EA010568B1 - 2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов - Google Patents

2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA010568B1
EA010568B1 EA200601160A EA200601160A EA010568B1 EA 010568 B1 EA010568 B1 EA 010568B1 EA 200601160 A EA200601160 A EA 200601160A EA 200601160 A EA200601160 A EA 200601160A EA 010568 B1 EA010568 B1 EA 010568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
pyrazol
furyl
amine
pyridin
Prior art date
Application number
EA200601160A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601160A1 (ru
Inventor
Мария Изабель Креспо Креспо
Мария Прат Киньонес
Сильвия Гуал Ройг
Хулио Сезар Кастро Паломино Лария
Дебора Х. Сли
Original Assignee
Ньюрокрайн Байосайнсиз Инк.
Лабораториос Альмиралль С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200302951A external-priority patent/ES2234433B1/es
Application filed by Ньюрокрайн Байосайнсиз Инк., Лабораториос Альмиралль С.А. filed Critical Ньюрокрайн Байосайнсиз Инк.
Publication of EA200601160A1 publication Critical patent/EA200601160A1/ru
Publication of EA010568B1 publication Critical patent/EA010568B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Производные 4-аминопиримидина формулы (I)где гетероарильные группы, включающие их фармацевтически приемлемые соли, в которой Rи Rпредставляют собой антагонисты аденозинового Aрецептора, пригодные для лечения нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона.

Description

Уровень техники изобретения
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым антагонистам аденозиновых рецепторов, в частности к антагонисту аденозинового рецептора подтипа А2А, применению упомянутых соединений для лечения заболеваний и расстройств, которые могут улучшаться путем антагонизма аденозиновых рецепторов, особенно для лечения расстройств центральной нервной системы, которые, как известно, улучшаются при использовании антагонистов аденозиновых рецепторов А2А, более конкретно двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром усталых ног и дискинезия, и к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые соединения.
Описание предшествующего уровня техники
Воздействие аденозина передается по меньшей мере через четыре особых клеточных мембранных рецептора, далее называемых и классифицируемых как рецепторы Аь А2А, А2В и А3, принадлежащие семейству рецепторов, связанных с С белком. Рецепторы А! и А3 понижающе регулируют клеточные уровни сАМР путем их связывания с С белками, которые ингибируют аденилатциклазу. Напротив, рецепторы А2А и А2В связываются С белками, которые активируют аденилатциклазу и увеличивают внутриклеточные уровни сАМР. Через указанные рецепторы аденозин регулирует широкий диапазон физиологических функций.
Таким образом, в сердечно-сосудистой системе активация рецептора А1 защищает сердечную ткань от воздействий ишемии и гипоксии. Подобный защитный эффект также создается за счет антагонизма рецептора А2А, который усиливает вызываемые рецептором А1 антиадренергические реакции и может также быть полезным при лечении острой ишемии миокарда и суправентрикулярной аритмии (Νοήοη С.В. е! а1. Ат. 1. РЬ.у8ю1. 1999; 276 (2 Р!. 2): Н341-9; Аисйатрасй 1.А., ВоШ В. Ат. 1. РЬ.у8ю1. 1999; 276 (3 Р!. 2): Н1113-6). Кроме того, аденозиновый рецептор подтипа А2В (РеокЙ8!оу, I. е! а1., Р11агшасо1. Веу. 1997, 49, 381-402) вовлечен в регулирование сосудистого тонуса и регулирование роста сосудистых гладких мышц.
В почке аденозин влияет на двухфазное действие, включая вазодилатацию при высоких концентрациях и вазоконстрикцию при низких концентрациях. Таким образом, аденозин играет роль в патогенезе некоторых форм острой почечной недостаточности, которая может облегчаться антагонистами рецептора А1 (Со8!е11о-Воетд!ег Ь.С., е! а1. Мей С1т ΝοτίΗ Ат. 2003 Маг.; 87(2):475-91; СоййеЬ 8.8., Огид8. 2001; 61(10): 1387-93).
Аденозин также участвует в физиопатологии иммунной системы. Он может вызывать дегрануляцию активированных тучных клеток человека через рецепторы А2В и/или А3. Таким образом, антагонисты А2В и/или А3 предотвращают дегрануляцию тучных клеток и поэтому применимы для лечения, предотвращения или подавления болезненных состояний, вызываемых активацией рецептора А2В и/или А3 и дегрануляцией тучных клеток. Указанные болезненные состояния включают, но не ограничиваются ими, астму, нарушение реперфузии миокарда, аллергические реакции, включая, но не ограничиваясь ими, риниты, крапивницу, артриты склеродермы, другие аутоиммунные болезни и воспалительные заболевания внутренних органов.
Кроме того, в дыхательной системе аденозин вызывает бронхоконстрикцию, корректирует воспаление дыхательных путей и помогает хемотаксису нейтрофилов. Поэтому аденозиновый антагонист был бы особенно полезен при лечении астмы.
В желудочно-кишечной и метаболической системе аденозиновый рецептор подтипа А2В (Реок!18!оу, I. е! а1., Р11агшасо1. Веу. 1997, 49, 381-402), по-видимому, вовлечен в регулирование продуцирования печеночной глюкозы, корректирование кишечного тонуса так же, как и кишечной секреции. Поэтому антагонисты А2В также могут быть полезны при лечении сахарного диабета и ожирения.
В центральной нервной системе аденозин представляет собой сильный эндогенный нейромодулятор, который регулирует пресинаптическое высвобождение многих нейротрансмиттеров и, таким образом, принимает участие в моторной функции, сне, беспокойстве, боли и психомоторной активности. Все подтипы аденозиновых рецепторов присутствуют в мозге, причем подтипы А1 и А2А по-разному распределены. Первый находится преимущественно в гиппокампе и коре головного мозга, тогда как последний находится главным образом в стриатуме. Аденозиновые рецепторы А2А корректируют выделение САВА в стриатуме, который необязательно регулирует активность нейронов средней колючести. Поэтому антагонисты рецепторов А2А могут быть подходящим лечением нейродегенеративных двигательных расстройств, таких как болезни Паркинсона и Хантингтона (Тш!е Р., е! а1., 1. Ехрей Ορίη 1пуе8Йд Όηι§8. 2003; 12: 1335-52; РороН Р. е! а1. 1. №иго8сг 2002; 22: 1967-75), дистоний, таких как синдром усталых ног (Нарре 8., е! а1. №игор8усйоЬю1оду, 2003; 48: 82-6), и дискинезий, таких как дискинезии, вызываемые продолжительным применением нейролептических и допаминергических лекарственных средств Цеппег Р. 1. №иго1. 2000; 247 8ирр1. 2: 1143-50).
При лечении болезни Паркинсона антагонист А2А может быть полезен не только для монотерапии, но также при введении в комбинации с Ь-ООРА и/или одним или более из следующих лекарств: допаминовых агонистов, ингибиторов допаминдекарбоксилазы, ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы и ингибиторов моноаминоксидазы.
- 1 010568
Кроме того, антагонисты А2А могут обладать терапевтическим потенциалом как нейропротектанты (81опе Т.^. е! а1. Эгид. Эеу. Кек. 2001; 52: 323-330) и при лечении расстройств сна (Оип\\'|Ше Τ.ν. е! а1. Апп. Кеу. №игоксг 2001; 24: 31-55).
Было обнаружено, что определенные производные 4-аминопиримидина представляют собой новые сильные антагонисты аденозинового рецептора А2А и поэтому могут быть использованы для лечения или предотвращения заболеваний, поддающихся облегчению за счет антагонизма аденозинового рецептора.
Дополнительными задачами настоящего изобретения являются обеспечение способа получения упомянутых соединений; фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество упомянутых соединений; применение указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения патологических состояний или заболеваний, поддающихся улучшению за счет антагонизма аденозинового рецептора, особенно антагонизма аденозинового рецептора А2А; способы лечения патологических состояний или заболеваний, поддающихся облегчению за счет антагонизма аденозинового рецептора, особенно антагонизма аденозинового рецептора А2А, включающие введение соединений изобретения пациенту, нуждающемуся в лечении, и комбинации упомянутых соединений с одним или более из следующих лекарственных соединений: Ь-ООРА, допаминовых антагонистов, ингибиторов допаминдекарбоксилазы, ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы и ингибиторов моноаминоксидазы.
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к производным 4-аминопиримидина формулы
в которой К1 и К2 независимо представляют собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, гидрокси, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкокси, -8Н, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкилтио, циано, -ΝΚ'Κ, -СО2К', где К' и К, каждый независимо, представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную, необязательно замещенную группу низшего алкила или К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую группу;
К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК4, -СОМК4)К5. -СООК4 и К6, где К4 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более циклоалкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
группы формулы
в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
п и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкильной, циклоалкильной, низшей галогеналкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
К5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную, циклоалкильную или бензильную группу или
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно замещено одной или более низшей алкильной, циклоалкильной или бензильной группой;
К6 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более циклоалкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
- 2 010568 группы формулы
в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
К3 и К независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкильной, циклоалкильной, низшей галогеналкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
или их фармацевтически приемлемым солям при условии, что данное соединение не является одним из
2,6-дипиридин-4-илпиримидин-4-амина,
4-(3-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2,5-диметоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(5-метокси-2-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2-метокси-5-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2-хлор-5-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2,5-диметиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина.
Как отмечается выше, настоящее изобретение, в общем, относится к производным 4-аминопиридина формулы
в которой К1 и К2 независимо представляют собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, гидрокси, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкокси, -8Н, прямого или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкилтио, циано, -ΝΕΈ, -СО2К', где К' и К, каждый независимо, представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную, необязательно замещенную группу низшего алкила или К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую группу;
К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК4, -СОМ(К4)Я5, -СООК4 и К6, где К4 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более циклоалкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
группы формулы
в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкильной, циклоалкильной, низшей галогеналкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
К5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную, циклоалкильную или бензильную группу или
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно замещено одной или более алкильной, циклоалкильной или бензильной группой;
К6 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
- 3 010568 прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более циклоалкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
группы формулы
в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
К3 и КЬ независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкильной, циклоалкильной, низшей галогеналкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
или их фармацевтически приемлемым солям при условии, что данное соединение не является одним из
2,6-дипиридин-4-илпиримидин-4-амина,
4-(3-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2,5-диметоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(5-метокси-2 -метиланилино)-2,
6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2-метокси-5-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина,
4-(2-хлор-5-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина и 4-(2,5-диметиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина.
Другие аспекты настоящего изобретения представляют собой:
a) фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество упомянутых соединений;
b) применение указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, поддающихся улучшению за счет антагонизма аденозинового рецептора, в частности за счет антагонизма аденозинового рецептора А2А;
c) способы лечения заболеваний, поддающихся облегчению за счет антагонизма аденозинового рецептора, в частности за счет антагонизма аденозинового рецептора А2А, включающие введение соединений изобретения пациенту, нуждающемуся в лечении, и комбинации упомянутых соединений с одним или более из следующих лекарственных соединений: Ь-ΌΘΡΑ, допаминовых антагонистов, ингибиторов допаминдекарбоксилазы, ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы и ингибиторов моноаминоксидазы.
Используемый здесь термин низший алкил охватывает необязательно замещенные, линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные заместители в упомянутых алкильных группах выбирают из атомов галогена, гидроксигрупп и аминогрупп.
Примеры включают в себя радикалы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил,
1.2- диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил,
1.3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и изогексил.
Используемый здесь термин низший алкокси охватывает необязательно замещенные, линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, имеющие, каждый, алкильные части от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные заместители в упомянутых алкоксигруппах выбирают из атомов галогена, гидроксигрупп и аминогрупп.
Предпочтительные алкоксирадикалы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гидроксиметокси,
2-гидроксиэтокси или 2-гидроксипропокси.
Используемый здесь термин низший алкилтио охватывает радикалы, содержащие необязательно замещенные, линейные или разветвленные алкильные радикалы от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные заместители в упомянутых алкилтиогруппах выбирают из атомов галогена, гидроксигрупп и аминогрупп.
Предпочтительные необязательно замещенные алкилтиорадикалы включают в себя метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, трифторметилтио, дифторметилтио, гидроксиметилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-гидроксипропилтио.
Используемый здесь термин циклические группы охватывает, если не оговорено иное, карбоциклические и гетероциклические радикалы. Циклические радикалы могут содержать одно или более колец. Карбоциклические радикалы могут быть ароматическими или алициклическими, например циклоалкильные радикалы.
- 4 010568
Гетероциклические радикалы также включают в себя гетероарильные радикалы.
Используемый здесь термин ароматические группы охватывает обычно (5-14)-членную ароматическую кольцевую систему, такую как 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 и N. Когда гетероатомы отсутствуют, радикал называют арильным, и когда присутствует по меньшей мере один гетероатом, его называют гетероарильным радикалом. Ароматический радикал может быть моноциклическим или полициклическим, таким как фенил или нафтил. Когда ароматический радикал или фрагмент несет 2 или более заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Используемый здесь термин арильный радикал включает в себя обычно С5-С14моноциклический или полициклический арильный радикал, такой как фенил или нафтил, антранил или фенантрил. Фенил является предпочтительным. Когда арильный радикал несет 2 или более заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Используемый здесь термин гетероарильный радикал включает в себя обычно (5-14)-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и N. Гетероарильный радикал может представлять собой одно, или два, или более конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом.
Примеры включают в себя радикалы пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, оксадиазолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пирролил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолизинил, циннолинил, триазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, изоиндолил, имидизолидинил, птеридинил и пиразолил. Радикалы пиридил, тиенил, фурил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил и хинолил являются предпочтительными. Еще более предпочтительными являются радикалы пиридил, тиенил, фурил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил и хинолил.
Когда гетероарильный радикал несет 2 или более заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Используемый здесь термин циклоалкил охватывает насыщенные, необязательно замещенные карбоциклические радикалы, и, если не оговорено иное, циклоалкильный радикал обычно имеет от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительные заместители в упомянутых циклоалкильных группах выбирают из атомов галогена, гидроксигрупп, алкильных групп и аминогрупп.
Примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил или циклогексил. Когда циклоалкильный радикал несет 2 или более заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Как используется здесь, некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей или циклов, присутствующих в общих структурах изобретения, являются необязательно замещенными. Это означает, что указанные атомы, радикалы, фрагменты, цепи или циклы могут быть либо незамещенными, либо замещенными в любом положении одним или более, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, в соответствии с чем атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами, замещаются химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами. Когда присутствуют два или более заместителей, каждый заместитель может быть тем же или другим.
Используемый здесь термин атом галогена охватывает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно хлора или фтора. Термин гало, когда используется в качестве приставки, имеет такое же значение.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль охватывает соли фармацевтически приемлемой кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые кислоты включают в себя неорганические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, йодисто-водородную и азотную кислоты, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоты. Фармацевтически приемлемые основания включают в себя гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия) и щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния) и органические основания, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
Другие предпочтительные соли по изобретению представляют собой четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом атома N. X- может быть анионом различных минеральных кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X- представляет собой хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
Используемый здесь Ν-оксид образован из третичных основных аминов или иминов, присутствующих в молекуле, с использованием подходящего окислительного агента.
- 5 010568
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) К6 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более циклоалкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной и нитрильной группой;
группы формулы
в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкильной, циклоалкильной, низшей галогеналкильной, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, гидроксикарбонильной, алкоксикарбомильной и нитрильной группой при условии, что, когда р, т и о одновременно равны нулю, С не является необязательно замещенной арильной группой, и при условии, что данное соединение не является одним из
2,6-дипиридин-4-илпиримидин-4-амина, 4-(3-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2,5-диметоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(5-метокси-2-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2-метокси-5-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2-хлор-5-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина и 4-(2,5-диметиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из фурильной, тиенильной, тиазолильной, оксазолильной, пиразинильной, пиразолильной, пиридазинильной, имидазолильной, триазолильной, пиримидинильной и пиридильной группы, которая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкокси и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила, более предпочтительно, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из фурильной, тиенильной, пиразолильной, триазолильной, тиазолильной и пиридильной группы, которая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из фурильной, тиенильной и пиразолильной группы, которая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила.
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет собой незамещенную фурильную группу.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К2 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиразолильной, фурильной, тиазолильной, оксазолильной, пиридильной, пиримидинильной, пиразинильной, пиридазинильной, тиенильной, имидазолильной и триазолильной группы, которая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К2 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиразолильной, фурильной, тиазолильной, пиридильной, тиенильной и триазолильной группы, которая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкокси и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила, более предпочтительно, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и линейного или разветвленного, необязательно замещенного низшего алкила.
- 6 010568
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К4 и К6 независимо представляют собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена;
группы формулы
в которой о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкоксигруппой;
К5 представляет собой атом водорода.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К4 и К6 независимо представляют собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной низшей алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена;
группы, выбранной из циклоалкильной, фенилалкильной, гетероарилалкильной, феноксиалкильной и гетероарилоксиалкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более низшей алкоксигруппой или одной или более низшей алкильной группой;
К5 представляет собой атом водорода.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К3 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из групп формулы -СОК4; где К4 представляет собой группу формулы
в которой η представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
С представляет собой группу, выбранную из фенильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более низшей алкоксигруппой или одной или более низшей алкильной группой.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет собой 2-фурильную группу и К2 представляет собой пиразолильную группу, которая необязательно замещена одной или более низшей алкильной группой.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой 2-фурильную группу, К2 представляет собой пиразолильную группу, которая необязательно замещена одной или более низшей алкильной группой, и К3 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из групп формулы -СОК4; где К4 представляет собой группу формулы
в которой η представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
С представляет собой группу, выбранную из фенильной или гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более низшей алкоксигруппой.
Отдельные индивидуальные соединения изобретения включают в себя:
2- (2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 1); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 2); М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 3);
М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид (соединение 4); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид (соединение 5); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид (соединение 6); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбоксамид (соединение 7); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид (соединение 8);
3- циклопентил-Ы-[2-(2-фурил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 9); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 10); 2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
11);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамид (соединение 12);
(28)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилциклопропанкарбоксамид (со- 7 010568 единение 13);
3.3.3- трифтор-Н-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 14);
3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 15);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-метил-3-фенилпропанамид (соединение 16); М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид (соединение 17); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3 -илпропанамид (соединение 18); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид (соединение 19); (2Е)-3 -(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-( 1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]акриламид (соединение 20);
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин (соединение 21); Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 22); Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 23);
М-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид (соединение 24);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид (соединение 25);
М-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид (соединение 26);
3-циклопентил-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 27);
Ы-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 28);
2- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 29);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -фенилпропанамид (соединение 30);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид (соединение 31);
3- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]пропанамид (соединение 32);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид (соединение 33);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 34);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3 -илпропанамид (соединение 35);
2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 36); Ы-[2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 37); 2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 38);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 39); 2-(2-фурил)-6-[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]пиримидин-4-амин (соединение 40);
Ы-{2-(2-фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид (соединение
41);
2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-амин (соединение 42); М-{2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид (соединение 43);
2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин (соединение 44);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 45);
М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 46);
3.3.3- трифтор-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 47);
2-(5-бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 48); Ы-[2-(5-бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 49);
2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 50);
Ы-[2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 51); 2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 52);
Ы-[2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 53); М-[2-(2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 54);
2-(2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (соединение 55);
6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 56); Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 57);
- 8 010568
М-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 58);
3-циклопентил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 59); 3-фенил-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 60);
3.3.3- трифтор-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 61);
3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 62);
3-фенокси-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 63); Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 64); Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-илпропанамид (соединение 65);
(2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]акриламид (соединение 66);
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 67);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 68); Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 69);
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид (соединение 70);
2-(2-тиенил)-6-(1Н- 1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин (соединение 71);
Ы-[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 72);
Ы-[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 73);
3.3.3- трифтор-Ы-[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 74);
Ы-[2-(3-метил-2-тиенил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 75);
6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 76);
Ы-[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 77);
Ы-[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 78);
3.3.3- трифтор-Ы-[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 79); 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-амин (соединение 80);
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 81);
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 82);
6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин (соединение 83);
Ы-[6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 84); 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин (соединение 85);
Ы-[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 86); 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин (соединение 87); Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 88);
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 89);
2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (соединение 90);
Ы-[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 91); 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (соединение 92);
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 93);
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид (соединение 94);
2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин (соединение 95);
Ы-[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин (соединение 96); 6-(2-фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-амин (соединение 97);
Ν- [6-(2-фурил)-2-пиридин-2 -илпиримидин-4-ил] пропанамид (соединение 98);
2-(3 -метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин (соединение 99); №[2-(3-метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 100); 6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (соединение 101);
№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 102);
№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 103); 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (соединение 104); №х6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 105); №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 106); №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил] -3,3,3-трифторпропанамид (соединение 107);
2-пиридин-3 -ил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 108);
3.3.3- трифтор-№[2-пиридин-3-ил-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 109);
6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-иламин (соединение 110);
- 9 010568
М-[6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 111);
М-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 112); 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-амин (соединение 113); 6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин (соединение 114);
М-[6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 115); 6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 116);
М-[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 117);
2- (4-фторфенил)-Ы-[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 118); Ы-(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 119); (2К)-2-{[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол (соединение 120);
3- {[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол (соединение 121);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]этан-1,2-диамин (соединение 122); 2-(2-фурил)-Ы-[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 123); Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение
124);
2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[2-(пиридин-2-ил)этил]пиримидин-4-амин (соединение 125); 2-(2-фурил)6-(1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[2-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-4-амин (соединение 126); 2-(2-фурил)-Ы-(3-фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 127);
2- (2-фурил)-Ы-[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин (соединение 128);
Ы-(циклопропилметил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 129); (2К)-2-{ [6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол (соединение 130);
3- { [6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол (соединение 131); Ы-(2-аминоэтил)-Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амин (соединение 132); Ы-[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 133); Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение
134);
6-(1Н-пиразол-1 -ил)-Ы-(2-пиридин-3 -илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 135); 6-(1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 136); N-(3 -фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 137);
N-[3 -(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 138);
этил-6-( 1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 139); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]мочевина (*относительная трансконфигурация) (соединение 140);
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-пропилмочевина (соединение 141); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-изопропилмочевина (соединение 142); №циклопентил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина (соединение 143); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(4-метоксифенил)мочевина (соединение
144);
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(2-фенилэтил)мочевина (соединение 145); №бензил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина (соединение 146); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-метилбутанамид (соединение 147); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,3-диметилбутанамид (соединение 148); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклопентанкарбоксамид (соединение 149); 2-хлор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид (соединение 150); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид (соединение 151); 2-(4-фторфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид(соединение 152); №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-(3 -метоксифенил)ацетамид
153) ;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-(2-метоксифенил)ацетамид
154) ;
2-(3,4-дихлорфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение (соединение (соединение
155);
2-(1,3-дибензодиоксол-5-ил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 156);
2-(3,4-дигидроксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 157);
2-(2,5-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 158);
2-(4-хлор-3-метилфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 159);
- 10 010568
2-(3,5-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 160);
2-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 161);
2-[4-(циклобутилокси)-3-метоксифенил]-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] ацетамид (соединение 162);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-дифторметокси-3метоксифенил)ацетамид (соединение 163);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид (соединение 164);
2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 165);
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид (соединение 166); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензамид(соединение 167);
2.6- дифтор-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид (соединение 168); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фурамид (соединение 169); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]тиофен-2-карбоксамид (соединение 170); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]никотинамид (соединение 171); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]изоникотинамид (соединение 172); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-1-нафтамид (соединение 173); Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (соединение 174); (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4- ил]акриламид (соединение 175);
2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 176);
2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 177); М-[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 178);
2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 179);
М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 180);
2- (2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 181);
М-[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 182);
3- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид (соединение 183);
2.6- ди-2-фурилпиримидин-4-амин (соединение 184);
Ы-(2,6-ди-2-фурилпиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид (соединение 185); 6-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин (соединение 186); 2-(5-метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 187); 6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин (соединение 188);
2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 189);
6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 190);
2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 191);
2-(2-фурил)-Ы-метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 192);
Ы-(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 193);
Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение
194);
Ы-(циклопропилметил)-6-(2-фурил)-2-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 195);
Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение
196);
6-(2-фурил)-Ы-(2-пиридин-3 -илэтил)-2-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (соединение 197);
6-(2-фурил)-Ы-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (*относительная трансконфигурация) (соединение 198);
этил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 199); циклопентилметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 200); бензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 201);
3.4- диметоксибензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 202); пиридин-3-илметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 203);
4- метоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 204); и
3.4- диметоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат (соединение 205). Особенный интерес представляют:
2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
- 11 010568
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбоксамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид;
3-циклопентил-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
2- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамид;
3,3,3-трифтор-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-метил-3-фенилпропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3 -илпропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид; (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]акриламид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид; Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид; 3-циклопентил-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид; Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
2- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]ацетамид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -фенилпропанамид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид;
3- (3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]пропанамид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид; Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид; Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3 -илпропанамид; Ы-[2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-{2-(2-фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид; Ы-{2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид; Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(5-бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
Ы-[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид;
Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-3 -илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид; Ы-[2-(3-метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-метилбутанамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклопентанкарбоксамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-(3 -метоксифенил)ацетамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фурамид;
Ы-[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
Ы-(2,6-ди-2-фурилпиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид.
