BR112019014193A2 - Azolopirimidina para o tratamento de distúrbios relacionados com câncer - Google Patents

Azolopirimidina para o tratamento de distúrbios relacionados com câncer Download PDF

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Abstract

composto que é um inibidor de pelo menos um dos receptores de adenosina a2a e a2b, e composições contendo o composto e métodos para sintetizar o composto, são descritos aqui. o uso de tal composto e composições para o tratamento de uma diversa gama de doenças, distúrbios e condições, incluindo distúrbios imunorrelacionados e câncer que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina a2a e/ou pelo receptor de adenosina a2b.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “AZOLOPIRIMIDINA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RELACIONADOS COM CÂNCER”.
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório Norte Americano nQ 62/448.608 depositado em 20 de Janeiro de 2017, e Pedido Provisório Norte Americano nQ 62/479.005 depositado em 30 de Março de 2017, os teores dos quais são aqui incorporados por referência para todos os propósitos.
DECLARAÇÃO SOBRE OS DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADOS [0002] NÃO APLICÁVEL
REFERÊNCIA A UMA LISTAGEM DE SEQUÊNCIA, UMA TABELA, OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO [0003] NÃO APLICÁVEL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0004] Adenosina é um composto de nucleosídeo de purina compreendendo um complexo de adenina e uma molécula de açúcar ribose (ribofuranose). A adenosina ocorre naturalmente em mamíferos e desenvolve importantes papéis em diversos processos bioquímicos, incluindo transferência de energia (como trifosfato de adenosina e monofosfato de adenosina) e transdução de sinal (como monofosfato de adenosina cíclica). Adenosina também funciona nos processos associados com vasodilação, incluindo vasodilatação cardíaca, e age como neuromodulador (por exemplo, acredita-se que esteja envolvido na promoção de sono). Além de seu envolvimento nestes processos bioquímicos, a adenosina é usada como um agente antiarritmíco terapêutico para tratar, por exemplo, taquicardia supraventricular. Como descrito também
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2/443 aqui, os tumores evitam as respostas do hospedeiro inibindo a função imune e promovendo a tolerância, e a adenosina mostrou desempenhar um papel importante na mediação da evasão de tumor do sistema imune. A sinalização de adenosina através de A2aRs e A2bRs, expressa em uma variedade de subgrupos de célula imune e células endoteliais, foi estabelecida como tendo um importante papel na proteção de tecidos durante as respostas inflamatórias. Como tal, sob certas condições, a adenosina protege os tumores da destruição imune (veja, por exemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441).
[0005] Os receptores de adenosina são uma classe de receptores acoplados à proteína G purinérgicos com a adenosina como o ligante endógeno. Os quatro tipos de receptores de adenosina em humanos são referidos como Ai, A2A, A2B e A3. A modulação de A1 foi proposta para 0 controle e tratamento de, por exemplo, distúrbios neurológicos, asma e insuficiência cardíaca e renal; antagonistas de A2A foram propostos para 0 controle e tratamento de, por exemplo, doença de Parkinson; modulação de A2B foi proposta para 0 controle e tratamento de, por exemplo, doenças pulmonares crônicas, incluindo asma; e a modulação de A3 foi proposta para 0 controle e tratamento de, por exemplo, asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas, glaucoma, câncer, e acidente vascular cerebral.
[0006] Historicamente, os moduladores de receptores de adenosina eram não seletivos. Isto é aceitável em certas indicações, por exemplo, onde 0 agonista endógeno adenosina, que atua nos quatro receptores de adenosina no tecido cardíaco, é administrado por via parenteral para 0 tratamento de taquicardia grave. No entanto, 0 uso de agonistas e antagonistas seletivos de receptores de adenosina de subtipo fornece 0 potencial para alcançar os resultados desejados enquanto minimiza ou elimina os efeitos adversos.
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3/443 [0007] Como tal, existe uma necessidade na técnica de subtipo de agonistas seletivos de receptores de adenosina. A presente invenção trata essa necessidade e fornece vantagens relacionadas.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0008] A presente invenção refere-se aos compostos que modulam o receptor de adenosina A2A (A2aR) e/ou o receptor de adenosina A2B (A2bR), e composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo os compostos. Tais compostos, incluindo métodos de sua síntese, e composições são descritos aqui abaixo.
[0009] A presente invenção também refere-se ao uso de tais compostos e composições para o tratamento ou prevenção de uma diversidade de doenças, distúrbios e condições mediadas, no todo ou em parte, pelo receptor de adenosina A2A (A2aR) e/ou pelo receptor de adenosina A2b (A2bR). Tais doenças, distúrbios e condições são descritos em detalhes em outro lugar aqui. A menos que de outro modo indicado, quando os usos dos compostos da presente invenção são descritos aqui, deve-se entender que tais compostos podem estar na forma de uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica).
[0010] Como descrito aqui a seguir, embora se acredite que os compostos da presente invenção realizem sua atividade por inibição do receptor de adenosina A2A (A2aR) e/ou do receptor de adenosina A2B (A2bR), um entendimento preciso do mecanismo subjacente dos compostos de ação não é requerido para praticar a invenção. Considera-se os compostos podem alternativamente realizar sua atividade através da inibição direta ou indireta de adenil cliclase. Considera-se também que os compostos podem realizar sua atividade através da inibição tanto do receptor de adenosina A2A (A2aR) quanto/ou do receptor de adenosina A2b (A2bR), bem como adenil ciclase. Embora os compostos da invenção sejam geralmente referidos aqui como inibidores de receptor de adeno
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4/443 sina A2A (A2aR) e/ou receptor de adenosina A2B (A2bR), deve-se entender que 0 termo inibidores de A2AR/A2BR abrange compostos que agem individualmente através da inibição de A2aR, A2bR ou adenilil ciclase, e/ou compostos que agem através da inibição de A2aR, A2bR, e adenilil ciclase.
[0011] Os receptores de adenosina de superfície celular A2A e A2B são constatados ser super-regulados em vários tumores celulares. Desse modo, os antagonistas dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B representam uma nova classe de produtos terapêuticos de oncologia promissores.
[0012] A ativação do receptor da adenosina A2A resulta na inibição da resposta imune aos tumores por meio de supressão de função de célula regulatória T e inibição de citotoxicidade de célula exterminadora natural e atividade de CD4+/CD8+ específica de tumor. Portanto, a inibição deste subtipo de receptor por antagonistas específicos pode realçar os imunoterapêuticos em terapia de câncer. A ativação do receptor de A2B adenosina desempenha um papel no desenvolvimento de tumores por meio da super-regulação dos níveis de expressão de fatores angiogênicos em células endoteliais microvasculares. [Veja, por exemplo, P. Fishman et aí., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]. Além disso, 0 bloqueio de receptor de adenosina 2A mostrou aumentar a eficácia de anti-PD-1 através das respostas de célula T antitumorais realçadas (P. Beavis, et aí., Câncer Immunol Res DOI: 10.1158/23266066,CIR-14-0211 Publicado em 11 de Fevereiro de 2015). Uma descrição mais compreensiva dos papéis dos A2aRs e dos A2bRs é estabelecida aqui a seguir.
Receptor de Adenosina 2A (A2aR) [0013] O A2aR (também referido como ADORA2A) e um receptor acoplado à proteína G (GPCR), membros da família dos quais possuem
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5/443 sete alfa hélices de transmembrana. Com base em sua estrutura cristalográfica, o A2aR compreende uma bolsa de ligação de ligante distinta daquela de outros GPCRs estruturalmente determinados (por exemplo, o receptor beta-2 adrenérgico).
[0014] Como estabelecido em outro lugar aqui, a adenosina está envolvida na mediação de evasão de tumor do sistema imune. O A2aR desempenha um papel crítico, não redundante na mediação das respostas anti-inflamatórias induzidas por adenosina. O A2aR negativamente regula as respostas imunes, e desse modo, a inibição farmacológica de ativação de A2aR demonstrou ser um meio viável de realce de imunoterapia.
[0015] Como observado acima, a ativação do A2aR impacta a resposta imune adaptativa; por meio de exemplo, o A2aR protege o hospedeiro de destruição tecidual excessiva, não apenas inibindo agudamente a função de célula T, porém também promovendo o desenvolvimento de células T regulatórias. Por que a ativação de A2aR é um potente inibidor de respostas imunes adaptivas, a adenosina derivada de tumor foi implicada no bloqueio de imunidade antitumor.
[0016] Além de seus outros papéis, o A2aR foi implicado na melhora seletiva de citocinas anti-inflamatórias, promoção da super-regulação de PD-1 e CTLA-4, promoção da geração de células T regulatórias LAG3 e Foxp3+, e mediação da inibição de células T regulatórias. PD-1, CTLA-4 e outros pontos de verificação são também descritos aqui. Visto que todas estas propriedades imunossupressoras foram identificadas como mecanismos pelos quais os tumores evadem as respostas do hospedeiro, um regime imunoterapêutico de câncer que inclui um antagonista de A2aR pode resultar em imunoterapia de tumor realçada. [Veja, de modo geral, M., etal. (2006) J Immunol 177:2765-769].
[0017] Antagonistas de A2aR provavelmente desempenham um pa
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6/443 pel importante em quimioterapia e terapia de radiação. Mecanisticamente, a administração concomitante de antagonistas de A2aR durante a quimioterapia ou terapia de radiação foi proposta induzir à expansão de células T específicas de tumor, enquanto prevenindo simultaneamente a indução de células T regulatórias específicas de tumor. Além disso, acredita-se que a combinação de A2aR com vacinas de tumor forneça pelo menos um efeito aditivo em vista de seus mecanismos divergentes de ação. Finalmente, antagonistas de A2aR podem mais eficazmente ser usados em combinação com vacinas de tumor e outros bloqueadores de ponto de verificação. Por meio de exemplo, o bloqueio do envolvimento de PD-1, bem como inibição do A2aR podem mitigar a capacidade dos tumores de desligar células T efetoras específicas de tumores (veja, por exemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441). Além disso, a sinalização de adenosina através do receptor de A2aR foi constada ser uma promissora alça de feedback negativa, e estudos pré-clínicos confirmaram que o bloqueio de ativação de A2aR pode acentuadamente melhorar a imunidade antitumor (Sitkovsky, MV, et al. (2014) Câncer Immun Res 2:598-605).
Receptor de Adenosina 2B (A2bR) [0018] O A2bR (também referido como ADORA2B) é um GPCR encontrado em muito tipos de célula diferentes. Ele requer concentrações mais elevadas de adenosina para ativação do que outros subtipos de receptor de adenosina (por exemplo, AiR, A2aR, e A3R) (Fredholm BB, etal. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). Tais condições foram observadas, por exemplo, em tumores onde a hipóxia é comumente observada. Ao contrário dos outros subtipos de receptores de adenosina, 0 A2bR pode desempenhar um papel importante nas condições fisiopatológicas associadas à liberação massiva de adenosina. Assim, 0 bloqueio seletivo ou estimulação deste subtipo de receptor de adenosina pode não interferir com as numerosas funções fisiológicas importantes
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7/443 da adenosina mediada por outros subtipos de receptores de adenosina. Entretanto, a via induzindo à inibição medida por A2bR não é totalmente entendida.
[0019] A angiogênese representa um mecanismo crucial para o crescimento do tumor. O processo de angiogênese é altamente regulado por uma série de fatores angiogênicos e é desencadeado pela adenosina sob circunstâncias particulares associadas à hipoxia. O A2bR é expresso em células endoteliais microvasculares humanas, onde desempenha um papel importante na regulação da expressão de fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em certos tipos de tumores, observou-se que a hipoxia causa uma super-regulação de A2bRs, sugerindo que A2bRs desempenham um papel crítico na mediação dos efeitos de adenosina sobre a angiogênese. Desse modo, o bloqueio de A2bRs pode limitar o crescimento de tumor limitando o fornecimento de oxigênio para as células tumorais. Além disso, experimentos envolvendo a ativação de adenilato ciclase indicam que A2bRs são o único subtipo de receptor de adenosina em certas células tumorais, sugrindo que os antagonistas de A2bR podem exibir efeitos sobre tipos particulares de tumor (veja, por exemplo, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492).
[0020] Dados recentes complicam um entendimento do papel específico de moduladores de A2bR. como descrito acima, os dados confirmam que A2bRs desempenham um papel importante na mediação dos efeitos de adenosina sobre o crescimento e progressão de tumor. De fato, a inibição da angiogênese e a inibição da fosforilação da ERK 1/2 representam os efeitos mais interessantes para um potencial tratamento anticâncer com base em A2bR como um alvo. Entretanto, enquanto a inibição de angiogênese requer o uso de antagonistas de A2bR, a inibição de sinalização de crescimento por meio de outras vias clinicamente relevantes (por exemplo, a via de MAP cinase) pode ser obtida através
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8/443 de tratamento com agonistas de A2bR (veja, por exemplo, Graham, S. etal. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26). Os resultados de experimentação adicional podem indicar que tanto os agonistas quanto antagonistas fornecerão opções úteis para o tratamento em combinação com outras medidas terapêuticas se usados em diferentes estágios da doença e seu tratamento.
[0021 ] Em um aspecto particular, a presente invenção fornece compostos tendo a Fórmula (I):
Figure BR112019014193A2_D0001
Ar ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvate dos mesmos, em que,
G1 é N ou CR3a;
G2 é N ou CR3b;
G3 é N ou CR3c;
R3a, R3b, e R3c são cada qual independentemente H, deutério ou C1-3 alquila;
R1a e R1b são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em
i) H ou deutério, ii) Ci-β alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes de R5, iii) -X1-O-Ci-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes de R5, iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de R7, e vi) -X1-Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de
R7; ou
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9/443 vii) R1a e R1b juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R8, em que a heterocicloalquila tem de 0 a 2 vértices adicionais de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
cada Y é C3-8 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
R2 e R4 são cada qual independentemente H, deutério ou C1-3 alquila;
Ar1 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 R9;
Ar2 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 R10;
em que a heteroarila de 5 a 6 membros de Ar1 e Ar2 cada qual independentemente tem de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, N+-0 e S;
cada X1 é C1-6 alquileno;
cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, C3-8 cicloalquila, fenila, -O-fenila, -C(O)ORa e oxo;
cada R6 é C1-8 alquila ou Y, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, -O-fenila, fenila, e -O-C1-8 alquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, -O-C1-8 alquila, oxo, e C(O)ORa;
cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, e oxo;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, -X1-O-X1-O-Ci-8 alquila, C(O)ORa, halogênio, ciano, -NRbRc, Y, -X1-Cs-8 cicloalquila, e -X2-Z, em
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10/443 que X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquileno, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, e -S(O)2-, Z é heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e em que cada um dos referidos substituintes de R9é opcionalmente substituído com 1 a 3 R11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, halo, ciano, -0-0-8 alquila, -0-0-8 deuteroalquila, -X1-0-0-8 alquila, -0-X1-0-O-8 alquila, -S(0)2-O-6 alquila, C(O)NRdRe, e heteroarila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, em que cada um dos referidos R10 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R12, ou dois R10 nos vértices de anel adjacentes de Ar2 são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com 1 a 2 halogênios;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenila, C3-8 cicloalquila, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com C(O)ORa;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, -C(O)ORa; e cada Ra é H, deutério ou C1-6 alquila;
cada Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila, -C(O)ORa, e -X1C(O)ORa;
cada Rd e Re são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila; e contanto que quando G1 e G2 forem cada qual N, G3 for CH, R2 for CH3, e R1a e R1b forem cada qual H ou deutério, então Ar2 será diferente de 2-tienila, fenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-halofenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,4-diclorofenila ou 2- ou 4-metilfenila.
[0022] Em algumas modalidades, a presente invenção contempla
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11/443 um composto tendo a fórmula:
ho nh2 ho
Figure BR112019014193A2_D0002
CN (Composto I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvate do mesmo. Como descrito aqui a seguir, o Composto I é um potente antagonista de A2aR e A2bR com uma potência sobre ambos receptores de menos do que 10 nM.
[0023] Em algumas modalidades, a presente invenção contempla para o tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos de tratamento ou prevenção de um câncer em um indivíduo administrando ao indivíduo pelo menos um dos compostos descritos aqui em uma quantidade eficaz para reverter ou interromper a progressão de imunossupessão mediada por A2aR. Em algumas modalidades, a imunossupessão mediada por A2aR é mediada por uma célula apresentadora de antígeno (APC).
[0024] Exemplos dos cânceres que podem ser tratados usando os compostos e composições descritos aqui incluem, porém não estão limitados a: cânceres da próstata, colo-reto, pâncreas, colo do útero, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículos, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma basal), revestimento mesotelial, glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia) esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (incluindo carcinoma de pulmão de célula pequena e carcinoma de célula não pequena), glândula suprarrenal, tireoide, rim, ou osso; glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo, e seminoma testicular. Em algumas
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12/443 modalidades da presente invenção, o câncer é melanoma, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia, tumor cerebral, linfoma, sarcoma, câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, câncer cervical ou sarcoma de Kaposi. Cânceres que são candidatos para o tratamento com os compostos e composições da presente invenção são descritos também aqui a seguir. [0025] A presente invenção contempla métodos de tratamento de um indivíduo recebendo um transplante de medula óssea ou transplante de célula estaminal periférica administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de A2AR/A2BR suficiente para aumentar a reação de hipersensibilidade do tipo tardio ao antígeno tumoral, retardar o tempo de recorrência da neoplasia maligna pós-transplante, aumentar o tempo de sobrevida livre de recaída pós-transplante e/ou aumentar a sobrevida em longo prazo pós-transplante.
[0026] Em certas modalidades, a presente invenção contempla métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio infective (por exemplo, uma infecção viral) em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR (por exemplo, um novo inibidor da presente invenção). Em algumas modalidades, o distúrbio infective é uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crônica), uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica, ou uma infecção parasitica. Em certas modalidades, a infecção viral é o vírus da imunodeficiência humana ou citomegalovírus.
[0027] Ainda em outras modalidades, a presente invenção contempla métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição imunorrelacionada em um indivíduo (por exemplo, um humano), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui. Exemplos de doenças, distúrbios e condições imunorrelacionadas
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13/443 são descritos aqui a seguir.
[0028] Outras doenças, distúrbios e condições que podem ser tratados ou prevenidos, por todo ou em parte, por modulação de atividade de A2AR/A2BR são indicações candidatas para os compostos inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção.
[0029] A presente invenção também contempla o uso de inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com um ou mais agentes adicionais. O um ou mais agentes adicionais podem ter alguma atividade de modulação de receptor de adenosina A2Ae/ou receptor de adenosina A2b; alternativamente, eles podem funcionar através de mecanismos de ação distintos. Em algumas modalidades, tais agentes compreendem radiação (por exemplo, terapia de radiação localizada ou terapia de radiação de corpo total) e/ou outras modalidades de tratamento de natureza não farmacológica. Quando a terapia de combinação é utilizada, o(s) composto(s) descrito(s) aqui e o(s) agente(s) adicional podem estar na forma de uma composição simples ou múltiplas composições, e as modalidades de tratamento podem ser administradas concorrente, sequencialmente ou através de algum outro regime. Por meio de exemplo, a presente invenção contempla um regime de tratamento, em que uma fase de radiação é seguida por uma fase quimioterapêutica. A terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico. Outros benefícios de terapia de combinação são descritos aqui a seguir.
[0030] Em modalidades particulares, a presente invenção contempla o uso de inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com inibidores de ponto de verificação imunológico. O bloqueio de pontos de verificação imunológicos, que resulta na ampliação de respostas à célula T específica de antígeno, mostrou ser um método promissor em terapêuticos de câncer humano. Exemplos de pontos de verificação imunológicos (ligantes e receptores), alguns dos quais são seletivamente
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14/443 super-regulados em vários tipos de células tumorais, que são candidatos para o bloqueio incluem PD1 (proteína de morte celular programada 1); PDL1 (Ligante de PD1); BTLA (atenuador de linfócito B e T); CTLA4 (antígeno associado com linfócito T citotóxico 4); TIM3 (Proteína de membrana de célula T 3); LAG3 (gene de ativação de linfócito 3); TIGIT (Imunorreceptor de célula T com domínios de Ig e ITIM); e Receptores inibitórios exterminadores. Inibidores de ponto de verificação imunológico, e terapia de combinação com eles, são descritos em detalhe em outro lugar aqui.
[0031] Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente quimioterapêutico, tais agentes incluindo, porém não limitados a agentes de alquilação (por exemplo, mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalano, e mostarda de uracila; aziridinas tais como tiotepa; ésteres de metanossulfonato tal como bussulfano; análogos de nucleosídeo (por exemplo, gencitabina); ureias nitrosas tais como carmustina, lomustina, e estreptozocina; inibidores de topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecan); complexos de platina tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; alquiladores biorreatores tais como mitomicina, procarbazina, dacarbazina e altretamina); terapias com base em antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); agentes de ruptura de fita de DNA (por exemplo, bleomicina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, ansacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrono, doxorrubicina, etoposida, e teniposida); Agentes de ligação de sulco menor de DNA (por exemplo, plicamidina); antimetabólitos (por exemplo, antagonistas de folato tais como metotrexato e trimetrexato; antagonis
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15/443 tas de pirimidina tais come fluorouracil, fluorodeoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina, e floxuridina; antagonistas de purina tais come mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginase; e inibidores de ribonucleotideo reductase tais como hidroxiureia); agentes interativos de tubulina (por exemplo, vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxel, derivados de epotilona, e paclitaxel); agentes hormonais (por exemplo, estrogênios; estrogênios conjugados; etinil estradiol; dietilstilbesterol; clortrianisen; idenestrol; progestinas tais como caprotato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, e megestrol; e androgênios tais como testosterona, propionate de testosterona, fluoximesterona, e metiltestosterona); corticosteroides adrenais (por exemplo, prednisona, dexametasone, metilprednisolona, e prednisolona); agentes liberadores do hormônio luteinizante ou antagonistas de hormônio de ligação de gonadotropina (por exemplo, acetato de leuprolida e acetato de goserelina); e antígenos anti-hormonais (por exemplo, tamoxifen, antiandrogen agents tais como flutamida; e agentes antiadrenais tais como mitotano e aminoglutetimida). A presente invenção também contempla o uso dos inibidores de A2AR/A2BR em combinação com outros agentes conhecidos na técnica (por exemplo, trióxido arsênico) e outros agentes quimioterapêuticos desenvolvidos no futuro.
[0032] Em algumas modalidades desenhadas para os métodos de tratamento de câncer, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico resulta em uma taxa de sobrevivência de câncer maior do que a taxa de sobrevivência de câncer observada administrando qualquer um sozinho. Em outras modalidades desenhadas para os métodos de tratamento de câncer, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui em combinação com pelo menos um agente
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16/443 quimioterapêutico resulta em uma redução de tamanho do tumor ou diminuição do crescimento do tumor maior do que a redução do tamanho do tumor ou crescimento do tumor observado pela administração de um agente isolado.
[0033] Em outras modalidades, a presente invenção contempla métodos para o tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui e pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Em uma modalidade particular, o pelo menos um STI é selecionado do grupo que consiste em inibidores da cinase bcr/abl, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), inibidores do receptor her-2/neu e inibidores da farnesil transferase (FTIs). Outros candidatos a agentes de STI são estabelecidos em outros lugares aqui.
[0034] A presente invenção também contempla métodos de aumento de rejeição às células tumorais em um indivíduo compreendendo administrar um inibidor de A2AR/A2BR em conjunção com pelo menos um agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação, em que a rejeição resultante de células tumorais é maior do que aquela obtida administrando ou o inibidor de A2AR/A2BR, o agente quimioterapêutico ou a terapia de radiação sozinho.
[0035] Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento do câncer em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de A2AR/A2BR. Em modalidades particulares, o pelo menos um imunomodulador é selecionado do grupo que consiste em CD4OL, B7, B7RP1, ant-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, ligante de 4IBB, vacina contra câncer de célula dendrítica, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF,
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IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-1L-10 e inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1). Outros agentes imunomoduladores candidatos são estabelecidos em outro lugar aqui.
[0036] A presente invenção contempla modalidades compreendendo métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio infeccioso (por exemplo, uma infecção viral) em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente(s) anti-infeccioso.
[0037] Em algumas modalidades da presente invenção, o agente terapêutico adicional é uma citocina, incluindo, por exemplo, fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) ou ligante de flt3. A presente invenção também contempla métodos para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crônica) incluindo, porém não limitada ao vírus da hepatite C (HCV), vírus do papiloma humano (HPV), citomegalo vírus (CMV), vírus de Epstein-Barr (EBV), vírus varicela zóster, vírus coxsackie e vírus da imunodeficiência humana (HIV). O uso dos compostos descritos aqui para tratar infecção (sozinhos ou como um componente de terapia de combinação) também é descrito aqui a seguir.
[0038] Em modalidades adicionais, o tratamento de um distúrbio infeccioso é realizado através da coadministração de uma vacina em combinação com administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HIV. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Ainda em outras modalidades, a vacina é uma vacina contra tumores (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a
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18/443 vacina tumoral pode compreender células tumorais geneticamente modificadas ou uma linhagem celular geneticamente modificada, incluindo células geneticamente modificadas tumorais ou uma linhagem celular geneticamente modificada que foi transfectada para expressar fator estimulante de granulócitos-macrófagos (GM-C SF). Em modalidades particulares, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.
[0039] Em algumas modalidades, a presente invenção contempla métodos de uso dos compostos descritos aqui em combinação com um ou mais agentes antimicrobianos.
[0040] Em certas modalidades desenhadas para o tratamento de uma infecção administrando um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico adicional, um sintoma de infecção observado após administração tanto o inibidor de A2AR/A2BR quanto do agente terapêutico adicional é melhorado sobre o mesmo sintoma de infecção observado após administração de qualquer um isolado. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser a redução na carga viral, aumento de contagem de célula T CD4+, decréscimo nas infecções oportunísticas, tempo de sobrevivência aumentado, erradicação de infecção crônica, ou combinação dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0041] NÃO APLICÁVEL
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0042] Antes da presente invenção ser também descrita, deve-se entender que a invenção não está limitada às modalidades particulares mencionadas aqui, e deve-se entender também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever as modalidades particulares apenas, e não se destina a ser limitante.
[0043] Onde uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor interveniente, ao décimo da unidade do limite inferior a menos que
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19/443 o contexto indique claramente de outro modo, entre o limite superior e inferior daquela faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente naquela faixa estabelecida, é abrangido pela invenção. Os limites inferior e superior destas faixas menores podem ser incluídos, independentemente, nas faixas menores, e são também abrangidos pela invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um ou ambos os limites incluídos são também incluídos na invenção. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.
[0044] Como usado aqui, as formas singulares “um, uma (a),” “um uma (an),” e “o, a” incluem os plurais referentes a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Observa-se também que as reivindicações podem ser esboçadas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta afirmação destina-se a servir como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva tal como “exclusivamente”, “apenas” e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação “negativa”.
[0045] As publicações descritas aqui são fornecidas exclusivamente para sua descrição antes da data de depósito do presente pedido. Além disso, as datas de publicação podem ser diferentes das datas reais de publicação, que podem precisar ser confirmadas de forma independente.
Geral [0046] Fornecidos aqui, por exemplo, são os compostos e composições para a inibição do receptor de adenosina A2A (A2aR) e/o receptor de adenosina Α2Β (A2bR), e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. São também fornecidos aqui, por exemplo, métodos
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20/443 de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma da mesma, mediada por inibição de receptor de adenosina A2A (A2aR) e/o receptor de adenosina A2B (A2bR).
Definições [0047] A menos que de outro modo indicado, os seguintes termos são destinados ter 0 significado estabelecido abaixo. Outros termos são definidos em outro lugar por toda a especificação.
[0048] O termo alquila, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo 0 número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Alquila pode incluir qualquer número de carbonos, tais como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 o C5-6. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e similares.
[0049] O termo “alquileno” refere-se a um radical alifático, saturado, linear ou ramificado tendo 0 número de átomos de carbono indicado, e ligando pelo menos dois grupos, isto é, um radical hidrocarboneto divalente. As duas porções ligadas ao alquileno podem ser ligadas ao mesmo átomo ou átomos diferentes do grupo alquileno. Por exemplo, um alquileno de cadeia linear pode ser 0 radical bivalente de -(CH2)n-, onde n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Grupos alquileno representativos incluem, porém não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno e hexileno. Grupos alquileno, frequentemente referidos como grupos X1 ou X2 no presente pedido, podem ser substituídos ou não substituídos. Quando um grupo compreendendo X1 ou X2 é opcionalmente substituído, entende-se que as substituições opcionais podem ser na parte alquileno da porção.
[0050] O termo cicloalquila” refere-se a anéis hidrocarboneto tendo
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21/443 o número indicado de átomos de anel (por exemplo, C3-6 cicloalquila) e sendo totalmente saturado ou tendo não mais do que uma ligação dupla entre os vértices de anel. Cicloalquila” destina-se também a referir-se aos anéis hidrocarboneto bicíclicos ou policíclicos tais como, por exemplo, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, etc. Em algumas modalidades, os compostos de cicloalquila da presente invenção são porções C3-6 cicloalquila monocíclicas.
[0051] O termo heterocicloalquila” refere-se a um anel cicloalquila tendo 0 número indicado de vértices de anel (ou membros) e tendo de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, que substituem um a cinco dos vértices de carbono, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e 0 átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. A ciclo-heteroalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitantes de grupos ciclo-heteroalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-Soxide, tiomorfolina-S,S-oxide, piperazina, piran, piridone, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina, e similares. Um grupo ciclo-heteroalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono de anel ou um heteroátomo.
[0052] Como usado aqui, uma linha ondulada, que intercepta uma ligação simples, dupla ou tripla em qualquer estrutura química aqui descrita, representa 0 ponto de ligação da ligação simples, dupla ou tripla ao restante da molécula. Adicionalmente, uma ligação que se estende até 0 centro de um anel (por exemplo, um anel fenila) destina-se a indicar a ligação em qualquer um dos vértices de anel disponíveis. Alguém versado na técnica entenderá que os múltiplos substituintes mostrados como sendo ligados a um anel ocupará os vértices de anel que fornecem compostos estáveis e são de outro modo estericamente
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22/443 compatíveis. Para um componente bivalente, uma representação é destinada a incluir a orientação (dianteira ou reversa). Por exemplo, o grupo “-C(O)NH-“ destina-se a incluir uma ligação em qualquer orientação: -C(O)NH- ou -NHC(O)-, e similarmente, “-O-ChbChb- destina-se a incluir tanto -O-CH2CH2- quanto -CH2CH2-O-.
[0053] Os termos halo ou halogênio, por si sóis ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que de outro modo estabelecido, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, os termos tais como haloalquila, destinam-se a incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, 0 termo C1-4 haloalquila” destina-se a incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e similares.
[0054] O termo arila significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto polinsaturado, tipicamente aromático, que pode ser um anel único ou vários anéis (até três anéis) que são fundidos ou ligados covalentemente. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila.
[0055] O termo heteroarila refere-se aos grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila,
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23/443 indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares. Os substituintes para um anel heteroarila podem ser selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[0056] Os termos acima (por exemplo, alquila, arila e heteroarila), em algumas modalidades, serão opcionalmente substituídos. Substituintes selecionados para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[0057] Substituintes opcionais para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila e alquinila) podem ser uma variedade de grupos selecionados de: halogênio, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR”C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN (ciano), -NO2, arila, arilóxi, oxo, cicloalquila e heterocicloalquila em um número variando de zero a (2 m’+1), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, R” e R”’ cada qual independentemente referem-se a hidrogênio, Ci8 alquila não substituída, arila não substituída, arila substituída com 1 a 3 halogênios, grupos Ci-8 alcóxi ou Ci-8 tioalcóxi, ou grupos aril-Ci-4 alquila não substituídos. Quando R’ e R” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” destina-se a incluir 1 -pirrolidinila e 4-morfolinila.
[0058] Substituintes opcionais para os radicais cicloalquila e heterocicloalquila podem ser uma variedade de grupos selecionados de: alquila opcionalmente substituída com C(O)OR’, halogênio, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC( O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR”C(O)2R’, -NHC(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’,
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S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN (ciano), -NO2, arila, arilóxi e oxo. R’, R” e R’” cada qual independentemente refere-se a hidrogênio, C1-8 alquila não substituída, arila não substituída, arila substituída com 1 a 3 halogênios, grupos Ci-β alcóxi ou Ci-β tioalcóxi, ou grupos aril-Ci-4 alquila não substituídos.
[0059] Similarmente, substituintes opcionais para os grupos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados de: -halogênio, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2,
CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, NR’-C(O)NR”R’”, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -N3, perfluoro(CiC4)alcóxi, e perfluoro(Ci-C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R’, R” e R”’ são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila e C2-8 alquinila. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima ligados a um átomo de anel por um éter de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
[0060] Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CRfRg)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, r é um número inteiro de 1 a 3, e Rf e Rg são cada qual independentemente H de halogênio. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída com uma
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25/443 ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiro de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila não substituída.
[0061 ] Como usado aqui, o termo heteroátomo destina-se a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[0062] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis destina-se a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, sais de adição de base podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, ou pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando a forma
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26/443 neutral de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos hidroclórico, hidrobrômico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, enxofreico, mono-hidrogenoenxofreico, hidriódico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como o acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. São também incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucurônico ou galactunorico e similares (veja, por exemplo, Berge, S.M., et aí, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas quanto acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.
[0063] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma origem do composto difere das várias formas de sal e certas propriedades, tais como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma origem do composto para os propósitos da presente invenção. Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de profármaco. Os profármacos dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofre mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos
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27/443 nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico. Os profármacos são descritos em maiores detalhes em outro lugar aqui.
[0064] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de profármaco. Os profármacos dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.
[0065] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e destinam-se a ser abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e destinam-se a estar no escopo da presente invenção.
[0066] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racemates, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a ser abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Quando uma representação estereoquímica é mostrada, destina-se a referir-se ao
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28/443 composto em que um dos isômeros está é presente e substancialmente livre do outro isômero. ‘Substancialmente livre de’ outro isômero indica pelo menos uma relação de 80/20 dos dois isômeros, mais preferivelmente 90/10, ou 95/5 ou mais. Em algumas modalidades, um dos isômeros estará presente em uma quantidade de pelo menos 99%.
[0067] Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encontrada na natureza até uma quantidade que consiste em 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar os isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trício (3H), iodo-125 (125l) ou carbono14 (14C), ou isótopos não radioativos, tais como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Tais variações isotópicas podem fornecer utilidades adicionais para aqueles descritos em outro lugar dentro deste pedido. Por exemplo, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar utilidade adicional, incluindo, porém não limitados a, como reagentes de diagnóstico e/ou de imagem, como agentes terapêuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ter características farmacocinéticas e farmacodinâmicas alteradas que podem contribuir para aumentar a segurança, a tolerabilidade ou a eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, destinam-se a ser abrangidas no escopo da presente invenção.
[0068] Os termos “paciente” ou “indivíduo” são usados alternadamente para referir-se a um humano ou um animal não humano (por exemplo, um mamífero).
[0069] Os termos “administração”, “administrar” e similares, como eles se aplicam a, por exemplo, um indivíduo, célula, tecido, órgão, ou
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29/443 fluido biológico, referem-se ao contato de, por exemplo, um inibidor de A2AR/A2BR, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, ou um agente diagnóstico ao indivíduo, célula, tecido, órgão, ou fluido biológico. No contexto de uma célula, a administração inclui o contato (por exemplo, in vitro ou ex vivo) de um reagente à célula, bem como o contato de um reagente a um fluido, onde o fluido está em contato com a célula.
[0070] Os termos “tratar”, “tratando”, tratamento” e similares referem-se a um curso de ação (tal como administração de um inibidor de A2AR/A2BR ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) iniciado após uma doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma do mesmo, ter sido diagnosticada, observada, e similares a fim de eliminar, reduzir, suprimir, mitigar ou melhorar, temporária ou permanentemente, pelo menos uma das causas subjacentes de uma doença, distúrbio ou condição que aflinge um indivíduo, ou pelo menos um dos sintomas associados com uma doença, distúrbio condição que aflinge um indivíduo. Desse modo, o tratamento inclui inibir (por exemplo, impedir o desenvolvimento ou outro desenvolvimento da doença, distúrbio ou condição ou sintomas clínicos associados com a mesma) uma doença ativa.
[0071] O termo “em necessidade de tratamento” como usado aqui refere-se a um julgamento feito por um médico ou outro cuidador que um indivíduo requer ou se beneficiará do tratamento. Esse julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que são da competência do médico ou cuidador.
[0072] Os termos “prevenir”, “prevenindo”, “prevenção” e similares referem-se a um curso de ação (tal como administrar um inibidor de A2AR/A2BR ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) iniciado de uma maneira (por exemplo, antes do início de uma doença, distúrbio, condição ou sintoma da mesma) a fim de prevenir,
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30/443 suprimir, inibir ou reduzir, temporária ou permanentemente, um risco de o indivíduo desenvolver uma doença, distúrbio condição ou similares (como determinado, por exemplo, pela ausência de sintomas clínicos) ou retarde o início da mesma, geralmente no contexto de um indivíduo predisposto a ter uma doença, distúrbio ou condição particular. Em certos casos, os termos também se referem à diminuição da progressão da doença, distúrbio ou condição ou inibição da progressão do mesmo para um estado nocivo ou de outro modo indesejado.
[0073] O termo “em necessidade de prevenção” como usado aqui refere-se a um julgamento feito por um médico ou outro cuidador que um indivíduo requer ou se beneficiará de cuidados preventivos. Esse julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que estão no campo da experiência de um médico ou cuidador.
[0074] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à administração de um agente a um indivíduo, sozinho ou como parte de uma composição farmacêutica e ou em uma dose única ou como parte de uma série de doses, em uma quantidade capaz de ter qualquer efeito detectável, positivo em qualquer sintoma, aspecto ou característica de uma doença, distúrbio ou condição quando administrado ao indivíduo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser verificada medindo efeitos fisiológicos relevantes e ela pode ser ajustada em conexão com o regime de dosagem e análise diagnostica da condição do indivíduo, e similares. Por meio de exemplo, a medição do nível de soro de um inibidor de A2AR/A2BR (ou, por exemplo, um metabolite do mesmo) em qualquer momento particular pós-administração pode ser indicativo de se a quantidade terapeuticamente eficaz foi usada.
[0075] A frase “em uma quantidade suficiente para realizar uma mudança” significa que existe uma diferença detectável entre um nível de um indicador medido antes (por exemplo, um nível de referência) e após a administração de uma terapia particular. Indicadores incluem qualquer
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31/443 parâmetro objetivo (por exemplo, concentração sérica) ou parâmetro subjetivo (por exemplo, uma sensação de bem-estar do indivíduo).
[0076] O termo “moléculas pequenas” refere-se aos compostos químicos tendo um peso molecular que é menor do que cerca de 10kDa, menor do que cerca de 2kDa, ou menor do que cerca de 1 kDa. Moléculas pequenas incluem, porém não estão limitadas às moléculas inorgânicas, moléculas orgânicas, moléculas orgânicas contendo um componente inorgânico, moléculas compreendendo um átomo radioativo, e moléculas sintéticas. Terapeuticamente, uma molécula pequena pode ser mais permeável às células, menos suscetível à degradação e menos provavelmente eliciar uma resposta imune do que as moléculas grandes.
[0077] O termo “ligante” refere-se a, por exemplo, um peptídeo, um polipeptídeo, uma molécula associada à membrana ou ligada à membrana, ou um complexo dos mesmos, que podem agir como um agonista ou antagonista de um receptor. Um ligante abrange ligantes naturais e sintéticos, por exemplo, citocinas, variantes de citocinas, análogos, muteínas, e composições de ligação derivadas de anticorpos, bem como moléculas pequenas. O termo também abrange um agente que não é um agonista nem antagonista, porém pode ligar-se a um receptor sem influenciar significativamente suas propriedades biológicas, por exemplo, sinalização ou adesão. Além disso, o termo inclui um ligante ligado à membrana que foi mudado, por exemplo, por métodos químicos ou recombinantes, para uma versão solúvel do ligante ligado à membrana. Um ligante ou receptor pode ser inteiramente intracelular, isto é, ele pode residir no citosol, núcleo ou algum outro compartimento intracelular. O complexo de um ligante e receptor é chamado um “complexo de ligante-receptor.” [0078] Os termos “inibidores” e “antagonistas”, ou “ativadores” e
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32/443 “agonistas” referem-se às moléculas inibidoras ou ativadoras, respectivamente, por exemplo, para a ativação de, por exemplo, um ligante, receptor, cofator, gene, célula, tecido, órgão. Inibidores são moléculas que diminuem, bloqueiam, previnem, atrasam a ativação, inativam, dessensibilizam ou sub-regulam, por exemplo, um gene, proteína, ligante, receptor, ou célula. Ativadores são moléculas que aumentam, ativam, facilitam, melhoram a ativação, sensibilizam, ou super-regulam, por exemplo, um gene, proteína, ligando, receptor, ou célula. Um inibidor pode também ser definido como uma molécula que reduz, bloqueia ou inativa uma atividade constitutiva. Um “agonista” é uma molécula que interage com um alvo para causar ou promover um aumento na ativação do alvo. Um “antagonista” é uma molécula que se opõe à ação(s) de um agonista. Um antagonista previne, reduz, inibe, ou neutraliza a atividade de um agonista, e um antagonista pode também prevenir, inibir ou reduzir a atividade constitutiva de um alvo, por exemplo, um receptor alvo, mesmo onde não existe nenhum agonista identificado.
[0079] Os termos “modular”, “modulação” e similares referem-se à capacidade de uma molécula (por exemplo, um ativador ou um inibidor) aumentar ou diminuir a função ou atividade de A2AR/A2BR, direta ou indiretamente. Um modulador pode agir sozinho, ou pode usar um cofator, por exemplo, uma proteína, íon metálico, ou molécula pequena. Exemplos de moduladores incluem compostos de molécula pequena e outras moléculas bio-orgânicas. Numerosas bibliotecas de compostos de moléculas pequenas (por exemplo, bibliotecas combinatórias) estão comercialmente disponíveis e podem servir como ponto de partida para a identificação de um modulador. O técnico versado é capaz de desenvolver um ou mais ensaios (por exemplo, ensaios bioquímicos ou baseados em células) nos quais tais bibliotecas de compostos podem ser analisadas a fim de identificar um ou mais componentes com as propriedades desejadas; depois disso, o químico médico versado é capaz de otimizar
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33/443 um ou mais compostos, por exemplo, sintetizando e avaliando análogos e derivados dos mesmos. Estudos de modelagem sintética e/ou molecular podem também ser utilizados na identificação de um ativador.
[0080] A “atividade” de uma molécula pode descrever ou se referir à ligação da molécula a um ligante ou a um receptor; à atividade catalítica; à capacidade de estimular a expressão gênica ou sinalização celular, diferenciação, ou maturação; à atividade antigênica; à modulação de atividades de outras moléculas; e similares. O termo “atividade proliferativa” abrange uma atividade que promove, que é necessária para, ou que é especificamente associada com, por exemplo, divisão celular normal, bem como câncer, tumores, displasia, transformação celular, metástase e angiogênese.
[0081] Como usado aqui, “comparável”, “atividade comparável”, “atividade comparável a”, “efeito comparável”, “efeito comparável a”, e similares são termos relativos que podem ser revisados quantitativa e/ou qualitativamente. O significado dos termos é frequentemente dependente do contexto em que eles são usados. Por meio de exemplo, dois agentes que ativam um receptor podem ser vistos como tendo um efeito comparável de uma perspectiva qualitativa, porém os dois agentes podem ser vistos como não tendo um efeito comparável de uma perspectiva quantitativa se um agente é apenas capaz de alcançar 20% da atividade do outro agente como determinado em um ensaio aceito na técnica (por exemplo, um ensaio de resposta à dose) ou em um modelo animal aceito na técnica. Quando comparando um resultado a outro resultado (por exemplo, um resultado a um padrão de referência), frequentemente “comparável” (embora nem sempre) significa que um resultado desvia de um padrão de referência em menos do que 35%, em menos do que 30%, em menos do que 25%, em menos do que 20%, em menos do que 15%, em menos do que 10%, em menos do que 7%, em menos do que 5%, em menos do que 4%, em menos do que 3%,
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34/443 em menos do que 2%, ou em menos do que 1%. Em modalidades particulares, um resultado é comparável a um padrão de referência se ele desvia em menos do que 15%, em menos do que 10%, ou em menos do que 5% do padrão de referência. Por meio de exemplo, porém sem limitação, a atividade ou efeito pode referir-se à eficácia, estabilidade, solubilidade, ou imunogenicidade.
[0082] “Substancialmente puro” indica que um componente compõe mais do que cerca de 50% do teor total da composição, e tipicamente mais do que cerca de 60% do teor de polipeptídeo total. Mais tipicamente, “substancialmente puro” refere-se às composições em que pelo menos 75%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou mais da composição total é o componente de interesse. Em alguns casos, o polipeptídeo compõe mais do que cerca de 90%, ou maior do que cerca de 95% do teor total da composição.
[0083] Os termos “especificamente se liga” ou “seletivamente se liga”, quando referindo-se a um ligante/receptor, anticorpo/antígeno, ou outro par de ligação, indica uma reação de ligação que é determinative da presença da proteína em uma população heterogênea de proteínas e outros biológicos. Desse modo, sob condições designadas, um ligante especificado se liga a um receptor em particular e não se liga em uma quantidade significativa a outras proteínas presentes na amostra. O anticorpo, ou composição de ligação derivada do sítio de ligação de antígeno de um anticorpo, do método contemplado liga-se a seu antígeno, ou uma variante ou muteína dos mesmos, com uma afinidade que é pelo menos duas vezes maior, pelo menos dez vezes maior, pelo menos 20 vezes maior, ou pelo menos 100 vezes maior do que afinidade com qualquer outro anticorpo, ou composição de ligação derivada da mesma. Em uma modalidade particular, o anticorpo terá uma afinidade que é maior do que cerca de 109 litros/mol, como determinado, por
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35/443 exemplo, por análise de Scatchard (Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).
[0084] O termo “resposta,” por exemplo, de uma célula, tecido, órgão, ou organismo, abrange uma mudança no comportamento bioquímico ou fisiológico, por exemplo, concentração, densidade, adesão, ou migração dentro de um compartimento biológico, taxa de expressão gênica, ou estado de diferenciação, onde a mudança é correlacionada com ativação, estimulação, ou tratamento, tais com mecanismos internos como programação genética. Em certos contextos, os termos “ativação”, “estimulação”, e similares referem-se à ativação celular regulada por mecanismos internos, bem como por fatores externos ou ambientais; enquanto que os termos “inibição”, “sub-regulação” e similares referem-se aos efeitos opostos.
[0085] Os termos “polipeptídeo,” “peptídeo,” e “proteína”, usados alternadamente aqui, referem-se a uma forma polimérica de aminoácidos de qualquer comprimento, que pode incluir aminoácidos geneticamente codificados e não geneticamente codificados, aminoácidos química ou bioquimicamente modificados ou derivados, e polipeptídeos tendo estruturas de polipeptídeo modificadas. Os termos incluem proteínas de fusão, incluindo, porém não limitados às proteínas de fusão com uma sequência de aminoácido heteróloga, proteínas de fusão com sequências líderes heterólogas e homólogas, com o sem resíduos de metionina de terminal N; proteínas imunologicamente rotuladas; e similares.
[0086] Como usado aqui, os termos “variantes” e “homólogos” são usado indistintamente para se referir a aminoácidos ou sequências de DNA que são similares às sequências de aminoácidos ou de ácidos nucleicos de referência, respectivamente. O termo abrange variantes de ocorrência natural e variantes de ocorrência não natural. Variantes de ocorrência natural incluem homólogos (polipeptídeos e ácidos nucleicos
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36/443 que diferem na sequência de nucleotídeo ou aminoácido, respectivamente, de uma espécie para outra), e variantes alélicas (polipeptídeos e ácidos nucleicos que diferem em aminoácidos ou sequência nucleotídica, respectivamente, de um indivíduo para outro dentro de uma espécie). Desse modo, variantes e homólogos abrangem sequências de DNA de ocorrência natural e proteínas codificadas por meio de suas isoformas, variantes de ligação bem como de uma proteína ou gene. Os termos também abrangem sequências de ácidos nucleicos que variam em uma ou mais bases de uma sequência de DNA de ocorrência natural, porém ainda se traduz em uma sequência de aminoácidos que corresponde à proteína de ocorrência natural devido à degeneração do código genético. Variantes de ocorrência não natural e homólogos incluem polipeptídeos e ácidos nucléicos que compreendem uma mudança na sequência de aminoácidos ou nucleotídeos, onde a mudança na sequência é introduzida artificialmente (por exemplo, muteínas); por exemplo, a mudança é gerada no laboratório pela intervenção humana (“mão do homem”). Portanto, variantes de ocorrência não natural e homólogas podem também se referir àquelas que diferem das sequências naturais por uma ou mais substituições conservatives e/ou rótulos e/ou conjugados.
[0087] O termo “muteínas” como usado aqui refere-se amplamente às proteínas recombinantes mutados. Estas proteínas geralmente possuem múltiplas substituições de aminoácidos e são frequentemente derivadas de genes clonados que foram submetidos à mutagênese direcionada ao sítio ou randômica, ou de genes completamente sintéticos.
[0088] Os termos “DNA”, “ácido nucleico”, “molécula de ácido nucleico”, “polinucleotídeo” e similares são usados alternadamente aqui referem-se a uma forma polimérica de nucleotídeos de qualquer comprimento, ou desoxirribonucleotídeos ou ribonucleotídeos, ou análogos
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37/443 dos mesmos. Exemplos não limitantes de polinucleotídeos incluem ácidos nucléicos lineares e circulares, RNA mensageiro (mRNA), DNA complementar (cDNA), polinucleotídeos recombinantes, vetores, sondas, iniciadores e similares.
Receptor de adenosina Α2αθ Receptor de adenosina Α2βθ Inibição dos Mesmos [0089] Como estabelecido acima, um entendimento preciso do mecanismo subjacente dos compostos de ação pelo qual os compostos da presente invenção realizam sua atividade não é requerido para praticar a invenção, acredita-se que os compostos (ou um subgrupo dos mesmos) inibam o receptor de adenosina A2A (A2aR) e/o receptor de adenosina A2B (A2bR). Alternativamente, os compostos (ou um subgrupo dos mesmos) podem inibir a função de adenilil ciclase. Os compostos (ou um subgrupo dos mesmos) podem também ter atividade inibidora sobre 0 receptor de A2A (A2aR), o receptor de adenosina A2B (A2bR) bem como adenilil ciclase. Embora os compostos da invenção sejam geralmente referidos aqui como inibidores de receptor de adenosina A2A (A2aR) e/o receptor de adenosina A2B (A2bR), deve-se entender que 0 termo inibidores de A2aR/A2bR abrange compostos que agem individuamente através da inibição de A2aR, A2bR ou adenilil ciclase, e/ou compostos que agem através da inibição de A2aR, A2bR, e adenilil ciclase.
Identificação de Inibidores de Receptor de Adenosina Α2αθ Receptor de Adenosina A2B Possuindo Características Desejáveis [0090] A presente invenção é voltada, em parte, para a identificação de inibidores do receptor de adenosina A2A e/o receptor de adenosina A2B com pelo menos uma propriedade ou característica que é de relevância terapêutica. Inibidores candidatos podem ser identificados usando, por exemplo, um modelo ou ensaio aceito na técnica, exemplos dos quais são descritos aqui.
[0091] Após identificação, inibidores candidatos podem também ser
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38/443 avaliados usando técnicas que fornecem dados considerando as características dos inibidores (por exemplo, parâmetros farmacocinéticos, meios de determinação de solubilidade ou estabilidade). Comparações dos inibidores candidatos a um padrão de referência (que pode ser o melhor da classe de inibidores atuais) são indicativas da viabilidade potencial de tais candidatos.
Compostos da Invenção [0092] São fornecidos aqui compostos tendo a Fórmula (I)
Figure BR112019014193A2_D0003
Figure BR112019014193A2_D0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvate dos mesmos, em que,
G1 é N ou CR3a;
G2 é N ou CR3b;
G3 é N ou CR3c;
R3a, R3b, e R3c são cada qual independentemente H, deutério ou C1-3 alquila;
R1a e R1b são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em viii) H ou deutério, ix) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 R5 subs tituintes,
x) -X substituintes, xi) -C xii) Y
-X1-O-Ci-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 R5
-C(O)-R6,
Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de R7,
-X1-Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de
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R7; ou xiv) R1a e R1b juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com de 1 -3 R8 substituintes, em que a heterocicloalquila tem de 0 a 2 vértices adicionais de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
cada Y é C3-8 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
R2 e R4 são cada qual independentemente H, deutério ou C13 alquila;
Ar1 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 R9;
Ar2 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 R10;
em que a heteroarila de 5 a 6 membros de Ar1 e Ar2 cada qual independentemente tem de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, N+-0 e S;
cada X1 é C1-6 alquileno;
cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, C3-8 cicloalquila, fenila, -O-fenila, -C(O)ORa e oxo;
cada R6 é C1-8 alquila ou Y, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, -O-fenila, fenila, e -O-C1-8 alquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, -O-C1-8 alquila, oxo, e C(O)ORa;
cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, e oxo;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo que
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40/443 consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, -X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, -X1-O-X1-O-Ci-8 alquila, -C(O)ORa, halogênio, ciano, -NRbRc, Y, -X1-Cs-8 cicloalquila, e -X2Z, em que X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquileno, C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, e -S(O)2-, Z é heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e em que cada um dos referidos R9 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, halo, ciano, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, -X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, -S(O)2C1-6 alquila, -C(O)NRdRe, e heteroarila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, em que cada um dos referidos R10 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R12, ou dois R10 nos vértices de anel adjacentes de Ar2 são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com 1 a 2 halogênios;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenila, Cs-ecicloalquila, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com C(O)ORa;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, -C(O)ORa; e cada Ra é H, deutério ou C1-6 alquila;
cada Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila, -C(O)ORa, e -X1-C(O)ORa;
cada Rd e Re são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila; e contanto que quando G1 e G2 forem cada qual N, G3 for CH, R2 for CH3,
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41/443 e R1a e R1b forem cada qual H ou deutério, então Ar2 será diferente de 2-tienila, fenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-halofenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,4-diclorofenila ou 2- ou 4-metilfenila.
