日出版)。下文闡述對A2A R及A2B R作用之更全面論述。腺苷 2A 受體 ( A2AR )
A2A R (亦稱為ADORA2A)為G蛋白偶聯受體(GPCR)，其家族成員具有七個跨膜α螺旋。基於其結晶學結構，A2A R包含與其他結構確定的GPCR (例如β-2腎上腺素激導性受體)之配位體結合袋不同的配位體結合袋。
如本文其他處所闡述，腺苷參與介導免疫系統之腫瘤逃逸。A2A R在介導腺苷誘導型抗炎症反應中起著關鍵的無可取代的作用。A2A R對免疫反應進行負調節，且因此，已證實對A2A R活化之藥理學抑制為增強免疫療法之可行方式。
如上文所提及，A2A R之活化影響後天性免疫反應；作為實例，A2A R不僅藉由急性抑制T細胞功能且亦藉由促進調節性T細胞之形成而保護宿主避免過度的組織破壞。由於A2A R活化為後天性免疫反應之強力抑制劑，因此腫瘤源性腺苷已涉及阻斷抗腫瘤免疫。
除其他作用外，A2A R亦涉及選擇性地增強抗炎症細胞介素，促進PD-1及CTLA-4之上調，促進LAG-3及Foxp3+調節性T細胞之產生，及介導對調節性T細胞之抑制。本文進一步論述PD-1、CTLA-4及其他免疫檢查點。由於所有此等免疫抑制特性已確認為腫瘤避開宿主反應之機制，因此包括A2A R拮抗劑之癌症免疫治療療程可使腫瘤免疫療法增強。一般而言，參見Naganuma, M.等人(2006) J Immunol 177:2765-769。
A2A R拮抗劑可能在化學療法及放射療法中起重要作用。在機理上，已提出在化療或放射療法期間同時投與A2A R拮抗劑引起腫瘤特異性T細胞之擴增，而同時避免對腫瘤特異性調節性T細胞之誘導。此外，認為A2A R拮抗劑與腫瘤疫苗之組合由於其趨異作用機制而至少提供累加作用。最後，A2A R拮抗劑可最有效地與腫瘤疫苗及其他核查點阻斷劑組合使用。作為實例，阻斷PD-1接合以及抑制A2A R可降低腫瘤使腫瘤特異性效應T細胞回避之能力。(參見例如Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。此外，已發現經由A2A R受體之腺苷信號傳導為有前景的負反饋迴路，且臨床前研究已確證對A2A R活化之阻斷可明顯地增強抗腫瘤免疫性(Sitkovsky, MV等人(2014) Cancer Immun Res 2:598-605)。 腺苷2B受體(A2BR)
A2b R (亦稱為ADORA2B)為存在於許多不同細胞類型中之GPCR。相比於其他腺苷受體亞型(例如A1 R、A2A R及A3 R)，其活化需要更高濃度的腺苷(Fredholm BB等人(2001) Biochem Pharmacol 61:443-448)。例如已在通常觀測到低氧之腫瘤中發現該等條件。與其他腺苷受體亞型相反，A2B R可在與大量腺苷釋放相關之病理生理學狀態中起重要作用。因此，對此腺苷受體亞型之選擇性阻斷或刺激可不干擾腺苷之經由其他腺苷受體亞型介導之眾多重要生理功能。然而，引起A2B R介導性抑制之路徑未完全理解。
血管生成表示腫瘤生長之關鍵機制。血管生成過程由一系列血管生成因子高度調節，且在與低氧相關之特定情形下由腺苷觸發。A2B R表現於人類微血管內皮細胞中，其在該等細胞中起著調節血管生成因子(諸如血管內皮生長因子(VEGF))之表現的重要作用。在某些腫瘤類型中，已觀測到低氧引起A2B R之上調，此表明A2B R在介導腺苷對血管生成之作用中起關鍵作用。因此，A2B R之阻斷可藉由限制對腫瘤細胞之氧供應而限制腫瘤生長。此外，涉及腺苷酸環化酶活化之實驗指出，A2B R為某些腫瘤細胞中之唯一腺苷受體亞型，此表明A2B R拮抗劑可對特定腫瘤類型起作用(參見例如Feoktistov, I.等人(2003)Circ Res 92:485-492)。
最新資料使對A2B R調節劑確切作用之理解變得複雜。如上文所論述，資料確認A2B R在介導腺苷對腫瘤生長及發展之作用中起重要作用。實際上，抑制血管生成以及抑制ERK 1/2磷酸化表示基於A2B R作為目標之潛在抗癌治療劑的最受關注作用。然而，雖然抑制血管生成需要使用A2B R拮抗劑，但經由其他臨床相關路徑(例如，MAP激酶路徑)抑制生長信號傳導可經由用A2B R促效劑治療來達成(參見例如Graham, S.等人(2001) Eur J Pharmaol 420:19-26)。其他實驗之結果可指示，促效劑及拮抗劑兩者在病症及其治療之不同階段使用時將提供與其他治療性措施組合治療之適用選擇方案。
在一個特定態樣中，本文提供具有式(I)之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 下標m為0或1，m為0時表示吡啶，或m為1時表示吡啶N-氧化物； G1 為N或CR3a ； G2 為N或CR3b ； R3a 及R3b 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； R1a 及R1b 各自獨立地選自由以下組成之群： i) H ii)視情況經1至3個R5 取代基取代之C1 - 8 烷基， iii)視情況經1至3個R5 取代基取代之-X1 -O-C1 - 8 烷基， iv) -C(O)-R6 ， v)視情況經1至3個R7 取代基取代之Y，及 vi)視情況經1至3個R7 取代基取代之-X1 -Y；或 vii) R1a 及R1b 與其所連接之氮一起形成視情況經1至3個R8 取代基取代之5員至6員雜環烷基環，其中雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群的其他雜原子環頂點； 各Y為C3 - 8 環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基； R2 及R4 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； 各X1 為C1 - 6 伸烷基； 各R5 獨立地選自由以下組成之群：羥基、C3 - 8 環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)ORa 及側氧基； 各R6 為C1 - 8 烷基或Y，其中每一者視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C1 - 8 烷基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基、-O-C1 - 8 烷基、側氧基及C(O)ORa ； 各R8 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基及側氧基； 下標n為0、1、2或3； 各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-C(O)ORa 、鹵素、氰基、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C1 - 4 伸烷基-O-C1 - 4 伸烷基-、-C(O)-及-S(O)2 -組成之群，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代； R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、鹵基、氰基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)NRd Re 及具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜芳基，其中該等R10a - d 取代基中之每一者視情況經1至3個R12 取代，或R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中在相鄰環頂點上之兩者視情況組合以形成視情況經1至2種鹵素取代之5員雜環； 各R11 獨立地選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、氰基、-NRd Re 、-C(O)ORa 、苯基、C3 - 8 環烷基及視情況經-C(O)ORa 取代之C1 - 4 烷基； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、-C(O)ORa ；且 各Ra 為H或C1 - 6 烷基； 各Rb 及Rc 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)ORa 及-X1 -C(O)ORa ；且 各Rd 及Re 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，本文提供用於治療或預防個體(例如人類)之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑。在一些實施例中，本文提供治療或預防個體之癌症的方法，其係藉由向個體投與可有效逆轉或終止A2A R介導性免疫抑制之進展的量的至少一種本文所描述之化合物。在一些實施例中，A2A R介導性免疫抑制係藉由抗原呈現細胞(APC)介導。
可使用本文所描述之化合物及組合物治療之癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌瘤、胃癌瘤、肉瘤、絨膜癌瘤、皮膚基底細胞癌瘤及睪丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，癌症為黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、子宮頸癌或卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為用本發明之化合物及組合物治療之候選者的癌症。
本發明亦提供治療接受骨髓移植或周邊血液幹細胞移植之個體之方法，其係藉由投與足以增加對腫瘤抗原之延遲型過敏反應、延遲移植後惡性疾病之復發時間、增加移植後無復發存活時間及/或增加長期移植後存活率之治療有效量的A2A R/A2B R抑制劑。
在某些實施例中，本文提供用於治療或預防個體(例如人類)之感染性疾病(例如病毒感染)之方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種A2A R/A2B R抑制劑(例如，本發明之新穎抑制劑)。在一些實施例中，感染性疾病為病毒感染(例如，慢性病毒感染)、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染為人類免疫缺乏病毒或細胞巨大病毒。
在其他實施例中，本文提供用於治療或預防個體(例如人類)之免疫相關病症、疾病或病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑。下文描述免疫相關病症、疾病及病狀之實例。
可完全或部分藉由調節A2A R/A2B R活性而治療或預防之其他病症、疾病及病狀係如本文所提供之A2A R/A2B R抑制劑化合物之候選適應症。
本文亦提供所描述A2A R/A2B R抑制劑與一或多種其他藥劑之組合的用途。該一或多種其他藥劑可具有一定的腺苷A2A 受體及/或腺苷A2B 受體調節活性；或者，其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，該等藥劑包含放射(例如局部放射療法或全身放射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模態。當利用組合療法時，本文所描述之一或多種化合物及一或多種其他藥劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且治療模態可同時、依序或經由一些其他方案投與。舉例而言，本發明涵蓋其中放射期後為化學治療期之治療方案。組合療法可具有附加或協同效應。下文描述組合療法之其他益處。
在特定實施例中，本文提供其中本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合使用之方法。引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點之阻斷已顯示為人類癌症療法中之有前景的方法。作為阻斷之候選物的免疫檢查點(配位體及受體)之實例(其中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調)包括PD1 (計劃性細胞死亡蛋白1)；PDL1 (PD1配位體)；BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)；CTLA4 (細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原4)；TIM3 (T細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴細胞活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)；及殺手抑制受體。本文中他處詳細地論述免疫檢查點抑制劑及與其之組合療法。
在其他實施例中，本文提供用於治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種A2A R/A2B R抑制劑及至少一種化學治療劑，該等藥劑包括(但不限於)：烷基化劑(例如，氮芥，諸如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺(isofamide)、二氯甲基二乙胺、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥；氮丙啶，諸如噻替派(thiotepa)；甲烷磺酸酯，諸如白消安(busulfan)；核苷類似物(例如，吉西他濱(gemcitabine))；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲菌素；拓樸異構酶1抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan))；鉑錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物還原性烷基化劑，諸如絲裂黴素、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及六甲蜜胺(altretamine))；基於蒽環黴素(anthracycline)之治療劑(例如，小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin))；DNA鏈斷裂劑(例如，博萊黴素(bleomycin))；拓樸異構酶II抑制劑(例如，安吖啶(amsacrine)、放線菌素d、道諾黴素、艾達黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、小紅莓、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))；DNA小溝結合劑(例如，利卡邁汀(plicamydin))；抗代謝劑(例如，葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及曲美沙特(trimetrexate)；嘧啶拮抗劑，諸如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脫氧尿苷(fluorodeoxyuridine)、CB3717、阿紮胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)及氟尿苷(floxuridine)；嘌呤拮抗劑，諸如巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)、噴司他汀(pentostatin)；利血生(asparginase)；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如，長春新鹼(vincristine)、雌氮芥、長春鹼(vinblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、艾普塞隆(epothilone)衍生物及太平洋紫杉醇(paclitaxel))；激素劑(例如，雌激素；結合雌激素；乙炔雌二醇；己烯雌酚；氯喘尼森(chlortrianisen)；依德斯爾(idenestrol)；孕激素，諸如己酸羥孕酮、甲羥孕酮及甲地孕酮；及雄激素，諸如睪固酮、丙酸睪固酮、氟甲睾酮、及甲睾酮)；腎上腺皮質類固醇(例如，強的松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)及潑尼龍(prednisolone))；黃體化激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如，乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate))；及抗激素抗原(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)；及抗腎上腺劑，諸如米托坦(mitotane)及胺格魯米特(aminoglutethimide))。本發明亦涵蓋A2A R/A2B R抑制劑與此項技術中已知之其他藥劑(例如三氧化二砷)及將來研發之其他化學治療劑之組合的用途。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法，其中治療有效量的本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑係與至少一種化學治療劑組合投與，其得到之癌症存活率大於單獨投與任一者時所觀測到的癌症存活率。在涉及癌症治療方法之其他實施例中，組合投與治療有效量的本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑及至少一種化學治療劑引起腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減緩，其程度大於單獨投與一種藥劑時觀測到的腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減緩。
在其他實施例中，本發明涵蓋用於治療或預防個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在一特定實施例中，至少一種STI係選自由bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法呢基轉移酶抑制劑(FTI)組成之群。本文中他處闡述其他候選STI藥劑。
本發明亦涵蓋強化個體中腫瘤細胞之排斥反應之方法，其包含投與A2A R/A2B R抑制劑連同至少一種化學治療劑及/或放射療法，其中腫瘤細胞之所得排斥反應大於單獨投與A2A R/A2B R抑制劑、化學治療劑或放射療法所獲得的排斥反應。
在其他實施例中，本發明提供用於治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的至少一種A2A R/A2B R抑制劑及至少一種與A2A R/A2B R抑制劑不同的免疫調節劑。在特定實施例中，該至少一種免疫調節劑係選自由以下組成之群：CD4OL、B7、B7RP1、抗CD40、抗CD38、抗ICOS、4-IBB配位體、樹突狀細胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-a/IFN-13、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、抗IL-10及吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1)。本文中他處闡述其他候選免疫調節劑。
本發明涵蓋包含用於治療或預防個體(例如人類)之感染性病症(例如病毒感染)之方法的實施例，該等方法包含向該個體投與治療有效量的至少一種本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑及治療有效量的抗感染劑。
在本發明之一些實施例中，另一治療劑為細胞介素，包括例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配位體。本發明亦涵蓋用於治療或預防病毒感染(例如慢性病毒感染)之方法，該病毒感染包括(但不限於) C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)及人類免疫缺乏病毒(HIV)。下文進一步論述本文所描述之化合物用於治療(單獨或呈組合療法之組分形式)感染之用途。
在其他實施例中，治療感染性疾病係經由共同投與疫苗與治療有效量的本發明之A2A R/A2B R抑制劑之組合實現。在一些實施例中，疫苗為抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗有效針對結核病或瘧疾。在其他實施例中，疫苗為腫瘤疫苗(例如，有效針對黑素瘤之疫苗)；腫瘤疫苗可包含遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之細胞株，包括已經轉染以表現顆粒球巨噬細胞刺激因子(GM-C SF)的遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之細胞株。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突狀細胞。
在一些實施例中，本發明涵蓋使用本文所描述之化合物與一或多種抗菌劑之組合的方法。
在涉及藉由投與A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療劑來治療感染之某些實施例中，在投與A2A R/A2B R抑制劑及另一治療劑兩者之後觀測到的感染之症狀與在單獨投與任一者之後觀測到的感染之相同症狀相比得到改良。在一些實施例中，觀測到的感染之症狀可為病毒負荷減少、CD4+ T細胞計數增加、機會性感染減少、存活時間增加、慢性感染根除或其組合。
相關申請案之交叉參考
本申請案為根據35 U.S.C. § 119(e)主張2017年5月5日申請之美國臨時申請案第62/502,391號及2018年1月31日申請之美國臨時申請案第62/624,273號之權益的申請案，該等申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他指定值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦包涵於本發明中，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括一個或兩個限度時，排除彼等所包括之限度中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所從屬之技術者通常所瞭解之含義相同的含義。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排斥性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
本文中論述之公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案日期。綜述
本文提供例如用於抑制腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)之化合物及組合物，以及包含該等化合物及組合物之醫藥組合物。本文亦提供例如治療或預防由腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)之抑制介導的病症、疾病或病狀或其症狀之方法。定義
除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其他術語在他處在整個說明書中定義。
除非另外說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分係指具有指定碳原子數(亦即C1-8 意謂一至八個碳原子)之直鏈或分支鏈烴基。烷基可包括任何數目個碳原子，諸如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C1-7 、C1-8 、C1-9 、C1-10 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語「伸烷基」係指具有指定碳原子數且連接至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈飽和脂族基，亦即二價烴基。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之同一原子或不同原子。舉例而言，直鏈伸烷基可為二價基團-(CH2 )n -，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、第二伸丁基、伸戊基及伸己基。在本申請案中常被稱作X1 或X2 基團之伸烷基可經取代或未經取代。在包含X1 或X2 之基團視情況經取代時，應瞭解，視情況選用之取代基可在該基團之伸烷基部分上。
術語「環烷基」係指具有指定數目個環原子(例如，C3 - 6 環烷基)且為完全飽和或環頂點之間不具有多於一個雙鍵的烴環。「環烷基」亦意謂指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。在一些實施例中，本發明之環烷基化合物為單環C3 - 6 環烷基部分。
術語「雜環烷基」係指具有指定數目個環頂點(或成員)且具有代替一至五個碳頂點的一至五個選自N、O及S之雜原子的環烷基環，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。環雜烷基可為單環、雙環或多環環系統。環雜烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶及其類似物。環雜烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用，在本文描繪之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分之連接點。另外，延伸至環(例如苯環)之中心的鍵意謂指示在可用環頂點中之任一者處之連接。熟習此項技術者應理解顯示為連接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且另外空間相容之環頂點。對於二價組分，表示意謂包括任一定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意謂包括在任一定向上之鍵：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地「-O-CH2 CH2 -」意謂包括-O-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 -O-兩者。
除非另外說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，術語諸如「鹵烷基」意謂包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1 - 4 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多員不飽和、典型地為芳族之烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(高達三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。
術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。雜芳基環之取代基可選自下文描述之可接受取代基之群。
在一些實施例中，上述術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將視情況經取代。以下提供各類基團之所選取代基。
用於烷基(包括常被稱作伸烷基、烯基及炔基之彼等基團)之視情況選用取代基可為選自以下之各種基團：鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-CN (氰基)、-NO2 、芳基、芳基氧基、側氧基、環烷基及雜環烷基，其數目介於零至(2 m'+1)之範圍內，其中m'為此類基團中碳原子之總數目。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1 - 8 烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1 - 8 烷氧基或C1 - 8 硫代烷氧基，或未經取代之芳基-C1 - 4 烷基。當R'及R''連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R''意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
用於環烷基及雜環烷基之視情況選用取代基可為選自以下之各種基團：視情況經C(O)OR'取代之烷基、鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-CN (氰基)、-NO2 、芳基、芳基氧基及側氧基。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1 - 8 烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1 - 8 烷氧基或C1 - 8 硫代烷氧基，或未經取代之芳基-C1 - 4 烷基。
類似地，用於芳基及雜芳基之視情況選用取代基係多樣的且一般選自：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-N3 、全氟(C1 -C4 )烷氧基及全氟(C1 -C4 )烷基，其數目介於零至芳環系統上開放化合價之總數目之範圍內；且其中R'、R''及R'''獨立地選自氫、C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、C2 - 8 烯基及C2 - 8 炔基。其他適合的取代基包括藉由1至6個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子之上述芳基取代基中之每一者。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q為0至2之整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-A-(CRf Rg )r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR'-或單鍵，r為1至3之整數，且Rf 及Rg 各自獨立地為H或鹵素。由此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR'-及-S(O)2 NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1 - 6 烷基。
如本文所用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此類結合物的中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸；以及衍生自相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似酸。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science,1977 , 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。在本文其他處更詳細描述前藥。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明範疇內。