Дополнительные соединения настоящего изобретения включают в себя следующие:
Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)-2-метиламиноацетамид (соединение 206);
2-диметиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 207);
2-метиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 208);
2-диэтиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
- 12 010568
209) ;
М-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение
210) ;
Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-илпропионамид (соединение
211);
6-2-диметиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
212);
2-диметиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
213);
2-диметиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 214);
2-диметиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 215);
2-диметиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 216); 2-диметиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 217);
2-диметиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фуран-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 218);
2-диметиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 219); 2-диметиламино-Ы-(6-пиразол-1-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 220); 2-диметиламино-Ы-(6-тиазол-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 221); 2-диметиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 222);
2-диметиламино-Ы-(6-пиридин-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 223); 2-диметиламино-Ы-(6-пиразол-1-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 224); 2-диметиламино-Ы-(6-тиазол-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 225); 2-диметиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 226);
2-диметиламино-Ы-(6-пиридин-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 227);
2-диметиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
228);
2-диметиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 229); 2-диметиламино-Ы-(2-тиофен-2-ил-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 230); 2-диметиламино-Ы-(2-тиазол-2-ил-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 231); 2-диметиламино-Ы-(2-пиридин-2-ил-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 232); 2-диметиламино-Ы-(6-пиразол-1-ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 233); 2-диметиламино-Ы-(6-тиазол-2-ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 234); 2-диметиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 235);
2-диметиламино-Ы-(6-пиридин-2-ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 236); 2-диметиламино-Ы-(2-оксазол-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 237); 2-диметиламино-Ы-(2-оксазол-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 238); 2-диметиламино-Ы-[2-оксазол-2-ил-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 239);
2-диметиламино-Ы-(2-оксазол-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 240);
2-диметиламино-Ы-[6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 241);
2-метиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
242);
2-метиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 243);
2-метиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 244);
2-метиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение
245);
2-метиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 246); 2-метиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 247); 2-метиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фуран-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 248);
2-метиламино-Ы-(2-фуран-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 249); 2-метиламино-Ы-(6-пиразол-1-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 250); 2-метиламино-Ы-(6-тиазол-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 251);
2-метиламино-Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 252);
- 13 010568
2-метиламино-№(6-пиридин-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 253); 2-метиламино-№(6-пиразол-1-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 254); 2-метиламино-№(6-тиазол-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 255);
2-метиламино-№[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид (соединение 256);
2-метиламино-№(6-пиридин-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 257); №[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение
258);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 259);
№[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение
260);
№(2-фуран-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 261); №[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фуран-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 262);
№(2-фуран-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 263); №(6-пиразол-1-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 264); 2-пиридин-3-ил-№(6-тиазол-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 265);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид (соединение 266);
2-пиридин-3-ил-№(6-пиридин-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 267); №(6-пиразол-1-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 268); 2-пиридин-3-ил-№(6-тиазол-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 269);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 270);
2-пиридин-3-ил-№(6-пиридин-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)ацетамид (соединение 271); №[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение
272);
№[2-(фуран-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 273); №[2-(тиофен-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 274); №[2-(тиазол-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 275); №[2-(пиридин-2-ил)-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 276); №(6-пиразол-1 -ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3 -илацетамид (соединение 277); №(6-тиазол-2-ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 278);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 279);
№(6-пиридин-2-ил-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 280); №(2-оксазол-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 281); №(2-оксазол-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 282);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-2-оксазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид (соединение 283);
№(2-оксазол-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 284); №[6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 285);
№[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиразол-1 -илпиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3-илпропионамид (соединение 286);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-2-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3илпропионамид (соединение 287);
№[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 288):
№(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1 -илпиримидин-4-ил)-3 -пиридин-3 -илпропионамид (соединение 289); №(2-фуран-2-ил-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 290);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фуран-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 291);
№(2-фуран-2-ил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 292); №(6-пиразол-1-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 293); 2-пиридин-3-ил-№(6-тиазол-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)пропионамид (соединение 294);
№[6-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илпропионамид (соединение 295);
2-пиридин-3-ил-№(6-пиридин-2-ил-2-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)пропионамид (соединение 296); №(6-пиразол-1-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-илпропионамид (соединение 297); 2-пиридин-3-ил-№(6-тиазол-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)пропионамид (соединение 298);
- 14 010568
Ы-[6-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илпропионамид (соединение 299) и
2-пиридин-3-ил-Ы-(6-пиридин-2-ил-2-тиазол-2-илпиримидин-4-ил)пропионамид (соединение 300).
Соединения настоящего изобретения можно получить при помощи одного из способов, описанных ниже.
Соединения формулы (I) и, в частности, соединения формулы (УШа) или (РХа), где К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, и К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом азота, могут быть получены, как показано на схеме 1.
Карбоксиамидины формулы (II), где К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с карбоксиамидиновой группой через атом углерода, могут быть получены взаимодействием нитрила формулы (XXXI) с триметилалюминием и хлоридом аммония в растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, при температуре от 80 до 120°С. Они также могут быть получены взаимодействием нитрила формулы (XXXI) с метоксидом натрия в метаноле при комнатной температуре, с последующим взаимодействием с хлоридом аммония при той же температуре.
Карбоксиамидины формулы (II) могут взаимодействовать с диэтилмалонатом в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением пиримидин-4,6-диолов формулы (III).
Полученные пиримидин-4,6-диолы формулы (III) могут взаимодействовать с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или их смесь, в растворителе, таком как оксихлорид фосфора, бензол или толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением 4,6-дихлорпиримидиновых соединений формулы (IV). Необязательно, присутствие основания, такого как диметиламиноанилин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, может быть необходимым на данной стадии реакции.
Взаимодействие 4,6-дихлорпиримидиновых соединений формулы (IV) с гидроксидом аммония в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран, при температуре от 80 до 140°С дает 6-хлорпиримидин-4-амины формулы (V).
Полученные 6-хлорпиримидин-4-амины формулы (V) взаимодействуют с соединением формулы К2-Н, где К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом азота, с получением соединений формулы (^1^), которые представляют собой частный случай соединений формулы (I) по изобретению. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, при температуре от 60 до 140°С.
Соединения формулы ('ΫΊ^Πα) можно ацилировать с помощью хлорангидрида кислоты и основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофу
- 15 010568 ран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (1Ха), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I) по изобретению. Соединения формулы (1Ха) можно также получить взаимодействием амина (УШа) с ангидридом при температуре от 80 до 160°С.
4,6-Дихлорпиримидиновые соединения формулы (1У) можно также превратить в
4-хлорпиримидины формулы (Ха) взаимодействием с соединением формулы К2-Н, где К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом азота. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, при температуре от 60 до 140°С.
Полученные 4-хлорпиримидины формулы (Ха) можно превратить в соединения формулы (УШа) по изобретению взаимодействием с гидроксидом аммония в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран, при температуре от 80 до 140°С.
Альтернативно, соединения формулы (УШа) по изобретению также могут быть получены из соединений формулы (1Ха) взаимодействием с минеральной кислотой, такой как соляная или серная кислота, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или изопропиловый спирт, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (1Ха) по изобретению могут быть получены взаимодействием соединений формулы (XII) с соединениями формулы К2-Н, где К2 такой, как определено выше. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, при температуре от 60 до 140°С.
Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединений 6-аминопиридин-4-ола формулы (У1) взаимодействием с карбоновой кислотой формулы К4СООН, где К4 такой, как определено выше, в присутствии хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или тионилхлорид, при температуре от 60 до 120°С.
Соединения 6-аминопиридин-4-ола формулы (У!), в свою очередь, получают взаимодействием карбоксиамидинов формулы (II) с этилцианоацетатом. Реакцию проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (I) и, в частности, соединения формулы (УШЬ) или ДХЬ), где К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом азота, и К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, могут быть получены, как показано на схеме 2.
Схема 2
к'н
Аминонитрилы формулы (XIУ) могут быть получены взаимодействием нитрилов формулы (ХШ), где К2 такой, как определено выше, и ацетонитрила в присутствии основания, предпочтительно такого, как диизопропиламид лития или трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Полученные аминонитрилы (XIУ) взаимодействуют с тиомочевиной в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре от 60 до 140°С с получением 4-аминопиримидин-2-тиолов формулы (ХУ).
- 16 010568
4-Аминопиримидин-2-тиолы формулы (XV) могут взаимодействовать в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, диметилформамид или диметилсульфоксид, с метилиодидом или диметилсульфатом в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрид натрия, и при температуре от комнатной температуры до 80°С с получением 2-(метилтио)пиримидин-4аминов формулы (XVI).
2-(Метилтио)пиримидин-4-амины формулы (XVI) могут быть либо подвергнуты взаимодействию с окислительным агентом, предпочтительно м-хлорпербензойной кислотой, оксоном или монопероксифталатом магния, в растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или хлороформ, и при температуре от 0 до 70°С с получением 2-(метилсульфонил)пиримидин-4-аминов формулы (XVII), либо, альтернативно, они могут быть ацилированы хлорангидридом кислоты и основанием, таким как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением 2-(метилтио)пиримидин-4-амидов формулы (XXI).
2-(Метилсульфонил)пиримидин-4-амины формулы (XVII) можно превратить в соединения (УШЬ) по настоящему изобретению взаимодействием с соединениями формулы К1 -Н, где К? представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом азота. Реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, предпочтительно гидрида натрия, карбоната калия или карбоната цезия, и при температуре от 60 до 160°С. Обычно 2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амиды формулы (XXII) можно превратить в соединения (IXЬ) по настоящему изобретению, следуя той же методике.
2-(Метилтио)пиримидин-4-амиды формулы (XXI) могут взаимодействовать с окислительным агентом, предпочтительно м-хлорпербензойной кислотой, оксоном или монопероксифталатом магния, в растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или хлороформ, и при температуре от 0 до 70°С с получением 2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амидов формулы (XXII).
Наконец, соединения (УШЬ) по изобретению можно превратить в соединения (IXЬ) также по изобретению взаимодействием с хлорангидридом кислоты и основанием, таким как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (КЪ) могут быть также получены взаимодействием амина (УШЬ) с ангидридом при температуре от 80 до 160°С.
Обратная операция, по которой соединения формулы (ШЬ) превращаются в соединения формулы (УШЬ). также возможна и может быть осуществлена взаимодействием с минеральной кислотой, такой как соляная или серная кислота, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или изопропиловый спирт, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (I) и, в частности, соединения формулы УШс) или (Шс), где К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, и К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, могут быть получены, как показано на схеме 3.
Схема 3
Взаимодействие между метилкетонами формулы (XXIII), где К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, и диэтилкарбонатом может быть проведено в присутствии основания, предпочтительно гидрида натрия, в растворителе, таком как бензол, толуол, этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, и при температуре от 40 до 120°С с получением замещенных этил-3-оксопропаноатов формулы (XXIV).
Соединения пиримидин-4-ола формулы (XXV) могут быть получены из замещенных этил-3-оксопропаноатов формулы (XXIV) взаимодействием с карбоксиамидинами формулы (II) в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
- 17 010568
Соединения пиримидин-4-ола формулы (XXV) могут взаимодействовать с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или их смесь, в растворителе, таком как оксихлорид фосфора, бензол или толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением 4-хлорпиримидинов формулы (ХЬ). Необязательно, присутствие основания, такого как диметиламиноанилин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, может быть необходимым на данной стадии реакции.
Соединения формулы (VI11с) по настоящему изобретению могут быть получены из 4-хлорпиримидинов формулы (ХЬ) взаимодействием с гидроксидом аммония в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран, при температуре от 80 до 140°С.
Наконец, соединения формулы (1Хс) по настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (УШс) ацилированием хлорангидридом кислоты и основанием, таким как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (1Хс) могут также быть получены взаимодействием амина (УШс) с ангидридом при температуре от 80 до 160°С.
Соединения формулы (УШс) также могут быть получены из соединений формулы (1Хс) взаимодействием с минеральной кислотой, такой как соляная или серная кислота, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или изопропиловый спирт, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (УШс) и (1Хс), где К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, и К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, также могут быть получены, как показано на схеме 4.
Схема 4
Реакцию Судзуки между 4-аминопиримидинами формулы (IV), (V) или (Х11) формулы (ХХ1Х), где К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную и бороновой кислотой группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол или толуол, необязательно в присутствии воды, при температуре от 60 до 120°С с основанием, таким как карбонат натрия или калия, и палладиевым(0) катализатором, таким как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0).
Реакцию Стилле между 4-аминопиримидинами формулы (IV), (V) или (Х11) и оловоорганическим производным формулы (ХХХ), где К2 представляет собой моноциклическую или полициклическую гете роарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол или толуол, необязательно в присутствии воды, при температуре от 60 до 120°С с основанием, таким как карбонат натрия или калия, и катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II).
4-Хлорпиримидиновые соединения формулы (ХЬ) можно превратить в соединения формулы (УШс) взаимодействием с гидроксидом аммония в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран, при температуре от 80 до 140°С.
- 18 010568
Наконец, соединения формулы (1Хс) по настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (УШс) ацилированием хлорангидридом кислоты и основанием, таким как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (1Хс) также могут быть получены взаимодействием амина (УШс) с ангидридом при температуре от 80 до 160°С.
Соединения формулы (УШс) также могут быть получены из соединений формулы (1Хс) взаимодействием с минеральной кислотой, такой как соляная или серная кислота, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или изопропиловый спирт, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (УШб) и (1X6), где Я1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, и Я2 представляет собой замещенную гетероциклическую группу, могут быть получены, как показано на схеме 5.
Схема 5
Замещенные 4-хлор-2-(2-гетероарил)пиримидины формулы (Х6) могут быть получены взаимодействием соответствующих незамещенных 4-хлор-2-(2-гетероарил)пиримидинов формулы (Хс). Когда гетероарильная группа представляет собой фурильную группу, реакцию, предпочтительно, проводят в Ν-хлорсукцинимиде (Х=хлор) или Ν-бромсукцинимиде (Х=бром) с растворителем, таким как диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от 40 до 100°С. Альтернативно, галогенирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из С12, Вг2, §ОС12 и §ОВг2.
4-Хлорпиримидиновые соединения формулы (Х6) можно превратить в соединения формулы (УШ6) взаимодействием с гидроксидом аммония в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран, при температуре от 80 до 140°С.
Наконец, соединения формулы (1Х6) по настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (УШ6) ацилированием хлорангидридом кислоты и основанием, таким как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или пиридин, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (1Х6) также могут быть получены взаимодействием амина (УШ6) с ангидридом при температуре от 80 до 160°С.
Соединения формулы (УШ6) также могут быть получены из соединений формулы (1Х6) взаимодействием с минеральной кислотой, такой как соляная или серная кислота, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или изопропиловый спирт, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Карбаматы формулы (ХХУ1) и мочевины формулы (ХХ) можно синтезировать так, как показано на схеме 6.
Схема 6
Карбаматы формулы (ХХУ1) получают взаимодействием соединения формулы (VIII) с соединением формулы Ζ-СООЯ4, где Ζ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, предпочтительно хлора, или группу, выбранную из этокси, метокси, п-нитрофенокси и имидазолила. Реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид или диметилформамид, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия или гидроксида натрия, при температуре от -70 до 100°С.
Соединения формулы (VIII) можно также превратить в мочевины формулы (ХХ), где Я5 представ
- 19 010568 ляет собой атом водорода, взаимодействием с изоцианатом формулы К4-Ы=С=О в растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, при температуре от комнатной температуры до 140°С.
Синтез аминов формулы (XXVII) можно проводить, следуя схеме 7.
Схема 7
(ХаилиХЬ) (XXVII)
Когда К1 представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, соединенную с пиримидиновым кольцом через атом углерода, соединения формулы (XXVII) могут быть получены из соединений формулы (X;·! и XЬ) взаимодействием с амином формулы К.'Ан2. Реакцию проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пентанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии основания, такого как избыток реагирующего амина кАн2 или карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, и при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Если определенные группы К1 -К5 чувствительны к химической реакции в условиях вышеописанных способов или не совместимы с упомянутыми способами, можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например см. Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи1к ίη Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс СНет151гу. 31'1 Εάίίίοη, Ιοίιη ^11еу&8оп§ (1999). Возможно, что снятие защиты будет последней стадией синтезов соединений формулы (I).
Соединения формулы (XIII), (XXIII), (XXIX), (XXX) и (XXXI) представляют собой известные соединения или могут быть получены по аналогии с известными способами.
В частности, соединения формулы (XXIX) и (XXX) могут быть получены способами, описанными в Тугге11, Е.; Вгоокек, Р.; 8уШЬе818, 2003, 4, 469-483; СоиФеР С. 8уШ11е11с Соттишсайощ 1996, 26 (19), 3543-3547 и НаобЬоок о£ От^атра^^ит Скет181гу £ог Огдашс БунИе^к, Т\го Vο1ите 8е1 ЕбПеб Ьу Εί-сЫ №щк11г 1о1т ^куй-Бога, 2002.
Фармакологическая активность
Оценка связывания конкурентного радиолиганда аденозинового рецептора подтипа 2А
Человеческие мембраны из рекомбинантных рецепторов А2а приобретали от Кесер1ог Вю1оду, Шс. (И8А).
Конкурентные анализы проводили инкубацией мембран из рецепторов 1А2а, трансфицированных в клетки НЕК293, [3Η]ΖΜ241385 в качестве радиолиганда, буфер (50 мМ Тпк-НС’1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТА, 2 ед./мл аденозиндеаминазы) и немеченый лиганд в полном объеме 0,2 мл в течение 90 мин при 25°С. ΝΕί.Ά использовали для определения неспецифического связывания. Фильтрование через 8с111е1с11ег&8с1ше11 СР/52 фильтры (предварительно пропитанный 0,5% полиэтиленимин) в харвестере клеток ВгаЫек Несвязанный радиолиганд удаляли с помощью 83 мл ледяного 50 мМ Тпк-НС’1 (рН 7,4), 0,9% №С1.
Что касается сродства связывания рецептора А2А, антагонисты рецептора А2А данного изобретения могут иметь КС, менее чем 10 мкМ. В одном варианте осуществления данного изобретения антагонисты рецептора А2А имеют КС, менее чем 1 мкМ. В другом варианте осуществления КС, составляет менее чем 0,25 мкМ (т.е. 250 нМ).
Производные пиримидин-4-амина данного изобретения полезны для лечения или предотвращения заболеваний, про которые известно, что они поддаются улучшению при лечении антагонистом аденозинового рецептора, в частности заболеваний, про которые известно, что они поддаются улучшению при лечении антагонистом аденозинового рецептора А2А. Такие заболевания представляют собой, например, ишемию, суправентрикулярную аритмию, острую почечную недостаточность, нарушение реперфузии миокарда, аллергические реакции, включая, но не ограничиваясь ими, риниты, крапивницу, артриты склеродермы, другие аутоиммунные болезни, воспалительные заболевания внутренних органов, астму, сахарный диабет, ожирение, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, дистонии, такие как синдром усталых ног, дискинезии, такие как дискинезии, вызванные продолжительным использованием нейролептических или допаминергических лекарственных средств, или расстройства сна.
Соответственно, производные пиримидин-4-амина данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такое соединение и/или его соль, можно использовать в способе лечения заболеваний организма человека, который включает введение пациенту, требующему такого лечения, эффективного количества производного пиримидин-4-амина данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно производное пиримидин-4-амина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель или разбавитель. Активный ингредиент может содержать от 0,001 до 99 мас.%, пред
- 20 010568 почтительно от 0,01 до 90 мас.%, композиции в зависимости от природы состава и того, должно ли быть дополнительное разбавление перед применением. Композиции, предпочтительно, делают в форме, подходящей для перорального, местного, назального, ректального, подкожного или инъекционного введения.
Фармацевтически приемлемые наполнители, которые смешивают с активным соединением или солями таких соединений с образованием композиций данного изобретения, хорошо известны рег ке, и фактические использованные наполнители зависят ППег а11а от назначенного способа введения композиций.
Композиции данного изобретения предпочтительно адаптированы для инъекционного или рег о5 введения. В данном случае композиции для перорального введения могут иметь форму таблеток, ретард таблеток, подъязычных таблеток, капсул, ингаляционных аэрозолей, ингаляционных растворов, сухого порошка для ингаляции или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, причем все они содержат соединение изобретения; такие препараты можно изготавливать способами, хорошо известными в технике.
Разбавители, которые можно использовать в приготовлении данных композиций, включают в себя такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, вместе с окрашивающими или ароматизирующими агентами, если требуется. Таблетки или капсулы могут удобно содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентного количества его соли.
Жидкая композиция, адаптированная для перорального применения, может быть в виде растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения в сочетании, например, с сахарозой с образованием сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое активное соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с водой вместе с суспендирующим или ароматизирующим агентом.
Композиции для парентеральной инъекции можно приготовить из растворимых солей, которые могут быть или не быть лиофилизованными и которые могут быть растворенными в свободной от пирогена водной среде или другой соответствующей жидкости для парентеральной инъекции.
Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне от 2 до 2000 мг активного ингредиента в день. Дневную дозу можно вводить за одно или более применений, предпочтительно от 1 до 4 применений в день.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Указанные примеры даны только для иллюстрации и не могут быть истолкованы как ограничение.
Синтезы соединений данного изобретения и промежуточных соединений для использования здесь иллюстрируются следующими примерами (1-205), включая получение промежуточных соединений 1-83, которые не ограничивают область изобретения каким-либо образом.
Общее.
Реагенты, исходные вещества и растворители заказывали у коммерческих поставщиков и использовали в полученном виде. Концентрация относится к упариванию в вакууме с использованием роторного испарителя ВисЫ. Продукты реакции очищали, когда было необходимо, с помощью флэшхроматографии на силикагеле (40-63 мкм) указанной системой растворителей. Спектроскопические данные регистрировали на спектрометре Уапап Сетш 200, спектрометре Уапап Сетш 300, спектрометре Уапап Яоуа 200 и спектрометре Вгискег ΌΡΧ-250. Температуры плавления регистрировали на приборе ВисЫ 535. ВЭЖХ-МС выполняли на приборе СШоп, оборудованном поршневым насосом СШоп 321, вакуумным дегазатором СШоп 864, жидкостным манипулятором СПкоп 215, инжекционным модулем С11коп 189, СШоп Уа1уета1е 7000, делителем 1/1000, подпиточным насосом СШоп 307, детектором с диодной матрицей С11коп 170 и детектором Т11егтос.|ие51 РшЫдап аОа. Полупрепаративные очистки выполняли, используя колонку с обращенной фазой 8>утте1гу С18 (100 Δ, 5 мкм, 19x100 мм, полученной от ^ЛТЕК8), и смесями вода/формиат аммония (0,1%, рН 3) и ацетонитрил/формиат аммония (0,1%, рН 3) в качестве подвижной фазы.
Промежуточное соединение 1. 2-Фуранкарбоксамидин (НС1).
К раствору метоксида натрия (55,5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 2-фуронитрил (5,0 г, 53,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученному раствору медленно добавляли хлорид аммония (3,14 г, 58,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 68 ч. Полученную суспензию фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали этиловым эфиром (3x25 мл), получая 7,5 г (96%) 2-фуранкарбоксамидина (НС1).
δ (200 МГц, ДМСО-δ..): 6,88-6,86 (м, 1Н); 7,89 (д, 1=3,8 Гц, 1Н); 9,22 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 2. 2-(2-Фурил)пиримидин-4,6-диол.
К раствору этоксида натрия (0,191 моль) в этаноле (90 мл) медленно добавляли промежуточное соединение 1 (5,6 г, 38,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли диэтилмалонат (4,87 г, 30,4 ммоль). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 32 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в воде (100 мл)
- 21 010568 и подкисляли 5н. соляной кислотой до рН 6. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (50 мл), этанолом/этиловым эфиром (4:1, 25 мл), этиловым эфиром (2x25 мл).
2-(2-Фурил)пиримидин-4,6-диол получали (4,1 г, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-й6): 5,00 (с, 1Н); 6,60-6,70 (м, 1Н); 7,40 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,80 (с, 1Н). Промежуточное соединение 3. 4,6-Дихлор-2-(2-фурил)пиримидин.
Суспензию промежуточного соединения 2 (3,0 г, 16,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,85 г, 29,8 ммоль) в оксихлориде фосфора (17 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и медленно добавляли метиленхлорид (50 мл) и лед. Органический слой промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл), насыщенным раствором соли и сушили (№ь8О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4,6-дихлор-2-(2-фурил)пиримидин (3,15 г, 87%) в виде серого твердого вещества.