[0093] Em um grupo selecionado de modalidades, composto de Fórmula (I) são fornecidos, em que Ar1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com 1 a 3 R9’ [0094] Em outro grupo selecionado de modalidades, os compostos de fórmula (I) são fornecidos, em que Ar1 é selecionado do grupo que consiste em piridila, N-óxido de piridila, imidazolila, pirazolila, e tiazolila opcionalmente substituída com 1 a 3 R9’ Em algumas modalidades selecionadas, Ar1 é piridila ou N-óxido de piridila, opcionalmente substituído com 1 a 3 R9’ [0095] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I) são fornecidos, em que o G3 é CR3c.
[0096] Em algumas modalidades selecionadas, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia)
Figure BR112019014193A2_D0005
em que, n é um número inteiro de 0 a 2.
[0097] Em algumas modalidades selecionadas, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ib)
Figure BR112019014193A2_D0006
[0098] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (Ia), e (Ib) são fornecidos, em que Ar2 é substituído com de 1 a 3 R10. Em algumas modalidades, pelo menos um R10 é ciano.
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42/443 [0099] Em algumas modalidades selecionadas, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ic)
Figure BR112019014193A2_D0007
(Ic), em que m é um número inteiro de 0 a 2.
[0100] Em algumas modalidades selecionadas, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Id)
Figure BR112019014193A2_D0008
(Id).
[0101] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), e (Id) são fornecidos, em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, -0-0-8 alquila, -0-0-8 deuteroalquila, -X1-0-O-8 alquila, -0-X1-0-O-8 alquila, -X1-0-X1-0-O-8 alquila, em que cada um dos referidos R9 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R11.
[0102] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), e (Id) são fornecidos, em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -C(O)ORa, NRbRc, Y, -Χ1-Ο}-8 cicloalquila, e -X2-Z, em que X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquileno, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, e S(O)2-, Z é heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e em que cada um dos referidos R9 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R11.
[0103] Em algumas modalidades selecionadas, o composto de Fór mula (I) é representado pela Fórmula (le)
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HO Μι
M
Figure BR112019014193A2_D0009
R10 (le).
[0104] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que G2 é N.
[0105] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que G1 é N.
[0106] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que G1 é CR3a.
[0107] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que R2 é H ou deutério.
[0108] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que R4 é H ou deutério.
[0109] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que R1b é H ou deutério. Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que R1b é selecionado do grupo que consiste em:
i) H ou deutério, ii) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 R5 substituintes, e iii) -X1-O-Ci-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 3 R5 substituintes. Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que R1b é selecionado do grupo que consiste em:
i) H ou deutério,
-C(O)-R6,
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v) Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de R7, e vi) -X1-Y opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de R7.
[0110] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-e alquila, halo, ciano, -0-0-8 alquila, -X1-0-0-8 alquila, -0-X1-0-0-8 alquila, em que cada um dos referidos R10 substituintes é opcionalmente substituído com 1 a 3 R12.
[0111] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidos, em que cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em 0-8 alquila, halo, ciano, 0-0-8 alquila.
[0112] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (Ic) são fornecidos onde m é pelo menos 1 e pelo menos um R10 é ciano. Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de fórmula (Id) e (le) são fornecidos, em que pelo menos um R10 é ciano.
[0113] Em algumas modalidades selecionadas, qualquer um dos compostos de Tabela 1 é fornecido.
[0114] Em algumas modalidades selecionadas, qualquer um composto do agrupamento de compostos mostrados abaixo é fornecido:
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Figure BR112019014193A2_D0010
[0115] Em algumas modalidades selecionadas, o Composto I é fornecido
Figure BR112019014193A2_D0011
(Composto I).
[0116] Em algumas modalidades selecionadas, formas deuteradas dos compostos de fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), e (le) são fornecidas.
Deutério pode ser independentemente substituído por hidrogênio em qualquer posição onde o hidrogênio pode estar presente.
Métodos de Síntese [0117] Em geral, os compostos fornecidos aqui podem ser prepara dos por métodos convencionais como descrito nos Exemplos abaixo.
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Profármacos e Outros Métodos de Liberação de Fármaco e/ou Extensão de Meia Vida [0118] Em alguns aspectos da presente invenção, os compostos descritos aqui são administrados em forma de profármaco.
[0119] A fim de realizar a extensão da atividade terapêutica, as moléculas de fármaco podem ser planejadas para utilizar veículos para liberação. Tais veículos são usados em um modelo não covalente, com a porção de fármaco fisicoquimicamente formulada em um mistura de solvente-veículo, por ligação covalente permanente de um reagente portador a um dos grupos funcionais da porção de fármaco (veja, geralmente WO 20150202317).
[0120] Diversos métodos não covalentes são favorecidos. Por meio de exemplo, porém sem limitação, em certas modalidades formulações de depósito compreendendo encapsulação de fármaco em veículos poliméricos são empregadas. Em tais formulações, a molécula de fármaco é combinada com o material portador e processada de modo que a molécula de fármaco torne-se distribuída dentro do graneleiro. Exemplos incluem agregados de polímero-fármaco de micropartícula (por exemplo, Microesferas de Degradex® (Fosforex, Inc.)), que são administrados como uma suspensão injetável; agregados de molécula de polímero-fármaco como géis (por exemplo, Lupron Depot® (AbbVie Inc.)), que são administrados como uma injeção de bolus simples; e formulações lipossômicas (por exemplo, DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals)), onde O veículo pode ser uma entidade polimérica ou não polimérica capaz de solubilizar o fármaco. Nestas formulações, a liberação da molécula de fármaco pode ocorrer quando o veículo incha ou se deteriora fisicamente. Em outros casos, a degradação química permite a difusão do fármaco no meio biológico; tais processos de degradação química podem ser auto-hidrolíticos ou catalisados por enzimas. Entre outras li
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47/443 mitações, a encapsulação do fármaco não covalente requer a prevenção da liberação descontrolada do fármaco, e a dependência do mecanismo de liberação do fármaco após a biodegradação pode causar variabilidade interpaciente.
[0121] Em modalidades particulares, moléculas de fármaco, incluindo tanto moléculas pequenas quanto moléculas grandes, são conjugadas a um veículo através de ligações covalentes permanentes. Certos terapêuticos de molécula pequena que exibem baixa solubilidade em fluidos aquosos podem ser solubilizados por conjugação com polímeros hidrofílicos, exemplos dos quais são descritos em outro lugar aqui. Em relação às proteínas de moléculas grandes, a extensão da meia-vida pode ser obtida, por exemplo, por modificação covalente permanente com uma porção palmitoíla, e por modificação covalente permanente com outra proteína que possui uma meia-vida prolongada (por exemplo, Albuferon®). Em geral, moléculas de fármaco mostram atividade biológica diminuída quando um veículo é covalentemente conjugado ao fármaco.
[0122] Em certos casos, limitações associadas com moléculas de fármaco compreendendo misturas polímeras não covalentes ou ligação covalente permanente podem ser tratadas de forma bem sucedida empregando um métodos de profármaco para conjugação química do fármaco ao veículo polímero. Neste contexto, agentes terapêuticos que são inativos ou menos ativos do que a porção fármaco por si sóis são previsivelmente transformados em entidades moleculares ativas. A atividade biológica reduzida do profármaco em comparação ao fármaco liberado é vantajosa se uma liberação lenta ou controlada do fármaco for desejada. Em tais casos, a liberação do fármaco ocorre ao longo do tempo, desse modo reduzindo a necessidade de administração repetida e frequente do fármaco. Um método de profármaco pode também ser vantajoso quando a porção fármaco por si só não é absorvida, ou tem
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48/443 menos absorção ideal, no trato gastrointestinal; nestes casos, o profármaco facilita a absorção da porção fármaco e é em seguida clivado em algum momento posterior (por exemplo, por meio do metabolismo de primeira passagem). A molécula de fármaco biologicamente ativa é tipicamente ligada à porção de veículo polimérico por uma ligação temporária formada entre a porção portadora e um grupo hidroxi, amino ou carbóxi da molécula de fármaco.
[0123] Os métodos descritos acima são associados com diversas limitações. A ativação de profármaco pode ocorrer por divagem enzimática ou não enzimática da ligação temporária entre o veículo e a molécula de fármaco, ou uma combinação sequencial de ambas (por exemplo, uma etapa enzimática seguida por uma modificação não enzimática). Em um ambiente in vitro livre de enzima (por exemplo, uma solução de tampão aquosa), uma ligação temporária tal como um éster ou amida pode sofrer hidrólise, porém a taxa correspondente de hidrólise pode ser tal que esteja fora da faixa terapeuticamente útil. Ao contrário, em um ambiente in vivo, esterases ou amidases estão tipicamente presente, e as esterases e amidases podem causar significante aceleração catalítica dos cinéticos de hidrólise de duas vezes até diversas ordens de magnitude (veja, por exemplo, Greenwald etal., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67).
[0124] Como descrito aqui, profármacos podem ser classificados como i) bioprecursores e ii) profármacos ligados ao veículo. Bioprecursores não contêm um grupo portador e são ativados pela criação metabólica de um grupo funcional. Ao contrário, em profármacos ligados ao veículo, a substância ativa é conjugada a uma porção portadora por meio de uma ligação temporária em um grupo funcional da entidade bioativa. Grupos funcionais preferidos são grupos hidroxila ou amino. Tanto a química de ligação quanto as condições de hidrólise dependem
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49/443 do tipo de grupo funcional empregado. O veículo pode ser biologicamente inerte (por exemplo, PEG) ou pode ter propriedades de direcionamento (por exemplo, um anticorpo). A divagem da porção portadora de um profármaco ligado ao veículo resulta na entidade bioativa de interesse, e a natureza do grupo funcional desprotegido da entidade bioativa frequentemente contribui para sua bioatividade.
[0125] A patente de literatura científica descrevem muitos profármacos macromoleculares onde a ligação temporária é uma ligação éster lábil. Nestes casos, o grupo funcional da entidade bioativa é um grupo hidroxila ou um ácido carboxílico (veja, por exemplo, Cheng etal. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17). Além disso, é frequentemente vantajoso para biomacromoléculas e certos fármacos de molécula pequena para ligar o veículo a um grupo© amino da entidade bioativa (por exemplo, os grupos amino lisina ou de terminal N de proteínas). Durante a preparação do profármaco, os grupos amino podem ser mais quimicamente tratados devido à sua maior nucleofilicidade em comparação com grupos hidroxílicos ou fenólicos. Isto é especialmente relevante para proteínas e peptídeos contendo uma grande variedade de diferentes funcionalidades reativas, onde as reações de conjugação seletiva induzem à misturas de produtos indesejadas que requerem a extensa caracterização ou purificação, diminuindo assim a produção de reação e eficiência terapêutica da porção ativa.
[0126] Em geral, ligações de amida são mais estáveis contra a hidrólise do que as ligações de éster, e a taxa de divagem da ligação de amida pode ser muito mais lenta para utilidade terapêutica em um profármaco ligado ao veículo. Como um resultado, pode ser vantajoso adicionar componentes químicos estruturais a fim de realizar controle sobre a clivabilidade da ligação de amida de profármaco. Estes componentes químicos de controle de divagem adicionais que não são forne
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50/443 cidos nem pela entidade veículo nem pelo fármaco são geralmente referidos como “ligantes”. Ligantes de profármaco podem ter um efeito importante sobre a taxa de hidrólise de ligação temporária, e variação da natureza química dos ligantes frequentemente resulta em propriedades particulares. Ativação de profármaco de porções biologicamente ativas contendo amina por enzimas específicas para liberação alvejada requer que a estrutura do ligante exiba um motif estrutural reconhecido como um substrato por uma enzima endógena correspondente. Nestes casos, a divagem da ligação temporária ocorre em um processo de uma etapa que é catalisada pela enzima. Por exemplo, a liberação enzimática da citarabina é realizada pela protease plasmina, cuja concentração é relativamente alta em vários tipos de massa tumoral.
[0127] A variabilidade interpaciente é uma grande desvantagem da divagem enzimática predominante. Níveis enzimáticos podem diferir significativamente entre os indivíduos, resultando em variação biológica da ativação do profármaco pela divagem enzimática. Os níveis de enzima podem também variar dependendo do sítio de administração (por exemplo, para injeção subcutânea, certas áreas do corpo produzem mais efeitos terapêuticos mais previsíveis do que outras). Além disso, é difícil estabelecer uma correlação in vivo - in vitro das propriedades farmacocinéticas para profármacos ligados ao veículo dependentes de enzima.
[0128] Outros profármacos de veículo empregando ligações temporárias aos grupos amino na porção fármaco são baseados em um mecanismo em cascata. A divagem em cascata é permitida pelos compostos ligantes que são compostos de uma combinação estrutural de um grupo de mascaramento e um grupo de ativação. O grupo de mascaramento é ligado ao grupo de ativação por meio de uma primeira ligação temporária tal como um éster ou um carbamato. O grupo ativador é ligado a um grupo amino da molécula fármaco através de uma segunda
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51/443 ligação temporária (por exemplo, um carbamate). A estabilidade ou suscetibilidade à hidrólise da segunda ligação temporária é dependente da presença ou ausência do grupo de mascaramento. Na presença do grupo de mascaramento, a segunda ligação temporária é altamente estável e é improvável que a molécula de fármaco seja liberada com cinética terapeuticamente útil, enquanto que na ausência do grupo de mascaramento esta ligação se torna altamente lábil, resultando em rápida divagem e liberação da porção fármaco.
[0129] A divagem da primeira ligação temporária é uma etapa limitante de taxa no mecanismo de cascata. A primeira etapa pode induzir um rearranjo molecular do grupo ativador (por exemplo, uma eliminação de 1,6 como descrito em Greenwald etal. (1999) J Med Chem 42:365767), e o rearranjo torna a segunda ligação temporária muito mais lávbil, de modo que sua divagem seja induzida. Idealmente, a taxa de divagem da primeira ligação temporária é idêntica à taxa de liberação desejada para a molécula de fármaco em um determinado cenário terapêutico. Além disso, é desejável que a divagem da segunda ligação temporária seja substancialmente instantânea após sua labilidade ter sido induzida por divagem da primeira ligação temporária.
[0130] Outra modalidade compreende profármacos contendo amino polimérico com base na lactonização de bloqueio de trimetila (ver, por exemplo, Greenwald etal. (2000) J Med Chem 43(3):457-87). Neste sistema profármaco, o ácido o-hidroxifenil-dimetilpropiónico substituído é ligado ao PEG por um grupo éster, carbonato, ou carbamate como uma primeira ligação temporária e a um grupo amino de uma molécula de fármaco por meio de uma ligação de amida como uma segunda ligação temporária. A etapa de determinação de taxa na liberação de fármaco é a divagem enzimática da primeira ligação, que é seguida por divagem rápida de amida por lactonização, liberando um produto secundário de lactona aromática. A principal desvantagem dos sistemas profármaco
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52/443 descritos por Greenwald et al., é a liberação de produtos secundários de molécula pequena altamente reativos e potencialmente tóxicos como quinona metídeos ou lactonas aromáticas após divagem da ligação temporária. As entidades potencialmente tóxicas são liberadas em uma estequiometria 1: 1 com o fármaco e podem assumir altas concentrações in vivo.
[0131] Em certas modalidades de profármacos em cascata compreendendo grupos de ativação aromáticos combase em uma eliminação de 1,6, o grupo de mascaramento é estruturalmente separado do veículo. Isto pode ser realizado empregando uma ligação estável entre o veículo polímero e o grupo ativador, em que a ligação estável não participa do mecanismo de divagem em cascata. Se o veículo não estiver funcionando como um grupo de mascaramento e o grupo de ativação for acoplado ao veículo por meio de uma ligação estável, a liberação de produtos secundários potencialmente tóxicos (tal como o grupo de ativação) será evitada. A ligação estável do grupo de ativação e do polímero também suprime a liberação de intermediários de fármaco-ligante com farmacologia não definida.
[0132] Um primeiro exemplo do método descrito no parágrafo anterior compreende um sistema de profármaco polimérico com base em um grupo de ativação de ácido mandélico (veja, por exemplo, Shabat etal. (2004) Chem Eur J 10:2626-34). Neste método, o grupo de mascaramento é ligado ao grupo de ativação por uma ligação carbamato. O grupo de ativação é conjugado permanentemente a um polímero poliacrilamida por meio uma ligação amida. Após ativação enzimática do grupo de mascaramento por um anticorpo catalítico, o grupo de mascaramento é clivado por ciclização e o fármaco é liberado; o grupo de ativação é ainda conectado ao polímero de poliacrilamida após liberação de fármaco. Um sistema de profármaco similar é baseado em um grupo de ativação de ácido mandélico e um grupo de mascaramento ligadp a
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53/443 éster enzimaticamente clivável (veja, por exemplo, Lee etal. (2004) Angew Chem 116:1707-10).
[0133] Quando os ligantes anteriormente mencionados são usados, a etapa de eliminação de 1,6 ainda gera um intermediário aromático altamente reativo. Mesmo se a porção aromática permanecer ligada ao veículo polimérico, reações colaterais com subprodutos potencialmente tóxicos ou efeitos imunogênicos podem resultar. Desse modo, é vantajoso gerar tecnologias de ligantes para a formação de profármacos poliméricos de agentes ativos contendo aminas utilizando ligantes de profármaco alifáticos que não são dependentes de enzimas e não geram intermediários aromáticos reativos durante a divagem. Um tal exemplo usa anidrido maleico PEG5000 para a modificação reversível de grupos aminos em ativador de plasminogênio do tipo tecidual e urocinase (veja, por exemplo, (1987) Garman etal. FEBS Lett 223(2):361-65). A regeneração da enzima funcional a partir do conjugado de PEG-uPA após incubação em tampão pH 7,4 por divagem da ligação ácido maleamínico segue cinéticas de primeira ordem com uma meia vida de aproximadamente 6 horas. Uma desvantagem da ligação ácido maleamínico é a falta de estabilidade do conjugado em valores de pH mais baixos.
[0134] Um outro método compreende um sistema de profármaco em cascata de PEG com base em ligante de N,N-bis-(2-hidroxietil)glicina amida (bicina) (veja, por exemplo, (2004) J Med Chem 47:726-34). Neste sistema, duas moléculas de veículo PEG são ligadas por meio de ligações temporárias a uma molécula de bicina acoplada a um grupo amino da molécula de fármaco. As primeiras etapas na ativação de profármaco envolvem a divagem enzimática das primeiras ligações temporárias que conectam ambas as moléculas de veículo PEG com os grupos hidróxi do grupo de ativação de bicina. Diferentes ligações entre PEG e bicina resultam em cinéticas de ativação de profármaco. A segunda etapa na ativação de profármaco envolve a divagem da segunda
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54/443 ligação temporária conectando o grupo de ativação de bicina ao grupo amino da molécula de fármaco. Uma desvantagem deste sistema é a lenta taxa de hidrólise desta segunda ligação de bicina amida temporária, que resulta na liberação de um intermediário profármaco modificado com bicina que pode mostrar diferentes propriedades farmacocinéticas, imunogênicas, de toxicidade e farmacodinâmicas em comparação com a molécula fármaco original nativa.
[0135] Em modalidades particulares, dipeptídeos são utilizados para o desenvolvimento de profármaco para direcionamento ou transporte alvejado, visto que eles são substrates para enzimas ou sistemas de biotransporte. A rotina não enzimática para a formação do profármaco de dipeptídeo, isto é, a capacidade de sofrer ciclização intramolecular para formar a dicetopiperazina (DKP) correspondente e liberar o fármaco ativo, não está bem definida.
[0136] Em algumas modalidades, dipeptídeos são ligados a uma porção fármaco por meio de ligações de éster, como foi descrito para ésteres de dipeptídeo do fármaco, paracetamol (Gomes etal. (2005) Bio & Med Chem Lett). Neste caso, a reação de ciclização consiste em um um ataque nucleofílico da amina de terminal N do peptídeo no átomo de carbono do éster para formar um intermediário tetra-hedral, que é seguido por uma transferência de próton da amina para o grupo de saída, oxiânion, com formação simultânea de uma ligação peptídeo para fornecer o DKP cíclico produto e fármaco livre. Este método é aplicável aos fármacos contendo hidroxila in vitro, porém foram constatados competir com hidrólise enzimática da ligação éster in vivo, visto que os ésteres de dipeptídeo correspondentes liberaram paracetamol em uma taxa mais rápida do que em tampão (Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). Suscetibidade de profármacos com base em dipeptídeo às peptidases pode ser tradada incorporando pelo menos um aminoácido
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55/443 não natural no motif de dipeptídeo. No entanto, enzimas endógenas capazes de clivar ligações de éster não estão limitadas a peptidases, e a dependência enzimática de tal divagem profármaco ainda dá origem a um desempenho imprevisível in vivo.
[0137] Em algumas modalidades, a dependência enzimática é intencionalmente criada em profármacos de DKP, tal como onde os profármacos de éster de dipeptídeo são formilados no terminal amino do dipeptídeo, e a deformilação enzimática é usada para iniciar a formação de dicetopiperazina e divagem subsequente da ligação de éster-dipeptídeo, seguida pela liberação da molécula de fármaco (veja, por exemplo, USP 7.163.923). Por meio de outro exemplo, um octapeptídeo é ligado por uma ligação de éster ao grupo 4-hidroxila de vinblastina e sofre divagem de ligação de éster por formação de DKP após remoção enzimática específica do hexapeptídeo de terminal N (veja, Brady etal. (2002) J Med Chem 45:4706-15).
[0138] O escopo da reação de formação de também foi estendida aos profármacos de amida. Por meio de exemplo, USP 5.952.294 descreve a ativação de profármaco usando formação de diketopiperazina para profármacos de dipeptidil amida de citarabina. Neste caso, a ligação temporária é formada entre a carbonila de um dipeptídeo e o grupo amino aromático de citarabina. Entretanto, é improvável que um efeito de lenta liberação possa ser obtido por tais conjugados, visto que não existe nenhum veículo ou outra porção de prolongamento de meia vida ou funcionalidade presente.
[0139] Profármacos de dipeptídeo compreendendo peptídeos bioativos tal como GLP-1 capazes de liberar o peptídeo através da formação de dicetopiperazina da extensão dipeptídica também foram descritos (veja, por exemplo, WO 2009/099763). A porção de peptídeo bioativo pode incluir uma cadeia de PEG adicional em um de seus resíduos de
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56/443 cadeia lateral de aminoácido para obter circulação estendida do peptídeo bioativo. Entretanto, este método está associado com diversas desvantagens significantes. Primeiro, a cadeia de PEG deve ser ligada ao peptídeo sem comprometer sua bioatividade, que pode ser difícil obter para muitos agentes bioativos com base em peptídeo. Segundo, visto que o peptídeo pegilado por si só é bioativo, a pró-porção dipeptídica tem um efeito sobre a bioatividade do peptídeo e pode negativamente afetar suas propriedades de ligação de receptor.
[0140] Tecnologias específicas exemplares que podem ser usadas com os compostos da presente invenção incluem aquelas desenvolvidas por ProLynx (San Francisco, CA) e Ascendis Pharma (Paio Alto, CA). A plataforma de tecnologia ProLynx utiliza grupos de novos ligantes que são pré-programados para clivar-se em diferentes taxas para permitir a liberação controlada, previsível e prolongada de moléculas pequenas e peptídeos de conjugados macrocelulares semissólidos circulantes. A tecnologia permite o controle de níveis séricos de estado constante de agentes terapêuticos durante semanas a meses.
[0141] A plataforma de tecnologia Ascendis combina o benefício de profármaco e tecnologias de liberação prolongada para realçar as propriedades de moléculas pequenas e peptídeos. Enquanto na circulação, os profármacos proprietários liberam o agente terapêutico origem ativo não modificado em taxas predeterminadas controladas por pH fisiológico e condições de temperatura. Porque o agente terapêutico é liberado em sua forma não modificada, ele retém seu mecanismo original de ação.
Modificações para Realçar as Características de Inibidor [0142] É frequentemente benéfico, e algumas vezes imperativa, melhorar uma ou mais propriedades físicas das modalidades de tratamento descritas aqui e/ou a maneira na qual elas são administradas.
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Melhoras de propriedades físicas incluem, por exemplo, métodos de aumentar a solubilidade em água, biodisponibilidade, meia vida sérica, e/ou meia vida terapêutica; e/ou modulação de atividade biológica. [0143] Modificações conhecidas na técnica incluem pegilação, fusão de Fc e fusão de albumina. Embora geralmente associadas com agentes de molécula grande (por exemplo, polipeptídeos), tais modificações foram recentemente avaliadas com moléculas pequenas particulares. Por meio de exemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014,136(9):3370-73) descrevem um agonista de molécula pequena do receptor de adenosina 2a conjugado ao domínio de imunoglobulina Fc. O conjugado de molécula pequena-Fc reteve as interações entre o receptor Fc potente e o receptor de adenosina 2a e mostrou propriedades superiores em comparação com a pequena molécula não conjugada. A ligação covalente de moléculas de PEG às pequenas moléculas terapêuticas também foi descrita (Li, W. etal., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
[0144] Outras modificações incluem deuteração para melhorar os perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos e toxicidade. Devido à maior massa atômica do deutério, a divagem da ligação de carbono-deutério requer mais energia que a ligação carbono-hidrogênio. Devido a estas ligações mais fortes serem mais difíceis de quebrar, a taxa de metabolismo fármaco é mais lenta em comparação às formas não deuteradas, o que permite uma dosagem menos frequente e pode reduzir ainda mais as toxicidades. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. e Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
Usos Terapêuticos e Profiláticos [0145] A presente invenção contempla o uso dos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui no tratamento ou prevenção de uma ampla faixa de doenças, distúrbios e/ou condições, e/ou os sintomas dos mes
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58/443 mos. Enquanto usos particulares são descritos em detalhes aqui a seguir, deve-se entender que a presente invenção não é desse modo limitada. Além disso, embora categorias gerais de doenças, distúrbios e condições particulares sejam mencionadas aqui a seguir, algumas das doenças, distúrbios e condições podem ser um membro de mais do que uma categoria, e outras podem não ser um membro de qualquer uma das categorias descritas.
[0146] Em algumas modalidades, as doenças, distúrbios e/ou condições descritos aqui são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a(A2aR). Em algumas modalidades, as doenças, distúrbios e/ou condições descritos aqui são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2B (A2bR). Em algumas modalidades, as doenças, distúrbios e/ou condições descritos aqui são mediados, pelo menos em parte, tanto por A2aR quanto A2bR.
[0147] Em algumas modalidades, os inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui são administrados em uma quantidade eficaz para reverter ou interromper a progressão de imunossupressão mediada por A2aR.
[0148] Distúrbios relacionados à oncoloqia. De acordo com a presente invenção, um inibidor de A2AR/A2BR pode ser usado para tratar ou prevenir uma condição ou distúrbio proliferative, incluindo um câncer, por exemplo, câncer do útero, colo do útero, mama, próstata, testículos, trato gastrointestinal (por exemplo, esôfago, orofaringe, estômago, intestino grosso ou delgado, cólon, ou reto), rins, células renais, bexiga, osso, medula óssea, pele, cabeça ou pescoço, fígado, vesícula biliar, coração, pulmão, pâncreas, glândula salivar, glândula suprarrenal, tireóide, cérebro (por exemplo, gliomas), gânglios, sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP), cânceres do sistema hematopoiético e sistema imunológico (por exemplo, baço ou timo).
[0149] A presente invenção também fornece métodos de tratamento ou prevenção de outras doenças, distúrbios ou condições relacionadas
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59/443 com câncer, incluindo, por exemplo, tumores imunogênicos, tumores não imunogênicos, tumores dormentes, cânceres induzidos por vírus (por exemplo, câncer de células epiteliais, câncer de células endoteliais, carcinomas de células escamosas e papilomavírus), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cânceres quimicamente induzidos, metástase e angiogênese. A invenção contempla reduzir a tolerância a uma célula tumoral ou antígeno de célula cancerígena, por exemplo, modulando a atividade de uma célula T reguladora e/ou uma célula T CD8 +, por exemplo, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; e Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09). Em modalidades particulares, o tumor ou câncer é câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de mama, melanoma, câncer de pulmão, glioblastoma ou leucemia. O uso dos termos doenças, distúrbios e condições relacionados a câncer destina-se a referir-se amplamente às condições que são associadas, direta ou indiretamente, com câncer, e inclui, por exemplo, angiogênese e condições pré-cancerosas tal como displasia.
[0150] Em certas modalidades, um câncer pode ser metastático ou em risco de se tornar metastático, pode ocorrer em um tecido difuso, incluindo câncer sanguíneo ou medula óssea (por exemplo, leucemia). Em algumas outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para superar a tolerância à célula T.
[0151] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento uma condição proliferativa, câncer, tumor ou condição pré-cancerosa com um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional, exemplos dos quais são mencionados aqui em outro lugar.
[0152] Distúrbios Imunorrelacionados e Inflamatórios. Como usados aqui, termos tais como “doença imune”, “condição imune”, “distúrbio
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60/443 imune”, “doença inflamatória”, “condição inflamatória”, “distúrbio inflamatório” e similares destinam-se a abranger amplamente qualquer condição imunorrelacionada (por exemplo, uma doença autoimune) ou um distúrbio com um componente inflamatório que pode ser tratado pelos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui, de modo que algum benefício terapêutico seja obtido. Tais condições frequentemente são inextricavelmente interligadas com outras doenças, distúrbios e condições. Por meio de exemplo, uma “condição imune” pode referir-se às condições proliferativas, tais como câncer, tumores, e angiogênese; incluindo infecções (agudas e crônicas), tumores, e cânceres que resistem à erradicação pelo sistema imunológico.
[0153] Os inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção podem ser usados aumentar ou realçar uma resposta imune; melhorar a imunização, incluindo aumentar a eficácia da vacina; e aumentar a inflamação. As deficiências imunológicas associadas com doenças de deficiência imunológica, tratamento médico imunossupressor, infecção aguda e/ou crônica, e envelhecimento podem ser tratados com o uso dos compostos descritos aqui. Os inibidores de A2AR/A2BR podem também ser usado para estimular o sistema imunológico de pacientes que sofrem de imunossupressão iatrogenicamente induzida, incluindo aqueles que foram submetidos a transplantes de medula óssea, quimioterapia ou radioterapia.
[0154] Em modalidades particulares da presente invenção, os inibidores de A2aR/A2BR são usados para aumentar ou realçar uma resposta imune a um antígeno fornecendo atividade adjuvante. Em uma modalidade particular, pelo menos um antígeno ou vacina é administrado a um indivíduo em combinação com pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção para prolongar uma resposta imune ao antígeno ou vacina. Composições terapêuticas são também fornecidas que incluem pelo menos um agente antigênico ou componente de vacina, incluindo,
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61/443 porém não limitado aos vírus, bactérias e fungos, ou porções dos mesmos, proteínas, peptídeos, antígenos específicos de tumor, e vacinas de ácido nucleico, em combinação com pelo menos um inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção.
[0155] Uma lista não limitante de doenças, distúrbios e condições imunorrelacionadas ou inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos e composições da presente invenção inclui, artrite (por exemplo, artrite reumatoide), insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, complicações cirúrgicas (por exemplo, onde as citocinas inflamatórias impedem a cicatrização), anemia e fibromialgia. Outras doenças e distúrbios que podem estar associados com inflamação crônica incluem doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, estenose da valva aórtica, arteriosclerose, osteoporose, doença de Parkinson, infecções, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), dermatite alérgica de contato e outros eczemas, esclerose sistêmica, transplante e esclerose múltipla.
[0156] Entre outros distúrbios imunorrelacionados, contempla-se que a inibição de função de A2AR/A2BR pode também desempenhar um papel na tolerância imunológica e prevenção de rejeição fetal no útero. [0157] Em algumas modalidades, um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui pode ser combinado com um agente imunossupressor para reduzir o número de células efetoras imunes.
[0158] Algumas das doenças, distúrbios e condições anteriormente mencionados para os quais um inibidor de A2AR/A2BR pode ser particularmente eficaz (devido às, por exemplo, limitações de terapias atuais) são descritos em maiores detalhes aqui a seguir.
[0159] A artrite reumatoide (AR), que é geralmente caracterizada pela inflamação crônica no revestimento de membrana (sinóvia) das ar
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62/443 ticulações, afeta aproximadamente 1% da população dos EUA (-2,1 milhões de pessoas). Outro entendimento do papel das citocinas, incluindo TNF-a e IL-1, no processo inflamatório permitiu o desenvolvimento e introdução de uma nova classe de fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). Agentes (alguns dos quais se sobrepõem com as modalidades de tratamento para RA) incluem ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab), HUMIRA (adalimumabe) e KINERET (anakinra). Embora alguns destes agentes aliviem os sintomas, inibam a progressão de dano estrutural e melhorem a função física em populações particulares de paciente, ainda existe uma necessidade de agentes alternativos com eficácia melhorada, mecanismos complementares de ação, e menos/efeitos adversos menos graves.
[0160] A psoríase, uma constelação de dermatoses crônicas imunomediadas comuns, afeta mais de 4,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos, das quais 1,5 milhão são consideradas portadoras de uma forma moderada a grave da doença. Além disso, mais de 10% dos pacientes com psoríase desenvolvem artrite psoriásica, que danifica o osso e o tecido conjuntivo ao redor das articulações. Um entendimento melhorado da fisiologia subjacente de psoríase resultou na introdução de agentes que, por exemplo, alvejam a atividade de linfócitos T e citocinas responsáveis pela natureza inflamatória da doença. Tais agentes incluem os inibidores de TNF-α (também usados no tratamento de artrite reumatoide (RA)), incluindo ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximabe) e HUMIRA (adalimumabe)), e inibidores de célula T tais como AMEVIVE (alefacept) e RAPTIVA (efalizumabe). Embora diversos destes agentes sejam eficazes até certo ponto nas populações de pacientes, nenhum deles mostrou tratar eficazmente todos os pacientes.
[0161] Distúrbios Relacionados a Micróbios. A presente invenção contempla o uso dos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui no tratamento e/ou prevenção de qualquer doença, distúrbio ou condição viral,
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63/443 bacteriana, fúngica, parasitica ou outras infecciosas para os quais o tratamento com um inibidor de A2aR/A2bR pode ser benéfico.
[0162] Exemplos de doenças, distúrbios e condições virais que são contemplados incluem, porém não estão limitados à vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus do papiloma humano (HPV), HIV, SIDA (incluindo as suas manifestações como caquexia, demência e diarréia), vírus herpes simplex (HSV), vírus Epstein-Barr ( EBV), vírus varicela zoster, vírus coxsackie, e citomegalovírus (CMV).
[0163] Outros exemplos de tais doenças e distúrbios incluem infecções por infecções estafilocócicas e estreptocócicas (por exemplo, Staphylococcus aureus e Streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, trichomonas, giardia, Candida albicans infecções estafilocócicas e estreptocócicas (por exemplo, Staphylococcus aureus e Streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, trichomonas, giardia, Candida albicans, bacillus anthracis, e pseudomonas aeruginosa.
[0164] Em algumas modalidades, doenças ou distúrbios incluem infecção por Mycobacterium (por exemplo, Mycobacterium leprae ou Mycobacterium tuberculosis) ou uma infecção causada por Listeria monocytogenes ou Toxplasma gondii. Compostos da invenção podem ser usados para tratar sepse, diminuir ou inibir o crescimento bacteriano e reduzir ou inibir citocinas inflamatórias.
[0165] Outras modalidades contemplam o tratamento de uma infecção parasitica incluindo, porém não limitada a, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania mexicana, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, ou Plasmodium malariae. Frequentemente, a terapia antiparasitica é profilaticamente administrada (por exemplo, antes de o indivíduo viajar para uma área com uma frequência de infecção parasitica).
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64/443 [0166] Distúrbios Relacionados com o SNC e Neurológicos. A inibição de A2AR/A2BR pode também ser uma estratégia de tratamento importante para pacientes com doenças, distúrbios e condições neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas ou outras que apresentam alguma associação com o sistema nervoso central, incluindo distúrbios associados ao comprometimento da função cognitiva e da função motora. Exemplos incluem doença de Parkinson, síndrome piramidal extra (EPS), distonia, acatisia, discinesia tardia, síndrome das pernas inquietas (SPI), epilepsia, movimento periódico dos membros durante o sono (PLMS), distúrbios do déficit de atenção, depressão, ansiedade, demência, doença de Alzheimer, Doença de Huntington, esclerose múltipla, isquemia cerebral, hemorragia cerebral vascular cerebral, hemorragia subaracnoidea e traumatismo cranioencefálico.
[0167] Indivíduos que sofrem de esclerose múltipla (EM), uma doença autoimune gravemente debilitante, que compreende múltiplas áreas de inflamação e cicatrização da mielina no cérebro e na medula espinhal, pode ser particularmente ajudada pelos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui, como tratamentos atuais apenas aliviam os sintomas ou retardam a progressão de incapacidade.
[0168] Similarmente, os inibidores de A2AR/A2BR podem ser particularmente vantajosos para indivíduos afligidos com distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer (DA), uma doença cerebral que prejudica seriamente o pensamento, a memória e os processos linguísticos dos pacientes; e doença de Parkinson (DP), um distúrbio progressivo do SNC caracterizado, por exemplo, por movimento anormal, rigidez e tremor. Estes distúrbios são progressivos e debilitantes e não há nenhum agente curativo disponível.
[0169] Outros Distúrbios. Modalidades da presente invenção contemplam a administração dos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui a
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65/443 um indivíduo para o tratamento ou prevenção de qualquer outro distúrbio que pode beneficiar-se de pelo menos algum nível de inibição de A2AR/A2BR. Tais doenças, distúrbios e condições incluem, por exemplo, distúrbios cardiovasculares (por exemplo, isquemia cardíaca), gastrointestinais (por exemplo, doença de Crohn), metabólicos (por exemplo, diabetes), hepáticos (por exemplo, fibrose hepática, NASH, e NAFLD), pulmonares (por exemplo, COPD e asma), oftalmológicos (por exemplo, retinopatia diabética), e renais (por exemplo, insuficiência renal).
Composições Farmacêuticas [0170] Os inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção podem estar na forma de composições adequadas para administração a m indivíduo. Em geral, tais composições são “composições farmacêuticas” compreendendo um inibidor(s) de A2AR/A2BR e um ou mais diluentes, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis. Em certas modalidades, os inibidores de A2AR/A2BR estão presentes em uma quantidade terapeuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos da presente invenção; desse modo, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo a fim de praticar os métodos terapêuticos e profiláticos e usos descritos aqui.
[0171] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para serem compatíveis com o método pretendido ou rotina de administração; rotinas exemplares de administração são mencionadas aqui. Além disso, as composições farmacêuticas podem ser usadas em combinação com outros agentes terapeuticamente ativos ou compostos como descritos aqui a fim de tratar ou prevenir as doenças, distúrbios e condições como contemplado pela presente invenção.
[0172] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo (por exemplo, uma função de inibidor de A2AR/A2BR) podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos,
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66/443 cápsulas, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes, soluções, microcontas ou elixires. Composições farmacêuticas pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes tais como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações palatáveis e farmaceuticamente elegantes. Comprimidos, cápsulas e similares contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granuladores e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
[0173] Os comprimidos, cápsulas e similares adequados para administração oral podem ser revestidos ou não revestidos por técnicas conhecidos para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada. Por exemplo, um material de demora tal como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem também ser revestidos por técnicas conhecidas nas técnicas formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou substâncias poliméricas tais como poliésteres, poliamina ácidos, hidrogel, polivinil pirrolidona, polianidridos, ácido poliglicólico, etileno-vinilacetato, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina, copolímeros de lactídeo/glicolídeo,
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67/443 copolímeros de polilactídeo/glicolídeo, ou copolímeros de etilenovinilacetato a fim de controlar a liberação de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser capturado em microcápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, pelo uso de microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina ou microcápsulas de poli (metilmetacrilato), respectivamente, ou em um sistema de liberação de fármaco coloidal. Sistemas de dispersão coloidal incluem complexos de macromolécula, nano-cápsulas, microesferas, microcontas, e sistemas com base em lipídio, incluindo emulsões de óleoem-água, micelas, micelas mistas e lipossomas. Métodos para a preparação das formulações mencionadas acima serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[0174] Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite.
[0175] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação das mesmas. Estes excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginate de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), ou produtos de condensação de um alquileno óxido com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxi-etileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álco-ois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, para heptadecaetileno-oxicetanol), ou produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais
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68/443 derivados de ácidos graxos e hexitol (por exemplo, polioxietileno monooleato de sorbitol), ou produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidridos (por exemplo, mono-oleato de sorbitano polietileno). As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes.
[0176] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles acima mencionados, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável.
[0177] Pós e grânulos dispersíveis adquados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes adequados são exemplificados aqui.
[0178] As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano polioxietileno.
[0179] As composições farmacêuticas tipicamente compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de A2AR/A2BR
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69/443 contemplado pela presente invenção e um ou mais agentes de formulação farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis. Diluentes, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e fisiologicamente aceitáveis adequados incluem, porém não estão limitados a, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etila ou n-propila, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes de dispersão, solventes, cargas, agentes de volume, detergentes, tampões, veículos, diluentes, e/ou adjuvantes. Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com outros materiais comuns nas composições farmacêuticas para administração parenteral. Solução salina neutra tamponada ou salina misturada com albumina sérica são também veículos exemplares. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem contempladas aqui. Tampões típicos incluem, porém não estão limitados a, ácidos fracos farmaceuticamente aceitáveis, bases fracas, ou misturas dos mesmos. Como exemplo, os componentes de tampão podem ser materiais solúveis em água, como ácido fosforico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e sais dos mesmos. Agentes de tamponamento aceitáveis incluem, por exemplo, um tampão de Tris, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanossulfônico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), sal de sódio de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), e ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS).
[0180] Após uma composição farmacêutica ter sido formulada, ela pode ser armazenada em frasconetes estéreis como uma solução, sus
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70/443 pensão, gel, emulsão, sólido, pó desidratado ou liofilizado. Tais as formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada requerendo reconstituição antes do uso, uma forma líquida que requer diluição antes do uso, ou outra forma aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de único uso (por exemplo, um frasconete de único uso, ampola, seringa, ou autoinjetor (similar a, por exemplo, um EpiPen®)), enquanto um receptor de múltiplos uso (por exemplo, um frasconete de múltiplos usos) é fornecida em outras modalidades.
[0181] As formulações podem também incluir veículos para proteger a composição contra a rápida degradação ou eliminação do corpo, tais como uma formulação de libertação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, profármacos e sistemas de liberação microencapsulados. Por exemplo, um material de demora tal como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila sozinho, em combinação com uma cera, pode ser usado. Qualquer aparato de liberação de fármaco pode ser usado para um inibidor de A2AR/A2BR, incluindo implantes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bombas e dispositivos de injeção lenta, todos os quais são em conhecidos pelo técnico versado.
[0182] Injeções de depósito, que são geralmente administradas subcutânea ou intramuscularmente, podem também ser utilizadas para liberar os inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui durante um período de tempo definido. Injeções de depósito são geralmente sólidas ou à base de óleo e geralmente compreendem pelo menos um dos componentes de formulação mencionados aqui. Alguém versado na técnica é familiar com possíveis formulações e usos de injeções de depósito.
[0183] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleagenosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles
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71/443 agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados mencionados aqui. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente não tóxico parenteralmente aceitável ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) ou salina tamponada por fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e misturas adequadas dos mesmos. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente usados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo monoou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis. Absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser obtida incluindo um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).
[0184] A presente invenção contempla a administração dos inibidores de A2AR/A2BR na forma de supositórios para administração retal. Os supositórios podem ser preparados misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas normais, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém não estão limitados a, manteiga de cacau polietileno glicóis.
[0185] Os inibidores de A2AR/A2BR contemplados pela presente invenção podem estar na forma de qualquer outra composição farmacêutica adequada (por exemplo, sprays para uso nasal ou por inalação) atualmente conhecida ou desenvolvida no futuro.
Rotinas de Administração
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72/443 [0186] A presente invenção contempla a administração de inibidores de A2AR/A2BR, e composições dos mesmos, de qualquer maneira apropriada. Rotinas de administração adequadas incluem oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa, subcutânea (por exemplo, injeção ou implante), intraperitoneal, intracisternal, intra-articular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular, nasal, vaginal, sublingual, intraocular, retal, tópica (por exemplo, transdérmica), bucal e inalação. Injeções de depósito, que são geralmente administrados subcutânea ou intramuscularmente, podem também ser utilizados para liberar os inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui durante um período de tempo definido.
[0187] Modalidades particulares da presente invenção contemplam a administração oral.
Terapia de Combinação [0188] A presente invenção contempla o uso de inibidores de A2AR/A2BR isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos ativos. Os agentes terapêuticos adicionais podem ser moléculas químicas pequenas; macromoléculas tais como proteínas, anticorpos, pepticorpos, peptídeos, DNA, RNA ou fragmentos de tais macromoléculas; ou terapias celulares ou genéticas. Em tal terapia de combinação, os vários agentes ativos frequentemente têm mecanismos de ação diferentes e complementares. Tal terapia de combinação pode ser especialmente vantajosa que permite uma redução da dose de um ou mais dos agentes, reduzindo assim ou eliminando os efeitos adversos associados com um ou mais dos agentes. Além disso, tal terapia de combinação pode ter um efeito terapêutico ou profilático sinérgico sobre a doença, distúrbio ou condição subjacente.
[0189] Como usado aqui, “combinação” destina-se a incluir terapias que podem ser administradas separadamente, por exemplo, formuladas separadamente para administração separada (por exemplo, como pode
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73/443 ser fornecido em um kit), e terapias que podem ser administradas juntas em uma única formulação (ou seja, uma “coformulação”).
[0190] Em certas modalidades, os inibidores de A2AR/A2BR são administrados ou aplicados sequencialmente, por exemplo, onde um agente é administrado antes de um ou mais outros agentes. Em outras modalidades, os inibidores de A2AR/A2BR são administrados simultaneamente, por exemplo, onde dois ou mais agentes são administrados ao mesmo tempo; os dois ou mais agentes podem estar presentes em duas ou mais formulações separadas ou combinadas em uma única formulação (ou seja, uma coformulação). Independentemente de os dois ou mais agentes serem administrados sequencial ou simultaneamente, eles são considerados administrados em combinação para os propósitos da presente invenção.
[0191] Os inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente (ativo) de uma maneira apropriada sob as circunstâncias. Em uma modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e pelo menos um inibidor de A2aR/A2BR da presente invenção é mantido durante um período de tempo. Em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo estiver estável), enquanto o tratamento comum inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção é mantido em regime de dosagem constante. Em uma outra modalidade, o tratamento com pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo estiver estável), enquanto o tratamento com um inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção é reduzido (por exemplo, dose menor, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo estiver
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74/443 estável), e o tratamento com o inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção é aumentado (por exemplo, dose mais alta, dosagem mais frequente ou regim de tratamento mais longo). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é mantido e o tratamento com o inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção é reduzido ou descontinuado (por exemplo, dose menor, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e o tratamento com o inibidor de A2AR/A2BR da presente invenção são reduzidos ou descontinuados (por exemplo, dose menor, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto).
[0192] Distúrbios Relacionados à Oncoloqia. A presente invenção fornece métodos para o tratamento e/ou prevenção de uma condição proliferativa, câncer, tumor, ou doença, distúrbio ou condição pré-cancerosa com um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico ou diagnóstico adicional é a radiação, um agente imunomodulador ou agente quimioterapêutico, ou agente de diagnóstico. Agentes imunomoduladores adequados que podem ser usados na presente invenção incluem CD4OL, B7, e B7RP1; anticorpos monoclonais de ativação (mAbs) para receptores estimulatórios, tais como, ligante antCD40, anti-CD38, anti-ICOS, e 4-IBB; carga de antígeno de célula dendrítica (/7? vitro ou in vivo); vacinas contra câncer tal como vacinas contra o câncer das células dendríticas; citocinas/quimiocinas, tais como, ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, ΙίΙ 5, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, e anti-IL-10; bacterial lipopolissacarídeos (LPS); inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) e oligonucleotídeos estimulatórios imunes.
[0193] Em certas modalidades, a presente invenção fornece méto
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75/443 dos para a supressão de tumor de um crescimento de tumor compreendendo a administração de um inibidor de A2AR/A2BR descrito aqui em combinação com um inibidor de transdução de sinal (STI) para obter supressão aditiva ou sinérgica de crescimento de tumor. Como usado aqui, o termo “inibidor de transdução de signal” refere-se a um agente que seletivamente inibe uma ou mais etapas em uma via de sinalização. Inibidores de transdução de sinal (STIs) da presente invenção incluem: (i) inibidores da cinase bcr/abl (por exemplo, GLEEVEC); (ii) inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), incluindo inibidores de cinases e anticorpos; (iii) inibidores do receptor her-2/neu (por exemplo, HERCEPTINA); (iv) inibidores das cinases da família Akt ou da via Akt (por exemplo, rapamicina); (v) inibidores de cinase de ciclo celular (por exemplo, flavopiridol); e (vi) inibidores da fosfatidil inositol quinase. Agentes envolvidos em imunomodulação podem também ser usados em combinação com os inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui para a supressão de crescimento de tumor em pacientes de câncer.
[0194] Exemplos de agente quimioterapêuticos incluem, porém não estão limitados a, agentes de alquilação tais como tiotepa e ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfaoramida e trimetilolomelamima; mostardas de nitrogênio tais como ciorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de mecloretamina óxido, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliceamicina, carabicina, camino
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76/443 micina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; androgens tais como calusterona, propionate de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcine; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; razoxano; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2- triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomona; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, paclitaxel e doxetaxel; clorambucil; gencitabina; 6tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platina e complexos de coordenação de platina tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inibidores de topoisome
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77/443 rase; difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; antraciclinas; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.
[0195] Agentes quimioterapêuticos também incluem agentes antihormonais que agem para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tal como antiestrogênios, incluindo por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores da aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, onapristona, e toremifeno; e antiandrogênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.
[0196] Em certas modalidades, terapia de combinação compreende um regime de quimioterapia que inclui um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em certas modalidades, terapia de combinação compreende a administração de um hormônio ou agente hormonal relacionado.
[0197] Modalidades de tratamento adicionais que podem ser usadas em combinação com um inibidor de A2AR/A2BR incluem radioterapia, um anticorpo monoclonal contra um antigénio tumoral, um complexo de um anticorpo monoclonal e toxina, um adjuvante de células T, transplante de medula óssea, ou células apresentadoras de antigénio (por exemplo, terapia de célula dendrítica), incluindo agonistas de TLR que são usados para estimular tais células apresentadoras de antígeno.
[0198] Em certas modalidades, a presente invenção o uso dos compostos descritos aqui em combinação com terapia celular adotiva, uma nova e promissora forma de imunoterapia personalizada em que células imunes com atividade antitumoral são administradas a pacientes com câncer. A terapia celular adotiva está sendo explorada usando linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) e células T projetadas para expressar, por exemplo, receptores de antígenos quiméricos (CAR) ou receptores de células T (TCR). A terapia celular adotiva geralmente envolve a coleta
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78/443 de células T de um indivíduo, modificando-as geneticamente para alvejar um antígeno específico ou realçar seus efeitos antitumorais, ampliando-as para um número suficiente, e infusão das células T geneticamente modificadas em um paciente de um câncer. As células T podem ser coletadas do paciente ao qual as células expandidas são posteriormente reinfundidas (por exemplo, autolólogas) ou podem ser coletadas de pacientes doadores (por exemplo, alogeneicas).
[0199] Em certas modalidades, a presente invenção contempla o uso dos compostos descritos aqui em combinação com terapias com base em interferência de RNA para silenciar a expressão de gene. O RNAi começa com a divagem de RNAs de fita dupla mais longos em pequenos RNAs de interferência (siRNAs). Uma fita do siRNA é incorporado em um complexo de ribonucleoproteína conhecido como complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC), que é em seguida usado para identificar moléculas de mRNA que são pelo menos parcialmente complementares às fitas de siRNA incorporado. RISC pode ligarse a ou clivar o mRNA, ambos os quais inibe a translação.
[0200] Inibidores de ponto de verificação imunolóqico· A presente invenção contempla o uso dos inibidores de função de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com inibidores de ponto de verificação imunológico.
[0201] O tremendo número de alterações genéticas e epigenéticas que são características de todos os cânceres fornece um conjunto diversificado de antígenos que o sistema imunológico pode utilizar para distinguir células tumorais de suas contrapartes normais. No caso das células T, a amplitude final (por exemplo, níveis de produção ou proliferação de citocinas) e qualidade (por exemplo, o tipo de resposta imune gerada, tal como o padrão de produção de citocinas) da resposta, que é iniciada através do reconhecimento de antígeno pelo receptor de célula T (TCR), é regulada por um equilíbrio entre sinais coestimulatórios
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79/443 e inibitórios (pontos de verificação imunológicos). Sob condições fisiológicas normais, pontos de verificação imunológicos são cruciais para a prevenção de autoimunidade (isto é, a manutenção de auto-tolerância) e também para a proteção dos tecidos contra danos quando o sistema imunológico está respondendo à infecção patogênica. A expressão de proteínas do ponto de verificação imunológica pode ser desregulada pelos tumores como um importante mecanismo de resistência imune. [0202] As células T têm sido o foco principal dos esforços para manipular terapeuticamente a imunidade antitumoral endógena devido à i) sua capacidade de reconhecimento seletivo de peptídeos derivados de proteínas em todos os compartimentos celulares; ii) sua capacidade de reconhecer diretamente e matar as células que expressam antígenos (pelas células T efetoras CD8 +; também conhecidas como linfócitos T citotóxicos (CTLs)); e iii) sua capacidade de orquestrar diversas respostas imunes por células T auxiliares CD4 +, que integram mecanismos efetores adaptativos e inatos.