本發明之某些化合物在特定條件下可以多晶型物形式存在。多晶型係指固體物質以多於一種晶體結構形式或晶相存在之能力，其中晶格中之分子具有不同排列或構形。若該等類型之差異係由於堆積而存在，則其被稱為「堆積多晶型」，且若該等類型之差異係由於構象而存在，則其被稱為「構象多晶型」。同一化合物之不同多晶型物通常呈現不同物理性質，包括堆積特性、光譜學特性、熱力學特性、溶解度及熔點；動力學特性，諸如溶解速率及穩定性；及機械特性，諸如硬度及抗張強度。多晶型物可根據其關於不同溫度及壓力範圍之穩定性分類成兩種類型中之一者。在單變性系統中，僅一種多晶型物(亦即單變性物)為穩定的，且其在低於熔點之所有溫度及壓力下展現低自由能量及溶解度。在雙變性系統中，一種多晶型物在特定溫度及壓力下穩定，而另一種多晶型物在各個溫度及壓力下穩定。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如，個別對映異構體)皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。當顯示立體化學描述時，其意謂指其中存在異構體中之一者且實質上不含其他異構體之化合物。『實質上不含』另一異構體指示兩種異構體之至少80/20比率，更佳90/10或95/5或更高。在一些實施例中，異構體中之一者將以至少99%之量存在。
本發明化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為在於自然界中發現之量至由100%所討論之原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)；或非放射性同位素，諸如氘(2 H)或碳-13 (13 C)。此等同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供其他效用。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可具有其他效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有改變之藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於治療期間增強之安全性、耐受性或功效。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
術語「患者」或「個體」可互換使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。
術語「投與(administration/administer)」及其類似術語在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如A2A R/A2B R抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之上下文中，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。
術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似術語係指在病症、疾病或病狀或其症狀已經診斷、觀測及其類似者之後起始以便暫時或永久地消除、減輕、抑制、緩和或改善折磨個體之病症、疾病或病狀之根本病因中之至少一者或與折磨個體之病症、疾病、病狀相關之症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與A2A R/A2B R抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如阻止病症、疾病或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。
如本文所用之術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及其類似術語係指一般在個體傾向於患特定病症、疾病或病狀之情況下，以暫時或永久地預防、抑制、抑制或減輕個體罹患病症、疾病、病狀或其類似者之風險(如藉由例如臨床症狀之不存在確定)或延遲其發作之方式起始(例如在病症、疾病、病狀或其症狀發作之前)的作用過程(諸如投與A2A R/A2B R抑制劑或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，術語亦指減緩病症、疾病或病狀發展或抑制其發展成有害或者不希望的病況。
如本文所用之術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防保健之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的藥劑，其呈當向個體投與時能夠對病症、疾病或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析及其類似者經調整。作為實例，在投藥後特定時間量測A2A R/A2B R抑制劑(或例如其代謝物)之血清濃度可指示是否已使用治療有效量。
片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如基線水準)及之後在量測之指示物水準之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如血清濃度)或主觀參數(例如個體之健康感覺)。
術語「小分子」係指分子量小於約10 kDa、小於約2 kDa或小於約1 kDa之化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解較不敏感，且不大可能引發免疫反應。
術語「配位體」係指例如可充當受體之促效劑或拮抗劑之肽、多肽、膜相關或膜結合分子或其複合物。配位體包涵天然及合成配位體，例如細胞介素、細胞介素變異體、類似物、突變蛋白，及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。術語亦涵蓋既非促效劑亦非拮抗劑但可結合至受體而不會顯著影響其生物特性(例如信號傳導或黏附)之藥劑。此外，術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配位體之可溶形式的膜結合配位體。配位體或受體可為完全細胞內的，亦即其可存在於胞溶質、細胞核或一些其他細胞內區室中。配位體與受體之複合物稱為「配位體-受體複合物」。
術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、防止、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化固有活性之分子。「促效劑」為與目標相互作用以引起或促進目標活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用的分子。拮抗劑防止、降低、抑制或抵消促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或減輕目標(例如目標受體)之固有活性，甚至當不存在經鑑定促效劑時亦如此。
術語「調節(modulate/modulation)」及其類似術語係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接或間接增加或減少A2A R/A2B R之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。小分子化合物之許多庫(例如組合庫)為可商購的且可充當鑑定調節劑之起點。熟習此項技術者能夠發展一或多種分析(例如生物化學分析或基於細胞之分析)，其中此等化合物庫可經篩選以便鑑定一或多種具有所需特性之化合物；其後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來優化該等一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於鑑定活化劑。
分子之「活性」可描述或指分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及其類似者。術語「增殖活性」涵蓋促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉型、癌轉移及血管生成。
如本文所使用，「類似的」、「類似的活性」、「與…類似的活性」、「類似的效果」、「與…類似的效果」以及其類似術語為可以定量及/或定性方面而言之相對術語。術語之含義經常視其使用之上下文而定。作為實例，均活化受體之兩種試劑可自定性觀點視為具有類似效果，但若如在技術接受之分析(例如劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種試劑僅能夠達到另一試劑之活性之20%，則兩種試劑可自定量觀點視為缺乏類似效果。在比較一個結果與另一結果(例如一個結果與參考標準)時，「類似的」通常(但未必總是)意謂一個結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準類似。舉例而言(但非限制)，活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。
「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常總多肽含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或多於90%為相關組分之組合物。在一些情況下，多肽將佔組合物之總含量之大於約90%或大於約95%。
當指配位體/受體、抗體/抗原或其他結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」指示確定蛋白質及其他生物製劑之非均質群體中蛋白質之存在的結合反應。因此，在指定條件下，指定配位體結合至特定受體且不大量結合至樣品中所存在之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其他抗體或衍生自其之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍之親和力結合至其抗原或其變異體或突變蛋白。在一特定實施例中，抗體將具有如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis) (Munsen等人, 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)所測定之大於約109 公升/莫耳之親和力。
例如細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」涵蓋生物化學或生理行為，例如濃度、密度、黏著性或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態之變化，其中變化與活化、刺激或治療或與內部機制(諸如遺傳規劃)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似術語係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似術語係指相反效果。
本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸之聚合形式，其可包括遺傳編碼及非遺傳編碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸及具有經修飾之多肽主鏈之多肽。術語包括融合蛋白，包括(但不限於)具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列之融合蛋白，其具有或不具有N端甲硫胺酸殘基；免疫標記蛋白；及其類似物。
如本文所用，術語「變異體」及「同源物」可互換使用以指分別與參考胺基酸或核酸序列類似之胺基酸或DNA序列。術語涵蓋天然存在之變異體及非天然存在之變異體。天然存在之變異體包括同源物(物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)，及對偶基因變異體(物種內個體之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變異體及同源物涵蓋天然存在之DNA序列及藉此編碼之蛋白質及其同功異型物以及蛋白質或基因之剪接變異體。術語亦涵蓋在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成與天然存在之蛋白質對應的胺基酸序列之核酸序列。非天然存在之變異體及同源物包括分別包含胺基酸或核苷酸序列變化之多肽及核酸，其中以人工方式引入序列變化(例如突變蛋白)；例如，在實驗室中藉由人工干預(「人類的手」)產生變化。因此，非天然存在之變異體及同源物亦可指與天然存在之序列不同在於一或多種保守性取代及/或標籤及/或結合物之彼等者。
如本文所用之術語「突變蛋白」廣泛指突變重組蛋白。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且通常衍生自已經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成基因。
術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」及其類似術語可在本文中互換使用以指任何長度之核苷酸之聚合形式，即脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物。聚核苷酸之非限制性實例包括線性及環狀核酸、信使RNA (mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組性聚核苷酸、載體、探針、引子及其類似物。腺苷 A2A 受體及腺苷 A2B 受體及其抑制
如上文所闡述，儘管實踐本發明不需要確切理解本發明化合物實現其活性之基本作用機制，但認為該等化合物(或其子集)抑制腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)。或者，該等化合物(或其子集)可抑制腺苷酸環化酶功能。該等化合物(或其子集)亦可對A2A 受體(A2A R)、腺苷A2B 受體(A2B R)以及腺苷酸環化酶具有抑制活性。儘管本發明化合物在本文中通常被稱作腺苷A2A 受體(A2A R)及/或腺苷A2B 受體(A2B R)抑制劑，但應理解，術語「A2A R/A2B R抑制劑」涵蓋經由抑制A2A R、A2B R或腺苷酸環化酶而單獨起作用之化合物，及/或經由抑制A2A R、A2B R及腺苷酸環化酶而起作用之化合物。具有所需特徵之腺苷 A2A 受體及腺苷 A2B 受體抑制劑之鑑定
本發明部分涉及對具有至少一種治療相關特性或特徵之腺苷A2A 受體及/或腺苷A2B 受體抑制劑之鑑定。候選抑制劑可藉由使用例如技術接受之分析或模型鑑定，其實例描述於本文中。
在鑑定之後，可藉由使用提供關於抑制劑特徵之資料(例如藥物動力學參數、測定溶解性或穩定性之方式)的技術進一步評估候選抑制劑。候選抑制劑與參考標準(其可為目前抑制劑之「最佳等級」)之比較為此等候選物之潛在活力之指示。本發明之化合物
在一個特定態樣中，本文提供具有式(I)之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 下標m為0或1，m為0時表示吡啶，或m為1時表示吡啶N-氧化物； G1 為N或CR3a ； G2 為N或CR3b ； R3a 及R3b 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； R1a 及R1b 各自獨立地選自由以下組成之群：i) H ii)視情況經1至3個R5 取代基取代之C1 - 8 烷基， iii)視情況經1至3個R5 取代基取代之-X1 -O-C1 - 8 烷基， iv) -C(O)-R6 ， v)視情況經1至3個R7 取代基取代之Y，及 vi)視情況經1至3個R7 取代基取代之-X1 -Y；或vii) R1a 及R1b 與其所連接之氮一起形成視情況經1至3個R8 取代基取代之5員至6員雜環烷基環，其中雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群的其他雜原子環頂點； 各Y為C3 - 8 環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基； R2 及R4 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； 各X1 為C1 - 6 伸烷基； 各R5 獨立地選自由以下組成之群：羥基、C3 - 8 環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)ORa 及側氧基； 各R6 為C1 - 8 烷基或Y，其中每一者視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C1 - 8 烷基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基、-O-C1 - 8 烷基、側氧基及C(O)ORa ； 各R8 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基及側氧基； 下標n為0、1、2或3； 各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-C(O)ORa 、鹵素、氰基、苯基、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C1 - 4 伸烷基-O-C1 - 4 伸烷基-、-C(O)-及-S(O)2 -組成之群，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代； R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、鹵基、氰基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)NRd Re 及具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜芳基，其中該等R10a - d 取代基中之每一者視情況經1至3個R12 取代，或R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中在相鄰環頂點上之兩者視情況組合以形成視情況經1至2種鹵素取代之5員雜環； 各R11 獨立地選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、氰基、-NRd Re 、-C(O)ORa 、苯基、C3 - 8 環烷基及視情況經C(O)ORa 取代之C1 - 4 烷基； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、-C(O)ORa ；且 各Ra 為H或C1 - 6 烷基； 各Rb 及Rc 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)ORa 及-X1 -C(O)ORa ；且 各Rd 及Re 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物如上文所提供，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-C(O)ORa 、鹵素、氰基、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由以下組成之群：C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C1 - 4 伸烷基-O-C1 - 4 伸烷基-、-C(O)-及-S(O)2 -，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ia)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ib)表示。
在一些所選實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中R10a 、R10b 、R10c 或R10d 中之至少一者為甲氧基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ic)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Id)表示。
在一些所選實施例中，提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)及式(Id)之化合物，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基，其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
在一些所選實施例中，提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)及式(Id)之化合物，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：-C(O)ORa 、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由以下組成之群：C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O)2 -，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ie)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(If)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ig)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ih)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ii)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ij)表示。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Ik)表示其中各Rx 獨立地為C1 -C3 烷基，且視情況兩個Rx 部分連接在一起形成4員、5員或6員環。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(Il)表示其中R10a 、R10b 及R10c 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、鹵基、氰基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基，其中該R10a 、R10b 及R10c 中之每一者視情況經1至3個R12 取代。
在一些所選實施例中，本文所提供之化合物係選自由以下組成之群：。
在一些所選實施例中，提供表1之任一化合物。合成方法
一般而言，本文所提供之化合物可藉由如下方實例中所描述之習知方法製備。藥物傳遞及 / 或半衰期延長之前藥及其他手段
在本發明之一些態樣中，本文所描述之化合物以前藥形式投與。
為了實現治療活性之延長，藥物分子可經工程改造以利用載劑進行傳遞。該等載劑以非共價方式使用，其中藥物部分以物理化學方式調配成溶劑-載劑混合物，或以載劑試劑與藥物部分之官能基中之一者永久共價連接之方式使用(一般參見WO 20150202317)。
若干種非共價方法係有利的。作為實例(但不限於)，在某些實施例中，採用包含囊封至聚合物載劑中之非共價藥物的長效調配物(depot formulation)。在此等調配物中，藥物分子與載劑物質混合且經處理使得藥物分子分佈在主體載劑內部。實例包括微粒聚合物-藥物聚集體(例如，Degradex® Microspheres (Phosphorex, Inc.))，其以可注射懸浮液形式投與；調配成凝膠形式之聚合物-藥物分子聚集體(例如，Lupron Depot® (AbbVie Inc.))，其以單一快速注射劑之形式投與；及脂質調配物(例如，DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals))，其中載劑可為能夠使藥物溶解之聚合或非聚合實體。在此等調配物中，藥物分子之釋放可在載劑膨脹或物理解體時發生。在其他情況下，化學降解允許藥物擴散至生物學環境中；此等化學降解過程可為自水解的或酶催化的。除了其他限制，非共價藥物囊封需要防止藥物之不可控釋放，且生物降解後藥物釋放機制之依賴性可造成患者間可變性。
在特定實施例中，藥物分子(包括小分子及大分子兩者)經由永久共價鍵與載劑結合。某些在水性液體中呈現低溶解性之小分子治療劑可藉由與親水性聚合物結合而溶解，該等親水性聚合物之實例描述於本文其他處。關於大分子蛋白質，其半衰期延長可藉由例如用軟脂醯基部分進行永久共價修飾及藉由用自身具有長期半衰期之另一蛋白質(例如Albuferon®)進行永久共價修飾來達成。一般而言，藥物分子在載劑與藥物共價結合時展現降低的生物活性。
在某些情況下，與非共價聚合物混合物或永久共價連接中任一藥物分子相關之限制可藉由針對藥物與聚合物載劑之化學結合物使用前藥方法而成功解決。在此上下文中，與藥物部分本身相比無活性或活性較低之治療劑可預見地轉化成活性分子實體。前藥相比於經釋放藥物之生物活性降低在需要緩慢藥物釋放或受控藥物釋放的情形中係有利的。在此等情況下，藥物之釋放隨時間推移發生，由此減少反覆及頻繁投與藥物之必要性。當藥物部分本身在胃腸道中不被吸收或達不到最佳吸收時，前藥方法亦可為有利的；在此等實例中，前藥促進對藥物部分之吸收且隨後在某一稍後時間(例如經由首過代謝)斷開。生物活性藥物分子通常藉由載劑部分與藥物分子之羥基、胺基或羧基之間形成的臨時鍵連接至聚合物載劑部分。
上文所描述之方法與若干限制有關。前藥活化可藉由載劑與藥物分子之間的臨時鍵之酶促或非酶促斷裂或兩者之順序組合(例如，酶促階段之後進行非酶促改性)而發生。在不含酶的活體外環境(例如緩衝水溶液)中，諸如酯或醯胺之臨時鍵可經歷水解，但對應的水解速率可能使得其超出治療有用範圍。對比而言，在活體內環境中，通常存在酯酶或醯胺酶，且酯酶及醯胺酶可使得水解動力學顯著催化加速兩倍至高達若干數量級(參見例如Greenwald等人, (1999) J Med Chem 42(18):3857-67)。
如本文中所描述，前藥可分類為i)生物前驅體及ii)載劑連接之前藥。生物前驅體不含有載劑基團，且藉由官能基之代謝產生而活化。對比而言，在載劑連接之前藥中，活性物質經由生物活性實體之官能基處之臨時鍵與載劑部分結合。較佳官能基為羥基或胺基。連接化學方法及水解條件均視所用官能基之類型而定。載劑可為生物性惰性的(例如PEG)，或可具有靶向特性(例如抗體)。載劑連接之前藥的載劑部分之斷裂產生相關生物活性實體，且生物活性實體之經去保護官能基之性質通常促進其生物活性。
專利及科學文獻描述了許多臨時鍵為不穩定酯鍵之大分子前藥。在此等情況下，生物活性實體之官能基為羥基或羧酸(參見例如Cheng等人(2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17)。此外，對於生物大分子及某些小分子藥物而言有利的係將載劑連接至生物活性實體之胺基(例如，蛋白質之N端胺基或離胺酸胺基)。在製備前藥期間，由於胺基相比於羥基或酚基之親核性更高，因此可更化學選擇性地定位胺基。此對於含有多種不同反應性官能基之蛋白質及肽而言尤其有關，其中非選擇性結合反應使得需要大量地特徵化或純化非所需產物混合物，由此降低反應產率及活性部分之治療功效。
一般而言，相比於酯鍵，醯胺鍵對水解更穩定，且醯胺鍵之斷裂速率對於載劑連接之前藥之療效而言可能太慢。因此，可能有利的係添加結構性化學組分以實現對前藥醯胺鍵之可斷裂性之控制。既非由載劑實體亦非由藥物提供的此等其他控制斷裂之化學組分通常被稱作「連接子」。前藥連接子可主要影響臨時鍵之水解速率，且連接子之化學性質變化通常產生特定特性。用於靶向釋放之特異性酶類對含胺生物活性部分之前藥活化需要連接子之結構呈現經對應內源性酶識別為基質之結構性主結構。在此等情況下，臨時鍵之斷裂在藉由酶催化之單步過程中發生。舉例而言，阿糖胞苷之酶促釋放係藉由在各種腫瘤塊中濃度相對較高的蛋白酶纖維蛋白溶酶實現。
患者間可變性為酶促主導型斷裂之主要缺點。個體之間的酶水準可明顯不同，從而導致藉由酶促斷裂進行之前藥活化的生物學差異。酶水準亦可視投藥位點而變化(例如，對於皮下注射而言，身體某些區域相比於其他區域得到更可預測的治療效果)。此外，難以確定酶依賴性載劑連接之前藥之藥物動力學特性的活體內-活體外相關性。
採用與藥物部分中之胺基之臨時鍵的其他載劑前藥係基於級聯機制。藉由包含掩蔽基團(masking group)與活化基團之結構性組合的連接子化合物實現級聯斷裂。掩蔽基團藉助於諸如酯或胺基甲酸酯之第一臨時鍵連接至活化基團。活化基團經由第二臨時鍵(例如胺基甲酸酯)連接至藥物分子之胺基。第二臨時鍵之水解穩定性或敏感性取決於掩蔽基團之存在或不存在。在掩蔽基團存在下，第二臨時鍵高度穩定且不大可能釋放具有治療有效動力學之藥物分子，而在無掩蔽基團存在下，此鍵變得高度不穩定，從而快速斷裂且釋放藥物部分。
第一臨時鍵之斷裂為級聯機制中之速率限制步驟。該第一步驟可誘導活化基團之分子重排(例如1,6-消除，如Greenwald等人(1999) J Med Chem 42:3657-67中所描述)，且重排使得第二臨時鍵更加不穩定，從而誘導其斷裂。理想地，第一臨時鍵之斷裂速率等於給定治療情境中藥物分子之所需釋放速率。此外，需要第二臨時鍵在已藉由第一臨時鍵之斷裂誘導出其不穩定性之後實質上瞬間斷裂。
另一實施例包含基於三甲基鎖內酯化之聚合性含胺基前藥(參見例如Greenwald等人(2000) J Med Chem 43(3):457-87)。在此前藥系統中，經取代之鄰羥苯基-二甲基丙酸係以作為第一臨時鍵之酯基、碳酸酯基或胺基甲酸酯基連接至PEG，及係以作為第二臨時鍵之醯胺鍵連接至藥物分子之胺基。藥物釋放中之速率決定步驟為第一鍵之酶促斷裂，之後為藉由內酯化進行之快速醯胺斷裂，從而釋放芳族內酯副產物。Greenwald等人所描述之前藥系統之主要缺點為在臨時鍵斷裂之後釋放高度反應性且潛在有毒的芳族小分子副產物，如醌甲基化物或芳族內酯。潛在有毒化學實體與藥物係以1:1化學計量釋放，且臆測在活體內具有高濃度。
在基於1,6-消除之包含芳族活化基團之級聯前藥的某些實施例中，掩蔽基團在結構上與載劑係分開的。此可藉由採用聚合物載劑與活化基團之間的穩定鍵而實現，其中該穩定鍵不參與級聯斷裂機制。若載劑不充當掩蔽基團且活化基團係以穩定鍵偶合於載劑，則可避免潛在有毒副產物(諸如活化基團)之釋放。活化基團與聚合物之穩定連接亦可抑制具有不確定藥理學之藥物-連接子中間產物之釋放。
前一段落中所描述之方法之第一實例包含基於杏仁酸活化基團之聚合性前藥系統(參見例如Shabat等人(2004) Chem Eur J 10:2626-34)。在此方法中，掩蔽基團係藉由胺基甲酸酯鍵連接至活化基團。活化基團係經由醯胺鍵永久結合至聚丙烯醯胺聚合物。在藉由催化抗體酶促活化掩蔽基團之後，掩蔽基團藉由環化斷裂且釋放藥物；活化基團在藥物釋放之後仍連接至聚丙烯醯胺聚合物。類似前藥系統係基於杏仁酸活化基團及酶促可斷裂的酯連接之掩蔽基團(參見例如Lee等人(2004) Angew Chem 116:1707-10)。
在使用前述連接子時，1,6-消除步驟仍會產生高度反應性芳族中間產物。即使芳族部分保持永久連接至聚合物載劑，但仍可產生潛在有毒副產物之副反應或免疫效果。因此，有利地，產生使用非酶依賴性且在斷裂期間不會產生反應性芳族中間產物之脂族前藥連接子來形成含胺活性劑之聚合性前藥的連接子技術。一個此類實例將PEG5000-順丁烯二酸酐用於組織類纖維蛋白溶酶原活化劑及尿激酶中之胺基之可逆修飾(參見例如(1987) Garman等人FEBS Lett 223(2):361-65)。功能酶在pH 7.4緩衝液下培育之後藉由順丁烯醯胺酸鍵斷裂而自PEG-uPA結合物之再生遵循半衰期大致為6小時之一級動力學。順丁烯醯胺酸鍵之缺點為結合物在較低pH值下缺乏穩定性。