δ (300 МГц, СОС13): 6,63-6,61 (м, 1Н); 7,22 (с, 1Н); 7,46 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,68 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 4. 6-Хлор-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин.
Суспензию промежуточного соединения 3 (2,0 г, 9,3 ммоль) в метаноле (14 мл) и 30% гидроксиде аммония (27 мл) нагревали в реакторе под давлением в течение 20 ч. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (25 мл), этиловым эфиром (25 мл) и сушили.
6-Хлор-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин получали (1,48 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СОС13): 5,21 (уш.с, 2Н); 6,31 (с, 1Н); 6,54 (м, 1Н); 7,28 (д, Л=3,7 Гц, 1Н); 7,58 (с, 1Н). Пример 1. 2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
К раствору промежуточного соединения 4 (1,0 г, 5,1 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли пиразол (0,7 г, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (3,34 г, 10,2 ммоль). Смесь нагревали при 85°С в течение 21 ч. Раствор выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (3%), с получением 2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол1-ил)пиримидин-4-амин (0,64 г, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 5,12 (уш.с, 2Н); 6,48-6,46 (м, 1Н); 6,57-6,55 (м, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,31 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,75 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 8,63 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).
Пример 2. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,30 г, 1,32 ммоль), в метиленхлориде (7 мл) добавляли пиридин (0,21 г, 2,64 ммоль) и ацетилхлорид (0,21 г, 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и добавляли еще пиридин (52, мг, 0,66 ммоль) и ацетилхлорид (52 мг, 0,66 ммоль). Реакцию дополнительно оставляли на 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали 10% гидроксидом натрия (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (№ь8О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (1:3) приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,33 г, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,25 (с, 3Н); 6,51-6,49 (м, 1Н); 6,61-6,58 (м, 1Н); 7,36-7,34 (м, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,21 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,65-8,63 (м, 1Н).
Пример 3. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,34 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4
- 22 010568 ил]пропанамида (0,35 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, С‘1)С‘1;): 1,28 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,48 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,50-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 4. Ы-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,10 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамида (90 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,28 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,58 (И, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,60 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 7,36 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,65-7,63 (м, 1Н); 7,80-7,78 (м, 1Н); 8,08 (уш.с, 1Н); 8,64-8,61 (м, 2Н).
Пример 5. Л-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 10:90 до 15:85) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамида (25 мг, 6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС1;): 1,35 (с, 9Н); 6,49-6,47 (м, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,36-7,35 (м, 1Н); 7,64-7,63 (м, 1Н); 7,78-7,77 (м, 1Н); 8,19 (уш.с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,66 (с, 1Н).
Пример 6. Л-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамида (0,10 г, 39%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОСЬ): 0,98-0,91 (м, 2Н); 1,20-1,13 (м, 2Н); 1,59-1,51 (м, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,64-7,63 (м, 1Н); 7,77 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 8,42 (уш.с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 7. М-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбоксамида (0,14 г, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОСЬ): 2,50-1,93 (м, 6Н); 3,22 (кв, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 7,97 (уш.с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,63 (с, 1Н).
Пример 8. Л-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклогексанкарбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в при- 23 010568 мере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]циклогексанкарбоксамида (0,20 г, 91%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,00-1,26 (м, 10Н); 2,35-2,23 (м, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,34 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,63-7,62 (м, 1Н); 7,78 (м, 1Н); 8,14 (уш.с, 1Н); 8,63-8,59 (м, 2Н).
Пример 9. 3-Циклопентил-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 1:9 до 2:8) в качестве элюента приводила к получению 3-циклопентил-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,29 г, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,18-1,07 (м, 2Н); 1,86-1,51 (м, 9Н); 2,43 (т, 1=7,4 Гц, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,1 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 7,34 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,63-7,62 (м, 1Н); 7,80-7,79 (м, 1Н); 8,16 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,63 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 10. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2(4-метоксифенил)ацетамида (63 мг, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,73 (с, 2Н); 3,82 (с, 3Н); 6,50-6,48 (м, 1Н); 6,58-6,56 (м, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 6,94 (с, 1Н); 7,32-7,23 (м, 3Н); 7,61-7,60 (м, 1Н); 7,80-7,79 (м, 1Н); 8,06 (уш.с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 11. 2-(3,4-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (80 мг), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (87 мг, 61%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,73 (с, 2Н); 3,90 (с, 6Н); 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,59-6,56 (м, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 6,88 (с, 2Н); 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,10 (уш.с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 12. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3фенилпропанамида (0,27 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 3,08 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 6,51-6,49 (м, 1Н); 6,60-6,57 (м, 1Н); 7,35-7,22 (м, 6Н); 7,62 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,11 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,64(м, 1Н).
Пример 13. (28)-№[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилциклопропанкарбоксамид
- 24 010568
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению (28)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида (0,23 г, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,49-1,40 (м, 1Н); 1,86-1,75 (м, 2Н); 2,71-2,63 (м, 1Н); 6,50-6,49 (м, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,14-7,11 (м, 2Н); 7,34-7,19 (м, 4Н); 7,61 (м, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 8,59-8,58 (м, 2Н); 8,63 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 14. 3,3,3-Трифтор-Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
К раствору 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (0,21 г, 1,65 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) добавляли оксалилхлорид (0,21 г, 1,65 ммоль) и каталитическое количество ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до 0°С и при данной температуре добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (125 мг, 0,55 ммоль), и пиридина (123 г, 1,65 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и разбавляли метиленхлоридом (8 мл). Органический слой промывали водой (2x8 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл), сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (1:4) приводила к получению 3,3,3-трифтор-М-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,16 г, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,33 (кв, 1=10,0 Гц, 2Н); 6,52-6,50 (м, 1Н); 6,61-6,59 (м, 1Н); 7,36 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,64-7,63 (м, 1Н); 7,82-7,81 (м, 1Н); 8,40 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,65-8,63 (м, 1Н).
Пример 15. 3 -(3,4-Диметоксифенил)-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (от 3:7 до 2:3) в качестве элюента приводила к получению 3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-[2-(2фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,27 г, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,71 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,02 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,86 (с, 3Н); 6,50 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,59 (дд, 11=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,80-6,76 (м, 3Н); 7,34 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,62 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,81 (дд, Л=1,1 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,07 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,64 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 16. Л-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-метил-3-фенилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2-метил-3-фенилпропанамида (0,14 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,29 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); 2,79-2,62 (м, 2Н); 3,16-3,08 (м, 1Н); 6,51-6,49 (м, 1Н);
- 25 010568
6,59-6,57 (м, 1Н); 7,34-7,16 (м, 6Н); 7,62 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,97 (уш.с, 1Н); 8,63-8,61 (м, 2Н). Пример 17. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (30:70) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамида (0,23 г, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СПСЪ): 2,91 (т, 2Н); 4,37 (т, 2Н); 6,50-6,49 (м, 1Н); 6,61-6,58 (м, 1Н); 7,01-6,94 (м, 3Н); 7,35-7,27 (м, 3Н); 7,64 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 18. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3 -илпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-илпропанамида (0,19 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, С‘1)С‘1;): 2,76 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 3,09 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,51-6,50 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,28-7,21 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,63-7,57 (м, 2Н); 7,81 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,54-8,47 (м, 2Н); 8,56 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 19. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамида (0,70 г, 23%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-66): 3,89 (с, 2Н); 6,65 (дд, П=2,6 Гц, 12=1,3 Гц, 1Н); 6,75 (дд, П=3,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,37 (дд, П=7,9 Гц, 12=4,8 Гц, 1Н); 7,49 (дд, П=3,5 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,77 (дт, П=7,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,91 (м, 1Н); 7,97 (м, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,48 (дд, П=4,8 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,55 (д, П=1,7 Гц, 1Н); 8,77 (д, П=2,6 Гц, 1Н); 11,50 (с, 1Н).
Пример 20. (2Е)-3-(3,4-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4ил] акриламид
Раствор 3,4-диметоксифенилакриловой кислоты (0,55 г, 2,64 ммоль) в тионилхлориде (4 мл) перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в метиленхлориде (2 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 мг, 0,88 ммоль), и пиридина (0,20 мг, 2,64 ммоль) в метиленхлориде (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 ч и разбавляли метиленхлоридом (8 мл). Органический слой промывали водой (2x8 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл), сушили (№ь8О.-|) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид/этанол (0,5%) приводила к получению (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]акриламида (0,70 г, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СПСЪ): 3,93 (с, 3Н); 3,94 (с, 3Н); 6,40 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 6,52-6,50 (м, 1Н); 6,61-6,59 (м,
- 26 010568
1Н); 6,90 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,06 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 7,16 (дд, Л=8,2 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,36 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,64-7,63 (м, 1Н); 7,76 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 7,82 (м, 1Н); 8,33 (уш.с, 1Н); 8,66-8,65 (м, 1Н); 8,69 (с, 1Н).
Пример 21. 6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин
К раствору промежуточного соединения 4 (2,0 г, 10,2 ммоль) в безводном ДМСО (50 мл) добавляли 3,5-диметилпиразол (1,97 г, 20,5 ммоль) и карбонат цезия (6,70 г, 20,6 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 9 ч. Раствор выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали водой (3x100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Ыа28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (от 3:7 до 1:1), с получением 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амина (1,86 г, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,29 (с, 3Н); 2,78 (с, 3Н); 5,10 (уш.с, 2Н); 6,00 (с, 1Н); 6,55-6,52 (м, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 7,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,58 (с, 1Н).
Пример 22. Ы-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,25 г, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,23 (с, 3Н); 2,29 (с, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 6,58-6,55 (м, 1Н); 7,24 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,61-7,60 (м, 1Н); 8,17 (уш.с, 1Н); 8,48 (с, 1Н).
Пример 23. Ы-[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2фурил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,26 г, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,29 (с, 3Н); 2,46 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,78 (с, 3Н); 6,03 (с, 1Н); 6,59-6,57 (м, 1Н); 7,25 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,62-7,61 (м, 1Н); 8,12 (уш.с, 1Н); 8,55(с, 1Н).
Пример 24. Ы-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамида (0,11 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,28 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,27 (с, 3Н); 2,56 (Е, 1=7,0 Гц, 1Н); 2,77 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 6,58-6,56 (м, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 7,62-7,61 (м, 1Н); 8,03 (уш.с, 1Н); 8,58 (с,1Н).
- 27 010568
Пример 25. Ν-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (15:85) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамида (95 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,34 (с, 9Н); 2,27 (с, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 6,57 (дд, П=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,25 (д, 1=0,9 Гц, 1Н); 7,62 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,14 (уш.с, 1Н); 8,62 (с, 1Н).
Пример 26. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамида (70 мг, 37%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 0,97-0,89 (м, 2Н); 1,21-1,13 (м, 2Н); 1,59-1,49 (м, 1Н); 2,26 (с, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 6,01 (с, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,24 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,39 (уш.с, 1Н); 8,52 (с, 1Н).
Пример 27. 3-Циклопентил-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/н-гексан (от 90% до чистого метиленхлорида) в качестве элюента приводила к получению 3-циклопентил-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,22 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,16-1,07 (м, 2Н); 1,83-1,51 (м, 9Н); 2,28 (с, 3Н); 2,42 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,24 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 8,16 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
Пример 28. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида (0,11 г, 4 6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,28 (с, 3Н); 2,76 (с, 3Н); 3,71 (с, 2Н); 3,82 (с, 3Н); 6,01 (с, 1Н); 6,55 (дд,
Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 7,26-7,20 (м, 3Н); 7,59-7,58 (м, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
- 28 010568
Пример 29. 2-(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил] ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(3,5диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,12 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,28 (с, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 3,71 (с, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 3,90 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 6,87 (с, 1Н); 6,88 (с, 1Н); 7,22 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,59 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,02 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
Пример 30. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/н-гексан (от 90% до чистого метиленхлорида) в качестве элюента приводила к получению Ν-[6-(3,5диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамида (0,23 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,29 (с, 3Н); 2,72 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 3,07 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 6,57-6,55 (м, 1Н); 7,34-7,18 (м, 6Н); 7,60 (м, 1Н); 8,15 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
Пример 31. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифаторпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамида (0,21 г, 49%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,29 (с, 3Н); 2,78 (с, 3Н); 3,30 (с, 1=10,0 Гц, 2Н); 6,04-6,02 (м, 1Н); 6,59-6,57 (м, 1Н); 7,28-7,24 (м, 1Н); 7,62-7,61 (м, 1Н); 8,30 (уш.с, 1Н); 8,50 (с, 1Н).
Пример 32. 3-(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению 3-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(3,5диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,18 г, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,70 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,77 (с, 6Н); 3,02 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 6,03 (с, 1Н); 6,58-6,55 (м, 1Н); 6,82-6,75 (м, 3Н); 7,23 (дд, 11=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,60 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,09 (уш.с, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
- 29 010568
Пример 33. Ы-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамида (0,21 г, 88%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,28 (с, 3Н); 2,78 (с, 3Н); 2,89 (т, 1-6,1 Гц, 2Н); 4,36 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 6,58-6,56 (м, 1Н); 7,00-6,93 (м, 3Н); 7,33-7,24 (м, 3Н); 7,62 (м, 1Н); 8,47 (уш.с, 1Н); 8,54(с, 1Н).
Пример 34. Ы-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3илацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,15 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2,5%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамида (55 мг, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 2,19 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 3,87 (с, 2Н); 6,20 (с, 1Н); 6,73 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,30 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,37 (дд, Л=7,7 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 7,79-7,74 (м, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,50-8,46 (м, 1Н); 11,41 (с, 1Н).
Пример 35. Ν-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3илпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2фурил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-илпропанамида (97 мг, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 2,23 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 2,97-2,81 (м, 4Н); 6,22 (с, 1Н); 6,73-6,71 (м, 1Н); 7,34-7,27 (м, 2Н); 7,71-7,66 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,42-8,39 (м, 1Н); 8,49 (м, 1Н); 11,13 (с, 1Н).
Пример 36. 2-(2-Фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (0,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,29 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,16 (с, 3Н); 5,10 (уш.с, 2Н); 6,57-6,55 (м, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,61 (м, 1Н); 8,39 (с, 1Н).
- 30 010568
Пример 37. №[2-(2-Фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Ν.<.Ν О
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 36 (0,19 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]пропанамида (0,20 г, 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,25 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,16 (с, 3Н); 2,45 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,59-6,57 (м, 1Н); 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,62-7,60 (м, 2Н); 8,12 (уш.с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н).
Пример 38. 2-(2-Фурил)-6-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (0,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,47 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,37 (с, 3Н); 5,10 (уш.с, 2Н); 6,26 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,60 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,528,51 (м, 1Н).
Пример 39. №[2-(2-Фурил)-6-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 38 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,17 г, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,36 (с, 3Н); 2,46 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 6,58 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,33-7,31 (м, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 8,11 (уш.с, 1Н); 8,51-8,49 (м, 2Н).
Пример 40. 2-(2-Фурил)-6-[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (0,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4амина (0,49 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 5,22 (уш.с, 2Н); 6,58 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 6,95 (с, 1Н); 7,32 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,62 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,70-8,69 (м, 1Н).
Пример 41. №{2-(2-Фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 40 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхло
- 31 010568 рид/н-гексан (от 90% до чистого метиленхлорида) в качестве элюента приводила к получению №{2-(2-фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамида (0,18 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,27 (т, Л=7,6 Гц, 3Н); 2,49 (кв, Л=7,6 Гц, 2Н); 6,60 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,73 (д, Л=2,7 Гц, 1Н); 7,35 (д, Л=3,3 Гц, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 8,18 (уш.с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,96 (м, 1Н).
Пример 42. 2-(2-Фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (0,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 1:9 до 3:7) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]пиримидин-4-амина (0,13 г, 16%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,84 (с, 3Н); 5,26 (уш.с, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 6,57-6,55 (м, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 7,22 (дд,
Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,61-7,60 (м, 1Н).
Пример 43. №{2-(2-Фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4ил}пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 42 (0,25 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №{2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамида (0,23 г, 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,48 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,84 (с, 3Н); 6,47 (с, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,28-7,26 (м, 1Н); 7,63 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,16 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н).
Пример 44. 2-(2-Фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (1,90 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (3%) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амина (1,64 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,51-6,49 (м, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 7,22 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 9,19 (с, 1Н).
Пример 45. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 44 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (79 мг, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-й6): 2,20 (с, 3Н); 6,78-6,76 (м, 1Н); 7,54 (д, 1=3,8 Гц, 1Н); 7,98 (уш.с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 9,60 (с, 1Н); 11,35 (с, 1Н).
- 32 010568
Пример 46. Ы-[2-(2-Фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 44 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (90 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-66): 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 2,51 (кв, 1=7,5 Гц, 3Н); 6,79-6,77 (м, 1Н); 7,57-7,54 (м, 1Н); 7,99-7,98 (м, 1Н); 8,41-8,39 (м, 2Н); 9,61 (с, 1Н); 11,30 (с, 1Н).
Пример 47. 3,3,3-Трифтор-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 44 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (2:3) в качестве элюента приводила к получению 3,3,3-трифтор-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,18 г, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-66): 3,76 (кв, 1=10,9 Гц, 2Н); 6,78-6,76 (м, 1Н); 7,57-7,55 (м, 1Н); 7,99-7,98 (м, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 9,61 (с, 1Н); 11,71 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 5. 4-Хлор-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин.
К раствору промежуточного соединения 3 (0,34 г, 1,57 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) добавляли пиразол (97 мг, 1,43 ммоль) и карбонат цезия (0,51 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 7 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали водой (2x25 мл) и этиловым эфиром, получая 4-хлор-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин (0,21 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 6,58 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,65 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,45 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,86 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 8,67 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 6. 2-(5-Бром-2-фурил)-4-хлор-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин.
К раствору промежуточного соединения 5 (1,0 г, 4,0 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0,78 г, 4,4 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили Ща28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,67 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н).
δ (300 МГц, СЛС13): 6,54-6,55 (м, 2Н); 7,37-7,38 (м, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 7,81-7,82 (м, 1Н); 8,66-8,67 (м,
Пример 48. 2-(5-Бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Суспензию промежуточного соединения 6 (0,70 г, 2,13 ммоль) в этаноле (22 мл) и 30% гидроксиде аммония (22 мл) нагревали при 120°С в реакторе под давлением в течение 2,30 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Полученный раствор промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили Ща28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (1:1) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,23 г, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 221,0-221,7°С.
δ (300 МГц, ДМСО-66): 6,58 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 6,81 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,34 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,37 (уш.с, 2Н); 7,85 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 8,66 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
- 33 010568
Пример 49. №[2-(5-Бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 48 (0,10 г, 0,33 ммоль), в ангидриде пропионовой кислоты (1,5 мл) нагревали при 140°С в течение 2 ч. Смесь выливали в лед и экстрагировали метиленхлоридом (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл), водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (1:1) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,10 г, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 199,5-200,3°С.
δ (300 МГц, ДМСО-66): 1,08 (т, 6=7,6 Гц, 3Н); 2,50 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,67 (дд, П=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,90 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,53 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 8,48 (с, 1 Н); 8,81 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 11,19 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 7. 4-Хлор-2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин.
К раствору промежуточного соединения 5 (1,0 г, 4,0 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,59 г, 4,4 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении.
4-Хлор-2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин (1,12 г, 99%) получали в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СПС13): 6,41 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,55 (дд, П=2,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 7,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 8,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 50. 2-(5-Хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 7 (1,17 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (1:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,48 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 209,9-211,0°С.
δ (300 МГц, ДМСО-сГ): 6,58 (дд, П=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,72 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 7,377,36 (м, 3Н); 7,85 (с, 1Н); 8,66 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
Пример 51. №[2-(5-Хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 50 (0,28 г), по методике, описанной в примере 49. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (3:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,23 г, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 189,3-190,1°С.
δ (300 МГц, ДМСО-66): 1,05 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,46 (кв, 1=7,6 Гц; 2Н); 6,64 (дд, П=2,8 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,78 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,92 (д, Л=1,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,78 (д, П=2,8 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 11,16 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 8. 5-Метил-2-фуранкарбоксамидин (НС1).
Указанное в заголовке соединение (3,71 г, 87%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 5-метил-2-фуронитрила (2,85 г), по методике, описанной для промежуточного соединения 1.
δ (300 МГц, ДМСО-сГ): 2,27 (с, 3Н); 6,36 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,64 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 8,49 (уш.с, 4Н).
- 34 010568
Промежуточное соединение 9. 6-Амино-2-(5-метил-2-фурил)пиримидин-4-ол.
К раствору промежуточного соединения 8 (3,71 г, 23 ммоль) и этилового эфира циануксусной кислоты (2,60 г, 23 ммоль) в бутаноле (25 мл) добавляли трет-бутоксид калия (5,45 г, 46 ммоль). Смесь перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 2 до 10%) в качестве элюента приводила к получению 6-амино-2-(5-метил-2-фурил)пиримидин-4-ола (1,96 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 2,19 (с, 3Н) 4,82 (с, 1Н) 6,16 (д, 1=3,3 Гц, 1Н) 6,41 (с, 2Н); 7,23 (д, 1=3,3 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 10. 6-Хлор-2-(5-метил-2-фурил)пиримидин-4-амин.
Суспензию промежуточного соединения 9 (2,45 г, 10,2 ммоль) и пентахлорида фосфора (2,12 г, 10,2 ммоль) в оксихлориде фосфора (7 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и медленно добавляли лед. Органический слой декантировали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили (Ла28О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этанол (8%) в качестве элюента приводила к получению 6-хлор-2-(5-метил-2-фурил)пиримидин-4-амина (0,28 г, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 2,35 (с, 3Н); 6,27 (с, 1Н); 6,28 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,05 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,32 (уш.с, 2Н).
Пример 52. 2-(5-Метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 10 (0,10 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (9:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (44 мг, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 2,23 (с, 3Н); 6,15-6,16 (м, 1Н); 6,42-6,43 (м, 1Н); 6,58 (с, 1Н); 7,05 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,11 (с, 2Н); 7,69 (с, 1Н); 8,50 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Пример 53. Л-[2-(5-Метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 52 (40 мг), по методике, описанной в примере 49. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат (4:1) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (11 мг, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 0,94 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,26 (с, 3Н); 2,36 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,24 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 6,51 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,25 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,80-7,78 (м, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,63 (дд, 1=2,8 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 11,00 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 11. 6-Амино-2-(2-фурил)пиримидин-4-ол.
К раствору метоксида натрия (44 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно добавляли промежуточное соединение 1 (1,60 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли этиловый эфир циануксусной кислоты (1,00 г, 8,8 ммоль). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде (20 мл) и подкисляли 5н. соляной кислотой до рН 6. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (20 мл).
6-Амино-2-(2-фурил)пиримидин-4-ол получали (0,79 г, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-а6): 5,01 (с, 1Н); 6,57 (с, 2Н); 6,69 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,91 (д, 1=1,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 12. Л-[6-Хлор-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид.
Раствор промежуточного соединения 11 (1,20 г, 6,78 ммоль) и ангидрида пропионовой кислоты
- 35 010568 (1,5 мл) в оксихлориде фосфора (12 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в метиленхлориде (50 мл), промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Органический слой сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали нпентаном (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, 80%) в виде коричневого твердого вещества.
δ (200 МГц, СЛС13): 1,26 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,49 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н); 6,59 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 8,10 (д, 1=1,71 Гц, 1Н); 8,38 (уш.с, 1Н).
Пример 54. Л-[2-(2-Фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид
К раствору промежуточного соединения 12 (1,20 г, 4,77 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (120 мл) добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (0,88 г, 7,15 ммоль), карбонат калия (1,31 г, 9,54 ммоль), воду (8 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,65 г, 2,38 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Сырую реакционную смесь фильтровали через СсШс® и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (от 1:6 до чистого этилацетата), с последующим выдерживанием в горячем ацетонитриле приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-пиридин-3илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,30 г, 21%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 251,8-253,2°С.
δ (200 МГц, ДМСО-бб): 1,10 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 2,50 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н) 6,75 (дд, Л=3,0 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,06 (д, 1=5,6 Гц, 2Н); 8,54 (с, 1Н); 8,81 (д, 1=5,6 Гц, 2Н); 11,21 (уш.с, 1Н).
Пример 55. 2-(2-Фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 54 (0,20 г, 0,687 ммоль), в этаноле (2 мл) добавляли 2н. соляную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Раствор разбавляли водой (10 мл) и добавляли 2н. гидроксид натрия до рН 10. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл), сушили (Ла28О4) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали этиловым эфиром, получая 2-(2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин (80 мг, 49%) в виде не совсем белого твер дого вещества.
Т.пл.: 232,7-233,1°С.