[0203] No cenário clínico, o bloqueio de pontos de verificação imunológicos — que resulta na amplificação de respostas de célula T específica de antígeno — mostrou ser um promissor método em terapêuticos de câncer humano.
[0204] A imunidade mediada por células T inclui várias etapas sequenciais, reguladas por contrabalanceamento de sinais estimuladores e inibitórios, a fim de otimizar a resposta. Enquanto quase todos os sinais inibitórios na resposta imune modulam as vias de sinalização intracelular, muitos são iniciados através de receptores de membrana, cujos ligantes são ligados à membrana ou solúveis (citocinas). Enquanto os receptores e inibidores coestimulatórios e inibitórios que regulam a ativação de células T são frequentemente não superexpressos em cânceres em relação aos tecidos normais, ligantes inibitórios e receptores que regulam as funções efetoras de células T em tecidos são comumente
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80/443 superexpressos em células tumorais ou células não transformadas associadas ao microambiente tumoral. As funções do receptor solúvel e ligado à membrana - pontos de verificação imunológicos de ligantes podem ser modulados usando anticorpos agonistas (para vias coestimulatórias) ou anticorpos antagonistas (para vias inibitórias). Desse modo, ao contrário da maioria dos anticorpos atualmente aprovados para terapia de câncer, os anticorpos que bloqueiam os pontos de verificação imunológicos do não alvejam as células tumorais diretamente, porém de preferência alvejam os receptores de linfócito ou seus ligantes a fim de realçar a atividade antitumoral endógena. [Veja, Pardoll, (Abril de 2012) Nature Rev. Câncer 12:252-64].
[0205] Exemplos de pontos de verificação imunológicos (ligantes e receptores), alguns dos quais são seletivamente super-regulados em vários tipos de células tumorais, que são candidatos para o bloqueio incluem PD1 (proteína de morte celular programada 1); PDL1 (Ligante de PD1); BTLA (atenuador de linfócito B e T); CTLA4 (antígeno associado com linfócito T citotóxico 4); TIM3 (Proteína de membrana de célula T 3); LAG3 (gene de ativação de linfócito 3); TIGIT (Imunorreceptor de célula T com Ig e ITIM domains); e Receptores inibitórios exterminadores, que podem ser divididos em duas classes com base em suas características estruturais: i) receptores de tipo imunoglobulina de célula exterminadora (KIRs), e ii) receptores de lectina do tipo C (membros da família de receptores transmembranares tipo II).
[0206] Outros pontos de verificação imunológicos menos bem definidos foram descritos na literatura, incluindo tanto os receptores (por exemplo, o receptor de 2B4 (também conhecido como CD244)) quanto os ligantes (por exemplo, certos ligantes inibitorios da família B7 tais B7H3 (também conhecido como CD276) e B7-H4 (também conhecido como B7-S1, B7x e VCTN1)). [Veja, Pardoll, (Abril de 2012) Nature Rev. Câncer 12:252-64].
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81/443 [0207] A presente invenção contempla o uso dos inibidores de função de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com inibidores dos receptores e ligantes de ponto de verificação imunológico anteriormente mencionados, bem como receptores e ligantes de ponto de verificação imunológico ainda a ser descritos. Certos moduladores de pontos de verificação imunológicos estão atualmente disponíveis, enquanto outros estão em desenvolvimento de estágio final. Para ilustrar, quando foi aprovado para o tratamento do melanoma em 2011, o anticorpo monoclonal CTLA4 totalmente humanizado, ipilimumabe (YERVOY; BristolMyers Squibb) tornou-se o primeiro inibidor de ponto de verificação imunológico a receber a aprovação regulatória nos Estados Unidos. Proteínas de fusão compreendendo CTLA4 e um anticorpo (CTLA4-lg; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) foram usados para o tramaneto de artrite reumatoide, e outras proteínas de fusão mostraram ser eficazes em pacientes de transplante que são sensibilizados ao vírus Epstein Barr. Os anticorpos PD1 estão em desenvolvimento (por exemplo, nivolumabe (Bristol-Myers Squibb) e lambrolizumabe (Merck)), e anticorpos anti-PDL1 estão também sendo avaliados (por exemplo, MPDL3280A (Roche)). Nivolumabe mostrou-se ser promissor em pacientes com melanoma, câncer de pulmão e renal.
[0208] Em um aspecto da presente invenção, os inibidores de A2AR/A2BR reivindicados são combinados com um agente imuno-oncológico que é (i) um agonista de um receptor estimulatório (incluindo coestimulatório) ou (ii) um antagonista de um sinal inibitório (incluindo coinibitório) nas células T, sendo que ambos resultam na amplificação das respostas de células T específicas de antígeno. Certas moléculas estimulatórias e inibitórias são membros da superfamília de imunoglobulina (IgSF). Uma importante família de ligantes ligados à membrana que se liga aos receptores coestimulatórios ou coinibitórios é a família B7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7
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H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), e B7-H6. Outra família de ligantes ligados à membrane que se ligam aos receptores coestimulatórios ou coinibitórios é a família TNF de moléculas que se ligam aos membros da família receptora de TNF, que inclui CD40 e CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1 BBL, CD137 (4-1 BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, Linfotoxina a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
[0209] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é uma citocina que inibe a ativação de células T (por exemplo, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF e outras citocinas imunossupressoras) ou uma citocina que estimula a ativação de células T, para estimular uma resposta imune.
[0210] Em um aspecto, as respostas de células T podem ser estimuladas por uma combinação dos inibidores de A2aR/A2bR descritos e um ou mais de (i) um antagonista de uma proteína que inibe a ativação de célula T (por exemplo, inibidores de ponto de verificação imunológico) tais como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, e TIM-4, e/ou (ii) um agonista de uma proteína que estimula a ativação de célula T ta como B7-1, B7-2, CD28, 4-1 BB (CD137), 4-1 BBL, IGOS, ICOS-L, 0X40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD2. Outros agentes que podem ser combinados com os inibidores de A2aR/A2bR da presente invenção para o tratamento de câncer incluem antagonistas de receptores inibitórios em células NK ou agonistas de receptores de ativação em células NK. Por exemplo, os compostos aqui podem ser combinados com antagonistas do KIR, tal como lirilumabe.
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83/443 [0211] Ainda outros agentes para terapias de combinação incluem agentes que inibem ou depletam macrófagos ou monócitos, incluindo, porém não limitados aos, antagonistas de CSF-1R tais como anticorpos de antagonista de CSF-1 R incluindo RG7155 (W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716,
W013/132044) ou FPA-008 (W011/140249; W013169264; W014/036357).
[0212] Em outro aspecto, os inibidores de A2AR/A2BR descritos podem ser usados com um ou mais agentes agonísticos que ligam receptores costimulatórios positivos, agentes bloqueadores que atenuam a sinalização através de receptores inibitórios, antagonistas, e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumorais, agentes que superam distintas vias imunossupressoras dentro do microambiente tumoral (por exemplo, bloqueiam envolvimento do receptor inibitório (por exemplo, interacções PD-LI / PD-1), depletam ou inibem Tregs (por exemplo, utilizando um anticorpo monoclonal antiCD25 (por exemplo, daclizumabe) ou pela depleção ex-anti-CD25), ou revertem/previnem a anergia ou esgotamento de células T) e agentes que ativam a ativação imune inata e / ou inflamação em sítios de tumor. [0213] Em um aspecto, o agente imuno-oncológico é um antagonista de CTLA-4, tais como um anticorpo antagonísto de CTLA-4. Os anticorpos de CTLA-4 adequados incluem, por exemplo, YERVOY (ipilimumabe) ou tremelimumabe.
[0214] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-1, tal como um anticorpo antagonista de PD-1. Os anticorpos PD-1 adequados incluem, por exemplo, OPDIVO (nivolumabe), KEYTRUDA (pembrolizumabe), ou MEDI-0680 (AMP-514;
W02012/145493). O agente imuno-oncológico pode também incluir pidilizumabe (CT-011), embora sua especificidade para a ligação de PD1 tenha sido questionada. Outro método para alvejar o receptor PD-1 é
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84/443 a proteína recombinante composta do domínio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fundido com a porção Fc de IgGI, chamada AMP-224.
[0215] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um antagonista de PD-LI, tal como um anticorpo antagonístico de PD-LI. Anticorpos de PD-LI adequados incluem, por exemplo, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumabe (MEDI4736), BMS-936559 (WG2007/005874), e MSB0010718C (WO2013/79174).
[0216] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um antagonista de LAG-3, tal como um anticorpo antagonístico de LAG-3. Anticorpos de LAG3 adequados incluem, por exemplo, BMS-986016 (W010/19570, W014/08218), ou IMP-731 ou IMP-321 (W008/132601, W009/44273).
[0217] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um agonista de CD137 (4-1 BB), tal como um anticorpo agonístico CD137. Anticorpos adequados de CD137 incluem, por exemplo, urelumabe e PF-05082566 (W012/32433).
[0218] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um agonista de GITR, tal como anticorpo agonístico GITR. Anticorpos adequados de GITR incluem, por exemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (W006/105021, W009/009116) e MK-4166 (W011/028683).
[0219] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um agonista de 0X40, tal como anticorpo agonístico 0X40. Anticorpos adequados de 0X40 incluem, por exemplo, MEDI-6383 ou MEDI-6469.
[0220] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um antagonista de OX4OL, tal como um anticorpo antagonístico de 0X40. Antagonistas adequados de OX4OL incluem, por exemplo, RG-7888 (W006/029879).
[0221] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um agonista de CD40, tal como anticorpo agonístico CD40. Ainda em outra modalidade, o agente imuno-oncológico é um antagonista de CD40, tal como
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85/443 um anticorpo antagonístico CD40. Anticorpos adequados de CD40 incluem, por exemplo, lucatumumabe ou dacetuzumabe.
[0222] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é um agonista de CD27, tal como anticorpo agonístico CD27. Anticorpos adequados de CD27 incluem, por exemplo, varlilumabe.
[0223] Em outro aspecto, o agente imuno-oncológico é MGA271 (a B7H3) (W011/109400).
[0224] A presente invenção abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.
[0225] Doenças Metabólicas e Cardiovasculares. A presente invenção fornece métodos para o tratamento e/ou prevenção de certas doenças, distúrbios e condições cardiovasculares e/ou metabolicamente relacionadas, bem como distúrbios associados com as mesmas, com um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional.
[0226] Exemplos de agentes terapêuticos úteis em terapia de combinação para o tratamento de hipercolesterolemia (e também aterosclerose) incluem estatinas (por exemplo, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, e ZOCOR), que inibem a síntese enzimática de colesterol; resinas de ácido biliares (por exemplo, COLESTID, LOCHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN, e WELCHOL), que sequestram o colesterol e impedem a sua absorção; ezetimibe (ZETIA), que bloqueia a absorção de colesterol; ácido fíbrico (por exemplo, TRICOR), que reduz os triglicerídeos e pode aumentar modestamente o HDL; niacina (por exemplo, NIACOR), que diminui modestamente o colesterol LDL e triglicerídeos; e/ou uma combinação dos acima mencionados (por exemplo, VYTORIN (ezetimibe com sinvastatina). Tratamentos alternativos de colesterol que podem ser candidatos para uso em combinação com os inibidores de A2aR/A2bRs descritos aqui incluem vários suplementos e ervas (por exemplo, alho, policosanol, e guggul).
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86/443 [0227] A presente invenção abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.
[0228] Distúrbios Inflamatórios e Imunorrelacionados. A presente invenção fornece métodos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, distúrbios e condições imunorrelacionadas; e doenças, distúrbios e condições tendo um componente inflamatório; com um inibidor de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional.
[0229] Exemplos de agentes terapêuticos úteis em terapia de combinação incluem, porém não estão limitados aos seguintes: fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) tais como aspirina, ibuprofeno e outros derivados do ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozic, fentiazac, fuirofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicans (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona). Outras combinações incluem inibidores de ciclo-oxigenase-2 (COX-2).
[0230] Outros agentes ativos para combinação incluem esteroides tais como prednisolona, prednisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, ou hidrocortisona. Tal combinação pode ser especialmente vantajosa, visto que os efeitos adversos do esteroide podem ser reduzidos ou mesmo eliminados pela redução da dose necessária de
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87/443 esteroides.
[0231] Exemplos adicionais de agentes ativos que podem ser utilizados em combinações para o tratamento, por exemplo, da artrite reumatoide, do supramencionado fármaco(s) anti-inflamatório supressor de citocina acima mencionado (CSAIDs); anticorpos para, ou antagonistas de, outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GMCSF, FGF, ou PDGF.
[0232] Combinações particulares de agentes ativos podem interferir em diferentes pontos da cascata inflamatória subsequente e autoimune, incluindo antagonistas do TNF tais como anticorpos de TNF quiméricos, humanizados ou humanos, REMICADE, fragmentos de anticorpo antiTNF (por exemplo, CDP870) e receptores solúveis de p55 ou p75 TNF, derivados dos mesmos, p75TNFRIgG (ENBREL.) ou p55TNFR1 gG (LENERCEPT), receptor solúvel de IL-13 (slL-13), e também inibidores da enzima conversora de TNFa (TACE); similarmente, os inibidores da IL1 (por exemplo, inibidores da enzima conversora de interleucina-1) podem ser eficazes. Outras combinações incluem Interleucina 11, anti-P7s e ligante de glicoproteína de p-selectina (PSGL). Outros exemplos de agentes úteis em combinação com os inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui incluem interferon-131a (AVONEX); interferon-13lb (BETASERON); copaxona; oxigênio hiperbárico; imunoglobulina intravenosa; clabribina; e anticorpos para, ou antagonistas de, outras citocinas humanas ou fatores de crescimento (por exemplo, anticorpos para o ligante CD40 e CD80).
[0233] Doenças Microbianas. A presente invenção fornece métodos para o tratamento e/ou prevenção de viral, bacterial, fungal e parasitic doenças, distúrbios e condições virais, bacterianas, fúngicas e parasíticas, bem como distúrbios associados com as mesmas, com um inibidor
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88/443 de A2AR/A2BR e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional (por exemplo, um ou mais outros agentes antivirais e/ou um ou mais agentes não associados com terapia viral).
[0234] Tal terapia de combinação inclui agentes antivirais alvejando vários estágios do ciclo de vida viral e tendo diferentes mecanismos de ação, incluindo, porém não limitante aos seguintes: inibidores de revestimento viral (por exemplo, amantadina e rimantidina); inibidores de transcriptase reversa (por exemplo, aciclovir, zidovudina, e lamivudina); agentes que visam integrase; agentes que bloqueiam a ligação de fatores de transcrição ao DNA viral; agentes (por exemplo, moléculas antissentido) que impactam a translação (por exemplo, fomivirsen); agentes que modulam a função de translação/ribozima; inibidores de protease; moduladores de montagem viral (por exemplo, rifampicina); antirretrovirais tais como, por exemplo, inibidores de transcriptase reversa de análogo de nucleosídeo (por exemplo, azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (por exemplo, efavirenz, nevirapina); inibidores de transcriptase reversa de análogo de nucleotídeo; e agentes que impedem a liberação de partículas virais (por exemplo, zanamivir e oseltamivir). Tratamento e/ou prevenção de certas infecções virais (por exemplo, HIV) frequentemente envolvem um grupo de agentes antivirais.
[0235] Outros agentes antivirais contemplados para uso em combinação com um inibidor de A2AR/A2BR incluem, porém não estão limitados aos seguintes: abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, boceprevirertet, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, entricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonat, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, various interferons
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89/443 (por exemplo, peginterferon alfa-2a), lopinavir, lovirida, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, stavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, e zalcitabina.
[0236] A presente invenção contempla o uso dos inibidores da função de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com agentes antiparasíticos. Tais agentes incluem, porém não estão limitados a, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, praziquantel, niclosamida, bitionol, oxaniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflornitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox, e nitroimidazol. O técnico versado é ciente de outros agentes que podem encontrar utilidade para o tratamento de distúrbios parasíticos.
[0237] Modalidades da presente invenção contemplam o uso dos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com agentes úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios bacterianos. Agentes antibacterianos podem ser classificados de várias maneiras, incluindo com base no mecanismo de ação, com base na estrutura química, e com base no espectro de atividade. Exemplos de agentes antibacterianos incluem aqueles que alvejam a parede celular bacteriana (por exemplo, cefalosporinas e penicilinas) ou a membrana celular (por exemplo, polimixinas), ou interferem com as enzimas bacterianas essenciais (por exemplo, sulfonamidas, rifamicinas, e quinolinas). A maioria dos agentes antibacterianos que alvejam a síntese proteica (por exemplo, tetraciclinas e macrolideos) são bacteriostáticos, enquantos os agentes tais como o aminoglicosídeo são bactericidas. Outro meio de categorizar os agentes antibacterianos é baseado em sua especificidade alvo; agentes de “espectro estreito” têm como alvo tipos específicos de bactérias (por exemplo, bactérias Gram-positivas, como o Streptococcus), enquanto
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90/443 os agentes de “amplo espectro” têm atividade contra uma gama mais ampla de bactérias. O técnico versado está ciente dos tipos de agentes antibacterianos que são apropriados para uso em infecções bacterianas específicas.
[0238] Modalidades da presente invenção contemplam o uso dos inibidores de A2AR/A2BR descritos aqui em combinação com agentes úteis no tratamento ou prevenção de doenças fúngicas. Os agentes antifúngicos incluem polienos (por exemplo, anfotericina, nistatina, e pimaricina); azóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol e cetoconazol); alilaminas (por exemplo, naftifina, e terbinafina) e morfolinas (por exemplo, amorolfina); e antimetabólitos (por exemplo, 5-fluorocitosina).
[0239] A presente invenção abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados dos agentes (e membros das classes de agentes) mencionados acima.
Dosagem [0240] Os inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que é dependente, por exemplo, da finalidade de administração (por exemplo, o grau de resolução desejado); da idade, peso, sexo, e saúde e condição física do indivíduo ao qual a formulação está sendo administrada; da rotina de administração; e da natureza da doença, distúrbio, condição ou sintoma da mesma. O regime de dosagem pode também levar em consideração a existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos adversos associados ao agente(s) sendo administrado. Quantidades de dosagem e regimes de dosagem eficazes podem ser facilmente determinados a partir de, por exemplo, experimentos de escalonamento de dose e segurança, estudos in vivo (por exemplo, modelos de animal), e outros métodos conhecidos pelo técnico versado [0241 ] Em geral, os parâmetros de dosagem ditar que a quantidade
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91/443 de dosagem seja menor do que uma quantidade que possa ser irreversivelmente tóxica ao indivíduo (a dose máxima tolerada (MTD)) e não menos do que uma quantidade necessária para produzir um efeito mensurável sobre o indivíduo. Tais quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos associados com ADME, levando em consideração a rotina de administração e outros fatores.
[0242] Uma dose eficaz (ED) é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que a tomam. A “dose eficaz média” ou ED50 de um agente é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em 50% da população à qual ela é administrada. Embora a ED50 seja comumente usada como uma medida de expectativa razoável do efeito de um agente, não é necessariamente a dose que um clínico pode considerar apropriada levando em consideração todos os fatores relevantes. Desse modo, em algumas situações, a quantidade eficaz é maior do que a ED50 calculada, em outras situações, a quantidade eficaz é menor do que a ED50 calculada, e ainda em outras situações, a quantidade eficaz é igual à ED50 calculada.
[0243] Além disso, uma dose eficaz dos inibidores de A2AR/A2BR da presente invenção pode ser uma quantidade que, quando administrada em uma ou mais doses a um indivíduo, produz um resultado desejado em relação ao um indivíduo saudável. Por exemplo, para um indivíduo que sofre um distúrbio em particular, uma dose eficaz pode ser uma que melhore um parâmetro de diagnóstico, medida, marcador e similares daquele distúrbio em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais do que 90%, onde 100%
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92/443 são definidos como o parâmetro diagnóstico, medida, marcador e similares exibidos por um indivíduo normal.
[0244] Em certas modalidades, os inibidores de A2AR/A2BR contemplados pela presente invenção podem ser administrados (por exemplo, oralmente) em níveis de sosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0245] Para administração de um agente oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas e similares contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas ingrediente ativo.
[0246] Em certas modalidades, a dosagem do inibidor de A2AR/A2BR desejado é contida em uma “forma de dosagem unitária”. A frase “forma de dosagem unitária” refere-se às unidades fisicamente discretas, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do inibidor de A2AR/A2BR, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, suficiente para produzir o efeito desejado. Será apreciado que os parâmetros de uma forma de dosagem unitária dependerão do agente particular e do efeito a ser obtido.
Kits [0247] A presente invenção também contempla kits compreendendo um composto descrito aqui, e composições farmacêuticas do mesmo. Os kits estão geralmente na forma de uma estrutura física alojando vários componentes, como descrito abaixo, e podem ser utilizados, por exemplo, na pratica dos métodos descritos acima.
[0248] Um k/tpode incluir um ou mais dos compostos descritos aqui (fornecidos em, por exemplo, um recipiente estéril), que pode estar na
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93/443 forma de uma formulação farmacêutica adequada para administração a um indivíduo. Os compostos descritos aqui podem ser fornecidos em uma forma que é pronta para uso (por exemplo, um comprimido ou cápsula) ou em uma forma que requeira, por exemplo, reconstituição ou diluição (por exemplo, um pó) antes da administração. Quando os compostos aqui introduzidos estão em uma forma que precisa ser reconstituída ou diluída por um usuário, o k/ípode também ser um diluente (por exemplo, água estéril), tampões, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e similares, embalados com ou separadamente dos compostos descritos aqui. Quando a terapia de combinação é contemplada, o kit pode conter os diversos agentes separadamente ou eles podem já ser combinados no kit. Cada componente do k/ípode ser fechado dentro de um recipiente individual, e todos os vários recipientes podem estar dentro uma única embalagem. Um kit da presente invenção pode ser designado para condições necessárias para apropriadamente manter os componentes alojados ali (por exemplo, refrigeração ou congelamento). [0249] Um k/ípode conter um rótulo ou folheto de embalagem incluindo identificação de informação para os componentes e instruções para seu uso (por exemplo, parâmetros de dosagem, farmacologia clínica do active ingredient(s), incluindo mecanismo de ação, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, efeitos adversos, contraindicações, etc.). Rótulos ou folhetos podem incluir informação de fabricante tais como números de lote e datas de validade. O rótulo ou folheto de embalagem pode ser, por exemplo, integrado na estrutura física que abriga os componentes, contidos separadamente dentro da estrutura física, ou afixados a um componente do k/í(por exemplo, uma ampola, tubo ou frasco).
[0250] Rótulos ou folhetos podem adicionalmente incluir, ou ser incorporados em, um meio legível por computador, tal como um disco (por exemplo, disco rígido, cartão, disco de memória), disco óptico como CD
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ROM ou DVD-ROM, DVD, MP3, fita magnética, mídia de armazenamento eletrônica tal como RAM e ROM ou híbridos destes tais como mídia de armazenamento magnética/óptica, mídia FLASH ou cartões do tipo memória. Em algumas modalidades, as instruções reais não estão presentes no kit, porém meios para obtenção das instruções de uma fonte remota, por exemplo, via a internete, são fornecidos.
EXPERIMENTAL [0251] Os seguintes exemplos são colocados em prática a fim de proporcionar àqueles versados na técnica uma divulgação e descrição de como fazer e usar a presente invenção, e não se destinam a limitar o escopo do que os inventores consideram como sua invenção, nem se destinam a representar que os experimentos abaixo foram realizados ou que eles são todos os experimentos que podem ser realizados. Deve-se entender que descrições exemplares escritas no presente tempo não foram necessariamente realizadas, porém, em vez disso, as descrições podem ser realizadas para gerar dados e similares de uma natureza descrita aqui. Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), porém alguns erros experimentais e desvios devem ser levados em consideração.
[0252] A menos que indicado de outro modo, partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio, temperatura é em graus Celsius (°C), e pressão está emo u próxima à atmosférica. Abreviações padrão são usadas, incluindo as seguintes: wt = do tipo selvagem; bp = par(s) de base; kb = quilobase(s); nt = nucleotídeos(s); as = aminoácido(s); s ou sec = segundo(s); min = minuto(s); h ou hr = hora(s); ng = nanograma; [tg = micrograma; mg = miligrama; g = grama; kg = quilograma; dl ou dL = decilitro; pl ou 1AL = microlitro; ml ou mL = mililitro; 1 ou L = litro; [iM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = quilodalton; i.m. = intramuscular(mente); i.p. = intraperitoneal(mente); SC ou
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SQ = subcutânea(mente); QD = diariamente; BID = duas vezes diariamente; QW = semanalmente; QM = mensalmente; HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho; BW = peso corporal; U = unidade; ns = não estatisticamente significante; PBS = salina tamponada por fosfato; IHC = imuno-histoquímica; DMEM = Modificação de Dulbeco de Meio de Eagle; EDTA = ácido etilenodiaminatetra-acético.
Materiais e Métodos [0253] Os seguintes materiais e métodos gerais foram usados, onde indicado, ou podem ser usados nos Exemplos abaixo.
[0254] Métodos padrão em biologia molecular são descritos na literatura científica (veja, por exemplo, Sambrooke Russell (2001) Molecular Cloning, 3- ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; e Ausubel, etal. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley e Sons, Inc. Nova Iorque, N.Y., que descreve a clonagem em células bacerianas e mutagênese de DNA (Vol. 1), clonagem em células mamíferas e levedura (Vol. 2), glicoconjugados e expressão de proteína (Vol. 3), e bioinformtics (Vol. 4)).
[0255] A literatura científica descreve métodos para a purificação de proteínas, incluindo imunoprecipitação, cromatografia, eletroforese, centrifugação, cristalização, análise química, modificação química, modificação pós-translacional, produção de proteínas de fusão e glicosilação de proteínas, (veja, por exemplo, Coligan, etal. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley e Sons, Inc., NY).
[0256] Pacotes de software e bases de dados para a determinação, por exemplo, de fragmentos antigênicos, sequências líder, dobramento de proteínas, domínios funcionais, sítios de glicosilação, alinhamentos de sequências e estão disponíveis (veja, por exemplo, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); e DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
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96/443 [0257] A literatura é repleta de ensaios e outras técnicas experimentais que podem servir como base para a avaliação dos compostos aqui. Por meio de exemplo, ensaios de ligação de ligante com base em espectrometria de massa (veja, por exemplo, Massink, A. etal. Purinergic Signaling (2015) 11:581. https://doi.org/10.1007/s11302-015-9477-0; Dionisotti S. et al. J Pharmacol Exp Ther. (1996) 298:726-732) podem ser utilizados para determinar várias propriedades dos compostos da presente invenção.
[0258] Ensaios funcionais podem também ser empregados para avaliar os compostos da presente invenção. O ensaio de cAMP descrito em detalhe abaixo foi usado para avaliar certos compostos descritos aqui.
[0259] Um ensaio funcional exemplar alternativo, que avalia a secreção de IFN-γ, é descrito por Yuan, G. etal. (Int J Med Chem; Volume 2017 (2017), Article ID 4852537;
https://doi.org/10.1155/2017/4852537). Resumidamente, durante a ativação do receptor de célula T (TCR) pelo ligante CD3, células T de esplenócitos de camundongos C57BL/6 são incubadas com um agonista de receptor para inibir a secreção de IFN-γ resultante de receptor A2A - imunossupressão induzida por meio de cAMP intracelular. Antagonistas de receptor eficazes bloqueiam o sinal ativado por receptor, desse modo modo restaurando a secreção da citocina para potencializar e prolongar a resposta imune.
Avaliação da atividade de receptor de adenosina de Composto I usando um ensaio funcional de cAMP de CHO A2aR/TREx [0260] A resposta dose de NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina), um agonista do receptor de adenosina não seletivo, foi realizada diariamente para determinar o EC80 de NECA utilizado no ensaio funcional de cAMP. 1000-2500 células/cavidade de células CHO de A2aR TRex
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97/443 estavelmente expressas foram semeadas na placa Opti de 384 cavidades (Perkin Elmer) seguido pela incubação de NECA em concentrações variadas (variando de 10 μΜ a 0 μΜ) a 37°C durante 30 min. Após 30 min de incubação, 5 μΙ_ de Ulight-anti-cAMP (diluição de 1:150 com tampão de lise e conjugado fornecida por Perkin Elmer) e 5 μΙ_ de traçador de Eu-cAMP (diluição de 1:50 com tampão de lise e conjugado fornecida por Perkin Elmer) foram adicionados para a estimulação celular e incubados durante uma hora. O sinal FRET foi detectado com o leitor de placas de multicamadas Envision (Perkin Elmer) quando a excitação do traçador Eu-cAMP a 615 nm e emissão a 665 nm. A análise dos dados foi realizada usando GraphPad Prism para determinar o ECeo da NECA. [0261] O ensaio funcional do antagonista de cAMP (Perkin Elmer) foi realizado em linhagens de células de CHO de A2aR TRex estáveis. 1 x 106 células foram semeadas em frascos T75 e cultivadas 37 QC e CO2 a 5% durante a noite. CHO de A2aR TRex foi induzido com 1 pg/mL de tetraciclina a ~ 70% a 80% de confluência durante pelo menos 16 horas. 1.000-2.500 célulasqcavidades de células de CHO de A2aR TREx estavelmente expressas foram em seguida semeadas em uma placa Opti branca de 384 cavidades seguido por incubação de composto 1 em várias concentrações (variando de 10 μΜ a 0 μΜ) a 37 QC durante 1 hora. ECeo de NECA (Sigma Aldrich) foram adicionados à mistura de estimulação de célula e incubados durante 30 min a 37 QC. Após incubação de 30 min, 5 μΙ_ de Ulight-anti-cAMP e 5 μΙ_ de traçador de Eu-cAMP foram adicionados à estimulação celular e incubados durante uma hora. Sinal de FRET foi detectado quando a excitação de traçador de Eu-cAMP a 615 nm e emissão a 665 nm.
[0262] A análise de dados foi realizada em GraphPad Prism para medir o Kb de Composto I (menos do que 10 nM).
Exemplos Métodos Gerais:
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98/443 [0263] Aqueles versados na técnica reconhecerão que existe uma variedade de métodos disponíveis para preparar as moléculas representadas nas reivindicações. Em geral, métodos úteis para o sintentização de compostos representados nas reivindicações consistem em quatro partes, que podem ser feitas em qualquer ordem: Ligação dos fragmentos a e b (ou formação da porção a-b-c por meio de ciclização de anel b), Ligação dos fragmentos b e c (ou formação da porção a-b-c por meio de ciclização de anel b), ligação dos fragmentos c e d, e modificação dos grupos funcionais presentes em todos os fragmentos. Desconexão retrossintética de os compostos da invenção em fragmentos a-d úteis para a construção dos compostos é mostrada abaixo:
Figure BR112019014193A2_D0012
[0264] Diversos métodos para a preparação de compostos são exemplares (eq. 1-7). A equação uma demonstra um método de formação da ligação entre os fragmentos c e d por meio de uma reação Suzuki. No caso de eq. 1, Z pode ser escolhido de um grupo apropriado tal como Cl, Br, I, OTf, etc., e -B(OR)2 é um ácido borônico ou éster e o acoplamento é mediado por um catalisador de metal de transição, de preferência paládio com um ligante apropriado.
Figure BR112019014193A2_D0013
(RO)2B
Pd
Base
Figure BR112019014193A2_D0014
eq. 1 [0265] O acoplamento pode ser auxiliado pelo uso de uma base orgânica ou inorgânica, e uma ampla variedade de condições é conhecida na técnia para facilitar o acoplamento Suzuki. A funcionalização dos parceiros de acoplamento também pode ser revertida como exemplificado
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99/443 no eq. 2. Aqueles versados na técnica reconhecerão que existem outras possíveis combinações que também resultarão no produto desejado.
Figure BR112019014193A2_D0015
Pd
Base
Figure BR112019014193A2_D0016
eq. 2 [0266] A equação três demonstra outro método de formar o fragmento c-d. No caso de eq. 3, condensação de um arilácido adequado com ácido de Meldrum e reagentes promotores apropriados (tais como EDCI e DMAP, embora outros agentes também fornecerão o arilcetoéster correspondente. Condensação do cetoéster com guanidina, em seguida, resulta na formação do 2-amino-3-hidróxi-5-arilpirimidina correspondente, que por sua vez pode ser convertido no cloreto correspondente por tratamento com POCI3 ou outro reagente adequado.
1) NH A o O h2n nh2
U U _______________ N'^'N eq. 3 ^^Ar -------- II J
2) POCI3 CI^^Ar
A formação da ligação entre os fragmentos c e b pode ocorho2c. Ar ácido de Meldrums
EDCI, DMAP
NH2
ROH
RO [0267] rer antes ou depois da formação da conexão entre os fragmentos c e d, e os grupos podem ser também modificados antes ou depois da conexão dos fragmentos c e b. A equação quatro demonstra um método para conectar os fragmentos c e b através de um acoplamento de Suzuki.
Figure BR112019014193A2_D0017
eq. 4 [0268] No caso de eq. 4, Z pode ser escolhido de um grupo adequado tal como Cl, Br, I, OTf, etc., e -B(OR)2 é um ácido ou éster borônico e 0 acoplamento é mediado por um catalisador de metal de transição, preferivelmente paládio com um ligante apropriado. O acoplamento
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100/443 pode ser auxiliado pelo uso de uma base orgânica ou inorgânica. Uma ampla variedade de condições é conhecida na arte para facilitar o acoplamento Suzuki. A funcionalização dos parceiros de acoplamento também pode ser revertida como exemplificado em eq. 5. Aqueles versados na técnica reconhecerão que existem outras possíveis combinações que também resultarão no produto desejado.
Figure BR112019014193A2_D0018
[0269] Alternativamente, o fragmento b pode ser formado por meio de cicloadição entre os fragmentos a e c por meio uma cicloadição de azida-alcina Huisgen 1,3-dipolar (Equação seis). No caso de eq. 6, os fragmentos a e c apropriadamente funcionalizados podem ser combinados juntamente na reação de cicloadição entre uma azida e um alcino. A reação pode ser facilitada através do uso de um catalisador de cobre ou outro catalisador.
r,-n-r' R1N-R’
Figure BR112019014193A2_D0019
[0270] No caso onde o fragmento b é um triazol, o anel pode também ser sintetizado po meio de uma adição mediada por paládio de azida de sódio a haletos de alquila (Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), a adição catalisada por Amberlyst-15 de uma azida em um nitroalceno (Zhang et. Al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), a cicloadição oxidativa mediada por h/TBPB de AZ-tosil-hidrozonas com anilinas (Cai et. at., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111), e uma série de outros métodos (veja, “Synthesis of 1,2,3-triazoles” em www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocicles/1,2,3-triazoles.shtm). Alguém versado na técnica entenderá que existe uma ampla
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101/443 variedade de métodos disponíveis para realizar esta transformação. [0271] A equação sete demonstra um método de formação da ligação entre fragmentos a e b através de alquilação. No caso de eq. 7, Z é um eletrófilo apropriado tal como Cl, Br, I, OTf, etc. e o acoplamento é mediado por meio de uma base orgânica ou inorgânica. Para a preparação mais eficiente de qualquer particular composto da invenção, alguém versado na técnica reconhecerá que o momento e a ordem de conexão dos fragmentos e modificação da funcionalidade presente em qualquer um dos fragmentos pode variar na preparação de qualquer determinado composto.
Base
Ar
Figure BR112019014193A2_D0020
HN
Figure BR112019014193A2_D0021
eq. 7 [0272] Uma variedade dos métodos descritos acima foi usada para preparar os compostos da invenção, alguns dos quais são exemplificados nos exemplos. As formas deuteradas dos exemplos abaixo podem ser sintetizadas usando intermediários deuterados apropriados.
Exemplo 1: Síntese de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-metilbenzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0022
Figure BR112019014193A2_D0023
PdCI2(PPh3)21 mol% KHCO33 equiv. EtOH/H2O 5:1
Figure BR112019014193A2_D0024
nh2
N^N Me
CN TIPS
Figure BR112019014193A2_D0025
ascorbato de Na
90% etapa 6
Pd(PPh3)2CI2, Cui TIPS' THF, Et3N 50 °C
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0026
O
Etapa 4
Figure BR112019014193A2_D0027
TBAF, THF
0°C
76% para 2 etapas
Etapa 3 [0141] Etapa 1: Em um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi sucessivamente carregado o éster borônico (3,89 g, 16 mmols) e a 2-amino-4,6-dicloropirimidina (3,67 g, 22,4 mmols). Etanol absoluto (100 mL) foi adicionado seguido por uma solução de KHCO3 (4,81 g, 48 mmols) em água desionizada (19 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. PdCl2(PPhs)2 (112 mg, 1 % em mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida para 78°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida e água desionizada (150 mL) foi adicionada. A suspensão foi filtrada e 0 sólido foi lavado com água adicional (100 mL). O sólido foi em seguida dissolvido em acetona (220 mL) e coletado em um frasco de base redonda de 500 mL. Uma mistura de silica e celita (1:1, 150 g) foi adicionada e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/diclorometano 0% a 15%). O produto desejado foi obtido como um sólido branco (1,91 g, 49%). LCMS: Método A tempo de retenção = 2,93 min, ESI EM [M+H]+ para C12H9CIN4, calculada
245,7, encontrada 245,2
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103/443 [0142] Etapa 2: Em um frasco de base redonda 5,1 g (20,8 mmols) de cloro-pirimidina foram suspensos em 42 mL de THF desgaseificado. A esta suspensão foram adicionados 8,68 mL (62,4 mmols) de EtsN e 5,95 mL (25,0 mmols) de TIPS-acetileno. A mistura de reação foi agitada durante 5 min, seguido por adição de 219 mg (0,312 mmols) de PdCl2(PPhs)2 e 119 mg (0,624 mmols) de Cul. A mistura de reação foi agitada a 50QC durante 5h sob N2. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, 0 solvente foi removido e 0 material cru foi ressuspenso em 100 mL de EtOAc dos quais sólido insolúvel foi filtrado. O filtrado foi lavado com (1:1) NH4CI/NH4OH (2 x 100 mL) e Na2S2O4 a 10% (1 x 100 mL). A camada orgânica foi secada usando Na2SO4, concentrada e levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0143] Etapa 3: Em um frasco de base redonda 0 produto de TIPS cru da etapa anterior foi dissolvido em 42 mL de THF seco e resfriado para 0°C. A este foram adicionados 25 mL (25,0 mmols) de TBAF (1,0 M em THF). A reação foi agitada a 0QC durante 15 min. NH4CI saturado (100 mL) foi adicionado para extinguir a reação. Os orgânicos foram extraídos da camada aquosa com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com (1:1) NH4CI/NH4OH (2 x 100 mL) e Na2S2O4 a 10% (1 x 100 mL). A camada orgânica foi secada usando Na2SO4, concentrada e 0 produto cru 5 foi obtido por trituração com CH2Cl2/Hexano a 40% como um sólido marrom claro. Produção: 3,71 g (76%, 2 etapas).
[0144] Etapa 4: A uma solução de brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 40 mL, 120 mmols, 4,0 equiv) a 0°C sob N2 foi adicionada uma solução de 2-(hidroximetil)piridina-2-carboxilato de metila (5,0 g, 29,9 mmols) em THF (70 mL, 0,4 M) durante 0 curso de 30 minutos. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aq (55 mL) e EtOAc (50 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa
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104/443 foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bissulfeto de sódio aquoso saturado (7 x 20 mL), em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (3,45 g, 69% de produção; 96% de pureza como julgado por LCMS) como um líquido amarelo claro. LCMS: Método A tempo de retenção = 0,722 e 1,06 min, ESI EM [M+H]+ para C9H13NO2, calculada 167,09, encontrada 167,2 [0145] Etapa 5: A uma solução de 2-hidroximetil-6-(1-hidróxi-1-metiletil)piridina (5 g, 29,9 mmols, 1,0 equiv) em PhMe (33 mL, 0,9 M) a 0°C sob N2 foi adicionada difenilfosforil azida (7,73 mL, 35,9 mmols, 1,2 equiv.), seguido por 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (5,37 mL, 35,9 mmols, 1,2 equiv.). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 14 h. Na conlusão, diluída com acetato de etila e lavada com água, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em HCI aquoso a 1N (2 eq, 60 mmols) e extraído com MTBE em hexanes (3:7, 100 mL), a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e a camada aquosa combinada foi neutralizada com NaOH aquoso a 2N e extraída com acetato de etila (3x75 mL), secada a camada orgânica (Na2SO4), filtrada através de um tampão de algodão e concentrado 0 filtrado para fornecer 0 composto puro como líquido de cor amarela clara (3,75 g, 75%). LCMS: Método A tempo de retenção = 2,67 min, ESI EM [M+H]+ for C9H12N4O, calculada 193,1, encontrada 193,2 [0146] Etapa 6: Uma mistura de azida (3,34 g, 17,4 mmols), alcina (3,71 g, 15,8 mmols), sulfato de cobre(ll) (39 mg; 0,158 mmols), e ascorbate de sódio (156 mg, 0,790 mmols) em 2:1 í-BuOH/hbO (158 mL) foi aquecida a 60°C durante 13 h. O solvente foi removido em vácuo, 0 resíduo carregado seco em silica gel, e purificado por cromatografia de silica gel (0-100% EtOAc em hexanes) para fornecer 0 produto desejado como um sólido off-white (6,08 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô)
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105/443 δ 8,69 (s, 1 Η), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H23N8O, calculada
427,2, encontrada 427,3.
Exemplo 2: Síntese de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-metoxibenzonitrila
Esquema
Figure BR112019014193A2_D0028
Figure BR112019014193A2_D0029
94%
1) ácido de Meldrum
Figure BR112019014193A2_D0030
NaOMe, MeOH
Refluxo
Etapa 1
1) TMS
Figure BR112019014193A2_D0031
EDC, DMAP
CH9CI9, rt
2) EtOH, refluxo etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0032
PdCl2(PPh3)2, Cul
Dioxano, EtaN, 80°C
2) TBAF, THF
POCIs, dioxano °C
Etapa 4
Figure BR112019014193A2_D0033
Figure BR112019014193A2_D0034
-85% [0147] Etapa 1: Em um frasco de base redonda 26 g (157,5 mmols) de ácido 3-ciano-2-fluoro-benzoico foram suspensos em 315 mL (0,5 M) MeOH seco. A esta suspensão foram adicionados 144 mL (630 mmols) de NaOMe (25% em peso de MeOH). A mistura reacional resultante foi refluxada durante 2h sob N2. Após resfriar para temperatura ambiente, excesso de MeOH foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma suspensão viscosa. A esta suspensão foram adicionados 158 mL (473 mmols) de HCI aquoso a 3 Μ. O produto precipita-se como um sólido branco, que foi isolado por filtragem. A água residual foi removido azeotropicamente usando tolueno para obter 26,2 g (94%) de produto cru.
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106/443 [0148] Etapa 2: Ácido de Meldrum 43 g (297 mmols) e ácido 3-ciano, 2-metóxi-benzoico 35 g (198 mmols) foram suspensos em 660 mL (0,3 M) CH2CI2, A esta suspensão foram adicionados 57 g (297 mmols) de cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodi-imida (EDC) e 24 g (198 mmols) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). A mistura de reação foi agitada uma tempertura ambiente durante 2h sob N2. Neste ponto, a reação torna-se homogênea. A mistura de reação foi em seguida transferida para um funil separatório e 200 mL de CH2CI2 foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com HCI a 1 M (2x300 mL) e NaCI (300 mL). A camada orgânica foi secada usando MgSCri, concentrada e 0 material cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. O ácido de Meldrum cru da etapa anterior foi suspenso em 400 mL de EtOH absoluto e refluxada durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para 1/4° do volume inicial (-100 mL). O produto β-ceto éster em EtOH foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[0149] Etapa 3; Em um frasco de base redonda 19 g (198 mmols) de cloridrato de guanidina foram dissolvidos em 300 mL (0,7M) EtOH. A este foram adicionados 74 mL (198 mmols) de NaOEt (21 % em peso de EtOH). A solução turva resultante foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente seguido por adição de 4 em 100 mL EtOH (da etapa anterior). A mistura de reação foi refluxada durante 72h sob N2. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, 300 mL de hexano foram adicionados. O produto precipitado foi obtido por filtragem e usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[0150] Etapa 4: O produto cru 5 da etapa anterior foi suspenso em 200 mL de dioxano. A este foi adicionado POCI3 (186 mL, 2000 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70QC durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo triturado (-1000 g) e agitada. (Atenção: A temperatura foi lentamente aumentada
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107/443 para temperatura ambiente permitindo o excesso de POCI3 para extinguir quando o gelo derreter evitando reação vigorosa). Após POCI3 ser extinto, K2CO3 sólido (691 g, 5000 mmols) foi adicionado em pequena porção para extinguir 0 HCI resultante e H3PO4. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaCI saturado (500 mL) e secada sobre MgSCri, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um sólido marrom. O produto cru foi triturado com ChhCha 10%/Hexano para obter produto cru (28 g, 54% durante 4 etapas).
[0151] Etapa 5: Em um frasco de base redonda 7,7 g (29,3 mmols) de cloro-pirimidina 6 foram suspensos em 60 mL (1:1 dioxano/EtsN). A esta suspensão foi adicionado TMS-acetileno (20,3 mL, 146 mmols) seguido por PdCl2(PPhs)2 (2,6 g, 2,93 mmols) e Cul (558 mg, 2,93 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80QC durante 1 h sob N2. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, silica gel (-100 g) foi adicionado e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru adsorvido em silica gel foi purificado por cromatografia usando 80% (EtOAc/hexano). Produção de 7 foi encontrada ser de 5,5 g (58%).
[0152] Etapa 6: Em um frasco de base redonda 5,1 g (15,7 mmols) de 7 foi dissolvido em THF seco (30 mL). A este foram adicionados 16,5 mL (16,5 mmols) de TBAF (1,0 M em THF). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Silica gel (-100 g) foi adicionado à reação e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material cru adsorvido em silica gel foi purificado por cromatografia usando 50% (1:1 hexano:CH2Cl2/EtOAc). Produção de 3,2 g (80%).
[0153] Etapa 7: A uma solução da azida (exemplo 1, etapa 5, 294 mg, 1,53 mmols, 1,0 equiv.) e da alcina (382 mg, 1,53 mmols, 1,0 equiv.) em 2:1 de FBuOH/H2O (5 mL, 0,3 M) foram adicionados CuSCri (7,2 mg, 0,029 mmols, 5% em mol) e ascorbato de sódio (60,0 mg, 0,305 mmols, 20% em mol). A mistura resultante foi agitada a 55°C durante 0,5 h. Na
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108/443 conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com CH2CI2 (10 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída novamente com CH2CI2 (10 mL). Os extratos combinados foram concentrados e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (CH2Cl2->95:5 ChhC^MeOH) para fornecer 0 composto do título (604 mg, 89% de produção) como um sólido bege claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,04 - 7,98 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,78 - 7,64 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (td, J = 7,8 Hz, 0,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,75 (brs, 2 H), 5,15 (brs, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 3,94 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 1,54 (d, J = 0,8 Hz, 6 H). ESI calculada para C23H23N8O2 [M+H]: 443,19, encontrada: 443,2.
[0154] Tempo de retenção de LCMS: 2,8 minutos. Método A Exemplo 3: Síntese de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzoni-
Figure BR112019014193A2_D0035
[0155] Etapa 1: A uma solução agitada de 3-bromo-2-fluoro benzonitrila (26 g, 130 mmols) a 0°C foi adicionada solução de iPrMgCI.LiCI (100 mL, 130 mmols, 1,3 M em THF) gota a gota durante 20 min. A
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109/443 solução resultante foi agitada durante 50 min a 0°C e ZnCI2 (17,72 g, 130 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 25 min na mesma temperatura. Em seguida, o composto 1 (16,4 g, 100 mmols) foi adicionado e agitado durante 10 min. Em seguida, Pd(PPh3)4 (2,32 g, 2 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI saturado aquoso (500 mL), extraída com EtOAc (3x 300 mL), e secada sobre Na2SO4. A camada orgânica combinada foi evaporada para fornecer 28 g de 2 cru que foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
[0156] Etapa 2: A uma solução agitada de composto 3 (24 g, 96,52 mmols) em temperatura ambiente foram adicionados PdCI2(PPh3)2 (3,38 g, 4,82 mmols), Cul (1,84 g, 9,65 mol), THF/Et3N (1:1, 482 mL) e desgaseificada com N2 durante 30 min. Em seguida, tri-isopropil acetileno (130 mL, 579,15 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 min (a mistura reacional tornou-se avermelhada) e a mistura de reação foi refluxada durante 90 min. LCMS e TLC mostraram 0 consumo total de 2. O solvente foi evaporado usando rotavapor. O excesso de Et3N foi removido usando azeótropo de tolueno (2 x 200 mL). A mistura reacional crua foi misturada com silica gel e carregada diretamente à coluna rápida. O gradiente de solvente foi mudado de 10 a 20 a 30 a 40 a 50% de EA em hexano. O produto sólido puro 3 (15,13 g. 46% durante 2 etapas) chegou a 40% de EA em hexano.
[0157] Etapa 3: A uma solução agitada de composto 4 (15 g, 37,97 mmols) a 0°C foi adicionado TBAF (37,97 mL, 1 M em THF) gota a gota durante 15 min e agitada a 0 °C durante <30 min. TLC não mostrou nenhum SM (LC EM é complicada devido ao cátion de nBuN+). A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI saturado aquoso (200 mL) a 0°C, extraída com EtOAc (3x 250 mL), secada sobre Na2SO4 e evaporada para fornecer 0 4 cru. Ao cru foram adicionados 200 mL de
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EtOAc a 10% em hexane e em seguida sonicados. A parte líquida do sobrenadante foi separada e ao resíduo sólido foi adicionado EtOAc/CHECh (200 mL, 1:1). À suspensão resultante foi adicionado hexano (600 mL) para precipitar e foi sonicado durante 5 min. O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo elevado para fornecer 4 (7,2 g) em 80% de produção.
[0158] Etapa 4: Realizada como no exemplo 1 [0159] 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,62 (s, 1H), 8,45 - 8,38 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,30 (brs, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 1,48 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C22H19FN8O, calculada 431,4, encontrada 431,2
Exemplo 4:3-[2-amino-6-(1 -{[6-(2-h idroxipropan-2-il)piridin-2-il]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]benzonitrila
NH
CN [0160] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 2 partindo de ácido 3-cianobenzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)
8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,59 (q, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (dq, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,00 (dq, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,87 - 7,69 (m, 3 H), 7,61 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,11 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 5,23 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 1,38 (d, J= 1,2 Hz, 6 H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 5: 3-[2-amino-6-(1 -{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-clorobenzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0036
CN [0161] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 1 partindo de ácido 2-cloro-3-cianoboronico. 1H RMN (400 MHz, Acetona-ofe) δ 8,67 (s, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,37 (brs, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 1,48 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C22H19CIN8O, calculada 447,9, encontrada 447,2
Exemplo 6: 2-[6-({4-[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il]-1 H 1,2,3-triazol-1 -i I }meti l)pi rid i n-2-i I] propan-2-ol
NH
Cl [0162] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 1 partindo de ácido 2,3-dicloroborônico. 1H RMN (400 MHz, Acetonaofe) δ 8,62 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,61 7,45 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,48 (m, 9H); Tempo de retenção de LC-EM 2,96 min, Método B, ESI EM [M+H]+ para C21H19CI2N7O, calculada 456,1, encontrada 456,2
Exemplo 7:3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-metoxibenzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0037
BZ2O2 NBS
MeCN °C
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0038
Figure BR112019014193A2_D0039
Etapa 4 [0163] Etapa 1: A uma suspensão dispersa de 2-acetil-6-metilpiridina (3,0 g, 22,2 mmols, 1,0 equiv) em MeCN (100 mL, 0,2 M) sob N2 foi adicionado peroxide de benzoíla (538 mg, 2,2 mmols, 0,1 equiv) seguido por N-bromossuccinimida (4,7 g, 26,6 mmols, 1,2 equiv). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida para 85QC e agitada durante 28 h. Na conlusão, Na2S20s saturado aquoso (50 mL) foi adicionado e a mistura bifásica agitada durante 10 minutos. A mistura foi transferida para um funil separatório contendo EtOAc (100 mL) e 1:1 água: Na2S20s saturado (100 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com 2 x 50 mL EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos->9:1 hexano:EtOAc) para fornecer 0 composto do título (2,65 g, 56% de produção) como um óleo laranja claro.
[0164] Etapa 2: 1-(6-(bromometil)piridin-2-il)etan-1-ona (1,0 g, 4,7 mmols, 1,0 equiv) e pinacol éster de ácido 4-pirazolborônico (997 mg,
5,1 mmols, 1,1 equiv) foram apreendidos em MeCN (23 mL, 0,2 M) e CS2CO3 (1,7 g, 5,1 mmols, 1,1 equiv) foi adicionado. A mistura resultante
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113/443 foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Na conlusão, a mistura foi diluída com CH2CI2 (20 mL) e filtrada através de um funil de frita. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 0 composto do título que foi usado em reações subsequentes sem outra purificação.