另一方法包含基於N,N-雙-(2-羥基乙基)甘胺醯胺(二甘胺酸)連接子之PEG級聯前藥系統(參見例如(2004) J Med Chem 47:726-34)。在此系統中，兩個PEG載劑分子經由臨時鍵連接至二甘胺酸分子，該二甘胺酸分子偶合於藥物分子之胺基。前藥活化中之第一步驟涉及連接兩個PEG載劑分子與二甘胺酸活化基團之羥基的第一臨時鍵之酶促斷裂。PEG與二甘胺酸之間的不同鍵產生不同的前藥活化動力學。前藥活化中之第二步驟涉及將二甘胺酸活化基團連接至藥物分子之胺基的第二臨時鍵之斷裂。此系統之缺點為此第二臨時二甘胺酸醯胺鍵之水解速率較慢，從而導致釋放經二甘胺酸改性之前藥中間產物，其相比於天然母體藥物分子可能呈現不同的藥物動力學、免疫原性、毒性及藥力學特性。
在特定實施例中，將二肽用於靶向或經靶向轉運之前藥研發，因為其為酶類或生物轉運系統之基質。二肽前藥形成之非酶促途徑，亦即，其經歷分子內環化以形成對應的二酮哌嗪(DKP)且釋放活性藥物之能力未充分明確。
在一些實施例中，二肽經由酯鍵連接至藥物部分，如針對藥物撲熱息痛(paracetamol)之二肽酯所描述(Gomes等人(2005) Bio & Med Chem Lett)。在此情況下，環化反應由酯碳原子上肽之N端胺之親核攻擊組成，從而形成四面體中間產物，之後一個質子自胺傳遞至脫離基氧陰離子同時形成肽鍵，得到環狀DKP產物及游離藥物。此方法在活體外適用於含羥基藥物，但已發現其在活體內與酯鍵之酶促水解競爭，因為對應的二肽酯比在緩衝液中更快速地釋放撲熱息痛(Gomes等人Molecules 12 (2007) 2484-2506)。基於二肽之前藥對肽酶之敏感性可藉由在二肽主結構中併入至少一種非天然胺基酸來解決。然而，能夠使酯鍵斷裂之內源性酶類不限於肽酶，且此前藥斷裂之酶依賴性仍導致不可預測的活體內效能。
在一些實施例中，意欲將酶依賴性工程改造至DKP前藥中，諸如其中二肽酯前藥在二肽之胺基端處甲醯化，且使用酶促脫甲醯基化來起始二酮哌嗪形成及酯二肽鍵之後續斷裂，接著釋放藥物分子(參見例如USP 7,163,923)。藉助於其他實例，八肽藉由酯鍵連接至長春鹼之4-羥基，且在特異性酶促移除N端六肽之後藉由DKP形成而經歷酯鍵斷裂(參見Brady等人(2002) J Med Chem 45:4706-15)。
DKP形成反應之範疇亦已擴展至醯胺前藥。作為實例，USP 5,952,294描述針對阿糖胞苷之二肽基醯胺前藥，使用二酮哌嗪形成進行前藥活化。在此情況下，二肽之羰基與阿糖胞苷之芳族胺基之間形成臨時鍵然而，由於不存在載劑或其他半衰期延長部分或官能基，因此該等結合物不大可能達成緩慢釋放效果。
亦已描述能夠經由二肽擴展之二酮哌嗪形成而釋放肽的包含生物活性肽(諸如GLP-1)之二肽前藥(參見例如WO 2009/099763)。生物活性肽部分可包括其胺基酸側鏈殘基中之一者上之其他PEG鏈，以達成生物活性肽之擴展循環。然而，此方法與若干顯著缺點相關。首先，PEG鏈必須連接至肽而不損害其生物活性，此對於許多基於肽之生物活性劑而言可難以達成。其次，由於聚乙二醇化肽本身具有生物活性，因此二肽前部分對肽之生物活性具有影響且可不利地影響其受體結合特性。
可與本發明化合物一起使用之特定例示性技術包括ProLynx (San Francisco, CA)及Ascendis Pharma (Palo Alto, CA)研發之彼等技術。ProLynx技術平台利用新穎連接子之集合，該等連接子經預規劃以不同速率斷裂，以允許小分子及肽自循環的半固體大分子結合物之受控、可預測及持續釋放。該技術允許在數週至數月內維持治療劑之所需穩態血清濃度。
Ascendis技術平台結合前藥及持續釋放技術之益處以增強小分子及肽之特性。處於循環時，專用前藥以由生理pH及溫度狀況調節之預定速率釋放未經修飾之活性母體治療劑。由於治療劑係以其未經修飾形式釋放，因此保留其原始作用機制。增強抑制劑特徵之修飾
經常有利且有時必不可少的為改良本文所揭示之治療模態之一或多個物理特性及/或其投與之方式。物理特性之改良包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期之方法；及/或調節生物活性之方法。
此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子試劑(例如多肽)相關，此等修飾最近用特定小分子評估。作為實例，Chiang, M. 等人(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)描述結合至免疫球蛋白Fc結構域之腺苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未結合之小分子相比顯示優良特性。亦已描述PEG分子與小分子治療劑之共價連接(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
其他已知修飾包括氘化以改良藥物動力學、藥效學及毒性概況。由於氘之原子質量較大，因此碳-氘鍵之斷裂需要比碳-氫鍵更多的能量。由於此等較強鍵更不容易斷裂，因此藥物代謝之速率相比於非氘化形式更慢，此允許更不頻繁地給藥且可進一步減小毒性。(Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494；Harbeson, S.及Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22)。治療及預防用途
本發明涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑在治療或預防大範圍病症、疾病及/或病狀及/或其症狀中之用途。雖然下文詳細地描述特定用途，應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定病症、疾病及病狀，一些病症、疾病及病狀可為多於一個類別之成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者之成員。
在一些實施例中，本文所描述之病症、疾病及/或病狀至少部分地由腺苷A2A 受體(A2A R)介導。在一些實施例中，本文所描述之病症、疾病及/或病狀至少部分地由腺苷A2B 受體(A2B R)介導。在一些實施例中，本文所描述之病症、疾病及/或病狀至少部分地由A2A R及A2B R兩者介導。
在一些實施例中，本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑係以可有效逆轉或終止A2A R介導性免疫抑制之發展的量進行投與。
腫瘤學相關疾病 。如本文其他處所指示，腺苷除涉及產生適合於腫瘤發作及發展之耐免疫微環境之外，其亦經由接合贅生性細胞上表現之受體而藉由直接作用於癌細胞增殖、細胞凋亡及癌轉移來調節腫瘤塊之生長及播散。腺苷亦可經由A2A 及A2B 受體之活化來促進細胞增殖。
A2A 受體之藥理學阻斷經由促進CD8+ T細胞之抗腫瘤作用以及經由抑制腫瘤血管新生、生長及轉移潛能而減少癌症發展及擴散。同樣地，A2B 受體之藥理學阻斷延緩腫瘤生長且減少轉移播散。參見例如Antonioli, L.等人, Expert Op on Ther Targets 18(9):973-77 (2014)。
根據本發明，A2A R/A2B R抑制劑可用於治療或預防增生性病狀或疾病，包括癌症，例如子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前列腺癌、睪丸癌、胃腸道癌(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小腸癌或大腸癌、結腸癌或直腸癌)、腎癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭部癌或頸部癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌、中樞神經系統(CNS)癌及周邊神經系統(PNS)癌，以及造血系統癌症及免疫系統癌症(例如，脾癌或胸腺癌)。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關病症、疾病或病狀之方法，該等病症、疾病或病狀包括(例如)免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如，上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。本發明涵蓋例如藉由調節性T細胞及/或CD8+ T細胞之活性調節來降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(參見例如Ramirez-Montagut等人(2003) Oncogene 22:3180-87；及Sawaya等人(2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關病症、疾病及病狀之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。
在某些實施例中，癌症為轉移性的或具有變成轉移性之風險，或可出現在擴散組織中，包括血癌或骨髓癌(例如白血病)。在一些其他實施例中，本發明化合物可用於克服T細胞耐受。
在一些實施例中，本發明提供用A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑治療增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其實例在本文中他處闡述。
免疫及發炎相關疾病。 如本文所使用，諸如「免疫病症」、「免疫病狀」、「免疫疾病」、「發炎病症」、「發炎病狀」、「發炎疾病」之術語以及其類似術語意謂廣泛地涵蓋任何免疫相關病狀(例如，自體免疫病症)或具有發炎成分之疾病，其可藉由本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑治療從而獲得一定治療效益。此等病狀經常不可避免地與其他病症、疾病及病狀糾纏在一起。作為實例，「免疫病狀」可指增生性病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除的感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。
本發明之A2A R/A2B R抑制劑可用於增加或增強免疫反應；用於改良免疫接種，包括增加疫苗功效；及用於增加炎症。與免疫缺陷病症、免疫抑制醫學治療、急性及/或慢性感染及衰老相關之免疫缺陷可使用本文所揭示之化合物治療。A2A R/A2B R抑制劑亦可用於刺激患有醫源誘導之免疫抑制的患者之免疫系統，包括經歷骨髓移植、化療或放射線療法之彼等患者。
在本發明之特定實施例中，A2A R/A2B R抑制劑用於藉由提供佐劑活性而增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，向個體投與至少一種抗原或疫苗與至少一種本發明之A2A R/A2B R抑制劑之組合以延長對該抗原或疫苗之免疫反應。亦提供治療性組合物，其包括至少一種抗原性藥劑或疫苗組分與至少一種本發明之A2A R/A2B R抑制劑之組合，該至少一種抗原性藥劑或疫苗組分包括(但不限於)病毒、細菌及真菌或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗。
可用本發明之化合物及組合物治療或預防的免疫及發炎相關病症、疾病及病狀之非限制性清單包括：關節炎(例如，類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、手術併發症(例如其中發炎細胞介素阻止癒合)、貧血及肌肉纖維疼痛。可能與慢性發炎相關之其他病症及疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病、感染、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症、移植及多發性硬化症。
在其他免疫相關疾病中，預期抑制A2A R/A2B R功能亦可在免疫耐受性及預防子宮內胎兒排斥反應中起作用。
在一些實施例中，本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑可與免疫抑制劑組合以減少免疫效應細胞之數目。
下文更詳細地描述A2A R/A2B R抑制劑可尤其有效(歸因於例如目前療法之限制)之前述病症、疾病及病狀中之一些。
一般特徵在於關節之膜內膜(滑膜)之慢性發炎的類風濕性關節炎(RA)影響大約1%之美國人口(約210萬人類)。對細胞介素(包括TNF-a及IL-1)在發炎過程中之作用之進一步理解使得能夠發展及引入新類別之疾病改善型抗風濕藥物(DMARD)。藥劑(其中之一些與RA之治療模態重疊)包括ENBREL (依那西普(etanercept))、REMICADE (英利昔單抗(infliximab))、HUMIRA (阿達木單抗(adalimumab))及KINERET (阿那白滯素(anakinra))。儘管在特定患者群體中此等藥劑中之一些減輕症狀、抑制結構破壞之發展及改良物理功能，但仍需要具有改良之功效、互補作用機制及較少/較不嚴重不良反應之替代藥劑。
牛皮癬，常見免疫介導性慢性皮膚病之群集，影響大於450萬美國人類，認為其中之150萬具有疾病之中度至重度形式。此外，超過10%患有牛皮癬之患者罹患牛皮癬性關節炎，其損害骨骼及關節周圍之結締組織。對牛皮癬之根本生理學之改進理解使得引入例如靶向引起疾病之發炎性質之T淋巴細胞及細胞介素活性的藥劑。此等藥劑包括TNF-α抑制劑(亦用於類風濕性關節炎(RA)之治療)，包括ENBREL (依那西普)、REMICADE (英利昔單抗)及HUMIRA (阿達木單抗)；及T細胞抑制劑，諸如AMEVIVE (阿法賽特(alefacept))及RAPTIVA (依法利珠單抗(efalizumab))。儘管此等藥劑中之若干者在一定程度上在某些患者群體中有效，但無一者顯示有效治療所有患者。
微生物相關疾病。 本發明涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑之用途，其係用於治療及/或預防用A2A R/A2B R抑制劑治療可有益的任何病毒性、細菌性、真菌性、寄生蟲或其他感染性病症、疾病或病狀。
涵蓋之病毒性病症、疾病及病狀之實例包括(但不限於) B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS (包括其表現，諸如惡病體質、癡呆及腹瀉)、單純疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒及細胞巨大病毒(CMV)。
此等病症及疾病之其他實例包括葡萄球菌及鏈球菌感染(例如，分別為金黃色葡萄球菌及血鏈球菌)、利什曼原蟲(leishmania)、弓蟲、滴蟲、梨形鞭毛蟲(giardia)、白色念珠菌(candida albicans)、炭疽芽孢桿菌(bacillus anthracis)及綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)。在一些實施例中，病症或疾病包括分枝桿菌感染(Mycobacterium infection) (例如麻風分枝桿菌或結核分枝桿菌)或由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)或剛地弓蟲(Toxplasma gondii)所引起之感染。本發明化合物可用於治療敗血症，減少或抑制細菌生長，以及減少或抑制發炎細胞介素。
其他實施例涵蓋治療寄生蟲感染，包括(但不限於)杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、埃塞俄比亞利什曼原蟲(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)或三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)。通常，抗寄生蟲療法預防性地投與(例如在個體行進至具有高頻率寄生蟲感染之區域之前)。
CNS 相關疾病及神經學疾病 。抑制A2A R/A2B R亦可為用於患有以下疾病之患者的重要治療策略：與中樞神經系統具有某些聯繫的神經學、神經精神病學、神經退化性或其他病症、疾病及病狀，包括與認知功能及運動功能損害相關之疾病。實例包括帕金森氏病、錐體外症候群(EPS)、肌張力障礙、靜坐不能、遲發性運動不能、腿不寧症候群(RLS)、癲癇症、睡眠週期性肢體運動(PLMS)、注意力不足症、抑鬱、焦慮、癡呆、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、大腦缺血、出血性中風、蛛膜下出血及創傷性腦損傷。
罹患多發性硬化症(MS) (包含多個發炎區域及腦及脊髓中髓鞘結疤之嚴重衰弱自體免疫疾病)之個體可尤其藉由本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑幫助，因為目前治療僅緩解失能之症狀或延遲失能之進程。
類似地，A2A R/A2B R抑制劑對於罹患神經退化性疾病之個體可尤其有利，該等神經退化性疾病諸如阿茲海默氏病(AD)，嚴重損害患者之思維、記憶及語言過程之大腦疾病；及帕金森氏病(PD)，特徵在於例如異常運動、僵硬及顫抖之進行性CNS病症。此等疾病為進行性及衰弱的，且無可用之治癒性藥劑。
其他疾病 。本發明之實施例涵蓋向個體投與本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑以用於治療或預防可得益於至少一定程度之A2A R/A2B R抑制的任何其他疾病。此等病症、疾病及病狀包括(例如)心血管疾病(例如，心臟缺血)、腸胃道疾病(例如，克羅恩氏病)、代謝疾病(例如，糖尿病)、肝病(例如，肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺病(例如，COPD及哮喘)、眼科學疾病(例如，糖尿病性視網膜病變)及腎病(例如，腎衰竭)。醫藥組合物
本發明之A2A R/A2B R抑制劑可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此等組合物為包含A2A R/A2B R抑制劑及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑之「醫藥組合物」。在某些實施例中，A2A R/A2B R抑制劑以治療學上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文所描述之治療及預防方法及用途。
本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投藥途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之病症、疾病及病狀。
含有活性成分(例如A2A R/A2B R功能之抑制劑)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此等組合物可含有一或多種諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有活性成分與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適用於經口投與之錠劑、膠囊及其類似者可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外試劑包括可生物降解或生物相容粒子或聚合性物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制投與之組合物之傳遞。舉例而言，經口試劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合、藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊或在膠體藥物遞送系統中製備之微膠囊中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水包油乳化液、微胞、混合微胞及脂質體之基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法將對於熟習此項技術者顯而易見。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油性介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有活性物質與適用於製造其之賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然產生之磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口之經口製劑。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉劑及粒劑提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑在本文中例示。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
醫藥組合物通常包含治療有效量之由本發明涵蓋之A2A R/A2B R抑制劑及一或多種醫藥學上及生理上可接受之調配劑。適合之醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將容易識別多種可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑型中之緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。舉例而言，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-嗎啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此等調配物可以即用形式、需要在使用之前復原之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物提供於一次性容器(例如一次性小瓶、安瓿、針筒或自動注射器(類似於例如EpiPen®))，而多次使用容器(例如多次使用小瓶)提供於其他實施例中。
調配物亦可包括載劑以使組合物免於快速降解或自身體排出，諸如控制釋放調配物，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封傳遞系統。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如僅單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或其與蠟之組合。可使用任何藥物傳遞設備來傳遞A2A R/A2B R抑制劑，包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其皆為熟習此項技術者所熟知。
亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之A2A R/A2B R抑制劑。儲槽式注射劑通常基於固體或油且一般包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射劑之可能調配物及用途。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)實現。
本發明涵蓋投與呈用於經直腸投與之栓劑形式的A2A R/A2B R抑制劑。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。
本發明涵蓋之A2A R/A2B R抑制劑可呈目前已知或將來研發之任何其他適合之醫藥組合物(例如用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)形式。投藥途徑
本發明涵蓋以任何合適方式投與A2A R/A2B R抑制劑及其組合物。適合之投藥途徑包括經口、非經腸(例如肌肉內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、經直腸、表面(例如經皮)、經頰及吸入。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之A2A R/A2B R抑制劑。
本發明之特定實施例涵蓋經口投與。組合療法
本發明涵蓋A2A R/A2B R抑制劑單獨或與一或多種活性治療劑組合之用途。其他活性治療劑可為小化學分子；大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA或此類大分子之片段；或細胞或基因療法。在此類組合療法中，各種活性劑經常具有不同、互補作用機制。此類組合療法可藉由允許試劑中之一或多者之劑量減少，藉此減少或消除與試劑中之一或多者相關之不良反應而尤其有利。此外，此類組合療法可對根本病症、疾病或病狀具有協同治療或預防效果。
如本文所用，「組合」意謂包括可以分開投與的療法，例如針對單獨投藥分開調配(例如，可以在套組中提供)，及可以按單一調配物(亦即，「共調配物」)一起投與的療法。
在某些實施例中，A2A R/A2B R抑制劑係依序投與或施用，例如其中一種藥劑在一或多種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，A2A R/A2B R抑制劑係同時投與，例如其中兩種或更多種藥劑在相同時間或約在相同時間投與；兩種或更多種藥劑可存在於兩種或更多種獨立調配物中或組合成單一調配物(亦即共調配物)。不論兩種或更多種藥劑是否依序或同時投與，出於本發明之目的認為其組合投與。
本發明之A2A R/A2B R抑制劑可與至少一種其他(活性)藥劑以任何在情況下合適之方式組合使用。在一個實施例中，將用至少一種活性劑及至少一種本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療維持一段時間。在另一實施例中，(例如在個體穩定時)減少或停止至少一種活性劑之治療，同時本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療維持不變的給藥方案。在另一實施例中，(例如在個體穩定時)減少或停止至少一種活性劑之治療，同時減少本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療(例如，降低劑量、更不頻繁地給藥或縮短治療療程)。在另一實施例中，(例如在個體穩定時)減少或停止至少一種活性劑之治療，且增加本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療(例如，提高劑量、更頻繁地給藥或延長治療療程)。在另一實施例中，維持至少一種活性劑之治療，且減少或停止本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療(例如，降低劑量、更不頻繁地給藥或縮短治療療程)。在另一實施例中，減少或停止至少一種活性劑之治療及本發明之A2A R/A2B R抑制劑之治療(例如，降低劑量、更不頻繁地給藥或縮短治療療程)。
腫瘤學相關疾病 。本發明提供用A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病症、疾病或病狀之方法。在一些實施例中，其他治療或診斷劑為發射線、免疫調節劑或化學治療劑或診斷劑。可用於本發明中之適合免疫調節劑包括CD4OL、B7及B7RP1；用以刺激受體之活化單株抗體(mAb)，諸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配位體；樹突狀細胞抗原負載(活體外或活體內)；抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞癌症疫苗；細胞介素/趨化激素，諸如ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1)抑制劑及免疫刺激寡核苷酸。
在某些實施例中，本發明提供用於腫瘤生長之腫瘤抑制的方法，其包含與信號轉導抑制劑(STI)組合投與本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑以達成腫瘤生長之累加或協同抑制。如本文所用，術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟的藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如HERCEPTIN)；(iv) Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞循環激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節之藥劑亦可以與本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑組合使用來抑制癌症患者中之腫瘤生長。
化學治療劑之實例包括(但不限於)：烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放射菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素c (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素、色黴素、放線菌素d、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如胺格魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇及多西他賽(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位化合物，諸如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；蒽環黴素；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德及戈舍瑞林；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含包括一或多種化學治療劑之化療療程。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。
可與A2A R/A2B R抑制劑組合使用之其他治療模態包括放射線療法、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體與毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈現細胞(例如樹突狀細胞療法)，包括用於刺激此類抗原呈現細胞之TLR促效劑。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與授受細胞療法組合之用途，該授受細胞療法為一種向癌症患者投與具有抗腫瘤活性之免疫細胞的新穎且有前景的個性化免疫療法形式。當前正使用經工程改造以表現例如嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及T細胞來探索授受細胞療法。授受細胞療法一般涉及自個體採集T細胞，對其進行遺傳修飾以靶向特異性抗原或增強其抗腫瘤作用，將其擴增至充足數目，以及將經遺傳修飾之T細胞輸注至癌症患者中。T細胞可採集自隨後將向其重新輸注經擴充細胞之患者(例如自體)或可採集自捐獻患者(例如同種異體)。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與使基因表現沉默之基於RNA干涉之療法組合之用途。RNAi開始於將較長雙股RNA切割成小干涉RNA (siRNA)。siRNA中之一條鏈併入至被稱為RNA誘導沉默複合物(RISC)之核糖核蛋白複合物中，其隨後用於識別與所併入siRNA鏈至少部分互補的mRNA分子。RISC可結合至或切割該mRNA，兩者均抑制轉譯。
免疫檢查點抑制劑 。本發明涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R功能抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合之用途。