δ (200 МГц, СЛС13): 5,13 (уш.с, 2Н); 6,58 (дд, 11=3,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,37 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,64-7,63 (м, 1Н); 7,93 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); 8,77 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 13. Тиофен-2-карбоксамидин (НС1).
Указанное в заголовке соединение (12,7 г, 85%) получали в виде твердого вещества, исходя из тиофен-2-карбонитрила(10,0 г), по методике, описанной для промежуточного соединения 1.
δ (250 МГц, ДМСО-бб): 7,32 (м, 1Н); 8,13 (м, 1Н); 8,17 (м, 1Н); 8,94-8,33 (уш.с, 3Н).
Промежуточное соединение 14. 6-Амино-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ол.
Указанное в заголовке соединение (6,13 г, 76%) получали в виде коричневого твердого вещества, исходя из промежуточного соединения 13 (7,00 г), по методике, описанной для промежуточного соединения 11 (время реакции: 4 дня).
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 5,04 (уш.с, 1Н); 6,52 (уш.с, 2Н); 7,18 (уш.с, 1Н); 7,78 (уш.с, 1Н); 8,09 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 15. 6-Хлор-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин.
Суспензию промежуточного соединения 14 (6,30 г, 32,6 ммоль) в оксихлориде фосфора (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и медленно добавляли лед с водой. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали 2н. гидро ксидом натрия и сушили.
6-Хлор-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин получали (4,40 г, 64%) в виде коричневого твердого веще- 36 010568 ства.
МС (М+): 211
Пример 56. 6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 15 (3,00 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4амина (1,00 г, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 6,59-6,57 (м, 1Н); 6,77 (с, 1Н); 7,20-7,17 (м, 1Н); 7,24 (уш.с, 2Н); 7,72-7,70 (м, 1Н); 7,85-7,84 (м, 1Н); 7,97-7,95 (м, 1Н); 8,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Пример 57. №[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин4-ил]ацетамида (0,19 г, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,20 (с, 3Н); 6,44-6,43 (м, 1Н); 7,08 (дд, П=4,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,43 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,74-7,73 (м, 1Н); 7,91 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,39 (м, 1Н); 8,59-8,57 (м, 1Н).
Пример 58. №[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин4-ил]пропанамида (0,2 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,51 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,50-6,49 (м, 1Н); 7,15 (дд, Л=5,2 Гц, 12=3,9 Гц, 1Н); 7,49 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,80-7,79 (м, 1Н); 8,00-7,98 (м, 2Н); 8,54 (с, 1Н); 8,66-8,65 (м, 1Н).
Пример 59. 3-Циклопентил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:9) в качестве элюента приводила к получению 3-циклопентил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,17 г, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,18-1,10 (м, 2Н); 1,63-1,51 (м, Н); 1,85-1,75 (м, 5Н); 2,48 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,506,49 (м, 1Н); 7,15 (дд, Л=4,9 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,50 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,99 (дд, Л=3,9 Гц, 12=1,2 Гц, 2Н); 8,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,65(д, 1=2,7 Гц, 1Н).
- 37 010568
Пример 60. 3-Фенил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению 3-фенил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,29 г, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,78 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,09 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,50 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,15 (дд, Л=5,2 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,35-7,22 (м, 5Н); 7,49 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,81 (м, 1Н); 7,94 (уш.с, 1Н); 7,97 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
Пример 61. 3,3,3-Трифтор-№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению 3,3,3-трифтор-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,33 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,37 (кв, 1=10,3 Гц, 2Н); 6,52-6,50 (м, 1Н); 7,15 (дд, Л=4,8 Гц 12=3,6 Гц, 1Н); 7,51 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,81-7,80 (м, 1Н); 7,99 (дд, 11=3, 6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,23 (уш.с, 1Н); 8,48 (уш.с, 1Н); 8,65-8,64 (м, 1Н).
Пример ил]пропанамид
62.
-(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (0,2%), с последующей второй очисткой колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению 3-(3,4-диметоксифенил)-№ [6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,18 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,76 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,04 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 6,50 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,80-6,77 (м, 3Н); 7,15 (дд, Л=4,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,49 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,81-7,80 (м, 1Н); 7,92 (уш.с, 1Н); 7,97 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 63. 3-Фенокси-№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению 3-фенокси-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил) пиримидин-4-ил]пропанамида (0,28 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,95 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 4,38 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,50-6,49 (м, 1Н); 7,03-6,98 (м, 3Н); 7,16 (дд, Л=4,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,37-7,29 (м, 2Н); 7,50 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,80-7,79 (м, 1Н);
- 38 010568
8,00 (дд, Л=3,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,63 (уш.с, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 64. №[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2,5%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илацетамида (0,17 г, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,82 (с, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 7,16-7,13 (м, 1Н); 7,37-7,32 (м, 1Н); 7,50 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,77-7,73 (м, 1Н); 7,78 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,98 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,04 (уш.с, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 8,62-8,59 (м, 2Н); 8,64 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 65. №[6-(1Н-Пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3 -илпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,20 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2,0%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-илпропанамида (0,13 г, 43%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,81 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 3,10 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,51 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 7,15 (дд, Л=5,2 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,25-7,21 (м, 1Н); 7,50-7,48 (м, 1Н); 7,61 (дт, Л=7,9 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н); 7,82-7,81 (м, 1Н); 7,97 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,15 (уш.с, 1Н); 8,5 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 8,54-8,52 (м, 2Н); 8,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 66. (2Е)-3 -(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4ил] акриламид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,30 г), по методике, описанной в примере 20. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(1Нпиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]акриламида (0,20 г, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,82 (с, 3Н); 3,84 (с, 3Н); 6,68 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,09-7,02 (м, 2Н); 7,28-7,23 (м, 3Н); 7,66 (д, Л=15,5 Гц, 1Н); 7,84 (дд, Л=5,0 Гц, 12=1,3 Гц, 1Н); 7,97 (д, Л=1,3 Гц, 1Н); 8,12 (дд, Л=3,7 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,82 (д, Л=2,7 Гц, 1Н); 11,08 (с, 1Н).
Пример 67. 6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 15 (3,0 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (3:10) в качестве элюента приводила к получению 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (1,75 г, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 2,19 (с, 3Н); 2,72 (с, 3Н); 6,13 (с, 1Н); 6,73 (с, 1Н); 7,08 (уш.с, 2Н); 7,19-7,15
- 39 010568 (м, 1Н); 7,70-7,67 (м, 1Н); 7,82-7,79 (м, 1Н).
Пример 68 Ы-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 67 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (3:10) в качестве элюента приводила к получению Ы-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамида (80 мг, 23%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,20 (с, 3Н); 2,23 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 5,96 (с, 1Н); 7,07 (дд, Л=4,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,40 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,84 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,94 (уш.с, 1Н); 8,39 (с, 1Н).
Пример 69. Л-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил) пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 67 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению Л-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,17 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 1,27 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,28 (с, 3Н); 2,49 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 6,02 (с, 1Н); 7,13 (дд, 1=4,9 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,46 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,92-7,89 (м, 2Н); 8,50 (с, 1Н).
Пример 70. Ν-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид р
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 67 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (15:85) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамида (55 мг, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,32 (с, 3Н); 2,84 (с, 3Н); 3,38 (кв, 1=10,0 Гц, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,18-7,16 (м, 1Н); 7,52-7,50 (м, 1Н); 7,96-7,94 (м, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,48 (уш.с, 1Н).
Пример 71. 2-(2-Тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 15 (1,86 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-амина (1,81 г, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, МеОЛ): 6,67 (с, 1Н); 7,06 (дд, Л=5,0 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,40 (дд, Л=5,0 Гц, 12=1,3 Гц, 1Н); 7,88-7,86 (м, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 9,19 (с, 1Н).
- 40 010568
Пример 72. Ы-[2-(2-Тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 71 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (от 1:1 до 4:1) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,21 г, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 2,15 (с, 3Н); 7,20 (дд, П=4,9 Гц, 12=3,8 Гц, 1Н); 7,79 (дд, П=4,9 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 8,11 (дд, Л=3,8 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,57 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
Пример 73. Л-[2-(2-Тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 71 (0,14 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению Л-[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,13 г, 7 5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,49 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 7,25-7,20 (м, 1Н); 7,83-7,80 (м, 1Н); 8,14-8,12 (м, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 9,58 (с, 1Н); 11,09 (с, 1Н).
Пример 74. 3,3,3-Трифтор-Л-[2-(2-тиенил)-6-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 71 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (10%) в качестве элюента приводила к получению 3,3,3-трифтор-Л-[2-(2-тиенил)-6-(1Н1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,2 мг, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 3,57 (кв, 1=11,0 Гц, 2Н); 7,09-7,04 (м, 1Н); 7,68-7,65 (м, 1Н); 8,00-7,97 (м, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н); 11,31 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 16. 3-Метилтиофен-2-карбоксамидин (НС1).
Указанное в заголовке соединение (3,25 г, 43%) получали в виде не совсем белого твердого вещества, исходя из 3-метилтиофен-2-карбонитрила (5,26 г), по методике, описанной для промежуточного соединения 1.
δ (250 МГц, ДМСО-сГ): 2,36 (с, 3Н); 7,42 (уш.с, 4Н); 8,24 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 17. 6-Амино-2-(3-метил-2-тиенил)пиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 16 (3,20 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 11. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента, с последующей препаративной ВЭЖХ-МС очисткой приводила к получению 6-амино-2-(3-метил-2-тиенил)пиримидин-4-ола (80 мг, 2%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-б6): 2,36 (с, 3Н); 5,07 (с, 1Н); 6,36 (уш.с, 2Н); 6,82 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 7,40(д, 1=4,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 18. Л-[6-Хлор-2-(3-метил-2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид.
Получали из промежуточного соединения 17 (80 мг) по методике, описанной для промежуточного соединения 12. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению Л-[6-хлор-2-(3-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4ил]пропионамида (40 мг, 37%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-б6): 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,36-2,37 (м, 5Н); 6,92 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,78 (с, 1Н).
- 41 010568
Пример 75. №[2-(3-Метил-2-тиенил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил] пропанамид
Получали из промежуточного соединения 18 (40 мг) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/метиленхлорид (1:5) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3-метил-2-тиенил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]пропанамида (5 мг, 11%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-66): 1,10 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,54 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,74 (с, 3Н); 6,68-6,67 (м, 1Н); 7,08 (д, 1=5,1 Гц, 1Н); 7,95-7,94 (м, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=5,1 Гц, 1Н); 10,89 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 19. 3-Амино-3-(2-фурил)акрилонитрил.
К раствору диизопропиламина (0,92 г, 9,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (5,85 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор ацетонитрила (0,33 г, 8,06 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,5 мл). Через 30 мин при этой же температуре добавляли раствор 2-фуронитрила (0,50 г, 5,37 ммоль). Смесь оставляли при -78°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (6 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в воде (50 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3x25 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2x20 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали (0,70 г, 97%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Промежуточное соединение 20. 4-Амино-6-(2-фурил)пиримидин-2-тиол.
К раствору промежуточного соединения 19 (1,38 г, 10,3 ммоль) в этаноле (17 мл) добавляли этоксид натрия (1,54 г, 22,6 ммоль) и тиомочевину (1,56 г, 22,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 ч. Полученную суспензию охлаждали и добавляли воду (12 мл). Раствор подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 5. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x20 мл), этиловым эфиром (10 мл) и сушили (№28О4).
4-Амино-6-(2-фурил)пиримидин-2-тиол получали (1,20 г, 60%) в виде твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-66): 6,27 (с, 1Н); 6,71 (дд, Л=3,4 Гц, 42=1,7 Гц, 1Н); 7,76-7,53 (м, 2Н); 7,95 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 12,14 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 21. 6-(2-Фурил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-амин.
К раствору промежуточного соединения 20 (1,87 г, 9,68 ммоль) в 10% гидроксиде натрия (15 мл) добавляли метилиодид (1,51 г, 10,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и добавляли 2н. соляную кислоту до рН 10. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x20 мл) и сушили.
6-(2-фурил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-амин получали (1,90 г, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, МеОСЛ): 3,46 (с, 3Н); 7,48 (с, 1Н); 7,52 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,08 (дд, Л=3,4 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,59 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 22. 6-(2-Фурил)-2-метансульфонилпиримидин-4-амин.
К суспензии промежуточного соединения 21 (1,90 г, 9,20 ммоль) в хлороформе (70 мл), охлажденной до 0°С, добавляли 70% м-хлорпербензойную кислоту (4,53 г, 18,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали этиловым эфиром и сушили. Получали 1,36 г указанного в заголовке соединения. Органический раствор промывали 2н. гидроксидом натрия (2x25 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 0,47 г указанного в заголовке соединения (суммарный выход: 83%).
δ (400 МГц, МеОСЛ): 4,27 (с, 3Н); 7,6 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,86 (с, 1Н); 8,27 (дд, Л=3,4 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,68 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 76. 6-(2-Фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
- 42 010568
К раствору промежуточного соединения 22 (1,16 г, 4,85 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл) добавляли пиразол (0,36 г, 5,53 ммоль) и карбонат цезия (1,71 г, 5,33 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 2,5 ч и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в воду (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органический слой промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента, с последующим растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-(2-фурил)-2-(1Нпиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,56 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 5,33 (уш.с, 2Н); 6,47-6,46 (м, 1Н); 6,58-6,56 (м, 1Н); 6,68 (с, 1Н); 7,27 (с, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 77. №[6-(2-Фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 76 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,19 г, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,21 (с, 3Н); 6,46 (уш.с, 1Н); 6,56-6,55 (м, 1Н); 7,31 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,77 (с, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,55 (уш.с, 1Н); 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 78. №[6-(2-Фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 76 (0,28 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (84 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,27 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,47 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н); 6,49-6,48 (м, 1Н); 6,58-6,57 (м, 1Н); 7,33 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,34 (уш.с, 1Н); 8,36 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 8,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 79. 3,3,3-Трифтор-№[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 76 (0,25 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента приводила к получению 3,3,3-трифтор-№[6-(2-фурил)-2-(1Нпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,19 мг, 49%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 3,32 (кв, 1=9,8 Гц, 2Н); 6,51-6,49 (м, 1Н); 6,61-6,59 (м, 1Н); 7,37 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,63 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,68 (уш.с, 1Н).
Пример 80. 2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 22 (3,00 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/изопропанол (1:1) в ка
- 43 010568 честве элюента, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-амина (0,15 г, 5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,33 (с, 3Н); 2,72 (с, 3Н); 5,18 (уш.с, 2Н); 6,01 (с, 1Н); 6,54 (дд, Л=6,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,63 (с, 1Н); 7,15-7,13 (м, 1Н); 7,55-7,54 (м, 1Н).
Пример 81. Ы-[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 80 (95 мг), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (10%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2фурил)пиримидин-4-ил]пропанамида (50 мг, 43%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 2,45 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,75 (с, 3Н); 6,05 (с, 1Н); 6,58-6,56 (м, 1Н); 7,24-7,23 (м, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 8,27 (уш.с, 1Н); 8,33 (с, 1Н).
Пример 82. Ы-[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 80 (100 мг), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (10%) в качестве элюента приводила к получению Ы-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида (50 мг, 30%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,32 (с, 3Н); 2,71 (с, 3Н); 3,69 (с, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 6,03 (с, 1Н); 6,57-6,55 (м, 1Н);
6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,24-7,20 (м, 3Н); 7,60 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 8,35 (с, 2Н).
Пример 83. 6-(2-Фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин
К раствору промежуточного соединения 22 (0,21 г, 0,88 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли [1,2,4]-триазол (60 мг, 0,88 ммоль) и карбонат калия (0,12 г, 0,88 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Раствор выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-амина (70 мг, 35%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-бе): 6,70 (с, 1Н); 6,73-6,72 (м, 1Н); 7,30 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,57 (уш.с, 2Н); 7,937,92 (м, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 9,35 (с, 1Н).
Пример 84. Ы-[6-(2-Фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
ΝПолучали из соединения, указанного в заголовке примера 83 (45 мг), по методике, описанной в примере 49. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению Л-[6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (16 мг, 28%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 44 010568 δ (300 МГц, ДМСО-б6): 1,16 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 6,66 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,43 (дд, Л=3,4, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,79 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 9,34 (с, 1Н); 11,16 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 23. 3-Амино-3-пиридин-2-илакрилонитрил.
К раствору пиридин-2-карбонитрила (5,0 г, 48,0 ммоль) в толуоле (175 мл) добавляли трет-бутоксид калия (16,2 г, 0,144 ммоль) и ацетонитрил (3,94 г, 96,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната калия (200 мл) и смесь экстрагировали этиловым эфиром (2x200 мл). Органический слой сушили (Να28Ο4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали (5,44 г, 78%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Промежуточное соединение 24. 4-Амино-6-пиридин-2-илпиримидин-2-тиол.
Получали из промежуточного соединения 23 (1,14 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 20. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 4-амино-6-пиридин-2илпиримидин-2-тиола (1,28 г, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 6,70 (уш.с, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 7,79 (уш.с, 1Н); 8,15-7,98 (м, 2Н); 8,74 (м, 1Н); 11,21 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 25. 2-Метилсульфанил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 24 (4,0 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (4,16 г, 97%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС(М+): 218
Промежуточное соединение 26. 2-Метансульфонил-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 25 (4,16 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 22. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-метансульфонил-6пиридин-2-илпиримидин-4-амина (3,89 г, 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-бб): 3,38 (с, 3Н); 7,59-7,53 (м, 2Н); 7,86 (уш.с, 1Н); 8,05-7,97 (м, 1Н); 8,34 (м, 1Н); 8,73(м, 1Н).
Пример 85. 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 26 (0,43 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амина (0,25 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 6,54 (т, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,46 (уш.с, 2Н); 7,56-7,50 (м, 1Н); 7,787,77 (м, 1Н); 7,99 (дт, Л=7,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,45 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,7 Гц, 2Н).
Пример 86. №[2-(1Н-Пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 85 (0,19 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,15 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,49 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,53-6,51 (м, 1Н); 7,45-7,39 (м, 1Н); 7,90-7,83 (м, 2Н); 8,30 (уш.с, 1Н); 8,47 (дд, Л=7,9 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 8,77-8,72 (м, 2Н); 9,08 (с, 1Н).
- 45 010568
Пример 87. 2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 26 (3,90 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/ацетонитрил (от 4:1 до 1:4) в качестве элюента, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/ацетонитрил/метанол (1:4:0,25) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амина (0,42 г, 10%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,35 (с, 3Н); 2,79 (с, 3Н); 5,26 (уш.с, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,41-7,36 (м, 2Н); 7,85 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 8,38-8,34 (м, 1Н); 8,70-8,67 (м, 1Н).
Пример 88. №[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 87 (0,17 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 5% метанола) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,10 г, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,36 (с, 3Н); 2,46 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 6,08 (с, 1Н); 7,40 (ддд, Л=7,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,85 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 8,36-8,31 (м, 2Н); 8,76-8,73 (м, 1Н); 9,05 (с, 1Н).
Пример 89. №[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-(4метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 87 (0,17 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 1 до 5%) в качестве элюента, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 10% метанола) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида (94 мг, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,34 (с, 3Н); 2,78 (с, 3Н); 3,71 (с, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 6,07 (с, 1Н); 6,89-6,87 (м, 1Н); 6,93-6,91 (м,1Н); 7,26-7,21 (м, 2Н); 7,40 (ддд, Л=7,6 Гц, 12=4,8 Гц, 1Н); 7,84 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 8,25 (уш.с, 1Н); 8,33 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,74 (дт, Л=4,8 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 9,06 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 27. 3-Амино-3-пиридин-3-илакрилонитрил.
Получали из пиридин-3-карбонитрила (5,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 23 (время реакции: 3 дня). Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 3-амино-3-пиридин-3-илакрилонитрила (2,81 г, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-б6): 4,58 (с, 1Н); 6,96 (с, 2Н); 7,46 (дд, Л=7,9 Гц, 12=4,6 Гц, 1Н); 7,98-7,93 (м, 1Н); 8,64 (дд, Л=4,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 8,77 (дд, Л=2,5 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 28. 4-Амино-6-пиридин-3-илпиримидин-2-тиол.
Получали из промежуточного соединения 27 (2,81 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 20. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 4-амино-6-пиридин-3илпиримидин-2-тиола (3,28 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-б6): 7,53 (дд, Л=8,1 Гц, 12=4,7 Гц, 2Н); 7,67 (с, 2Н); 8,12-8,07 (м, 1Н); 8,71 (д,
- 46 010568
1=4,7 Гц, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 12,40 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 29. 2-Метилсульфанил-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 28 (3,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (2,96 г, 92%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без до полнительного описания.
Промежуточное соединение 30. 2-Метансульфонил-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 29 (2,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 22. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-метансульфонил-6пиридин-3-илпиримидин-4-амина (1,90 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 250
Пример 90. 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 30 (1,00 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 2 до 3%) в качестве элюента приводила к получению 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амина (0,24 г, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-й6): 6,55-6,53 (м, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 7,45 (уш.с, 2Н); 7,56 (дд, Л=7,9 Гц, 12=4,9 Гц, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,46-8,41 (м, 1Н); 8,72-8,69 (м, 2Н); 9,26-9,24 (м, 1Н).
Пример 91. №[2-(1Н-Пиразол-1 -ил)-6-пиридин-3 -илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 90 (0,14 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамида (54 мг, 31%) в виде не совсем бе лого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-й6): 1,10 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 6,63 (м, Л=2,6 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 7,65-7,60 (м, 1Н); 7,88-7,87 (м, 1Н); 8,51 (т, 1=1,4 Гц, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,78 (дд, Л=4,6 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 8,84 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,5 Гц, 1Н); 9,35 (д, 1=1,9 Гц, 1Н); 11,36 (с,1Н).
Пример 92. 2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 30 (1,77 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4амина (0,35 г, 8%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,18 (с, 3Н); 2,63 (с, 3Н); 6,09 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 7,37 (уш.с, 2Н); 7,56 (дд, Л=8,0 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 8,34 (дт, Л=8,0 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 8,69 (дд, Л=4,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 9,17 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
- 47 010568
Пример 93. Ν-[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 92 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 2% метанола) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамида (74 мг, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,48 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 6,09 (с, 1Н); 7,46 (дд, Л=8,2 Гц, 12=5,2 Гц, 1Н); 8,40-8,35 (м, 2Н); 8,54 (с, 1Н); 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,77-8,74 (м, 1Н); 9,39-9,38 (м, 1Н).
Пример 94. №[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-2-(4метоксифекил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 92 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 5% метанола) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида (0,20 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,34 (с, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 3,72 (с, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 6,07 (с, 1Н); 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,47-7,42 (м, 1Н); 8,40-8,33 (м, 2Н); 8,56 (с, 1Н); 8,76-8,73 (м, 1Н); 9,38-9,36 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 31. 3-Амино-3-пиридин-4-илакронитрил.
Получали из пиридин-4-карбонитрила (5,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 23 (время реакции: 12 ч). Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 3-амино-3-пиридин-4-илакронитрила, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 32. 4-Амино-6-пиридин-4-илпиримидин-2-тиол.
Получали из промежуточного соединения 31 по методике, описанной для промежуточного соединения 20. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 4-амино-6-пиридин-4илпиримидин-2-тиола (7,43 г, суммарный выход: 76%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Промежуточное соединение 33. 2-Метилсульфанил-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 32 (7,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (6,12 г, 82%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Промежуточное соединение 34. 2-Метансульфонил-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 33 (2,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 22. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-метансульфонил-6пиридин-4-илпиримидин-4-амина (2,29 г, 99%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Пример 95. 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 34 (2,00 г) по методике, описанной в примере 76. Очистка
- 48 010568 колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (3%) в качестве элюента приводила к получению 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амина (0,32 г, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-άβ): 6,56-6,54 (м, 1Н); 6,95 (с, 1Н); 7,53 (уш.с, 2Н); 7,79-7,78 (м, 1Н); 8,02-8,00 (м, 2Н); 8,70-8,68 (м, 1Н); 8,76-8,74 (м, 2Н).
Пример 96. №[2-(1Н-Пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 95 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4илпиримидин-4-амина (64 мг, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 1,10 (т, 1=7,7 Гц, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н); 6,65-6,63 (м, 1Н); 7,89-7,88 (м, 1Н); 8,12-8,10 (м, 2Н); 8,59 (с, 1Н); 8,83-8,80 (м, 3Н); 11,4 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 35. Этиловый эфир 3-(2-фурил)-3-оксопропионовой кислоты.
К раствору 60% гидрида натрия (95,4 ммоль) в диэтилкарбонате (90 мл) медленно добавляли 2-ацетилфуран (5,50 г, 45,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли уксусную кислоту (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x75 мл).
Органический слой промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (4:1) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (5,90 г, 71%) в виде красного масла.
δ (200 МГц, СЛС13): 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 3,86 (с, 2Н); 4,21 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н); 6,58 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,28 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 36. 6-(2-Фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ол.