[0165] Etapa 3: Uma solução de 1 -(6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 /-7-pirazol-1 -iI)metil)piridin-2-il)etan-1 -ona (301 mg, 0,92 mmols, 1,2 equiv) e 3-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-2-metoxibenzonitrila (exemplo 2, etapa 4, 200 mg, 0,77 mmols, 1,0 equiv) em DMF (33 mL, 0,9 M) e K2CO3 aquoso a 2,0 M (0,8 mL, 2,0 equiv) foi dispersa com N2 durante 10 minutos. Após este tempo, Pd(dppf)CÍ2 (55,6 mg, 0,04 mmols, 0,1 equiv) foi adicionado e a mistura de reação aquecida para 1002C durante 16 h. Na conlusão, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL) e H2O (10 mL). A mistura bifásica foi transferida para um funil separatório e a fase orgânica coletada. A fase aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de CH2CI2 e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSCL e concentrados em vácuo. O resíduo marrom foi purificado por cromatografia de coluna (7:3 hexano:EtOAc ->EtOAc) para fornecer 0 composto do título (190 mg, 58% de produção) como um óleo amarelo.
[0166] Etapa 4: A uma solução de 3-(6-(1 -((6-acetilpiridin-2-il)metil)1 /-/-pirazol-4-il)-2-aminopirimidin-4-il)-2-metoxibenzonitrila (190 mg, 0,45 mmols, 1,0 equiv) em THF (8,2 mL, 0,05 M) a 0°C sob N2 foi adicionado MeMgBr (0,8 mL, 1,1 mmols, 2,5 equiv, 1,4 M em 3:1 THF:tolueno). A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 21 h. Na conlusão, a reação foi extinta por adição de NH4CI saturado aquoso (10 mL). A mistura bifásica foi transferida para um funil separatório e extraída com 3 x 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados extraídos foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre MgSO4, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (19:1^1:19 H2O:MeCN com 0,1% CF3CO2H)
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114/443 para fornecer o composto do título (10 mg, 5% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,80 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,97 - 7,77 (m, 3H),
7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); Tempo de retenção de LC-EM 2,52 min LC-EM, Método B, ESI EM [M+H]+ for C24H23N7O2, calculada 441,2, encontrada
441,3.
Exemplo 8: 2-[6-({4-[2-Amino-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2-propanol
Figure BR112019014193A2_D0040
[0167] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 - 8,25 (m, 1H), 7,94 -
7,89 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,55 (s, 6H); Tempo de retenção de LC-EM 2,89 min LC-EM, Método A, ESI EM [M+H]+ para C22H23FN7O2, calculada 436,2, encontrada 436,3.
Exemplo 9: 2-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2-propanol
Figure BR112019014193A2_D0041
[0168] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 1.1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,11 (s, 2H),
4,73 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,55 (s, 6H); Tempo de retenção de LC-EM
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3,04 min LC-EM, Método A, ESI EM [M+H]+ para C22H23CIN7O2, calculada 452,2, encontrada 452,3.
Exemplo 10: m-(2-Amino-6-{1 -[(2-piridil)metiI]-1H-1,2,3-triazol-4-iI} 4-pirimidinil)benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0042
[0169] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,65 (s, 1 H), 8,46 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 -8,34 (m, 1H), 8,31 (dt, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 5,76 (s, 3H), 5,22 (s, 2H); ESI EM [M+H]+ para C19H14N8, calculada 355,1, encontrada 355,2.
Exemplo 11: m-(2-Amino-6-{1 -[(3-piridil)metiI]-1 H-1,2,3-triazol-4-iI} 4-pirimidinil)benzonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0043
[0170] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4 para fornecer 59 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,73 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,57 (dq, J=3,1, 1,4 Hz, 2H), 8,46 (ddd, J= 8,0, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (dq, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,78 (s, 2H). ESI EM [M+H]+ para C19H14N8, calculada 355,1, encontrada 355,3.
Exemplo 12: m-(2-Amino-6-{1 -[(4-piridil)metiI]-1 H-1,2,3-triazol-4-iI}4-pirimidinil)benzonitrila.
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116/443
Figure BR112019014193A2_D0044
[0171] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4 para fornecer 66 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,63 - 8,54 (m, 3H), 8,47 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,81 (s, 2H). ESI EM [M+H]+ para C19H14N8, calculada 355,1, encontrada 355,3.
Exemplo 13: /7>(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0045
[0172] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4 para fornecer 14 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,78 (d, J=2,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C2oHi6N8, calculada 369,2, encontrada 369,3.
Exemplo 14: 3-(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3 triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-fluorobenzonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0046
[0173] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 3 para fornecer 13 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,67 (s, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 1H), 8,09
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117/443 (dd, J = 7,7, 6,1 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J =7,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C20H15FN8, calculada 387,1, encontrada 387,3.
Exemplo 15: 6-(2-amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1 H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-toluonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0047
[0174] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 1 para fornecer 75 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H18N8, calculada 383,2, encontrada
383,3.
Exemplo 16: 3-(2-amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1 H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-anisonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0048
[0175] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 2 para fornecer 84 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz,1H),
7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,0 Hz,1H),
7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz,1H),
6,90 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,84 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H18N8O, calculada 399,2, encontrada 399,3.
Exemplo 17: /T>(2-amino-6-{1-[(3-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0049
[0176] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,69 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,60 -
8,57 (m, 1 H), 8,50 - 8,44 (m, 1H), 8,37 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 2,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J= 7,0, 4,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 4,70 (bs, 2H), 2,41 (s, 3H); ESI EM [M+H]+ para C20H16N8O3, calculada 369,2, encontrada 369,2.
Exemplo 18: Síntese de /n-[2-amino-6-(1-{[6-(trifluoiOmetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0050
[0177] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 4 para fornecer 74 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 8,77 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,47 (ddt, J= 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,00 (dq, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,99 (s, 2H). ESI EM [M+H]+ para C20H13F3N8, calculada 423,1, encontrada 423,2.
Exemplo 19: m-[2-amino-6-(1 -{[6-(hidroximetil)-2-piridiI]metiI}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0051
[0178] Etapa 1. Uma mistura de diol (696 mg, 5 mmols) e DBU (0,9 mL, 6 mmols) em diclorometano (15 mL) foi resfriada para 0°C. DPPA (1,3 mL, 6 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. Celita (5 g) foi adicionada e a mistura foi evaporada para secura e purificada por cromatografia de silica gel (Hexanos/EtOAc 90:10 a 60:40) para fornecer a azida desejada (83 mg, 10%).
[0179] Etapa 2. O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando o derivado de azida e /77-(2amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrila (de exemplo 4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,69 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (ddd, J=8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18(d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 3H). EM [M+H]+ para C20H16N8O, calculada 385,2, encontrada 385,2.
Exemplo 20: m-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0052
[0180] Etapa 1: Em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, 12 g de hidreto de sódio (300 mmols, 60 % de dispersão em óleo mineral, 1 e.q.) em dioxano (100 mL) foi adicionada uma suspensão de
2,6-piridina dimetanol (41,8 g, 300 mmols) em dioxano (600 mL). A suspensão foi agitada durante 15 minutos. Iodeto de metila (42,6 g, 300 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para 50°C durante 2 horas. A análise de TLC sugeriu ~ 50% de material de partida foram convertidos. A reação foi extinta com água, em seguida extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A camada de acetato de etila foi lavada com água (200 mL) e salmoura. A solução de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio durante 1 hora, filtrada e concentrada. O resíduo oleoso resultante foi purificado por coluna de silica gel, eluído com diclorometano/metanol (de 2% a 5% de metanol) para fornecer 6,6 g de composto 1 como um óleo rosa, em 15% de produção.
[0181] Etapa 2: Produto de etapa 1 (3,4 g, 17,0 mmols) em SOCI2 (30 mL) foi agitado a 40°C durante durante a noite. A mistura foi concentrada para obter 0 produto como um sólido branco (3,6 g, 100%).
[0182] Etapa 3: Um Produto de etapa 2 (1,16 g, 6,8 mmols, 1,0 eq) e NaNs (1,3 g, 20,3 mmols, 3,0 eq) em EtOH foram aquecidos para refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer um cru, que foi purificado em FCC (PE/ EA= 5/1) para fornecer 0 produto como um sólido branco (0,9 g, 74%).
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121/443 [0183] Etapa 4: Usando o procedimento geral de exemplo 1, o composto do título foi sintetizado para fornecer 64 mg de um sólido marromamarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,70 (s, 1H), 8,59 (td, J= 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,47 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H),
7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 6,92 (bs, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H18N8O, calculada 399,2, encontrada 399,3.
[0184] O composto do título acima pode também ser obtido como mostrado abaixo.
Figure BR112019014193A2_D0053
Ascorbato de Na etapa 3
Exemplo 21: 6-(3-FluoiO-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0054
[0185] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,64 (s, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,46 (s, H), 3,84 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21FN7O2, calculada 422,2, encontrada
422,3.
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Exemplo 22: 3-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-anisonitrila
Figure BR112019014193A2_D0055
[0186] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOc/6) δ 8,82 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (t, J= 7,8 Hz, 1H),
7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H21N8O2, calculada 429,2, encontrada 429,3.
Exemplo 23: 6-(3-Cloro-2-metoxifenil)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0056
[0187] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,88 - 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H20CIN7O2, calculada 438,1, encontrada 438,3.
Exemplo 24: 5-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-3-toluonitrila
Figure BR112019014193A2_D0057
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123/443 [0188] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,70 (s, 1H), 8,42 - 8,36 (m, 1H), 8,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,39 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H),
7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H),
2,46 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 25: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-5-clorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0058
[0189] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,72 (s, 1H), 8,62 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=2,1, 1,6 Hz, 1H),
8,22 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H),
7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H17CIN8O, calculada 433,1, encontrada 433,2.
Exemplo 26: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-5-metil-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0059
[0190] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,63 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). ESI EM
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124/443 [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,2.
Exemplo 27:4-(1-{[6-(Metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1H-1,2,3-trjazol-4 il)-6-(o-metoxifenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0060
[0191] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4etinil-6-(o-metoxifenil)-2-pirimidiniIamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de exemplo 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,11 - 6,96 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21N7O2, calculada 404,2, encontrada 404,2.
Exemplo 28: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-il)-6-(o-metilfenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0061
[0320] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4etinil-6-(o-metilfenil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H),
7,37-7,27 (m, 3H), 7,09 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,19 (s, 2H),
4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21N7O, calculada 388,2, encontrada 388,3.
Exemplo 29: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1H-1,2,3-trjazol4-il)-6-(p-fluorofenil)-2-pirimidinilamina
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125/443
Figure BR112019014193A2_D0062
[0321] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4etinil-6-(p-fluorofenil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 -7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,73 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). EM [M+H]+ para C20H18FN7O, calculada 392,2, encontrada 392,2.
Exemplo 30: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-il)-6-(o-fluorofenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0063
[0322] [0192] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4-etinil-6-(o-fluorofenil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 8,00 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,27 (ddd, J =
7,8, 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J= 11,3, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,0,9 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). EM [M+H]+ para C20H18FN7O, calculada 392,2, encontrada 392,3.
Exemplo 31: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol4-il)-6-(o-clorofenil)-2-pirimidinilamina
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126/443
Figure BR112019014193A2_D0064
[0323] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4etinil-6-(o-clorofenil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 1 H),
7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,10 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). EM [M+H]+ para C20H18CIN7O, calculada 408,1, encontrada 408,3,
Exemplo 32: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrldil]metil}-1H-1,2,3-trjazol· 4-il)-6-(o-trifluorometoxifenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0065
[0324] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4etinil-6-(o-trifluorometoxifenil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1 H), 7,83 - 7,80 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,72 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). EM [M+H]+ para C21H18F3N7O2, calculada 458,1, encontrada 458,2.
Exemplo 33: 4-[o-(metoximetil)fenil]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0066
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127/443 [0325] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 6etinil-4-[o-(metoximetil)fenil]-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,51 -7,34 (m, 3H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz 1H), 5,72 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). EM [M+H]+ para C22H23N7O2, calculada 418,2, encontrada.
Exemplo 34: 4-[2-amlno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-toluonitrila
Figure BR112019014193A2_D0067
[0326] O composto do títulos foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)-2-toluonitrila (esta foi preparado de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 35: 6-(3,5-difluorofenil)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0068
[0327] O composto do títulos foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e
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4-(3,5-difluorofenil)-6-etinil-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,81 (s, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 5H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,95 (bs, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). EM [M+H]+ para C20H17F2N7O, calculada 410,1, encontrada 410,2.
Exemplo 36: 6-(3,5-dimetoxifenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0069
[0328] O composto do títulos foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 4-(3,5-dimetoxifenil)-6-etinil-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,75 (brs, 1 H), 7,86 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (brs, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), EM [M+H]+ para C22H23N7O3, calculada 434,2, encontrada 434,3.
Exemplo 37: p-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0070
[0329] [0193] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,68 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 8,03 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J =
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7,9, 7,9 Hz, 1 Η), 6,90 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). EM [M+H]+ para C2iHi8N8O, calculada 399,2, encontrada: 399,3.
Exemplo 38: o-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrldil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0071
[0330] [0194] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,80 (s, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,51 - 3,43 (s, 3H). EM [M+H]+ para C2iHi8N8O, calculada 399,2, encontrada: 399,3.
Exemplo 39: 2-{m-[2-amino-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}-2-propanol
Figure BR112019014193A2_D0072
[0331 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,58 (s, 1 H), 3,48 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). EM [M+H]+ para C25H25N7O2, calculada 432,2, encontrada 432,2.
Exemplo 40: 6-(m-cumenil)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
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Figure BR112019014193A2_D0073
[0332] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 7,7,
7,7 Hz, 1H), 7,49-7,33 (m, 3H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H),
5,10 (brs, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,00 (h, J= 6,9 Hz, 1H), 1,31 (d, J= 6,9 Hz, 6H). EM [M+H]+ para C23H25N7O, calculada 416,2, encontrada 416,4.
Exemplo 41: 3-{m-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}propionato de etila
Figure BR112019014193A2_D0074
[0333] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,10 (brs, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,04 (t, J= 7,9 Hz, 3H), 2,68 (t, J= 7,9 Hz, 3H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), EM [M+H]+ para C25H27N7O3, calculada 474,2, encontrada 474,3.
Exemplo 42: 4-[m-(2-metoxietóxi)fenil]-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0075
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131/443 [0334] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,29 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 3H), 7,50 - 7,29 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H) =, 7,09 - 7,03 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,08 (brs, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 3,83 - 3,75(m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). EM [M+H]+ para C23H25N7O3, calculada 448,2, encontrada 448,3.
Exemplo 43: Ácido 3-{/n-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}propionico
Figure BR112019014193A2_D0076
[0335] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 12,15 (brs, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1H),
7,84 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), EM [M+H]+ para C23H23N7O3, calculada 446,2, encontrada 446,3.
Exemplo 44: 3-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-4-fluorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0077
[0336] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,70 (s, 1H), 8,50-8,43 (m, 1H), 8,14-8,03 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,38 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), EM [M+H]+ para
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C21H17FN8O, calculada 417,2, encontrada 417,3.
Exemplo 45: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-fluorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0078
[0337] [0195] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,66 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,44 (s, 2H). EM [M+H]+ para C2iHi7FN8O, calculada 417,2, encontrada: 417,3.
Exemplo 46: 6-(2,3-difluorofenil)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0079
[0338] 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,69 (s, 1 H), 7,89 - 7,72 (m, 2H), 7,63 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,99 (brs, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). EM [M+H]+ para C20H17F2N7O2, calculada 410,1, encontrada.
Exemplo 47: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1H-1,2,3-trjazol· 4-il)-6-(m-tolil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0080
[0339] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 9 mg de um
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133/443 sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,25 (s, 1H),
7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,40 - 2,37 (m, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21N7O, calculada 388,1, encontrada 388,3.
Exemplo 48: 4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol4-il)-6-(m-metoxifenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0081
[0340] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 37 mg de um sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,67 (s, 1H),
7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 3H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 7,24 7,17 (m, 1H), 7,09 (ddd, J=8,2, 2,7, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (bs, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21N7O2, calculada 404,2, encontrada 404,2.
Exemplo 49: 6-(m-fluorofenjl)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrÍdil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0082
[0341 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 32 mg de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (ddd, J = 10,6, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
7,73 (s, 1H), 7,58 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,26 -
7,20 (m, 1H), 6,87 (bs, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI
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134/443
EM [M+H]+ para C20H18FN7O, calculada 392,2, encontrada 392,2.
Exemplo 50: 6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol 4-il)-4-[m-(trifluorometil)fenil]-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0083
[0342] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,70 (s, 1H), 8,48 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 2H), 7,79 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H18F3N7O, calculada 442,2, encontrada 442,2.
Exemplo 51: 6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol4-il)-4-[m-(metilsulfonil)fenil]-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0084
[0343] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer um sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,77 - 8,59 (m, 2H),
8,49 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 7,8, 1,9, 1,1 Hz, 1H),
7,90 - 7,76 (m, 3H), 7,45 - 7,36 (m,1 H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H21N7O3S, calculada 452,2, encontrada 452,2.
Exemplo 52: 6-(m-clorofenil)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
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MeC
Figure BR112019014193A2_D0085
Cl [0344] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 71 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 8,10 (dt, J= 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C20H18CIN7O, calculada 408,1, encontrada 408,2.
Exemplo 53: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-5-fluorobenzonitrila
MeO
NH
CN [0345] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 3 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), 8,25 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,44 -
7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,16 (bs, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C2iHi7FN8O, calculada 417,2, encontrada 417,3
Exemplo 54: 3-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-5-anisonitrila
MeO
NH
CN
OMe
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136/443 [0346] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 56 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,72 (s, 1H), 8,18 (d, J =
1,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,22 (J = 8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8O2, calculada 429,2, encontrada 429,3.
Exemplo 55: 6-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-toluonitrila
Figure BR112019014193A2_D0086
[0347] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 78 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 8,67 (d, J= 0,8 Hz, 1H),
7,94 - 7,81 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3 Exemplo 56: 6-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-4-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0087
[0348] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 30 mg de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,67 (s, 1H), 8,15 (dd, J= 1,8, 0,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 0,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H),
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7,22 (dd, J =7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H17F2N7O3, calculada 454,1, encontrada 454,3
Exemplo 57: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1H-1,2,3-triazol· 4-il)-6-(m-trifluorometoxifenil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0088
[0349] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 100 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,70 (s, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,86 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,66 (t, J=8Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,39 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,90 (bs, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H18F3N7O2, calculada 458,2, encontrada 458,3.
Exemplo 58: {m-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}(dimetilamino)formaldeído
Figure BR112019014193A2_D0089
[0350] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 48 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,68 (dd, J= 3,7, 1,1 Hz, 1H), 8,23-8,12 (m, 2H), 7,86 (td, J=7,8, 4,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (dd, J= 7,8, 3,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,47 (d, J= 3,8 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 3H), 3,02 (s, 3H),
2,94 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C23H24N8O2, calculada 445,2, encontrada 445,3.
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138/443
Exemplo 59: {m-[2-amjno-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenilamino-hidroxissulfeno}metano
Figure BR112019014193A2_D0090
[0351 ] O composto do título foi preparado similarmente ao Exemplo 1 partindo de ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborônico. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,65 (m, 1H), 8,16-7,94 (m, 1H), 7,68-7,04 (m, 8H), 5,79 (m, 2H), 3,31 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 3H); Tempo de retenção de LC-EM 2,28 minutos LC-EM, Método A, ESI EM [M+H]+ para C21H23N8O3S, calculada 467,2, encontrada 467,2.
Exemplo 60: 6-(m-etilfenjl)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrldil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0091
[0352] O composto do título foi preparado similarmente ao Exemplo 1 partindo de ácido 3-etilfenilborônico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ
8,97 (s, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
5,86 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-EM 2,66 minutos LCEM, Método A, ESI EM [M+H]+ para C22H24N7O, calculada 402,2, encontrada 402,3.
Exemplo 61: {m-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}acetonitrila
Figure BR112019014193A2_D0092
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139/443 [0353] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 103 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,66 (d, J= 1,1 Hz, 1H),
8,14 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 1H), 7,72 (d, J =
1,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 62: 6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjridil]metil}-1H-1,2,3-trjazol· 4-il)-4-[m-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-pirimidinilamina
MeO ____ ^η2 [0354] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 110 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,79 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,73-8,67 (m, 1H), 8,32-8,24 (m, 2H), 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H),
7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,91 (s, 2H), 5,83 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 4,47 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 1,4 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C23H20N8O2, calculada 441,2, encontrada 441,3.
Exemplo 63: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-il)-6-(3-piridil)-2-pirimidinilamina
MeO __ yH2 [0355] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 6
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140/443 etinil-4-(3-piridil)-2-pirimidinilamina (esta foi preparada de modo similar às etapas 1 a 3 de Exemplo 1).1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,71 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J= 8,0, 2,3,
1,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H),
7,46-7,39 (m, 2H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,15 (s, 2H),
4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). EM [M+H]+ para Ci9Hi8N8O, calculada 375,2, encontrada 375,3.
Exemplo 64: 6-(2-furll)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0093
[0356] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e 6etinil-4-(2-furil)-2-pirimidinilamina. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ
8,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); ESI EM [M+H]+ para Ci8Hi7N7O2, calculada 364,1, encontrada 364,2.
Exemplo 65: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-11)-6-(1,3-tiazol-2-jl)-2-pjrjmjdinjlamjna
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Figure BR112019014193A2_D0094
1) GDI, THF
2) MgCI2, 50 °C
O O koAAoh
Figure BR112019014193A2_D0095
NH MPI
à C h2n nh2
NaOEt, EtOH
100 °C
Figure BR112019014193A2_D0096
POCI3,
Etapa 1
Dioxano, 70°C
Figure BR112019014193A2_D0097
Etapa 3
Figure BR112019014193A2_D0098
[0357] Etapa 1: A uma solução do derivado de ácido de tiazol (6,46 g, 50,0 mmols) e THF (100 mL) a 0°C foi adicionado GDI (9,72 g, 60,0 mmols) em uma porção. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em um frasconete separado, uma mistura de malonato de potássio de etila (25,5 g, 150 mmols), MgCh (14,3 g, 150 mmols), e THF (100 mL) foi agitada a 75°C durante 4 horas. Na conclusão das duas reações, a mistura contendo derivado de ácido ativado foi adicionado ao outro frasconete em temperatura ambiente. A mistura reacional combinada foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e HCI(aquoso) a 2M (100 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 150 mL), lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e filtrada através de um tampão de silica gel para fornecer 0 produto de β-cetoéster desejado como um óleo marrom (9,11 g;91%).
[0358] Etapa 2: A uma solução de cloridrato de guanidina (1,91 g, 20,0 mmols) e etanol (40 mL) foi adicionado etóxido de sódio (1,36 g, 20,0 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, tempo no qual 0 β-cetoéster acima (3,98 g, 20,0 mmols) foi
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142/443 adicionado. A mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. No resfriamento para temperatura ambiente, os hexanes (100 mL) foram adicionados. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (2,88 g, 74%). [0359] Etapa 3: Uma mistura do produto de etapa 2 (2,88g, 14,8 mmols), e POCI3 (13,8 mL, 148 mmols) em dioxano (59 mL) foi agitada a 70°C durante duas horas. A mistura foi em seguida resfriada, despejada em gelo (75 g), neutralizada com NaHCOs saturado, extraída com acetato de etila (2 x 150 mL), e secados sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado derivado de cloropirimidina como um sólido marrom (1,29 g; 41%).
[0360] Etapas 4 e 5: Uma mistura de produto de etapa 3 (1,29 g; 6,07 mmols), trimetilsililacetileno (2,59 mL, 18,2 mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (428 mg; 0,61 mmols), iodeto de cobre(l) (116 mg, 0,61 mmols), trietilamina (3 mL), e DMF (3 mL) foi agitada a 80°C durante 12 horas. Os voláteis foram removidos e 0 produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 100% de EtOAc em hexanes) para fornecer 0 derivado de alcina. Ela foi dissolvida em MeOH (30 mL), amônia (4,3 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos e 0 produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 50% de EtOAc em CH2Cl2/hexanos(1:1)) para fornecer 0 produto desejado como um sólido laranja (254 mg; 21%).
[0361 ] Etapa 6: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: sólido não totalmente branco (34 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
5,87 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,36 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para Ci7Hi7N8OS, calculada 381,1, encontrada 381,2.
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143/443
Exemplo 66: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol 4-il)-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0099
[0362] O composto do título foi sintetizado similarmente ao exemplo 65 acima. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,07 (t, J= 0,9 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H),
2,54 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para CwHisNsOS, calculada 395,1, encontrada 395,2.
Exemplo 67: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrldil]metil}-1H-1,2,3-trjazol·
4-il)-6-(3-metil-2-pirazinil)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0100
1)CDI, THF
2) MgCI2, 50 °C
O O
AAa
Figure BR112019014193A2_D0101
NaOEt, EtOH 100 °C
Etapa 2 fln HCI η2νήη2
Figure BR112019014193A2_D0102
Etapa 1
POCI3,
Dioxano, 70°C
Etapa 3
Figure BR112019014193A2_D0103
Figure BR112019014193A2_D0104
[0363] Etapas 1 a 4: o derivado de alcina de TMS foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 65: sólido marrom (193 mg, 1,3% (4 etapas)).
[0364] Etapa 5: A uma solução do derivado de alcina de TMS (193 mg, 0,682 mmols) em THF (3,4 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (3,4 mL,
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144/443
0,750 mmols, 1 M em THF) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de silica gel (0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um sólido marrom (93 mg; 65%).
[0365] Etapa 6: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: sólido não totalmente branco (7 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,81 (s, 1H), 8,70 - 8,62 (m, 2H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,85 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C19H20N9O, calculada 390,2, encontrada 390,2.
Exemplo 68: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-il)-6-(2H-pirazol-3-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0105
[0366] [0196] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 92 mg de um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,60 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,68 (bs, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C17H17N9O, calculada 364,2, encontrada 364,3.
Exemplo 69: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0106
[0367] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 2,4 mg de um
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145/443 sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,57 (s, 1H),
8.45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,81 (s, 2H),
4.46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C17H17N9O, calculada 364,2, encontrada 364,2.
Exemplo 70: 6-(1 H-indazol-6-il)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
MeO
NH [0368] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 9,23 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 - 7,85 (m, 3H), 7,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), EM [M+H]+ para C21H19N9O, calculada 414,2, encontrada 414,3.
Exemplo 71: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol4-il)-6-(7-qumolil)-2-pirimidinilamina
MeO __ YH2 [0369] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 61 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,99 (dd, J= 4,3, 1,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
8,38 - 8,31 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,66 - 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 3,36 (d, J = 1,3 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C23H20N8O, calculada 425,2, encontrada 425,3.
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146/443
Exemplo 72: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]metil}-1H-1,2,3-triazol 4-il)-6-(8-quinolil)-2-pirimidinilamina
MeO
NH [0370] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes para fornecer 31 mg de um sólido estanho.1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,98 (dt, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,93 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,79 (m, 1H), 7,75 (ddd, J=8,2, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J= 8,3, 4,2, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,36 (d, J = 1,1 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C23H20N8O, calculada 425,2, encontrada 425,3.
Exemplo 73: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol4-i 1)-6-(1 H-pirazol-1-il)-2-pirimidini lamina ci
Ascorbato de Na etapa 3 [0371] Etapa 1: NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 840 mg, 21 mmols, 1,05 equivalente) foi suspenso em DMF (80 mL), e a suspensão foi resfriada em um banho de gelo/água. Pirazol (1,43 g, 21 mmols, 1,05 equivalente) foi adicionado. Após 45 minutos, dicloropirimidina sólida (3,26 g, 20 mmols, 1 equivalente) foi adicionado e o banho de gelo foi removido. Após 2 horas, água foi adicionada, e a mistura reacional
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147/443 foi filtrada para fornecer o composto do título como 2,99 g de um sólido amarelo pálido.
[0372] Etapas 2 e 3: Similarmente ao Exemplo 1,30 mg de um sólido amarelo foram obtidos.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H),
8,52 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,85 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C17H17N9O, calculada 364,2, encontrada 364,2.
Exemplo 74: m-[2-amino-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0107
Figure BR112019014193A2_D0108
[0373] [0197] Etapa 1. A alcina foi preparada em um modelo similar à Etapa 2 de Exemplo 1 usando-se propina como 0 reagente para fornecer 0 produto.
[0374] Etapa 2. Uma mistura de derivado de azida (18 mg, 0,1 mmols) e alcina (23 mg, 0,1 mmols) em tolueno (1 mL) foi aquecida para 120°C em um tubo selado durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, evaporada até secura e purificada por cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 70:30 a 0:100) para fornecer 0 produto desejado (4 mg, 10%) juntamente com seu regioisômero (2 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,47 (ddd, J= 1,7, 1,7, 0,6 Hz, 1H), 8,32 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (ddd, J = 7,7,
1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 7,8, 7,8,
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0,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J =7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 75: m-[2-amino-6-(1-{[6-(etoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0109
[0198] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,54 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,16 (t, J= 7,0 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H21N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 76: m-[2-amino-6-(1-{[6-(isopropoximetil)-2-piridil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0110
[0199] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H23N8O, calculada 427,2, encontrada 427,3.
Exemplo 77: m-[2-amino-6-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-piridil]metil}-1 HPetição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 171/480
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1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila í| η 1. TBSCI, Im., DCM f| j 1. SOCI2, DCM
HO. .OH --------------- MeO. .OH ------------γ N v 2. NaH, Mel, THF γ N v 2. NaN3, DMF
Me 3. TBAF, THF Me
Etapa 1 EtaPa 2 nh2
N^N
Figure BR112019014193A2_D0111
Ascorbate de Na etapa 3 [0200] Etapa 1. O diol (700 mg, 4,6 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL). Imidazol (640 mg, 9,4 mmols) e TBSCI (754 mg, 5 mmo) foram adicionados e a mistura foi agitada até toda a conversão do diol de partida. A mistura crua foi diretamente tomada em coluna de silica gel (Hex/EtOAc 95:5) para fornecer 0 álcool protegido por mono (794 mg, 65%). O álcool protegido por TBS da etapa acima (794 mg, 3 mmols) foi dissolvido em THF (6 mL) e NaH (60% em óleo mineral, 144 mg, 3,6 mmols) foi adicionado, agitado durante 10 minutos e iodeto de metila (374 pL, 6 mmols) foi adicionado. Na conversão total do álcool de partida, a mistura foi extinta com NH4CI saturado e após a preparação usual, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc
95:5) para fornecer 0 éter desejado (800 mg, 96%).
[0201] O derivado de TBS acima (800 mg, 2,8 mmols) foi dissolvido em THF (5 mL) e a solução foi resfriada para 0°C ponto no qual uma solução de TBAF (1M em THF, 3 mL) foi adicionada gota a gota. Na conclusão da reação, a mistura foi extinta com NH4CI saturado e após a preparação usual, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc, 90:10 a 60:40) para fornecer 0 álcool primário desejado (475 mg, quantidade).
[0202] Etapa 2. O álcool obtido na Etapa 1 (475 mg, 2,8 mmols) foi
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150/443 dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e SOCI2 (397 pL, 2 equivalentes, 5,6 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada até toda a conversão do álcool de partida, ponto no qual a mistura foi evaporada até secura. O resíduo resultante foi usado sem outra purificação. O material cru obtido foi dissolvido em DMF (5 mL) e azida de sódio (273 mg, 4,2 mmols) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 8 horas em seguida resfriada para temperatura ambiente. O material cru foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi evaporada até secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc, 90:10) para fornecer a azida desejada (200 mg, 37% sobre 2 etapas).
[0203] Etapa 3: O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando 0 derivado de azida e /77-(2amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrila (de exemplo 4). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,39 - 8,24 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,82 - 7,66 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz1 H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,49-4,36 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (d, J= 6,9 Hz, 3H). EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 78: 4-(1 -{[6-(1 -metoxietil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol4-11)-6-(1,3-oxazol-2-il)-2-pirimidinilamina
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Figure BR112019014193A2_D0112
Figure BR112019014193A2_D0113
Pd(PPh3)4, DMF 100 °C
NHBoc
Figure BR112019014193A2_D0114
Figure BR112019014193A2_D0115
Cl
Etapa 2
TFA / CH2CI2
r.t.
Figure BR112019014193A2_D0116
[0204] Etapas 1 e 2: Uma mistura do derivado de pirimidina (3,64 g, 10,0 mmols), 2-(tri-/?-butilestanil)oxazol (2,10 mL, 10,0 mmols), e Pd(PPhs)4 (1,16 g; 1,00 mmols), em DMF (20 mL) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e acetato de etila (200 mL) foi adicionado. Os materiais orgânicos foram lavados com salmoura (4 x 200 mL) e secados sobre MgSO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado. A este foram adicionados TFA (1 mL) e CH2CI2 (5 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 saturado, diluída com acetato de etila e secada sobre Na2SÜ4 para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (322 mg; 8%).
[0205] Etapas 3 e 4: A alcina terminal foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 65: sólido marrom (63 mg, 21%, 2 etapas).
[0206] Etapa 5: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: Sólido amarelo (13 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 8,75 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
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ESI EM [M+H]+ para C18H19N8O2, calculada 379,2, encontrada 379,3.
Exemplo 79: /n-[2-amino-6-(1 -{[6-( 1 -metoxipropil)-2-piridil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0117
Figure BR112019014193A2_D0118
Figure BR112019014193A2_D0119
EtMgBr
THF, -78 C
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0120
NaH; Mel
THF
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0121
[0207] Etapa 1: Uma solução de aldeído A (1,0 g, 4 mmols) em THF (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona. EtMgBr (3 M em THF, 2 mL, 6 mmols, 1,5 equivalente) foi adicionado ao longo da lateral do frasconete. Após 1,5 horas, a reação foi extinta com NH4CI e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas em Celita® e purificadas por cromatografia rápida em S1O2 para fornecer álcool B (537 mg) como um sólido branco.
[0208] Etapa 2: A uma solução de álcool B (537 mg, 1,9 mmols) em
THF (8 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 99 mg, 2,5 mmols, 1,3 equivalente). Após 30 minutos, Mel (0,18 mL, 2,9 mmols, 1,5 equivalente) foi adicionado. A mistura reacional agitada du rante a noite e foi extinta com H2O, extraída com MTBE, secada, e con centrada para fornecer éter C (559 mg) como um óleo amarelo.
[0209] Etapa 3: A uma solução de éter C (1,9 mmols) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 2 mL). Após 1,5 horas, a mistura
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153/443 reacional foi concentrada, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida em S1O2 para fornecer álcool D (299 mg) como um óleo incolor.
[0210] Etapas 4 e 5: Usando procedimento de Exemplo 1, 0 composto do título foi sintetizado para fornecer 81 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,71 (dd, J = 5,4, 1,9 Hz, 1H), 8,58 (q, J = 3,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 - 8,40 (m, 1H), 8,06 - 7,94 (m, 1H), 7,91 7,69 (m, 3H), 7,35 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,84 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 5,4,
1,8 Hz, 3H), 1,75 - 1,62 (m, 2H), 0,86 - 0,70 (m, 3H). ESI EM [M+H]+ para C23H22N8O, calculada 427,2, encontrada 427,3.
Exemplo 80: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(1-metóxi-2-metilpropil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
MeO __ YH2
Me
CN [0211 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 79 para fornecer 86 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 8,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 2H), 7,74 (td, J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,83 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 3,92 (dd, J=6,2, 2,0 Hz, 1H), 3,20-3,14 (m, 3H), 1,95 (dt, J= 12,2, 7,3 Hz, 1H), 0,80 (dd, J=6,8, 2,0 Hz, 3H), 0,71 (dd, J= 6,8, 2,0 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C24H24N8O, calculada 441,2, encontrada 441,5.
Exemplo 81: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(ciclopropilmetoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0122
CN [0212] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 79 para fornecer 87 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,73 - 8,69 (m, 1H), 8,58 (q, J = 1,8 Hz, 1H), 8,50 - 8,44 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,79 - 7,71 (m, 1H),
7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,84 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,67 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1 H), 3,22 - 3,15 (m, 3H), 1,11 1,02 (m, 1H), 0,55 - 0,36 (m, 2H), 0,25 (ddd, J = 37,8, 9,0, 4,6 Hz, 2H). ESI EM [M+H]+ para C24H22N8O, calculada 439,2, encontrada 439,3.
Exemplo 82: m-[2-amjno-6-(1-{[6-(ciclopentilmetoximetil)-2-pjrjd i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
MeO ,___. YH2
CN [0213] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 79 para fornecer 81 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,71 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,61 - 8,58 (m, 1H), 8,51 - 8,42 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1 H), 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,01 -3,93 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,16 (q, J=7,9 Hz, 1H), 1,60 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 1,52 - 1,09 (m, 7H). ESI EM [M+H]+ para C26H26N8O, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 83: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(metoxifenilmetil)-2-piridil]metil}1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
NH
CN
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155/443 [0214] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 79 para fornecer 90 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,72 - 8,65 (m, 1H), 8,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,00 (ddd, J = 7,8, 2,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (td, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,2, 1,8
Hz, 2H), 7,26 (tt, J= 7,4, 1,4 Hz, 2H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,91 (s, 2H),
5,85 - 5,76 (m, 2H), 5,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,33 - 3,31 (m, 3H). ESI
EM [M+H]+ para C27H22N8O, calculada 475,2, encontrada 475,3.
Exemplo 84: m-{6-[1 -({6-[(H)-1 -metoxietil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3trjazol-4-jl]-2-amjno-4-pjrjmjdinjl}benzonjtrila /¾¾. RuCI(p-Cimeno)- zq
CkJL Jx^OTBS [(R,R)-Ts-DPEN] HO^JL Ux^OTBS
I N Et3N/HCO2H I N Me CH2CI2, r.t. Me
Etapa 1
Etapa 2
1) NaH, THF
2) Mel, r.t.
Figure BR112019014193A2_D0123
Figure BR112019014193A2_D0124
DPPA, DBU
Figure BR112019014193A2_D0125
ch2ci2 °C
Figure BR112019014193A2_D0126
CuSOa-5H,O.
Na Ascorbato etapa 5
TBAF
THF 0°C
Figure BR112019014193A2_D0127
[0215] Etapa 1: Ao trietilamina (13,6 mL) a 0 °C foi adicionado ácido fórmico (8,0 mL) gota a gota. A mistura foi antes da adição de cetona (2,68 g, 10,0 mmols), RuCI(p-cimeno)-[(R,R)-Ts-DPEN] (129 mg, 0,200 mmols), e CH2CI2 (2,6 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi ente durante 14 horas, saciada com NaHCOs saturado (aquoso), diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmoura, e secada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 5 % de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo marrom (896 mg; 33%).
[0216] Etapa 2: A uma solução do produto de etapa 2 (1,14 g, 4,26 mmols) em THF (21 mL) a 0°C foi adicionado NaH (204 mg, 5,11 mmols,
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60% em óleo) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, resfriada para 0°C, e iodeto de metila (265 μΙ_, 4,26 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada em silica gel. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (803 mg; 67%).
[0217] Etapas 3 a 4: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 79 e o produto foi obtido como óleo incolor (373 mg, 68% (2 etapas)).
[0218] Etapa 5: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: sólido não totalmente branco (97 mg, 79%). O composto foi sintetizado em um modelo similar ao Exemplo 1, Etapa 6, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,76 (s, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 1H), 8,52 -
8,43 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H),
4,34 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J= 6,5 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H21N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 85: 3-{6-[1 -({6-[(H)-1 -metoxietil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3trjazol-4-jl]-2-amjno-4-pjrjmjdinjl}-2-fluorobenzonjtrila
Figure BR112019014193A2_D0128
[0219] O composto foi sintetizado em um modelo similar ao Exemplo 84 da alcina correspondente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ 8,74 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1 H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,39 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,39-4,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J= 6,6 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20FN8O, calculada 431,2, encontrada 431,3.
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Exemplo 86: m-{6-[1 -({6-[(S)-1 -metox iet i l]-2-pi r id i I }met i I)-1 H-1,2,3trjazol-4-jl]-2-amjno-4-pjrjmjdinjl}benzonjtrjla
Figure BR112019014193A2_D0129
Ascorbato de Na etapa 5 [0220] Síntese: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 84, exceto que RuCI(p-cimeno)-[(S,S)-Ts-DPEN] foi usado como catalisador na Etapa 2.
[0221 ] Etapa 6: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: sólido não totalmente branco (96 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,63 - 8,57 (m, 1H), 8,53 -
8,44 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,38 - 4,30 (m, 1 H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H21N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 87: 3-{6-[1 -({6-[(S)-1 -metox iet i l]-2-pi r id i I }met i I)-1 H-1,2,3trjazol-4-jl]-2-amjno-4-pjrjmjdinjl}-2-fluorobenzonjtrjla
Figure BR112019014193A2_D0130
[0222] O composto foi sintetizado em um modelo similar ao Exemplo 86 da alcina correspondente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,76 (s, 1H), 8,31 (td, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13-8,06 (m, 1H), 7,87 (t, J =
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7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C22H20FN8O, calculada 431,2, encontrada 431,2.
Exemplo 88: m-[2-amjno-6-(1-{1-[6-(metoximetil)-2-pjrjdil]etil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0131
etapa 3 [0223] Etapa 1. Uma solução de aldeído (756 mg, 5,0 mmols) em THF (10 mL) foi resfriada para -78°C. MeMgBr (3N em Et20, 2 mL, 1,2 equivalente) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi lentamente aquecida até 0°C durante 2 horas e foi subsequentemente saciada com uma solução saturada de NH4CI. Após a preparação usual (H2O/EtOAc), os materiais orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc, 90:10 a 60:40) para fornecer 0 álcool correspondente (635 mg, 76%).
[0224] O álcool obtido na Etapa 1 (600 mg, 3,6 mmols) foi dissolvido em CH2Cl2(4 mL) e SOCI2 (525 pL, 2 equivalentes, 7,4 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada até toda a conversão do álcool de partida, ponto no qual a mistura foi evaporada até secura. O resíduo resultante foi usado sem outra purificação.
[0225] Etapa 2. O material cru obtido na Etapa 1 foi dissolvido em
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DMF (7 mL) e azida de sódio (325 mg, 5 mmols) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 8 horas em seguida resfriada para temperatura ambiente. O material cru foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi evaporada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc, 90:10) para fornecer a azida desejada (580 mg, 84% sobre 2 etapas).
[0226] Etapa 3: O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 usando o derivado de azida e /77-(2amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrila (de exemplo 4). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (ddd, J= 7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 89: m-(6-{1 -[(6-{[(S)-tetra-hidrofur-3-ilóxi]metil}-2-piridil)metil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-2-amino-4-pirimidinil)benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0132
[0227] Etapa 1. A uma solução agitada a 0°C do 3(S)-hidroxitetrahidrofurano (440 mg, 5 mmols) em THF seco (20 mL) foi adicionado NaH (60%, 400 mg, 10 mmols) em 5 porções. Ela foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Uma suspensão de cor cinza foi obtida, a esta mistura reacional foi adicionada cloridrato de 2,6-bis(clorometil)piridina
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160/443 (1,06 g, 5 mmols) em uma porção a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ela foi resfriada para 0°C, saciada com solução de NH4CI aquosa saturada, diluída com MTBE (10 mL), as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com MTBE e os materiais orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados no evaporador. O resíduo oleoso foi dissolvido em diclorometano purificado por coluna flash (ISCO, 40 g de coluna, 5 a 60% de acetato de etila em hexanos) para obter 0 composto puro como líquido incolor (480 mg, 42%).
[0228] Etapa 2: O produto acima (480 mg, 2,1 mmols) foi dissolvido em DMSO seco (2 mL), NaNs (164 mg, 2,53 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A LCMS indicou conclusão da reação, ele foi diluído com água (15 mL), extraído com MTBE (3x15 mL), secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado no evaporador. O resíduo oleoso foi secado sob vácuo elevado para fornecer 0 produto (455 mg, 92%).
[0229] Etapa 3: O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 1, Etapa 6 das azida acima e alcina correspondente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,72 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,60 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 8,48 (ddd, J= 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H),
5,84 (s, 2H), 4,52 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 2H); ESI EM [M+H]+ para C24H22N8O2, calculada 455,2, encontrada 455,3.
Exemplo 90: /n-(6-{1-[(6-{[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilóxi]metil}-2-piridil)metil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-2-amino-4-pirimidinil)benzonitrila
CN
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161/443 [0230] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 89 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,73 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,48 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,53 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,83 - 3,58 (m, 4H), 1,97 - 1,92 (m, 2H); ESI EM [M+H]+ para C24H22N8O2, calculada 455,2, encontrada
455,3.
Exemplo 91: /n-{2-amino-6-[1-({6-[(2-metoxietóxi)metil]-2-pirid i I Jmeti 1)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0133
[0231 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 89 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,70 (s, 1H), 8,59 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,47 (ddd, J = 8,0, 1,8,
1,2 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,52 3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H); ESI EM [M+H]+ para C23H22N8O2, calculada 443,2, encontrada 443,3.
Exemplo 92: 3-{2-amino-6-[1 -({6-[(2-metoxietóxi)metil]-2-piridil}meti 1)-1 H-1,2,3-tri azol-4-i l]-4-pi r im id i n i I }-2-anison itri Ia
Figure BR112019014193A2_D0134
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162/443 [0232] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 89 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 -
7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J =
7,7 Hz, 1 H), 5,71 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,77 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,41 (s, 3H); ESI EM [M+H]+ para C24H24N8O3, calculada 473,2, encontrada 473,3.
Exemplo 93: 3-(2-amino-6-{1-[(6-ciclopropil-2-piridil)metil]-1 H 1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-anisonitrila
Figure BR112019014193A2_D0135
etapa 4 [0233] Etapa 1: A uma mistura de derivado de 2-bromo-piridina (14 g, 46,4 mmols), ácido ciclopropil-borônico (8 g, 93 mmols), K3PO4 (34,5 g, 162,4 mmols) e PCys (1,3 g, 4,64 mmols) em 210 mL de 20:1 de tolueno/H2O foi adicionado Pd(OAc)2 (516 mg, 2,3 mmols). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 12 horas sob N2, NH4CI saturado (50 mL) foi adicionado para extinguir a reação e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x70 mL). A camada orgânica misturada foi secada sobre Na2SO4, concentrada e levada para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0234] Etapa 2: O TBS-éter cru da etapa anterior foi dissolvido em THF a 100 mL e foram adicionados 46,4 mL de TBAF a 1M em THF gota a gota. Após 15 minutos, 50 mL de NH4CI saturado foram adicionados para extinguir a reação e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x70 mL). A camada orgânica misturada foi secada sobre
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Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para obter o álcool desejado (6,3 g, 91% em 2 etapas).
[0235] Etapa 3: A azida foi sintetizada de uma maneira similar à Etapa 5 no Exemplo 1: óleo incolor (6,2 g, 85%).
[0236] Etapa 4:0 composto do título foi sintetizado de uma maneira similar à Etapa 6 no Exemplo 1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,62 (s, 1H), 8,04 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J =
7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,092,02 (m, 1H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 2H). ESI EM [M+H]+ para C23H20N8O, calculada 425,2, encontrada 425,3.
Exemplo 94: m-(2-amjno-6-{1-[(6-ciclopropil-2-pjrjdil)metil]-1H 1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0136
[0237] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 93 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,49 - 8,39 (m, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,93 - 7,81 (m, 1H),
7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,45 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 7,02 -
6,89 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,05 - 0,92 (m, 4H); Tempo de retenção de LC-EM 3,15 min LC-EM, Método A, ESI EM [M+H+]_ for C22H19N8, calculada 395,2, encontrada 395,3.
Exemplo 95: 3-(2-amjno-6-{1-[(6-ciclopropil-2-pjrjdil)metil]-1 H 1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-fluorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0137
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164/443 [0238] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 93 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,38 - 8,18 (m, 2H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 1H),
7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 7,00 -
6,91 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,07 - 0,89 (m, 4H); Tempo de retenção de LC-EM 3,15 min LC-EM, Método A, ESI EM [M+H+] para C22H18FN8, calculada 413,2, encontrada 413,3.
Exemplo 96: 4-{ 1 - [(6-ciclopropi l-2-pi r id I l)met 11]-1H-1,2,3-triazol-4il}-6-(2,3-difluorofenil)-2-pirimidinilamina
NH [0239] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 93 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,29 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,52 (dd, J= 7,8,
7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,19 (brs, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 4H). EM [M+H]+ para C21H17F2N7, calculada 406,2, encontrada 406,3.
Exemplo 97: 4-{1 -[(6-οίοΙορΐΌρίΙ-2-ρΙιΊεΙίΙ)ηη6ΐίΙ]-1 Λ/-1,2,3-triazol-4-6(m-fluorofenil)-2-pirimidinilamina
NH [0240] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 93 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CD3ODd4) 8,60 (s, 1 H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,64 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7,52 (q, J= 8 Hz, 1 H), 7,25 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 2,09
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2,02 (m, 1 Η), 0,98-0,91 (m, 4 H). ESI EM [M+H]+ para C21H18FN7, calculada 388,4, encontrada 388,3.
Exemplo 98: 3-(2-amino-6-{1 -[(6-isopropil-2-piridil)metiI]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-anisonitrila
Figure BR112019014193A2_D0138
Na2CO3 a 2,0 M dioxano, 95° etapa 1 .OTBS
Pto2, 1 atm H2
EtOH
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0139
.OH
TBAFa 1M em THF
Etapa 3
Me
Figure BR112019014193A2_D0140
OTBS
Me nh2
OMe
CN
Figure BR112019014193A2_D0141
[0241] Etapa 1: Uma solução de 2-bromo-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]óxi}metil)piridina (2,8 g, 9,2 mmols, 1,0 equivalente) e éster de pinacol de ácido isopropenilborônico (2,3 g, 13,9 mmols, 1,5 equivalente) em dioxano (37 mL, 0,25 M) e Na2COs aquoso a 2,0 M (14 mL, 3,0 equivalente) foi pulverizado com N2 durante 10 minutos. Após este tempo, Pd(PPh3)4 (717 mg, 0,46 mmols, 0,05 equivalente) foi adicionado e a mistura reacional aquecida para 95QC durante 18 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (100 mL), transferida para um funil separatório e lavada com H2O (100 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSCri, e concentrados em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->1:9 EtOAc:hexanos) para fornecer 0 composto do título (2,2 g, 90% de produção) como um óleo incolor.
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166/443 [0242] Etapa 2: Uma solução da isopropenil piridina de etapa 1 (2,2 g, 8,4 mmols, 1,0 equivalente) em metanol (20 mL, 0,5 M) com ácido acético (0,1 mL) foi pulverizado com N2 durante 5 minutos e em seguida PtO2 (117 mg, 0,52 mmols, 0,05 equivalente) foi adicionado. A suspensão foi pulverizada com um balão de H2 durante 10 minutos e em seguida a reação agitada sob atmosfera de H2 (balão) durante 20 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada sobre celita, a massa de filtro lavada com metanol (2x10 mL), e 0 filtrado concentrado em vácuo. O óleo resultante foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0243] Etapa 3: O intermediário da etapa anterior foi tomado em TBAF a 1,0 M em THF (20 mL, 2,0 equivalente) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura reacional foi em seguida carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna (0:1 de MeOH:CH2Cl2->1:9 de MeOFkCFbCh) para fornecer (6-isopropil-2-piridil)metanol (1,1 g, 87% de produção) como um óleo incolor.
[0244] Etapa 4: A uma solução de (6-isopropil-2-piridil)metanol (1,1 g, 7,0 mmols, 1,0 equivalente) em tolueno (14 mL, 0,5 M) foi adicionado azida de difenilfosforila (1,8 mL, 8,4 mmols, 1,2 equivalente), seguido por 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,3 mL, 8,4 mmols, 1,2 equivalente). A mistura resultante foi aquecida para 60°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi em seguida carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->1:19 de EtOAc:hexanos) para fornecer 2-(azidometil)-6-isopropilpiridina (890 mg, 72% de produção) como um óleo incolor.
[0245] Etapa 5: O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,71 (s, 1H), 8,05 (d, J= 7,8 Hz, 1H) 7,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 1,19 (d, J= 6,9
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Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H22N8O, calculada 427,2, encontrada
427,3.
Exemplo 99: m-(2-amino-6-{1 -[(6-isopropil-2-pirid i l)met i I]-1 H-1,2,3trjazol-4-jl}-4-pjrjmjdinjl)benzonjtrila
Figure BR112019014193A2_D0142
[0246] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,82 (s, 1H),8,54(s, 1H), 8,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, overlap, 3H), 7,74 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,10 (sept, 7,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C22H20N8, calculada 397,2, encontrada 397,3.
Exemplo 100: 6-(m-fluorofenjl)-4-{1-[(6-isopropil-2-pjrjdil)metil]-1 H 1,2,3-triazol-4-il}-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0143
[0247] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CD3ODc/4) 8,65 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,737,78 (m, 3 H), 7,53 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7,1 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 5,79 (s, 2H), 3,04-3,07 (m, 1H), 1,28 (d, J = 4 Hz, 6 H). ESI EM [M+H]+ para C21H20FN7, calculada 390,4, encontrada 390,3.
Exemplo 101: 3-(2-amino-6-{1 -[(6-isopropil-2-pirid i l)met i I]-1 H-1,2,3trjazol-4-jl}-4-pjrjmjdinjl)-2-fluorobenzonitrjla
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Figure BR112019014193A2_D0144
[0248] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetonaofe) δ 8,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,45 - 8,36 (m, 1H), 7,98 (dddd, J = 7,7, 6,0, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,03 (hept, J= 6,8 Hz, 1H),
1,24 (dd, J= 6,9, 0,8 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C22H19FN8, calculada 415,2, encontrada 415,3.