作為所有癌症之特徵的極大數目之遺傳及表觀遺傳變異提供免疫系統可用於區分腫瘤細胞與其正常對應物之不同抗原集合。在T細胞的情況下，經由T細胞受體(TCR)之抗原識別起始的反應之極限強度(例如細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如所產生免疫反應之類型，諸如細胞介素產生模式)係藉由協同刺激信號與抑制信號(免疫檢查點)之間的平衡調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即自身耐受性之維持)以及對於當免疫系統對病原性感染作出反應時使組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可藉由腫瘤失調作為重要免疫耐受機制。
T細胞由於以下而為治療學上操控內源抗腫瘤免疫性之努力之主要中心：i)其選擇性識別所有細胞區室中衍生自蛋白質之肽之能力；ii)其直接識別及殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL))之能力；及iii)其藉由整合後天性及先天性效應機制之CD4+輔助T細胞策劃不同免疫反應之能力。
在臨床配置中，引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點阻斷已顯示為人類癌症療法中有前景的方法。
T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其中之每一者藉由均衡刺激及抑制信號來調節以便優化反應。雖然免疫反應中幾乎所有抑制信號最終調節細胞內信號傳導路徑，但許多經由膜受體起始，其配位體為膜結合或可溶的(細胞介素)。雖然調節T細胞活化之協同刺激及抑制受體及配位體相對於正常組織經常不在癌症中過度表現，但在組織中調節T細胞效應功能之抑制配位體及受體通常在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關之未經轉型細胞上過度表現。可溶及膜結合受體-配位體免疫檢查點之功能可使用促效劑抗體(對於協同刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制路徑)來調節。因此，與目前批准用於癌症療法之大多數抗體相反，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而是靶向淋巴細胞受體或其配位體以便增強內源抗腫瘤活性。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
作為阻斷之候選物的免疫檢查點(配位體及受體)之實例(其中一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調)包括PD1 (計劃性細胞死亡蛋白1)；PDL1 (PD1配位體)；BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)；CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)；TIM3 (T細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴細胞活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)；及殺手抑制受體，其可基於其結構特徵分成兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他較不確定之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如2B4 (亦稱為CD244)受體)及配位體(例如某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
本發明涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R功能抑制劑與前述免疫檢查點受體及配位體以及將描述之免疫檢查點受體及配位體之抑制劑組合之用途。免疫檢查點之某些調節劑目前經批准，而許多其他調節劑處於研發中。完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY；Bristol-Myers Squibb)在2011年經批准用於治療黑素瘤時成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept) (ORENCIA；Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已顯示為在對埃-巴二氏病毒敏感之腎移植患者中有效。接受管理批准之另一類免疫檢查點抑制劑係針對PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2。經批准之抗PD1抗體包括用於各種癌症之納武單抗(nivolumab) (OPDIVO；Bristol-Myers Squibb)及派姆單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA；Merck)，該等癌症包括鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴瘤及尿道上皮癌。經批准之抗PDL1抗體包括用於某些癌症之阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO，EMD Serono & Pfizer)、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ；Roche/Genentech)及德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；AstraZeneca)，該等癌症包括尿道上皮癌。雖然不存在靶向TIGIT或其配位體CD155及CD112之經批准治療劑，但處於研發中之彼等治療劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)、MTIG7192A/RG6058 (Roche/Genentech)及OMP-31M32 (OncoMed)。
在本發明之一個態樣中，所主張之A2A R/A2B R抑制劑與免疫腫瘤學藥劑組合，該藥劑為T細胞上(i)刺激(包括協同刺激)受體之促效劑或(ii)抑制(包括協同抑制)信號之拮抗劑，其均引起抗原特異性T細胞反應放大。某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至協同刺激或協同抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)、B7-H6及B7-H7 (HHLA2)。結合於協同刺激或協同抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由所揭示之A2A R/A2B R抑制劑與以下中之一或多者之組合刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與本發明之A2A R/A2B R抑制劑組合用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體之拮抗劑或NK細胞上之活化受體之促效劑。舉例而言，本文中之化合物可與KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)組合。
用於組合療法之其他藥劑包括抑制或耗盡巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (W011/70024、W011/107553、W011/131407、W013/87699、W013/119716、W013/132044)或FPA-008 (W011/140249；W013169264；W014/036357)。
在另一態樣中，所揭示之A2A R/A2B R抑制劑可與以下中之一或多者一起使用：接合陽性協同刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體之信號傳導的阻斷劑；拮抗劑；及一或多種全身性增加抗腫瘤T細胞之出現率的試劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-Ll/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠耗盡)或逆轉/防止T細胞失能或耗竭)之藥劑；及觸發腫瘤位點處之先天性免疫活化及/或炎症的藥劑。
在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY (伊匹單抗)或曲美單抗(tremelimumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO (納武單抗)、KEYTRUDA (派姆單抗)或MEDI-0680 (AMP-514；W02012/145493)。免疫腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，儘管已經質疑其對於PD-1結合之特異性。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2 (B7-DC)之細胞外結構域與IgGl之Fc部分融合而構成之重組蛋白質，其被稱作AMP-224。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-Ll拮抗劑，諸如拮抗PD-Ll抗體。適合之PD-Ll抗體包括例如TECENTRIC (阿特珠單抗；MPDL3280A；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(MEDI4736)、BMS-936559 (W02007/005874)及MSB0010718C (W02013/79174)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016 (W010/19570、W014/08218)或IMP-731或IMP-321 (W008/132601、W009/44273)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566 (W012/32433)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (W006/105021、W009/009116)及MK-4166 (W011/028683)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX4OL拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合之OX4OL拮抗劑包括例如RG-7888 (W006/029879)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在另一實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合之CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (W011/109400)。
本發明涵蓋以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
代謝及心血管病症 。本發明提供用A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防某些心血管及/或代謝相關病症、疾病及病狀以及與其相關之疾病之方法。
適用於治療高膽固醇血症(以及動脈粥樣硬化)之組合療法之治療劑之實例包括士他汀(statins) (例如CRESTOR、LESCOL、LIPITOR、MEVACOR、PRAVACOL及ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、QUESTRAN及WELCHOL)，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(ezetimibe) (ZETIA)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如TRICOR)，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如NIACOR)，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如VYTORIN (依澤替米貝與辛伐他汀(simvastatin))。可為用於與本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇治療劑包括各種補充劑及草本植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。
本發明涵蓋以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
免疫及發炎相關疾病 。本發明提供用A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑來治療及/或預防免疫相關病症、疾病及病狀以及具有發炎成分之病症、疾病及病狀之方法。
適用於組合療法之治療劑之實例包括(但不限於)以下：非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及二氫吡唑酮(阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮)。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。
其他用於組合之活性劑包括類固醇，諸如潑尼龍、潑尼松、甲基潑尼龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松或氫皮質酮。此類組合可尤其有利，因為可藉由使需要之類固醇劑量逐漸減少來減少或甚至消除類固醇之一或多種不良反應。
可以組合形式用於治療例如類風濕性關節炎之活性劑之其他實例包括細胞介素抑制消炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑，該等人類細胞介素或生長因子例如TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。
活性劑之特定組合可在不同位置在自體免疫及隨後發炎級聯反應中干擾，且包括TNF拮抗劑，諸如嵌合、人類化或人類TNF抗體、REMICADE、抗TNF抗體片段(例如CDP870)及可溶p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL.)或p55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶IL-13受體(sIL-13)以及TNFa轉化酶(TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑(例如介白素-1轉化酶抑制劑)可有效的。其他組合包括介白素11、抗P7s及P選擇素醣蛋白配位體(PSGL)。適用於與本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑組合之藥劑之其他實例包括干擾素-131a (AVONEX)；干擾素-13lb (BETASERON)；克帕松(copaxone)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(clabribine)；及針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑(例如針對CD40配位體及CD80之抗體)。
微生物病症 。本發明提供用A2A R/A2B R抑制劑及至少一種其他治療或診斷劑(例如一或多種其他抗病毒劑及/或一或多種與病毒療法無關之試劑)來治療及/或預防病毒性、細菌性、真菌性及寄生蟲病症、疾病及病狀以及與其相關之疾病之方法。
此類組合療法包括靶向各種病毒生命週期階段且具有不同作用機制之抗病毒劑，包括(但不限於)以下：病毒脫殼之抑制劑(例如金剛胺及金剛乙胺)；逆轉錄酶抑制劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之藥劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接之藥劑；影響轉譯之藥劑(例如反義分子) (例如福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之藥劑；蛋白酶抑制劑；病毒裝配調節劑(例如利福平(rifampicin))；抗逆轉錄病毒劑，諸如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；及防止病毒粒子釋放之藥劑(例如紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如HIV)之治療及/或預防經常需要一組抗病毒劑(「混合物」)。
預期與A2A R/A2B R抑制劑組合使用的其他抗病毒劑包括(但不限於)以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、阿托伐他汀鈣(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鹽(foscarnet)、膦乙酸鹽(fosfonet)、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹偉(telaprevir)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克利諾(vicriviroc)、阿糖腺苷、偉拉咪定(viramidine)及紮西他濱(zalcitabine)。
本發明涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R功能抑制劑與抗寄生蟲劑之組合之用途。此類藥劑包括(但不限於)噻苯咪唑(thiabendazole)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯達唑(mebendazole)、吡喹酮(praziquantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、雙硫酸醇(bithionol)、奧沙尼喹(oxamniquine)、美曲磷酯(metrifonate)、伊佛黴素(ivermectin)、阿苯達唑(albendazole)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、美拉胂醇(melarsoprol)、潘他米丁(pentamidine)、苄硝唑(benznidazole)、硝呋莫司(nifurtimox)及硝基咪唑。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生蟲疾病之其他藥劑。
本發明之實施例涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑與適用於治療或預防細菌疾病的藥劑之組合之用途。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如頭胞菌素及青黴素)或細胞膜(例如多黏菌素)或干擾必需細菌酶(例如磺醯胺、利福黴素(rifamycins)及喹啉)之彼等藥劑。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如四環素及巨環內酯)為抑制細菌的，而諸如胺基醣苷之藥劑為殺細菌的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」藥劑靶向特定類型之細菌(例如革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)，諸如鏈球菌)，而「廣譜」藥劑具有針對較寬範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適合於在特定細菌感染中使用之抗細菌劑之類型。
本發明之實施例涵蓋本文所描述之A2A R/A2B R抑制劑與適用於治療或預防真菌疾病的藥劑之組合之用途。抗真菌劑包括多烯(例如兩性黴素(amphotericin)、制黴菌素(nystatin)及鏈黴菌素(pimaricin))；唑類(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑(ketoconazole))；烯丙胺(例如萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如阿莫羅芬(amorolfine))；及抗代謝物(例如5-氟胞嘧啶)。
本發明涵蓋上述藥劑(及藥劑類別之成員)之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。給藥
本發明之A2A R/A2B R抑制劑可以取決於以下因素之量向個體投與：例如投與目標(例如，所需消退程度)；向其投與調配物之個體的年齡、體重、性別以及健康及身體狀況；投藥途徑；及病症、疾病、病狀或其症狀之性質。給藥方案亦可考慮與投與之藥劑相關的任何不良反應之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地自例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法確定。
一般而言，給藥參數規定劑量小於可對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於產生對個體之可量測效果需要的量。此等量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數，考慮投藥途徑及其他因素確定。
有效劑量(ED)為在服用藥劑之一部分個體中產生治療反應或所需效果的藥劑之劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50為在投與藥劑之50%群體中產生治療反應或所需效果的藥劑之劑量或量。儘管ED50常用作藥劑效果之合理預期之量度，但其不一定為臨床醫師可考慮所有相關因素認為合適之劑量。因此，在一些情況下有效量大於計算的ED50，在其他情況下有效量小於計算的ED50，且在其他情況下有效量與計算的ED50相同。
此外，本發明之A2A R/A2B R抑制劑之有效劑量可為當以一或多種劑量向個體投與時相對於健康個體產生所需結果之量。舉例而言，對於經歷特定疾病之個體，有效劑量可為將該疾病之診斷參數、量測值、標示物及其類似者改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%之劑量，其中100%定義為由正常個體展示之診斷參數、量測值、標誌物及其類似者。
在某些實施例中，本發明涵蓋之A2A R/A2B R抑制劑可以每千克個體體重約0.01毫克至約50毫克或約1毫克至約25毫克之劑量水準每日或一日一或多次投與(例如經口投與)，以獲得所要治療效果。
對於經口藥劑之投與，組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分，特定言之1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分之錠劑、膠囊及其類似者形式提供。
在某些實施例中，所需A2A R/A2B R抑制劑之劑量含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理上離散單位，各單位含有足以產生所需效果之單獨或與一或多種其他藥劑組合之預定量的A2A R/A2B R抑制劑。應瞭解單位劑型之參數將視特定藥劑及待實現之效果而定。套組
本發明亦涵蓋包含本文所描述之化合物及其醫藥組合物之套組。套組一般呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐上文所描述之方法。
套組可包括本文所揭示之化合物中之一或多者(例如提供於無菌容器中)，該等化合物可呈適合於向個體投與之醫藥組合物形式。本文所描述之化合物可以隨時可用之形式(例如錠劑或膠囊)或以例如需要在投與之前復原或稀釋之形式(例如粉劑)提供。當本文所描述之化合物呈需要使用者復原或稀釋之形式時，套組亦可包括與本文所描述之化合物一起或分開包裝之稀釋劑(例如無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑以及其類似者。當涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干試劑或其可已經在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單個包裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的情況(例如冷凍或凍結)。
套組可含有標籤或包裝插頁，其包括其中組分之鑑定資訊及其使用之說明(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良反應、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批號及有效期。標籤或包裝插頁可例如與容納組分之實體結構結為一體，可單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如安瓿、管或小瓶)上。
標籤或插頁可另外包括電腦可讀取媒體，諸如磁碟(例如硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡；或併入至其中。在一些實施例中，套組中並不存在實際說明，但提供了例如經由網際網路自遠端源獲得說明之方式。實驗
提出以下實例以便向一般技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述，且不意欲限制本發明者視為其發明之內容之範疇，其亦不意欲表示進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而是可執行描述以產生其中描述之性質之資料及其類似者。已努力確保關於所使用之數量(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。
除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；aa =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；µg =微克；mg =毫克；g =公克；kg =千克；dl或dL =分升；µl或µL =微升；ml或mL =毫升；1或L =公升；µM =微莫耳；mM =毫莫耳；M =莫耳；kDa =千道爾頓；i.m. =肌肉內；i.p. =腹膜內；SC或SQ =皮下；QD =每日一次；BID =每日兩次；QW =每週一次；QM =每月一次；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =統計學上不顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。材料及方法
以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中：
科學文獻中所描述之分子生物學中之標準方法(參見例如Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Ausubel等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1至4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.，其描述細菌細胞及DNA突變誘發中之選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母菌中之選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷))。
科學文獻描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、產生融合蛋白及蛋白質之糖基化(參見例如Coligan等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1至2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。
用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能結構域、糖基化位點及序列比對之軟體套件及資料庫可獲得(參見例如GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)。
文獻充滿分析及可充當本文所描述之化合物之評估的基礎的其他實驗技術。實例 製備申請專利範圍之化合物之一般方法
熟習此項技術者應認識到，多種方法可用以製備申請專利範圍中表示之分子。一般而言，用於合成申請專利範圍中表示之化合物之適用方法由四個部分組成，其可按任何次序進行：連接a 片段與b 片段(或經由b 環環化形成a - b - c 部分)，連接b 片段與c 片段(或經由b 環環化形成a - b - c 部分)，及修飾所有片段中所存在之官能基。本發明化合物成為適用於構造該等化合物之片段a - c 之還原合成性斷開展示如下：
用於製備所主張化合物之若干方法為例示性的(方程式1-5)。方程式1表示合成經適當官能化之片段c 之一種方法。在方程式1的情況下，現成的2-胺基苯甲酸經由與脲縮合接著用磷醯氯處理而轉化成喹唑啉。
可替代地，用於形成喹唑啉及喹啉環之廣泛多種方法為此項技術中所已知(參見例如Joule等人,「Heterocyclic Chemistry」, Chapman & Hall, 紐約，或http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/quinazolines.shtm中之「Synthesis of Quinazolines」) 。
方程式二表示經由鈴木反應(Suzuki reaction)在片段b 與片段c 之間形成鍵的一種方法。在方程式2的情況下，Z可選自諸如Cl、Br、I、OTf等之適當基團，且-B(OR)2為酸或酯，且偶合係由過渡金屬催化劑(較佳地具有適當配位體之鈀)介導。
偶合可藉由使用有機或無機鹼來輔助，且此項技術中已知用以促進鈴木偶合之廣泛多種條件。偶合配偶體之官能化亦可如方程式3中所例示調換。熟習此項技術者將認識到存在亦將產生所需產物之其他可能組合。b 片段與c 片段之間的鍵可在a 片段與b 片段之間形成連接之前或之後形成，且該等基團可在c 片段與b 片段連接之前或之後進一步經修飾。
可替代地，b 片段可藉由a 片段與c 片段之間的環加成，經由疊氮化物-炔烴胡伊斯根(Huisgen) 1,3-偶極環加成形成(方程式四)。在方程式4的情況下，經適當官能化之a 片段及c 片段可在疊氮化物與炔烴之間的環加成反應中合併在一起。該反應可經由使用銅催化劑或其他催化劑來促進。
在片段b 為三唑的情況下，環亦可經由以下方式合成：在鈀介導下向烯基鹵化物中添加疊氮化鈉(Barluenga等人, Angew. Chem. Int. Ed.,2006 ,45 , 6893-6896)、在Amberlyst-15催化下向硝基烯中添加疊氮化物(Zhang等人, Synthesis,2016 ,48 , 131-135)、在I2 /TBPB介導下N -對甲苯磺醯肼與苯胺之氧化環加成(Cai等人, Org. Lett.,2014 ,16 , 5108-5111)及大量其他方法(參見www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm中之「Synthesis of 1,2,3-triazoles」) 。 熟習此項技術者將理解廣泛多種方法可用於實現此轉化。
方程式五表示經由烷基化在片段a 與片段b 之間形成鍵的一種方法。在方程式5的情況下，Z為諸如Cl、Br、I、OTf等之適當親電試劑，且偶合係經由有機或無機鹼介導。對於本發明之任何特定化合物之最有效製備，熟習此項技術者將認識到連接片段及修飾任一片段中所存在之官能基之時序及次序可在製備任一給定化合物時改變。