К раствору трет-бутоксида калия (0,87 г, 7,79 ммоль) в бутаноле (3 мл) добавляли промежуточное соединение 35 (1,00 г, 5,49 ммоль) и пиридин-2-карбоксамидин (НС1) (1,08 г, 6,86 ммоль). Смесь нагревали при 135°С в течение 5 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали н-пентаном. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 1 до 3%) в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ола (0,33 г, 25% в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (200 МГц, СЛС13): 6,58 (с, 1Н); 6,75 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,66-7,72 (м, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,06-8,14 (м, 1Н); 8,49 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 8,77 (д, 1=4,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 37. 4-Хлор-6-(2-фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин.
Получали из промежуточного соединения 36 (0,33 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 10.
4-Хлор-6-(2-фурил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин (0,36 г, 78%) получали в виде коричневого твердого вещества.
МС(М+): 257.
Пример 97. 6-(2-Фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 37 (0,28 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-амина (0,16 мг, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 5,55 (уш.с, 2Н); 6,51 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 7,26 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,34 (дд, Л=8,1 Гц, 12=5,3 Гц, 1Н); 7,52-7,51 (м, 1Н); 7,80 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,77-8,74 (м, 1Н).
- 49 010568
Пример 98. №[6-(2-Фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 97 (0,10 г), по методике, описанной в примере 49. Очистка растиранием в н-пентане приводила к получению №[6-(2-фурил)-2-пиридин-2илпиримидин-4-ил]пропанамида (63 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,24 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 2,45 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н); 6,56 (дд, Л=3,4, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,36 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,43-7,39 (м, 1Н); 7,60-7,59 (м, 1Н); 7,88 (дт, Л=7,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 8,48 (с, 2Н); 8,60 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,82-8,81 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 38. 3-Метилпиридин-2-карбоксамидин (НС1).
Получали из 3-метилпиридин-2-карбонитрила (5,15 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 1. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (3,13 г, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-дб): 2,41 (с, 3Н); 7,56-7,67 (м, 5Н); 8,40 (с, 1Н); 8,56 (д, 1=3,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 39. 6-Амино-2-(3-метилпиридин-2-ил)пиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 38 (2,91 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 11. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 2 до 5%) в качестве элюента приводила к получению 6-амино-2-(3-метилпиридин-2ил)пиримидин-4-ола (0,58 г, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 2,52 (с, 3Н); 5,05 (с, 1Н); 6,57 (с, 2Н); 7,47 (дд, Л=7,6 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 8,50 (д, 1=4,7 Гц, 1Н); 11,26 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 40. №[6-Хлор-2-(3-метилпиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид.
Получали из промежуточного соединения 39 (0,60 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 12. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению №[6-хлор-2-(3-метилпиридин-2ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,14 г, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 1,10 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,40-2,50 (м, 5Н); 7,60 (дд, Л=7,6 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,60 (д, 1=4,7 Гц, 1Н); 11,40 (уш.с, 1Н).
Примеры 99 и 100. 2-(3-Метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин и №[2-(3-метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Пример 99 Пример 100
Получали из промежуточного соединения 40 (0,14 г) по методике, описанной в примере 21 (температура реакции: 110°С). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению 2-(3-метилпиридин-2-ил)-6(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (12 мг, 8%) и №[2-(3-метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (5 мг, 4%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Пример 99.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 2,33 (с, 3Н); 6,54 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 7,31 (уш.с, 2Н); 7,37 (дд, Л=7,8 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 7,74-7,71 (м, 1Н); 7,85 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,38 (уш.с, 1Н); 8,44 (дд, Л=4,7 Гц, 12=1,1 Гц, 1Н); 8,50 (дд, 11=2,75 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 100.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 1,08 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,40 (с, 1Н); 2,46 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,63 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,81-7,78 (м, 1Н); 7,96-7,94 (м, 1Н); 8,51-8,49 (м, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,64 (дд, Л=2,8 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 11,24 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 41. Пиридин-3-карбоксамидин (НС1).
Получали из пиридин-3-карбонитрила (10,0 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 1. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (11,64 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-а6): 7,66-7,70 (м, 1Н); 8,23 (д, 1=6,4 Гц, 1Н); 8,80-8,90 (м, 5Н); 9,00 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 42. 2-(Пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диол.
Получали из промежуточного соединения 41 (11,64 г) по методике, описанной для промежуточного
- 50 010568 соединения 2. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (13,68 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 189
Промежуточное соединение 43. 4,6-Дихлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 42 (12,80 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 3 (время реакции: 40 ч). Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 4,6-дихлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (6,50 г, 42%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Промежуточное соединение 44. 6-Хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин.
Получали из промежуточного соединения 43 (2,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 48 (время реакции: 21 ч). Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (2,14 г, 78%) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Пример 101. 6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 44 (1,80 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин4-амина (1,40 г, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-66): 6,61-6,59 (м, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 7,35 (уш.с, 2Н); 7,57-7,51 (м, 1Н); 7,87-7,86 (м, 1Н); 8,71-8,66 (м, 2Н); 8,86-8,83 (м, 1Н); 9,55-9,53 (м, 1Н).
Пример 102. №[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 101 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3илпиримидин-4-ил]ацетамида (80 мг, 23%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,33 (с, 3Н); 6,53-6,51 (м, 1Н); 7,46-7,40 (м, 1Н); 7,83-7,82 (м, 1Н); 8,56 (уш.с, 1Н); 8,70-8,64 (м, 3Н); 8,75-8,72 (м, 1Н); 9,65-9,64 (м, 1Н).
Пример 103. №[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 101 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,16 г, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,30 (т, 1=7,6, 3Н); 2,56 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,53-6,61 (м, 1Н); 7,46-7,40 (м, 1Н); 7,82-7,81 (м, 1Н); 8,36 (уш.с, 1Н); 8,75-8,64 (м, 4Н); 9,64-9,63 (м, 1Н).
Пример 104. 6-(3,5 - Диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 44 (1,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4амина (1,25 г, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 51 010568 δ (250 МГц, ДМСО-й6): 2,20 (с, 3Н); 2,76 (с, 3Н); 6,15 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 7,18 (уш.с, 2Н); 7,56-7,51 (м, 1Н); 8,53-8,52 (м, 1Н); 8,69-8,66 (м, 1Н); 9,42-9,41 (м, 1Н).
Пример 105. Ν-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-пиридин-3 -илпиримидин-4-ил] ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 104 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан/метанол (85:13:2) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамида (92 мг, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,30 (с, 3Н); 2,31 (с, 3Н); 2,81 (с, 3Н); 6,04 (с, 1Н); 7,41 (дд, Л=7,9 Гц, 12=4,8 Гц, 1Н); 8,46 (уш.с, 1Н); 8,60-8,55 (м, 2Н); 8,71 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 9,58-9,56 (м, 1Н).
Пример 106. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 104 (0,30 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 4 до 10%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,13 г, 34%) в виде не совсем белого твердого вещест ва.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,29 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,30 (с, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 6,05 (с, 1Н); 7,42 (ддд, Л=8,1 Гц, 12=4,8 Гц, 1Н); 8,08 (уш.с, 1Н); 8,60 (дт, Л=8,1 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,72 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 9,59-9,57 (м, 1Н).
Пример 107. №[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-3,3,3трифторпропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 104 (0,30 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 4 до 10%) в качестве элюента приводила к получению №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамида (0,11 г, 28%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 2,24 (с, 3Н); 2,81 (с, 3Н); 3,77 (кв, 1=10,9 Гц, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,61 (дд, Л=7,9 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,60 (дд, Л=7,9 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 8,75 (дд, Л=4,7 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 9,46 (с, 1Н); 11,41 (с, 1Н).
Пример 108. 2-Пиридин-3-ил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 44 (1,50 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (4%) в качестве элюента приводила к получению 2-пиридин-3-ил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,26 г, 15%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 6,83 (с, 1Н); 7,57-7,52 (м, 3Н); 8,34 (с, 1Н); 8,74-8,69 (м, 2Н); 9,58-9,57 (м, 1Н); 9,67 (с, 1Н).
- 52 010568
Пример 109. 3,3,3-Трифтор-Ы-[2-пиридин-3 -ил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 108 (0,15 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 4 до 10%) в качестве элюента приводила к получению 3,3,3-трифтор-Ы-[2-пиридин-3-ил6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (73 мг, 33%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 3,83 (кв, 1=10,9 Гц, 2Н); 7,95-7,90 (м, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 8,97-8,93 (м, 1Н); 9,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 9,74 (уш.с, 1Н); 9,95 (с, 1Н); 11,81 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 45. 6-(2-Фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 35 (1,00 г) и промежуточного соединения 41 (1,08 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 36. Очистка растиранием в н-пентане приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,27 г, 20%) в виде коричневого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-а6): 6,26 (с, 1Н); 6,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,12 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,44-7,50 (м, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=4,7 Гц, 1Н); 9,41 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 46. 4-Хлор-6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин.
Получали из промежуточного соединения 45 (0,69 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 10. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 15% метанола) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,32 г, 43%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительного описания.
Пример 110. 6-(2-Фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-иламин
Получали из промежуточного соединения 46 (0,32 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-иламина (80 мг, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 6,69 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 7,15 (уш.с, 2Н); 7,28 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,51 (дд, Л=8,0 Гц, 12=4,7 Гц, 1Н); 7,89 (дд, Л=1,9 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,61 (дт, Л=8,0 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н); 8,66 (уш.с, 1Н); 9,47 (уш.с, 1Н).
Пример 111. Л-[6-(2-Фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 110 (55 мг), по методике, описанной в примере 49. Очистка растиранием в н-пентане приводила к получению Л-[6-(2-фурил)-2-пиридин-3илпиримидин-4-ил]пропанамида (28 мг, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 1,11 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,79-6,77 (м, 1Н); 7,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,59 (дд, Л=8,5 Гц, 12=4,4 Гц, 1Н); 8,03-8,02 (м, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,75-8,68 (м, 2Н); 9,57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 11,01 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 47. 6-Амино-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ол.
Получали из гидрохлорида пиридин-4-карбоксамидина (2,13 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 9. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (1,22 г, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 5,27 (с, 1Н); 6,70 (с, 2Н); 8,00 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 8,71 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 11,74 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 48. 17-[6-Хлор-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид.
Получали из промежуточного соединения 47 (1,22 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 12. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 2:1 до 4:1) в качестве элюента приводила к получению загрязненного Л-[6-хлор-2
- 53 010568 пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,90 г). Очистка (0,49 г) колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (3%) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,35 г, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (200 МГц, СОС13): 1,29 (т, 1=7,5 Гц, ЗН); 2,57 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 8,26 (с, 1Н); 8,40 (уш.с, 1Н); 8,80 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Примеры 112 и 113. 1\1-[6-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4ил]пропанамид и 6-(3,5-диметил- 1Н-пиразол-1 -ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-амин
Пример 112
Пример 113
Получали из промежуточного соединения 48 (0,17 г) по методике, описанной в примере 21 (температура реакции: 85°С, время реакции: 20 ч). Очистка препаративной ВЭЖХ-МС приводила к получению П-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамида (19 мг, 9%) и 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-амина (5 мг, 3%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Пример 112.
δ (300 МГц, СОС13): 1,30 (т, 1=7,4 Гц, ЗН); 2,30 (с, ЗН); 2,53 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 2,85 (с, ЗН); 6,05 (с, 1Н); 8,12 (уш.с, 1Н); 8,17 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,70 (с, 1Н); 8,77 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Пример 113.
δ (300 МГц, СОС13): 2,33 (с, ЗН); 2,84 (с, ЗН); 5,02 (уш.с, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 8,21-8,19 (м, 2Н); 8,76 (уш.с, 2Н).
Промежуточное соединение 49. 6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 35 (1,00 г) и гидрохлорида пиридин-4-карбоксамидина по методике, описанной для промежуточного соединения 36. Очистка растиранием в н-пентане приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,38 г, 29%) в виде коричневого твердого вещества.
δ (200 МГц, ДМСО-бб): 6,74 (дд, 11=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,37 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=6,4 Гц, 2Н); 8,79 (д, 1=6,4 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 50. 4-Хлор-6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин.
Получали из промежуточного соединения 49 (0,63 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 15 (время реакции: 2 ч).
4-Хлор-6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин (0,51 г, 76%) получали в виде коричневого твердого вещества.
δ (200 МГц, СОС13): 6,66-6,68 (м, 1Н); 7,49 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,68 (с, 1Н); 8,44 (д, 1=4,9 Гц, 2Н); 8,83 (д, 1=4,9 Гц, 2Н).
Пример 114. 6-(2-Фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин
Получали из промежуточного соединения 50 (0,51 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 2% метанола) в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-пиридин-4илпиримидин-4-иламина (0,24 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СОС13): 4,99 (уш.с, 2Н); 6,57-6,55 (м, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,55-7,54 (м, 1Н); 8,25 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 8,72 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Пример 115.1\1-[6-(2-Фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид
-54010568
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 114 (0,14 г), по методике, описанной в примере 49. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению №[6-(2-фурил)-2-пиридин4-илпиримидин-4-ил]пропанамида (0,13 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 1,10 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,53 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,78 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 8,41 (с, 1Н); 8,80 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 11,07 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 51. 6-(2-Фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ол.
Получали из гидрохлорида тиазол-2-карбоксамидина (полученного по методике, описанной для промежуточного соединения 1) и промежуточного соединения 35 (1,00 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 36. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,40 г, 29%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 6,60 (с, 1Н); 6,74-6,72 (м, 1Н); 7,27-7,24 (м, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,15-8,12 (м, 2Н). Промежуточное соединение 52. 4-Хлор-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 51 (0,39 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 10. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению 4-хлор-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидина (0,20 г, 48%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 6,64-6,62 (м, 1Н); 7,53-7,51 (м, 1Н); 7,59-7,57 (м, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,67(с, 1Н); 8,09(с, 1Н).
Пример 116. 6-(2-Фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 52 (0,20 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этиловый эфир (7:3) в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (95 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 5,22 (уш.с, 2Н); 6,56 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,76 (с, 1Н); 7,32 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,55 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,99 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).
Пример 117. №[6-(2-Фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 116 (95 мг), по методике, описанной в примере 49. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (от 1:1 до чистого этилацетата) в качестве элюента приводила к получению №[6-(2-фурил)-2-(1,3тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (68 мг, 58%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,27 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 2,48 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 6,59 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,40 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,53 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,63 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 8,24 (уш.с, 1Н); 8,47 (с, 1Н).
Пример 118. 2-(4-Фторфенил)-№[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 116 (98 мг, 0,4 ммоль), и
4-фторфенилацетилхлорида (164 мкл 1,2 ммоль) в пиридине (6 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли метиленхлорид (20 мл) и раствор промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (№28О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (от чистого до 50% н-гексана) приводила к получению 2-(4-фторфенил)-№[6-(2
- 55 010568 фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (62 мг, 59%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,74 (с, 2Н); 6,58 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,07 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,32-7,27 (м, 2Н); 7,38 (дд, Л=3,4 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,22 (уш.с, 1Н); 8,46 (с, 1Н).
Пример 119. №(Циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Раствор промежуточного соединения 5 (0,50 г, 2,03 ммоль) и циклопропилметиламина (0,43 г, 6,08 ммоль) в пентаноле (12,5 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием хлороформом приводила к получению №(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,55 г, 70%) в виде твердого вещества.
Т.пл.: 100,9-101,7°С δ (300 МГц, СЛС13): 0,27-0,32 (м, 2Н); 0,57-0,63 (м, 2Н); 1,06-1,18 (м, 1Н); 3,24 (уш.с, 2Н); 5,48 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,56 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=1,9 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2, 6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 120. (2К)-2-{ [2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол он
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и (К)-2-аминопропанола (189 мкл, 2,43 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 95:5) в качестве элюента приводила к получению (2К)-2-{[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола (88 мг, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 163,0-163,8°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,32 (д, 1=6,7 Гц, 3Н); 3,65-3,83 (м, 3Н); 4,11 (уш.с, 1Н); 5,27 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=1,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,75 (дд, Л=1,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 8,64 (дд, Л=2,5 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 121. 3-{[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино }пропан-1 -ол
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 3-амино-1-пропанола (93 мкл, 1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 95:5) в качестве элюента приводила к получению 3-{[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола (104 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,80-1,86 (м, 2Н); 3,70 (уш.с, 4Н); 5,31 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,5 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 7,29 (дд, Л=3,5 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=1,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,75 (дд, Л=1,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,64 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 122. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]этан-1,2-диамин
Предшественник промежуточного соединения трет-бутил-2-{[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]амино}этилкарбамата получали из промежуточного соединения 5 (145 мг) и Ν-ВОС
- 56 010568 этилендиамина (279 мкл, 1,76 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 95:5)) в качестве элюента приводила к получению 351 мг (80%) промежуточного соединения.
К раствору промежуточного соединения трет-бутил-2-{[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]амино}этилкарбамата (0,28 г, 0,76 ммоль) в хлороформе (1,7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,58 мл, 7,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (25 мл), карбонат калия до основного рН и метиленхлорид (2x20 мл). Органический слой сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка полученного остатка растиранием в смеси этиловый эфир/изопропиловый эфир (1:1) приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин4-ил]этан-1,2-диамина (77 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 104,1-105,1°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,99-3,03 (т, 1=5,9 Гц, 2Н); 3,46-3,50 (м, 2Н); 5,69 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 7,29 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,60-7,61 (м, 1Н); 7,75-7,76 (м, 1Н); 8,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
Пример 123. 2-(2-Фурил)-Л-[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и (4-метоксифенил)этиламина (177 мкл,
1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 10:1 до 2:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-Л-[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (111 мг, 76%) в виде масла.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,92 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,65 (уш.с, 2Н); 3,80 (с, 3Н); 5,28 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,85-6,88 (м, 2Н); 7,15-7,18 (м, 2Н); 7,29 (дд, 1=3,3 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 7,59-7,60 (м, 1Н); 7,76 (д, 1=1,1 Гц, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 124. Л-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и (3,4-диметоксифенил)этиламина (177 мкл,
1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 99:1) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин4-амина (77 мг, 49%) в виде масла.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,92 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,67 (уш.с, 2Н); 3,87 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 5,30 (уш.с, 1Н);
6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,75-6,76 (м, 1Н); 6,80-6,82 (м, 3Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,60 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,75-7,77 (м, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 125. 2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-Л-[2-(пиридин-2-ил)этил]пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 2-(2-аминоэтил)пиридина (145 мкл,
1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 8:2) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-Л-[2-(пиридин-2-ил)этил]пиримидин-4-амина
- 57 010568 (86 мг, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 110,2-110,9°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,14 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,88 (уш.с, 2Н); 5,95 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 7,14-7,20 (м, 2Н); 7,29 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,59-7,65 (м, 2Н); 7,75-7,76 (м, 1Н); 8,56-8,59 (м, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,5 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 126. 2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-№[2-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 3-(2-аминоэтил)пиридина (149 мг,
1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (от чистого хлороформа до 1% метанола) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-№[2-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-4амина (94 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 164,0-164,9°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,00 (т, 1=6, 9 Гц, 2Н); 3,71-3,75 (м, 2Н); 5,30 (с, 1Н); 6,48 (с, 1Н); 6,55-6,56 (м, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 7,24-7,30 (м, 3Н); 7,57-7,60 (м, 2Н); 7,76 (с, 1Н); 8,50-8,53 (м, 2Н); 8,65-8,66 (м, 1Н).
Пример 127. 2-(2-Фурил)-№(3-фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 3-фенилпропиламина (173 мкл, 1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 10:1 до 2:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-№(3-фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (124 мг, 89%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,01 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,76 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,41 (уш.с, 2Н); 5,34 (уш.с, 1Н);
6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,56 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,77 (с, 1Н); 7,19-7,31 (м, 6Н); 7,61 (с, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 8,65-8,66 (м, 1Н).
Пример 128. 2-(2-Фурил)-№[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 3-(имидазол-1-ил)пропиламина (145 мкл,
1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от чистого метиленхлорида до 97:3) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-№[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-амина (122 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,18 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н); 3,43-3,50 (м, 2Н); 4,11 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 5,26 (уш.с, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,58 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 6,97-6-98 (м, 1Н); 7,107,11 (м, 1Н); 7,30 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,54 (уш.с, 1Н); 7,63 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,767,77 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 53. 2-(2-Тиенил)пиримидин-4,6-диол.
Получали из промежуточного соединения 13 (1,35 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 2. Очистка растиранием в диизопропиловом эфире приводила к получению 2-(2-тиенил)пиримидин-4,6-диола (0,44 г, 34%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-бе): 5,15 (с, 1Н); 7,07-7,19 (м, 1Н); 7,72-7,78 (м, 1Н); 8,00-8,02 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 54. 4,6-Дихлор-2-(2-тиенил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 53 (0,44 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 3. Очистка растиранием в диизопропиловом эфире приводила к получению 4,6-дихлор-2-(2тиенил)пиримидина (0,41 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 7,12-7,20 (м, 2Н); 7,54-7,60 (м, 1Н); 8,05-8,08 (м, 1Н).
- 58 010568
Промежуточное соединение 55. 4-Хлор-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 54 (0,69 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 5. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от чистого н-гексана до 3:1) в качестве элюента приводила к получению 4-хлор-6(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидина (0,49 г, 68%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 6,56 (с, 1Н); 7,16-7,20 (м, 1Н); 7,54-7,58 (м, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,84 (с, 1Н); 8,088,11 (м, 1Н); 8,68 (с 1Н).
Пример 129. №(Циклопропилметил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и циклопропилметиламина (99 мкл, 1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 95:5 до 90:10) в качестве элюента приводила к получению №(циклопропилметил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (98 мг, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 134,6-135,3°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 0,31 (м, 2Н); 0,60 (м, 2Н); 1,08-1,18 (м, 1Н); 3,27 (уш.с, 2Н); 5,32 (уш.с, 1Н);
6,47 (дд, Л=2,5 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,76 (с, 1Н); 7,13 (дд, Л=4,9 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,44 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,75 (уш.с, 1Н); 7,97 (д, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,67 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Пример 130. (2К)-2-{[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и (К)-2-аминопропанола (177 мкл, 2,28 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от чистого н-гексана до 3:2) в качестве элюента приводила к получению (2К)-2-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола (87 мг, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 135,7-136,9°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 3,66-3,72 (м, 1Н); 3,81-3,87 (м, 1Н); 4,23 (уш.с, 1Н); 5,15 (уш.с, 1Н); 6,48-6,49 (м, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 7,14 (дд, Л=5,1 Гц, 12=3,7 Гц, 1Н); 7,46 (дд, Л=5,1 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,76 (м, 1Н); 7,97 (дд, Л=3,7 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2, 7 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н).
Пример 131. 3-{[6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и 3-амино-1-пропанола (87 мкл, 1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от чистого н-гексана до 3:2) в качестве элюента приводила к получению 3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола (94 мг, 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 129,9-130,8°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,87 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,73 (уш.с, 5Н); 5,30 (с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 7,13 (дд, Л=4,9 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,45 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,75 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,96 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
- 59 010568
Пример 132. №(2-Аминоэтил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амин
Промежуточное соединение трет-бутил 2-{[2-(2-тиенил)-6-(пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] амино }этилкарбамат получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и Ν-ВОС-этилендиамина (180 мкл, 1,14 ммоль) по методике синтеза, описанной в примере 122. Очистка конечного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/NН4ОН (95:2,5:2,5) в качестве элюента приводила к получению №(2-аминоэтил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2тиенил)пиримидин-4-ил]амина (86 мг, 47%) в виде твердого вещества.
Т.пл.: 146,6-147,1°С.
δ (300 МГц, СЛС13):,01 (т, 1=5,8 Гц, 2Н); 3,50 (уш.с, 2Н); 5,59 (уш.с, 1Н); 6,46-6,48 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 7,11-7,15 (м, 1Н); 7,45 (дт, Л=4,9 Гц, 12=1,1 Гц, 1Н); 7,75-7,76 (м, 1Н); 7,97 (дд, Л=3,7 Гц, 12=1,1 Гц, 1Н); 8,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 133. №[2-(4-Метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и (4-метоксифенил)этиламина (166 мкл, 1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от чистого н-гексана до 4:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (121 мг, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 99,6-100,4°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,92 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,67 (уш.с, 2Н); 3,81 (м, 3Н); 5,12 (уш.с, 1Н); 6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,87 (дт, Л=4,4 Гц, 12=2,6 Гц, 2Н); 7,11-7,26 (м, 3Н); 7,45 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 7,98 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,1 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 134. №[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и (3,4-диметоксифенил)этиламина (192 мкл,
1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 85:15 до 70:30) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (117 мг, 76%) в виде масла.