Exemplo 102: 6-(2,3-d if I uorof en i l)-4-{ 1 -[(6-isopropi l-2-pi r i d i l)met i ΟΙ H-1,2,3-triazol-4-il}-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0145
[0249] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetonaofe) δ 8,72 (s, 1H), 7,89 - 7,87 (s, 2H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J =
7,7 Hz, 1 H), 5,85 (s, 2H), 3,07 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,25 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C21H19F2N7, calculada 408,2, encontrada
408,3.
Exemplo 103: 6-(2-amino-6-{1 -[(6-isopropil-2-pirid i l)met i I]-1 H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-toluonitrila
Figure BR112019014193A2_D0146
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169/443 [0250] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetonaofe) δ 8,58 (s, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 3H), 7,53 (td, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H),
7,44 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,04 (p, J= 6,9 Hz, 1H), 1,25 (dd, J= 6,9, 0,9 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H22N8, calculada 411,2, encontrada
411,3.
Exemplo 104: 3-(2-amino-6-{1 -[(6-isopropil-2-pirid i l)met i I]-1 H-1,2,3trjazol-4-jl}-4-pjrjmjdinjl)-2-etoxibenzonjtrjla
Me
NH
Me
CN [0251 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 98 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetonaofe) δ 8,72 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 1H), 8,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,47 (td, J= 7,7,
1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,16 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 3,05 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 1,38 (td, J = 7,0, 1,8 Hz, 4H), 1,25 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C24H24N8O, calculada 441,2, encontrada 441,3.
Exemplo 105: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0147
etapa 4 [0252] Etapa 1: A uma suspensão de CuCN (2,24 g, 25,0 mmols) em THF (50 mL) a -78°C foi adicionado FBuMgCI (50,0 mL, 50,0 mmols, 1 M em THF). A mistura foi agitada durante -78°C durante 30 minutos. O derivado de bromopiridina (1,51 g, 5,00 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada a -78°C durante 2 horas. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente durante 14 horas e NH3 (50 mL, 25% em água) seguido por 50 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada para remover quaisquer sólidos. A fase orgânica foi secada com salmoura e MgSO4 e passada através de um tampão de silica gel, eluindo com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada para fornecer 0 produto desejado como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0253] Etapas 2 a 3: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 79 : óleo incolor (253 mg, 27%, 3 etapas).
[0254] Etapa 4: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 6: Sólido amarelo (86 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,53 - 7,33 (m, 1H),
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7,14 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C23H23N8, calculada 411,2, encontrada 411,3.
Exemplo 106: 6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-2-pjrjmldinjlamjna
Figure BR112019014193A2_D0148
[0255] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,01 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,23 (s, 2H),
3,75 (s, 2H), 1,34 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C23H24CIN7O, calculada 450,2, encontrada 450,3.
Exemplo 107: 6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0149
[0256] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes.1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,65 (s, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C23H25FN7O, calculada 434,2, encontrada 434,4.
Exemplo 108: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-anisonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0150
[0257] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,76 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,99 - 7,95 (m, 1H),
7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C24H25N8O, calculada 441,2, encontrada
441,3.
Exemplo 109: 3-[2-amino-6-(1 -{[6-( terc-but i l)-2-pi rid i I] met i I }-1 H1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-fluorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0151
[0258] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,75 (s, 1H), 8,31 (td, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H),
7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C23H22FN8, calculada 429,2, encontrada 429,3.
Exemplo 110: 6-(2,3-difluorofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0152
[0259] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 8,0
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Hz, 1 Η), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,17 (brs, 2H), 1,35 (s, 9H). EM [M+H]+ para C22H21F2N7, calculada 422,2, encontrada 422,3.
Exemplo 111: 6-[2-amino-6-(1 -{[6-( terc-bu t i l)-2-pi r id i I] met i I }-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-toluonitrila
Figure BR112019014193A2_D0153
[0260] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes para fornecer 73 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 8,70 (s, 1H), 7,90 (dt, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,75 (td, J= 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
6,90 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,55 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J= 1,3 Hz, 9H). ESI EM [M+H]+ para C24H24N8, calculada 425,2, encontrada 425,4.
Exemplo 112 : 6-(m-fluorofenil)-4-(1-{[6-terc-butil)2-piridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0154
[0261 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 105 das azida e alcina correspondentes.1H RMN (400 MHz, CD3OD)
8,64 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). ESI EM [M+H]+ para C22H22FN7, calculada 404,4, encontrada 404,4. Exemplo 113: 2-[6-({4-[2-amjno-6-(o-fluorofenjl)-4-pjrjmidinjl]-1 H-
1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-pi rid i l]-2-meti I propiononitri Ia
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Figure BR112019014193A2_D0155
[0262] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 1 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,34 (s, 1H), 8,01 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 5,74 (s, 2H),
5,30 (s, 2H), 5,14 (brs, 2H), 1,74 (s, 6H). EM [M+H]+ para C22H17FN8, calculada 415,2, encontrada 415,2.
Exemplo 114: ácido 5-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-3-{[6(terc-butil)-2-piridil]metil}-3H-1,2,3-triazole-4-carboxílico
Figure BR112019014193A2_D0156
[0263] Etapa 1: Uma mistura de cloreto (500 mg, 2,17 mmols) e propinol (0,5 mL) em DMF (3 mL) e Et3N (5 mL) foi desgaseificada durante 5 minutos. PdCl2(dppf) (79 mg, 5% em mol) e Cul (41 mg, 10% em mol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 75°C durante 1 hora. A preparação usual seguida por purificação sobre silica gel ((hexanos/ CH2CI2) (1:1)/EtOAc 100:0 a 0:100) forneceu a alcina desejada (210 mg, 39%).
[0264] Etapa 2: Uma mistura do derivado de alcina (70 mg) e 0 derivado de azida (60 mg, 1,1 equivalente) foi aquecida em tolueno a 120
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175/443 °C durante 30 horas. O excesso de solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna flash para fornecer m-{2-amino-6-[5(h idroxi meti I)-1 -{[6-( íerc-buti l)-2-pi ridi I] meti I}-1H-1,2,3-triazol-4-i l]-4-pi rimidiniljbenzonitrila. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,42 (s, 1H),
8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m,2H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,63 (brs, 1H),
5,73 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,07 (brs, 2H), 1,24 (s, 9H), EM [M+H]+ para C24H24N8O, calculada 441,2, encontrada 441,4.
[0265] Etapa 3: m-{2-amino-6-[5-(hidroximetil)-1-{[6-(terc-butil)-2piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrila (35 mg, 0,08 mmols) foi tomada em CH2Cl2(3 mL) e MnÜ2 (1,05 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Filtração sobre celita seguida por purificação por cromatografia sobre silica gel (CH2Cl2/EtOAc 90:10 a 20:80) forneceu 0 aldeído correspondente (15 mg, 43%) e ácido (11 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,71 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (brs, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
6,31 (s, 2H), 1,18 (s, 9H). EM [M+H]+para C24H22N8O2, calculada 455,2, encontrada 455,3.
Exemplo 115: m-[2-amino-6-(1 -{[6-( 1 -hidroxiciclobutil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-4-pjrjmjdinjl]benzonjtrjla
Figure BR112019014193A2_D0157
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176/443 [0266] Etapa 1: Um frasconete de fundo redondo foi carregado com 2,0 g (6,7 mmols) de derivado de 2-bromo-piridina comercialmente disponível. A este frasconete foram adicionados 13,0 mL de THF seco e resfriados para -78°C sob N2, nBuLi a 2,7 mL (2,5 M em THF) foi adicionado gota a gota à reação a -78°C e agitada durante 30 minutos. Ciclobutanona (0,58 mL, 7,9 mmols) foi em seguida adicionada em uma porção e a reação aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas (LCMS mostra formação do produto de adição desejado). A mistura reacional foi resfriada novamente para 0°C e 6,7 mL de TBAF (1 M em THF) foram adicionados. Após agitação da reação durante 15 minutos a 0°C, NH4CI aquoso saturado a 50,0 mL foi adicionado para extinguir a reação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), secada sobre Na2SÜ4 e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de silica gel para obter 0 piridina-diol desejado (570 mg, 48% em 2 etapas).
[0267] Etapa 2: A uma solução do diol (570,0 mg, 3,2 mmols) de Etapa 1 em CH2CI2 (4,0 mL) foi adicionado difenil-fosforilazida (0,8 mL,
3,8 mmols) e DBU (0,6 mL, 3,8 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas sob N2. Após remoção de CH2CI2, 0 resíduo foi redissolvido em EtOAc e subsequentemente lavado com H2O (2 x 25 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de silica gel para obter a azida desejada (450 mg, 69%). [0268] Etapa 3: O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 1 (etapa 6) das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,43 (td, J= 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H),
8,29 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H),
7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1 H), 5,74 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 2,68-2,38 (m, 4H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,93-1,75 (m, 1H). ESI EM [M+H]+ para C23H20N8O, calculada 425,2, encontrada
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425,3.
Exemplo 116: /n-[2-amino-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
NH
ON [0269] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 115 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,46 (td, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (td, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 2,10 - 1,78 (m, 8H). ESI EM [M+H]+ para C24H22N8O, calculada 439,2, encontrada 439,3.
Exemplo 117: 1-[6-({4-[2-amino-6-(2,3-difluorofenjl)-4-pjrjmjdinjl]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]ciclopentanol
HO __ NH2 [0270] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 115 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,78 - 7,71 (m, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,12 - 1,79 (m, 8H). EM [M+H]+ para C23H21F2N7O, calculada 450,2, encontrada 450,3.
Exemplo 118: 3-[2-amino-6-(1 -{[6-( 1 -hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-fluorobenzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0158
[0271] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 115 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,34 (s, 1 H), 8,33 - 8,22 (m, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1 H), 7,81 - 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,63 (brs, 1H), 2,13 - 1,61 (m, 8H). EM [M+H]+ para C24H21FN8O, calculada 457,2, encontrada: 457,4.
Exemplo 119: 1 -[6-({4-[2-amino-6-(o-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H 1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]ciclopentanol
Figure BR112019014193A2_D0159
[0272] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 115 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,29 (s, 1 H), 8,01 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,22 -
7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,68 (brs, 1H), 2,12 - 1,77 (m, 8H). EM [M+H]+ para C23H22FN7O, calculada 432,2, encontrada 432,3.
Exemplo 120: 3-{6-[1 -({6-[(S)-3-hidróxi-1 -pi rrol id i n i l]-2-pi r i d i I }met i I)1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}-2-anisonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0160
Figure BR112019014193A2_D0161
Figure BR112019014193A2_D0162
CuSO4*5H2O
Ascorbato de Na
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0163
Figure BR112019014193A2_D0164
NaOtBu, BrettPhos
Pré-catalisador de Pd G3 dioxano, 100°C etapa 2 [0273] Etapa 1: Um frasconete de vidro de 8 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com a azida (96,2 mg, 0,451 mmols), a alcina (113 mg, 0,451 mmols), CuSOzpõhLO (6 mg, 22,6 pmol, 5% em mol), ascorbato de sódio (17,9 mg, 90,3 pmol, 20% em mol) e 2:1 tBuOH/hhO (1,81 mL, 0,25 M). A mistura resultante foi aquecida a 55°C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com CH2CI2 (3 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída novamente com CH2CI2 (3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (gradiente de ChLCh/MeOH) para fornecer 0 produto (176 mg, 84% de produção) como um sólido bege.
[0274] Etapa 2: Um frasconete de 1 -dram equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 0 substrato de bromopiridina (20,0 mg, 43,1 pmol, 1,0 equivalente), (S)-3-hidroxipirrolidina (4,50 mg,
51,7 pmol, 1,2 equivalente), NaOtBu (8,30 mg, 86,2 pmol, 2,0 equivalente), pré-catalisador de Pd G3 (300 pg, 0,431 pmol, 1% em mol), BrettPhos (200 pg, 0,431 pmol, 1% em mol), e dioxano (100 pL, 0,45 Μ). A mistura resultante foi desgaseificadae recarregada com N2 (3x) e em seguida agitada a 100°C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e
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180/443 filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (gradiente de ChhCh/MeOH) para fornecer o produto (5 mg, 25 % de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, clorofórmiod) δ 8,38 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,67-4,55 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 4H), 2,22 - 2,06 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,32 minutos LC-EM, Método A, ESI EM [M+H+] para C24H24N9O2, calculada 470,2, encontrada 470,3, Exemplo 121: 3-{6-[1 -({6-[(fl)-3-hidróxi-1 -pirrolidinil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}-2-anisonitrila
NH
HO'
CN [0275] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 120 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,38 (s, 1 H), 8,01 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,50 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,65-4,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 4H), 2,20 - 2,07 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,32 minutos LC-EM, Método A, ESI EM [M+H+] para C24H24N9O2, calculada 470,2, encontrada 470,4.
Exemplo 122: ácido 1-{[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]carbonil}-4-piperidinecarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0165
[0276] Etapa 1: A cicloadição foi realizada em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 para produzir 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridinacarboxilato de metila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,59 (dt, J= 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,48 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1 H), 8,09-8,03 (m, 2 H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,78 - 7,72 (m, 1 H), 7,55 (dd, J= 6,5,
2,3 Hz, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 5,94 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H). ESI EM [M+H]+ para C21H16N8O2, calculada 413,1, encontrada 413,2.
[0277] Etapa 2: A uma solução de 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridinacarboxilato de metila (10 mg, 0,024 mmols) em FBuOH (0,2 mL) e H2O (0,1 mL) foi adicionado LiOH*H2O (1,5 mg, 0,036 mmols, 1,5 equivalente) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e foi lavada com MTBE. A reação foi extinta pela adição de HCI a 1M (ca. 50 pL), extraída com EtOAc, e concentrada para produzir 9,7 mg do composto como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,61 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1 H), 8,49 (ddd, J= 8,0, 1,9, 1,1 Hz, 1 H), 8,13-7,99 (m, 3 H), 7,89 (s, 1 H), 7,84 - 7,71 (m, 1 H), 7,55 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 1 H), 5,95 (s, 2 H),
5,36 (bs, 3 H), ESI EM [M+H]+ para C20H14N8O2, calculada 399,1, encontrada 399,2.
[0278] Etapa 3: Uma mistura do ácido acima (30 mg, 0,075 mmols), amina (50 mg, 0,15 mmols), piridina (0,5 mL) e T3P (0,2 mL) foi agitada a 50°C durante uma hora. A mistura foi diretamente tomada em silica
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182/443 gel para purificação (ChhC^MeOH 100:0 a 95:5) para fornecer a amida (35 mg, 90%). A hidrólise deste éster produziu o ácido título (23 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,75 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,30 (brs, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1 H), 3,15 - 2,95 (m, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 3H), 1,73 - 1,59 (m, 2H). EM [M+H]+ para C26H23N9O3, calculada 510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 123: ácido 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)nicotínico
Figure BR112019014193A2_D0166
1,2,3-triazol-1 -iI}metiI)nicotinato de metila foi sintetizado similarmente ao Exemplo 122, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,22 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),7,77 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). ESI EM [M+H]+ para C21H16N8O2, calculada 413,1, encontrada 413,2.
[0280] Etapa 2: A saponificação de 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)nicotinato de metila forneceu 0 composto do título:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 - 8,94 (m, 1H),
8,81 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1,2,2
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Hz, 1 Η), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H). ESI EM [M+H]+ para C20H14N8O2, calculada 399,1, encontrada 399,2.
Exemplo 124: ácido 2-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)isonicotínico.
Figure BR112019014193A2_D0167
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0168
Figure BR112019014193A2_D0169
[0281] Etapa 1: 2-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H1,2,3-triazol-1 -il}metil)isonicotinato de metila foi sintetizado no Exemplo 122 para fornecer 88 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 8,83 - 8,71 (m, 2 H), 8,59 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,47 (dt, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,88 (t, J= 1,2 Hz, 1 H),
7,84 - 7,80 (m, 2 H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 5,98 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H). ESI EM [M+H]+ para C2iHi6N8O2, calculada 413,1, encontrada 413,2.
[0282] Etapa 2: A saponificação de 2-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -iI}metiI)isonicotinato de metila forneceu 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1 H), 8,75 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 8,62 (t, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,50 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,84 - 7,71 (m, 2 H), 6,00 (s, 2 H), 5,44 (bs, 3 H). ESI EM [M+H]+ para C20H14N8O2, calculada 399,1, encontrada 399,2.
Exemplo 125: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]propiònico
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Figure BR112019014193A2_D0170
[0283] Etapa 1: A Síntese de derivado de azida foi similar à Etapa 5 de Exemplo 1, 500 mg (2,6 mmols) de álcool forneceu a azida desejada (265 mg, 46%) após a cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30).
[0284] Etapa 2: A adição do ciclo de derivados de azida e alcina foi realizada de forma similar à Etapa 6 de Exemplo 1 para fornecer 3-[6({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2piridil]propionato de metila. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,46 (ddd, J = 1,7, 1,7, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1 H), 8,32 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,52 (m, 2H), 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,08 (m, J= 8,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H). EM [M+H]+ para C23H20N8O2, calculada 441,2, encontrada 441,3.
[0285] Etapa 3: A uma solução de metila éster (45 mg, 0,1 mmols) em THF (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa de LiOH (0,2 mL, 1 Μ). A mistura resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Foi em seguida saciada pela adição de ácido acético (excesso) e evaporada sobre silica. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/MeOH 100:0 a 90:10) para fornecer
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185/443 ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidiniI]-1H-1,2,3-triazol-1 il}metil)-2-piridil]propiônico (40 mg, 95 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,14 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,96 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 2H). EM [M+H]+ para C22H18N8O2, calculada 427,2, encontrada 427,2.
Exemplo 126: Ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2,2-dimetilpropiônico
1. LiHMDS, THF, Mel ^,OTBS 2. TBAF, THF, AcOH
Etapa 2
DPPA, DBU Me Me í| J
---------- YL .oh
Tolueno Μ®°2° N etapa 3 nh2
Ascorbato de Na \ / \ JL \\ /) N^N
2. LiOH, THF N-/ /xJU\/\.CN
Etapa 4 N'N [0286] Etapa 1: TBSCI (723 mg, 4,8 mmols) foi adicionado a uma mistura de álcool (781 mg, 4 mmols) e imidazol (465 mg, 8 mmols) em CH2CI2 (15 mL). Após conversão completa do material de partida, silica
MeO2C .OH
TBSCI, Im. ch2ci2
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0171
foi adicionada e a mistura resultante foi evaporada até secura. A purificação por cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 95:5 a 80:20) for neceu 0 sililéter como um óleo amarelo pálido (1,14 g, 92%).
[0287] Etapa 2: Uma mistura de éster (1,5 g, 5 mmols) em THF (8 mL) foi tratada com LiHMDS (1M em THF, 12 mL) a -78°C. A solução foi agitada durante 20 minutos nesta temperatura e Mel (13 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada de -78°C até temperatura ambiente durante a noite. Após a preparação usual, 0 resíduo foi purificado por
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186/443 cromatografia sobre silica gel (hexanos/EtOAc 95:5 a 85:15) para fornecer o éster dialquilado (350 mg, 21%). O sililéter (350 mg, 1,05 mmols) foi dissolvido em THF (2 mL) e ácido acético (20 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 2 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, após preparação usual, o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 70:30) para fornecer o álcool primário (95 mg, 40%).
[0288] Etapa 3: O derivado de azida síntese foi similar à Etapa 5 de Exemplo 1 (100 mg, 94%).
[0289] Etapa 4: Cicloadição foi realizada em um modelo similar à Etapa 6 de Exemplo 1 e hidrólise do éster subsequente similarmente ao Exemplo 125 forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,82 (s, 1 H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,99 (m, 2H), 7,70 - 7,82 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,27 (brs, 2H), 5,79 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,30 (s, 6H). EM [M+H]+ para C24H22N8O2, calculada 455,2, encontrada 455,3.
Exemplo 127: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]butírico
Figure BR112019014193A2_D0172
2. LiOH, THF [0290] Etapa 1: Uma mistura de fosfonato (1,48 g, 6,6 mmols) em THF (10 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 264 mg, 6,6 mmols) e uma solução de cetona (1,59 g, 6 mmols) em THF (2 mL) foi adicionada após 10 minutos. A mistura resultante foi agitada durante a
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187/443 noite; celita foi adicionada e a mistura foi evaporada até secura e em seguida purificada por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 80:20) para fornecer uma mistura de Z:E de éster α,β-insaturado (1,22 g, 61%).
[0291] Pd/C (10%. 60 mg) foi adicionado a uma solução desgaseificada de éster α,β-insaturado (660 mg, 1,96 mmols) em THF (10 mL). A suspensão foi colocada sob H2(g) e agitada durante 4 horas. Filtração sobre celita e evaporação do solvente até secura forneceu alcano reduzido (660 mg, quantidade).
[0292] Etapa 2: O derivado de azida síntese foi similar ao Exemplo 79 (468 mg, 96% sobre 2 etapas).
[0293] Etapa 3: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao Exemplo 125 para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,04 (brs, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, , 2H), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 15,8, 7,3 Hz, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 4H), 1,16 (d, J= 7,0 Hz, 3H). EM [M+H]+ para C23H20N8O2, calculada 441,2, encontrada: 441,3.
Exemplo 128: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(2,3-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]butírico
Figure BR112019014193A2_D0173
[0294] As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao Exemplo 125 para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, acetona-c/6) δ 8,61 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,27 (brs, 2H),
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5,80 (s, 2H), 3,40 (qt, J = 7,0, 6,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J= 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,29 (dd, J =7,0 Hz, 3H). EM [M+H]+ para C22H21F2N7O2, calculada 452,2, encontrada 452,3. Exemplo 129: ácido 2-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclopropanecarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0174
Etapa 3 [0295] Etapa 1: Uma solução de MesSOl (1,93 g, 8,75 mmols) em DMSO (8 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 320 mg, 8 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos antes de uma solução de éster α,β-insaturado (1,5 g, 4,9 mmols) em DMSO (4 mL) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada a 50°C durante 2 horas antes dela ser preparada (EtOAc/H2O). O resíduo obtido após evaporação dos materiais orgânicos foi purificado por cromatografia sobre silica gel (hexanos/EtOAc 95:5 a 85:15) para dar origem ao derivado de ciclopropila (500 mg, mistura de isômeros cis/trans 65:35, 32%). O sililéter (500 mg, 3,1 mmols) foi dissolvido em THF (3 mL) e ácido acético (40 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 3 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, após preparação usual, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para fornecer 0 álcool primário (320 mg, mistura de cis/trans isômeros 65:35, quantidade).
[0296] Etapa 2: O derivado de azida síntese foi similar à Etapa 5 de
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Exemplo 1 (275 mg, 76%, 65:35 mistura de isômeros).
[0297] Etapa 3: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao Exemplo 125 para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,33 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H),
8,57 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (brs, 2H), 5,75 (s, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,43 - 1,28 (m, 1H). EM [M+H]+ para C23H18N8O2, calculada 439,2, encontrada: 439,3.
Exemplo 130: Ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
Figure BR112019014193A2_D0175
[0298] Etapa 1: Uma solução de n-butiIítio (144 mL, 360 mmols, 2,5 M em hexanes) em éter (120 mL) foi resfriada para -78°C e 2-bromo-6metilpiridina (41,0 mL, 360 mmols) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para 0°C e agitada nesta temperatura durante 15 minutos. Em um frasconete separado, sulfeto de dibutila (54,5 mL, 312 mmols) e iodeto de cobre(l) (34,3 g, 180 mmols) foram combinados e a mistura agitada durante 5 minutos até tornar-se homogênea. O éter (240 mL) foi adicionado, a solução resfriada para 0°C, e a solução de piridina
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190/443 do acima foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos a 0°C ponto no qual uma solução do acrilato (16,7 g, 120 mmols) em éter (120 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL), lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto de adição de Michael desejado como um óleo marrom (16,44 g; 59%).
[0299] Etapa 2: Uma mistura de produto de Etapa 1 (16,44 g, 70,8 mmols), cloreto de sódio (1,24 g, 21,2 mmols), água (1,42 mL), e DMSO (71 mL) foi agitada a 160°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada, MTBE (500 mL) foi adicionado, a fase orgânica lavada com água (4 x 400 mL), e secada sobre sulfato de sódio. O material cru foi dissolvido em HCI metabólico a 3,0 M (236 mL) e agitado a 50°C durante 60 horas. A mistura reacional foi lentamente saciada com bicarbonatO(s) de sódio, filtrada, e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (7,5% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (8,73 g; 59%).
[0300] Etapa 3: A uma solução do produto de etapa 2 (8,73 g, 42,1 mmols) em diclorometano (168 mL) a 0°C foi adicionado m-CPBA (19,9 g, 84,2 mmols, 75% em água) lentamente como um sólido durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 14 horas. A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH a 0,1 M, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O material cru foi redissolvido em diclorometano (84 mL), resfriada para 0°C, e TFAA (59 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi lentamente saciada com uma solução de Na2COs saturada e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). O material cru foi
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191/443 purificado por cromatografia de silica gel (0 a 75% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo vermelho (5,55 g; 59%).
[0301] Etapa 4: A uma mistura do produto de etapa 3 (5,55 g, 24,9 mmols), DPPA (6,42 g, 29,8 mmols), e tolueno (25 mL) foi adicionado DBU (4,46 mL, 29,8 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi purificada por cromatografia de silica gel (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (5,53 g; 89%).
[0302] Etapa 5: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao Exemplo 125 para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título como um sólido branco (33 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 11,86 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H),
8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), ESI EM [M+H]+ para C24H23N8O2, calculada 455,2, encontrada 455,3.
Exemplo 131: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]-3-meti I butírico
Figure BR112019014193A2_D0176
[0303] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,67 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,43 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C25H25N8O3, calculada 485,2, encontrada
485,3.
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192/443
Exemplo 132: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]-3-meti I butírico
HO [0304] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ 11,87 (br s, 1 H), 8,63 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H),
7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,23 (td, J = 8,0, 5,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,79 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 1,33 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C24H25FN7O3, calculada 478,2, encontrada 478,2.
Exemplo 133: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(2,3-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-metilbutírico
HO2C-a nh2 [0305] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,61 (s, 1 H), 7,93 - 7,85 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (dd, J =
7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,44 (s, 6H). EM [M+H]+ para C23H21F2N7O2, calculada 466,2, encontrada 466,3.
Exemplo 134: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -II }metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
ΗΟζΟ-λ NH2
CN
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193/443 [0306] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ 11,79 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H), 8,07 (ddd, J =
7,7, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,30 (s, 6H). EM [M+H]+ para C24H21FN8O2, calculada 471,2, encontrada 471,2.
Exemplo 135: Ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(2-cloro-3-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
Figure BR112019014193A2_D0177
[0307] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 10,71 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,99 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H),
7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37 (brs, 2H), 5,80 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,43 (s, 6H). EM [M+H]+ para C24H21CIN8O2, calculada 489,1, encontrada 489,2.
Exemplo 136: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-cianotolil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-3-met i I but ír ico
Figure BR112019014193A2_D0178
[0308] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes para fornecer 73 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,81 (s, 1H), 8,66 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,51
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194/443 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 7,27 (d, J =0,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada
469,3.
Exemplo 137: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(o-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-metilbutírico
HO2C—X nh2 [0309] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,59 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,12 (tt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (td, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,2,
7.1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (dt, J= 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,05 (p, J =
2.2 Hz, 1H), 1,44 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H22FN7O2, calculada 448,2, encontrada 448,3.
Exemplo 138: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-metilbutírico
HOzC—x __ Nh2 [0310] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,98 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,80 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1 H), 6,67 (s, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H22FN7O2, calculada 448,2, encontrada
448,3.
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195/443
Exemplo 139: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
HO
NH [0311] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,25 (ddt, J = 11,7, 7,8, 1,8 Hz, 1H),
8,21 - 8,12 (m, 1H), 7,97 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,80 (td, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dtd, J= 10,1,8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (dt, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1 H), 5,86 (s, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 3H), 1,41 (d, J = 1,4 Hz, 6H). ESI EM [M+H]+ para C23H21F2N7O2, calculada 466,2, encontrada 466,3.
Exemplo 140: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(2,5-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-metilbutírico
HO2C—X nh2 [0312] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,75 (s, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 2H), 7,79 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), ESI EM [M+H]+ para C23H21F2N7O2, calculada 466,2, encontrada 466,2.
Exemplo 141: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -II }metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
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Figure BR112019014193A2_D0179
[0313] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,57 (s, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m,1),
7,23 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 1,50 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C24H24CIN7O3, calculada 494,2, encontrada 494,2.
Exemplo 142: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-etoxifenil)-4-pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i l]-3-met i I but írico
Figure BR112019014193A2_D0180
[0314] Ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico (22 mg, 0,044 mmo) foi tomada em EtOH (1 mL) e EtONa em excesso foi adicionado. A reação foi agitada a 45°C durante a noite e em seguida saciada com ácido acético em excesso. Após evaporação dos solventes, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel (CH2Cl2/MeOH, 100:0 a 90:10) para fornecer 0 composto desejado (14 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) δ 8,61 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (dd, J=7,7 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=7,9, 7,7 Hz, 1H),
7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 6,27 (brs, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM [M-Η]- for C26H26N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 143: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid i n i l]-5-met i 1-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-3-met i I but ír ico
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197/443 ho2c
Μ
Figure BR112019014193A2_D0181
CN [0315] As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas como nos exemplos 114 e 125 respectivamente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,35 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,58 (s, 2H), 1,24 (s, 6H). EM [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada 469,3.
Exemplo 144: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-etilvalérico
NH
CN [0316] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,75 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 0,54 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EM [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,3.
Exemplo 145: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -II }metil)-2-piridil]-3-metil valérico
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Figure BR112019014193A2_D0182
[0317] Etapa 1: Uma mistura de cianoacetato de metila (24,8 g, 250 mmols), 2-butanona (112 mL, 1,25 mol), acetato de amônio (1,93 g, 25,0 mmols), e ácido acético (2,86 mL, 50,0 mmols) foi agitada a 75°C durante 4 horas. 2-butanona em excesso foi removida sob pressão reduzida e o material cru foi dissolvido em MTBE. A fase orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (aquoso) e secada com Na2SO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (23,53 g; 61%).
[0318] Etapas 2 a 5: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 130: óleo incolor (3,77 g, 25 %, 4 etapas).
[0319] Etapa 6: O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes para fornecer um sólido não totalmente branco (24 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,67 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 1H), 8,11 -8,05 (m, 1H), 7,67 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,57 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,57 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,35 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 0,50 (t, J = 8,0 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C25H24FN8O2, calculada 487,2, encontrada 487,3.
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Exemplo 146: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalérico
Figure BR112019014193A2_D0183
[0320] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOc/6) δ 8,78 (s, 1H), 8,65 - 8,58 (m, 1H), 8,51 - 8,45 (m, 1H), 8,03 (dt, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,81 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 1,71 (dq, J= 14,6, 7,3 Hz, 1H), 1,60 (dq, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,53 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI EM [M+H]+ para C25H25N8O2, calculada 469,2, encontrada 469,3.
Exemplo 147: ácido (S)-3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)4-pi ri m id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-3-met i I va lér ico ácido;
Exemplo 148: ácido (H)-3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)4-pi ri m id i η i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-3-met i I va lér ico
Figure BR112019014193A2_D0184
Figure BR112019014193A2_D0185
[0321] Etapa 1: 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-3-metilvalerato de metila obtido de Exemplo 145 foi separado por HPLC quiral (AD-H; Etanol + 0,5%
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DEA/CO2) para fornecer os ésteres quirais desejados como um sólido branco. Enantiômero 147A (170 mg, 45%) e enantiômero 148B (174 mg, 46%).
[0322] Etapa 2: A hidrólise dos ésteres enantioméricos (147A e 148B) similar ao Exemplo 125 produziu 0 composto do títulos (exemplo 147 e 148)
Exemplo 147: Sólido branco (86 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSOc/6) δ 11,83 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,12 8,05 (m, 1 H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 2,79 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1 H), 1,35 (s, 3H), 0,53 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI EM [M-H]- para C25H22FN8O2, calculada 485,2, encontrada 485,2.
Exemplo 148: Sólido branco (89 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSOc/6) δ 11,84 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H), 8,13-8,04 (m, 1H), 7,74 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 2,79 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,53 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI EM [M-H]- para C25H22FN8O2, calculada 485,2, encontrada 485,3.
Exemplo 149: ácido {1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclobutil}acético
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Figure BR112019014193A2_D0186
[0323] Etapa 1: A uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 5,4 mL, 13,5 mmols, 1,5 equivalente), em Et2Ü (4,5 mL) sob N2 a -78°C foi adicionado 2-bromo-6-metilpiridina (1,5 mL, 13,5 mmols, 1,5 equivalente) lentamente gota a gota. Em um frasconete separado, sulfeto de dibutila (2,6 mL, 13,5 mmols, 1,5 equivalente) e Cul (1,3 g, 6,8 mmols, 0,75 equivalente) foram combinados sob N2, agitados durante 15 minutos, e em seguida tomados em Et2Ü (11,3 mL) e resfriados para 0QC. Após 15 minutos, uma solução de 2-bromo-6-metilpiridina foi lentamente canulada no frasconete contendo sulfeto de dibutila e Cul. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos. Após este tempo, uma solução de cianociclobutilidenoacetato de metila (1,4 g, 9,0 mmols, 1,0 equivalente) em Et2Ü (9,0 mL) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. Após adição completa, a reação foi aquecida para temperatura ambiente. Após 20 horas a mistura reacional foi resfriada para 0°C e saciada pela adição de NH4CI aquoso saturado (50 mL). A mistura bifásica foi diluída com EtOAc (560 mL) e transferida para um funil separatório. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre
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MgSOzi, e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (1:9 EtOAc:hexanos->2:3 EtOAc:hexanos) para fornecer ciano[1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metila (535 mg, 24% de produção).
[0324] Etapa 2: Uma solução de ciano[1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metila (535 mg, 2,2 mmols, 1,0 equivalente) e NaCI (38 mg, 0,65 mmols, 0,3 equivalente) em DMSO (2,2 mL, 1,0 M) e H2O (45 pL) foi aquecida para 160°C durante 3,5 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com MTBE (10 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com MTBE (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->2:3 EtOAc:hexanos) para fornecer [1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetonitrila (161 mg, 39% de produção).
[0325] Uma solução de [1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetonitrila (161 mg, 0,86 mmols, 1,0 equivalente) em HCI a 3 M em metanol (2,9 mL, 0,3 M) foi aquecida para 60°C durante 8,5 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi tomado em CH2CI2 (10 mL) e lavado com 1:1 de H2O:NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SÜ4 concentrada em vácuo, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com MTBE (10 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com MTBE (2x10 mL). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (1:9 EtOAc:hexanos->2:3 EtOAc:hexanos) para fornecer [1 -(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metila (148 mg, 78% de produção).
[0326] Etapa 3: A uma solução de [1 -(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metila (148 mg, 0,67 mmols, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (2,7 mL, 0,25 M) a 0°C foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (154,9 mg,
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0,67 mmols, 1,0 equivalente). A reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e em seguida agitada durante 14 horas. Após conclusão, a reação foi carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna (0:1 de MeOH:CH2Cl2->1:9 de MeOHiChhCh) para fornecer N-óxido de [1 -(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metila (157 mg, 99% de produção).
[0327] A uma solução de metila [1 -(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de A/-óxido (157 mg, 0,67 mmols, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (1,3 mL, 0,5 M) a 0°C foi adicionado anidrido trifluoroacético (940 pL, 6,6 mmols, 10,0 equivalente). A solução foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e saciada com Na2COs a 2,0 M (5 mL). A mistura bifásica foi agitada a 0QC durante 1 hora e em seguida diluída com CH2CI2 (10 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com H2O (10 mL), em seguida secada sobre MgSCL e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0:1 de MeOH:CH2Cl2->1:9 de MeOHiChkCh) para fornecer {1 -[6-(hidroximetil)2-piridil]ciclobutil}acetato de metila: (128 mg, 82% de produção).
[0328] Etapa 4: A uma solução de {1 -[6-(hidroximetil)-2-piridil]ciclobutil}acetato de metila (128 mg, 0,55 mmols, 1,0 equivalente) em tolueno (1,1 mL, 0,5 M) foi adicionado azida de difenilfosforila (141 pL, 0,65 mmols, 1,2 equivalente), seguido por 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (98 pL, 0,65 mmols, 1,2 equivalente). A mistura resultante foi aquecida para 60 QC durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->3:7 EtOAc:hexanos) para fornecer {1-[6-(azidometil)-2-piridil]ciclobutil}acetato de metila (101 mg, 72% de produção) como um óleo incolor.
[0329] Etapa 5: O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 130, 1H RMN (400 MHz, acetona-cfô) 0 8,66-8,57 (m, 2H),
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8,52 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,83 - 7,72 (m, 2H),
7,47 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,79 (s, 2H),
3,31 (s, 1H), 2,58-2,45 (m,2H), 2,17-2,02 (m,2H), 1,88 (dd, J= 10,3, 5,5 Hz, 1H). ESI EM [M+H]+ para C25H22N8O2, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 150: ácido {1-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]ciclobuti I Jacético
Figure BR112019014193A2_D0187
[0330] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 149 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,66 (s, 1 H), 8,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,59 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H). ESI EM [M+H]+ para C25H21FN8O2, calculada 485,2, encontrada 485,3.
Exemplo 151: ácido {1-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]ciclobuti I Jacético
Figure BR112019014193A2_D0188
[0331 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 149 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, acetona-ofe) δ 8,80 (s, 1H), 8,16 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,88 (m,
2H), 7,81 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,98 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,62
- 2,45 (m, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,35 - 2,32 (m, 2H), 1,88 (dt, J =
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10,9, 5,3 Hz, 1H). ESI EM [M+H]+ para C26H24N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 152: ácido {3-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]tetra-hidrofur-3-il}acético
Figure BR112019014193A2_D0189
1. nBuLi
2. Cul, Bu2S
Figure BR112019014193A2_D0190
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0191
31% yield
Etapa 2
NaCI, DMSO/H2O
160 °C, 6 h
Figure BR112019014193A2_D0192
Figure BR112019014193A2_D0193
Me
Figure BR112019014193A2_D0194
Me
HCI/MeOH °C,3 h
MeO2C
MeO2C
16% over two steps
Etapa 4
Etapa 3 mCPBA, CH2CI2 °C to rt
Figure BR112019014193A2_D0195
Etapa 7 [0332] Etapa 1: Cul (8,57 g, 44,8 mmols, 1,5 equivalente) foi adicionado a um frasconete de fundo redondo e BU2S (13,5 mL, 77,5 mmols, 2,6 equivalente) foi em seguida adicionado. Em seguida, Et2Ü (70 mL) foi adicionado e a solução foi resfriada para 0°C. Em um frasconete separado, nBuLi (3,8 M em Et20, 89,5 mmols, 3,0 equivalente) foi resfriado para -78°C. Bromopicolina (10,2 mL, 89,5 mmols, 3,0 equivalente) foi em seguida adicionado puro. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos e em seguida tranferida por meio de cânula ao frasconete contendo CUI/BU2S. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a 0°C, em seguida uma solução do aceptor de Michael (5 g, 29,9 mmols,
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1,0 equivalente) em Et2Ü (37,5 mL, 0,8 M) foi adicionado por meio de cânula. A mistura resultante foi agitada durante 20 horas ao mesmo tempo em que lentamente aquecendo para temperatura ambiente. Após 20 horas, a mistura reacional foi resfriada para 0°C, saciada com NH4CI aquoso saturado, e diluída com EtOAc. Ar foi borbulhada através da mistura reacional durante 6 horas. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com EtOAc e CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x), salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (hexanos->80% hexanos/EtOAc->100% de EtOAc) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (488 mg, 6% de produção).
[0333] Etapa 2: Uma mistura do éster (488 mg, 1,88 mmols, 1,0 equivalente) e NaCI (33 mg, 0,56 mmols, 0,3 equivalente) em DMSO/H2O (100:1,3,75 mL, 0,5 M) foi aquecida para 160°C durante 6 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com H2O e EtOAc (1:1, 10 mL). As camadas foram separadas e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi usado sem outra purificação na Etapa 3.
[0334] Etapa 3: 0 resíduo cru obtido na Etapa 2 foi dissolvido em HCI a 3 N em MeOH (2,04 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e lavado com solução de NaHCOs aquoso saturado (3x), secado (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (gradiente de ChkCk/MeOH) para fornecer 0 produto (72,8 mg, 16% de produção durante dois etapas).
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207/443 [0335] Etapa 4: A uma solução resfriada em gelo da piridina (72,8 mg, 0,309 mmols, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (0,31 mL, 1 M) foi adicionado mCPBA (89 mg, 0,387 mmols, 1,25 equivalente). A solução resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavado com K2CO3 aquoso saturado, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo cru foi usado diretamente na Etapa 5 sem outra purificação.
[0336] Etapa 5: A uma solução do produto cru obtido na Etapa 4 em CH2Cl2(0,31 mL) foi adicionado TFAA (0,15 mL). A solução resultante foi agitada a 40°C durante 8 horas. Na conclusão da conversão ao éster de TFA, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi redissolvido em CH2Cl2(0,31 mL) e uma solução aquosa de Na2COs (2M, 0,31 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Na conclusão, a mistura reacional foi extraída com CH2CI2 (3x), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (gradiente de ChhCh/MeOH) para fornecer 0 produto (55 mg, 70% de produção durante dois etapas).
[0337] Etapa 6: A uma solução do álcool (55,0 mg, 0,219 mmols, 1,0 equivalente) em PhMe (0,23 mL, 0,9 M) em temperatura ambiente foi adicionado DPPA (0,06 mL, 0,263 mmols, 1,2 equivalente), seguido por DBU (0,04 mL, 0,263 mmols, 1,2 equivalente). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida a 40°C durante 4 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre silica (hexanos/EtOAc) para fornecer 0 produto como um óleo incolor pálido (31,6 mg, 52% de produção).
Etapas 7 e 8: realizadas de modo similar ao Exemplo 130,1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,84 (s,
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Η), 7,79 - 7,68 (m, 2Η), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,71 - 5,54 (m, 4H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 3H), 3,10 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,88 (d, J= 15,4 Hz, 1H),
2,50 - 2,27 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,73 min LC-EM, Método A, ESI EM [M-H+]_ para C25H23N8O3, calculada 483,2, encontrada 483,3.
Exemplo 153: ácido {3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]tetra-h idrof u r-3iljacético
Figure BR112019014193A2_D0196
[0338] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 152, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,72 (d, J= 1,1 Hz, 1H),
8.25 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,70 - 5,59 (m, 2H), 5,56 (s, 2H),
4.25 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,08-3,99 (m, 3H), 3,07 (d, J= 15,5 Hz, 1H),
2,86 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,26 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,73 min LC-EM, Método A, ESI EM [M+H+]’ for C25H22FN8O3, calculada 501,2, encontrada 501,3.
Exemplo 154: ácido {4-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]tetra-hidro-2H-piran-4iljacético
Figure BR112019014193A2_D0197
[0339] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 152, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 3H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
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7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 5,82 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,52 - 2,39 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,76 min LC-EM, Método A, ESI EM [M-H+]’ for C26H25N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 155: ácido {4-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }meti l)-2-piridi l]tetra-h idro-2H-pi ran4-il}acético
Figure BR112019014193A2_D0198
[0340] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 152, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,67 (s, 1H), 8,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H),
7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 2H),
3,62 - 3,52 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,52 - 2,37 (m, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-EM 2,76 min LC-EM, Método A, ESI EM [M-H+]_ for C26H24FN8O3, calculada 515,2, encontrada 515,3.
Exemplo 156: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]-4-meti I valérico
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Figure BR112019014193A2_D0199
TBSCI, Im
98%
Figure BR112019014193A2_D0200
Tolueno 0-25°C
71% methyl isobutyrate Cy2NH, BuLi [P(tBu)3Pd(p-Br)]2
Figure BR112019014193A2_D0201
OTBS
LiBH4 THF, 45 °C 84%
Etapa 3
Figure BR112019014193A2_D0202
Etapa 6
1)Pd/C, H2(atm),
MeOH
Etapa 5
EtO2C. 1 -OH
Me Me
DPPA
DBU, toluene
92%
Figure BR112019014193A2_D0203
2) TBAF, THF 94%
Figure BR112019014193A2_D0204
Figure BR112019014193A2_D0205
CuSO4.5H2O Ascorbato de Na
2) LiOH
Etapa 8 [0341] Etapa 1: (6-bromo-piridin-2-il)metanol (75,0 g, 399,0 mmols, 1,0 equivalente) e imidazol (29,9 g, 439 mmols, 1,1 equivalente) foram combinados em CH2CI2 (800 ml, 0,5 M). TBSCI (66,3 g, 439 mmols, 1,1 equivalente) foi adicionado em porções à solução a 0°C, que imediatamente forma um precipitado branco. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos, ponto no qual consumo de material de partida foi confirmado por TLC e LCMS. A mistura reacional foi filtrada para remover cloreto de imidazólio, e 0 sólido lavado com uma porção única de CH2CI2 (100 ml). Metanol (100 ml) foi adicionado ao filtrado, e foi concentrado em um óleo turvo, fenino, dos quais mais sais precipitam durante concentração. Esta mistura cru foi filtrada através de um tampão de 3 polegadas de silica gel com 750 mL de 15% de acetato de etila em hexanos. O filtrado foi concentrado a um óleo fino (121,5 g, 100,8% de produção).
[0342] Etapa 2: Dicicloecilamina (9,08 ml, 9,95 g, 54,9 mmols, 1,3 equivalente) foi colocada em um frasco de base redonda de 500 ml de
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211/443 gargalos secado por chama e diluída com 100 mL de tolueno anidroso. A solução resultante foi resfriada para 0°C, e n-BuLi (20,76 ml, 2,5 M em hexanos, 1,23 equivalente) foi adicionado gota a gota, e a reação foi agitada durante 20 minutos nesta temperatura. Isobutirato de metila (5,40 ml, 4,80 g, 46,84 mmols, 1,11 equivalente) foi em seguida adicionado gota a gota durante um período de 20 a 30 minutos. A adição lenta nesta etapa é crítica para evitar a autocondenação do isobutirato. A solução foi agitada durante mais 30 minutos antes da adição da bromopiridina de partida (12,76 g [~11 ml], 42,2 mmols, 1,0 equivalente) durante 1 minuto. A solução torna-se um material marrom avermelhado escuro na adição da piridina. Após esta adição, o frasconete de reação foi evacuado e carregado novamente com nitrogênio x3. Os períodos prolongados (~1-2 minuto) de vácuo são recomendados por preparação Hartwig. Após esta etapa, dímero [P(tBu)sPd(p-Br)]2 de bromo(tri-tercbutilfosfina)paládio(l) foi adicionado sob um fluxo de nitrogênio (24,8 mg, 0,032 mmols, 0,00076 equivalente), momento após o qual a reação foi selada, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 1 hora. Neste ponto, uma carga adicional de catalisador foi adicionada (27,6 mg, 0,036 mmols, 0,00084 equivalente) e a reação foi agitada mais 4 horas. Houve conversão completa do brometo de partida, desse modo uma carga adicional de catalisador (27,6 mg) foi adicionada, e a reação foi agitada durante a noite. Conversão incompleta após mais 14 horas. A reação foi extinta por diluição com terc-butil éter de metila (100 ml) seguido por gota a gota adição de HCI a 1,0 N aquoso (70 m). O sólido resultante foi filtrado, e a camada aquosa foi removida da solução bifásica resultante. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada. O óleo de reação cru foi cromatografado em silica gel (5-20% acetato de etila/hexanos) para produzir um óleo amarelo claro (9,64 g, 29,85 mmols, 71 % de produção).
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Note: Em larga escala (-100 mmols), a adição gota a gota de metila isobutirato foi experimentada com uma adição em funil. A adição do isobutirato puro nesta escala foi uma conclusão, visto que a taxa de adição mais lenta do funil de adição foi muito rápida para este contexto. A adição muito rápida do isobutirato resulta na formação do subproduto A (mostrado abaixo) que pode unicamente ser separado por cromatografia de coluna após a etapa de redução de L1BH4.
MeO
OTBS
Mé
Me Me
Subproduto A [0343] Etapa 3: O material de partida de piridil éster (9,64 g, 29,85 mmols, 1,0 equivalente) foi colocado em 60 mL de THF anidroso (0,5M) e resfriado para 0°C. Boroidreto de lítio (57,7 ml, 2,0 M em THF, 115,4 mmols, 4 equivalentes) foi adicionado gota a gota por um funil de adição, momento após o qual a reação foi aquecida para temperatura ambiente e em seguida aquecida para 45°C durante 6 horas. Na conclusão da reação, a reação foi resfriada para 0°C e saciada por adição gota a gota de NH4CI aquoso saturado. Água foi intermitentemente adicionada quando a formação de sal impediu a agitação da mistura reacional. Após 0 saciamento total do boroidreto restante, a reação foi diluída com água para dissolver completamente qualquer sal, e a reação foi extraída x2 com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto de óleo cru foi carregado úmido em uma coluna de silica e cromatografado com um gradiente de 5 a 20% de acetato de etila/hexanos. Isolou-se 7,2 gramas de óleo claro (84% de produção).
[0344] Etapa 4: Ao material de partida alcoólico (11,5 g, 38,8 mmols, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (155 ml, 0,25 M) em temperatura ambiente foi adicionado periodinano de Dess Martin (18,16 g, 42,68 mmols, 1,1 equivalente). A reação foi concluída após 15 minutos. Na
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213/443 conclusão, a reação foi resfriada para 0°C e 200 mL de uma mistura de 1:1 de bicarbonate de sódio saturado e tiossulfato de sódio saturado foi adicionado lentamente à mistura reacional. No aquecimento para 25°C, ocorre suave desgaseificação, devido à protonação do bicabonato— esta evolução de gás ocorrerá violentamente se a reação for agitada vigorosamente antes de uma quantidade significante do subproduto de ácido acético ser saciada. Na neutralização total do ácido acético, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi lavada x1 com outra porção de CH2CI2. A fase orgânica combinada foi lavada x1 com NaHCOs saturado, x1 com água, com x1 salmoura, e concentrada. Na concentração, os sais formaram-se no óleo de reação cru. Ela foi filtrada através de um tampão de silica curto com uma solução de 20% de acetato de etila em hexanos, e concentrada a um óleo amarelo claro (10,88 g, 96% de produção).
[0345] Etapa 5: Fosfonoacetato de trietila (4,15 ml, 4,69 g, 20,9 mmols, 1,1 equivalente) foi colocado em THF (69 ml, 0,3 M) e resfriado para 0°C. NaH (836 mg, 20,9 mmols, 1,1 equivalente, 60% em óleo mineral) foi adicionado em porções cuidadosamente à solução resultante, e a mistura foi agitada durante 5 minutos para permitir a desprotonação complete do fosfonoacetato. O aldeído de partida (5,59 g, 19,0 mmols) foi em seguida adicionado como uma solução em THF (19 ml, 1,0 M). A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite (~14h). Na conclusão da reação, a reação foi concentrada diretamente em celita e colocada em coluna com silica gel (0 a 20% de acetato de etila/hexanos). Isolou-se 6,91 g de óleo claro (100% de produção).
[0346] Etapa 6: Paládio em carbono (10% em peso, 689 mg, 10% em peso equivalentes) foi colocado em um frasconete de 100-ml equipado com barra de agitação. O frasconete foi evacuado e carregado
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214/443 novamente com gás de nitrogênio três vezes, antes da adição de material de partida (6,89 g, 19,0 mmols) em uma solução de metanol (0,5M, 38 ml). A solução foi pulverizada com gás de hidrogênio durante dez minutos, e em seguida agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 4 horas. A reação foi monitorada por LCMS (íon de SM m/z364, produto m/z366). Nenhum novo pico por LCMS ou nova mancha por TLC foi observado, desse modo LCMS ou HRMN é requerido para monitorar 0 progresso da reação. Após 0 consumo complete do material de partida, a reação foi filtrada através de um tampão curto de silica gel, que foi em seguida enxaguado com uma solução de 1:1 de metanoLChhCh. A solução foi em seguida concentrada e tomada na etapa seguinte sem outra purificação. O material de partida (6,94 g, 19,0 mmols, 1,0 equivalente) foi dissolvido em THF (19 ml, 1,0 Μ). A solução resultante foi resfriada para 0°C, e fluoreto de tetrabutilamônio (19,0 ml, 1,0 M em THF, 1,0 equivalente) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, e a transformação foi concluída dentro de 15 minutos. A mistura reacional foi carregada diretamente em Celita, e colocada em coluna (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para produzir 4,46 gramas de um óleo claro (94% de produção, 2 etapas). [0347] Etapa 7: O álcool de partida (4,46 g, 17,77 mmols, 1,0 equivalente) foi dissolvido em tolueno (23,3 ml, 0,8 Μ). A esta solução, azida de difenilfosforila (4,62 ml, 5,87 g, 21,32 mmols, 1,2 equivalente) foi adicionada, seguida pela adição de DBU (3,21 ml, 3,25 g, 21,32 mmols, 1,2 equivalente). A solução resultante tornou-se instantaneamente turva alguns segundos após a adição completa de DBU, acompanhada por um exoterma moderado. Este exoterma é aceitável em escalas pequenas, mas pode ser inseguro em largas escalas—ele é recomendado para resfriar a solução de reação para 0°C antes da adição de DPPA e DBU em largas escalas. A reação foi deixada agitar durante 14 horas em temperatura ambiente, tempo no qual a reação foi considerada completa no
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215/443 consume total do éster de fosfato de piridila. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. Os materiais orgânicos foram separados, lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de sódio. A mistura reacional crua foi colocada em coluna em silica gel (10% de acetato de etila/hexanos, isocrático) para produzir 4,77 g do produto azida como um óleo fino, claro (97% de produção).