上文所描述之各種方法已用於製備本發明化合物，其中一些例示於實例中。實例 1 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
步驟 1 ：將含250 mg (1.19 mmol)市售4-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-胺之DMF及Et3 N (2 mL，1:1)用氮氣沖洗2分鐘。連續添加三甲基矽烷基乙炔(234 mg，2.38 mmol)、CuI (23 mg，0.19 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (42 mg，0.059)，且將反應混合物在90℃下加熱2小時，在旋轉蒸發儀上移除Et3 N且用水稀釋殘餘物，過濾且乾燥經分離之深棕色固體(320 mg，粗產物)。
步驟 2 ：將上述粗TMS產物溶解於4 mL 無水THF中且冷卻至0℃。向其中添加1.2 mL (1.2 mmol) TBAF (1.0 M於THF中)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加飽和NH4 Cl (5 mL)以淬滅反應。用EtOAc (2×10 mL)自水層萃取有機物。用(1:1) NH4 Cl/NH4 OH (2×5 mL)洗滌經合併之有機層。有機層用Na2 SO4 乾燥，濃縮，且粗產物(170 mg)按原樣用於下一步驟。
步驟 3 ：向溴化甲基鎂(3 M於Et2 O中，40 mL，120 mmol，4.0當量)在0℃於N2 下之溶液中經30分鐘添加2-(羥甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.0 g，29.9 mmol)於THF (70 mL，0.4 M)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用NH4 Cl水溶液(55 mL)淬滅，且添加EtOAc (50 mL)。分離有機相，且水相用EtOAc (3×40 mL)萃取。經合併之有機萃取物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(7×20 mL)洗滌，隨後乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(3.45 g，69%產量；96%純度，如藉由LCMS所判定)。LCMS：方法A，滯留時間= 0.722及1.06分鐘，C9 H13 NO2 之ESI MS[M+H]+ ，計算值167.09，實驗值167.2。
步驟 4 ：向2-羥甲基-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶(5 g，29.9 mmol，1.0當量)在0℃於N2 下於PhMe (33 mL，0.9 M)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(7.73 mL，35.9 mmol，1.2當量)，接著添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.37 mL，35.9 mmol，1.2當量)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌14小時。完成後，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於1 N HCl水溶液(2當量，60 mmol)中且用MTBE/己烷(3:7，100 mL)萃取，有機層用水(50 mL)洗滌，並且經合併之水層用2 N NaOH水溶液中和且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )有機層，經由棉花塞過濾且濃縮濾液，得到呈淡黃色液體狀之純化合物(3.75 g，75%)。LCMS：滯留時間= 2.67分鐘，C9 H12 N4 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值193.1，實驗值193.2。
步驟 5：將來自步驟4之疊氮化物(39 mg，0.2 mmol)及來自步驟2之炔烴(40 mg，0.2 mmol)、硫酸銅(II) (2.5 mg；0.01 mmol)及抗壞血酸鈉(8 mg，0.04 mmol)於2:1之t-BuOH/H2 O (2 mL)中之混合物在60℃下加熱2小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物乾燥裝載至矽膠上，且藉由矽膠層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(46 mg，58%)。δ1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.83 (bs, 2H), 5.84 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。C20 H21 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值392.2，實驗值392.4。實例 2 ： 4 -{ 1 -[( 6 - 第三丁基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 }- 8 - 甲氧基喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
以類似於實例1之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.81 (dd,J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。C21 H22 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值390.2，實驗值390.3。 實例 3 ： 8 - 甲氧基 - 4 -( 1 -{[ 6 -( 甲氧基甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 甲基 }- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
以類似於實例1之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.85 (dt,J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.59 (m, 1H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (dd,J = 18.5, 7.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。C19 H19 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值378.2，實驗值378.2。實例 4 ： 4 -{ 1 -[( 6 - 環丙基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 }- 8 - 甲氧基喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
以類似於實例1之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 23.9, 6.3 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 0.89 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 0.80 (s, 2H)。C20 H19 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值373.2，實驗值374.2。實例 5 ： 4 -{ 1 -[( 6 - 環丙基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 }- 8 - 甲氧基喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
步驟 1 ：將正丁基鋰(144 mL，360 mmol，2.5 M於己烷中)於乙醚(120 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加2-溴-6-甲基吡啶(41.0 mL，360 mmol)。使反應混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌15分鐘。在單獨的燒瓶中，混合二丁基硫醚(54.5 mL，312 mmol)及碘化銅(I) (34.3 g，180 mmol)，且攪拌混合物5分鐘直至均勻。添加乙醚(240 mL)，將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加來自上文之吡啶溶液。將混合物在0℃攪拌另外20分鐘，此時添加1 (16.7 g，120 mmol)於乙醚(120 mL)中之溶液。經14小時使反應混合物升溫至室溫。將混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈棕色油狀物之所需產物2 (16.44 g；59%)。
步驟 2 ：將2 (16.44 g，70.8 mmol)、氯化鈉(1.24 g，21.2 mmol)、水(1.42 mL)及DMSO (71 mL)之混合物在160℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻，添加MTBE (500 mL)，有機相用水(4×400 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗物質溶解於3.0 M甲醇HCl (236 mL)中且在50℃下加熱60小時。將反應混合物用碳酸氫鈉緩慢淬滅，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(7.5% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之所需產物3 (8.73 g；59%)。
步驟 3 ：向3 (8.73 g，42.1 mmol)在0℃下於DCM (168 mL)中之溶液中緩慢添加m -CPBA (19.9 g，84.2 mmol，75%於水中)，經5分鐘呈固體狀。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌14小時。有機層用0.1 M NaOH溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗物質再溶解於DCM (84 mL)中，冷卻至0℃，且逐滴添加TFAA (59 mL)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和Na2 CO3 溶液緩慢淬滅且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。藉由矽膠層析(0至75% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈紅色油狀物之所需產物4 (5.55 g；59%)。
步驟 4 ：向4 (5.55 g，24.9 mmol)、DPPA (6.42 g，29.8 mmol)及甲苯(25 mL)之混合物中添加DBU (4.46 mL，29.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/己烷)純化混合物，得到呈無色油狀物之所需產物5 (5.53 g；89%)。
步驟 5 ：以類似於實例1之方式進行硫酸銅介導之環加成，且用LiOH對酯進行皂化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。C22 H23 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值434.2，實驗值434.3。實例 6 ： 8 - 甲氧基 - 4 -{ 1 -[( 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基氧基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 } 喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入1.8 g (7.8 mmol)二氯喹唑啉、273.8 mg (0.39 mmol) PdCl2 (PPh3 )2 及148.2 mg (0.78 mmol) CuI。內含物經真空脫氣且用N2 回填三次。向燒瓶中添加40 mL經脫氣之THF，接著添加3.35 mL (24 mmol)經脫氣之Et3 N及1.75 mL (7.8 mmol)經脫氣之TIPS-乙炔。將反應混合物在室溫下在N2 下攪拌6小時。接著反應混合物用50 mL EtOAc稀釋，傳遞至分液漏斗中且用(1:1) NH4 Cl/NH4 OH (2×50 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由用10% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析來純化，得到2.79 g (96%) TIPS產物。
步驟 2 ：向40 mL螺旋帽小瓶中裝入440 mg (1.2 mmol)上述2-氯喹唑啉衍生物及2 mL 4-甲氧基-苯甲胺。將小瓶密封且在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，添加30 mL EtOAc且將反應物傳遞至分液漏斗中。經稀釋之反應混合物用水(2×25 mL)及10%檸檬酸水溶液(2×25 mL)連續洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，濃縮且藉由用20% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析來純化，得到450 mg (79%) PMB衍生物。
步驟 3 ：向40 mL螺旋帽小瓶中裝入450 mg (0.95 mmol) TIPS-乙炔衍生物3 。向此小瓶中添加3.5 mL THF及0.2 mL H2 O且在室溫下攪拌。在3 完全溶解後，將其冷卻至0℃且添加125 μL (0.19 mmol)之40% nBu4 NOH。移除冰浴且在室溫下攪拌反應物15分鐘。反應物用10 mL飽和NH4 Cl淬滅。將水層用EtOAc (2×30 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用40% CH2 Cl2 /己烷濕磨，得到呈黃色固體狀之純炔烴(258 mg，85%)。
步驟 4 ：向3(S )-羥基四氫呋喃(440 mg，5 mmol)於無水THF (20 mL)中之0℃經攪拌溶液中分5份添加NaH (60%，400 mg，10 mmol)。將其在此溫度下攪拌30分鐘。得到灰色懸浮液，向此反應混合物中一次性添加0℃之2,6-雙(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(1.06 g，5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將其冷卻至0℃，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用MTBE (10 mL)稀釋，分離各層，用MTBE萃取水層，且有機相經合併、乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在旋轉蒸發儀上濃縮。將油狀殘餘物溶解於二氯甲烷中，藉由急驟管柱(ISCO，40 g管柱，5-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀之純化合物(480 mg，42%)。
步驟 5 ：將上述產物(480 mg，2.1 mmol)溶解於無水DMSO (2 mL)中，添加NaN3 (164 mg，2.53 mmol)且在室溫下攪拌2小時。LCMS指示反應完成，將其用水(15 mL)稀釋，用MTBE (3×15 mL)萃取，經乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在旋轉蒸發儀上濃縮。將油狀殘餘物在高真空下乾燥，得到產物(455 mg，92%)。
步驟 6 ：將炔烴(實例6a，80 mg，0.25 mmol，1當量)及疊氮化物(實例6b，59 mg，0.25 mmol，1當量)溶解於CH2 Cl2 (0.5 mL)及t BuOH/H2 O之2:1混合物(1 mL)中。添加CuSO4 •5H2 O (3.1 mg，0.013 mmol，5莫耳%)及抗壞血酸鈉(9.9 mg，0.05 mmol，20莫耳%)，且攪拌混合物直至起始物質耗盡，如藉由LCMS分析所測定。將反應混合物直接藉由SiO2 急驟層析(0-20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色油狀物之PMB衍生物(138 mg，定量)。將其溶解於TFA (1 mL)中，且將反應混合物在預加熱至70℃之加熱套中放置隔夜。將反應物冷卻至室溫且在氮氣流下濃縮。添加NaHCO3 以中和殘留TFA，添加CH2 Cl2 ，且分離各層。濃縮有機萃取物，且粗殘餘物藉由SiO2 急驟層析(0-20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀之化合物(95 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (ddd,J = 5.9, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (td,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 5.87 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.24 (qd,J = 3.7, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 1.94 (tdt,J = 7.9, 5.2, 2.2 Hz, 2H)。C22 H23 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值434.2，實驗值434.3。實例 7 ： 8 - 甲氧基 - 4 -{ 1 -[( 6 -{[( 3R )- 氧雜環戊 - 3 - 基氧基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 } 喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物，得到94 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.59 (ddd,J = 5.9, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (td,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 5.87 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.24 (qd,J = 3.7, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 1.94 (tdt,J = 7.9, 5.2, 2.2 Hz, 2H)。C22 H23 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值434.2，實驗值434.3。實例 8 ： 8 - 甲氧基 - 4 -{ 1 -[( 6 -{[( 3R )- 氧雜環戊 - 3 - 基氧基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 } 喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物，得到46 mg黃色蠟狀物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 - 8.81 (m, 1 H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 7.72 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (dd,J = 19.8, 7.7 Hz, 2H), 5.75 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.74 (dt,J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.62 (dt,J = 5.9, 3.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 3H)。C21 H23 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值422.2，實驗值422.3。實例 9 ： 1 -[( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ] 吡咯啶 - 2 - 酮 之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 (p,J = 7.6 Hz, 2H)。C22 H22 N8 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值331.2，實驗值331.2。實例 10 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 6 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 - 8.75 (m, 2H), 7.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd,J = 9.3, 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.97 - 5.75 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 1.35 (s, 6H)。C19 H18 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值380.2，實驗值380.1。實例 11 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 5 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (dd,J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 1.39 (s, 6H)。C19 H18 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值380.2，實驗值380.1。實例 12 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例6之方式合成標題化合物，得到100 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.82 (td,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.36 (d,J = 1.3 Hz, 6H)。C20 H20 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值410.2，實驗值410.3。實例 13 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
步驟 1 ：將3-甲基鄰胺基苯甲酸(3.78 g，25 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液在冰/水浴中冷卻。一次性添加羰基二咪唑(4.87 g, 30 mmol, 1.2 equiv.)。將反應混合物攪拌兩小時，其所得沈澱經過濾、用MTBE洗滌且在高真空下乾燥，得到呈茶色固體狀之化合物(3.13 g，71%)。
步驟 2 ：將上述靛紅酸酐衍生物(3.13 g，17.7 mmol，1當量)、S-甲基異硫脲氫碘酸鹽(3.85 g，17.7 mmol，1當量)、碳酸鈉(2.06 g，19.5 mmol，1.1當量)於MeCN (53 mL)及H2 O (13 mL)中之懸浮液在預加熱至110℃之加熱套中放置75分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且攪拌一小時，此時將沈澱過濾且用MeCN/H2 O之4:1混合物洗滌，並在高真空下乾燥，得到呈淺灰色固體狀之2-胺基喹唑啉酮衍生物(2.84 g，92%)，
步驟 3 ：將上述2-胺基喹唑啉酮衍生物(2.84 g，16.2 mmol，1當量)於POCl3 (37 mL，405 mmol，25當量)中之懸浮液在預加熱至90℃之加熱套中放置4.5小時。蒸餾出POCl3 ，添加CH2 Cl2 ，且將混合物在冰/水浴中冷卻。添加4 M KOH直至pH呈鹼性，分離各層且濃縮有機層，得到不純的4-氯-2-胺基喹唑啉衍生物，其不經進一步純化即使用。
步驟 4 ：將上述粗4-氯-2-胺基喹唑啉衍生物(約9.9 mmol)、三甲基矽烷基乙炔(4.1 mL，29.5 mmol)、Et3 N (4.1 mL，29.5 mmol)及THF (50 mL)於N2 下在燒瓶中混合。添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (351 mg，0.5 mmol)及CuI (190 mg，1 mmol)，且將燒瓶在預加熱至80℃之加熱套中放置90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土(Celite)塞過濾。將濾液濃縮至約10 g矽藻土上，且藉由SiO2 急驟層析(0-25% EtOAc/己烷)純化，得到呈茶色固體狀之TMS炔烴衍生物(542mg，13%)。
步驟 5 ：向上述TMS炔烴衍生物(542 mg，2.12 mmol)於MeOH (10 mL)中之懸浮液中添加室溫下之NH3 溶液(7 M於MeOH中，0.54 mL)。一小時後，濃縮反應混合物，得到呈淺棕色固體狀之最終炔烴衍生物(388 mg，定量)。
步驟 6 ：將最終炔烴衍生物(46 mg，0.25 mmol，1當量)及疊氮化物(來自實例1，48 mg，0.25 mmol，1當量)溶解於CH2 Cl2 (0.5 mL)及t BuOH/H2 O之2:1混合物(1 mL)中。添加CuSO4 •5H2 O (3.1 mg，0.013 mmol，5莫耳%)及抗壞血酸鈉(9.9 mg，0.05 mmol，20莫耳%)，且攪拌混合物直至起始物質耗盡，如藉由LCMS分析所測定。將反應混合物直接藉由SiO2 急驟層析(0-20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈茶色固體狀之目標化合物(84 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.69 - 2.50 (m, 3H), 1.55 (d,J = 0.8 Hz, 6H)。C20 H21 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值375.2，實驗值375.3。實例 14 ： 2 -[ 6 -({ 4 -[ 2 - 胺基 - 8 -( 三氟甲基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 } 甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物，得到60 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.82 (td,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dt,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 5.89 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 5.23 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 1.4 Hz, 6H)。C20 H18 F3 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值430.2，實驗值430.3。實例 15 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物，得到43 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 - 8.76 (m, 1H), 7.81 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.88 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 6H)。C19 H19 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值362.2，實驗值362.3。實例 16 ： 2 -[ 6 -({ 4 -[ 2 - 胺基 - 8 -( 三氟甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 } 甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.82 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.17 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.37 (s, 6H)。C20 H19 F3 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值446.2，實驗值446.2。實例 17 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 - 8.84 (m, 2H), 7.81 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd,J = 11.2, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (br s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.37 (s, 6H)。C19 H19 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值380.2，實驗值380.2。實例 18 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 - 9.12 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.81 (td,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.37 (s, 6H)。C19 H19 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值380.2，實驗值380.1。實例 19 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氯喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 5.86 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 1.35 (s, 6H)。C19 H18 ClN7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值396.1，實驗值396.2。實例 20 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 5 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例13之方式合成標題化合物，得到15 mg茶色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (td,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (ddt,J = 11.8, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 6.56 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.59 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 1.7 Hz, 6H)。C20 H21 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值392.2，實驗值392.3。實例 21 ： 1 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 環丁 - 1 - 醇之合成