Т.пл.: 116,2-117,3°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,93 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,70 (уш.с, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 3,89 (м, 3Н); 5,16 (уш.с, 1Н);
6,47 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,77-6,85 (м, 4Н); 7,13 (дд, Л=4,9 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,45 (дд, Л=4,9 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 7,98 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,1 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
Пример 135. 6-(1Н-Пиразол-1 -ил)-№(2-пиридин-3 -илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
- 60 010568
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и 2-(2-аминоэтил)пиридина (137 мкл, 1,22 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от чистого н-гексана до 2:3) в качестве элюента приводила к получению 6-(1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (58 мг, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 132,9-133,6°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,16 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,90 (уш.с, 2Н); 5,88 (т, 1=5,2 Гц, 1Н); 6,46 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1, 6 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 7,11-7,21 (м, 3Н); 7,44 (дд, Л=5,1 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,63 (дт, Л=7,7 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н); 7,74-7,75 (м, 1Н); 7,98 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 8,58 (м, 1Н); 8,65 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 136. 6-(1Н-Пиразол-1-ил)-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и 3-(2-аминоэтил)пиридина (139 мг, 1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 1:1 до чистого этилацетата) в качестве элюента приводила к получению 6-(1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (106 мг, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл. 159,0-160,5°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,02 (т, 1=7,14 Гц, 2Н); 3,75 (м, 2Н); 5,16 (с, 1Н); 6,48 (м, 1=2,75, 1,65 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 7,14 (дд, 1=5,08, 3,71 Гц, 1Н); 7,25 (дд, 1=4,53, 0,69 Гц, 1Н); 7,28 (дд, 1=4,81, 0,69 Гц, 1Н);
7,47 (дд, 1=4,94, 1,37 Гц, 1Н); 7,59 (м, 1=7,69, 1,65, 0,55 Гц, 1Н); 7,75 (дд, 1=1,51, 0,69 Гц, 1Н); 7,99 (дд, 1=3,71, 1,24 Гц, 1Н); 8,51 (дд, 1=4,67, 1,65 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=1,65 Гц, 1Н); 8,67 (дд, 1=2,75, 0,82 Гц, 1Н).
Пример 137. Л-(3-Фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 55 (100 мг) и 3-фенилпропиламина (162 мкл, 1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 95:5 до 90:10) в качестве элюента приводила к получению Л-(3-фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (98 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 83,6-84,5°С.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,02 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 2,76 (т, 1=7,4 Гц, 2Н); 3,44 (уш.с, 2Н); 5,17 (уш.с, 1Н);
6,47 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,74 (с, 1Н); 7,22-7,31 (м, 6Н); 7,45 (дд, Л=5,1 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,75 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,95 (дд, Л=3,7 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 138. Л-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 5 (100 мг) и 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламина (136 мкл,
1,14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (97:3) в качестве элюента приводила к получению Л-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амина (130 мг, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,20 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,46-3,54 (м, 2Н); 4,11 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (уш.с, 1Н);
6,48 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,77 (с, 1Н); 6,97 (т, 1=1,2 Гц, 1Н); 7,10 (т, 1=1,2 Гц, 1Н); 7,14 (дд, Л=5,1 Гц, 12=3,7 Гц, 1Н); 7,47 (дд, Л=5,1 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,75 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,7 Гц,
- 61 010568
1Н); 7,97 (дд, 11=3,7 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 139. Этил-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]карбамат
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 56 (0,37 г, 1,52 ммоль), диэтилпирокарбонат (246 мкл, 1,67 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (50 мг, 0,41 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) нагревали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью н-гексан/этилацетат (9:1) приводила к получению этил-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-илкарбамата (34 мг, 7%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,31 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 6,50 (дд, Л=2,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н);
7,15 (дд, Л=5,1 Гц, 12=3,7 Гц, 1Н); 7,49 (дд, Л=5,1 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,52 (уш.с, 1Н); 7,80 (дд, Л=1,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 7,99 (дд, Л=3,7 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н).
Пример 140. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-Ы'-[(18*,2В*)-2-фенилциклопропил] мочевина (*относительная трансконфигурация)
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г, 0,97 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (14 мл), охлажденном до -78°С, медленно добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (0,78 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно добавляли раствор (18*,2В*)-2-фенилциклопропилизоцианата (0,22 мг, 1,40 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смеси давали возможность оставаться при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (15 мл) и органическую фазу разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2x20 мл), сушили (Ца28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (99:1), с последующей препаративной ВЭЖХ-МС очисткой приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Нпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил] -N'-[(18* ,2В*)-2-фенилциклопропил] мочевины (*относительная трансконфигурация) (150 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, ДМСО-й6): 1,18-1,32 (м, 1Н); 2,05-2,12 (м, 1Н); 2,81-2,88 (м, 1Н): 6,64 (с, 1Н); 6,76 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,14-7,22 (м, 3Н); 7,26-7,31 (м, 2Н); 7,44 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,98 (с, 1Н); 8,10 (уш.с, 1Н); 8,75 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 9,96(уш.с, 1Н).
Пример 141. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-пропилмочевина
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и пропилизоцианата (0,12 г,
1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (99:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-пропилмочевины (68 мг, 20%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-й6): 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 1,53 (1, 1=7,4 Гц, 2Н); 3,18 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 6,65 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 6,75 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,44 (дд, Л=3,4 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,86 (уш.с, 1Н); 7,92 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 7,96 (дд, Л=1,7 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 8,75 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н); 9,97 (уш.с, 1 Н).
- 62 010568
Пример 142. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-изопропилмочевина /=Ν
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и изопропилизоцианата (0,12 г,
1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (99:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-изопропилмочевины (147 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, ДМСО-а6): 1,19 (д, 1=6,7 Гц, 6Н); 3,84 (й, 1=6,7 Гц, 1Н); 6,64 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,42 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,75 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 9,87 (с, 1Н).
Пример 143. №Циклопентил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и циклопентилизоцианата (0,16 г, 1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (99:1) в качестве элюента приводила к получению №циклопентил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевины (125 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-а6): 1,42-1,54 (м, 2Н); 1,55-1,66 (м, 2Н); 1,67-1,75 (м, 2Н); 1,84-1,96 (м, 2Н); 3,994,09 (м, 1Н); 6,65 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н), 6,76 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 7,92 (д, 1=1,1 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,10 (уш.с, 1Н); 8,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 9,89 (с, 1Н).
Пример 144. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(4-метоксифенил)мочевина
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и 4-метоксибензолизоцианата (0,21 г, 1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (98:2) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(4-метоксифенил)мочевины (82 мг, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, ДМСО-а6): 3,75 (с, 3Н); 6,66 (дд, 11=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,78 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,93-7,0 (м, 2Н); 7,46-7,52 (м, 3Н); 7,89 (с, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 8,03 (с, 1Н); 8,78 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 10,13 (с, 1Н); 10,17 (уш.с, 1Н).
Пример 145. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(2-фенилэтил)мочевина
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и фенетилизоцианата (0,21 г,
1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (99:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(2-фенилэтил)мочевины (35 мг, 10%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, ДМСО-а6): 2,83 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,47 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 6,64 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,72 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,18-7,24 (м, 1Н); 7,26-7,34 (м, 5Н); 7,64 (уш.с, 1Н); 7,90-7,92 (м, 2Н); 7,93-7,95 (м, 1Н); 8,73 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 9,98 (уш.с, 1Н).
- 63 010568
Пример 146. №Бензил-№-[2-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), и бензилизоцианата (0,19 г,
1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 140. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 99:1 до 85:5) в качестве элюента, с последующей препаративной ВЭЖХ-МС очисткой приводила к получению №бензил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]мочевины (10 мг, 3%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 360.
Пример 147. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-метилбутанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,24 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3метилбутанамида (0,38 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 1,21 (с, 9Н); 2,38 (с, 2Н); 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 148. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,3-диметилбутанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,24 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]3,3-диметилбутанамида (0,41 г, 91%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 1,28 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,36 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,58 (й, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 149. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклопентанкарбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида качестве элюента, с последующим растиранием в диэтиловом эфире приводила к получению №[2-(2-фурил)-6(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]циклопентанкарбоксамида (0,12 г, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,98-1,60 (м, 8Н); 2,76 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,34 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 7,78 (м, 1Н); 8,16 (уш.с, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 150. 2-Хлор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,10 г, 0,44 ммоль), и каталитического
- 64 010568 количества 4-диметиламинопиридина в метиленхлориде (2,3 мл) добавляли пиридин (71 мкл, 0,88 ммоль) и раствор хлор(фенил)ацетилхлорида (139 мкл, 0,88 ммоль) в метиленхлориде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли еще пиридин (36 мкл, 0,44 ммоль) и хлор(фенил)ацетилхлорид (70 мкл, 0,44 ммоль). Реакции давали врозможность оставаться в течение 12 дополнительных часов при комнатной температуре. Раствор разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали 1н. лимонной кислотой (2x10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), насыщенным раствором соли и сушили (№28О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (3:7) приводила к получению 2-хлор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамида (0,108 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 5,53 (с, 1Н); 6,49-6,50 (м, 1Н); 6,61 (дд, Л=2,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,30-7,42 (м, 4Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 7,66 (с, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,97 (с, 1Н).
Пример 151. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и фенилацетилхлорида (0,136 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 150. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (2:8) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамида (58 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,79 (с, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,25-7,45 (м, 6Н); 7,64 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,07 (уш.с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример 152. 2-(4-Фторфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (4-фторфенил)ацетилхлорида (121 мкл, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 150. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (3:7) в качестве элюента приводила к получению 2-(4-фторфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (82 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,78 (с, 2Н); 6,51 (дд, Л=2,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,60 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,10 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,25-7,35 (м, 3Н); 7,64 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 153. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3-метоксифенил)ацетамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,10 г, 0,44 ммоль), и каталитического количества 4-диметиламинопиридина в пиридине (2,3 мл) добавляли раствор (3-метоксифенил)ацетилхлорида (0,162 г, 0,88 ммоль) в пиридине (1,3 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1н. лимонной кислотой (3x20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (№·ι28Ο.·ι). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (1:2) приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3-метоксифенил)ацетамида (0,06 г, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,76 (с, 2Н); 3,83 (с, 3Н); 6,47-6,51 (м, 1Н); 6,55-6,59 (м, 1Н); 6,80-7,00 (м, 3Н); 7,20-7,40 (м, 2Н); 7,61 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 8,55-8,65 (м, 2Н).
- 65 010568
Пример 154. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2-метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (2-метоксифенил)ацетилхлорида (0,162 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:2) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2метоксифенил)ацетамида (78 мг, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,78 (с, 2Н); 3,96 (с, 3Н); 6,46-6,49 (м, 1Н); 6,56-6,59 (м, 1Н); 6,93-7,03 (м, 2Н); 7,27-7,35 (м, 3Н); 7,62 (с, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,54 (уш.с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример 155. 2-(3,4-Дихлорфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из
примера 1 (0,1 г), и (3,4-дихлорфенил)ацетилхлорида (0,197 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 150. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (3:7) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-дихлорфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] ацетамида (58 мг, 32%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,72 (с, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,8 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,59 (дд, 11=3, 6 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 7,16-7,20 (м, 1Н); 7,32-7,35 (м, 1Н); 7,42-7,47 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример ил]ацетамид
156. 2-(1,3-Дибензодиоксол-5-ил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и бензо[1,3]диоксол-5илацетилхлорида (0,175 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 150. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:2) в качестве элюента приводила к получению 2-(1,3-дибензодиоксол-5-ил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]ацетамида (92 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,70 (с, 2Н); 5,99 (с, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,6 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,75-6,84 (м, 3Н); 7,33 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример 157. 2-(3,4-Дигидроксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4ил] ацетамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 11 (0,10 г, 0,247 ммоль), в метиленхлориде (2,5 мл) добавляли 1 М раствор трибромида бора в метиленхлориде (2 мл, 2 ммоль) при -40°С в атмосфере азота. Раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин перед нагреванием до комнатной температуры. Реакцию гасили медленным добавлением этанола (3,5 мл) при 0°С и реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (50 мл), разбавленному этилацетатом (30 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), органический слой сушили (№28О4) и рас
- 66 010568 творитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид/метанол (98:2) приводила к получению 2-(3,4-дигидроксифенил)№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (39 мг, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, ДМСО-бе): 3,61 (с, 2Н); 6,58-6,70 (м, 3Н); 6,75 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=3,2 Гц, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 8,77 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,86 (с, 1Н); 11,29 (с, 1Н).
Пример 158. 2-(2,5-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (2,5-диметоксифенил)ацетилхлорида (0,19 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (2:8) в качестве элюента приводила к получению 2-(2,5-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (165 мг, 93%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,75 (с, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 6,48 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,80-6,92 (м, 3Н); 7,30 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 56. (4-Хлор-3-метилфенил)уксусная кислота.
Суспензию 4-хлор-3-метилацетофенона (25 г, 0,148 моль) и серы (4,70 г, 0,146 моль) в морфолине (14,1 мл, 0,161 моль) перемешивали при 140°С в течение ночи. Смесь охлаждали и разбавляли этиловым эфиром (50 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали этиловым эфиром (2x25 мл) и растворяли в этаноле (540 мл). К полученному раствору добавляли воду (100 мл) и гидроксид калия (84 г, 1,5 моль). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт реакции разбавляли водой. Водный слой промывали этиловым эфиром (2x50 мл), подкисляли 1н. соляной кислотой и экстрагировали этиловым эфиром (3x50 мл). Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (2x25 мл), водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№ь8О.-|) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали н-гексаном (50 мл), получая указанное в заголовке соединение (11,15 г, 41%) в виде желтого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 2,34 (с, 3Н); 3,60 (с, 2Н); 7,02-7,11 (м, 1Н); 7,16-7,22 (м, 1Н); 7,27-7,34 (м, 1Н).
Пример 159. 2-(4-Хлор-3-метилфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] ацетамид
К раствору (4-хлор-3-метилфенил)уксусной кислоты (0,162 г, 0,88 ммоль) и каталитического количества ДМФА в метиленхлориде (2 мл) добавляли оксалилхлорид (84 мкл, 0,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (4-хлор-3-метилфенил)ацетилхлорид, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-(4-Хлор-3-метилфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]ацетамид получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (4-хлор-3метилфенил)ацетилхлорида (0,179 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:9) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (55 мг, 32%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 2,39 (с, 3Н); 3,71 (с, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,58 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,08-7,13 (м, 1Н); 7,19-7,26 (м, 1Н); 7,32-7,37 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,06 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
- 67 010568
Пример 160. 2-(3,5-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения,
примера 1 (0,3
г), и (3,5-диметоксифенил)ацетилхлорида (0,567 г, 2,64 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (2:8) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,5-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (188 мг, 35%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,71 (с, 2Н); 3,79 (с, 6Н); 6,41-6,44 (м, 1Н); 6,45-6,48 (м, 2Н); 6,49 (дд, Л=2,8 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,6 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 7,32 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 8,08 (уш.с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример 161. 2-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил] ацетамид
К раствору (3-бензилокси-4-метоксифенил)уксусной кислоты (0,299 г, 1,10 ммоль) и каталитического количества ДМФА в метиленхлориде (2,2 мл) добавляли оксалилхлорид (105 мкл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (3-бензилокси-4-метоксифенил)ацетилхлорид, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 2-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-№[2-(2-фурил)-6(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (3-бензилокси-4-метоксифенил)ацетилхлорида (0,320 г, 1,10 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:2) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (86 мг, 41%) в виде желтого (твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,67 (с, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,16 (с, 2Н); 6,49-6,51 (м, 1Н); 6,58 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,82-6,94 (м, 3Н); 7,20-7,26 (м, 1Н); 7,30-7,36 (м, 3Н); 7,42-7,45 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 7,99 (уш.с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,63 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 57. Метил[4-(бензилокси)-3-метоксифенил]ацетат.
К раствору (4-бензилокси-3-метоксифенил)уксусной кислоты (5,0 г, 18 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (№28О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали метил[4-(бензилокси)-3-метоксифенил]ацетат в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 286.
Промежуточное соединение 58. Метил(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат.
К раствору промежуточного соединения 57 (5,22 г, 18 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляли палладий на древесном угле (0,52 г, 1,83 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч. Палладий на древесном угле отфильтровывали на СеШе® и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая метил(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат (3,40 г, 64%) в виде масла.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,57 (с, 2Н); 3,71 (с, 3Н); 3,86 (с, 2Н); 6,79-6,89 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 59. Метил[4-(циклобутилокси)-3-метоксифенил]ацетат.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,33 г, 1,7 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли циклобутилбромид (0,165 мл, 1,75 ммоль) и карбонат цезия (0,56 г, 1,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали, подкисляли 10% соляной кислотой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (100 мг, 23%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 68 010568 δ (250 МГц, СЛС13): 1,59-1,72 (м, 1Н); 1,77-1,89 (м, 1Н); 2,20-2,28 (м, 2Н); 2,39-2,51 (м, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 3,69 (с, 3Н); 3,86 (с, 3Н); 4,62 (квт, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,76 (дд, 11=8,0 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 60. [4-(Циклобутилокси)-3-метоксифенил]уксусная кислота.
Раствор промежуточного соединения 59 (0,17 г, 0,67 ммоль) и гидроксида лития (72 мг, 1,72 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный водный раствор подкисляли уксусной кислотой до рН 5 и экстрагировали метиленхлоридом (3x50 мл). Органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая [4-(циклобутилокси)-3метоксифенил]уксусную кислоту в виде масла (0,16 г, 99%).
δ (250 МГц, СЛС13): 1,64-1,71 (м, 1Н); 1,72-1,86 (м, 1Н); 2,17-2,39 (м, 2Н); 2,40-2,50 (м, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 4,63 (квт, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,75 (дд, Л=8,0 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н).
Пример 162. 2-[4-(Циклобутилокси)-3-метоксифенил]-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил] ацетамид
К раствору промежуточного соединения 60 (0,21 г, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли оксалилхлорид (0,11 г, 0,89 ммоль) и каталитическое количество ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (135 мг, 0,59 ммоль), и пиридина (71 мг, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляли метиленхлоридом (8 мл). Органический слой промывали водой (2x8 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл), сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/н-гексан (1:4), с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/ацетонитрил (10%) в качестве элюента приводила к получению 2-[4-(циклобутилокси)-3-метоксифенил]-Ы-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]ацетамида (29 мг, 11%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,71 (с, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 4,67 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,49 (м, 1Н); 6,57 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,83 (м, 2Н); 7,35-7,26 (м, 1Н); 7,62 (м, 1Н); 7,81 (м, 1Н); 8,08 (уш.с, 1Н); 8,61 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 61. 4-(Дифторметокси)-3-метоксибензальдегид.
Раствор 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (2,0 г, 0,013 моль), 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (4,8 г, 0,031 моль) и карбоната цезия (72 мг, 0,018 моль) в ДМФА (14 мл) и воде (14 мл) нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению 4-(дифторметокси)-3метоксибензальдегида (2,41 г, 91%) в виде масла.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,76 (с, 3Н); 6,49 (т, 1Р-Н=74,0 Гц, 1Н); 7,11 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,27 (дд, Л=1,7 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 9,74 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 62. [4-(Дифторметокси)-3-метоксифенил]метанол.
Раствор промежуточного соединения 61 (2,7 г, 0,013 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) и метаноле (5 мл) охлаждали при 0°С и добавляли к нему боргидрид натрия (0,62 г, 0,016 моль) маленькими порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждали до 0°С и добавляли раствор хлорида аммония (25 мл). Сырой продукт экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (Ла28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали (2,7 г, 99%) в виде масла.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,85 (с, 3Н); 4,63 (с, 2Н); 6,52 (т, Ц-Н=75,0 Гц, 1Н); 6,86 (дд, Л=2,0 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н); 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 63. 4-(Хлорметил)-1-(дифторметокси)-2-метоксибензол.
К охлажденному раствору промежуточного соединения 62 (1,46 мг, 7,1 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли пиридин (1,43 г, 18 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,57 г, 13,7 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл),
- 69 010568
1н. соляной кислотой (2x15 мл), насыщенным раствором соли (1x15 мл), сушили (Να28Ο4) и растворитель удаляли при пониженном давлении.
4-(Хлорметил)-1-(дифторметокси)-2-метоксибензол (1,2 г, 60%) получали в виде масла.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,60 (с, 3Н); 4,56 (с, 2Н); 6,55 (т, 1Р-Н=75,0 Гц, 1Н); 6,94 (дд, Л=2,0 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н); 7,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 64. [4-(Дифторметокси)-3-метоксифенил]ацетонитрил.
К раствору промежуточного соединения 63 (0,15 г, 0,69 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,6 мл) добавляли цианид натрия (40 мг, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2x5 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 98%).
δ (250 МГц, СЛС13): 3,71 (с, 2Н); 3,84 (с, 3Н); 6,53 (т, 1Р-Н=75,0 Гц, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 6,88 (дд, Л=2,0 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 65. [4-(Дифторметокси)-3-метоксифенил]уксусная кислота.
Суспензию промежуточного соединения 64 (0,60 г, 2,8 ммоль) в 1н. гидроксиде натрия (20 мл) нагревали при 110°С в течение 3,5 ч. Полученный раствор подкисляли 1н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2x15 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению [4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]уксусной кислоты (0,31 г, 48%).
δ (250 МГц, СЛС13): 3,63 (с, 2Н); 3,87 (с, 3Н); 6,53 (т, Л-Н=75,0 Гц, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 6,87 (дд, Л=2,0 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н); 7,11 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 163. Ν-| 2-(2-Фурил)-6-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-дифторметокси-3 метоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,11 г), и промежуточного соединения 65 (0,16 г, 0,70 ммоль) по методике, описанной в примере 162. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/ацетонитрил (5%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-дифторметокси-3-метоксифенил)ацетамида (31 мг, 15%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,75 (с, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,55 (т, 1=75,2 Гц, 1Н); 6,58 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,95-6,86 (м, 2Н); 7,16 (д, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,33 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,62 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,79 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,15 (уш.с, 1Н); 8,58 (уш.с, 1Н); 8,62 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н).
Пример 164. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид
К раствору (3,4,5-триметоксифенил)уксусной кислоты (0,199 г, 0,88 ммоль) и каталитического количества ДМФА в метиленхлориде (2 мл) добавляли оксалилхлорид (84 мкл, 0,968 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (3,4,5-триметоксифенил)ацетилхлорид, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,4,5триметоксифенил)ацетамид получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и (3,4,5-триметоксифенил)ацетилхлорида (0,215 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (2:8) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (27 мг, 14%) в виде красного твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,72 (с, 2Н); 3,86 (с, 3Н); 3,88 (с, 6Н); 6,50 (дд, Л=2,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,53 (с, 2Н); 6,58 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,33 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=2,0 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 8,11 (уш.с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,63 (дд, Л=2,0 Гц, 12=0,8 Гц, 1Н).
- 70 010568
Промежуточное соединение 66. Метил (3,4-диметоксифенил)ацетат.
Получали из (3,4-диметоксифенил)уксусной кислоты (5,0 г, 26 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 57. Метил (3,4-диметоксифенил)ацетат получали в виде не совсем белого твердого вещества (4,74 г, 88%).
δ (300 МГц, СЛС13): 3,52 (с, 2Н); 3,69 (с, 3Н); 3,92 (с, 6Н); 6,81 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 67. Метил 2-(3,4-диметоксифенил)пропаноат.
1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (4,83 мл, 7,74 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,18 мл, 8,40 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 15 мин медленно добавляли раствор промежуточного соединения 66 (1,0 г, 4,75 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) при -78°С и раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Раствор метилиодида (0,59 мл, 9,5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли затем к полученной смеси, перемешивая в течение 30 мин при -78°С перед нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая метил 2-(3,4-диметоксифенил)пропаноат в виде коричневого масла (1,03 г, 97%).
δ (300 МГц, СЛС13): 1,46 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,64 (с, 3Н); 3,65 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 3,88 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 6,82 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 68. 2-(3,4-Диметоксифенил)пропановая кислота.
Получали из промежуточного соединения 67 (1 г, 4,45 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 60. 2-(3,4-Диметоксифенил)пропановую кислоту получали в виде не совсем белого твердого вещества (4,74 г, 88%).
δ (300 МГц, СЛС13): 1,51 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,66 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 3,88 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 6,80-6,97 (м, 3Н).
Пример 165. 2-(3,4-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]пропанамид
К раствору 2-(3,4-диметоксифенил)пропановой кислоты (0,185 г, 0,88 ммоль) и каталитического количества ДМФА в метиленхлориде (2 мл) добавляли оксалилхлорид (84 мкл, 0,968 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-(3,4-диметоксифенил)пропаноилхлорид, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
2-(3,4-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,1 г), и 2-(3,4-диметоксифенил)пропаноилхлорида (0,201 г, 0,88 ммоль) по методике, описанной в примере 153. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (2:8) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (178 мг, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 1,58 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,68 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 3,88 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 6,49 (дд, 11=2,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,2 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 6,82-6,91 (м, 3Н); 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 8,00 (уш.с, 1Н); 8,61 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,63 (с, 1Н).