[0348] Etapa 8: Um frasconete de fundo redondo foi carregado com a azida (414 mg, 1,5 mmols), a alcina (375 mg, 1,5 mmols), CuSO4,5H2O (19 mg, 5 %mol) e ascorbato de sódio (59 mg, 20%mol). Uma mistura de terc-butanol e água de 2:1 (mL) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida para 65C. Após consumo total dos materiais de partida como julgado por LCMS (2 horas), a mistura foi diretamente carregada em uma coluna de silica e purificada por cromatografia rápida (hexanos/ acetato de etila 0 a 100%) para fornecer o aduzido desejado em 97% de produção como um sólido pálido amarelo (750 mg). O éster de etapa a (750 mg, 1, 46 mmols) foi dissolvido em THF (8 mL) e a solução resultante foi vigorosamente agitada. Uma solução de hidróxido de lítio (1M, 3,0 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada a 35°C até o consumo total do éster de partida (12 horas). O meio foi resfriado para temperatura ambiente e ácido acético em excesso (0,6 mL) foi adicionado para extinguir a mistura reacional. Após agitação durante 10 minutos, silica (15 gramas) foi adicionada e a reação foi evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (CH2CI2/0,1 % de ácido acético em acetato de etila 0 a 100%) para fornecer 0 ácido desejado em 73% de produção como um sólido branco (530 mg). 1H RMN (400 MHz, acetona-c/e) δ 8,61 (s, 1H), 8,16 (s, J= 7,8 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,23 (brs, 2H), 5,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,85 (brs, 4H), 1,34 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C26H26N8O3, calculada 499,2, encontrada
499,3.
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Exemplo 157: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-metil valérico
Figure BR112019014193A2_D0206
[0349] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,92 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,96 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J= 7,7, 2,7 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 2,01-1,93 (m, 4H), 1,30 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C25H24N8O2 calculada 469,2, encontrada
469,3.
Exemplo 158: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-cianotolil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met I l)-2-pi rid I l]-4-met 11 va lér ico
Figure BR112019014193A2_D0207
[0350] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156 para fornecer 65 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 11,93 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,80 - 7,73 (m, 2 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 5,81 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,94 - 1,84 (m, 4 H), 1,28 - 1,20 (m, 6 H). ESI EM [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,2.
Exemplo 159: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -II }metil)-2-piridil]-4-metil valérico
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217/443 ho2c
MeMe
Figure BR112019014193A2_D0208
CN [0351 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,67 (s, 1 Η), 8,29 (dd, J = 7,2,
7,2 Hz, 1 Η), 8,07 (dd, J= 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =7,7, 7,7 Hz, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,56 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (brs, 2H), 5,80 (s, 2H), 1,87 (brs, 4H), 1,21 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C25H23FN8O2, calculada 487,2, encontrada
487,3.
Exemplo 160: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-metilvalérico
HO
Cl [0352] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156, 1H RMN (400 MHz, acetona-c/6) δ 8,62 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,0, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 2H),
7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 1,96 (d, J = 1,0 Hz, 4H), 1,34 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C24H23CI2N7O2, calculada 512,1, encontrada 512,2.
Exemplo 161: 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-metil valérico ácido ho2c
Cl
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218/443 [0353] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 11,31 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 4H), 1,34 (s, 6H). ESI EM [M+H]+ para C25H26CIN7O3, calculada 508,2, encontrada 508,2.
Exemplo 162: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]-4-meti I valérico
Figure BR112019014193A2_D0209
[0354] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 156, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,01 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H),
7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 11,5, 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
1,96 - 1,82 (m, 4H), 1,24 (s, 6H). ESI EM [M-H]- for C25H25FN7O3, calculada 490,2, encontrada 490,2.
Exemplo 163: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-etoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i l]-4-met i I va lérico
Figure BR112019014193A2_D0210
[0355] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 142, 1H RMN (400 MHz, acetona-c/6) δ 8,61 (s, 1H), 8,20 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,24 (brs, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz,
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3H), 1,36 -1,26 (m, 2H), 1,34 (s, 6H). EM [M+H]+ para C27H28N8O3, cal culada 513,2, encontrada 513,3.
Exemplo 164: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclo-hexanocarboxílico Exemplo 165: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclo-hexanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0211
Na Ascorbate
2) LiOH, THF: H2O
Figure BR112019014193A2_D0212
[0356] Etapa 1: Uma solução de 2-bromo-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]óxi}metil)piridina (1,1 g, 3,6 mmols, 1,0 equivalente), ácido 4etoxicarbonil-1-cicloexonilborônico (1,0 g, 3,6 mmols, 1,0 equivalente), e K2CO3 (1,2 g, 10,7 mmols, 3,0 equivalente) em 9:1 dioxano/HEO (18 mL, 0,2 M) foi pulverizado com N2 durante 10 minutos. Após este tempo, Pd(PPhs)4 (206 mg, 0,18 mmols, 0,05 equivalente) foi adicionado e a mistura reacional aquecida para 90QC durante 22 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (40 mL), transferida para um funil separatório e lavado com H2O (40 mL). A fase orgânica foi
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220/443 coletada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e concentrados em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->3:17 EtOAc:hexanos) para fornecer o composto do título (590 mg, 44% de produção) como um óleo incolor.
[0357] Etapa 2: Uma solução do produto acima (590 mg, 1,6 mmols, 1,0 equivalente) em etanol (5,2 mL, 0,3 M) foi purgado com N2 durante 5 minutos e em seguida PtO2 (36 mg, 0,16 mmols, 0,1 equivalente) foi adicionado. A suspensão foi hidrogenada sob atmosfera de H2 (balão) durante 4 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada sobre celita, a massa de filtro lavada com EtOH (2x10 mL), e 0 filtrado concentrado em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0:1 de EtOAc:hexanos->1:9 EtOAc:hexanos) para fornecer 0 produto (270 mg, 46% de produção) como um óleo incolor.
[0358] Etapa 3: 0 composto protegido por TBS de etapa 2 (270 mg, 0,71 mmols, 1,0 equivalente) foi tomado em TBAF a 1,0 M em THF (1,4 mL, 1,4 mmols, 2,0 equivalente) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna (1:1 EtOAc:hexanos->1:0 EtOAc:hexanos) para fornecer 4-[6-(hidroximetil)2-piridil]ciclo-hexanocarboxilato de etila (156 mg, 83% de produção) como um óleo amarelo.
[0359] Etapa 4: A uma solução de 4-[6-(hidroximetil)-2-piridil]ciclohexanocarboxilato de etila (156 mg, 0,59 mmols, 1,0 equivalente) em tolueno (1,2 mL, 0,5 M) foi adicionado azida de difenilfosforila (150 pL, 0,71 mmols, 1,2 equivalente), seguido por 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-
7-eno (110 pL, 0,71 mmols, 1,2 equivalente). A mistura resultante foi aquecida para 60QC durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida carregada diretamente em S1O2 e purificada por cromatografia de coluna
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221/443 (1:9 EtOAc:hexanos->3:7 EtOAc:hexanos) para fornecer 4-[6-(azidometil)-2-piridil]cicloexanocarboxilato de etila (120 mg, 71% de produção) como um óleo amarelo.
[0360] Etapa 5: Os compostos alvo foram preparados em um modelo similar ao Exemplo 125 e cis / trans isômeros foram separados por HPLC de fase reversa. O primeiro composto arbitrariamente designouse como trans isômero e o segundo eluiu como cis isômero.
Figure BR112019014193A2_D0213
Exemplo 164:1H RMN (400 MHz, acetona-cfô) δ 8,68 - 8,58 (m, 2H),
8,53 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 7,29 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,74 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 4H), 1,60 (tt, J= 24,6, 12,6 Hz, 4H). ESI EM [M+H]+ para C26H24N8O2, calculada 481,2, encontrada 481,3.
Figure BR112019014193A2_D0214
Exemplo 165:1H RMN (400 MHz, acetona-cfô) δ 8,70 - 8,58 (m, 2H),
8,53 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 6,42 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 2,70 (p, J = 4,3 Hz, 1H), 2,18 (dd, J= 13,5, 3,7 Hz, 2H), 2,06 (d, J=2,2 Hz, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 3H). ESI EM [M+H]+ para C26H24N8O2, calculada 481,2, encontrada 481,3.
Exemplo 166: ácido 4-{1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]etil}ciclo-hexanocarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0215
Figure BR112019014193A2_D0216
[0361] Etapa 1: A uma solução de derivado de ácido ciclo-hexilcarboxílico (950 mg, 5,1 mmols) em 10 mL de CH2CI2 foi adicionado oxilcloreto (0,48 mL, 5,61 mmols) gota a gota seguido por uma gota de DMF. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 cloreto de ácido cru foi usado na reação de acilação. Em um frasconete separado, nBuLi a 2,5M (2,8 mL, 6,96 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução fria a -78°C de derivado de bromopiridina (2,0 g 6,63 mmols) em 22 mL de THF e agitada durante 15 minutos. Uma solução de CuCN (653,5 mg, 7,3 mmols) e LiCI (619 mg, 14,6 mmols) em 7 mL de THF foi em seguida adicionada e agitada durante 15 minutos. A esta mistura reacional foram adicionados 5 mL de solução de THF de cloreto de ácido preparado acima gota a gota a -78°C. A reação foi em seguida gradualmente aquecida para temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinta com NH4CI e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica misturada foi secada sobre Na2SO4, con
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223/443 centrada e purificada por cromatografia de silica gel para produzir o produto desejado (500 mg, 25%).
[0362] Etapa 2: em um frasconete seco KOtBu (172 mg, 1,53 mmols) foi suspenso em 3,5 mL de THF seco. A suspensão foi resfriada para 0 °C e adicionada brometo de metiltrifenilfosfônio (548 mg, 1,53 mmols). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À mistura reacional amarela acima foi adicionada uma cetona de solução de THF de 1 mL (500 mg, 1,3 mmols) obtida da etapa 1 a 0°C. A reação foi em seguida gradualmente aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com NaHCOs saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica misturada foi secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para produzir o produto desejado (276 mg, 55%).
[0363] Etapa 3: O alceno de etapa 2 (276 mg, 0,7 mmols) foi dissolvido em MeOH e a ele adicionou-se 2 gotas de HOAc. A solução foi estimulada com N2 e a ela adicionado PtÜ2 (16 mg, 0,07 mmols). O frasconete de reação foi selado, purgado com H2 e agitado em temperatura ambiente sob pressão de H2 de 1 atm durante 1 hora. O catalisador de Pt foi removido por filtragem e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O material cru foi redissolvido em 3 mL de THF e foi adicionado 0,8 mL de TBAF a 1M. Após 3 horas, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 material cru foi purificado por cromatografia de silica gel para obter 0 álcool desejado (126 mg, 70% em 2 etapas).
[0364] Etapa 4: A uma mistura do produto de etapa 3 (133 mg, 0,5 mmols), DPPA (0,13 mL, 0,58 mmols) em CICH2CH2CI (1 mL) foi adicionado DBU (0,087 mL, 0,58 mmols). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi purificada por cromatografia de silica gel para fornecer a azida desejada como um óleo incolor (124 mg; 82%).
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224/443 [0365] Etapa 5: O composto do título foi sintetizado similarmente ao Exemplo 125, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 11,99 - 11,82 (m, 1H), 8,70 - 8,63 (m, 1H), 8,59 - 8,51 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H),
7,97 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 2,57 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 1 H), 1,82 (t, J = 16,0 Hz, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,32 - 1,01 (m, 5H), 0,98 0,72 (m, 2H). ESI EM [M+H]+ para C28H28N8O2, calculada 509,2, encontrada 509,3.
Exemplo 167: 4-{(R)-1-[6-(hidroximetil)-2-piridil]etil}ciclo-hexanocarboxilato de metila
Exemplo 168: 4-{(S)-1 -[6-(hidroximetil)-2-piridil]etil}ciclo-hexanocarboxilato de metila
Figure BR112019014193A2_D0217
Figure BR112019014193A2_D0218
OH
Me
Enantiômero 2: ee = 99% [0366] Etapa 1: Dois enantiômeros foram separados usando-se uma coluna de AD-H quiral (L = 250 mm, ID = 30 mm, tamanho de partícula de 5 μηπ). Fase móvel: MeOH/CO2, Taxa de fluxo (g/minuto): 80, Taxa de fluxo do cossolvente (mL/min): 10,4, Enantiômero 1: Produção = 37%; ee = 98%; Enantiômero 2: Produção = 38%; ee = 99%. A estereoquímica absoluta foi arbitrariamente designada.
Exemplo 169: ácido 4-[(H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]eti l]ciclo-hexanocarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0219
[0367] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 125 das azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 7,76-7,63 (m, 3H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,30-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,75 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (dq, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 2,24-
2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 1,37 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,97 - 0,80 (m, 1H). ESI EM [M+H]+ para C29H30N8O3, calculada 539,2, encontrada 539,3.
Exemplo 170: ácido 4-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]eti l]ciclo-hexanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0220
[0368] O composto do título foi preparado de modo similar ao Exemplo 125 das azida e alcina correspondentes.1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ 11,97 (br s, 1H), 8,65 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,94
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226/443 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,59 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,73 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 1H),
1,34 - 1,04 (m, 6H), 0,99 - 0,74 (m, 2H). ESI EM [M+H]+ para C29H31N8O3, calculada 539,2, encontrada 539,3.
Exemplo 171: ácido 2-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclopentanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0221
BuLi, B(OMe)3
THF,
-78 °C to 25 °C 18h
Etapa 1 (MeO)2B
Figure BR112019014193A2_D0222
OTBS
Pd(PPh3)4, N32CO3
CO2Et
Figure BR112019014193A2_D0223
OTf
Tolueno, 75°C, 2h
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0224
Etapa 6 [0369] Etapa 1: O derivado de bromopiridina (2,22 g, 7,3 mmols) foi dissolvido em THF (7,3 ml) e adicionado gota a gota a uma solução de η-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,52 ml, 8,8 mmols) resfriado para -78°C. Após agitação durante 30 minutos, trimetilborato (0,68 ml, 8,8 mmols) foi adicionado, a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A solução resultante foi concentrada e usada sem outra purificação.
[0370] Etapa 2: O produto cru de etapa 1 (7,3 mmols) foi dissolvido em tolueno (3,0 ml). O derivado de triflato (200 mg, 0,73 mmols) foi adicionado, e a solução foi desgaseificada separando-se pulverizando-se com nitrogênio durante dois minutos. Pd(PPhs)4 (13,0 mg, 0,011 mmols) e Na2COs (2M aquosos, 0,44 ml, 0,88 mmols) foram adicionados, e a
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227/443 reação foi selada sob nitrogênio e aquecida para 75°C durante duas horas. A reação foi em seguida concentrada e usada também sem purificação.
[0371] Etapa 3: O produto cru de etapa 2 (7,4 mmols) foi dissolvido em THF (7,4 ml) e TBAF (1,0 M em THF, 7,4 ml, 7,4 mmols) foi adicionado a 25°C. A reação foi agitada durante 5 horas, concentrada em Celita, e purificada por cromatografia rápida sobre silica gel (acetato de etila /hexanos 10% a 20%). Produção: 253 mg (14%, 3 etapas).
[0372] Etapa 4: O álcool benzílico isolado na Etapa 3 (294 mg, 1,19 mmols) foi combinado com PtO2 (27 mg, 0,12 mmols) em metanol (12 ml) e a solução resultante foi pulverizada com hidrogênio durante cinco minutos. A reação foi selada e agitada vigorosamente durante três horas. A solução de reação foi concentrada em Celita e o material cru foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (acetato de etila/hexanos 10% a 50%). Produção: 198 mg, (67%).
[0373] Etapa 5: O produto de álcool benzílico de etapa 4 (198,2 mg, 0,80 mmols) foi dissolvido em tolueno (1,0 ml) e resfriado para 0°C antes da adição sequencial de DPPA (0,21 ml, 0,96 mmols) e DBU (0,15 ml, 0,96 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Na conclusão, a reação foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi coletada e concentrada em celita. O material cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 0% a 20%). Produção: 207 mg (95%). [0374] Etapa 6: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer o composto do título.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,90 (s, 0,5H) 8,70 (s, 0,5H), 8,44-
8,39 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 3H), 7,31-7,21 (m, 2H), 5,76 (brs, 0,5H), 5,70-5,57 (m, 2H), 5,37 (brs, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,26 (ddd, J= 7,1,7,1 7,1 Hz, 0,5H), 2,90 (ddd, J =
9,3, 9,3, 9,3 Hz, 0,5H), 2,36-1,75 (m, 5H). ESI EM [M+H]+ para
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228/443
C25H22N8O2, calculada 467,2, encontrada 467,3;
Exemplo 172: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclopentanocarboxilico
Figure BR112019014193A2_D0225
2. LiOH, THF
Etapa 3 [0375] Etapa 1. Uma mistura de boronate (830 mg, 1,95 mmols), triflato de vinila (mistura de 1:1 de regioisômeros, 432 mg, 1,5 mmols), tetracis paládio (69 mg, 4% em mol) em tolueno desgaseificado (4,5 mL) e carbonato de sódio (2 M, 1,2 mL) foi aquecida para 75°C durante 2 horas. Após preparação usual e cromatografia sobre silica gel (hexanes /EtOAc 100:0 a 80:20) 0 produto acoplado foi obtido (366 mg, 68%). O produto (366 mg, 1,0 mmols) foi dissolvido em THF (2 mL) e ácido acétio (10 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 1,2 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para fornecer 0 álcool primário (171 mg, 69%).
[0376] Etapa 2. A mistura de alceno (170 mg, 0,69 mmols) foi apreendida em EtOH desgaseificado (2 mL) e AcOH (30 pL). PtÜ2 (5 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada em uma atmosfera de H2. Após 4 horas em temperatura ambiente a mistura foi filtrada sobre celita, evaporada para secura e purificada por cromatografia sobre silica gel (hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para fornecer 0 ciclopentano reduzido (77
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229/443 mg, 45%). A etapa azidação foi realizada de acordo com o exemplo 79 para fornecer o derivado de azida desejado (82 mg, 96%).
[0377] Etapa 3. As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer o composto do título como uma mistura de 95:5 de diastereoisômeros. O isômero menor não é descrito aqui. 1H RMN (400 MHz, Acetona-cfô) δ 8,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 - 8,48 (m, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,50 (brs, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,45 - 3,27 (m, 1H), 3,09 - 2,92 (m, 1H), 2,44-2,18 (m, 2H), 2,17-1,94 (m, 4H). EM [M+H]+ para C25H22N8O2, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 173: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-hidroxiciclopentanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0226
[0378] Etapa 1. n-BuLi (2,5M em hexanos, 1,2 mL, 3 mmols) foi adicionado a uma solução de brometo a -78°C (903 mg, 3 mmols) em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de uma solução de cetona (460 pL, 3 mmols) ser adicionada. Após mais uma hora, a reação foi extinta com NH4CI(Sat.). A cromatografia sobre silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) forneceu 0 álcool terciário (680 mg, 60%).
[0379] O sililéter (680 mg, 1,8 mmols) foi dissolvido em THF (2 mL)
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230/443 e ácido acético (20 μΙ_) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 2,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual, o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 70:30) para fornecer o álcool primário (274 mg, 57%).
[0380] Etapa 2. Esta etapa foi realizada de acordo com exemplo 172 para fornecer a azida alvejada (281 mg, 94%).
[0381 ] Etapa 3. A cicloadição foi realizada em um modelo similar ao etapa 6 de exemplo 1 e a hidrólise do éster subsequente similar ao exemplo 125 produziu mistura 3:1 de diastereoisômeros. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/e) δ 8,79 (s, 0,25H, diastereoisômero menor), 8,65 (s, 0,75H, diastereoisômero maior), 8,57 (s, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 1H), 7,96
- 7,86 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 0,25H, diastereoisômero menor), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 0,75H, diastereoisômero maiorr), 6,52 (brs, 0,5H, diastereoisômero menor), 6,32 (brs, 1,5H, diastereoisômero maiorr), 5,85 (s, 2H),
3,27 - 3,17 (m, 0,25H, diastereoisômero menor), 3,18 - 3,08 (m, 0,75H, diastereoisômero maior), 2,64 - 2,10 (m, 5H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,95
- 1,82 (m, 1H). EM [M+H]+ para C25H22N8O3, calculada 483,2, encontrada 483,3.
Exemplo 174: ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-hidroxiciclobutanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0227
[0382] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 173. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,9 Hz,
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231/443
Η), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,24 (brs, 2H), 5,91 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 2H), 2,63 - 2,47 (m, 2H). EM [M+H]+ para C24H20N8O3, calculada 469,2, encontrada 469,3.
Exemplo 175: ácido {4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-hidróxi-1 -piperidiljacético
Figure BR112019014193A2_D0228
[0383] Etapa 1. n-BuLi (2,5M em hexanos, 2,1 mL, 5,5 mmols) foi adicionado a uma solução de brometo a -78°C (1,5 g, 5 mmols) em THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de uma solução de cetona (996 mg, 5 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota. Após mais uma hora, a reação foi extinta com NH4CI(sat.). Cromatografia sobre silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 to 80:20) forneceu 0 álcool terciário (1,3 g, 62%).
[0384] O sililéter (1,3 g, 3,1 mmols) foi dissolvido em THF (6 mL) e ácido acético (40 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 to 50:50) para fornecer 0 álcool primário (850 mg, 89%).
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232/443 [0385] Etapa 2. Esta etapa foi realizada de acordo com exemplo 172 para fornecer a azida alvejada (790 mg, 87%).
[0386] Etapa 3. A uma mistura de alcina (66 mg, 0,3 mmol) e azida (100 mg, 0,3 mmol) em /BuOH/H2O (2/1, 1 mL) foram adicionados CuSO4 (2,4 mg) e ascorbato de sódio (12 mg). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura crua foi diretamente carregada em silica e purificado por cromatografia de coluna (hexanos /EtOAc 100:0 a 0:100) para fornecer o cicloaduzido (160 mg, 96%). A amina protegida por Boc (78 mg) foi apreendida em TFA (0,2 mL) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A evaporação dos voláteis deu origem ao sal de TFA de amina (77 mg, quant.).
[0387] Etapa 4. O sal de TFA de amina (77 mg) foi dissolvido em THF (1 mL) e trietilamina (0, 3mL) foi adicionada seguido por bromoacetato de etila (60 pL). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e em seguida purificada por cromatografia de coluna sobre silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 60:40) para liberar a amina alquilada (74 mg, quant). O éster desse modo obtido (65 mg) foi dissolvido em THF (1,5 mL) e LiOH (1M, 0,4 mL) foi adicionado. Após agitação vigorosa a 40°C durante 3 horas, a reação foi extinta por adição de ácido acético (0,2 mL) e o cru foi apreendido diretamente em silica para purificação de coluna (CH2Cl2/MeOH 100:0 a 70:30) para liberar o ácido alvejado (70 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,96 (brs, 2H), 5,81 (s, 2H),
3,28 (s, 1H), 3,18-2,90 (m, 4H), 2,35-2,24 (m, 2H), 1,60 (d, J= 13,7 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C26H25N9O3, calculada 512,5, encontrada:
512,3,
Exemplo 176: ácido {4-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]- 1H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-1 -piperidiljacético
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Figure BR112019014193A2_D0229
[0388] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 125 da azida e alcina correspondentes.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,55 - 8,49 (m, 1H), 8,47 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 1 H), 7,32 (dd, J =
7,9, 4,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,11 (d, J= 36,7 Hz, 5H),
2,15 (q, J= 15,6, 13,3 Hz, 5H); ESI MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 177: ácido [6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0230
[0389] Etapa 1: A uma solução da aminopiridina (604 mg, 4,06 mmols) e imidazol (332,3 mg, 4,88 mmols) em cloreto de metileno (8 ml) foi adicionado TBSCI (736,9 mg, 4,88 mmols). A reação foi agitada em
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234/443 temperatura ambiente durante três horas. A reação foi filtrada e concentrada em celita, e o material cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 20 a 40%). O sólido cristalino branco resultante foi levado para a etapa seguinte assumindo 100% de produção.
[0390] Etapa 2: O produto protegido por TBS cru de etapa 1 (4,06 mmols) foi colocado em um frasconete equipado com um septo de liberação de pressoa, ao qual foram adicionados K2CO3 (673 mg, 4,87 mmols) e acetona (3,2 ml). Bromoacetato de metila (384 μΙ, 4,06 mmols) foi adicionado e a solução foi aquecida para refluxo durante 20 horas. Uma porção adicional de bromoacetato de metila (192 μΙ, 2,03 mmols) foi adicionada, e a reação foi aquecida durante mais 22 horas. Na conlusão, a reação foi dividida entre acetato de etila e NaHCOs saturado, a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A solução resultante foi concentrada em celita e purificada por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 0% a 10%). Produção: 100,1 mg (8%, etapas).
[0391] Etapa 3: O produto de aril glicina de etapa 2 (100,1 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em THF (0,33 ml) e resfriado para 0°C. TBAF (1,0 M em THF, 0,33 ml) foi adicionado em uma porção simples, e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante uma hora. NaHCOs saturado foi em seguida adicionado, e a reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e levada para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0392] Etapa 4: Produto de álcool cru de etapa 3 (0,32 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (0,4 ml) e resfriado para 0°C. DPPA (84,5 μΙ, 0,39 mmol) e DBU (58,8 μΙ, 0,39 mmol) foram adicionados sucessivamente, e a reação foi aquecida para temperatura ambiente e foi
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235/443 agitada durante três horas. A solução resultante foi concentrada onto celita e purificada por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 0% a 30%). Produção: 37,2 mg, (52%, etapas). [0393] Etapa 5: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer o composto do título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,44 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,93 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C21H17N9O2, calculada 428,2, encontrada
428,2
Exemplo 178: ácido 2-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridilamino]-2-metilpropiònico
H2N
Figure BR112019014193A2_D0231
OTBS
HO CCI3
Me Me
Me, Me (CH3)3SiCHN2
KOH, Acetona 0°C a 25°C, 17h
Etapa 1
HO2C N N H •OTBS
CH2CI2, MeOH
MeO2C N
H
Me Me
Figure BR112019014193A2_D0232
OTBS °C, then AcOH
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0233
ascorbato de NA em seguida LiOH
Etapa 5 [0394] Etapa 1: Derivado de aminopiridina de partida (520 mg, 4,2 mmols) foi dissolvido em acetona (8,4 ml). Hemi-hidrato de 1,1,1-Tricloro-2-metil-2-propanol (1,17 g, 6,3 mmols) foi adicionado, e a solução foi resfriada para 0°C. KOH em pó (939 mg, 16,8 mmols) foi adicionado à solução fria, e a reação foi agitada durante uma hora a 0°C e agitada 16 horas em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com 2 mL de AcOH, concentrada, e reconstituída em metanol. A solução
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236/443 foi filtrada e concentrada em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de metanol/cloreto de metileno 0% a 10%) como um óleo amarelo.
[0395] Etapa 2: O ácido carboxílico resultante (457 mg, 1,41 mmol) foi apreendido em cloreto de metileno (5,6 ml) e metanol (1,4 ml) e resfriada para 0°C. Trimetilsilildiazometano (1,75 ml, 3,5 mmols) foi adicionado gota a gota à solução fria. Na adição completa, a reação foi extinta com AcOH, concentrada, e redissolvida em cloreto de metileno antes da concentração em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 5% a 10%).
[0396] Etapa 3: O éster de carboxilato de etapa 2 (206 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF (6,1 ml) e resfriada para 0°C. TBAF (1,0M em THF, 0,61 ml, 0,61 mmol) foi adicionado a 0°C, e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar durante uma hora, a reação foi extinta com NaHCOs saturado, dividida entre acetato de etila e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O produto resultante foi levado para etapa seguinte sem outra purificação.
[0397] Etapa 4: O álcool benzílico de etapa 3 (136 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (6,1 ml) e resfriado para 0°C. DPPA (158 pl, 0,72 mmol) e DBU (110 μΙ, 0,72 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a reação foi aquecida para 40°C. Após 24 h, a reação foi concentrada em celita e purificada por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 0% a 30%).
[0398] Etapa 5: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,68 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H),
7,39 (dd, J= 8,6, 7,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 8,6
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Hz, 1 Η), 5,49 (s, 2H, 1,49 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C23H21N9O2, calculada 456,2, encontrada 456,3
Exemplo 179: ácido (S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2-pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0234
[0399] Etapa 1. Uma mistura de brometo (2,33 g, 7,75 mmols) e amina (2,0 g, 15,5 mmols) juntamente com Cul (296 mg, 20% em mol) e K2CO3 (2,14 g, 15,5 mmols) foi apreendida em DMF (7,8 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 90°C e em seguida resfriada para temperatura ambiente em cujo ponto iodeto de metila (965 pL, 15,5 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 2 horas. Após preparação usual (H2O/EtOAc), 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 90:10 a 80:20) para liberar 0 produto acoplado (1,65 g, 61%).
[0400] O produto de acima (1,65 g, 4,7 mmols) foi dissolvido em THF (4 mL) e ácido acético (40 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 6 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2CI2/ hexanos (1:1 )/EtOAc 95:5 a 50:50) para fornecer 0 álcool primário (730 mg, 66%).
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238/443 [0401] Etapa 2. O derivado de azida foi sintetizado como a etapa 5 de exemplo 1 usando o derivado de álcool acima (380 mg, 1,6 mmol). Purificação por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 100:0 a 85:15) liberou o produto (330 mg, 79%).
[0402] Etapa 3. (S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinacarboxilato foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1.1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,35 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33
- 8,28 (m, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,26 (brs, 2H), 4,54 (dd, J= 8,7, 3,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 1 H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 2,41 - 2,08 (m, 3H). MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calculada 482,2, encontrada 482,3.
[0403] Etapa 4. A uma solução de (S)-1 -[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofen i l)-4-pi ri m idi n i I]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I} meti l)-2-pi ridi l]-2-pi rrol idi nacarboxilato (80 mg, 0,17 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa de LiOH (0,35 mL, 1M). A mistura resultante foi vigorosamente agitada a temperatura ambiente durante a noite. Ela foi em seguida extinta pela adição de ácido acético (excesso) e evaporada em silica. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/MeOH 100:0 a 90:10) para fornecer 0 ácido alvejado (40 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 12,38 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J =
7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,35 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,53
- 3,30 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 3H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,2, encontrada 468,3.
Exemplo 180: (/7)-1 -[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinacarboxilato
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Figure BR112019014193A2_D0235
[0404] O composto do título foi sintetizado como no exemplo 179. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,35 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H),
7,58 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,26 (brs, 2H), 4,54 (dd, J =
8,7, 3,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 2,41 - 2,08 (m, 3H). MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calculada 482,4, encontrada 482,3.
Exemplo 181: ácido (H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2-pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0236
[0405] O composto do título foi sintetizado como 0 exemplo 179. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 7,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,45 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,53 - 3,30 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 3H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,2, encontrada 468,3.
Exemplo 182: ácido (H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)4-pi ri m id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id i nacarboxílico
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240/443
Figure BR112019014193A2_D0237
[0406] O composto do título foi sintetizado como o exemplo 179. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 11,93 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,15 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8, 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,28 (brs, 2H), 5,61 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J =
14,7 Hz, 1H), 4,58-4,56 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,61 -3,41 (m, 2H), 2,37 - 2,22 (m, 1H), 2,22 - 1,99 (m, 3H). MS [M+H]+ para C25H23N9O3, calculada 498,2, encontrada 498,4.
Exemplo 183: ácido 4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-morfolinacarboxilico
Figure BR112019014193A2_D0238
[0407] O composto do título foi sintetizado como 0 exemplo 179. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,72 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 4,25 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,85-3,39 (m, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 1H). MS [M+H]+ para C24H21N9O3, calculada 484,2, encontrada: 484,3.
Exemplo 184: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-azetidinacarboxilico
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Figure BR112019014193A2_D0239
[0408] Etapa 1. Uma mistura de amina (690 mg, 6 mmols), brometo (1,51 g, 5 mmols), CS2CO3 (2,44 g, 7,5 mmols), BrettPhosPd G3 (180 mg, 4% em mol) e BrettPhos (107 mg, 4% em mol) em /BuOH desgaseificado (12 mL) foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e DMF (3 mL) seguido por Mel (373 pL, 6 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante mais 4 horas. Depois a preparação usual e cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) forneceram 0 produto acoplado (180 mg, 10%).
[0409] O sililéter (180 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e ácido acético (10 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF, 1,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para fornecer 0 álcool primário (108 mg, quant.).
[0410] Etapa 2. O derivado de azida foi sintetizado como 0 etapa 5 de exemplo 1 usando 0 álcool acima (90 mg, 68%).
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242/443 [0411] Etapa 3. 1 -[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-azetidinacarboxilato de metila foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,74 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H),
7,43 (dd. J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,26 - 4,11 (m, 4H), 3,75 (s, 3H),
3,65 - 3,48 (m, 1H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,2, encontrada: 468,2.
[0412] Etapa 4. 1 -[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-azetidinacarboxilato de metila foi hidrolisado usando LiOH para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,97 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 7,9, 7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,49 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,62 (s, 3H), 4,06 (dd, J= 8,4, 5,8 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 2H), 3,48 (tt, J = 8,4, 5,8 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C23H19N9O2, calculada 454,2, encontrada: 454,3.
Exemplo 185: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-pirrolidinacarboxílico ho2c NH2
CN [0413] O composto do título foi sintetizado como 0 exemplo 184. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,87 (brs, 2H), 6,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,62 - 3,20 (m, 5H), 3,18 3,06 (m, 1H), 2,20 - 2,02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,4, encontrada: 468,3.
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Exemplo 186: ácido (H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-3-pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0240
[0414] O composto do título foi sintetizado como o exemplo 184. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,44 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),
8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,87 (brs, 2H), 6,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,62 - 3,20 (m, 5H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 2,20 - 2,02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,2, encontrada: 468,3.
Exemplo 187: ácido (S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0241
[0415] O composto do título foi sintetizado como 0 exemplo 184. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,44 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),
8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,87 (brs, 2H), 6,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,62 - 3,20 (m, 5H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 2,20 - 2,02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C24H21N9O2, calculada 468,2, encontrada: 468,3.
Exemplo 188: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-piperidinecarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0242
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0243
Figure BR112019014193A2_D0244
Etapa 4 [0416] Etapa 1: Uma mistura do derivado de bromopiridina (1,51 g, 5,00 mmols), e piperidina-3-carboxilato de metila (1,07 g, 7,50 mmols), em tolueno (2,5 mL) foi agitada a 110°C durante 14 horas. A mistura foi resfriada, NaHCOs saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo claro (481 mg; 26%).
[0417] Etapa 2: A uma solução do produto de etapa 1 (481 mg, 1,32 mmol) em THF (2,9 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (1,45 mL, 1,45 mmol, 1 M em THF) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de silica gel (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado.
[0418] Etapa 3: A uma solução do produto de etapa 2 e DPPA (341 pL, 1,58 mmol) em CH2CI2 (1,3 mL) foi adicionado DBU (236 pL, 1,58 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 14 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de silica gel (0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (144 mg; 40%, etapas).
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 267/480
245/443 [0419] Etapa 4: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao exemplo 125: Sólido amarelo (12 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 12,32 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,82 -7,78 (m, 1H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,45 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,27 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J =
13,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,86 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,71 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,32 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N9O2, calculada 482,2, encontrada 482,3
Exemplo 189: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0245
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0246
Figure BR112019014193A2_D0247
2) LiOH, THF
Etapa 4 [0420] Etapas 1-3: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao exemplo 188: Óleo incolor (154 mg, 11%, 3 etapas).
[0421 ] Etapa 4: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao exemplo 125: Sólido amarelo (12 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
6,80 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,15 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,90 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 2,48-2,42 (m, 1H), 1,82 (d, J
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 268/480
246/443 = 13,1 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 11,4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para
C25H24N9O2, calculada
482,2, encontrada
482,3.
Exemplo 190: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-2-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0248
1)Cul, K2CO3, DMF
Figure BR112019014193A2_D0249
2) Mel, r.t.
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0250
Etapa 4
Figure BR112019014193A2_D0251
[0422] Etapa 1: Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura do derivado de bromopiridina (3,02 g, 10,0 mmols), ácido pipecolínico (2,58 g, 20,0 mmols), iodeto de cobre (I) (380 mg, 2,00 mmols), K2CO3 (2,74 g, 20,0 mmols), e DMF (10 mL) foi agitada a 110°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, iodeto de metila foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado, a fase orgânica lavada com salmoura (4 x 75 mL), e secada sobre Na2SO4, O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo claro (778 mg;
21%).
[0423] Etapas 2-3: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao exemplo 188: Óleo incolor (354 mg, 60% (etapas)).
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 269/480
247/443 [0424] Etapa 4: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao exemplo 125: Sólido amarelo (40 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 12,55 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,2 Hz, 1H),
7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
5,60 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,02 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,00 (t, J= 12,6 Hz, 1H), 2,16 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,53 (m, 3H), 1,52- 1,35 (m, 1H),
1,33-1,18 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N9O2, calculada 482,2, encontrada 482,3.
Exemplo 191: Ácido {1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-4-piperidil}acético
Figure BR112019014193A2_D0252
Etapa 3 [0425] Etapa 1: Uma mistura do derivado de bromopiridina (1,88 g, 10,0 mmols), 4-piperidilacetato de metila (1,57 g, 10,0 mmols), diisopropiletilamina (2,61 mL, 15,0 mmols), e tolueno foi agitada a 110°C durante 2 dias. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de silica gel (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
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248/443 [0426] Etapa 2: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao exemplo 188 para fornecer o produto como um óleo amarelo (284 mg, 10%, etapas).
[0427] Etapa 3: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao exemplo 125: White solid (92 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,05 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,99 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,23 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J= 12,8, 2,6 Hz, 2H),
2,14 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,68 (d, J= 12,9 Hz, 2H),
1,11 (q, J= 12,8, 11,8 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N9O, calculada 496,2, encontrada 496,4.
Exemplo 192: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-metil-4-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0253
[0428] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 191. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,36 (br s, 1 H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7,
1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
5,63 (s, 2H), 3,84 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 3,14-3,04 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N9O, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 193: ácido {4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]-1 -piperazinil Jacético
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Figure BR112019014193A2_D0254
[0429] Etapa 1: A uma solução de bromopiridina (3,0 g, 16,0 mmols), 1 -Boc-piperazina (2,48 g, 13,3 mmols) em tolueno (32 ml) foram adicionados KOtBu (2,24 g, 20,0 mmols), seguido por BINAP racêmico (165,6 mg, 0,266 mmol), e Pd(OAc)2 (29,9 mg, .133 mmol). A solução foi dispersa com nitrogênio durante um minuto, selada, e aquecida para 90°C durante 2,5 h. A solução de reação foi concentrada em celita e purificada por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/[1:1 hexanosOHkCb] 10% a 50%).
[0430] Etapa 2: O álcool benzílico resultante (1,0 g, 3,4 mmols) foi dissolvido em tolueno (4,3 ml) e resfriado para 0°C antes da adição sequencial de DPPA (0,89 ml, 4,1 mmols) e DBU (0,62 ml, 4,1 mmols). A reação foi aquecida para 35°C e agitada durante 16 horas. Na conlusão, a reação foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi coletada e concentrada onto celita. O material cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (5% de acetato de etila em hexanos).
[0431] Etapa 3: A benzil azida resultante (79,5 mg, 0,25 mmol), aril alcina (55,1 mg, 0,25 mmol), penta-hidrato de CuSCL (6,2 mg, 0,025
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250/443 mmol) e Na ascorbate (10 mg, 0,05 mmol) foram combinados em 2:1 tBuOH/HLO (1,0 ml) e cloreto de metileno (0,5 ml). A reação foi aquecida a 60°C durante uma hora, em seguida concentrada em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/[1:1 hexanosOHhCb] 0% a 100%).
[0432] Etapa 4: O produto de triazol de etapa 3 (127,7 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,2 ml) e resfriado para 0°C antes da adição de TFA (1,2 ml) gota a gota. A solução foi removida do banho de resfriamento e deixada aquecer para temperatura ambiente sobre 2,5 horas de agitação. A solução resultante foi concentrada e levada para a reação seguinte sem outra purificação.
[0433] Etapa 5: O produto de sal de trifluoroacetato (130,9 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em THF (0,3 ml) e trietilamina (0,198 ml, 1,42 mmol) foi adicionada à solução. Após agitar durante duas horas a reação foi dividida entre NaHCOs saturado e acetato de etila. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (metanol/cloreto de metileno 0,5% a 5%).
[0434] Etapa 6: A uma solução de metil éster (93,7 mg, 0,18 mmol) em THF (0,9 ml) foi adicionado LiOH (aq., 3M, 0,061 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 16 horas, em seguida concentrada para secura. O sólido resultante foi reconstituído em 1 mL de H2O, e HCI a 1N (0,368 ml) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos antes de ela ser congelada e liofilizada para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,73 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 6,94 (brs, 2H), 6,89 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,44 (brs, 8H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N10O2, calculada
497,2, encontrada 497,3
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251/443
Exemplo 194: ácido [(S)-4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metil-1-piperazinil]acé-
Figure BR112019014193A2_D0255
[0435] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 193. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,37 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,01 (brs, 2H), 6,82 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H),
4,74 (brs, 1H), 4,26-4,05 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,26-3,11 (m, 3H),
1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N10O2, calculada
511,2, encontrada 511,3
Exemplo 195: ácido [(fí)-4-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1/-/-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metil-1-piperazinil]acé-
Figure BR112019014193A2_D0256
[0436] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 193. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H),
8,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (dd, J =
7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,6, 7,3 Hz, 1H), 6,96 (brs, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,73 (brs, 1H), 4,264,05 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,25-3,11 (m, 3H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N10O2, calculada 511,2, encontrada
511,3.
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252/443
Exemplo 196: ácido 1-{[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]metil}-3-pirrolidinacarbo xílico
ΜβΟηΟ.
MeO2C
I NH HCI V
-------------------*
K2CO3, DMF v N °C
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0257
Figure BR112019014193A2_D0258
HCI
Figure BR112019014193A2_D0259
[0437] Etapa 1: A uma mistura de derivado de diclorometil-piridina (1,0 g, 4,7 mmols) e sal de HCI de 3-metil carboxilato de pirrolidina em 10 mL DMF foi adicionado K2CO3 (2,6 g, 18,4 mmols). A reação foi aquecida a 90QC durante 10h. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados e 0 produto cru (como uma solução em DMF) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0438] Etapa 2: Ao produto cru de etapa 1 (como uma solução em DMF) foi adicionado NaNs (336 mg, 5,2 mmols) e agitado durante 10 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 30 mL de EtOAc e subsequentemente lavada com H2O (5x30 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para produzir a azida desejada (582 mg, 45% em etapas).
[0439] Etapa 3: O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 125. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,28 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H),
8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,53 (m, 2H),
3,74 (m, 6H), 2,05 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calculada
482,2, encontrada 482,3.
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253/443
Exemplo 197: Ácido 1-{[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]ciclopropilmetil}-4-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0260
[0440] Etapa 1: A uma solução do derivado de bromopiridina (6,05 g, 20,0 mmols) em THF (80 mL) a -78°C foi adicionado n-butil-lítio (8,4 mL, 21,0 mmols, 2,5 M em hexanos) gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min e solução de N-metóxi-N-metilciclopropanamida (2,84 g, 22,0 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado nesta temperatura gota a gota. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente durante 14 horas e foi extinta com NH4CI(aq) saturado. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado e a fase orgânica secada com salmoura e MgSCri, O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (4,14 g; 71%).
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254/443 [0441] Etapa 2: A uma solução do produto de etapa 1 (1,33 g, 4,55 mmols) em MeOH (23 mL) a 0°C foi adicionado NaBH4 (190 mg, 5,00 mmols) em diversas porções. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. NH4CI saturado foi adicionado, os orgânicos extraídos com acetato de etila (2 x 50 mL), e secados sobre Na2SÜ4 para fornecer 0 produto desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0442] Etapa 3: A uma solução do produto de Etapa 2. DMAP (56 mg, 0,455 mmol), EtsN (955 pL, 6,85 mmols), e c (9 mL) a 0°C foi adicionado MsCI (387 pL, 5,00 mmols) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos e concentrada para fornecer 0 produto desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0443] Etapa 4: Uma mistura do produto de Etapa 3. piperidina-4carboxilato de metila (716 mg, 5,00 mmols), di-isopropiletilamina (1,59 mL, 9,10 mmols), e DMSO (5 mL) foi agitada a 100°C durante 6 horas. A mistura foi resfriada, acetato de etila (100 mL) foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (4 x 100 mL). O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo marrom (152 mg; 8% (3 etapas)).
[0444] Etapas 5-6: A azida foi sintetizada de uma maneira similar ao exemplo 79, exceto AcOH (25 pL, 0,436 mmol) foi incluído na etapa de desproteção de TBAF: óleo marrom (69 mg, 58% (etapas)).
[0445] Etapa 7: O produto foi sintetizado de uma maneira similar ao exemplo 125: Sólido branco (43 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, DMSOc/6)ó8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 2,77 (d, J= 10,6 Hz, 2H),
2,34 (s, 4H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,70 (d, J= 12,8 Hz, 2H),
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255/443
1,47 (q, J= 11,4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C29H30N9O2, calculada
536,2, encontrada 536,3.
Exemplo 198: ácido 1-{1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]etil}-4-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0261
[0446] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 197. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7,
1,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,53 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,89 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 199: ácido 1-{1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]etil}-3-pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0262
[0447] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 197. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 3H),
7,37 (dd, J= 7,9, 3,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 7,7, 4,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1 H), 2,45 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,33 - 2,19
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256/443 (m, 2H), 1,99 - 1,84 (m, 1 Η), 1,70 (m, 1 Η), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 200: ácido 1-{1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]etil}-3-azetidinacarboxílico
OH
Figure BR112019014193A2_D0263
[0448] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 197. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,67 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 - 8,42 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,81 7,67 (m, 3H), 7,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,95 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 2,66 (m, 1 H), 1,55 (m, 1H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calculada 482,2, encontrada 482,3.
Exemplo 201: ácido (S)-1-[(H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti I) -2-piridi l]et i l]-3-pirrol i dinacarboxílico
RuCI(p-cimeno)[(f?,f?)-Ts-DPEN] N3 Et3N/HCO2H
CH2CI2, r.t.
Etapa 3
Me
Figure BR112019014193A2_D0264
Me
O (BzO)2, nbs
MeCN °C
Me
Figure BR112019014193A2_D0265
DMSO
O
NaN3 Br_______ Me
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0266
1) CUSO4.5H2O, ascorbato de Na 2JLÍ0H, THF
Etapa 6
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0267
NCS, PPh3
Figure BR112019014193A2_D0268
THF °C
Figure BR112019014193A2_D0269
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257/443 [0449] Etapa 1: Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 2-acetil-6-metilpiridina (20,0 g, 148 mmols), peróxido de benzoíla (4,78 g, 14,8 mmols, 75% em água), NBS (29,0 g, 163 mmols), e acetonitrila (300 mL) foi agitada a 85°C durante 19 horas. A mistura foi resfriada, N328203 (aq) a 10%foi adicionado, e a acetonitrila removida sob pressão reduzida. Água (100 mL) e NaHCOs saturado foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL) e a fase orgânica secada sobre Na2SO4. O material cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer uma mistura do produto desejado e 2-acetil-6-metiIpiridina (relação molar de 4:1, respectivamente) como um óleo amarelo (19,98 g; 68%).
[0450] Etapa 2: Uma mistura do material de etapa 1, azida de sódio (7,88 g, 121 mmols), e DMSO (101 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água (4 x 300 mL), salmoura (300 mL), e secada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (13,8 g; 97%).
[0451] Etapa 3: À trietilamina (13,6 mL) a 0°C foi adicionado ácido fórmico (8,0 mL) gota a gota. A mistura foi desgaseificada antes da adição do produto de etapa 2 (1,76 g, 10,0 mmols), RuCI(p-cimeno)-[(fí,R)Ts-DPEN] (64 mg, 0,100 mmol), e CH2CI2 (2,7 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada em silica gel. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 40% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (1,52 g; 85%).
[0452] Etapa 4: A uma solução de NCS (1,48 g, 11,1 mmols) em THF (21 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de trifenilfosfina (2,91 g,
11,1 mmols) em THF (21 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e uma solução do produto de etapa 3 (1,52
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258/443 g, 8,53 mmols) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas e concentrada em silica gel. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (1,28 g; 77%). [0453] Etapa 5: Uma mistura do produto de etapa 4 (295 mg, 1,50 mmol), cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila (745 mg, 4,50 mmols), K2CO3 (1,24 g, 9,00 mmols), e acetonitrila (1,5 mL) foi agitada a 60°C durante 14 horas. Água (20 mL) foi adicionada, 0 produto cru foi extraído com acetato de etila (2 x 20 mL), e foi concentrado em silica gel. O produto cru foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (419 mg; 97%).
[0454] Etapa 6: O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 125: Sólido marrom (111 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 3,45-
3,34 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,26 (d, J = 4,2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 202: Ácido (H)-1-[(H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi irol id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0270
[0455] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H),
8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,75
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259/443 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,78 2,68 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N9O2, calculada
496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 203: ácido (S)-1-[(fí)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-2-pi rrol id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0271
[0456] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H),
8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (brs, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,25 (q, J =
6,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,76 - 2,61 (m, 1H), 1,99 - 1,77 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 204: ácido 1-[(fí)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i l]et i l]-4-pi per id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0272
[0457] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,83 (s,
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260/443
Η), 7,75 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 4,65 - 4,53 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 1H),
3,30 - 3,19 (m, 1H), 2,92 - 2,75 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 1H), 2,40 -
2,28 (m, 1H), 1,98 - 1,69 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 3,25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H28N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 205: ácido (/7)-1 -[(/7)-1 -[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi perid i nacarboxílico
CN [0458] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,63 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 - 7,92 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,59 3,52 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 3,06 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,63 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39 - 1,24 (m, 1H); Tempo de retenção de LC-MS
2,35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H28N9O2, calculada
510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 206: ácido (S)-1-[(/7)-1 -[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi perid i nacarboxílico
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261/443
Figure BR112019014193A2_D0273
[0459] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1 H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H),
5,88 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,79 m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,53 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 207: ácido 1-[(H)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i I] propi l]-4-pi per id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0274
[0460] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),
8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (brs, 2H),
5,81 (s, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 1,95- 1,28 (m, 8H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C28H29N9O2, calculada
524,2, encontrada 524,4.
Exemplo 208: ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r idil]etil]-3-azetidinacarboxílico
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262/443
Figure BR112019014193A2_D0275
[0461] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,04-8,95 (brm, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,02-7,89 (m, 3H), 7,75 (dd, 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,85-
4,73 (m, 1H), 4,54-4,38 (m, 2H), 4,22-4,09 (m 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 0,5H), 3,59-3,49 (m, 0,5H), 1,53 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calculada 482,2, encontrada 482,3 Exemplo 209: Ácido (H)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi irol id I nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0276
[0462] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,93 - 5,78 (m, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,32 - 2,97 (m, 4H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,60 (d, J= 5,3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 210: ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi irol id i nacarboxílico
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263/443
Figure BR112019014193A2_D0277
[0463] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,53 (brs, 1H), 8,67-8,61 (m, 2H), 8,19 (brs, 1 H), 8,00 (m, 2H), 7,77 (brs, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,49 (brs, 1H). 5,98 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,29-3,16 (m, 1H), 2,50-2,29 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3
Exemplo 211: ácido (fí)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-2-pi rrol id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0278
[0464] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),
8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,90 (brs, 2H), 5,85 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,26 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 3,70 (m, 1H), 3,06-2,90 (m, 1H), 2,64 (q, J= 8,4 Hz, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Exemplo 212: ácido (fí)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi perid i nacarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0279
[0465] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50-8,43 (m, 1 H), 8,04 - 7,94 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H),
7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,97-6,82 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,24 3,08 (m, 1H), 3,06 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,63 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,39 - 1,24 (m, 1H); Tempo de retenção de LC-MS 2,27 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H28N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,4.
Exemplo 213: ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-3-pi perid I nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0280
[0466] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 08,89-8,85 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H),
7,73 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (brs, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,64 (brs, 1H), 3,66-3,63 (m, 0,5H),
3,54-3,51 (m, 0,5H), 3,32-3,30 (m, 0,5H), 3,18-3,14 (m, 0,5H), 1,89-1,67 (m, 3H), 1,60-1,58 (m, 3H), 1,39-1,21 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 287/480
265/443
Exemplo 214: ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-2-pi perid i nacarboxílico
CN [0467] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (s, 1H), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 8,39-8,27 (m, 1H), 7,93 (td, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dq, J =
7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H),
5,90 (s, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,35 - 3,23 (m, 1H), 3,21 - 2,81 (m, 1H), 2,20 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,32 (m, 8H); Tempo de retenção de LC-MS 2,32 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H28N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,4.
Exemplo 215: ácido (H)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]eti l]-2-pi perid i nacarboxílico .CN [0468] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,38 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H),
5,92 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 288/480
266/443
Exemplo 216: ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i l]et i l]-4-pi per idinacarboxílico
OH
Figure BR112019014193A2_D0281
[0469] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,50 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 2H),
7,88 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 4H), 1,56 (d, J= 6,4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3.