步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入2.0 g (6.7 mmol)市售的2-溴-吡啶衍生物。向此燒瓶中添加13.0 mL無水THF且在N2 下冷卻至-78℃。向-78℃下之反應物中逐滴添加2.7 mL nBuLi (2.5 M於THF中)且攪拌30分鐘。隨後一次性添加環丁酮(0.58 mL，7.9 mmol)且經2小時使反應物升溫至室溫(LCMS顯示所需加成產物之形成)。使反應混合物重新冷卻至0℃且添加6.7 mL TBAF (1 M於THF中)。在0℃下攪拌反應物15分鐘後，添加50.0 mL飽和NH4 Cl水溶液以淬滅反應物。將水層用EtOAc (2×50 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析來純化粗物質，得到二醇2 (570 mg，2個步驟中48%)。
步驟 2 ：向來自步驟1之產物(570 mg，3.2 mmol)於CH2 Cl2 (4.0 mL)中之溶液中添加室溫下之二苯基-磷醯基疊氮化物(0.8 mL，3.8 mmol)及DBU (0.6 mL，3.8 mmol)。在室溫下於N2 下攪拌反應混合物10小時。移除CH2 Cl2 後，將殘餘物再溶解於EtOAc中且隨後用H2 O (2×25 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析來純化粗物質，得到疊氮化物衍生物(450 mg，69%)。
步驟 3 ：以類似於實例6之方式合成標題化合物，得到78 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.26 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 2H)。C21 H21 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值404.2，實驗值404.3。實例 22 ： 1 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 環戊 - 1 - 醇之合成
以類似於實例21之方式合成標題化合物，得到67 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.95 (dd,J = 19.3, 11.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 5H)。C22 H23 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值418.2，實驗值418.1。實例 23 ： 2 - 胺基 - 4 -( 1 -{[ 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 甲基 }- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 8 - 甲腈之合成
步驟 1 ：向3-氰基-2-氟-苯甲酸(8.4 g，50.9 mmol)於50.0 mL無水CH2 Cl2 中之懸浮液中添加13.1 mL (153.0 mmol)乙二醯氯及2滴DMF。接著在N2 下攪拌反應混合物10小時。蒸餾出多餘的乙二醯氯及溶劑，且將殘餘物再溶解於50.0 mL無水THF中。接著將此酸氯化物之THF溶液逐滴添加至胍鹽酸鹽(24.4 g，255.0 mmol)在0℃下於150.0 mL含NaOH (13.3 g，332.5 mmol)之H2 O中之溶液中。添加完成之後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應物2小時。將水層用EtOAc (2×100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。由此獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：在室溫下向來自步驟1之粗產物於MeCN (250 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (21 g，151.9 mmol)。反應混合物接著在回流下加熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫後，添加150.0 mL H2 O。將水層用EtOAc (2×100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。由此獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。向圓底燒瓶中之粗2-胺基喹唑啉酮衍生物中添加62.0 mL (663.1 mmol) POCl3 。將所得懸浮液在100℃下加熱1小時。蒸餾出多餘的POCl3 且謹慎地用冰水淬滅殘餘POCl3 。將水層用EtOAc (2×100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。由此獲得之粗2-胺基-4-氯喹唑啉衍生物以類似於實例1之方式用於合成目標化合物(步驟3及4)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 1.35 (s, 6H)。C20 H18 N8 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值387.2，實驗值387.2。實例 24 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽之合成
步驟 1 ：將m -CPBA (約75%，507 mg，2.2 mmol，1.1當量)一次性添加至疊氮化物(實例6b，384 mg，1 mmol，1當量)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4.5小時且濃縮。藉由SiO2 急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀物之N -氧化物衍生物(366 mg，88%)。
步驟 2 ：以類似於實例6之方式合成標題化合物，得到73 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.85 (m, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 1H), 7.72 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.89 (s, 2H), 6.64 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.89 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.60 (d,J = 1.4 Hz, 6H)。C20 H22 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值408.2，實驗值408.3。實例 25 ： 4 -{ 1 -[( 6 - 第三丁基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 8 - 甲氧基喹唑啉 - 2 - 胺 之合成
步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入1.4 g (7.7 mmol)市售的氯衍生物及1.63 g (8.4 mmol)市售的酸鹽。向此混合物中添加40 mL無水MeCN及2.9 g (8.4 mmol) Cs2 CO3 。隨後將反應混合物在65℃下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫後，添加CH2 Cl2 且濾出固體。濃縮由此獲得之濾液且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：向40 mL螺旋帽小瓶中裝入222 mg (0.65 mmol)上述酸鹽衍生物及100 mg (0.48 mmol)市售的2-胺基-4-氯-8-甲氧基喹唑啉。向其中添加2.0 mL MeCN及0.5 mL之2.0 M K2 CO3 水溶液。在用N2 沖洗內含物之後，添加55 mg (0.05 mmol) Pd(PPh3 )4 。將小瓶密封且在80℃下加熱8小時。冷卻至室溫後，添加30 mL EtOAc且將反應物傳遞至分液漏斗中。經稀釋之反應混合物用水(2×25 mL)及鹽水(2×25 mL)連續洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到130 mg (70%)標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。C22 H24 N6 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值389.2，實驗值389.3。實例 26 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
步驟 1 ：向2-(6-(羥甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2.13 g，12.7 mmol，1.0當量)在N2 下於CH2 Cl2 (127 mL，0.1 M)中之溶液中添加CBr4 (4.7 g，14.0 mmol，1.1當量)，接著添加三苯膦(3.7 g，14.0 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。在此時間之後，將反應混合物傳遞至分液漏斗中且用飽和NaHCO3 水溶液(150 mL)洗滌。收集有機相，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。所得油狀物藉由管柱層析(CH2 Cl2 à9:1 CH2 Cl2 :MeOH)純化，得到呈黃色油狀物之2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2.0 g，69%產量)。
步驟 2 ：將2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.0 g，4.3 mmol，1.0當量)及4-吡唑酸四甲基乙二醇酯(928 mg，4.8 mmol，1.1當量)溶解於MeCN (23 mL，0.2 M)中，且添加Cs2 CO3 (1.6 g，4.8 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。完成後，混合物用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋且經由燒結漏斗過濾。在真空中濃縮濾液，得到2-(6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇，其不經進一步純化即用於後續反應中。
步驟 3 ：將2-(6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(127 mg，0.37 mmol，1.2當量)及4-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-胺(71 mg，0.34 mmol，1.0當量)於MeCN (1 mL，0.3 M)及2.0 M K2 CO3 水溶液(0.4 mL，2.0當量)中之溶液用N2 鼓泡10分鐘。在此時間之後，添加Pd(PPh3 )4 (39 mg，0.03 mmol，0.1當量)，且將反應混合物加熱至100℃保持14小時。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用CH2 Cl2 (10 mL)洗滌濾餅，且在真空中濃縮濾液。棕色殘餘物藉由反相製備型HPLC (95:5à5:95 H2 O:MeCN+0.1% CF3 CO2 H，45分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，34%產量)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 3H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.08 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 1.48 (d,J = 1.1 Hz, 6H)。LC-MS持續時間2.06 min；(M+H)+ 391。實例 27 ： 2 -( 6 -{[ 3 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例26之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。C21 H22 N6 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值391.2，實驗值391.2。實例 28 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
步驟 1 ：將2,4-二氯喹啉(990 mg，5 mmol，1當量)、Pd2 dba3 (115 mg，0.13 mmol，2.5莫耳%)、rac -BINAP (311 mg，0.5 mmol，10莫耳%)及第三丁醇鈉(576 mg，6 mmol，1.2當量)於甲苯(20 mL)中之溶液在室溫下在N2 下攪拌大約5分鐘。添加二苯甲酮亞胺(0.84 mL，5 mmol，1當量)，且將反應小瓶在預加熱至100℃之加熱套中放置三小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加MTBE，且經由矽藻土短塞過濾混合物且濃縮。將粗殘餘物溶解於25 mL THF中，且添加6 mL之1 M HCl。將反應混合物攪拌隔夜，且藉由添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅，用EtOAc萃取，乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由SiO2 急驟層析(10-75% EtOAc/己烷)純化，得到呈茶色固體狀之2-胺基-4-氯喹啉(637 mg，71%)。
步驟 2 ：將2-胺基-4-氯喹啉(563 mg，3.15 mmol，1當量)、三甲基矽烷基乙炔(2.2 mL，15.8 mmol，5當量)、Cs2 CO3 (3.1 g，9.5 mmol，3當量)、Pd(OAc)2 (35 mg，0.16 mmol，5莫耳%)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos，150 mg，0.32 mmol，10莫耳%)及二噁烷(13 mL)在密封小瓶中混合。將小瓶抽空且用N2 回填三次，之後在預加熱至100℃之加熱套中放置一小時。經由矽藻土塞過濾混合物且濃縮。將粗殘餘物(約3.15 mmol)懸浮於MeOH (10 mL)中，且在室溫下添加NH3 溶液(7 M於MeOH中，0.76 mL)。45分鐘後，濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由SiO2 急驟層析(50-100% EtOAc/CH2 Cl2 )純化，得到呈淺棕色固體狀之炔烴衍生物(239 mg，45%)。
步驟 3 ：將來自步驟2之化合物(42 mg，0.25 mmol，1當量)及疊氮化物衍生物(來自實例1，48 mg，0.25 mmol，1當量)溶解於CH2 Cl2 (0.5 mL)及t BuOH/H2 O之2:1混合物(1 mL)中。添加CuSO4 •5H2 O (3.1 mg，0.013 mmol，5莫耳%)及抗壞血酸鈉(9.9 mg，0.05 mmol，20莫耳%)，且攪拌混合物直至起始物質耗盡，如藉由LCMS分析所測定。將反應混合物直接藉由SiO2 急驟層析(50-100% EtOAc/CH2 Cl2 )純化，得到呈茶色固體狀之標題化合物(59 mg，66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.24 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 1.39 (d,J = 2.2 Hz, 6H)。C20 H20 N6 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值361.2，實驗值361.3。實例 29 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
步驟 1 ：向4-氯-8-甲氧基喹啉(1 g，5.16 mmol，1當量)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中添加m -CPBA (約75%，2.37 g，10.3 mmol，2當量)。將反應混合物攪拌隔夜且用10% KOH水溶液淬滅。分離各層，且乾燥並濃縮有機層，得到呈橙色固體狀之N -氧化物衍生物(796 mg，74%)。
步驟 2 ：使步驟1產物(796 mg，3.82 mmol，1當量)及第三丁胺(2 mL，19.1 mmol，5當量)於PhCF3 (19 mL)中之溶液在冰/水浴中冷卻，且一次性添加Ts2 O (2.87 g，8.8 mmol，2.3當量)。10分鐘後，添加三氟乙酸(9.6 mL，每毫莫耳底物2.5毫升)，且將反應混合物在預加熱至70℃之加熱套中放置隔夜。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用10% KOH水溶液洗滌。濃縮有機層，且粗殘餘物藉由SiO2 急驟層析(0-25% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-氯-8-甲氧基喹啉(390 mg，49%)。步驟3及4以類似於實例28之方式進行，得到51 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.62 (s, 2H), 5.82 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 5.24 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 3.0 Hz, 3H), 1.39 (d,J = 2.9 Hz, 6H)。C21 H22 N6 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值391.2，實驗值391.3。實例 30 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲基喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例29之方式合成標題化合物，得到60 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 1H), 7.43 (dd,J = 20.1, 7.4 Hz, 2H), 7.18 (dd,J = 10.0, 7.7 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.56 (d,J = 1.8 Hz, 6H)。C21 H22 N6 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值375.2，實驗值375.4。實例 31 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 } 吡啶 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 醇之合成
以類似於實例29之方式合成標題化合物，得到16 mg茶色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 1.39 (d,J = 1.6 Hz, 6H)。C20 H20 FN6 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值379.2，實驗值379.3。實例 32 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到61 mg黃色發泡體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (dd,J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (td,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (ddd,J = 9.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 5.22 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 1.4 Hz, 6H)。C20 H21 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值392.2，實驗值392.2。實例 33 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 , 8 - 二氟 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 - 8.94 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.81 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.37 (s, 6H)。C19 H18 F2 N7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值398.2，實驗值398.1。實例 34 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 乙氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.15 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H)。C21 H24 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值406.2，實驗值406.2。實例 35 ： 2 - 胺基 - 4 -( 1 -{[ 6 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基乙基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲基 }- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 )- 7 - 喹唑啉甲腈
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.37 (s, 6H)。C20 H19 N8 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值387.2，實驗值387.4。實例 36 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 6 - 氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.69 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.23 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。C20 H21 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值410.2，實驗值410.2。實例 37 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.93 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.33 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。C20 H18 F3 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值446.2，實驗值446.2。實例 38 ： ( S )- 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 丙醇
步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入20.0 g (66.2 mmol)市售的2-溴-吡啶衍生物。向此燒瓶中添加132 mL無水THF且在N2 下冷卻至-78℃。向-78℃下之反應物中逐滴添加33 mL nBuLi (2.5 M於THF中)且攪拌30分鐘。隨後一次性添加三氟甲基丙酮(11.9 mL，132.3 mmol)且經2小時使反應物升溫至室溫(LCMS顯示所需加成產物之形成)。使反應混合物重新冷卻至0℃，且添加100 mL飽和NH4 Cl水溶液以淬滅反應物。將水層用EtOAc (2×100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析純化，得到所需吡啶-二醇(12.4 g，56%)。
步驟 2 ：將DMAP (391.0 mg，3.2 mmol)與來自步驟1之產物(670 mg，2.0 mmol)之混合物溶解於2.8 mL CH2 Cl2 中。將混合物在N2 下冷卻至0℃，且添加氯甲酸4-硝基苯酯(564.4 mg，2.8 mmol)。將混合物在該溫度下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌3小時。形成淡黃色漿液，隨後將其冷卻至0℃，且添加(R )-(+)-1-(1-萘基)乙胺(484.7，4.0 mmol)並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用1 N NaOH (3×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析來純化粗物質，得到所需非對映異構體。頂部非對映異構體之產量為230 mg (22%)。底部非對映異構體之產量為160 mg (15%)。
步驟 3 ：將來自步驟2之頂部非對映異構體(200 mg，0.38 mmol)溶解於THF (0.4 mL)、MeOH (0.4 mL)及H2 O (0.4 mL)之混合物中。向此混合物中添加LiOH (159.4 mg，3.8 mmol)且在45℃下加熱10小時。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析純化粗物質，得到純二醇71 mg (84.4%)。
步驟 4及 5：以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。C20 H18 F3 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值446.2，實驗值446.2。實例 39 ： ( R )- 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 丙醇
以與實例38類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。C20 H18 F3 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值446.2，實驗值446.2。實例 40 ： 3 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 3 - 氧雜環丁醇
以與實例21類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.83 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.60 (d,J = 6.0 Hz, 5H), 3.87 (s, 3H)。C20 H19 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值406.2，實驗值406.1。實例 41 ： 3 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 3 - 氧雜環丁醇
以與實例21類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (td,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.94 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.84 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.59 (d,J = 6.1 Hz, 2H)。C19 H16 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值394.1，實驗值394.1。實例 42 ： 3 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 3 - 氧雜環丁醇
以與實例21類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 - 8.79 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.83 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.59 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H)。C20 H18 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值424.2，實驗值424.2。實例 43 ： 4 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 醇
以與實例21類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 7.85 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 3.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.40 (d,J = 13.1 Hz, 2H)。C22 H24 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值434.2，實驗值434.1。實例 44 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 甲基丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 7.75 (t,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.58 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 1.19 (s, 6H)。C21 H24 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值406.2，實驗值406.2。實例 45 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 甲基丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 - 8.83 (m, 2H), 7.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.58 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H)。C20 H21 FN7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值394.2，實驗值394.2。實例 46 ： 2 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 甲基丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (dd,J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.58 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H)。C21 H23 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值424.2，實驗值424.2。實例 47 ： 8 - 氯 - 4 -[ 1 -({ 6 -[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ]- 2 - 吡啶基 } 甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ]- 2 - 喹唑啉基胺
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.40 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (ddd,J = 6.0, 3.1, 1.0 Hz, 2H), 3.46 (ddd,J = 6.4, 3.7, 1.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。C20 H20 ClN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值426.1，實驗值426.1。實例 48 ： 4 -( 1 -{[ 6 -({[( S )- 四氫呋喃 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲基 }- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 )- 8 - 甲氧基 - 2 - 喹唑啉基胺
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到110 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 - 8.72 (m, 1 H), 8.69 - 8.50 (m, 1 H), 7.95 - 7.83 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 4.00 - 3.92 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 3.74 - 3.67 (m, 1 H), 3.59 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.42 (m, 1 H), 1.85 (ddd, J = 15.3, 7.8, 3.6 Hz, 1 H), 1.74 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.51 (dq, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H)。C23 H24 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值448.2，實驗值448.2。實例 49 ： 4 -( 1 -{[ 6 -({[( R )- 四氫呋喃 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲基 }- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 )- 8 - 甲氧基 - 2 - 喹唑啉基胺
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到72 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 - 8.72 (m, 1 H), 8.69 - 8.50 (m, 1 H), 7.95 - 7.83 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 4.00 - 3.92 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 3.74 - 3.67 (m, 1 H), 3.59 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.42 (m, 1 H), 1.85 (ddd, J = 15.3, 7.8, 3.6 Hz, 1 H), 1.74 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.51 (dq, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H)。C23 H24 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值448.2，實驗值448.2。實例 50 ： 4 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 1 - 哌啶甲酸乙酯
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 7.78 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (qd,J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.15 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。C25 H29 N8 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值489.2，實驗值489.2。實例 51 ： 1 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 3 - 吡咯啶醇
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.49 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.47 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.93 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.25 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H)。C21 H23 N8 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值419.2，實驗值419.1。實例 52 ： 1 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 )- 2 - 吡咯啶酮
以與實例6類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (ddd,J = 5.6, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.84 (ddd,J = 8.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H)。C21 H20 N8 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值417.2，實驗值417.1。實例 53 ： 間 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 ) 苯甲酸
步驟 1 ：將溴吡啶(376 mg，2 mmol，1當量)、芳基酸(432 mg，2.4 mmol，1.2當量)及Na2 CO3 (424 mg，4 mmol，2當量)於二噁烷(4 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液用N2 脫氣約5分鐘,且添加Pd(dppf)Cl2 (73 mg，0.1 mmol，5莫耳%)。將反應容器加熱至130℃保持兩小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物經由SiO2 塞過濾，濃縮，且不經進一步純化即使用。
步驟 2 ：將DBU (0.39 mL，2.6 mmol，1.3當量)添加至底物(約2 mmol)及DPPA (0.56 mL，2.6 mmol，1.3當量)於PhMe (2.5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，直接裝載至SiO2 上，且藉由SiO2 急驟層析純化，得到呈濃稠油狀物之疊氮吡啶(411 mg)。
步驟 3 ：以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成酯，得到145 mg橙色發泡體。
步驟 4 ：將LiOH (1 M水溶液，0.75 mL，3當量)添加至三唑底物(117 mg，0.25 mmol，1當量)在室溫下於THF (0.75 mL)中之懸浮液中。攪拌隔夜之後，添加5滴AcOH，且將反應混合物直接裝載至SiO2 上且藉由SiO2 急驟層析純化，得到為113 mg黃色粉末之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 4H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.89 (d,J = 1.1 Hz, 3H)。C24 H19 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值454.5，實驗值454.1。實例 54 ： 鄰 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 ) 苯甲酸
以與實例53類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到50 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 5H), 7.29 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 3.89 (d,J = 0.8 Hz, 3H)。C24 H19 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值454.5，實驗值454.1。實例 55 ： 對 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 ) 苯甲酸
以與實例53類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 4H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。C24 H19 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值454.2，實驗值454.1。實例 56 ： 2 -[ 6 -({ 4 -[ 2 -( 環丙胺基 )- 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 } 甲基 )- 2 - 吡啶基 ]- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 0.69 (m, 2H), 0.51 m, 2H)。C23 H25 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值432.2，實驗值432.2。實例 57 ： 2 -[ 6 -({ 4 -[ 2 -( 異丙胺基 )- 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 ]- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 } 甲基 )- 2 - 吡啶基 ]- 2 - 丙醇
以與實例1類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.82 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.06 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。C23 H28 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值436.2，實驗值436.2。實例 58 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到50 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (ddd,J = 11.2, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。C20 H19 FN6 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值395.2，實驗值395.1。實例 59 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到48 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.88 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.62 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.00 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.60 (d,J = 1.7 Hz, 6H)。C20 H20 FN7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值426.2，實驗值426.2。實例 60 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ] 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。C20 H18 F3 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值462.1，實驗值462.2。實例 61 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -[( 2R )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ] 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。C20 H18 F3 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值462.1，實驗值462.2。實例 62 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入2.0 g (6.7 mmol)市售的2-溴-吡啶衍生物。向此燒瓶中添加13.0 mL無水THF且在N2 下冷卻至-78℃。向-78℃下之反應物中逐滴添加2.7 mL nBuLi (2.5 M於THF中)且攪拌30分鐘。隨後一次性添加環丁酮(0.58 mL，7.9 mmol)且經2小時使反應物升溫至室溫(LCMS顯示所需加成產物之形成)。使反應混合物重新冷卻至0℃且添加6.7 mL TBAF (1 M於THF中)。在0℃下攪拌反應物15分鐘後，添加50.0 mL飽和NH4 Cl水溶液以淬滅反應物。將水層用EtOAc (2×50 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析純化，得到所需吡啶-二醇(570 mg，在2個步驟中為48%)。
步驟 2 ：向來自步驟1之二醇(570.0 mg，3.2 mmol)於CH2 Cl2 (4.0 mL)中之溶液中添加室溫下之二苯基-磷醯基疊氮化物(0.8 mL，3.8 mmol)及DBU (0.6 mL，3.8 mmol)。在室溫下於N2 下攪拌反應混合物10小時。移除CH2 Cl2 後，將殘餘物再溶解於EtOAc中且隨後用H2 O (2×25 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析來純化粗物質，得到所需疊氮化物(450 mg，69%)。
步驟3：向來自步驟2之疊氮化物(230 mg，1.1 mmol)於CH2 Cl2 (3.8 mL)之溶液中添加室溫下之291.9 mg、1.7 mmol mCPBA (75%於水中)。在室溫下於N2 下攪拌反應混合物3小時。移除CH2 Cl2 後，藉由矽膠層析來純化粗物質，得到所需N-氧化物(235 mg，97%)。
步驟 4 ：類似於實例1合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.50 (td,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 1H)。C21 H21 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值420.2，實驗值420.1。實例 63 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H)。C20 H18 FN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值408.2，實驗值408.1。實例 64 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氯喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)。C20 H18 ClN7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值424.1，實驗值424.1。實例 65 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到90 mg白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 - 8.85 (m, 2H), 7.73 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd,J = 7.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (td,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.42 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.56 (dt,J = 8.3, 4.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.95 (dt,J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 1.65 (p,J = 8.8 Hz, 1H)。C21 H21 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值404.2，實驗值404.2。實例 66 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 氟 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到48 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.85 (m, 2H), 7.73 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.00 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H)。C21 H20 FN7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值438.2，實驗值438.2。實例 67 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 6 - 氟 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.92 (s, 1 H), 8.41 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 7.73 (d,J = 4 Hz, 1 H), 7.52 (t,J = 4 Hz, 1 H), 7.26 (d,J = 4 Hz, 1 H), 7.18 (d,J = 6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.63-2.56 (m, 2 H), 2.26 (d,J = 6 Hz, 2 H), 1.95 (s, 1H), 1.64 (s, 1H)；C21 H20 FN7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值438.2，實驗值438.2。實例 68 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 4 - 羥基氧雜環己 - 4 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.71 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。C22 H24 N7 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值450.2，實驗值450.1。實例 69 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 7 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 3 - 羥基 - 1 , 1 - 二側氧基 - 1 λ 6 - 硫雜環丁 - 3 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例62類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到9 mg白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (dd,J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.30 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.27 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d,J = 2.0 Hz, 3H)。C20 H19 N7 O5 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值470.1，實驗值470.1。實例 70 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.89 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (d,J = 3.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H)。C21 H24 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值422.2，實驗值422.2。實例 71 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。C22 H26 N7 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值436.2，實驗值436.2。實例 72 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 - 環丙基吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到35 mg黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (ddt,J = 5.9, 4.2, 2.1 Hz, 4H), 6.89 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.89 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 1.08 (dq,J = 7.6, 3.3, 2.7 Hz, 2H), 0.83 (tq,J = 6.6, 4.2, 3.1 Hz, 2H)。C20 H19 N7 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值390.2，實驗值390.2。實例 73 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氯喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 環丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 2H)。C20 H16 ClN7 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值406.1，實驗值406.1。實例 74 ： 8 - 甲氧基 - 4 -( 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 2 - 喹唑啉基胺 途徑 1
步驟 1 ：將2,4-二氯-8-甲氧基喹唑啉(10 g，43.65 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-4-基]-1,3,2-二氧硼㖦(12.14 g，43.65 mmol)、Na2 CO3 (13.88 g，130.95 mmol)於甲苯:乙腈:水(350 mL:44 mL:44 mL，8:1:1)中之混合物用N2 氣體脫氣5分鐘，添加Pd(PPh3 )4 (Strem，2.52 g，2.18 mmol，5莫耳%)，且將反應混合物在105℃ (外部溫度)下在N2 下加熱16小時。TLC指示反應完成(CH2 Cl2 :EtOAc 1:1)，分離有機層，將水相用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。在真空下濃縮經合併之有機層，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由急驟管柱(ISCO，330 g管柱，EtOAc/CH2 Cl2 ，0至20%)純化，得到產物(12 g，80%)。
步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入來自步驟1之45.5 g (131.9 mmol) 2-氯-喹唑啉衍生物、對甲氧基苯甲胺(103.4 mL，1.3 mol)及18.2 g K2 CO3 (131.9 mmol)。向此燒瓶中添加445 mL無水2-Me-THF且加熱至80℃。在此溫度下在N2 下攪拌反應物20小時。將反應物冷卻至室溫後，濾出固體K2 CO3 。向濾液中添加1.0 L 20%檸檬酸水溶液。過濾所得沈澱物，用200 mL水洗滌且乾燥。將此乾燥後粗物質用熱MTBE濕磨，且不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ：將來自步驟2之粗產物懸浮於187 mL TFA中且在70℃下加熱15小時。冷卻至室溫後，添加187 mL水。隨後使用0℃之10 N NaOH將混合物鹼化至約pH 10。過濾由此獲得之黃色沈澱物。由此獲得之產物之黃色沈澱物含有一些黑色雜質。為純化產物，將粗物質溶解於3 M HCl中，濾出黑色小顆粒，且使用0℃之10 N NaOH將濾液重新鹼化至約pH 10。過濾由此獲得之黃色沈澱物，用水洗滌且在45℃下乾燥，得到純的吡唑并-喹唑啉(25.2 g，2個步驟中為79%)。途徑 2
步驟 1 ：在0℃下在攪拌下將胺基苯甲酸(154.5 g，924 mmol)溶解於TFAA (924 mL)中。30分鐘後濃縮反應混合物。藉由添加甲苯(300 mL)及濃縮所得混合物三次實現殘餘TFA之共沸移除。分離呈淺灰色固體狀之226克苯并噁嗪酮產物，且其不經進一步純化即使用。
步驟 2 ：在N2 下將吲哚吡唑(153 g，550 mmol，1.1當量)溶解於THF (2 L)中，且在冰水浴中使溶液冷卻。在劇烈攪拌下逐滴添加i-PrMgCl (2 M於THF中，300 mL，600 mmol，1.2當量)。60分鐘後，添加固體苯并噁嗪酮底物，且移除冰浴。45分鐘後，添加10% NaOH水溶液(720 mL，2 mol，4當量)，且將混合物加熱至65℃。五小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用10% HCl水溶液(690 mL，2 mol，4當量)淬滅，且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮經合併之有機萃取物，得到黏性黃色/橙色油狀物，其不經進一步純化即使用。
步驟 3 ：將胺基酮(約500 mmol)溶解於MeOH (1.5 L)中，且添加HCl (3 M於MeOH中，500 mL，3當量)。將混合物加熱至65℃。60分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮，得到淡紅色固體。將殘餘固體懸浮於iPrOH (1 L)中，且加熱至回流保持約1小時。將懸浮液冷卻至室溫且過濾。固體用添加物iPrOH及MTBE洗滌且乾燥，得到69克淡黃色固體。注意：THP基團之去保護在環境溫度下發生，且視情況以提高去保護速率。
步驟 4 ：向步驟3產物(40 g，157.2 mmol)在2 L圓底燒瓶中在室溫下於乙酸(310 mL)中之混合物中添加NH2 CN (46.2 g，7.0當量，1100 mmol)。接著在攪拌下將反應混合物在105℃ (外部溫度)下加熱20小時。將其冷卻至室溫，用4 N HCl水溶液(310 mL)稀釋，在105℃ (外部溫度)下加熱24小時。LCMS指示反應完成，將其冷卻至0℃，謹慎地用8 N NaOH水溶液(520 mL)中和。將所產生的黃色沈澱物過濾，用水(2×1000 mL)徹底洗滌，且在真空下乾燥，得到標題喹唑啉(29 g，76%)。實例 75 ： 1 -[ 6 -( 氯甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 環丁醇
步驟 1 ：向-78℃之THF (750 mL)中添加正丁基鋰(100 mL，250 mmol，2.5 M於己烷中)。隨後逐滴添加2-溴-6-甲基吡啶(43.0 g，250 mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘。逐滴添加環丁酮(21.0 g；300 mmol)，將反應混合物升溫至0℃且攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl( 水溶液 ) (100 mL)及鹽水(100 mL)。有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮且直接用於下一步驟。
步驟2：向來自步驟1之粗產物及0℃之CH2 Cl2 (500 mL)之溶液中添加m -CPBA (86.3 g，375 mmol，75% w/w)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且添加1 M NaOH( 水溶液 ) (500 mL)並攪拌混合物10分鐘。分離有機相，且水相用CH2 Cl2 (2×250 mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗物質(42.3 g)自MTBE (150 mL)再結晶，得到28.1 g純物質。經濃縮母液(14.5 g)用MTBE (50 mL)進行第二次再結晶，得到另外5.01 g純物質。淺棕色結晶(33.13 g；74%)。
步驟 3 ：向0℃之TFAA (1.35 L)中逐份添加來自步驟2之產物(230 g，1.28 mol)，將反應混合物溫度保持在35℃以下。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，冷卻至0℃，且用水(350 mL)淬滅。分成三個批次藉由在環境壓力下蒸餾來移除揮發物。蒸餾在104℃下發生且在氣缸頭溫度下降至90℃以下時實質上完成。添加水(1.2 L)且水相用CH2 Cl2 洗滌兩次(分別1.2 L及600 mL)。藉由添加20% NaOH( 水溶液 ) 將水相鹼化至pH=10，用4:1 CH2 Cl2 :IPA (3×1.5 L)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將所獲得的油狀物再溶解於EtOAc (900 mL)中，經由矽塞過濾且濃縮，得到呈暗黃色油狀物之所需產物(188 g；82%)。
步驟 4 ：向N -氯丁二醯亞胺(63.2 g，473 mmol)在0℃下於CH2 Cl2 (728 mL)中之懸浮液中添加三苯膦(124 g，473 mmol)於CH2 Cl2 (728 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且添加含步驟3之產物(65.2 g，364 mmol)的CH2 Cl2 (182 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。有機相用0.5 M HCl( 水溶液 ) (3×1.5 L)萃取。用4 M NaOH將水性萃取物鹼化至pH=7且用MTBE (1×1 L)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥且通過矽塞，得到呈橙色油狀物之所需產物(63.2 g；88%)。實例 76 ： 1 -( 6 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基 - 4 - 喹唑啉基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 2 - 吡啶基 ) 環丁醇
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.18 (q,J = 9.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H)。C22 H23 N6 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值403.2，實驗值403.2。實例 77 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基環丁基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
步驟 1 ：向實例75 (63.2 g，320 mmol)在0℃下於CH2 Cl2 (320 mL)中之溶液中添加m -CPBA (77.2 g，336 mmol，75% w/w)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時且經由Na2 SO4 過濾以移除水。將有機相乾燥裝載至矽膠上且藉由矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷)來純化。濃縮溶液，將其再溶解於CH2 Cl2 (1 L)中且用0.1 M NaOH( 水溶液 ) (1 L)洗滌一次。有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(65.3 g，96%)。
步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入吡唑并-喹唑啉(實例74，5.0 g，20.7 mmol)、來自上述步驟之氯甲基吡啶衍生物(4.5 g，21.1 mmol)及K2 CO3 (3.2 g，22.8 mmol)。向此混合物中添加84 mL無水NMP且在100℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，濾出固體K2 CO3 。向濾液中逐滴添加336 mL鹽水且在室溫下攪拌1.5小時。過濾由此獲得之黃色沈澱物，用200 mL水洗滌且乾燥，得到純產物7.3 g (84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H)。C22 H23 N6 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值419.2，實驗值419.2。實例 78 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 氟喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 1 - 羥基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到62 mg白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.86 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 6H)。C21 H21 FN6 O2 之ESI MS [M+H]+ ，計算值409.2，實驗值409.1。實例 79 ： 2 -{[ 4 -( 2 - 胺基 - 8 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ] 甲基 }- 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 吡啶 - 1 - 鎓 - 1 - 醇鹽
以與實例24類似之方式由對應的疊氮化物及炔烴衍生物合成標題化合物，得到60 mg茶色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 9.3, 7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.87 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.61 (d,J = 1.8 Hz, 6H)。C21 H22 N6 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值407.2，實驗值407.2。分析方法：
LC：Agilent 1100系列；質譜儀：Agilent G6120BA，單四極桿
LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×100 mm，3.5 μM，35℃，流動速率1.5 mL/min，2.5分鐘梯度，0%至100% B以及在100% B下洗滌0.5分鐘；A = 0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水；B = 0.1%甲酸/5%水/94.9%乙腈
急驟管柱：ISCO Rf+
反相HPLC：ISCO-EZ或Agilent 1260；管柱：Kinetex 5 μm EVO C18 100 A；250×21.2 mm (Phenomenex)生物學實例 使用人類 2A 腺苷受體 ( A2a R ) CHO - TREx cAMP 功能分析來量測化合物之腺苷受體活性
對經誘導以表現人類A2A R之CHO-T-REx細胞進行cAMP拮抗功能分析(Perkin Elmer)。以每孔1,000至2,500個細胞之密度將細胞接種至白色384孔Opti培養盤，接著將其與各種濃度(範圍介於1 µM至0 µM內)之化合物在37℃下一起培育1小時。
將1 µM至0 µM之NECA (Sigma Aldrich)之1:2連續稀釋液添加至細胞刺激混合物，且在37℃下培育30分鐘。培育30分鐘後，向細胞中添加5 µL Ulight-抗-­cAMP (與結合物及Perkin Elmer提供之溶解緩衝液之1:150稀釋液)及5 µL Eu-cAMP示蹤劑(與結合物及Perkin Elmer提供之溶解緩衝液之1:50稀釋液)，且培育一小時。用裝載有615 nm激發濾光片及665 nm發射濾光片之Envision多標記板讀取器(Perkin Elmer)來偵測FRET信號。
使用GraphPad Prism (版本7.02)進行資料分析，以判定測試化合物之KB 。使用人類 2B 腺苷受體 CHO - K1 cAMP 功能分析來量測化合物之腺苷受體活性
自GenScript Inc., Piscataway, NJ 08854, USA購買穩定表現人類腺苷2B受體之CHO-K1細胞(A2B R：目錄號M000329，GenScript)。
對穩定表現人類A2B R之CHO-K1細胞進行cAMP拮抗功能分析(Perkin Elmer)。將1×106 個細胞接種在T75燒瓶中，且在37℃及5%CO2 下培養隔夜。隨後以每孔2,000至4,000個細胞將穩定表現A2b R之CHO-K1細胞接種至白色384孔Opti培養盤，接著與各種濃度(範圍介於1 µM至0 µM內)之化合物1在37℃下培育1小時。
將1 µM至0 µM之NECA (Sigma Aldrich)之1:2連續稀釋液添加至細胞刺激混合物，且在37℃下培育30分鐘。培育30分鐘後，向細胞中添加5 µL Ulight-抗-cAMP (與結合物及Perkin Elmer提供之溶解緩衝液之1:150稀釋液)及5 µL Eu-cAMP示蹤劑(與結合物及Perkin Elmer提供之溶解緩衝液之1:50稀釋液)，且培育一小時。用裝載有615 nm激發濾光片及665 nm發射濾光片之Envision多標記板讀取器(Perkin Elmer)來偵測FRET信號。
使用GraphPad Prism (版本7.02)進行資料分析，以判定測試化合物之KB 。表 1 ： 特定實例(濃度：A2A R及A2B R KB ：+意謂＞ 1 μm，++意謂100 nM至1 μM，+++意謂＜ 100 nM)
本發明之特定實施例描述於本文中，包括本發明人已知用於實施本發明之最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可按需要採用此等變體。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文中另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素以其所有可能變化形式之任何組合。
本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。

Claims (66)

  1. 一種由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 下標m為0或1，m為0時表示為吡啶，或m為1時表示為吡啶N-氧化物； G1 為N或CR3a ； G2 為N或CR3b ； R3a 及R3b 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； R1a 及R1b 各自獨立地選自由以下組成之群： i) H， ii)視情況經1至3個R5 取代基取代之C1 - 8 烷基， iii)視情況經1至3個R5 取代基取代之-X1 -O-C1 - 8 烷基， iv) -C(O)-R6 ， v)視情況經1至3個R7 取代基取代之Y， vi)視情況經1至3個R7 取代基取代之-X1 -Y；及 vii) R1a 及R1b 與其等所連接之氮一起形成視情況經1至3個R8 取代基取代之5員至6員雜環烷基環，其中該雜環烷基具有0至2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點； 各Y為C3 - 8 環烷基或具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基； R2 及R4 各自獨立地為H或C1 - 3 烷基； 各X1 為C1 - 6 伸烷基； 各R5 獨立地選自由以下組成之群：羥基、C3 - 8 環烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)ORa 及側氧基； 各R6 為C1 - 8 烷基或Y，其中每一者視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-O-苯基、苯基及-O-C1 - 8 烷基； 各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基、-O-C1 - 8 烷基、側氧基及C(O)ORa ； 各R8 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、羥基及側氧基； 下標n為0、1、2或3； 各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-C(O)ORa 、鹵素、氰基、苯基、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C1 - 4 伸烷基-O-C1 - 4 伸烷基-、-C(O)-及-S(O)2 -組成之群，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代； R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、鹵基、氰基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)NRd Re 及具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜芳基，其中該等R10a - d 取代基中之每一者視情況經1至3個R12 取代，或R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中在相鄰環頂點上之兩者視情況組合以形成視情況經1至2種鹵素取代之5員雜環； 各R11 獨立地選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、氰基、-NRd Re 、-C(O)ORa 、苯基、C3 - 8 環烷基及視情況經C(O)ORa 取代之C1 - 4 烷基； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、羥基、-C(O)ORa ；且 各Ra 為H或C1 - 6 烷基； 各Rb 及Rc 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基、-C(O)ORa 及-X1 -C(O)ORa ；且 各Rd 及Re 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 - 8 烷基、-S(O)2 -C1 - 6 烷基。
  2. 如請求項1 之化合物，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-C(O)ORa 、鹵素、氰基、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由以下組成之群：C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C1 - 4 伸烷基-O-C1 - 4 伸烷基-、-C(O)-及-S(O)2 -，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
  3. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ia)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  4. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ib)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  5. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中R10a 、R10b 、R10c 及R10d 中之至少一者為甲氧基。
  6. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ic)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  7. 如請求項1 之化合物，其具有式(Id)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  8. 如請求項1 至7 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-X1 -O-C1 - 8 烷基，其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
  9. 如請求項1 至7 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：-C(O)ORa 、-NRb Rc 、Y、-X1 -C3 - 8 環烷基及-X2 -Z，其中X2 係選自由以下組成之群：C1 - 6 伸烷基、-C1 - 6 伸烷基-O-、-C(O)-及-S(O)2 -，Z為具有1至3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點的4員至6員雜環烷基，且其中該等R9 取代基中之每一者視情況經1至3個R11 取代。
  10. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ie)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  11. 如請求項1 之化合物，其具有式(If)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  12. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ig)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  13. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ih)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  14. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ii)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  15. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ij)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  16. 如請求項1 之化合物，其具有式(Ik)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中各Rx 獨立地為C1 -C3 烷基，且視情況兩個Rx 基團連接在一起形成4員、5員或6員環。
  17. 如請求項1 之化合物，其具有式(Il)：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R10a 、R10b 及R10c 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：C1 - 8 烷基、鹵基、氰基、-O-C1 - 8 烷基、-X1 -O-C1 - 8 烷基、-O-X1 -O-C1 - 8 烷基，且其中該等R10a 、R10b 及R10c 中之每一者視情況經1至3個R12 取代。
  18. 如請求項1 之化合物，其係選自由以下組成之群：或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  19. 如請求項1 之化合物，其係選自表1之該等化合物。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 至19 中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  21. 一種治療至少部分地由腺苷A2A 受體(A2A R)或腺苷A2B 受體(A2B R)介導之病症、疾病或病狀之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1 至19 中任一項之化合物。
  22. 如請求項21 之方法，其中該病症、疾病或病狀至少部分地由A2A R介導。
  23. 如請求項21 之方法，其中該病症、疾病或病狀至少部分地由A2B R介導。
  24. 如請求項21 之方法，其中該病症、疾病或病狀至少部分地由A2A R及A2B R介導。
  25. 如請求項22 或24 之方法，其中該化合物係以有效逆轉或終止A2A R介導之免疫抑制之進程的量投與。
  26. 如請求項21 至25 中任一項之方法，其中該病症、疾病或病狀為癌症。
  27. 如請求項26 之方法，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌瘤、胃癌瘤、肉瘤(包括卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨膜癌瘤、皮膚基底細胞癌瘤或睪丸精原細胞瘤。
  28. 如請求項26 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡堡氏肉瘤、腎細胞癌瘤、頭頸癌及食道癌。
  29. 如請求項26 之方法，其中該化合物係以治療方案投與，該治療方案進一步包括投與順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或小紅莓(doxorubicin)。
  30. 如請求項21 至25 中任一項之方法，其中該病症、疾病或病狀為免疫相關病症、疾病或病狀。
  31. 如請求項30 之方法，其中該免疫相關病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、貧血、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
  32. 一種組合，其包含如請求項1 至19 中任一項之化合物及至少一種額外治療劑。
  33. 如請求項32 之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症劑、抗感染劑或放射線。
  34. 如請求項32 之組合，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  35. 如請求項34 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1、PDL1、BTLA、LAG3、B7家族成員、TIM3、TIGIT或CTLA4中之至少一者之活性。
  36. 如請求項35 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1或PDL1之活性。
  37. 如請求項36 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
  38. 如請求項36 或37 之組合，其進一步包含阻斷TIGIT之活性的額外治療劑。
  39. 如請求項38 之組合，其中該額外治療劑係藉由活化TIGIT之配位體而阻斷其活性。
  40. 如請求項34 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷TIGIT之活性。
  41. 如請求項40 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係藉由活化TIGIT之配位體而阻斷其活性。
  42. 如請求項34 至41 中任一項之組合，其進一步包含化學治療劑。
  43. 如請求項42 之組合，其中該化學治療劑包含基於鉑或基於蒽環黴素之化學治療劑。
  44. 如請求項43 之組合，其中該化學治療劑係選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及小紅莓組成之群。
  45. 如請求項34 至44 中任一項之組合，其進一步包含放射線。
  46. 如請求項32 之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑。
  47. 如請求項46 之組合，其中該化學治療劑包含基於鉑或基於蒽環黴素之化學治療劑。
  48. 如請求項47 之組合，其中該化學治療劑係選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及小紅莓組成之群。
  49. 如請求項47 或48 之組合，其其進一步包含放射線。
  50. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1 至19 中任一項之化合物及至少一種額外治療劑。
  51. 如請求項50 之方法，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症劑、抗感染劑或放射線。
  52. 如請求項50 之方法，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  53. 如請求項52 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1、PDL1、BTLA、LAG3、B7家族成員、TIM3、TIGIT或CTLA4中之至少一者之活性。
  54. 如請求項53 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1或PDL1之活性。
  55. 如請求項54 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗、派姆單抗、拉立珠單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗及德瓦魯單抗。
  56. 如請求項54 或55 之方法，其進一步包含阻斷TIGIT之活性的額外治療劑。
  57. 如請求項56 之方法，其中該額外治療劑係藉由活化TIGIT之配位體而阻斷其活性。
  58. 如請求項52 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷TIGIT之活性。
  59. 如請求項58 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係藉由活化TIGIT之配位體而阻斷其活性。
  60. 如請求項52 至59 中任一項之方法，其進一步包含化學治療劑。
  61. 如請求項60 之方法，其中該化學治療劑包含基於鉑或基於蒽環黴素之化學治療劑。
  62. 如請求項61 之方法，其中該化學治療劑係選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及小紅莓組成之群。
  63. 如請求項61 或62 之方法，其進一步包含放射線。
  64. 如請求項50 至63 中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係以組合形式投與。
  65. 如請求項50 至63 中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係依序投與。
  66. 如請求項50 至63 中任一項之方法，其中投與該化合物及該至少一種額外治療劑之治療期重疊。
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