Пример 166. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г, 0,88 ммоль), в метиленхлориде (10 мл) добавляли пиридин (89 мг, 1,06 ммоль) и бензоилхлорид (0,15 г, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и добавляли еще пиридин (0,13 г, 1,6 ммоль) и бензоилхлорид (0,22 г, 1,5 ммоль). Реакцию оставляли еще на 96 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли метиленхлоридом (50 мл), промывали водой (20 мл), 1% гидроксидом натрия (2x20 мл) и сушили №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом, с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:4) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамида (0,16 г, 49%) в виде не совсем белого
- 71 010568 твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,52 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,61 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,38 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,63-7,5 (м, 3Н); 7,66 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,83 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,98 (м, 2Н); 8,67 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 8,81 (уш.с, 1Н).
Пример 167. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензамид
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,14 г, 0,62 ммоль), в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (30 мг, 1,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 3,4-диметоксибензоилхлорида (0,49 г, 2,47 ммоль) в ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде (25 мл), промывали 10% гидроксидом натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента, с последующим растиранием в этиловом эфире приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензамида (48 мг, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,97 (с, 3Н); 3,99 (с, 3Н); 6,51 (м, 1Н); 6,61 (м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 7,39 (м, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,66 (м, 1Н); 7,82 (уш.с, 1Н); 8,66 (м, 1Н); 8,77 (м, 1Н); 8,80 (уш.с, 1Н).
Пример 168. 2,6-Дифтор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,25 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению 2,6-дифтор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]бензамида (0,38 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (м, 2Н); 7,62 (м, 2Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 169. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фурамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 166. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]-2-фурамида (210 мг, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,51 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,61 (м, 2Н); 7,36 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,38 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,57 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,66 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,82 (м, 1Н); 8,66 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,96 (уш.с, 1Н).
Пример 170. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]тиофен-2-карбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 166. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхло
- 72 010568 рид/метанол (0,5%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-ил]тиофен-2-карбоксамида (195 мг, 58%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,51 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 6,61 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,18 (дд, Л=5,2 Гц, 12=3,9 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 11=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,67-7,64 (м, 2Н); 7,76 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,81 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,64 (дд, Л=2,7 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 8,68 (уш.с, 1Н); 8,71 (с, 1Н).
Пример 171. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]никотинамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 166. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол1-ил)пиримидин-4-ил]никотинамида (43 мг, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 6,69 (м, 1Н); 6,77 (м, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,98 (м, 2Н); 8,37 (м, 1Н); 8,60 (уш.с, 1Н); 8,80 (м, 2Н); 9,15 (уш.с, 1Н); 11,75 (с, 1Н).
Пример 172. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]изоникотинамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 166. Очистка растиранием в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]изоникотинамида (43 мг, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,53 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,61 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,38 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,65 (дд, Л=1,5 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,85-7,78 (м, 3Н); 8,66 (м, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 8,86 (м, 2Н); 8,91 (уш.с, 1Н).
Пример 173. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-1-нафтамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,22 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-1нафтамида (0,44 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (м, 4Н); 7,62 (м, 5Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 174. №[2-(2-Фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]хинолин-2-карбоксамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (1:1) в качестве элюента приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]хинолин-2-карбоксамида (0,32 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
- 73 010568 δ (400 МГц, СЛС13): 6,51-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,58 (м, 1Н); 7,34 (м, 4Н); 7,62 (м, 4Н); 7,79 (с, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 175. (2Е)-3-(3,4-Диметоксифенил)-Н-[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил] акриламид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 21 (0,30 г), (2Е)-(3,4диметоксифенил)акриловой кислоты (2,24 г, 10,8 ммоль) и пиридина (6 мл, 74 ммоль) по методике, описанной в примере 20. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,3%) в качестве элюента, с последующим растиранием в этиловом эфире приводила к получению (2Е)-3 -(3,4-диметоксифенил)-1\Г-[6-(3,5-диметил- 1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин4-ил]акриламида (0,15 г, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-сГ,): 2,26 (с, ЗН); 2,76 (с, ЗН); 3,81 (с, ЗН); 3,83 (с, ЗН); 6,24 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,32-6,99 (м, 6Н); 7,64 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 7,98 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н).
Примеры 176 и 177. 2-(2-Фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин и 2-(2-фурил)-6-(1Н1,2,3 -триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин
Пример 176
Пример 177
Получали из промежуточного соединения 4 (0,51 г) по методике, описанной в примере 21. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 0,5 до 2%) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4амина (0,16 г, 27%) и 2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-амина (0,30 г, 51%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Пример 176.
δ (250 МГц, СОС13): 5,25 (уш.с, 2Н); 6,55-6,57 (м, 1Н); 6,99 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н).
Пример 177.
δ (250 МГц, СОС13): 6,67-6,68 (м, 1Н); 6,70 (с, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,52 (уш.с, 2Н); 7,89 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н).
Пример 178. М-[2-(2-Фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 176 (0,11 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 0,5 до 1%) в качестве элюента приводила к получению 1\Г-[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (95 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 1,27 (т, 1=7,6 Гц, ЗН); 2,50 (с, 1=7, 6 Гц, 2Н); 6,59 (дд, 11=3,3 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н); 7,46 (дд, 11=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 11=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,96 (с, 2Н); 8,26 (уш.с, 1Н); 8,72 (с, 1Н).
-74010568
Пример 179. 2-(3,4-Диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4ил] ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 176 (0,10 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (1:1) в качестве элюента, с последующим растиранием в смеси этиловый эфир/н-гексан приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4ил]ацетамида (74 мг, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,75 (с, 2Н); 3,90 (с, 6Н); 6,57 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 6,89 (уш.с, 2Н); 7,42 (дд, Л=3,6 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,62 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,96 (с, 2Н); 8,20 (уш.с, 1Н); 8,72 (с, 1Н).
Пример 180. №2-(2-Фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 177 (0,15 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (0,5%) в качестве элюента, с последующим растиранием в этиловом эфире приводила к получению №[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (95 мг, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 1,09 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 6,76 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=3,7 Гц, 1Н); 7,98 (уш.с, 1Н); 8,07 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,64 (с, 1Н); 9,02 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 11,36 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 69. Этил 3-оксо-3-(1,3-тиазол-2-ил)пропаноат.
Получали из 2-ацетилтиазола (5,0 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 35. Указанное в заголовке соединение получали (4,4 г, 56%) в виде масла перегонкой при пониженном давлении.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,23 (т, 3Н); 4,15 (м, 4Н); 7,71 (д, 1=5,3 Гц, 1Н); 7,99 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 70. 2-(2-Фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 69 (2,30 г) и промежуточного соединения 1 (2,0 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 36. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ола (1,3 г, 46%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 6,76-6,78 (м, 1Н); 6,87 (м, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,05 (м, 1Н); 8,09 (м, 2Н); 12,92 (уш.с, 1Н).
Промежуточное соединение 71. 4-Хлор-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 70 (2,80 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 15. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (3%) в качестве элюента приводила к получению 4-хлор-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2ил)пиримидина (1,87 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 263.
Пример 181. 2-(2-Фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 71 (1,87 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 2 до 5%) в качестве элюента приводила к получению 2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (1,30 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 75 010568 δ (250 МГц, ДМСО-б6): 6,66 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н); 7,17 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н); 7,30 (уш.с, 2Н); 7,88-7,87 (м, 1Н); 7,93 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).
Пример 182. Л-[2-(2-Фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 181 (0,22 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению Л-[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (0,22 г, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 2,48 (с, 1=7,6 Гц, 2Н); 6,59 (дд, Л=3,6 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,40 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,64 (м, 1Н); 8,02 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 8,13 (уш.с, 1Н); 8,78 (с, 1Н).
Пример 183. 3 -(3,4-Диметоксифенил)-Л-[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4ил]пропанамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 181 (0,2 г), по методике, описанной в примере 14. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (1%) в качестве элюента приводила к получению 3-(3,4-диметоксифенил)-Л-[2-(2-фурил)-6(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамида (86 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,72 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,02 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,86 (с, 3Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,79-6,76 (м, 3Н); 7,39 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 8,03 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 8,05 (уш.с, 1Н); 8,77 (с, 1Н).
Пример 184. 2,6-Ди-2-фурилпиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 4 (0,2 г) по методике, описанной в примере 54. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (7:3) в качестве элюента приводила к получению 2,6-ди-2-фурилпиримидин-4-амина (0,27 г, 89%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 5,09 (уш.с, 2Н); 6,62-6,46 (м, 3Н); 7,28-7,17 (м, 2Н); 7,57-7,47 (м, 2Н).
Пример 185. Л-(2,6-Ди-2-фурилпиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 184 (0,2 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (7:3) в качестве элюента приводила к получению Л-(2,6-ди-2-фурилпиримидин-4-ил)-2-(3,4диметоксифенил)ацетамида (0,22 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,72 (с, 2Н); 3,90 (2с, 6Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,83 (м, 1Н); 6,88 (м, 2Н); 7,32 (м, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 8,12 (уш.с, 1Н); 8,34 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 72. Л-[6-Хлор-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид.
Получали из промежуточного соединения 4 (0,89 г) по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (от 0,5 до
- 76 010568
1%) приводила к получению №[6-хлор-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамида (1,03 г, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,21 (с, 3Н); 6,56-6,57 (м, 1Н); 7,29 (д, 1=3,8 Гц, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 8,03 (с, 1Н); 8,29 (уш.с, 1Н).
Пример 186. 6-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин
К раствору промежуточного соединения 72 (0,125 г, 0,63 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли 2-трибутилстаннанилбензотиазол (0,32 г, 0,76 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (90 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и добавляли еще 2-трибутилстаннанилбензотиазол (0,30 г, 0,70 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (70 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Сырую реакционную смесь отфильтровывали через Се1Пе® и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (25 мл) и полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 3:7 до 2:3) в качестве элюента приводила к получению №[6-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,15 г, 71%). Гидролиз полученного твердого вещества в метаноле (5 мл) и 15% соляной кислоте (10 мл) при 70°С в течение 3 ч с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (2%) в качестве элюента приводила к получению указанного в заголовке соединения (93 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-аД: 6,69 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 7,22 (м, 2Н); 7,41 (уш.с, 2Н); 7,56 (м, 2Н); 7,90 (дд, Л=1,7 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н); 8,12 (дд, Л=7,7 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н); 8,20 (дд, Л=7,7 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 73. 2-(5-Метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ол.
К раствору трет-бутоксида калия (0,57 мг, 6,03 ммоль) в бутаноле (2 мл) добавляли промежуточное соединение 69 (0,85 г, 4,26 ммоль) и промежуточное соединение 8 (0,75 г, 4,69 ммоль). Смесь нагревали при 135°С в течение 3 ч. Сырую реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и подкисляли 10% соляной кислотой (25 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x25 мл) и сушили. Указанное в заголовке соединение получали (0,64 г, 50%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,45 (с, 3Н); 6,38 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 6,77 (с, 1Н); 7,44 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,98 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 74. 4-Хлор-2-(5-метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 73 (0,63 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 15. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента приводила к получению 4-хлор-2-(5-метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидина (0,44 г, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 2,41 (с, 3Н); 6,15 (д, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=3,2 Гц, 1Н); 7,53 (д, 1=3,2 Гц, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 8,03 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).
Пример 187. 2-(5-Метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 74 (0,25 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 2-(5-метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2ил)пиримидин-4-амина (0,12 г, 53%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, ДМСО-а6): 2,38 (с, 3Н); 6,29 (дд, Л=3,0 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н); 6,99 (м, 1Н); 7,08 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 7,28 (уш.с, 2Н); 7,93 (дд, Л=3,0 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н); 8,03 (дд, Л=3,0 Гц, 12=1,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 75. 6-(1,3-Тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ол.
Получали из промежуточного соединения 69 (1,00 г) и промежуточного соединения 13 (0,98 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 73. Очистка растиранием в этиловом эфире при
- 77 010568 водила к получению указанного в заголовке соединения (0,44 г, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М'): 261.
Промежуточное соединение 76. 4-Хлор-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин.
Получали из промежуточного соединения 75 (0,45 г) по методике, описанной для промежуточного соединения 15. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (5%) в качестве элюента приводила к получению 4-хлор-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-(2тиенил)пиримидина (0,48 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС(М+): 279.
Пример 188. 6-(1,3-Тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 76 (0,25 г) по методике, описанной в примере 48. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4амина (94 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 5,08 (уш.с, 2Н); 7,10 (с, 1Н);, 7,14 (дд, Л=4,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н); 7,46 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 8,01 (дд, Л=3,9 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н).
Пример 189. 2-(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 116 (0,14 г), по методике, описанной в примере 2. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/нгексан (от 1:1 до чистого этилацетата) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (0,17 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,73 (с, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 3,90 (с, 3Н); 6,59 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1, 8 Гц, 1Н); 6,82 (м, 1Н); 6,87 (м, 2Н); 7,39 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 8,00 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 8,26 (уш.с, 1Н); 8,50 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 77. 6-Амино-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ол.
К раствору трет-бутоксида калия (2,5 г, 22,24 ммоль) в бутаноле (12,7 мл) добавляли этилцианоацетат (2,37 мл, 22,24 ммоль) и тиазол-2-карбоксамидин (НС1) (1,82 г, 11,12 ммоль). Смесь нагревали при 135°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой (50 мл). Водный раствор нейтрализовали добавлением уксусной кислоты, промывали этиловым эфиром (2x25 мл) и очищали, используя Вопб-Е1и1 С18 колонку. Конечный продукт элюировали, используя в качестве элюента метанол. Конечная очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (9:1) в качестве элюента приводила к получению 6-амино-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ола (350 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества.
δ (300 МГц, ДМСО-б6): 5,21 (с, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 11,60 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 78. 6-Хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Раствор промежуточного соединения 77 (687 мг, 3,54 ммоль) в оксихлориде фосфора (2,14 мл, 23,0 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали водой со льдом. Раствор нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x50 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 6-хлор-2-(1,3тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (122,4 мг, 16%) в виде коричневого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 5,37 (уш.с, 2Н); 6,47 (с, 1Н); 7,54 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=3,1 Гц, 1Н).
Пример 190. 6-(1Н-Пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
- 78 010568
Суспензию промежуточного соединения 78 (122,4 мг, 0,58 ммоль), пиразола (58,5 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (118,9 мг, 0,86 ммоль) в ДМСО (4 мл) перемешивали при 150°С в течение 6 ч. После данного времени реакции добавляли еще пиразол (58,5 мг, 0,86 ммоль) и карбонат калия (118,9 мг, 0,86 ммоль) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали хлороформом (2x25 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (9:1) в качестве элюента, с последующим растиранием в этиловом эфире приводила к получению 6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (50 мг, 35%) в виде не совсем белого твердо го вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 5,30 (уш.с, 2Н); 6,50 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н); 7,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,04 (д, Л=3,3 Гц, 1Н); 8,69 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример 191.
ил]ацетамид
2-(3,4-Диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 190 (50 мг), и 3,4-диметоксифенилацетилхлорида (106 мкл, 0,615 ммоль) по методике, описанной в примере 150. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (75:1) в качестве элюента приводила к получению 2-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамида (35 мг, 40%) в виде пенистого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,74 (с, 2Н); 3,89 (с, 6Н); 6,53 (дд, Л=2,7 Гц, 12=1,4 Гц, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 6,856,89 (м, 2Н); 7,56 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,83 (м, 1Н); 8,03 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н); 8,66 (м, 1Н); 8,77 (с, 1Н).
Пример 192. 2-(2-Фурил)-№метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Суспензию промежуточного соединения 71 (0,2 г, 0,76 ммоль) в растворе 33% метиламина в этаноле (5 мл) нагревали при 40°С в реакторе, выдерживающем давление, в течение 2 ч. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали этиловым эфиром (25 мл) и сушили. 2-(2-Фурил)-№метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин получали (90 мг, 46%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 3,06 (д, 1=5,2 Гц, 3Н); 5,40 (уш.с, 1Н); 6,55 (дд, Л=3,3 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,34 (дд, Л=3,3 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,61 (дд, Л=1,8 Гц, 12=0,9 Гц, 1Н); 7,96 (д, 6=3,3 Гц, 1Н).
Пример 193. №(Циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
К раствору промежуточного соединения 71 (0,2 г, 0,76 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли аминометилциклопропан (60 мг, 0,84 ммоль) и карбонат цезия (0,27 г, 0,84 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Раствор выливали в воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органический слой промывали водой (2x10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 10 до 20%) в качестве элюента, получая №(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин (0,11 г, 81%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СЛС13): 0,32-0,26 (м, 2Н); 0,63-0,55 (м, 2Н); 1,25-1,05 (м, 1Н); 3,26 (уш.с, 2Н); 5,48 (уш.с, 1Н); 6,56-6,54 (м, 1Н); 7,02 (с, 1Н); 7,33 (д, 6=3,3 Гц, 1Н); 7,51 (д, 6=3,0 Гц, 1Н); 7,51 (д, 6=3,0 Гц, 1Н); 7,95 (д, 6=3,3 Гц, 1Н).
- 79 010568
Пример 194. №[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 71 (0,20 г) по методике, описанной в примере 193. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гексан (от 20 до 35%) в качестве элюента приводила к получению №[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1,3тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (0,13 г, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (250 МГц, СОС13): 2,92 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,69 (уш.с, 2Н); 3,86 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 5,24 (уш.с, 1Н); 6,56-6,54 (м, 1Н); 6,84-6,75 (м, 3Н); 7,04 (уш.с, 1Н); 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,61 (уш.с, 1Н); 7,95 (д, 1=3,3 Гц, 1Н).
Пример 195. №(Циклопропилметил)-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 52 (100 мг) и циклопропилметиламина (81 мг, 98 мкл) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния, элюирования смесью н-гексан/этилацетат (от 1:0 до 3:7), с последующей второй колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния и смеси н-гексан/этилацетат (от 4:1 до 3:2) в качестве элюента приводила к получению №(циклопропилметил)-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (85 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 135,9-136,4°С.
δ (400 МГц, СОС13): 0,33 (м, 2Н); 0,60 (м, 2Н); 1,14 (м, 1Н); 3,27 (уш.с, 2Н); 5,48 (уш.с, 1Н); 6,566,58 (м, 1Н); 6,67 (с, 1Н); 7,33 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 8,00 (м, 1Н).
Пример 196. №[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 52 (100 мг) и 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина (207 мг, 192 мкл) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния, элюирования смесью хлороформ/метанол (99:1), с последующей второй колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния и смеси н-гексан/этилацетат (от 1:0 до 3:2) в качестве элюента приводила к получению Ν-[2-(3,4диметоксифенил)этил]-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амина (110 мг, 71%) в виде пенистого твердого вещества.
Т.пл. 83,0-83,8°С.
δ (400 МГц, СОС13): 2,94 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,70 (уш.с, 2Н); 3,87 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 5,30 (уш.с, 1Н); 6,55-6,58 (м, 1Н); 6,64 (с, 1Н); 6,76-6,85 (м, 3Н); 7,33 (д, 1=3,2 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,99 (д, 1=3,1 Гц, 1Н).
Пример 197. 6-(2-Фурил)-№(2-пиридин-3-илэтил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
Получали из промежуточного соединения 52 (100 мг) и 2-пиридин-3-илэтиламина (139 мг, 1/14 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния, элюирования смесью хлороформ/метанол (от чистого хлороформа до 98:2), с последующей второй колоночной хроматографией с использованием патрона Вопй-Е1и! с 10 г диоксида кремния и смеси метиленхлорид/этиловый эфир/метанол (от 1:1:0 до 1:1:0,1) в качестве элюента приводила к получению 6-(2-фурил)-№(2-пиридин-3-илэтил)-2-(1,3-тиазол-2
- 80 010568 ил)пиримидин-4-амина (103 мг, 77%) в виде масла.
δ (400 МГц, СОС13): 3,02 (т, 1=7,2 Гц, 2Н); 3,75 (уш.с, 2Н); 5,30 (уш.с, 1Н); 6,58 (дд, 11=3,5 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н); 6,66 (с, 1Н); 7,25-7,28 (м, 1Н); 7,35 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 8,01 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 8,51 (м, 1Н); 8,56 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 198. 6-(2-Фурил)-Ы-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин ^относительная трансконфигурация)
Получали из промежуточного соединения 52 (100 мг) и транс-2-фенилциклопропиламина (187 мг, 1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 119. Очистка колоночной хроматографией с использованием патрона Вопб-Е1и1 с 10 г диоксида кремния, элюирования смесью н-гексан/этилацетат (от 1:0 до 6:4) приводила к получению 6-(2-фурил)-Ы-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]-2-(1,3-тиазол-2ил)пиримидин-4-амина ^относительная трансконфигурация) (115 мг, 84%) в виде пенистого твердого вещества.
Т.пл.: 90,0-91,9°С.
δ (400 МГц, СОС13): 1,32-1,37 (м, 1Н); 1,46-1,51 (м, 1Н); 2,15-2,20 (м, 1Н); 2,81 (уш.с, 1Н); 5,82 (уш.с, 1Н); 6,56 (м, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 7,19-7,38 (м, 6Н); 7,47 (м, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,99 (м, 1Н).
Пример 199. Этил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]карбамат
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,79 г), по методике, описанной в примере 139. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента, с последующей препаративной ВЭЖХ/МС очисткой приводила к получению этил[2-(2-фурил)6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (45 мг, 2%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 121,3-121,8°С.
δ (400 МГц, СОС13): 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 4,30 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н); 6,49 (м, 1Н); 6,58 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,64 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 79. Циклопентилметил-4-нитрофенилкарбонат.
К раствору циклопентилметанола (0,54 мл, 4,99 ммоль) и пиридина (60 мл, 7,43 ммоль) в хлороформе, свободном от этанола (5 мл), охлажденному до 0-5°С, и в атмосфере азота добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,26 г, 6,24 ммоль) в хлороформе, свободном от этанола (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч и разбавляли хлороформом (150 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), 2н. соляной кислотой (40 мл), водой (2x50 мл), 4% бикарбонатом натрия (2x40 мл) и водой (50 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло перемешивали в смеси этиловый эфир/изопропиловый эфир при 0-5°С в течение 1 ч, получая твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали изопропиловым эфиром и удаляли. Маточные растворы фильтрования объединяли, разбавляли равным объемом н-гексана, перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали и маточные растворы концентрировали при пониженном давлении, получая циклопентилметил-4нитрофенилкарбонат (1,04 г, 78%) в виде масла.
δ (300 МГц, СОС13): 1,23-1,40 (м, 2Н); 1,56-1,74 (м, 4Н); 1,77-1,89 (м, 2Н); 2,32 (Ь, 1=9,0 Гц, 1Н); 4,19 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,29 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 200. Циклопентилметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,34 г, 1,51 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (15 мл), охлажденному до -78°С, и в атмосфере азота, добавляли раствор 1,6 М н-бутиллития в гексане (1,18 мл, 1,89 ммоль). Через 30 мин при -78°С добавляли раствор промежуточного соединения 79 (0,5 г, 1,89 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин при -78°С, давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемеши- 81 010568 вали при данной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Мд§04) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (4:1) в качестве элюента приводила к получению циклопентилметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (180 мг, 34%) в виде пенистого твердого вещества.
Т.пл.: 60,0-61,3°С.
δ (400 МГц, СЛС13): 1,24-1,34 (м, 2Н); 1,54-1,68 (м, 4Н); 1,74-1,82 (м, 2Н); 2,22-2,32 (м, 1Н); 4,13 (м, 2Н); 6,50 (м, 1Н); 6,59 (м, 1Н); 7,34 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 201. Бензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]карбамат
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,79 г), и бензилхлорформиата (0,2 мл, 1,40 ммоль) по методике, описанной в примере 200. Очистка колоночной хроматографией с использованием силикагеля и смеси н-гексан/этилацетат (3:1) в качестве элюента, с последующей ВЭЖХ-МС очисткой приводила к получению бензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (38 мг, 10%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (400 МГц, СЛС13): 5,27 (с, 2Н); 6,49 (м, 1Н); 6,57 (дд, Л=3,5 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н); 7,30-7,44 (м, 6Н); 7,62 (с, 1Н); 7,73 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 80. 3,4-Диметоксибензил-4-нитрофенилкарбонат.
Получали из 3,4-диметоксибензилового спирта (0,50 г, 2,97 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 79. Очистка растиранием в смеси этиловый эфир/изопропиловый эфир (1:2) с последующим вторым растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,71 г, 71%).
δ (300 МГц, СЛС13): 3,91 (с, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 5,24 (с, 2Н); 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,99 (дд, Л=8,4 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н); 7,04 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=9,3 Гц, 2Н); 9,28 (д, 1=9,3 Гц, 2Н).