Exemplo 217: ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r id i I] propi l]-4-pi per id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0282
[0470] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 201.1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),
8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (brs, 2H),
5,81 (s, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 1,95- 1,28 (m, 8H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C28H29N9O2, calculada 524,2, encontrada 524,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 289/480
267/443
Exemplo 218: /n-{6-[1-({6-[(fl)-1-(Metilsulfonilamino)etil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0283
[0471] Etapa 1: A uma solução resfriada com gelo de metanossulfonamida (68,2 mg, 0,717 mmol, 2,0 equiv) em DMF (0,2 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo, 29 mg, 0,717 mmol, 2,0 equiv). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos. Uma solução do derivado de 2-[(S)-1-cloroetil]-6-(azidometil)piridina (exemplo 201, etapa 4, 70,5 mg, 0,358 mmol, 1,0 equiv) em DMF (0,2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida para 70°C e agitada nesta temperatura durante 16 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para 0°C e NaH residual foi extinto por adição de H2O. A mistura foi extraída com EtOAc (3x3 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para fornecer 0 produto (23,3 mg, 25% de produção).
[0472] Etapa 2: Realizado 0 mesmo como no exemplo 1 (etapa 6). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 - 8,41 (m, 2H), 8,35 - 8,28 (m, 1H),
7,87 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,73 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,27 (s, 3H), 4,75 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,61 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H22N9O2S, calculada 476,2, encontrada 476,3.
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268/443
Exemplo 219: m-{6-[1 -({6-[(S)-1 -(Metilsulfonilamino)etil]-2-piri dil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0284
[0473] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 218, exceto que 2-[(R)-1-cloroetil]-6-(azidometil)piridina foi usado. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,52 - 8,41 (m, 2H), 8,35 -
8,28 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,73 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,27 (s, 3H), 4,75 (p, J= 7,1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,61 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H22N9O2S, calculada 476,2, encontrada 476,2.
Exemplo 220: m-[2-amino-6-(1 -{[6-(metilsulfonilamino)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0285
[0474] Etapa 1. Uma mistura de amino-álcool (250 mg, 2 mmols) e trietilamina (1,5 mL) em CH2CI2 (8 mL) foi resfriada para -78°C. Cloreto de mesila (575 pL, 6 mmols) foi adicionado a mistura resultante foi agitada de -78°C para temperatura ambiente durante a noite. Celita foi adicionada e a mistura evaporada para secura. A purificação por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 90:10 a 60:40) forneceu 0 produto trimesilado (538 mg, 75%).
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269/443 [0475] O composto obtido acima (538 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e azida de sódio (146 mg, 2,25 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas. Após preparação usual, o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30) para fornecer a azida alvejada (415 mg, 93%). [0476] Etapa 2. m-{2-amino-6-[1-({6-[bis(metilsulfonil)amino]-2-piridiI]metiI)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidiniIJbenzonitriIa foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando bis(metilsulfonil)[6(azidometil)-2-piridil]amina e m-[6-etinil-2-(metilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,90 (brs, 2H),
5,95 (s, 2H), 3,55 (s, 6H). MS [M+H]+ para C21H19N9O4S2, calculada 526,1, encontrada 526,3.
[0477] Etapa 3. m-{2-amino-6-[1-({6-[bis(metilsulfonil)amino]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrila (110 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e uma solução de TBAF (1M em THF, 0,3 mL) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura crua foi diretamente carregada em silica gel e purificada por cromatografia (hexanes /EtOAc 90:10 a 0:100) para dar origem ao composto do título (78 mg, 87%).1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 6,99 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,18 (s, 3H).MS [M+H]+ para C20H17N9O2S, calculada 448,1, encontrada
448,3.
Exemplo 221: m-{2-amino-6-[1-({6-[(metilsulfonilamino)metil]-2-piridi I Jmeti 1)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrila
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270/443
Figure BR112019014193A2_D0286
Etapa 3 [0478] Etapa 1. O sal de HCI de dicloreto (2,5 g, 11,8 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL). KHCO3 (2,36 g, 23,6 mmols) e ftalimida de potássio (4,37 g,23,6 mmols) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 2 dias. Após preparação (CH2CI2/H2O), 0 resíduo foi purificado por cromatografia (hexanos /EtOAc 90:10 a 70:30) para dar origem ao derivado de ftalimida (2,0 g, 59%).
[0479] O produto acima (2,0 g, 7 mmols) e azida de sódio (683 mg, 10,5 mmols) foram misturados em DMF (10 mL). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida dividida entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi evaporada para secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (hexanos/EtOAc 95:15 a 80:20) para liberar a azida correspondente (1,8 g, 88%).
[0480] Etapa 2. O produto de etapa 1 (1,4 g, 4,77 mmols) foi dissolvido em EtOH (12 mL) e hidrato de hidrazina (300 pL, 5,25 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente e 5 horas a 50°C. O excesso de solvente foi removido em vácuo e 0 cru foi adsorvido em silica e purificado por cromatografia de silica gel (CH2Cl2/MeOH 100:0 a 90:10) para liberar a amina primária (500 mg, 64%). A amina primária (500 mg, 3 mmols) e trietilamina (1 mL) foram misturadas em CH2CI2 (5 mL) e a mistura foi resfriada para 30°C. Cloreto de mesila (232 pL, 3 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a partir de -30°C para temperatura ambiente durante a noite. Celita foi adicionada e a mistura foi evaporada para secura, em seguida
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271/443 purificada por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 90:10 a 70:30) para liberar a azida mesilada (150 mg, 21%).
[0481] Etapa 3. O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 7,0,7 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,98 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,48 (d, J= 0,8 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C21H19N9O2S, calculada 462,1, encontrada 462,2.
Exemplo 222: m-{2-amino-6-[1 -({6-[1,1 -dimetil-2-(metilsulfonilamino)etil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrila
HO
Figure BR112019014193A2_D0287
TsCI, KOH
THF, 0 °C to 25 °C
OTBS -------------► TsO
18h
Figure BR112019014193A2_D0288
OTBS
KCN DMSO
Etapa 1
4Π °C. K h
43% (etapas) Etapa 2
NC
Figure BR112019014193A2_D0289
OTBS
MsCI, Et3N CH2CI2, 40 °C
28%
Figure BR112019014193A2_D0290
Mé Me
1) LiAIH4, THF 0 °C to 25 °C OTBS
Etapa 5
Mé
NC
Figure BR112019014193A2_D0291
OTBS
NaH, Mel DMF «;roz.
NHMs
Figure BR112019014193A2_D0292
Mé Me
TBAF, THF
OTBS --------82%
NHMs
2) TBSCI, imidazol 73% (2 etapas) Etapa 4
Figure BR112019014193A2_D0293
Mé
Etapa 3
NHMs
Figure BR112019014193A2_D0294
N3
Mé Me
Etapa 6
NH,
MsHN
Me
Figure BR112019014193A2_D0295
n=n
OH °C, 1 h 92%
DPPA, DBU tolueno
Figure BR112019014193A2_D0296
ascorbato de Na Etapa 8 [0482] Etapa 1: Ao 2,6-piridinadimetanol monoprotegido (19,6 g,
77,4 mmols) em THF (390 ml) a 0°C foi adicionado KOH em pó (8,7 g,
154,8 mmols). A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida TsCI (19,2 g, 100,7 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida
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272/443 para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas, filtrada, e o filtrado foi concentrado para um óleo, que foi apreendido sem outra purificação.
[0483] Etapa 2: Ao produto de Etapa 1 (77,4 mmols) em DMSO (150 ml) em temperatura ambiente foi adicionado KCN (5,2 g, 80 mmols). A reação foi aquecida para 40°C durante 5 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente, lavada com MTBE duas vezes. O MTBE coletado foi lavado com água, e os orgânicos foram concentrados em celita. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 5% a 25%). Produção:
8,63 g (43%, etapas).
[0484] Etapa 3: O produto de benzil nitrila de etapa 2 (5 g, 19,0 mmols) foi dissolvido em THF (38 ml) e KOtBu (1,0 M em THF, 41,8 ml,
41,8 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante um minuto. Mel (2,6 ml, 41,8 mmols) foi em seguida adicionado em uma porção simples, e a reação foi agitada durante 10 minutos. A solução foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi coletada, concentrada em celita, e purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 0% a 10%). Produção: 2,79 g (51%).
[0485] Etapa 4: Uma solução de LiAIH4 (2,3 M em 2-Me-THF, 0,87 ml, 2 mmols) foi resfriada para 0°C, e 0 produto de nitrila terciária de etapa 3 (500 mg, 1,72 mmol) em THF (3,4 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada 7 horas em temperatura ambiente, resfriada novamente para 0°C, e cuidadosamente extinta com água. A reação foi filtrada através de celita e concentrada. O resíduo foi apreendido em cloreto de metileno (9,0 ml) e resfriado para 0°C antes da adição de TBSCI (260 mg, 1,72 mmol) e imidazol (117 mg, 1,72 mmol). Após 30 minutos, a solução foi concentrada em celita e 0 material cru foi purificado por
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273/443 cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de metanol/acetato de etila 0% a 70%). Produção: 370 mg (73%, etapas).
[0486] Etapa 5: Cloreto de metanossulfonila (0,1 ml, 1,26 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de amina de etapa 4 (370 mg,
1,26 mmol) e trietilamina (0,176 ml, 1,26 mmol) em cloreto de metileno (2,5 ml). A reação foi aquecida para 40°C e agitada durante 16 h. A solução resultante foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi concentrada em celita, e o material cru foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 20% a 100%). Produção: 130,3 mg (28%).
[0487] Etapa 6: TBAF (1,0 M em THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de sulfonamida de etapa 5 (130,3 mg, 0,35 mmol) em THF (1,8 ml). A reação foi concentrada em celita, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 30% a 100%). Produção: 74,3 mg (82%).
[0488] Etapa 7: O produto, álcool piridílico, de etapa 5 (74,3 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em tolueno, e DPPA (0,075 ml, 0,35 mmol) e DBU (0,053 ml, 0,35 mmol) foram adicionados sequencialmente. A solução foi aquecida para 50°C durante uma hora. A reação foi em seguida dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi concentrada em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (gradiente de acetato de etila/hexanos 20% a 40%). Produção: 75,2 mg (92%).
[0489] Etapa 8: Esta etapa foi realizada de acordo com etapa 6 de exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CCI3) δ 8,47 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H),
7,90 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,61 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,28 (brt, J= 6,6 Hz, 1H), 5,18 (brs, 2H), 3,35 (d, J6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C24H25N9O2S, calculada 504,2, encontrada 504,3
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 296/480
274/443
Exemplo 223: 3-{2-amino-6-[1 -({6-[1,1 -dimetil-2-(metilsulfonila mino)etil]-2-piridil}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}-2-f luorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0297
[0490] O composto do título foi sintetizado de forma similar ao exemplo 222. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7, 91 (s, 1 H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H),
5,28 (bs, 2H), 5,20 (brs, 1H), 3,34 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C24H24FN9O2S, calculada 522,2, encontrada 522,2
Exemplo 224: /n-[2-amino-6-(1-{[/n-(metoximetil)fenil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0298
[0491 ] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,31 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,2 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H),
7,90 (s, 1H), 7,76 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,41 -
7,31 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,42 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C22H19N7O, calculada 398,2, encontrada 398,3.
Exemplo 225: /n-[2-amino-6-(1-{[p-(2-metoxietoxi)phenil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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275/443
Figure BR112019014193A2_D0299
[0492] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,46 (td, J= 1,7, 0,6 Hz, 1H), 8,31 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,60 (td, J =
7,8, 0,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,21 - 4,03 (m, 2H), 3,89 - 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H21N7O2, calculada 428,2, encontrada
428,3.
Exemplo 226: m-(2-amino-6-{1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0300
[0493] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 20 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,46 (td, J= 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,31 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (ddd, J= 7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 8,6, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 6,93 (dddd, J = 10,8, 7,8, 4,2, 2,5 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,12 (s, 2H); ESI MS [M+H]+ para C20H13F2N7, calculada 390,1, encontrada 390,2.
Exemplo 227: ácido m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)benzoico
Figure BR112019014193A2_D0301
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 298/480
276/443 [0494] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 125 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 3H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,70 (d, J= 2,1 Hz, 1H); ESI MS [M-Η]- para C21H15N7O2, calculada 396,1, encontrada 396,1.
Exemplo 228: ácido o-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)benzoico
Figure BR112019014193A2_D0302
[0495] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo125 da azida e alcina correspondentes. ESI MS [M-H]- para C21H15N7O2, calculada 396,1, encontrada 396,1.
Exemplo 229: ácido [o-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)phenil]acético
Figure BR112019014193A2_D0303
[0496] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 125 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOofe) δ 8,58 (dt, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (ddd, J = 8,0, 1,8,
1,1 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H),
5,75 (s, 2H), 3,80 (s, 2H); ESI MS [M+H]+ para C22H17N7O2, calculada 412,1, encontrada 412,2.
Exemplo 230: ácido [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)fen i l]acét ico.
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277/443 ho2c
N^N
N
Figure BR112019014193A2_D0304
CN [0497] As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer o composto do títulocomo um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1 H),
8,27 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,76 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,28 (m, 3 H), 5,58 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H). Um hidrogênio aromático é obscurecido por solvente residual. ESI MS [M+H]+ para C22H17N7O2, calculada 412,2, encontrada 412,3.
Exemplo 231: ácido 2-[/n-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)fenil]-2-metilpropiònico
HO2C Me—
NH
Me
CN [0498] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 125 da azida e alcina correspondentes1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 1,59 (s, 6H); Tempo de retenção de LC-MS 2,50 min LC-MS, Método A, ESI MS [MH+]_ para C24H21N7O2, calculada 439,2, encontrada 440,3.
Exemplo 232: ácido 3-[3-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-fluorofenil]-3-metilbutírico
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278/443
Figure BR112019014193A2_D0305
[0499] Etapa 1: Brometo A (1,03 g, 5 mmols), Pd(OAc)2 (34 mg, 0,15 mmol, 3% em mol), dppf (166 mg, 0,3 mmol, 6% em mol), EtsN (1,4 mL, 10 mmols, 2 equiv.), e vinil éter de butila (1,94 mL, 15 mmols, 3 equiv.) foram dissolvidos em EtOH (10 mL) sob um balão de N2 e aquecidos para 80°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite e resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de Celite®, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de CH2CI2 e 30 mL de HCI a 5%, e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada, concentrada, e purificada por cromatografia rápida em S1O2 para fornecer cetona B (519 mg) como um óleo.
[0500] Etapa 2: TBSCI (558 mg, 3,7 mmols, 1,2 equiv.) foi adicionado a uma solução de cetona B (519 mg) e imidazol (315 mg, 4,6 mmols, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (10 mL). Após 30 minutos, ~ 3 gotas de MeOH foram adicionadas, seguidas por H2O e CH2CI2. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer cetona crua C.
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279/443 [0501] Etapa 3: NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 136 mg,
3,4 mmols, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de fosfonoacetato de trietila (0,67 mL, 3,4 mmols, 1,1 equiv.) em THF (10 mL) resfriada em um banho de água gelada. Após 20 minutos, uma solução de cetona C (aprox. 3,09 mmols) em THF (3 mL) foi adicionada. A mistura de reação agitada durante a noite, foi concentrada em celite®, e purificada por cromatografia rápida em S1O2 para fornecer 0 éster D (999 mg, ~ 3:1 E:Z) como um óleo.
[0502] Etapa 4: MeLi (1,6 M em THF, 5 mL, 8 mmols) foi adicionado a uma solução de Cul (1,08 g, 5,7 mmols, 2 equiv.) em Et2Ü (6 mL) resfriada em um banho de gelo. Após 15 minutos, 0 Et2Ü foi removido passando N2 sobre a solução. O resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (6 mL), e uma solução de éster D (705 mg, 2 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionada. TMSCI (0,72 mL, 5,7 mmols, 2 equiv.) foi em seguida adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de água gelada, e a reação foi extinta com 20 mL de 1:1 NH4CI/NH4OH em H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 0 éster cru E.
[0685] Etapa 5. O éster cru acima E foi convertido na azida correspondente F usando 0 procedimento de exemplo 79.
[0686] Etapa 6. As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer 0 composto do título (66 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dt, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (dt, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C25H22FN7O2, calculada 472,2, encontrada
472,4.
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280/443
Exemplo 233: ácido [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil] 1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)fen i l]g I icól ico
Figure BR112019014193A2_D0306
[0687] Etapa 1: ceto-éster A (961 mg, 5 mmols) foi dissolvido em MeCN (13,5 mL), e a solução resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos. NBS (935 mg, 5,25 mmols, 1,05 equiv.) e BZ2O2 (61 mg, 0,25 mmol, 0,05 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 70QC durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em S1O2 (0-20% de EtOAc/hexanos) para fornecer brometo (543 mg). O brometo benzílico (543 mg) foi convertido em azida B com NaNs em DMSO (aprox. 400 mg).
[0688] Etapa 3: Seguindo 0 procedimento geral para CuAAC (exemplo 1, etapa 6) usando azida B, triazol C foi sintetizado para fornecer 36 mg de uma cera laranja.
[0689] Etapa 4: A uma solução de triazol D (35 mg, 0,08 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado NaBHk (4,4 mg, 0,12 mmol, 1,5 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura de reação agitada durante 80 minutos e foi concentrada. O resíduo foi diluído com CH2CI2, lavado com H2O, secado, e concentrado para fornecer álcool E (7,8 mg).
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281/443 [0690] Etapa 5: A uma solução de álcool E (7,8 mg, 0,017 mmol) em THF foi adicionado LiOH a 1 M (34 μΙ_, 0,034 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação agitada durante a noite e foi concentrada para fornecer o composto do título (7,7 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,62 - 8,53 (m, 2H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,36 (d, J =
4,7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C22H17N7O3, calculada 428,2, encontrada 428,2.
Exemplo 234: ácido {[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimidinil]1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]metóxi}acético lf| EtO2C^OH (|Ί NaN3 í||
Ck A ,CI ------------ EtOoC. .O. A _CI -----á— EtO,C. .0. A
N NaH.THF N DMSO N
Figure BR112019014193A2_D0307
Etapa 3 [0691] Etapa 1: A uma solução de glicolato de etila (476 μΙ_, 5,00 mmols) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado NaH (400 mg, 10,0 mmols, 60% em óleo) em uma porção. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. O dicloreto (1,06 g; 5,00 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de silica gel (0 a 75% EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (534 mg; 44%).
[0692] Etapa 2: Uma mistura do produto de etapa 1 (534 mg, 2,51 mmols), azida de sódio (195 mg, 3,01 mmols), e DMSO (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE (50 mL) foi adicionado, a fase orgânica lavada com água (4 x 50 mL), e secada sobre
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Na2SÜ4 para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (719 mg; 100%).
[0693] Etapa 3: As reações de cicloadição e hidrólise foram realizadas em um modelo similar ao exemplo 125 para fornecer o composto do título: Sólido branco (67 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 12,71 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (t, J =
7,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,14 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C22H19N8O3, calculada 443,2, encontrada 443,2 Exemplo 235: ácido {1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridi l]etoxi}acético
Figure BR112019014193A2_D0308
Etapa 3 [0694] [0503] Etapa 1. Uma solução de álcool (660 mg, 2,47 mmols) em DMF (6 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 118 mg, 2,96 mmols). A mistura foi agitada durante 10 minutos antes de bromoacetato de metila (280 pL, 2,96 mmols). Após 2 horas, a reação foi preparada (EtOAc/H2O) e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) para fornecer 0 álcool alquilado (316 mg, 38%).
[0695] O sililéter (316 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e ácido acético (20 pL) foi adicionado seguido por TBAF (1 M em THF,
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1,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e após preparação usual, o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (diclrometane/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 to 50:50) para fornecer o álcool primário (210 mg, quant.).
[0696] Etapa 2. Esta etapa foi realizada de acordo com exemplo 79 para fornecer a azida (165 mg, 71%).
[0697] Etapa 3. O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 125 da azida e alcina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 (s., 1H), 8,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,891H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8 Hz, 1H),
7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H),
3,95 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J=16,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,10 2,04 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C23H20N8O3, calculada 457,2, encontrada: 457,2.
Exemplo 236: ácido [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil] 1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)fenóxi]acético
Figure BR112019014193A2_D0309
[0698] Etapa 1. Uma mistura de diol (2,4 g, 19 mmols), K2CO3 (4,0 g, 28,5 mmols) e bromoacetato de metila (1,80 mL, 19 mmols) em acetona (15 mL) foi agitada durante a noite a 65 C. A mistura crua foi filtrada, evaporado para secura e purificado por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 90:10 a 65:35) para liberar 0 fenol alquilado (1,4 g, 38%).
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284/443 [0699] A uma mistura do álcool acima (1,4 g, 7,1 mmols) e DPPA (1,68 mL, 7,81 mmols) em tolueno (15 mL) foi adicionado DBU (1,17 mL,
7,81 mmols). A solução resultante foi agitada a 65°C durante 4 horas e em seguida purificada por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 a 90:10) para fornecer a azida (1,18 g, 75%).
[0700] Etapa 2. [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-
1.2.3- triazol-1 -il}metil)fenóxi]acetato de metila foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 125. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 (s„ 1H), 8,30 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, J= 1,5 Hz, 1H),
7,75 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 7,7,
7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). MS [M+H]+ para C23H19N7O3, calculada 442,2, encontrada: 442,3.
[0701] Etapa 3. [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1 H-
1.2.3- triazol-1-il}metil)fenóxi]acetato de metila foi hidrolisado usando LiOH para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz,1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,72 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,90 - 6,79 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 4,59 (s, 3H). MS [M+H]+ para C22H17N7O3, calculada 428,1, encontrada: 428,2.
Exemplo 237: ácido 1-[/n-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid I η i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)fenilsulfonil]-3-azetidinacarboxílico
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MeO2C
Figure BR112019014193A2_D0310
Figure BR112019014193A2_D0311
Et3N, CH2CI2 °C, 3 h
99% de produção
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0312
NBS, CHsCN peróxido de benzoila
Figure BR112019014193A2_D0313
°C, 16 h
75% de produção
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0314
Etapa 1: O cloreto de sulfonila (1 g, 5,24 mmols, 1,0 equiv) e ο cloridrato de azetidina (914 mg, 6,03 mmols, 1,15 equiv) foram combinados em CH2Cl2(5,24 mL, 1 M) em temperatura ambiente e EtsN (2,56 mL, 18,4 mmols, 3,5 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o produto cru, que foi usado sem outra purificação.
[0702] Etapa 2: A uma solução do areno (1,40 g, 5,22 mmols, 1,0 equiv) em CH3CN (74 mL, 0,07 M) foi adicionado NBS (1,02 g, 5,74 mmols, 1,10 equiv) seguido por peróxido de benzoíla (75% puro, 269 mg, 0,834 mmol, 0,16 equiv). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento N2 durante 10 minutos e em seguida a mistura foi aquecida para refluxo durante 18 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 CEbCh/salmoura (150 mL) e extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos combinados foram secados (MgSOzí), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo resul
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286/443 tante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradientes de hexanos/EtOAc) para fornecer o produto (1,36 g, 75% de produção).
[0703] Etapa 3: Uma solução do brometo de benzila (1,36 g, 3,92 mmols, 1,0 equiv) em DMSO (6,5 mL, 0,6 M) foi adicionada a uma solução de NaNs (382 mg, 5,88 mmols, 1,5 equiv) em DMSO (9,19 mL, 0,64 M) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Na conlusão, a mistura de reação foi diluída com 1:1 FW/EtOAc (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com H2O (50 mL), salmoura (50 mL), secados (MgSCL), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer 0 produto (699 mg, 58% de produção).
[0704] Etapas 4 e 5: Realizado 0 mesmo como no exemplo 125.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H),
7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,30 (s, 2H),
4,24 - 4,13 (m, 2H), 3,87 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 3,54 - 3,39 (m, 1 H); Tempo de retenção de LC-MS 2,61 min LC-MS, Método A, ESI MS [M-H+]_ para C24H19N8O4S, calculada 515,1, encontrada 515,3.
Exemplo 238: /n-(2-amino-6-{1-[(o-aminofenil)metil]-1H-1,2,3 triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0315
Figure BR112019014193A2_D0316
[0705] Etapa 1. 4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1-{[o(terc- butoxicarbonilamino)fenil]metil}-1 H-1,2,3-triazol foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 1, etapa 6 para fornecer 41 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,98 (s, 1H), 8,58 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 2H), 7,99 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 8,0, 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (td, J= 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,14 7,09 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada 469,4.
[0706] Etapa 2. A uma suspensão de 4-[2-amino-6-(m-cianofenil)4-pirimidinil]-1-{[o-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]metil}-1 H-1,2,3-triazol (20 mg, 0,04 mmol) em CH2CI2 (0,4 mL) foi adicionado TFA (40 pL) em temperatura ambiente. A mistura agitada durante a noite e foi concentrada para secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs, A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 16 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 8,57 (td, J =
1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,45 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,99 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1 H), 7,11 7,03 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (td, J =
7,4, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,35 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C20H16N8, calculada 369,2, encontrada 369,3.
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288/443
Exemplo 239: /n-[2-amino-6-(1 -{[o-(metilsulfonilamino)feniI]metiI}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0317
NHBoc
A
TFA
Figure BR112019014193A2_D0318
B Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0319
Figure BR112019014193A2_D0320
CuSO4, ascorbato de Na
Etapa 3
CH2CI2
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0321
[0707] Etapa 1: Substrato de anilina protegido A (750 mg) foi dissolvido em CH2CI2 (12 mL), e TFA (1,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura agitada durante três horas e foi concentrada para secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs. A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer anilina B (490 mg) como um óleo amarelo.
[0708] Etapa 2: Anilina B (148 mg, 1 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), e EtsN (0,56 mL, 4 mmols, 4 equiv.) foi adicionado. A mistura foi resfriada em um banho de água gelada e MsCI (0,23 mL, 3 mmols, 3 equiv.) foi adicionado. Após 15 minutos, a reação foi extinta com HCI a 1M e extraída com CH2CI2, as camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e purificadas por cromatografia rápida on S1O2 para fornecer a sulfonamida C (190 mg) como um óleo incolor.
[0709] Etapa 3: Seguindo 0 procedimento de exemplo 1, etapa 6 para CuAAC usando sulfonamida C, triazol D foi sintetizado para forne cer 100 mg de um sólido branco.
[0710] Etapa 4: Triazol D (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em
THF (2 mL), e TBAF (1 M em THF, 0,22 mL, 0,22 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída
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289/443 como determinado por análise de TLC, a mistura de reação foi concentrada e purificado por cromatografia rápida em S1O2 (0-10% de MeOH/CHLCh) para fornecer 0 composto do título como um sólido branco (30 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (t, J=8 Hz, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 2H), 5,85 (s, 2H), 3,02 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H18N8O2S, calculada 447,1, encontrada 447,3.
Exemplo 240: 3-[2-amino-6-(1-{[o-(metilsulfonilamino)fenil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-i l)-4-pi ri mid I η I l]-2-anisonitri Ia
Figure BR112019014193A2_D0322
[0711] O composto do título foi preparado de modo similar ao exemplo 239 da azida e alcina correspondentes para fornecer 41 mg de uma espuma rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,47 (s, 1H), 8,54 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dt, 7,7, 1,5 Hz, 1H),
7,62 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,15 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,94 -6,83 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 3,84 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 3,02 (d, J= 1,2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O3S, calculada 477,1, encontrada 477,3.
Exemplo 241: ácido 1-[5-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid I n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met 11)-1,3-tiazol-2-il]-4-piperidinacarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0323
[0712] Etapa 1: 2-Cloro-5-(clorometil)-tiazol (1,0 g, 6,0 mmols) foi dissolvido em DMSO (30 ml) e NaNs (506 mg, 7,8 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, dividida entre MTBE e água, e a camada orgânica foi concentrada em celita. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre silica gel (acetato de etila/hexanos 10%) para produzir o produto desejado como um sólido branco.
[0713] Etapa 2: A cicloadição de azida-alcina foi realizada similarmente ao exemplo 1 (etapa 6).
[0714] Etapa 3: A uma solução do produto de triazol de etapa 2 (24 mg, 0,06 mmol) em THF úmido (4% H2O, 0,6 ml) foi adicionado 0 piperidina-4-carboxilato de metila (20,5 μΙ, 0,152 mmols) e LiOH (1M em H2O, 7 μΙ). A reação foi aquecida para 60°C. Uma porção adicional da piperidina (61,5 μΙ, 0,456 mmol) foi adicionada após 36 h, e a reação foi agitada durante um total de 48 h. A solução resultante foi concentrada e redissolvida em THF (1,0 ml) e metanol (1,0 ml). LiOH (1M em H2O, 250 μΙ) foi adicionado e a solução foi aquecida para 50°C durante 4 horas. A solução foi concentrada, apreendida em um volume mínimo de DMSO e purificada por HPLC preparativa para produzir 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,88 (brs, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,76 (d, J =
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12,0 Hz, 2H), 3,04 (dd, J= 12,0, 12,0 Hz, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,88 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 1,55 (dd, J= 12,0, 12,0 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C23H21N9O2S, calculada 488,2, encontrada 488,2
Exemplo 242: ácido 1-[4-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-pirimid i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-1,3-tiazol-2-il]-4-piperidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0324
[0715] O composto do título foi preparado em um modelo idêntico ao exemplo 241, iniciando de 2-cloro-4-(clorometil)-tiazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,58-8,55 (sobreposição, 2H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 7,6 Hz, 1H),
7,32 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 1,88-
1,86 (m, 2H), 1,55-1,53 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C23H21N9O2S, calculada 488,2, encontrada 488,2.
Exemplo 243: /n-(2-amino-6-{1-[(1H-imidazol-2-il)metil]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0325
Figure BR112019014193A2_D0326
[0716]
Etapa 1: Uma mistura do derivado de cloreto comercial (306 mg, 2mmols) e azida de sódio (390 mg, 6 mmols) em MeCN (6 mL) e
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DMF (1 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas. Ela foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e a acetonitrila foi evaporada. O resíduo foi diretamente purificado por cromatografia de silica gel (Hex/EtOAc 50:50 a 0:100) para fornecer a azida desejada (150 mg, 61%).
[0717] Etapa 2: O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando o derivado de azida e /77-(2amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrila (de exemplo 4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,61 - 8,58 (m, 1 H), 8,57 (s, 1H) 8,48 - 8,42 (m, 1 H), 8,00 (ddd, J= 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 6,93 (s, 3H), 5,74 (s, 2H). MS [M+H]+ para C17H13N9, calculada 344,4, encontrada 344,2.
Exemplo 244: /n-(2-amino-6-{1-[(1H-pirazol-4-il)metil]-1H-1,2,3triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrila
H NH2
k.-N I
CN [0718] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando 4-(azidometil)-1 H-pirazol e m-(2-amino-6etinil-4-pirimidinil)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 8,58 (brs, 2H), 8,46 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H),
7,75 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,60 (s, 2H). MS [M+H]+ para C17H13N9, calculada 344,4, encontrada 344,3.
Exemplo 245: /7>[2-(lsopropilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0327
[0719] Etapa 1. Isopropilamina (1,48 mL, 18 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de diclorossulfona (3,4 g, 15 mmols) em EtOAc (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante uma hora e em seguida em temperatura ambiente durante one hora. A mistura crua foi dividida entre água e EtOAc. Os orgânicos foram evaporados para secura e purificados por cromatografia de silica gel (hexanos /EtOAc 95:5 to 85:15) para fornecer the dicloroaminopirimidina (2,0 g, 65%).
[0720] O dicloreto (930 mg, 4,5 mmols) e ácido borônico (667 mg,
4,5 mmols) foram apreendidos em dioxano (15 mL) e carbonato de sódio (2M em água, 5 mL) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Pd(PPhs)4 (255 mg, 0,23mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 75°C durante 3 horas. Após preparação usual, o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (CFhCh/EtOAc 100:0 a 90:10) para fornecer o monocloreto alvo (520 mg, 42%) [0721] Etapa 2. Esta etapa foi realizada similar às etapas 2-3 de exemplo 1, NH3 foi usado em vez de TBAF na etapa de desproteção de (380 mg, 36% do cloreto) [0722] Etapa 3. O composto do título foi sintetizado em um modelo similar à etapa 6 de exemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e m-[6-etinil-2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila. 1H RMN
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294/443 (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,30 (s, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,08 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,30 (h, J= 6,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,29 (d, J= 6,5 Hz, 6H). MS [M+H]+ para C24H24N8O, calculada 441,2, encontrada 441,3.
Exemplo 246: /n-[6-(1-{[6-(Metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-(metilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0328
[0723] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 245 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina e m-[6-etinil2-(metilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,51 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,21 (q, J= 5,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (d, J = 5,2 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C22H20N8O, calculada 413,2, encontrada 413,2.
Exemplo 247: m-[2-(Djmetilamjno)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pjrjd i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0329
[0724] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 245. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H),
7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,58 (s,
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2H), 3,48 (s, 3H), 3,28 (s, 6H). MS [M+H]+ para C23H22N8O, calculada 427,2, encontrada 427,3.
Exemplo 248: /n-[2-(Ciclopropilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
MeO
CN [0725] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 245. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 7,9,
7,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 0,91 - 0,81 (m, 2H), 0,64 - 0,55 (m, 2H). MS [M+H]+ para C24H22N8O, calculada 439,2, encontrada 439,3.
Exemplo 249: m-{2-[(fí)-3-Hidróxi-1 -pirrolidiηil]-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
OH
MeO
CN [0726] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 245. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,63 (brs, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,78 (brs, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,22 - 2,02 (m, 3H). MS [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada 469,3.
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Exemplo 250: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-{1-[(6-ciclopropil-2-piridi l)meti l]-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl}-2-pjrjmjdinjlamjno]acético
Figure BR112019014193A2_D0330
Figure BR112019014193A2_D0331
ascorbato de Na tBu:H2O (2:1)
2) LiOH
Figure BR112019014193A2_D0332
[0727] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 245 e a reação de hidrólise realizada similarmente ao exemplo 125. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,49 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 - 8,42 (m, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,95 - 0,85 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C24H20N8O2, calculada 453,2, encontrada 453,3.
Exemplo 251: ácido [6-(m-Cianofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0333
[0728] Etapa 1: [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetato de terc-Butila foi sintetizado de forma similar ao exemplo 245. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
8,52 - 8,43 (m, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,47 (s, 3H),
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1,46 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O3, calculada 513,2, encontrada 513,3.
[0729] Etapa 2: [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetato) de terc-Butila obtido acima foi hidrolisado com TFA para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,52 -8,43 (m, 1H), 7,99 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,73 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H20N8O3, calculada 457,2, encontrada 457,3.
Exemplo 252: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0334
[0730] Etapa 1. [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetato de terc-Butila foi sintetizado de forma similar ao exemplo 245. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,37 - 8,27 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,77 -
7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,17-1,62 (m, 8H),
1,47 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C30H32N8O3, calculada 553,3, encontrada 553,3.
[0731] Etapa 2. [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetato de terc-Butila obtido acima foi hidrolisado com TFA para fornecer 0 composto do título:
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 320/480
298/443 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,75 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ para C26H24N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 253: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-pirid I l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0335
[0732] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 251. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 1H), 8,53 - 8,40 (m, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,33 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,31 (d, J = 5,6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24H22N8O3, calculada 471,2, encontrada 471,2. Exemplo 254: ácido [6-(m-Cianofenil)-4-(1-{[6-(trifluorometil)-2-pirid I l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0336
[0733] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 251.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),
8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H),
7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 4,05 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H15F3N8O2, calculada 481,2, encontrada 481,2.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 321/480
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Exemplo 255: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-{1-[(6-isopropil-2-piridi l)meti l]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0337
[0734] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 251. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,10 - 3,88 (m, 2H), 2,97 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 1,18 (d, J= 6,9 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C24H22N8O2, calculada 455,2, encontrada 455,3.
Exemplo 256: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
Figure BR112019014193A2_D0338
[0735] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 251. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ 8,69 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H),
7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 1,32 (s, 9H); Tempo de retenção de LC-MS 3,20 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H25N8O2, calculada 469,2, encontrada
469,3.
Exemplo 257: ácido 3-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiònico
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 322/480
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Figure BR112019014193A2_D0339
[0736] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 53 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 8,79 (d, J= 32,6 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,00 (dq, J= 8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,80-7,71 (m, 2 H), 7,50 - 7,35 (m, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,31 - 1,22 (m, 9 H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,4.
Exemplo 258: ácido (S)-2-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiônico
Figure BR112019014193A2_D0340
[0737] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 121 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) 8,73 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 8,63 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,94 - 7,85 (m, 1 H), 7,76 (td, J= 7,9, 7,2, 3,9 Hz, 2 H), 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H), 4,49 (d, J= 35,1 Hz, 1 H), 1,45 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,26 (s, 9 H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,4.
Exemplo 259: ácido (fí)-2-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiònico
Figure BR112019014193A2_D0341
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 323/480
301/443 [0738] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 121 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,73 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,76 (td, J = 7,9, 7,2, 3,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,49 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H),
1,26 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,4.
Exemplo 260: ácido 3-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiònico
Figure BR112019014193A2_D0342
[0739] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 54 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,85 (d, J= 33,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H),
8,16 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,61 (t, J= 7,0 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C23H17F3N8O2, calculada 495,2, encontrada 495,2.
Exemplo 261: ácido (S)-2-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(trifluorometil)2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiònico
Figure BR112019014193A2_D0343
[0740] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 38 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) 8,78 (s, 1H), 8,63 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,55 - 8,47
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 324/480
302/443 (m, 1H), 8,16 (t, J=7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,50 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H17F3N8O2, calculada 495,2, encontrada 495,3.
Exemplo 262: ácido (fí)-2-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(trifluorometil)2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiònico
Figure BR112019014193A2_D0344
[0741 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250 para fornecer 50 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) 8,78 (s, 1H), 8,63 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,55 - 8,47 (m, 1H), 8,16 (t, J=7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,50 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H17F3N8O2, calculada 495,2, encontrada 495,3
Exemplo 263: ácido 3-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]-3-metilbutírico
Figure BR112019014193A2_D0345
[0742] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 11,98 (brs, 1 H), 8,74 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,23 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C28H30N8O2, calculada 511,2, encontrada 511,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 325/480
303/443
Exemplo 264: ácido 1-[6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]ciclopropanocarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0346
[0743] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 - 8,34 (m, 2H), 8,34 -
8,18 (m, 1H), 8,00 - 7,84 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 1H), 7,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,36 - 6,03 (m, 1H), 5,72-5,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,45-1,13 (m, 11H); Tempo de retenção de LC-MS 3,35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H27N8O2, calculada 495,2, encontrada 495,3.
Exemplo 265: ácido 1-[6-({4-[6-(/n-cianofenil)-2-(isopropilamino)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-3-azetidinacarboxílico
Me
Figure BR112019014193A2_D0347
[0744] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,61 (s, 1H), 8,53 - 8,42 (m, 1H), 8,00 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,54 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
5,64 (s, 2H),4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,08 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 3,95 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C26H25N9O2, calculada 496,2, encontrada 496,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 326/480
304/443
Exemplo 266: ácido 1-{6-[(4-{2-[(H)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3-azetidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0348
[0745] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1 H),8,55 - 8,44 (m, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,13-3,91 (m, 5H), 3,87 (q, J=7,8 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,26-2,17 (dd, J= 13,1,7,1 Hz, 1H), 2,00- 1,93 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C27H25N9O3, calculada 524,2, encontrada 524,3.
Exemplo 266: (S)-1 -[6-({4-[6-(/n-cianofenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi r idil]-2-pirrolidinacarboxilato de metila
Figure BR112019014193A2_D0349
[0746] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (brs 1H), 5,52 - 5,36 (m, 2H), 4,56 -
4,47 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 2,38 - 2,04 (m, 4H), 1,30 (s, 6H). MS [M+H]+ para C29H31N9O3, calculada
554,3, encontrada 554,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 327/480
305/443
Exemplo 267: ácido (S)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-2pirrolidinacarboxílico
CN [0747] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,39 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (brs, 1H), 6,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 5,53 (d, J=15,2 Hz, 1H), 4,60 (brs, 1H), 4,34 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,53 - 3,33 (m, 3H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 2,04- 1,84 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). MS [M+H]+ para C28H29N9O3, calculada 540,3, encontrada 540,3.
Exemplo 268: (H)-1 -{6-[(4-{2-[(H)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-2-piridi l}-2-pirrolidinacarboxilato de metila
CN [0748] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,39 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,53 - 5,39 (m, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 - 3,85 (m, 3H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 1 H), 2,46 - 2,34 (m, 1 H), 2,34 - 2,22
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 328/480
306/443 (m, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 3H), 2,01 - 1,89 (m, 1H). MS [M+H]+ para C29H29N9O3, calculada 552,3, encontrada: 552,4.
Exemplo 269: ácido (H)-1-{6-[(4-{2-[(H)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met I l]-2-pi r id 11 }-2pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0350
[0749] [0504] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,53 (dd, J = 15,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J= 15,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,77-4,65 (m, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,32 (m, 2H), 2,42 - 2,95 (m, 3H), 1,99 - 1,85 (m, 1H). MS [M+H]+ para C28H27N9O3, calculada 538,2, encontrada: 538,3.
Exemplo 270: ácido (H)-1-{6-[(4-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met I l]-2-pi r id 11 }-2pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0351
[0750] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,48 (brs, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,76
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 329/480
307/443 (d, J = 6,6 Hz, 1 Η), 6,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η),
5,63 (s, 1 Η), 5,58 (s, 2H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 4,12 -4,02 (m, 1H), 3,95 (q, J=7,4 Hz, 1H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,61 -3,50 (m, 1H), 3,44 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 2,39 - 2,12 (m, 4H), 2,03 - 1,96 (m, 1H). MS [M+H]+ para C28H27N9O3, calculada 538,2, encontrada 538,3. Exemplo 271: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met I l]-2-pi r id 11 }-2pirrolidinacarboxílico
CN [0751 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,42 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,43-9,34 (m, 1H), 9,25 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 8,99 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,79 (s, 1 H), 5,71 - 5,63 (m, 1H), 5,58 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,46 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 9,0,
3.9 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 1H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 4,00 - 3,76 (m, 2H), 3,76 - 3,41 (m, 4H); Tempo de retenção de LC-MS 3,15 min LCMS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C28H28N9O3, calculada 538,2, encontrada 538,4.
Exemplo 272: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met I l]-2-pi r id 11 }-2pirrolidinacarboxílico
CN
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 330/480
308/443 [0752] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,42 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,43-9,34 (m, 1H), 9,25 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 8,99 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,79 (s, 1 H), 5,71 - 5,63 (m, 1H), 5,58 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,46 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 9,0,
3.9 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 1H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 4,00 - 3,76 (m, 2H), 3,76 - 3,41 (m, 4H); Tempo de retenção de LC-MS 3,15 min LCMS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C28H28N9O3, calculada 538,2, encontrada 538,3.
Exemplo 273: ácido (S)-1-[6-({4-[6-(m-Cianofenil)-2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0352
[0753] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,66 (brs, 1H), 8,63 (brs, 1H), 8,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,39 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,34 - 2,01 (m, 4H), 0,90 - 0,75 (m, 2H), 0,69 - 0,57 (m, 2H). MS [M+H]+ para C27H25N9O2, calculada 508,2, encontrada 508,4.
Exemplo 274: ácido (fí)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 331/480
309/443
Figure BR112019014193A2_D0353
[0754] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,67 (s 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 3,46 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,35-2,12 (m, 3H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 2H). MS [M+H]+ para C27H25N9O2, calculada 508,2, encontrada 508,3.
Exemplo 275: ácido (S)-1-{6-[(4-{6-(/n-Cianofenil)-2-[(ciclopropilmet i l)am i no]-4-pi ri m id i n i I }-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-2-pi rrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0354
[0755] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),
8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,72 -
7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,51 -
3,36 (m, 2H), 2,39 - 2,22 (m, 1H), 2,20 - 1,95 (m, 3H), 1,37 - 1,10 (m, 2H), 0,57 - 0,49 (m, 2H), 0,37 - 0,28 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-MS 3,50 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C28H28N9O2, calculada 522,2, encontrada 522,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 332/480
310/443
Exemplo 276: ácido (S)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0355
[0756] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,67 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,45 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 2,36 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H). MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,2, encontrada 510,3. Exemplo 277: ácido (H)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico
Me
Figure BR112019014193A2_D0356
[0757] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,33 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,34 (brs, 1H), 5,59 (s, 2H),
4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 3,62 - 3,38 (m, 2H), 2,33 -
2,14 (m, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C27H27N9O2, calculada 510,6, encontrada 510,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 333/480
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Exemplo 278: ácido (S)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(2-metoxietilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico
CN [0758] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H),
8,55 - 8,44 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,55 - 6,38 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,47 - 4,34 (m, 1H), 3,67- 3,34 (m, 7H), 3,28 (s, 3H), 2,30 - 1,89 (m, 2H). MS [M+H]+ para C27H27N9O3, calculada 526,2, encontrada 526,3.
Exemplo 279: ácido (H)-1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(2-metoxietilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id inacarboxílico p°2H HN^^°Me
CN [0759] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 11,54 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,51 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,59 3,51 (m, 1H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,37-2,10 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H). MS [M+H]+ para C27H27N9O3, calculada 526,2, encontrada 526,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 334/480
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Exemplo 280: ácido 3-{6-[(4-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I Jpropiônico
Figure BR112019014193A2_D0357
[0760] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-de) δ 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (dq, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,30 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,75 (brs, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,72 (brs, 1H), 4,11 -4,03 (m, 1H), 3,95 (q, J = 7,6 Hz, 1H),
3,86 - 3,68 (m, 2H), 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H). MS [M+H]+ para C26H24N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 281: ácido 3-{6-[(4-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }but ír ico
Figure BR112019014193A2_D0358
[0761 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 10,66 (brs, 1H), 8,72 (brs. 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,90 (s, 1H), 7,77 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 3H), 3,86-3,67 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,87 (dd, J= 16,0, 7,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J= 16,0, 6,8 Hz, 1H), 2,41 -2,27(m, 1H), 2,11 - 1,92 (m, 1H), 1,29 (d, J= 6,9 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C27H26N8O3, calculada 511,2, encontrada 511,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 335/480
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Exemplo 282: ácido 3-{6-[(4-{2-[(H)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met I l]-2-pi r id 11 }but ir ico
Figure BR112019014193A2_D0359
[0762] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 10,70 (brs, 1H), 8,72 (brs. 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,90 (s, 1H), 7,77 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 3H), 3,86-3,67 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,87 (dd, J= 16,0, 7,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J= 16,0, 6,8 Hz, 1H), 2,41 -2,27(m, 1H), 2,11 - 1,92 (m, 1H), 1,29 (d, J= 6,9 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C27H26N8O3, calculada 511,2, encontrada 511,3.
Exemplo 283: ácido 3-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(2-metoxietilamino)-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met I l)-2-pi rid I l]-3-met 11 but í-
Figure BR112019014193A2_D0360
[0763] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (brs, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,62 (s, 1 H), 3,82 - 3,59 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 1,95 (s, 6H). MS [M+H]+ para C27H28N8O3, calculada 513,2, encontrada 513,4.
Exemplo 284: 3-{6-[(4-{2-[(S)-2-Metóxi-1 -metiletilamino]-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-2-piridi l}-3-metilbutírico
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Figure BR112019014193A2_D0361
[0764] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 10,70 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82-7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1 H), 5,81 (s, 2H), 4,56 - 4,41 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4,
6,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (d, J= 6,7 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C28H30N8O3, calculada 427,2, encontrada 427,4.
Exemplo 285: ácido 3-{6-[(4-{2-[(fí)-2-Metóxi-1-metiletilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3-metilbutírico
Figure BR112019014193A2_D0362
[0765] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, Acetona-c/6) δ 8,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,56-4,41 (m, 1H), 3,56 (dd, J= 11,4, 6,1 Hz, 1H),
3,45 (dd, J= 11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 1,44 (s, 6H),
1,29 (d, J= 6,7 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C28H30N8O3, calculada 427,2, encontrada 427,3.
Exemplo 286: ácido (4-{6-[(4-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-1 -piperidil)acético
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 337/480
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Figure BR112019014193A2_D0363
[0766] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
8,36 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,62 (brs, 1H), 4,11 - 3,93 (m, 2H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,21 - 2,97 (m, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,17 - 1,93 (m, 4H). MS [M+H]+ para C30H31N9O3, calculada 566,3, encontrada 566,4.
Exemplo 287: ácido (4-{6-[(4-{2-[(fí)-2-Metóxi-1-metiletilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-1 piperidil)acético
Figure BR112019014193A2_D0364
[0767] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 1H), 7,66 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,50 - 4,38 (m, 1H),
3,73 - 3,49 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 1 H), 3,39 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,21 - 2,98 (m, 3H), 2,21 - 2,05 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C30H33N9O3, calculada 568,3, encontrada 568,4. Exemplo 288: ácido 2-{6-[(4-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I Jciclopentanocarboxílico
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 338/480
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Figure BR112019014193A2_D0365
[0768] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73-8,71 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47-8,41 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,747,68 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,13-4,01 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,76 (dd, J= 8,9, 3,9 Hz, 1H), 3,64-3,59 (m, 0,5H), 3,51-3,47 (m, 0,5H), 3,26-3,21 (m,0,5H), 3,14-3,08 (m,0,5H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,19-1,65 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C29H28N8O3, calculada 537,2, encontrada 537,3
Exemplo 289: /n-[6-(1-{[6-(Metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-(1 -pirrolidinil)-4-pirimidini l]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0366
[0769] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,57 - 8,50 (m, 1H), 8,40 -
8,29 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 2,03 (s, 4H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N8O, calculada 453,2, encontrada 453,3.
Exemplo 290: m-{2-[(Ciclopropilmetil)amjno]-6-(1 -{[6-(metoximetil)2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 339/480
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Figure BR112019014193A2_D0367
[0770] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),
8,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dt, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H), 1,13 (s, 1H), 0,49-0,35 (m, 2H), 0,26 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 2H); Tempo de retenção de LC-MS 3,48 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H25N8O, calculada 453,2, encontrada 453,2.
Exemplo 291: m-[2-(Ciclopentilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0368
[0771] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,36 - 8,26 (m, 2H), 7,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,59 (td, J = 7,8, 3,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,30 -
5,11 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,19 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 4H), 1,62 - 1,40 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 292: m-[2-(2-Hjdróxi-2-metilpropilamjno)-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-i l)-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 340/480
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Figure BR112019014193A2_D0369
O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao [0772] exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),
8,27 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,56 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,53 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H),
1,29 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C25H26N8O2, calculada 471,2, encontrada 471,3.
Exemplo 293: /n-[2-(2-Metoxietilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-4-pjrjmjdinjl]benzonitrjla
Figure BR112019014193A2_D0370
O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao [0773] exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,58 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,73 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24H24N8O2, calculada 457,2, encontrada 457,3.
Exemplo 294: m-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-j l)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0371
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 341/480
319/443 [0774] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 8,36 - 8,26 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,38 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,90 (td, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,38 (m, 1 H), 1,94 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada
469,3.
Exemplo 295: m-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-i l)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0372
[0775] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,49 - 8,42 (m, 1H), 8,35 -
8,26 (m, 2H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,40 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (m, 1H),
3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,94 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H24N8O2, calculada 469,2, encontrada 469,3.
Exemplo 296: m-[2-(4-HÍdroxiciclo-hexilamjno)-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0373
[0776] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 - 8,40 (m, 1H), 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 1H),
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7,43 - 7,36 (m, 1 Η), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 5,72 (s, 2H), 5,14 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,48 (s, 3H),
2.25 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,40 -
1.26 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O2, calculada 497,3, encontrada 497,3.
Exemplo 297: m-{2-[(1/?,2fí)-2-Metoxiciclopentilamino]-6-(1-{[6(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0374
[0777] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,29 -
5,13 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,94 (m, 1 H), 1,88 - 1,65 (m, 3H), 1,60 -1,44 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O2, calculada 497,3, encontrada 497,3.
Exemplo 298: m-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(1 -{[6-(1 -metoxietil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0375
[0778] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 8,32 (m, 2H),
7,87 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m,
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321/443
1H), 7,10 (d, J =7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,40 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1 H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 1H),
3,76 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,45 - 2,27 (m, 1H), 1,94 (dddd, J= 13,0, 7,4, 5,7, 4,0 Hz, 1H), 1,46 (d, J= 6,5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,3.
Exemplo 299: m-[2-(2-HÍdroxietilamjno)-6-(1 -{[6-( 1 -metoxietil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0376
[0779] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
8,31 - 8,23 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,72 (m, 3H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C24H24N8O2, calculada 457,2, encontrada
457,3.
Exemplo 300: m-{2-[(1 H,2H)-2-Hidroxiciclopentilamino]-6-(1-{[6-(1metoxietil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0377
[0780] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (m, 2H), 8,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 4,00
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 344/480
322/443 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,94 - 1,68 (m, 3H),
1,61 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O2, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 301: m-[6-(1 -{[6-(1 -Metoxiet i l)-2-pi r id i I] met i I}-1 H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-metóxi-1-feniletilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0378
[0781 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (s, 2H), 7,80 (s, 1H),
7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,43 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C31H30N8O2, calculada 547,3, encontrada
547,3.
Exemplo 302: m-[2-(2-Metoxietilamino)-6-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0379
[0782] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,61 -
7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,57 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,73 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25H26N8O2, calculada 471,2, encontrada 471,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 345/480
323/443
Exemplo 303: m-[6-(1 -{[6-(1 -Metoxiet i l)-2-pi r id i I] met i I}-1 H-1,2,3 triazol-4-il)-2-(2-fenóxietilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0380
[0783] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,79 (s, 1H), 8,61 (s, 1H),
8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,31 -7,23 (m, 2H), 7,20 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (t, J= 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,34 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C30H29N8O2, calculada 533,2, encontrada 533,3.
Exemplo 304: m-[2-(Dimetilamino)-6-(1 -{[6-(1 -hidroxiciclopentil)-2piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0381
[0784] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,42 - 8,31 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,14 - 1,81 (m, 8H). MS [M+H]+ para C26H26N8O, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 305: m-[2-(Ciclopropilamino)-6-(1 -{[6-( 1 -hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 346/480
324/443
Figure BR112019014193A2_D0382
[0785] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,71 (dd, J= 7,6 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J =
7,6 Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,90 (p, J= 7,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,80 (m, 8H), 0,97 - 0,76 (m, 2H), 0,63 - 0,57 (m, 2H). MS [M+H]+ para C27H26N8O, calculada 479,2, encontrada 479,3.
Exemplo 306: m-[6-(1-{[6-(1-Hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0383
[0786] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,38 -
8,30 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,38 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,08 - 1,74 (m, 12H). ESI MS [M+H]+ para C28H28N8O, calculada 493,2, encontrada 493,3.
Exemplo 307: m-[2-(Ciclopentilamino)-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0384
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 347/480
325/443 [0787] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,36 - 8,25 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 7,38 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 4H),
1,87 (m, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C29H30N8O, calculada 507,3, encontrada 507,3.
Exemplo 308: m-[6-(1-{[6-(1-Hjdroxiciclopentil)-2-pjrjdil]metil}-1 H-
1,2,3-triazol-4-il)-2-(tetra-hidiO-2H-piran-4-ilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
CN [0788] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,54 (m, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,04 - 7,91 (m, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 3H),
7,64 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,05 (m, 1 H), 5,85 - 5,79 (m, 2H), 5,77 5,70 (m, 1H), 4,16-4,00 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,05 - 1,49 (m, 12H), 1,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H); Tempo de retenção de LC-MS 3,03 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C29H31N8O2, calculada
523,3, encontrada 523,3.
Exemplo 309: m-[6-(1-{[6-(1-Hjdroxiciclopentil)-2-pjrldil]metil}-1 H-
1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-hidróxi-2-metilpropilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
OH
CN
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 348/480
326/443 [0789] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 - 8,33 (m, 2H), 8,31 -
8,22 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,56 (dd, J= 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,02 - 1,75 (m, 8H), 1,29 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C28H30N8O2, calculada 511,3, encontrada
511,3.
Exemplo 310: m-[6-(1 -{[6-(1 -HidroxiciclopentiI)-2-piridiI]metiI}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-metoxietilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0385
[0790] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,10 1,73 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C24H28N8O2, calculada 597,2, encontrada 597,2.
Exemplo 311: m-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0386
[0791 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, J=9,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (dd, J= 8,5, 7,2 Hz, 1H),
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 349/480
327/443
7,38 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,59 (s, 1 H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 3,89 (ddd, J = 9,9, 7,8, 5,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,01 - 1,76 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C28H28N8O2, calculada 509,2, encontrada 509,2.
Exemplo 312: m-{2-[(fí)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(1 -{[6-(1 -hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-4-pjrjmidinjl}benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0387
[0792] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,55 - 5,33 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 2,08 - 1,76 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C28H28N8O2, calculada 509,2, encontrada 509,3.
Exemplo 313: m-[2-(4-Hidroxiciclo-hexilamino)-6-(1 -{[6-(1 -hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-4-pjrjmidinjl]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0388
[0793] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 8,30 (m, 2H),
7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,10 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,62
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 350/480
328/443 (s, 1 Η), 3,96 (m, 1 Η), 3,76 - 3,63 (m, 1 Η), 2,20 (s, 1 Η), 2,11 - 1,26 (m, 16H). ESI MS [M+H]+ para C30H32N8O2, calculada 537,3, encontrada
537,3.
Exemplo 314: m-{2-[(1/?,2fí)-2-Metoxiciclopentilamino]-6-(1-{[6-(1hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimi-
Figure BR112019014193A2_D0389
[0794] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 6,5, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,35 - 2,17 (m, 1H), 2,08 - 1,65 (m, 12H), 1,54 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C30H32N8O2, calculada
537,3, encontrada 537,4.
Exemplo 315: m-{2-[(1/?,2fí)-2-Hidroxiciclopentilamino]-6-(1-{[6-(1hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimi-
Figure BR112019014193A2_D0390
[0795] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (m, 2H), 8,26 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,62 -
7,55 (m, 1H), 7,41 -7,33 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,53 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,34 - 2,21 (m,
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 351/480
329/443
2H), 2,12 (m, 2H), 2,04 - 1,68 (m, 8H), 1,61 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C29H30N8O2, calculada 523,3, encontrada 523,4.
Exemplo 316: m-[6-(1 -{[6-(1 -HidroxiciclopentiI)-2-piridiI]metiI}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-hidroxietilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0391
[0796] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 - 8,38 (m, 2H), 8,35 -
8,26 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,68 (s, 1H), 3,89 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,72 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calculada 483,2, encontrada 483,3.
Exemplo 317: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-Metóxi-1-feniletilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3pirrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0392
[0797] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 - 8,36 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J= 19,9 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,32 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 2,65 (s, 1H), 1,99 (m,2H), 1,29- 1,07 (m, 1H). ESI MS[M+H]+para C33H31N9O3, calculada 602,3, encontrada 602,4.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 352/480
330/443
Exemplo 318: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(H)-2-Metóxi-1-feniletilamino]-6(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3pirrolidinacarboxílico
HO· •CN [0798] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 - 8,36 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J= 19,9 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,32 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 2,65 (s, 1H), 1,99 (m,2H), 1,29- 1,07 (m, 1H). ESI MS[M+H]+para C33H31N9O3, calculada 602,3, encontrada 602,4.
Exemplo 319: ácido 3-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(isopropilamino)-4pirim id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I Jmeti l)-2-piridi l]-3-meti I butírico
Me
HO·
CN [0799] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H),
8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 3H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,34 - 4,16 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,22 (d, J= 6,3 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O2, calculada 497,2, encontrada 497,4.
Exemplo 320: ácido 3-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(ciclopropilamino)4-pi ri m id i n i l]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-3-met i I but ír ico
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 353/480
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Figure BR112019014193A2_D0393
[0800] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 - 8,68 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 -7,72 (m,2H),7,65(s, 1H), 7,39 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 0,77 0,70 (m, 2H), 0,59 - 0,52 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C27H26N8O2, calculada 495,2, encontrada 495,3.
Exemplo 321: ácido 3-{6-[(4-{2-[(H)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(/ncianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3-metilbutírico
Figure BR112019014193A2_D0394
[0801 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 5,82 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1 H), 3,67 - 3,55 (m, 1 H), 2,66 (s, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H),
1,33 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C28H29N8O3, calculada 525,2, encontrada 525,3.
[0802] Exemplo 322: ácido 3-{6-[(4-{2-[(S)-tetra-hidrofur-3-ilamino]-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-piridil}-3-metilbutírico
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 354/480
332/443 ο
ΗΝ
Figure BR112019014193A2_D0395
CN [0803] Ο composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,55 - 8,46 (m, 1H), 8,01 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 4,01 (dd, J= 8,8, 6,2 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,81 -3,71 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 1 H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 1,33 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C28H29N8O3, calculada 525,2, encontrada 525,3.
Exemplo 323: ácido 3-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-{[(5-oxo-2-pirrolidinil)metil]amino}-4-pirimidinil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil] 3-metilbutírico
HO
CN [0804] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (m, 3H), 7,99 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,63 (m, 3H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,24 - 2,02 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,37 - 1,24 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C29H29N9O3, calculada 552,2, encontrada 552,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 355/480
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Exemplo 324: m-[6-(1-{[6-(Metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0396
[0805] Uma mistura reacional em temperatura ambiente agitada de m-[2-amino-6-(1 -{[6-(metoxi meti l)-2-pi ridi I] meti I}-1H-1,2,3-triazol-4-i l)-4pirimidinil]benzonitrila (20 mg, 0,045 mmol) e cloreto de fenoxiacetila (8 mg, 0,045 mmol) em piridina foi aquecida a 100°C durante 30 minutos. Ela foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, extraída com acetato de etila, purificada por HPLC de fase reversa e em seguida por coluna rápida para fornecer o composto puro (20 mg, 81 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,92 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,44 - 8,33 (m, 1H), 8,20 - 7,91 (m, 1H), 7,75-787 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,98-6,90 (m, 2H), 5,85 (d, J=2,0 Hz, 2H), 5,78 - 5,67 (m, 1H), 5,17 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 4,43 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C29H24N8O3, calculada 533,2, encontrada 533,3.
Exemplo 325: m-[2-acetilamino-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0397
[0806] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (brs, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,73 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 5,74 (s, 2H),
4,59 (s, 2H), 4,12 (qd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS [M+H]+ para C23H20N8O2, calculada 441,2, encontrada: 441,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 356/480
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Exemplo 326: m-[2-(2-Metoxiacetilamino)-6-(1 -{[6-(metoximetil)-2piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0398
[0807] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324, Tempo de retenção de LC-MS 2,91 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C24H23N8O3, calculada 471,2, encontrada 471,3.
Exemplo 327: m-[2-(2-Etoxiacetilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0399
[0808] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,43 (ddt, J = 8,0, 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 8,34 -
8,28 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,36 (td, J= 7,0, 0,7 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 3,03 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H25N8O3, calculada 485,2, encontrada 485,3.
Exemplo 328: m-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-[(tetra-hidrofur-2-il)carbonilamino]-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 357/480
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Figure BR112019014193A2_D0400
[0809] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,31 (s, 1H), 8,55 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,80 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H),
3,50 (s, 3H), 2,45 - 2,19 (m, 2H), 1,99 (dp, J= 13,3, 6,1 Hz, 2H); Tempo de retenção de LC-MS 3,03 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C26H25N8O3, calculada 497,2, encontrada 497,3.
Exemplo 329: m-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)carbonilamino]-4-pirimi-
Figure BR112019014193A2_D0401
[0810] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, 1H), 8,56 (tt, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,44 (ddd, J= 8,0, 1,9, 1,2 Hz, 1H),
8,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 3H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,60 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,23 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 28,3 Hz, 2H),
1,76 - 1,44 (m, 6H); Tempo de retenção de LC-MS 3,33 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H27N8O3, calculada 511,2, encontrada 511,3.
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 358/480
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Exemplo 330: /n-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-fenoxipropionilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0402
[0811 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,06 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 - 8,37 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 3H), 5,74 (s, 2H), 4,89 (brs, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C30H26N8O3, calculada 547,2, encontrada: 547,3.
Exemplo 331: m-[2-(2-hidróxi-2-metilpropionilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzoni-
Figure BR112019014193A2_D0403
[0812] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,78 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
8,76 (s, 1H), 8,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,39 (s, 6H); Tempo de retenção de LC-MS 2,85 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H25N8O3, calculada 485,2, encontrada 485,3.
Exemplo 332: 2-Fluoro-3-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 359/480
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Figure BR112019014193A2_D0404
[0813] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,99 (brs, 1H), 8,51 (dd, J =
7,8, 7,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,50 (s, 2H). MS [M+H]+ para C29H23FN8O3, calculada 551,2, encontrada: 551,3.
Exemplo 333.1-[6-(2-Furil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]-2-fenóxi-1 -etanona
Figure BR112019014193A2_D0405
[0814] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,85 (s, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,71 (td, J= 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 3H), 6,61 (ddd, J = 3,5, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,59 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C26H23N7O4, calculada 498,2, encontrada 498,3.
Exemplo 334: m-[2-(2-Metoxiacetilamino)-6-(1 -{[6-( 1 -metoxietil)-2piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0406
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 360/480
338/443 [0815] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (dq, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (dtd, J = 27,0, 7,8, 1,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,43 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,46 (dd, J = 6,5, 1,2 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 3,00 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H25N8O3, calculada 485,2, encontrada 485,3.
Exemplo 335: m-[6-(1 -{[6-(1 -Metoxiet i l)-2-pi r id i I] met i I}-1 H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
MeO
Me
CN [0816] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 25,2, 7,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 12,2, 6,6, 3,8 Hz, 3H), 5,86 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 1,42-1,21 (m, 3H); ESI MS [M+H]+ para C30H26N8O3, calculada 547,2, encontrada 548,3.
Exemplo 336: 1 -[4-( 1 -{[6-(1 -Metoxiet I l)-2-pi r id 11] met 11}-1 H-1,2,3 triazol-4-il)-6-(1,3-oxazol-2-il)-2-pirimidinilamino]-2-fenóxi-1-etanona
MeO
Me
OMe
HN
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 361/480
339/443 [0817] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,86 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
8,22 (s, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,40 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,38 (d, J= 6,5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H25N8O4, calculada 513,2, encontrada 513,3.
Exemplo 337: m-[2-(2-Metoxiacetilamino)-6-(1-{[6-(1-metoxipropil)2-piridil]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0407
[0818] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 16 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 10,54 (s, 1H), 8,90 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,37 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,12 - 7,98 (m, 1H), 7,87 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,13 (t, J =
6,2 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,68 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 0,84 0,72 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O3, calculada 499,2, encontrada 499,3.
Exemplo 338: m-[6-(1 -{[6-(1 -Metoxipropil)-2-piridiI]metiI}-1 H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0408
[0819] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 31 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,03 (s, 1H), 8,56 - 8,46 (m, 2H), 8,45 - 8,39 (m, 1H),
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 362/480
340/443
8,38 - 8,26 (m, 1 Η), 7,80 (dq, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,12 - 7,01 (m, 4H), 5,79-5,68 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,21 (dd, J =7,0, 5,4 Hz, 1H),
3,31 (s, 3H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C31H28N8O3, calculada 561,2, encontrada 561,4.
Exemplo 339: /n-[2-(2-Metoxiacetilamino)-6-(1-{[6-(1-metóxi-2-metilpropil)-2-piridi l]metil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0409
[0820] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 16 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 10,53 (s, 1H), 8,89 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,12 -
7,99 (m, 1 H), 7,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,92 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,94 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 0,80 (dd, J= 6,7, 1,3 Hz, 3H), 0,71 (dd, J= 6,9, 1,3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C27H28N8O3, calculada 513,2, encontrada 513,4.
Exemplo 340: m-[6-(1 -{[6-(1 -Metóxi-2-metilpropil)-2-piridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0410
[0821 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 33 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,00 (s, 1H), 8,55 - 8,51 (m, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz,
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 363/480
341/443
Η), 8,46 - 8,40 (m, 1 Η), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 0,92 (dd, J=6,8, 1,7 Hz, 3H), 0,82 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C32H30N8O3, calculada 575,3, encontrada 575,4.
Exemplo 341: m-[6-(1-{[6-(Ciclopropilmetoximetil)-2-piridil]metil}1/-/-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-metoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0411
[0822] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 17 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 10,53 (s, 1H), 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H),
8,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 1H),
7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J =7,7 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,67 (d, J =7,7 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,16-0,97 (m, 1H), 0,55-0,37 (m, 2H), 0,35-0,16 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C27H26N8O3, calculada 511,2, encontrada 511,3.
Exemplo 342: m-[6-(1-{[6-(Ciclopropilmetoximetil)-2-pjrldil]metil}1/-/-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0412
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 364/480
342/443 [0823] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 31 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,01 (s, 1H), 8,54 - 8,48 (m, 2H), 8,41 (ddt, J = 8,0, 1,8,
1,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dq, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,40 (dt, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,12 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,08 - 7,00 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,18-1,08 (m, 1H), 0,91 -0,79 (m, 1H), 0,62 (dddd, J= 12,1,8,6,
5,7, 1,1 Hz, 1H), 0,54 - 0,34 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C32H28N8O3, calculada 573,2, encontrada 573,3.
Exemplo 343: m-[6-(1-{[6-(Ciclopentilmetoximetil)-2-piridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-metoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0413
[0824] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 15 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 10,52 (s, 1H), 8,89 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,74 (dd, J =
2,4, 1,1 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,37 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,21 -2,09 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,51 - 1,09 (m, 7H). ESI MS [M+H]+ para C29H30N8O3, calculada 539,3, encontrada 539,3.
Exemplo 344: m-[6-(1-{[6-(Ciclopentilmetoximetil)-2-pjridil]metil}1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 365/480
343/443
Figure BR112019014193A2_D0414
[0825] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 15 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,94 (s, 1H), 8,92 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 8,66 - 8,53 (m, 1H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,73 (m, 2H), 7,37 - 7,17 (m, 4H), 7,04 - 6,85 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,95 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,11 (s, 3H),
2,14 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,53 - 1,08 (m, 7H). ESI MS [M+H]+ para C34H32N8O3, calculada 601,3.
Exemplo 345: m-[2-(2-Metoxiacetilamino)-6-(1-{[6-(metoxifenilmetil)-2-piridil]metil}-1/-/-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0415
[0826] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 17 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,54 (s, 1H), 8,86 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C30H26N8O3, calculada 547,2, encontrada 547,3.
Exemplo 346: m-[6-(1 -{[6-(Metoxifen i I met i l)-2-pi r id i I] met i I}-1 H-1,2,3triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 366/480
344/443
Figure BR112019014193A2_D0416
[0827] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324 para fornecer 31 mg de um sólido estanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,01 (s, 1H), 8,54 (td, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,48 - 8,39 (m, 2H), 8,37 - 8,29 (m, 1H), 7,81 (dq, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,40 (dtd, J = 6,8, 1,3, 0,7 Hz, 2H), 7,38 -
7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 4H), 5,70 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 5,37 (s, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,43 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C35H28N8O3, calculada 609,2, encontrada 609,4.
Exemplo 347: m-[6-(1-{[6-(1-Hjdroxiciclobutil)-2-pjrjdil]metil}-1 H1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0417
[0828] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (brs, 1H), 8,54 (s, 1H),
8,46 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,34 (s, 1 H), 7,85 - 7,75 (m, 2H),
7,66 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8,
7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,12-6,97 (m, 3H), 5,77 (s, 2H),
4,79 (s, 2H), 2,66 - 2,43 (m, 4H), 2,20 - 2,01 (m, 1H), 1,96- 1,80 (m, 1H). MS [M+H]+ para C31H26N8O3, calculada 559,2, encontrada: 559,4, Exemplo 348: m-[6-(1-{[6-(1-Hjdroxiciclopentil)-2-pjridil]metil}-1 H-
1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0418
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 367/480
345/443 [0829] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (brs, 1H), 8,54 (s, 1H),
8,46 (s, 1 H), 8,46 - 8,40 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 6,97 (m, 3H), 5,77 (s, 2H), 4,79 (brs, 2H), 2,07 - 1,91 (m, 8H). MS [M+H]+ para C32H28N8O3, calculada 573,2, encontrada:
573,4.
Exemplo 349: 6-(1-{[6-(Metoximetil)-2-pjridil]metil}-1 H-pirazol-3-il) 4-fenil-2-pirimidinilamina
Figure BR112019014193A2_D0419
Etapa 1
Etapa 2 hci em dioxano
Figure BR112019014193A2_D0420
[0830] Etapa 1: Uma mistura de derivado de 3-pirazol boronato (875 mg, 3,2 mmols), derivado de cloropirimidina (500 mg, 2,5 mmols) e K2CO3 (1,04 g, 7,5 mmols) foi suspensa em 10 mL DMF e 2,5 mL H2O. O teor foi desgaseificado por borbulhamento de N2 através da solução. A esta mistura reacional desgaseificada foi adicionado Pd(PPhs)4 (290 mg, 0,25 mmol) e aquecida a 90QC durante 10h. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, 10 mL de salmoura foram adicionados e a camada aquosa foi extraída usando EtOAc (2x25 mL). A camada orgânica agrupada foi secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para produzir 0 produto desejado (522 mg, 65%).
[0831] Etapa 2: A uma solução de THP-pirazol de etapa 1(114 mg, 0,36 mmol) em 2 mL de MeOH foram adicionados 2 mL de HCI a 4N em dioxano. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os
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346/443 solventes foram evaporados sob pressure e o produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0832] Etapa 3: A uma mistura do produto cru de etapa 2 (0,36 mmol), derivado de clorometilpiridina (112,4 mg, 0,54 mmol) em 2 mL de MeCN seco foi adicionado K2CO3 (248 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60QC durante 5 h. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, 10 mL de salmoura foram adicionados e a camada aquosa foi extraída usando EtOAc (2x10 mL). A camada orgânica agrupada foi secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para produzir 0 produto desejado A0001028 (94 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,56 (s, 4H), 5,43 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,48 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H20N6O, calculada 373,2, encontrada 373,2.
Exemplo 350: 6-[2-amino-6-(1 -{[6-( 1 -h idróxi-1 -met i let i l)-2-pi ri dil]metil}-1 H-pirazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-toluonitrila.
Figure BR112019014193A2_D0421
[0833] Etapa 1: A uma solução de 2-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)propan-2-ol (2,13 g, 12,7 mmols, 1,0 equiv) em CH2CI2 (127 mL, 0,1 M) sob N2 foram adicionados CBu (4,7 g, 14,0 mmols, 1,1 equiv) seguido por
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347/443 trifenilfosfina (3,7 g, 14,0 mmols, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Após este tempo, a mistura de reação foi transferida para um funil separatório e lavada com NaHCOs saturado aquoso (150 mL). A fase orgânica foi coletada, secada sobre MgSOzí, e concentrada em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (CH2Cl2->9:1 CH2Cl2:MeOH) para fornecer 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (2,0 g, 69% de produção) como um óleo amarelo.
[0834] Etapa 2: 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (1,0 g, 4,3 mmols, 1,0 equiv) e pinacol éster de ácido 4-pirazolborônico (928 mg,
4,8 mmols, 1,1 equiv) foram apreendidos em MeCN (23 mL, 0,2 M) e CS2CO3 (1,6 g, 4,8 mmols, 1,1 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Na conlusão, a mistura foi diluída com CH2CI2 (20 mL) e filtrada através de um funil de frita. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 2-(6-((4-(4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -i I) meti l)pi ridi n-2-i l)propan2-ol que foi usado em reações subsequentes sem outra purificação.
[0835] Etapa 3.2-(6-{[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-pirazol-1 -il]metil}-2-piridil)-2-propanol (86 mg, 0,25 mmols, 1 equiv.),
6-(2-amino-6-cloro-4-pirimidinil)-2-toluonitrila (67 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.), e Na2COs (53 mg, 0,5 mmol, 2 equiv.) foram pesados diretamente em um frasconete. H2O (0,5 mL) e dioxano (1 mL) foram adicionados, e a suspensão resultante foi desgaseificada com N2 durante aproximadamente 15 minutos. Pd(dppf)Cl2 (9,2 mg, 0,013 mmol, 5% em mol) foi adicionado, e 0 frasconete foi aquecido em um bloco de aquecimento de alumínio estabelecido para 130QC durante 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e H2O, e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. A purificação por HPLC (2 - 100% H2O/MeCN + 0,1% TFA) forneceu 33 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,
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CD3OD) 8,48 (t, J=0,8 Hz, 1H), 8,16 (t, J=0,8 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1 H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 5,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H),
1,49 (d, J= 0,9 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C24H23N7O, calculada 426,2, encontrada 426,3.
Exemplo 351: 6-(1-{[6-(Metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H-pirazol-4-il)4-fenil-2-pirimidinilamina
MeO ___ ISH2 [0836] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 350 dos derivados de boronato e cloropirimidina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C21H20N6O, calculada 373,2, encontrada 373,2.
Exemplo 352: 3-[2-amino-6-(1 -{[6-(terc-butil)-2-piridiI]metiI}-1 H-pirazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-anisonitrila
Me .____ ISH2
Mel
Me
CN [0837] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 350 dos derivados de boronato e cloropirimidina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (dd, J =
7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C25H25N7O, calculada 440,2, encontrada 440,3.
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Exemplo 353: 3-[2-amino-6-(1 -{[6-( terc-bu 11 l)-2-pi r id 11] met 11 }-1 H-pirazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-fluorobenzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0422
[0838] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 350 dos derivados de boronato e cloropirimidina correspondentes. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 (t, J = 7,7, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (ddd, J= 7,7, 5,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C24H22FN7, calculada 428,2, encontrada 428,4.
Exemplo 354: m-[6-amino-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-piridil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0423
ácido borônico (588 mg, 4,0 mmols, 1,0 equiv) foram dissolvidos em
CH3CN (16 mL, 0,25 M) em um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética. Uma solução aquosa de K2CO3 (2 M, 2
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350/443 mL, 4,0 mmols, 1,0 equiv) foi adicionada e a solução resultante foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos. Pd(PPhs)4 (231 mg, 0,2 mmols, 5% em mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida para 80°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Na conlusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), filtrada sobre celita, e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradiente de hexanos/EtOAc 0% a 100%) para fornecer 0 produto as um sólido branco (211 mg, 23% de produção).
[0840] Etapa 2: O cloreto de arila (336 mg, 1,5 mmols, 1,0 equiv), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,075 mmol, 5% em mol), XPhos (71,5 mg, 0,15 mmol, 10% em mol), e CS2CO3 (1,47 g, 4,5 mmols, 3,0 equiv) foram suspensos em dioxano (7,5 mL, 0,2 Μ). A solução foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 5 minutos, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. TMSA (1,04 mL, 7,5 mmols, 5,0 equiv) foi adicionado por meio de seringa e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 3 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL), filtrada sobre celita, e concentrada em vácuo para fornecer 0 produto cru, que foi usado sem outra purificação na Etapa 3.
[0841] Etapa 3: Em um frasconete de 40 mL, a alcina protegida por TMS cru de etapa 2 foi suspensa em MeOH (2,9 mL) e uma solução de amônia em MeOH (7 N, 0,42 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi adeixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo marrom cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para fornecer a alcina como um sólido bege claro (73,6 mg, 23% de produção durante dua etapas).
[0842] Etapa 4: Realizado 0 mesmo como no exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 9,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,6, 2,8
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Hz, 1 Η), 8,37 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 8,06 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 2H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,290 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H20N7O, calculada 398,2, encontrada 398,1.
Exemplo 355: m-[6-amjno-4-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-pjrjdil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-2-piridil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0424
[0843] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 - 8,29 (m, 1H), 8,26 -
8,18 (m, 1H), 8,13-8,05 (m, 1H), 7,73 (td, J= 7,7, 4,5 Hz, 1H), 7,69-
7,61 (m, 1 H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 5,77 - 5,68 (m, 2H), 4,64 (brs, 2H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,30 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C23H22N7O, calculada 412,2, encontrada 412,3.
Exemplo 356: ácido (fí)-1 -[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-piridil]1H-1,2,3-triazol-1 -i I }meti l)-2-pi rid i l]-2-pi rrol id i nacarbox íl ico
Figure BR112019014193A2_D0425
[0844] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 8,5 Hz, 1H),
5,47 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 2,39-2,18 (m, 3H), 2,17
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- 2,05 (m, 1H); Tempo de retenção de LC-MS 2,29 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C25H23N8O2, calculada 467,2, encontrada 467,3.
Exemplo 357: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-piridil]-1H 1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-3-pirrol idinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0426
[0845] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,48 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,49 - 6,35 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,62 - 3,20 (m, 5H), 2,20 - 2,02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C25H22N8O2, calculada 467,2, encontrada: 467,3.
Exemplo 358: ácido 1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-piridil]-1H 1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-4-piperidinacarboxílico acid
Figure BR112019014193A2_D0427
[0846] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H),
8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,49 -
7,42 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-MS 2,27 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C26H25N8O2, calculada 481,2, encontrada 481,3.
Exemplo 359: 1-[(fí)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-piridil]-1 H 1,2,3-triazol-1 -iIJmetil)-2-piridil]etil]-4-piperidinacarboxílico acid
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Figure BR112019014193A2_D0428
Figure BR112019014193A2_D0429
[0847] Etapa 1: O cloreto de piridila (297 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv) e a piperidina (476 mg, 3,33 mmols, 3,2 equiv) foram dissolvidos em CH3CN (1,73 mL). A mistura de reação foi em seguida agitada a 60°C durante 3,5 h. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (CHbCb/MeOH) para fornecer 0 produto (292 mg, 71% de produção).
[0848] Etapa 2: A uma solução resfriada com gelo do álcool protegido por TBS (292 mg, 0,744 mmol, 1,0 equiv) em THF (1,9 mL, 0,4 M) foi adicionado TBAF (solução a 1 M em THF, 0,74 mL, 0,74 mmols, 1,0 equiv) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para fornecer 0 produto como um óleo incolor (190 mg, 92% de produção).
[0849] Etapa 3: A uma solução do álcool (180 mg, 0,647 mmols, 1,0 equiv) em 1,2-DCE (0,72 mL, 0,9 M) em temperatura ambiente foi adicionado DPPA (0,17 mL, 0,776 mmol, 1,2 equiv), seguido por DBU (0,12
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354/443 mL, 0,776 mmol, 1,2 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida a 40°C durante 4 h. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (hexanos/EtOAc) para fornecer o produto como um óleo bege claro (98,6 mg, 50% de produção).
[0850] Etapas 4 e 5: Realizado o mesmo como no exemplo 125.1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,97 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,64 - 4,45 (m, 1 H), 3,62 - 3,46 (m, 1H), 3,24 - 3,05 (m, 1H), 2,88 - 2,54 (m, 2H), 2,45 - 2,20 (m, 1H), 1,96- 1,64 (m, 4H), 1,56 (d, J= 6,8 Hz, 3H); Tempo de retenção de LCMS 2,02 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C28H29N8O2, calculada 509,2, encontrada 509,3.
Exemplo 360: ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-piridil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljmeti l)-2-pjridil]etil]-4-pjperjdinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0430
[0851 ] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 359. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,26 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,82 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,63 - 4,49 (m, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,88 - 2,56 (m, 2H), 2,38 - 2,22 (m, 1H), 1,96- 1,63 (m, 4H), 1,56 (d, J= 6,7 Hz, 3H); Tempo de retenção de LCMS 2,02 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C28H29N8O2, calculada 509,2, encontrada 509,3.
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Exemplo 361: ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(/n-cianofenil)-4-piridil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljmeti l)-2-piridil]propil]-4-piperidinacarboxílico ho2c
CN [0852] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 359. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,9, 3,3 Hz, 2H),
5,98 - 5,91 (m, 2H), 4,34 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1 H), 2,80 - 2,63 (m, 1H), 2,27 - 1,61 (m, 8H), 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,08 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C29H31N8O2, calculada 523,3, encontrada 523,3, Exemplo 362: ácido [6-(/n-Cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-pirid i l]meti I }-1 H-1,2,3-trjazol-4-jl)-2-pjrÍdilamjno]acético
Me
Me l Me
CN [0853] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 8,09 (m, 2H), 7,63 -
7,33 (m, 4H), 7,04 - 6,86 (m, 3H), 5,63 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,31 (s, 9H); Tempo de retenção de LC-MS 3,35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C26H26N7O2, calculada 468,2, encontrada 468,3.
Exemplo 363: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-Metóxi-1-feniletilamino]-6(m-cianofenil)-4-piridil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3-pi rrolidinacarboxílico
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Figure BR112019014193A2_D0431
[0854] [0505] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1 H), 8,12 - 8,02 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 5H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,65 - 6,56 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,62 5,39 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,21 (dd, J= 8,4, 3,9 Hz, 1H), 4,01 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,37 - 3,14 (m, 1 H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 1,32 - 1,17 (m, 1H); Tempo de retenção de LC-MS 3,25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C34H33N8O3, calculada 601,3, encontrada 601,4.
Exemplo 364: ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(fí)-2-Metóxi-1-feniletilamino]-6(m-cianofenil)-4-piridil}-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)met i l]-2-pi r id i I }-3-pi rrolidinacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0432
[0855] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 354. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 5H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,62 - 6,55 (m, 1 H), 6,36 - 6,30 (m, 1H), 5,60 - 5,40 (m, 2H),
5,30 (s, 2H), 5,19 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,70 (m, 2H), 3,65 3,47 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,37-3,12 (m, 1H), 2,43-2,18 (m, 2H), 1,33 - 1,18 (m, 1H); Tempo de retenção de LC-MS 3,25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C34H33N8O3, calculada 601,3, encontrada 601,4.
Exemplo 365: m-[4-(1-{[6-(Metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3triazol-4-il)-6-(2-fenoxiacetilamino)-2-piridil]benzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0433
Figure BR112019014193A2_D0434
[0856] Experimental: A uma solução da aminopiridina (30,6 mg, 76,9 pmol, 1,0 equiv) em piridina (0,3 mL) em urn frasconete de vidro foi adicionado cloreto de 2-fenoxiacetila (0,01 mL, 76,9 μηποΙ, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada a 100°C durante 1 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para 25°C e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna (CIACh/MeOH) para fornecer o produto (15 mg, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 - 8,97 (m, 1H), 8,56 - 8,48 (m, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 1 H), 8,33 - 8,25 (m, 2H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,0 Hz, 1H),
7,12 - 7,03 (m,3H), 5,75 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 3,38 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C30H26N7O3, calculada 532,2, encontrada 532,3. Exemplo 366: ácido 1-[6-({4-[6-(/n-Cianofenil)-2-(2-metoxiacetilam i no)-4-pirid i I]-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-2-pi rid i l]-4-pi per id i nacarboxílico
Figure BR112019014193A2_D0435
[0857] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 365.1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,84 - 8,77 (m, 2H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H),
7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 6,79 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,34 - 4,20 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 2,66 - 2,48 (m, 1H),
1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 2H); Tempo de retenção de LC-MS
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3,13 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C29H29N8O4, calculada 553,2, encontrada 553,4.
Exemplo 367: /n-[6-(2-Metoxiacetilamino)-4-(1-{[6-(1-metoxietil)-2piridi I] met! I }-1 H-1,2,3-triazol-4-i l)-2-pirid i l]benzonitri Ia
Figure BR112019014193A2_D0436
[0858] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (s, 1H), 8,50 - 8,36 (m, 2H), 8,32 - 8,18 (m, 3H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,58 (tt, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H),
4,48 - 4,37 (m, 1 H), 4,07 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C26H26N7O3, calculada 484,2, encontrada 484,3.
Exemplo 368: m-[6-(2-Etoxiacetilamino)-4-(1 -{[6-( 1 -metoxietil)-2-piridi I] meti I }-1 H-1,2,3-triazol-4- i l)-2-piridi I] benzonitri Ia
Figure BR112019014193A2_D0437
[0859] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,44 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); Tempo de retenção de LCMS 3,27 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C27H29N7O3, calculada 499,2, encontrada 499,3.
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Exemplo 369: m-[4-(1 -{[6-(1 -Metoxiet i l)-2-pi r id i I] met i I}-1 H-1,2,3 triazol-4-il)-6-(2-fenoxiacetilamino)-2-piridil]benzonitrila
Figure BR112019014193A2_D0438
[0860] O composto do título foi sintetizado em um modelo similar ao exemplo 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,05 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 - 8,20 (m, 3H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 4H),
5,75 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,48 (d, J= 6,8 Hz, 2H); Tempo de retenção de LC-MS 3,59 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C31H28N7O3, calculada 546,2, encontrada 546,3.
Exemplo 370: m-[6-amino-2-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1 H 1,2,3-triazol-4-il)-4-piridil]benzonitrila
OH
Figure BR112019014193A2_D0439
[0861] Etapa 1: A dicloropiridina (652 mg, 4,0 mmols, 1,0 equiv), PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,2 mmol, 5% em mol), e Cul (76 mg, 0,4 mmol, 10% em mol) foram combinados em EtsN/DMF (1:1, 16 mL, 0,25 M) em
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360/443 um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos. Em seguida, TMSA (2,2 mL, 16 mmols, 4,0 equiv) foi adicionado por meio de seringa e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura resultante foi redissolvida em EtOAc (30 mL) e filtrada sobre Celita. A mistura foi novamente concentrada em vácuo e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para fornecer the TMS-protected alcina (692 mg, 77% de produção).
[0862] Etapa 2: A cloropiridina (334 mg, 1,34 mmol, 1,0 equiv) e 0 ácido borônico (196 mg, 1,34 mmol, 1,0 equiv) foram combinados em dioxano (4,5 mL, 0,3 M). Uma solução aquosa de K2CO3 (2 M, 0,67 mL,
1,34 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada e a solução resultante foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (15 mg, 0,067 mmol, 5% em mol) e S-Phos (55 mg, 0,134 mmol, 10% em mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 120°C durante 1 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 mL), filtrada sobre celita, e concentrada em vácuo para fornecer 0 produto cru, que foi usado sem outra purificação na Etapa 3.
[0863] Etapa 3: Em um frasconete de 40 mL, a alcina protegida por TMS cru de etapa 2 foi dissolvida em THF (2,7 mL) e uma solução de TBAF (1 M, 1,34 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e 0 resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para fornecer 0 produto como um sólido bege (145 mg, 49% de produção durante duas etapas).
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361/443 [0864] Etapa 4: Realizado o mesmo como no exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,76 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (td, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,62 - 4,54 (m, 4H), 3,50 (s, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H20N7O, calculada 398,2, encontrada 398,2.
Exemplo 371: /n-[6-amino-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinil]benzonitrila
OH
Figure BR112019014193A2_D0440
ácido borônico (588 mg, 4,0 mmols, 1,0 equiv) foram dissolvidos em CH3CN (16 mL, 0,25 M) em um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética. Uma solução aquosa de K2CO3 (2 M, 2 mL, 4,0 mmols, 1,0 equiv) foi adicionada e a solução resultante foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos. Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,2 mmol, 5% em mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida para 80°C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Na conlusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL),
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362/443 filtrada sobre celita, e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (gradiente de hexanos/EtOAc 0% a 100%) para fornecer o produto as um sólido branco (360,4 mg, 39% de produção).
[0866] Etapa 2:0 cloreto de diarila (360 mg, 1,56 mmols, 1,0 equiv), PdCl2(PPhs)2 (54,8 mg, 0,0781 mmol, 5% em mol), e Cul (29,8 mg, 0,156 mmol, 10% em mol) foram combinados em EtsN/DMF (1:1, 6,24 mL, 0,25 M) em um frasconete de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A mistura resultante foi desgaseificada por borbuIhamento de N2 durante 10 minutos. Em seguida, TMSA (0,86 mL, 6,25 mmols, 4,0 equiv) foi adicionado por meio de seringa e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 3 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura resultante foi redissolvido em EtOAc (10 mL) e filtrada sobre celita. A mistura foi novamente concentrada em vácuo e 0 resíduo resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
[0867] Etapa 3: Em um frasconete de 40 mL, a alcina protegida por TMS cru de etapa 2 foi suspensa em MeOH (3,12 mL) e uma solução de amônia em MeOH (7 N, 0,90 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. Na conlusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo marrom cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para fornecer a alcina como um sólido marrom claro (59,7 mg, 17% de produção durante duas etapas).
[0868] Etapa 4: Realizado 0 mesmo como no exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,99 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (dt, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,35 (s, 3H); Tempo de retenção de LC
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MS 2,07 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C21H19N8O, calculada 399,2, encontrada 399,2.
Exemplo 372: 2-({4-[2-amjno-6-(3-ciano-2-metilfenjl)pjrjmidin-4-jl]1 H-1,2,3-triazol-1 -i I }met i l)-6-(2-h idroxipropan-2-il)piridin-1 -io-1 olato
Figure BR112019014193A2_D0441
[0869] Etapa 1. m-CPBA (~ 75% em peso %, 507 mg, 2,2 mmols,
1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução agitante da azida (0 produto de exemplo 1, etapa 5, 384 mg, 2 mmols, 1 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura agitada até a reação ser concluída como determinado por análise de LC-MS. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia rápida em S1O2 para fornecer 0 derivado de A/-óxido como óleo amarelo (366 mg, 88% de produção).
[0870] Etapa 2. Realizado 0 mesmo como no exemplo 1, etapa 6 para fornecer 0 composto do título como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, J=7,7, 2,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,17 (bs, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 3H), 1,69 (d, J = 1,1 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C23H22N8O2, calculada 443,2, encontrada 443,4.
Exemplo 373: 3-{2-amino-6-[1 -({6-[2-hidroxi(2H6)propan-2-il]piridin2-il}metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]pirimidin-4-il}-2-metilbenzonitrila
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Figure BR112019014193A2_D0442
ο
CD3Mgl, THF/Et2O 0 - 25 °C, 3 h
59% de produção
Etapa 1
Figure BR112019014193A2_D0443
d3c cd3
Figure BR112019014193A2_D0444
d3c cd3
Figure BR112019014193A2_D0445
DPPA, DBU, PhMe 0-25 °C, 12 h
85% de produção
Etapa 2
Figure BR112019014193A2_D0446
Ascorbato de Na 82% de produção Etapa 3 [0871] Etapa 1: A uma solução resfriada com gelo de iodeto de metil-ds-magnésio (47,9 mL, 47,8 mmols, 1 M, 4,0 equiv.) sob N2 foi adicionado uma solução do piridila éster (2,00 g, 12,0 mmols, 1,0 equiv) em THF (22,0 mL, 0,54 M) durante 0 curso de 30 minutos. O banho gelado foi em seguida removido e a mistura de reação foi deixada agitar a 25°C durante 3 h. Na conlusão, a mistura de reação foi resfriada para 0°C e extinta por adição gota a gota de NH4CI saturado aquoso (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna sobre silica (1:1 hexanos/EtOAc) para fornecer 0 produto (1,22 g, 59% de produção).
[0872] Etapas 2 e 3: Realizado 0 mesmo como no exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 2,63 (s, 3H); Tempo de retenção de LC-MS 2,71 min LCMS, Método A, ESI MS [Μ+Ηψ para C23H17D6N8O, calculada 433,2, encontrada 433,3.
Exemplo Biológico
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365/443 [0873] Os compostos particular foram avaliados quanto à atividade de receptor de adenosina A2A como descrito para 0 ensaio de cAMP acima. Kb é um medida de antagonismo/inibição (similar a um IC50). Os resultados são fornecidos na Tabela.
[0874] Tabela 1: Exemplos específicos (Potência: A2aR IC50 /Kb: + significa > 1 μΜ, ++ significa 100 nM a 1 μΜ, +++ significa < 100 nM)
Figure BR112019014193A2_D0447
Potência
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MeO
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Figure BR112019014193A2_D0540
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OH
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HO
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Figure BR112019014193A2_D0596
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Figure BR112019014193A2_D0638
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HO
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Figure BR112019014193A2_D0738
Figure BR112019014193A2_D0739
[0875] Modalidades particulares desta invenção descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Na leitura da descrição anterior, variações das modalidades podem tornar-se evidentes para trabalhos individuais na técnica, e esperase que aqueles técnicos versados possam empregar tais variações quando apropriado. Consequentemente, pretende-se que a invenção seja praticada. Pretende-se que a invenção seja praticada de modo diferente do que especificamente descrito aqui, e que a invenção inclui todas as modificações e equivalentes de um assunto objeto recitado nas reivindicações anexas a este, conforme permitido. Além disso, qualquer
Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 465/480
443/443 combinação dos elementos acima descritos em todas as variações da mesma é abrangida pela invenção a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.
[0876] Todas as publicações, pedidos de patente, números de acesso e outras referências citados nesta especificação são aqui incorporados por referência como se cada publicação ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado ser incorporado por referência.

Claims (74)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I)
    Figure BR112019014193A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, em que,
    G1 é N ou CR3a;
    G2 é N ou CR3b;
    G3 é N ou CR3c;
    R3a, R3b, e R3c são cada qual independentemente H, deutério ou C1-3 alquila;
    R1a e R1b são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em
    i) H ou deutério, ii) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 -3 substituintes de R5, iii) -X1-O-Ci-8 alquila opcionalmente substituída com de 1-3 substituintes de R5, iv) -C(O)-R6,
    v) Y opcionalmente substituído com 1-3 substituintes de R7, e vi) -X1-Y opcionalmente substituído com 1-3 substituintes de R7; ou vii) R1a e R1b juntamente com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R8, em que a heterocicloalquila tem 0-2 vértices adicionais de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 467/480
  2. 2/13 cada Y é C3-8 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo 1-3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S;
    R2 e R4 são cada qual independentemente H, deutério ou C1-3 alquila;
    Ar1 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1-3 R9;
    Ar2 é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1-3 R10;
    em que a heteroarila de 5 a 6 membros de Ar1 e Ar2 cada qual independentemente tem de 1-3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, N+-0 e S;
    cada X1 é C1-6 alquileno;
    cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, C3-8 cicloalquila, fenila, -O-fenila, -C(O)ORa e oxo;
    cada R6 é C1-8 alquila ou Y, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, -O-fenila, fenila, e -O-C1-8 alquila;
    cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, -O-C1-8 alquila, oxo, e C(O)ORa;
    cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, hidroxila, e oxo;
    cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, -X1-O-X1-O-Ci-8 alquila, C(O)ORa, halogênio, ciano, -NRbRc, Y, -X1-Cs-8 cicloalquila, e -X2-Z, em que X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquileno, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, e -S(O)2-, Z é heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo de 1-3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e em que cada um dos referidos R9 substituintes é opcionalmente substituído com 1-3 R11;
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 468/480
  3. 3/13 cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, halo, ciano, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, -X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila, C(O)NRdRe, e heteroarila de 4 a 6 membros tendo de 1 a 3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, em que cada um dos referidos substituintes de R10 é opcionalmente substituído com 1-3 R12, ou dois R10 nos vértices de anel adjacentes de Ar2 são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com 1-2 halogênios;
    cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenila, C3-8 cicloalquila, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com C(O)ORa;
    cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, hidróxi, -C(O)ORa; e cada Ra é H, deutério, ou C1-6 alquila;
    cada Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila, -C(O)ORa, e -X1C(O)ORa;
    cada Rd e Re são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, deutério, C1-8 alquila, -S(O)2-Ci-6 alquila; e contanto que quando G1 e G2 forem cada N, G3 for CH, R2 for CH3, e R1a e R1b forem cada H ou deutério, então Ar2 é diferente de 2-tienila, fenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-halofenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,4diclorofenila ou 2- ou 4-metilfenila.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar1 é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída com 1-3 R9·
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ar1 é selecionado do grupo que consiste em piridila,
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 469/480
  4. 4/13 piridil N-óxido, imidazolila, pirazolila, e tiazolila opcionalmente substituída com 1-3 R8 9·
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ar1 é piridila opcionalmente substituída com 1-3 R9·
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o G3 é CR3c.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia)
    Figure BR112019014193A2_C0002
    em que, n é um número inteiro de 0 a 2.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ib)
    Figure BR112019014193A2_C0003
    (Ib).
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ar2 é substituído com de 1-3 R10 e pelo menos um R10 é ciano.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesl a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ic)
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 470/480
    5/13
    Figure BR112019014193A2_C0004
    em que m é um número inteiro de 0 a 2.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Id)
    Figure BR112019014193A2_C0005
    (M).
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, C1-8 deuteroalquila, -O-C1-8 alquila, -O-C1-8 deuteroalquila, -X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1O-C1-8 alquila, -X1-O-X1-O-Ci-8 alquila, em que cada um dos referidos substituintes de R9 é opcionalmente substituído com 1-3 R11·
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1C3-8 cicloalquila, e -X2-Z, em que X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquileno, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, e -S(O)2-, Z é heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo 1-3 vértices de anel heteroátomo selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e em que cada um dos referidos substituintes de R9 é opcionalmente substituído com 1-3 R11·
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que 0 composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (le)
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 471/480
    6/13
    Figure BR112019014193A2_C0006
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que G2 é N.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que G1 é N.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que G1 é CR3a.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, caracterizado pelo fato de que R1b é H.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 19, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, halo, ciano, O-C1-8 alquila, -X1-O-Ci-8 alquila, -O-X1-O-Ci-8 alquila, em que cada um dos referidos substituintes de R10 é opcionalmente substituído com 1-3 R12,
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-8 alquila, halo, ciano, -O-C1-8 alquila.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do composto de tabela 1.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 472/480
    7/13
    Figure BR112019014193A2_C0007
    Figure BR112019014193A2_C0008
    Figure BR112019014193A2_C0009
    Figure BR112019014193A2_C0010
    Figure BR112019014193A2_C0011
    Figure BR112019014193A2_C0012
    Figure BR112019014193A2_C0013
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula
    Figure BR112019014193A2_C0014
    Composto I.
  25. 25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, mediada pelo menos em parte pelo receptor de adenosina A2A
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 473/480
    8/13 (A2aR), ou o receptor de adenosina A2B (A2bR), 0 referido método caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 24, a um indivíduo em necessidade dos mesmos.
  27. 27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a referida doença, distúrbio, ou condição é mediada pelo menos em parte por A2aR.
  28. 28. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a referida doença, distúrbio, ou condição é mediada pelo menos em parte por A2bR.
  29. 29. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a referida doença, distúrbio, ou condição é mediada pelo menos em parte tanto por receptores de A2aR quanto A2bR.
  30. 30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que 0 referido composto é administrado em uma quantidade eficaz para reverter ou interromper a progressão de imunossupressão mediada por A2aR.
  31. 31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 30, caracterizado pelo fato de que a referida doença, distúrbio ou condição é câncer.
  32. 32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que 0 referido câncer é um câncer da próstata, cólon, reto, pâncreas, colo do útero, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículos, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma basal), revestimento mesotelial, glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia), esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (incluindo carcinoma de pulmão de célula pequena e carcinoma de pulmão de célula não pequena), glândula suprarrenal, tireoide, rim, ou osso; ou glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de célula renal, carci
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 474/480
    9/13 noma gástrico, sarcoma (incluindo o sarcoma de Kaposi), coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo, ou seminoma testicular.
  33. 33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo que consiste em melanoma, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia, tumor cerebral, linfoma, câncer de ovário, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula renal, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago.
  34. 34. Método de acordo com as reivindicações 26 a 30, caracterizado pelo fato de que a referida doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição imunorrelacionada.
  35. 35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição imunorrelacionada é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, anemia fibromialgia, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, estenose da válvula aórtica, arteriosclerose, osteoporose, doença de Parkinson, infecções, doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite alérgica de contato e outros eczemas, esclerose sistêmica e esclerose múltipla.
  36. 36. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido nas reivindicações 1 a 24, e pelo menos um agente terapêutico adicional.
  37. 37. Combinação de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente quimioterapêutico, um agente de imunomodulação e/ou inflamação, um agente de anti-hipercolesterolemia, um agente anti-infeccioso ou radiação.
  38. 38. Combinação de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que pelo menos um agente terapêutico adicional é
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 475/480
    10/13 um inibidor de ponto de verificação imunológico.
  39. 39. Combinação de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de pelo menos um de PD1, PDL1, CTLA4, TIGITou TIM3,
  40. 40. Combinação de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de PD1 ou PDL1.
  41. 41. Combinação de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico é selecionado do grupo que consiste em nivolumabe, pembrolizumabe, lambrolizumabe, avelumabe, atezolizumabe, e durvalumabe.
  42. 42. Combinação de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente terapêutico adicional que bloqueia a atividade de TIGIT.
  43. 43. Combinação de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional bloqueia a atividade de TIGIT ativando seu ligante.
  44. 44. Combinação de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de TIGIT.
  45. 45. Combinação de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de TIGIT ativando seu ligante.
  46. 46. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 45, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente quimioterapêutico.
  47. 47. Combinação de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico compreende um
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 476/480
    11/13 agente quimioterapêutico com base em platina ou com base em antraciclina.
  48. 48. Combinação de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e doxorrubicina.
  49. 49. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 48, caracterizada pelo fato de compreender ainda radiação.
  50. 50. Combinação de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente quimioterapêutico.
  51. 51. Combinação de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um agente quimioterapêutico com base em platina ou com base em antraciclina.
  52. 52. Combinação de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e doxorrubicina.
  53. 53. Combinação de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizada pelo fato de compreender ainda radiação.
  54. 54. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, o referido método caracterizado pelo fato de compreender administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 24, e pelo menos um agente terapêutico adicional.
  55. 55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente quimioterapêutico, um agente de imunomodulação e/ou inflamação, um agente de anti-hipercolesterolemia, um agente anti-infeccioso ou radiação.
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 477/480
    12/13
  56. 56. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de ponto de verificação imunológico.
  57. 57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de pelo menos um de PD1, PDL1, CTLA4, TIGIT ou TIM3.
  58. 58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de PD1 ou PDL1.
  59. 59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico é selecionado do grupo que consiste em nivolumabe, pembrolizumabe, lambrolizumabe, avelumabe, atezolizumabe, e durvalumabe.
  60. 60. Método de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracterizado pelo fato de compreender ainda um agente terapêutico adicional que bloqueia a atividade de TIGIT.
  61. 61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional bloqueia a atividade de TIGIT ativando seu ligante.
  62. 62. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de TIGIT.
  63. 63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de ponto de verificação imunológico bloqueia a atividade de TIGIT ativando seu ligante.
  64. 64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 63, caracterizado pelo fato de compreender ainda um agente quimioterapêutico.
  65. 65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado
    Petição 870190064247, de 09/07/2019, pág. 478/480
    13/13 pelo fato de que o agente quimioterapêutico compreende um agente quimioterapêutico com base em platina ou com base em antraciclina.
  66. 66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e doxorrubicina.
  67. 67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 66, caracterizado pelo fato de compreender ainda radição.
  68. 68. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico adicional é um regime quimioterapêutico.
  69. 69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o regime quimioterapêutico inclui um agente quimioterapêutico com base em platina ou com base em antraciclina.
  70. 70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e doxorrubicina.
  71. 71. Método de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de compreender ainda radiação.
  72. 72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 71, caracterizado pelo fato de que o referido composto e o referido pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados em combinação.
  73. 73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 71, caracterizado pelo fato de que o referido composto e o referido pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente.
  74. 74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 71, caracterizado pelo fato de que os períodos de tratamento para a administração do composto e do pelo menos um agente terapêutico adicional se sobrepõem.
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