Пример 202. 3,4-Диметоксибензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,20 г), и промежуточного соединения 80 (0,37 г, 1,10 ммоль) по методике, описанной в примере 200. Очистка колоночной хроматографией с использованием силикагеля и смеси н-гексан/этилацетат (от 2:1 до 0:1) в качестве элюента приводила к получению 3,4-диметоксибензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (90 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 147,8-148,5°С.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,88 (с, 3Н); 3,91 (с, 3Н); 5,21 (с, 2Н); 6,50 (м, 1Н); 6,58 (м, 1Н); 6,85-7,01 (м, 3Н); 7,33 (м, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,68 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,65 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 81. 4-Нитрофенилпиридин-3-илметилкарбонат.
Получали из пиридин-3-илметанола (0,51 г, 4,63 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 79. Очистка растиранием в смеси этиловый эфир/диизопропиловый эфир (1:2), с последующим вторым растиранием в этиловом эфире приводила к получению указанного в заголовке соединения (0,57 г, 45%).
δ (300 МГц, СЛС13): 5,35 (с, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,75-7,83 (м, 1Н); 8,29 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,64-8,65 (м, 1Н); 8,71 (с, 1Н).
Пример 203. Пиридин-3 -илметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]карбамат
- 82 010568
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,375 г), и промежуточного соединения 81 (0,57 г, 2,06 ммоль) по методике, описанной в примере 200. Очистка растиранием в этиловом эфире приводила к получению пиридин-3-илметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (0,26 г, 43%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 253,6-255,8°С.
δ (4000 МГц, ДМСО-а6): 5,29 (с, 2Н); 6,66 (с, 1Н); 6,74 (с, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,88-7,96 (м, 3Н); 8,23 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 8,77 (с, 1Н); 11,17 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 82. 4-Метоксифенил-4-нитрофенилкарбонат.
Получали из 4-метоксифенола (0,50 г, 4,03 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 79. Очистка растиранием в изопропиловом эфире, с последующим вторым растиранием в этиловом эфире приводила к получению 4-метоксифенил-4-нитрофенилкарбоната (0,79 г, 68%).
δ (300 МГц, СЛС13): 3,84 (с, 3Н); 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,20 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,51 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,35 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 204. 4-Метоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,49 г), и промежуточного соединения 82 (0,78 г, 2,70 ммоль) по методике, описанной в примере 200. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 5:2 до 2:1) в качестве элюента, с последующим растиранием в смеси диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир (1:1) приводила к получению 4-метоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (0,11 г, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл.: 171,9-173,0°С.
δ (400 МГц, СЛС13): 3,82 (с, 3Н); 6,49 (м, 1Н); 6,61 (м, 1Н); 6,92 (м, 2Н); 7,13 (м, 2Н); 7,37 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,65 (м, 1Н); 7,77 (с, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 83. 3,4-Диметоксифенил-4-нитрофенилкарбонат.
Получали из 3,4-диметоксифенола (0,50 г, 3,24 ммоль) по методике, описанной для промежуточного соединения 79. Очистка растиранием в изопропиловом эфире приводила к получению 3,4-диметоксифенил-4-нитрофенилкарбоната (0,96 г, 92%).
δ (300 МГц, СЛС13): 3,90 (с, 6Н); 6,82 (с, 1Н); 6,85-6,91 (м, 2Н); 7,51 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,32 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 205. 3,4-Диметоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]карбамат
Получали из соединения, указанного в заголовке примера 1 (0,54 г), и промежуточного соединения 83 (0,95 г, 2,98 ммоль) по методике, описанной в примере 200. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат (от 2:1 до 1:2) в качестве элюента, с последующей препаративной ВЭЖХ-МС очисткой приводила к получению 3,4-диметоксифенил[2-(2-фурил)-6(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамата (46 мг, 5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ (300 МГц, СЛС13): 3,89 (с, 3Н); 3,90 (с, 3Н); 6,49 (дд, Л=2,7 Гц; 12=1,6 Гц, 1Н); 6,61 (дд, Л=3,4 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н); 6,72-6,90 (м, 3Н); 7,38 (д, 1=3,3 Гц; 1Н); 7,66 (м, 1Н); 7,78 (м, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
- 83 010568
Схема 8
Пример 206. №(2-Фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)-2-метиламиноацетамид.
К 5 мл дихлорметана добавляли 0,3 г (1,3 ммоль) соединения примера 1 (т.е. соединение 1), 0,22 г хлорацетилхлорида (0,20 ммоль, 1,5 экв.) и 0,16 г пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали; водный раствор промывали дополнительными 5 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до твердого желтого вещества (0,4 г, 100% выход сырого продукта).
К 1 мл ДМФА добавляли 100 мг продукта, полученного выше, 50 мг соли метиламин НС1 и 100 мг карбоната калия. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Очищали препаративной ЖХМС, четкое разделение. Фракции концентрировали, повторно растворяли в дихлорметане и экстрагировали разбавленным раствором аммиака для удаления ТФУК. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали до образования желтоватого твердого вещества (25 мг, 25,4% выход).
ЖХМС (АРП) т/ζ 299,0 (МН+).
δ (300 МГц, СОС13): 2,52 (с, 3Н), 3,43 (с, 2Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 6,57-5,59 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,64-7,65 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,62-8,67 (м, 2Н), 9,97 (с, 1Н).
Пример 207. 2-Диметиламино-Н-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид.
К 5 мл дихлорметана добавляли 0,3 г (1,3 ммоль) соединения примера 1 (т.е. соединение 1), 0,22 г хлорацетилхлорида (0,20 ммоль, 1,5 экв.) и 0,16 г пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали; водный раствор промывали дополнительными 5 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали до твердого желтого вещества (0,4 г, 100% выход сырого продукта)
К 1 мл ДМФА добавляли 100 мг продукта, полученного выше, 1,0 мл диметиламина в ТГФ (2,0 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очищали препаративной ЖХ-МС, четкое разделение. Фракции концентрировали, повторно растворяли в дихлорметане и экстрагировали разбавленным раствором аммиака для удаления ТФУК. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали до образования желтоватого твердого вещества (50 мг, 48,6% выход).
ЖХМС (АРП) т/ζ 313,0 (МН+).
δ (300 МГц, СОС13): 2,48 (с, 6Н), 3,32 (с, 2Н), 6,46-6,48 (м, 1Н), 6,54-6,56 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,55-8.60 (м, 2Н), 10,0 (с, 1Н).
Пример 208. 2-Метиламино-И-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид
- 84 010568
Соединение получали, исходя из продукта примера 187 (т.е. соединение 187) и следуя методике, описанной в примере 206. Смесь очищали ОФВЭЖХ-МС, получая 19,5 мг продукта в виде соли ТФУК.
ЖХМС (ΆΡΟ) т/ζ 330,0 (МН+).
Пример 209. 2-Диметиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид
Соединение получали, исходя из продукта примера 187 (т.е. соединение 187) и следуя методике, описанной в примере 207. Смесь очищали ОФВЭЖХ-МС, получая 28,0 мг продукта в виде соли ТФУК.
ЖХМС (ΆΡΟ) т/ζ 330,0 (МН+).
δ (300 МГц, СИС13): 2,45 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,40 (м, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 6,21 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Схема 9
Пример 210. Ы-[2-(5-Метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридии-3илпропионамид.
К 3 мл ТГФ добавляли 200 мг (1,5 ммоль, 1 экв.) 3-пиридилуксусной кислоты, 200 мг (1,1 экв.) оксалилхлорида с последующим добавлением по каплям ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли потоком азота и остаток ресуспендировали в 3 мл дихлорметана, далее в анилине и 0,2 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, очищали на пластинках препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 95% хлороформа, 4,9% метанола и 0,1% аммиака. Получали белое твердое вещество.
ЖХМС (ΆΡΟ) т/ζ 377,9 (МН+).
δ (300 МГц, СИС13): 2,45 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 6,18-6,20 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,69 (с, 1Н).
Пример 211. П-[2-(5-Метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-3-пиридин-3илпропионамид
Соединение 211 получали, как указано на схеме 9, в соответствии с методикой, описанной в примере 210.
ЖХМС (ΆΡΟ) т/ζ 392,0 (МН+).
δ (300 МГц, СЭС13): 2,45 (с, 3Н), 2,76 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,08 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,18-6,20 (м, 1Н), 7,197,23 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,57-7,60 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н).

Claims (24)

1. Соединение формулы (I) в которой К1 выбирают из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиразолила, тиазолила, триазолила, пиридила, где каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена или метильной группы;
- 85 010568
К2 выбирают из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиразолила, тиазолила, триазолила, пиридила, бензотиазолила, где каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из трифторметила или метильной группы;
К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК4, ^ΟΝΉΚ4, -СООК4 и -К6, где
К4 представляет собой группу, выбранную из прямой или разветвленной С1-5алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена или одной или более С3-6циклоалкильной, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-5)алкиламиногруппой;
группы формулы в которой т, о и р независимо равны 0 или 1;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из С3-6циклоалкильной, фенильной, пиридильной, имидазолильной, пиридазинильной, фурильной, тиенильной, бензотиазолильной, хинолинильной и нафталенильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена либо одной или более дифторметокси, гидрокси или метоксигруппой;
К6 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода, прямой или разветвленной С1-5алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена либо одной или более С3-6циклоалкильной, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-5)алкиламино группой, группы формулы в которой т равен 0 или 1;
о и р равны 0;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из С3-6циклоалкильной, фенильной, пиридильной и имидазолильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метоксигруппами; или его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что данное соединение не является одним из
2,6-дипиридин-4-илпиримидин-4-амина, 4-(3-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2,5-диметоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(5-метокси-2-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2-метокси-5-метиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина, 4-(2-хлор-5-метоксианилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина и 4-(2,5-диметиланилино)-2,6-ди(2-пиридинил)пиримидина.
2. Соединение по п.1, в котором К6 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода;
прямой или разветвленной С1-5алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена либо одной или более С3-6циклоалкильной, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-5)алкиламино группой;
группы формулы в которой т равен 0 или 1;
о и р равны 0;
η и с.| независимо выбирают из целых чисел от 0 до 6;
Ка и Кь независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;
С представляет собой группу, выбранную из С3-6циклоалкильной, фенильной, пиридильной и имидазолильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метоксигруппами;
при условии, что, когда р, т и о одновременно равны нулю, С не представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
- 86 010568
3. Соединение по п.1 или 2, в котором К1 выбирают из группы, состоящей из фурила, тиенила и пиразолила, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и метильной группы.
4. Соединение по п.3, в котором К1 представляет собой незамещенную фурильную группу.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К2 выбирают из группы, состоящей из пиразолила, фурила, тиазолила, пиридила, тиенила и триазолила, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранным из трифторметила и метильной группы.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой группу, выбранную из прямой или разветвленной С1-5алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена;
группы, выбранной из С3-6циклоалкил-С1-5алкильной, фенилалкильной, гетероарилалкильной, феноксиалкильной и гетероарилоксиалкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более метоксигруппой или дифторметокси.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода;
прямой или разветвленной С1-5алкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена;
группы, выбранной из С3-6циклоалкил-С1-5алкильной, фенилалкильной, гетероарилалкильной, феноксиалкильной и гетероарилоксиалкильной группы, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более метоксигруппой.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К3 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы формулы -СОК4; где К4 представляет собой группу формулы в которой η представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
С представляет собой группу, выбранную из фенила или группы, выбранной из фенила, пиридила, имидазолила, пиридазила, фурила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила и нафталенила, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более метоксигруппой или дифторметокси.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 представляет собой 2-фурильную группу и К2 представляет собой пиразолильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метильными или трифторметильными группами.
10. Соединение по п.9, в котором К3 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы формулы -СОК4; где К4 представляет собой группу формулы в которой η представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
С представляет собой группу, выбранную из фенила или группы, выбранной из фенила, пиридила, имидазолила, пиридазила, фурила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила и нафталенила, которая необязательно замещена одним или более атомом галогена, одной или более метоксигруппой или дифторметокси.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из следующих соединений:
2- (2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбоксамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]цилогексанкарбоксамид;
3- циклопентил-№[2-(2-фурил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
2- (3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-фенилпропанамид;
(28)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилциклопропанкарбоксамид;
3,3,3-трифтор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3- (3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-метил-3-фенилпропанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид;
- 87 010568 №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3 -илпропанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид;
(2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]акриламид;
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-метилпропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропанамид; №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]циклопропанкарбоксамид;
3-циклопентил-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
2- (3,4-диметоксифенил)-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]ацетамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -фенилпропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид;
3- (3,4-диметоксифенил)-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]пропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3-феноксипропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3 -илпропанамид; 2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(2-фурил)-6-[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]пиримидин-4-амин;
№{2-(2-фурил)-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид;
2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-амин; №{2-(2-фурил)-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил}пропанамид; 2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3.3.3- трифтор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(5-бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(5-бром-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(5-хлор-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(5-метил-2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
2- (2-фурил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин;
6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3- циклопентил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3-фенил-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3.3.3- трифтор-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3-фенокси-№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-2-пиридин-3 -илацетамид;
№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3 -илпропанамид;
(2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]акриламид;
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]-3,3,3-трифторпропанамид;
2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3.3.3- трифтор-№[2-(2-тиенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(3-метил-2-тиенил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
- 88 010568 №[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3.3.3- трифтор-№[6-(2-фурил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-амин; №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-фурил)пиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид; 6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин;
№[6-(2-фурил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин; №[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-амин; №[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-2-илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид; 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин;
№[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-амин;
№[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-6-пиридин-3 -илпиримидин-4-ил]пропанамид;
№[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид; 2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин;
№[2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-пиридин-4-илпиримидин-4-амин;
6-(2-фурил)-2-пиридин-2-илпиримидин-4-амин;
ГО|6-(2-фурил )-2-пиридин-2 -илпиримидин-4-ил] пропанамид;
2-(3 -метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(3-метилпиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил] пропанамид;
6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин; №[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамид;
№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-амин; №[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]ацетамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил] -3,3,3-трифторпропанамид; 2-пиридин-3 -ил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин;
3.3.3- трифтор-№[2-пиридин-3-ил-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-иламин; №[6-(2-фурил)-2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид; 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-амин;
6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин; №[6-(2-фурил)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]пропанамид;
6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин; №[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2- (4-фторфенил)-№[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид; №(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин;
(2К)-2-{ [2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино }пропан-1-ол;
3- { [2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино }пропан-1 -ол; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]этан-1,2-диамин;
2-(2-фурил)-№[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)-№[2-(пиридин-2-ил)этил]пиримидин-4-амин;
2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-№[2-(пиридин-3 -ил)этил]пиримидин-4-амин;
2-(2-фурил)-№(3-фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин;
2- (2-фурил)-№[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин; №(циклопропилметил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
(2К)-2-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино }пропан-1-ол;
3- { [6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амино }пропан-1-ол; №(2-аминоэтил)-№[6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]амин; №[2-(4-метоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
№[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин; 6-(1Н-пиразол-1 -ил)-ГО(2-пиридин-3 -илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
6-(1Н-пиразол-1-ил)-№(2-пиридин-2-илэтил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
N-(3 -фенилпропил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
N-[3 -(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
этил 6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]карбамат;
- 89 010568 №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]мочевина (*относительная трансконфигурация);
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-пропилмочевина;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-изопропилмочевина;
№циклопентил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(4-метоксифенил)мочевина;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-№-(2-фенилэтил)мочевина; №бензил-№-[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]мочевина;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3-метилбутанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,3-диметилбутанамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]циклопентанкарбоксамид;
2-хлор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид;
2-(4-фторфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-2-(3 -метоксифенил)ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(2-метоксифенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(1,3-дибензодиоксол-5-ил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(3,4-дигидроксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(2,5-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(4-хлор-3-метилфенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(3,5-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-[4-(циклобутилокси)-3-метоксифенил]-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(4-дифторметокси-3-метоксифенил)ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензамид;
2.6- дифтор-№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]бензамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-2-фурамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]тиофен-2-карбоксамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]никотинамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]изоникотинамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]-1-нафтамид; №[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
(2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4ил]акриламид;
2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
№[2-(2-фурил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2- (2-фурил)-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
3- (3,4-диметоксифенил)-№[2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]пропанамид;
2.6- ди-2-фурилпиримидин-4-амин;
№(2,6-ди-2-фурилпиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
6-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(2-фурил)пиримидин-4-амин;
2-(5-метил-2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)пиримидин-4-амин;
2-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
2-(3,4-диметоксифенил)-№[6-(1Н-пиразол-1 -ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]ацетамид;
2-(2-фурил)-№метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин; №(циклопропилметил)-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2-(2-фурил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
№(циклопропилметил)-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
№[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6-(2-фурил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
6-(2-фурил)-№(2-пиридин-3 -илэтил)-2-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин;
- 90 010568
6-(2-фурил)-Ы-[(18*,2К*)-2-фенилциклопропил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин ^относительная трансконфигурация);
этил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат; циклопентилметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат; бензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат;
3.4- диметоксибензил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат; пиридин-3-илметил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат;
4-метоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат и
3.4- диметоксифенил[2-(2-фурил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]карбамат.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем антагонизма аденозиновых рецепторов.
14. Применение соединения по п.13, где патологическое состояние или заболевание представляет собой ишемию, суправентрикулярную аритмию, острую почечную недостаточность, нарушение реперфузии миокарда, аллергические реакции, включая в себя, но не ограничиваясь, риниты, крапивницу, артриты склеродермы, другие аутоиммунные болезни, воспалительные заболевания внутренних органов, астму, сахарный диабет, ожирение, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, дистонии, такие как синдром усталых ног, дискинезии, такие как дискинезии, вызванные продолжительным использованием нейролептических или допаминергических препаратов, или расстройства сна.
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем антагонизма аденозинового рецептора А2А.
16. Применение по п.15, где патологическое состояние или заболевание представляет собой ишемию, суправентрикулярную аритмию, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, дистонии, такие как синдром усталых ног, дискинезии, такие как дискинезии, вызванные продолжительным использованием нейролептических или допаминергических препаратов, или расстройства сна.
17. Объединенный продукт, содержащий соединение по любому из пп.1-11, и другое соединение, выбранное из (а) Ь-ЭОРА, (Ь) допаминовых антагонистов, (с) ингибиторов допаминдекарбоксилазы, (б) ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы и (е) ингибиторов моноаминоксидазы, для одновременного, раздельного или последовательного применения.
18. Соединение по п.1, в котором К3 представляет собой -СОК4.
19. Соединение по п.18, в котором К2 представляет собой пиразол, замещенный пиразол, тиазол или замещенный тиазол и К1 представляет собой фуран или замещенный фуран.
20. Соединение по п.19, в котором К2 представляет собой пиразол, замещенный пиразол, тиазол или замещенный тиазол и К1 представляет собой фуран или замещенный фуран.
21. Соединение по п.20, в котором К2 представляет собой пиразол или тиазол и К1 представляет собой фуран или метилфуран.
22. Соединение по п.21, в котором К4 представляет собой моноалкиламиналкил или диалкиламиналкил.
23. Соединение по п.22, в котором соединение выбирают из группы
Ы-(2-фуранил-6 -пиразол-1 -илпиримидин-4 -ил)-2-метиламиноацетамид; 2-диметиламино-М-(2-фуран-2-ил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-ил)ацетамид; 2-метиламино-Н-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид; 2-диэтиламино-Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2-илпиримидин-4-ил]ацетамид.
24. Соединение по п.23, в котором соединение представляет собой Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6тиазол-2-илпиримидин-4-ил]-2-пиридин-3-илпропионамид или Ы-[2-(5-метилфуран-2-ил)-6-тиазол-2илпиримидин-4-ил]-3 -пиридин-3-илпропионамид.
EA200601160A 2003-12-15 2004-12-14 2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов EA010568B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200302951A ES2234433B1 (es) 2003-12-15 2003-12-15 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina.
EP2004011086 2004-10-05
PCT/US2004/041970 WO2005058883A1 (en) 2003-12-15 2004-12-14 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601160A1 EA200601160A1 (ru) 2006-12-29
EA010568B1 true EA010568B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34702454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601160A EA010568B1 (ru) 2003-12-15 2004-12-14 2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080058356A1 (ru)
JP (1) JP2007514003A (ru)
AU (1) AU2004299461A1 (ru)
BR (1) BRPI0417478A (ru)
CA (1) CA2551944A1 (ru)
EA (1) EA010568B1 (ru)
IL (1) IL176005A0 (ru)
MX (1) MXPA06006776A (ru)
NO (1) NO20062713L (ru)
SM (1) SMAP200600024A (ru)
UA (1) UA83101C2 (ru)
WO (1) WO2005058883A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
EP1888565B1 (en) * 2005-04-11 2011-03-23 Almirall, S.A. 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
WO2007084914A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
PT2044056E (pt) 2006-07-14 2012-12-05 Novartis Ag Derivados de pirimidina como inibidores de alk-5
CA2675511A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Amgen Inc. N-aryl pyrazole compounds for use against diabetes
US20100234341A1 (en) * 2006-12-04 2010-09-16 Marion Lanier Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
EP2099444A4 (en) 2006-12-14 2012-11-07 Nps Pharma Inc USE OF D-SERIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ANTIBODIES
JP2010522214A (ja) * 2007-03-21 2010-07-01 アルミラル， エセ．アー． アデノシンレセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン
WO2008128984A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Probiodrug Ag Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
PL2235012T3 (pl) * 2007-12-21 2013-12-31 Palau Pharma Sa Pochodne 4-amino-pirymidyny jako antagoniści receptora H<sub>4</sub> histaminowego
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
EP2432767B1 (en) * 2009-05-19 2013-06-26 Dow AgroSciences LLC Compounds and methods for controlling fungi
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
CN109745313A (zh) 2010-08-11 2019-05-14 德雷克塞尔大学 治疗帕金森病中运动障碍的d3多巴胺受体激动剂
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
WO2013052526A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
PL3062791T3 (pl) 2013-10-28 2020-06-15 Drexel University Nowoczesne terapie zaburzeń uwagi i zaburzeń poznawczych oraz otępienia związanych z zaburzeniem neurodegeneracyjnym
EP3291813A4 (en) 2015-05-06 2019-01-02 The Regents of The University of California K-ras modulators
AU2016306090B2 (en) 2015-08-11 2019-05-02 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-l-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
EP3570844B1 (en) 2017-01-20 2023-09-06 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
US11358940B2 (en) * 2017-04-20 2022-06-14 The Regents Of The University Of California K-Ras modulators
US11045472B2 (en) * 2017-05-05 2021-06-29 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2020-10-23 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아졸로피리미딘 화합물의 투여

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062233A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
WO2002047690A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-20 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1283056A1 (en) * 2000-04-26 2003-02-12 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DE19836697A1 (de) * 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518424B1 (en) * 1998-11-12 2003-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20030078271A1 (en) * 2001-01-31 2003-04-24 Blackburn Thomas P. Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US7024532B2 (en) 2001-08-09 2006-04-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. File management method, and memory card and terminal apparatus that make use of the method
JP2007510706A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 痛みを治療するためのバニロイド−１受容体アンタゴニストとしての、置換された含窒素六員アミノ複素環

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062233A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
EP1283056A1 (en) * 2000-04-26 2003-02-12 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
WO2002047690A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-20 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06006776A (es) 2007-03-23
CA2551944A1 (en) 2005-06-30
UA83101C2 (en) 2008-06-10
US20080058356A1 (en) 2008-03-06
IL176005A0 (en) 2006-10-05
EA200601160A1 (ru) 2006-12-29
NO20062713L (no) 2006-08-01
AU2004299461A1 (en) 2005-06-30
SMP200600024B (it) 2006-07-19
JP2007514003A (ja) 2007-05-31
SMAP200600024A (it) 2006-07-19
WO2005058883A1 (en) 2005-06-30
BRPI0417478A (pt) 2007-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010568B1 (ru) 2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов
US11447453B2 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
JP2007514003A6 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての２，６−ビスヘテロアリール−４−アミノピリミジン
JP5697163B2 (ja) 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
US7482358B2 (en) Imidazoline compounds
JP4064671B2 (ja) アデノシン受容体モジュレーター
US20080125427A1 (en) Novel Inhibitors of Rho-Kinases
US20060173050A1 (en) Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
US20110098298A1 (en) New Pyridin-3-Amine Derivatives
TW200306834A (en) Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US11548900B2 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
ES2234433B1 (es) 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina.
EP1697351A1 (en) 2,6-bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
KR20070020397A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의2,6-비스헤테로아릴-4-아미노피리미딘
JP2003048875A (ja) １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
Gouda et al. Month 2018 A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous
AU2003221394A1 (en) Novel pyridone derivative
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU