KR20190104610A - 암-관련 장애의 치료를 위한 아졸로피리미딘 - Google Patents

암-관련 장애의 치료를 위한 아졸로피리미딘 Download PDF

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Abstract

A2A 및 A2B 아데노신 수용체 중 적어도 하나의 억제제인 화합물, 및 화합물을 함유하는 조성물 및 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기재된다. 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해, 적어도 부분적으로, 매개되는 암- 및 면역-관련 장애를 포함하는 다양한 질병, 장애, 및 질환의 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도.

Description

암-관련 장애의 치료를 위한 아졸로피리미딘
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 2017년 1월 20일 출원된 U.S. 가특허 출원 번호 62/448,608호 및 2017년 3월 30일 출원된 U.S. 가특허 출원 번호 62/479,005호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.
연방 후원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 리스팅 부록에 대한 언급
해당사항 없음
발명의 배경
아데노신은 아데닌과 리보스 당 분자(리보푸라노스)의 복합체를 포함하는 퓨린 뉴클레오시드 화합물이다. 아데노신은 포유동물에서 자연적으로 발생하며 에너지 전달(아데노신 트리포스페이트 및 아데노신 모노포스페이트로서)과 신호 변환(사이클릭 아데노신 모노포스페이트로서)을 포함하는 여러 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 아데노신은 또한 심장 혈관확장을 포함하여, 혈관확장과 관련된 과정을 담당하고 신경조절제 역할을 한다(예를 들어, 이것은 수면 촉진에 관여하는 것으로 생각된다). 이러한 생화학적 과정에 관여하는 것 외에도, 아데노신은, 예를 들어, 상심실성 빈맥을 치료하기 위한 치료용 항부정맥제로 사용된다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 종양은 면역 기능을 억제하고 관용성을 촉진함으로써 숙주 반응을 회피하고, 아데노신은 면역 시스템의 종양 회피를 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 다양한 면역 세포 서브세트 및 내피 세포 상에서 발현되는 A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 염증성 반응 동안 조직을 보호하는데 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 이와 같이, 특정 조건 하에 아데노신은 종양을 면역 파괴로부터 보호한다(예를 들어, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441 참조).
아데노신 수용체는 내인성 리간드로서 아데노신과 함께 퓨린성 G 단백질-커플링된 수용체의 부류이다. 인간의 4개 유형의 아데노신 수용체는 A1, A2A, A2B 및 A3으로 지칭된다. A1의 조절은, 예를 들어, 신경계 장애, 천식, 및 심부전 및 신부전의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A2A 길항제는 예를 들어, 파킨슨병의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A2B의 조절은 천식을 포함하는, 예를 들어, 만성 폐 질환의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A3의 조절은, 예를 들어, 천식 및 만성폐쇄폐질환, 녹내장, 암, 및 뇌졸중의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다.
역사적으로, 아데노신 수용체의 조절제는 비선택적이었다. 이는 심장 조직에서 4개 모두의 아데노신 수용체에 작용하는 내인성 효능제 아데노신이 중증 빈맥의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 경우와 같이, 특정 적응증에서 허용될 수 있다. 그러나, 서브-타입 선택적 아데노신 수용체 효능제 및 길항제의 사용은 부작용을 최소화하거나 제거하면서 요망되는 결과를 달성할 가능성을 제공한다.
이와 같이, 당 분야에는 서브-타입 선택적 아데노신 수용체 효능제에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결하고 관련 이점도 제공한다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)를 조절하는 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)에 관한 것이다. 화합물의 합성을 포함하는 그러한 화합물, 및 조성물은 하기에서 상세히 기술된다.
본 발명은 또한, 전체적으로 또는 부분적으로, 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 매개되는 다양한 질병, 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 그러한 질병, 장애 및 질환은 본원에 달리 상세하게 기술되어 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 용도가 본원에 기술될 때, 그러한 화합물은 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)의 형태일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
이후 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제에 의해 이들의 활성에 영향을 미치는 것으로 여겨지지만, 화합물의 근본적인 작용 메커니즘에 대한 정확한 이해는 본 발명의 실시에 불필요하다. 화합물은 대안적으로 아데닐릴 사이클라제의 직접적 또는 간접적 억제를 통해 이들의 활성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 화합물은 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 뿐만 아니라 아데닐릴 사이클라제 둘 모두의 억제를 통해 이들의 활성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에서 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 억제제로서 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR, 및 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
A2A 및 A2B 세포 표면 아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, A2A 및/또는 A2B 아데노신 수용체의 길항제는 새로운 부류의 유망한 종양학 치료제를 나타낸다.
A2A 아데노신 수용체의 활성화는 T 조절성 세포 기능의 억제 및 자연 살해 세포 세포독성의 억제 및 종양-특이적 CD4+/CD8+ 활성을 통해 종양에 대한 면역 반응의 억제를 발생시킨다. 따라서, 특정 길항제에 의한 이러한 수용체 서브타입의 억제는 암 치료에서 면역치료를 향상시킬 수 있다. A2B 아데노신 수용체의 활성화는 미세혈관 내피 세포에서 혈관신생 인자의 발현 수준의 상향조절을 통해 종양의 발달에서 역할을 담당한다. [예를 들어, P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441 참조]. 또한, 아데노신 수용체 2A 차단은 강화된 항-종양 T 세포 반응을 통해 항-PD-1의 효능을 증가시키는 것으로 나타났다(P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 Published 11 February 2015). A2AR 및 A2BR의 역할에 대한 보다 포괄적인 논의는 이하에 설명된다.
아데노신 2A 수용체(A 2A R)
A2AR(ADORA2A로도 지칭됨)은 G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)이며, 이의 패밀리 구성원은 7개의 막횡단 알파 나선을 지닌다. 결정학적 구조에 기반하여, A2AR은 다른 구조적으로 결정된 GPCR의 것과 다른 리간드 결합 포켓을 포함한다(예를 들어, 베타-2 아드레날린성 수용체).
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 아데노신은 면역 시스템의 종양 회피를 매개하는데 관여한다. A2AR은 아데노신-유도 항-염증성 반응을 매개하는데 중요한 비중복된 역할을 담당한다. A2AR은 면역 반응을 음성으로 조절하므로, A2AR 활성화의 약리학적 억제는 면역요법을 강화시키는 실용적인 수단인 것으로 입증되었다.
상기 언급한 바와 같이, A2AR의 활성화는 적응성 면역 반응에 영향을 미치고; 예로서, A2AR은 T-세포 기능을 급격히 억제할 뿐만 아니라 조절성 T 세포의 발달을 촉진함으로써 과도한 조직 파괴로부터 숙주를 보호한다. A2AR 활성화는 적응성 면역 반응의 강력한 억제제이기 때문에, 종양-유래 아데노신은 항종양 면역을 차단하는 것에 관련되었다.
다른 역할 외에도, A2AR은 항-염증성 사이토카인을 선택적으로 향상시키고, PD-1 및 CTLA-4의 상향조절을 촉진하고, LAG-3 및 Foxp3+ 조절성 T 세포의 생성을 촉진하고, 조절성 T 세포의 억제를 매개하는 것에 관련되었다. PD-1, CTLA-4 및 다른 면역 체크포인트는 본원에서 추가로 논의된다. 이들 모든 면역억제 특성이 종양이 숙주 반응을 회피하는 메커니즘으로서 확인되었으므로, A2AR 길항제를 포함하는 암 면역치료 요법은 종양 면역요법을 향상시킬 수 있다. [일반적으로, Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769 참조].
A2AR 길항제는 화학요법 및 방사선 요법에서 중요한 역할을 할 것으로 보인다. 기계적으로, 화학요법 또는 방사선 요법 동안 A2AR 길항제의 병용 투여는 종양-특이적 조절성 T 세포의 유도를 방지하는 동시에 종양-특이적 T 세포의 확장을 유도하는 것으로 제안되었다. 또한, A2AR 길항제를 종양 백신과 조합시키는 것은 이들의 상이한 작용 메커니즘의 관점에서 적어도 부가적인 효과를 제공하는 것으로 생각된다. 마지막으로, A2AR 길항제는 종양 백신 및 다른 체크포인트 차단제와 함께 가장 효과적으로 사용될 수 있다. 예로서, PD-1 진입을 차단하고 A2AR을 억제하는 것은 종양-특이적 이펙터 T 세포를 차단하는 종양의 능력을 경감시킬 수 있다(예를 들어, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441 참조). 더욱이, A2AR 수용체를 통한 아데노신 신호전달은 유망한 음성 피드백 루프인 것으로 밝혀졌고, 전임상 연구는 A2AR 활성화의 차단이 항-종양 면역을 현저하게 향상시킬 수 있음을 확인하였다(Sitkovsky, MV, et al. (2014) Cncer Immun Res 2:598-605).
아데노신 2B 수용체(A 2B R)
A2bR(ADORA2B로도 지칭됨)은 많은 상이한 세포 유형에서 발견되는 GPCR이다. 이것은 다른 아데노신 수용체 서브타입(예를 들어, A1R, A2AR 및 A3R)보다 활성화를 위해 더 높은 농도의 아데노신을 필요로 한다(Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). 그러한 상태는, 예를 들어, 저산소증이 일반적으로 관찰되는 종양에서 발견되었다. 다른 아데노신 수용체 서브타입과 달리, A2BR은 대규모 아데노신 방출과 관련된 병리생리학적 조건에서 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 이 아데노신 수용체 서브타입의 선택적 차단 또는 자극은 다른 아데노신 수용체 서브타입을 통해 매개되는 아데노신의 수많은 중요한 생리학적 기능을 방해하지 않을 수 있다. 그러나, A2BR-매개 억제로 이어지는 경로는 완전히 이해되지 않았다.
혈관신생은 종양 성장을 위한 중추적 메커니즘을 나타낸다. 혈관신생 과정은 다양한 혈관신생 인자에 의해 고도로 조절되고 저산소증과 관련된 특정 상황에서 아데노신에 의해 촉발된다. A2BR은 인간 미세혈관 내피 세포에서 발현되고, 여기서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 혈관신생 인자의 발현 조절에 중요한 역할을 한다. 특정 종양 유형에서, 저산소증은 A2BR의 상향조절을 초래하는 것이 관찰되었는데, 이는 A2BR이 혈관신생에 대한 아데노신의 효과를 매개하는데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 따라서, A2BR의 차단은 종양 세포로의 산소 공급을 제한함으로써 종양 성장을 제한할 수 있다. 또한, 아데닐레이트 사이클라제 활성화와 관련된 실험은 A2BR이 특정 종양 세포에서 유일한 아데노신 수용체 서브타입이라는 것을 나타내며, 이는 A2BR 길항제가 특정 종양 유형에 대해 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다(예를 들어, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492 참조).
최근 데이터는 A2BR 조절제의 정확한 역할에 대한 이해를 복잡하게 한다. 상기 논의된 바와 같이, 데이터는 A2BR이 종양 성장 및 진행에 대한 아데노신의 효과를 매개하는데 중요한 역할을 한다는 것을 확인시켜 준다. 실제로, 혈관신생의 억제 및 ERK 1/2 포스포릴화의 억제는 표적으로서 A2BR에 기반한 잠재적인 항암 치료에 대한 가장 흥미로운 효과를 나타낸다. 그러나, 혈관신생의 억제는 A2BR 길항제의 사용을 필요로 하지만, 다른 임상적으로 관련된 경로(예를 들어, MAP 키나제 경로)를 통한 성장 신호전달의 억제는 A2BR 효능제에 의한 치료를 통해 달성될 수 있다(예를 들어, Graham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26 참조). 추가 실험의 결과는 효능제 및 길항제 둘 모두가 상이한 질병 단계 및 이의 치료에 사용되는 경우 다른 치료적 조치와 함께 치료에 유용한 옵션을 제공할 것임을 나타낼 수 있다.
한 특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
G1은 N 또는 CR3a이고;
G2는 N 또는 CR3b이고;
G3은 N 또는 CR3c이고;
R3a, R3b, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
i) H 또는 중수소,
ii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
iii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬,
iv) -C(O)-R6,
v) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
vi) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
vii) R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이 때 헤테로사이클로알킬은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0-2개의 추가적인 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
Ar1은 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R9로 선택적으로 치환되며;
Ar2는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
이 때 Ar1 및 Ar2의 5 내지 6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N, N+-O- 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
각각의 X1은 C1-6 알킬렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이고, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐, 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4-6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R10 치환기 각각은 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되거나, Ar2의 인접한 고리 정점 상의 2개의 R10은 선택적으로 조합되어 1-2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 하이드록실, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 C(O)ORa로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 H, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa, 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
단, G1 및 G2가 각각 N이고, G3가 CH이고, R2가 CH3이고, R1a 및 R1b가 각각 H 또는 중수소일 때, Ar2는 2-티에닐, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-할로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 2- 또는 4-메틸페닐이 아니다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 고려한다:
Figure pct00002
(화합물 I)
이후 기재되는 바와 같이, 화합물 I은 A2AR 및 A2BR 둘 모두의 수용체에 대해 10 nM 미만의 효능을 갖는 A2AR 및 A2BR의 강력한 길항제이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전시키거나 중단시키는데 효과적인 양의 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, A2AR-매개 면역억제는 항원-제시 세포(APC)에 의해 매개된다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 전립선, 결장직장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부(흑색종 및 기저 암종을 포함함), 중피 정렬, 백혈구(림프종 및 백혈병을 포함함) 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐(소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종을 포함함), 부신, 갑상선, 신장, 또는 뼈의 암; 아교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종, 융모암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 일부 구체예에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 육종, 난소암, 두경부암, 자궁경부암 또는 카포시 육종이다. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료하기 위한 후보인 암은 하기에 추가로 논의된다.
본 발명은 종양 항원에 대한 지연-타입 과민성 반응을 증가시키고/거나, 이식 후 악성종양의 재발까지의 시간을 지연시키고/거나, 이식 후 무재발 생존 시간을 증가시키고/거나 이식 후 장기 생존을 증가시키는데 충분한 치료적 유효량의 A2AR/A2BR 억제제를 투여함으로써 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 대상체를 치료하는 방법을 고려한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제(예를 들어, 본 발명의 신규한 억제제)를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 일부 구체예에서, 감염성 장애는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염), 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 또는 사이토메갈로바이러스이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 면역-관련 질병, 장애, 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 면역-관련 질병, 장애 및 질환의 예는 하기에 기술된다.
A2AR/A2BR 활성의 조절에 의해, 전체적으로 또는 부분적으로, 치료 또는 예방될 수 있는 다른 질병, 장애 및 질환은 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제 화합물에 대한 후보 적응증이다.
본 발명은 하나 이상의 추가 제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 추가로 고려한다. 하나 이상의 추가 제제는 일부 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 조절 활성을 가질 수 있고; 대안적으로, 이들은 별개의 작용 메커니즘을 통해 기능할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 제제는 방사선(예를 들어, 국소화된 방사선 치료법 또는 전체 신체 방사선 요법) 및/또는 비-약리학적 특성의 다른 치료 양상을 포함한다. 조합 요법이 사용될 때, 본원에 기술된 화합물(들) 및 하나의 추가 제제(들)는 단일 조성물 또는 다중 조성물의 형태를 가질 수 있고, 치료 양상은 동시에, 순차적으로, 또는 일부 다른 요법을 통해 투여될 수 있다. 예로서, 본 발명은 방사선 시기 이후 화학치료 시기가 이어지는 치료 요법을 고려한다. 조합 요법은 추가적 또는 상승적 효과를 가질 수 있다. 다른 조합 요법의 이점은 하기에 기술된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR의 억제제의 사용을 고려한다. 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시키는 면역 체크포인트의 차단은 인간 암 치료에서 유망한 접근법인 것으로 나타났다. 일부가 다양한 타입의 종양 세포에서 선택적으로 상향 조절되는, 차단을 위한 후보물질인 면역 체크포인트(리간드 및 수용체)의 예는 PD1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠기); CTLA4(세포독성 T-림프구 결합 항원 4); TIM3(T-세포 막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 킬러 억제성 수용체를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제, 및 이와의 조합 요법은 본원에서 달리 상세하게 논의된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 화학치료제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 그러한 제제는 비제한적으로 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 예를 들어, 클로르암부실, 사이클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라실 머스타드; 아지리딘, 예를 들어, 티오테파; 메탄설포네이트 에스테르, 예를 들어, 부술판; 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 겜시타빈); 니트로소 우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 및 스트렙토조신; 토포아이소머라제 1 억제제(예를 들어, 이리노테칸); 백금 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생체환원성 알킬화제, 예를 들어, 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); 안트라사이클린-기반 요법(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신); DNA 가닥-파괴제(예를 들어, 블레오마이신); 토포아이소머라제 II 억제제(예를 들어, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드, 및 테니포시드); DNA 작은 고랑 결합제(예를 들어, 플리카미딘); 대사길항제(예를 들어, 폴레이트 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예를 들어, 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록수리딘; 퓨린 길항제, 예를 들어, 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예를 들어, 하이드록시우레아); 튜불린 상호작용제(예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체, 및 파클리탁셀); 호르몬제(예를 들어, 에스트로겐; 컨쥬게이션된 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이덴스트롤; 프로게스틴, 예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예를 들어, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 및 메틸테스토스테론); 아드레날 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메탈프레드니솔론; 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제(예를 들어, 루프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원(예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 제제, 예를 들어, 플루타미드; 및 항아드레날린 제제, 예를 들어, 미토탄 및 아미노글루테티미드)을 포함한다. 본 발명은 또한 당 분야에 공지된 다른 제제(예를 들어, 비소 트리옥사이드) 및 향후 개발될 다른 화학치료제와 함께 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다.
암을 치료하는 방법에 관한 일부 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 조합된 치료적 유효량의 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 투여는 어느 한 쪽만을 투여함으로써 관찰된 암 생존율보다 높은 암 생존을을 발생시킨다. 암을 치료하는 방법에 관한 추가 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 조합된 치료적 유효량의 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 투여는 한 제제만의 투여에 의해 관찰된 종양 크기 또는 종양 성장의 감소보다 더 큰 종양 크기 감소 또는 느린 종양 성장을 발생시킨다.
추가 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 신호 변환 억제제(STI)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 STI는 bcr/abl 키나제 억제제, 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 STI 제제는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학치료제 및/또는 방사선 요법과 함께 A2AR/A2BR 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 종양 세포의 거부반응을 증가시키는 방법을 고려하고, 여기서 종양 세포의 결과적인 거부반응은 A2AR/A2BR 억제제, 화학치료제 또는 방사선 요법 중 어느 하나를 단독으로 투여함으로써 얻어진 것보다 더 크다.
추가 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 A2AR/A2BR 억제제 이외의 적어도 하나의 면역조절제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 면역조절제는 CD4OL, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포 암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 항-IL-10 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 면역조절제는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 치료적 유효량의 항감염제(들)를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는 구체예를 고려한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 추가 치료제는, 예를 들어, 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 또는 flt3-리간드를 포함하는 사이토카인이다. 본 발명은 또한 비제한적으로 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 감염을 치료하기 위한 본원에 기술된 화합물의 용도(단독으로 또는 조합 요법의 구성요소로서)는 이후에 더 논의된다.
추가 구체예에서, 감염성 장애의 치료는 치료적 유효량의 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제의 투여와 함께 백신의 공동-투여를 통해 달성된다. 일부 구체예에서, 백신은, 예를 들어, 항-HIV 백신을 포함하는, 항-바이러스 백신이다. 다른 구체예에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대해 효과적이다. 또 다른 구체예에서, 백신은 종양 백신(예를 들어, 흑색종에 대해 효과적인 백신)이며; 종양 백신은 과립구-대식세포 자극 인자(GM-CSF)를 발현하도록 트랜스펙션된 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주를 포함하여, 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 항균제와 조합된 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법을 고려한다.
A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 투여함으로써 감염의 치료에 관한 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제 및 추가 치료제 둘 모두를 투여한 후 관찰된 감염의 증상은 어느 한 쪽만을 투여한 후 관찰된 감염의 동일한 증상에 비해 개선된다. 일부 구체예에서, 관찰된 감염의 증상은 바이러스 부하 감소, CD4+ T 세포 수의 증가, 기회 감염의 감소, 생존 시간의 증가, 만성 감염의 박멸, 또는 이들의 조합일 수 있다.
도면의 간단한 설명
해당사항 없음
발명의 상세한 설명
본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예들로 한정되지 않는 것이 이해되어야 하고, 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하는 것이 목적이고, 한정하려는 의도는 없음이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에 있는 하한 단위의 1/10까지의 각 개재된 값 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 언급된 범위 내에서 특별히 배제된 임의의 한계에 따라, 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제시킨 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것이 또한 주목된다. 이와 같이, 상기 진술은 청구범위 요소의 설명과 관련하여 "오로지," "단지" 등과 같은 배타적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 근거의 역할을 하도록 의도된다.
본원에서 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 또한, 제공된 공개 일자는 실제 공개 일자와는 상이할 수 있고, 이는 독립적으로 확증되어야 할 수 있다.
개괄
아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물이, 예를 들어, 본원에 제공된다. 또한, 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이들의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이, 예를 들어, 본원에 제공된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 기술되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어들은 명세서 전반에 걸쳐 다른 곳에서 정의된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 지시된 탄소 원자의 수를 갖고 적어도 2개의 다른 기를 연결시킨, 즉 2가 탄화수소 라디칼인 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 라디칼을 의미한다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 본 출원에서 종종 X1 또는 X2 기로서 지칭되는 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. X1 또는 X2를 포함하는 기가 선택적으로 치환될 때, 선택적인 치환은 모이어티의 알킬렌 부분에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "사이클로알킬"은 지시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-6 사이클로알킬)를 갖고 전부 포화되거나 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 이를 테면, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 사이클로알킬 화합물은 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 모이어티이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 지시된 수의 고리 정점(또는 고리원(member))을 갖고 1 내지 5개의 탄소 정점을 대신하는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 사이클로헤테로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 사이클로헤테로알킬의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤리돈, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 사이클로헤테로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 도시된 임의의 화학적 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는, 본원에서 사용되는 물결선 "
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"은 분자의 나머지에 단일, 이중, 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다. 추가로, 고리(예를 들어, 페닐 고리)의 중심으로 연장되는 결합은 임의의 이용 가능한 고리 정점에서의 부착을 나타내고자 한다. 당업자는 고리에 부착되는 것으로 도시된 다수의 치환기가 안정한 화합물을 제공하고 그렇지 않으면 입체적으로 양립 가능한 고리 정점을 점유할 것임을 이해할 것이다. 2가 성분의 경우, 표시(representation)는 양쪽 배향(정방향 또는 역방향)을 포함하고자 한다. 예를 들어, 기 "-C(O)NH-"는 양쪽 배향의 결합을 포함하는 것을 의미하고: -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-, 및 유사하게, "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O- 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유적으로 결합되는 단일 고리 또는 다수의 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 통상적으로, 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸, 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 치환기는 하기에 기술되는 허용 가능한 치환기들의 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는 일부 구체예에서, 선택적으로 치환될 것이다. 각 타입의 라디칼에 대한 선택된 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐로서 지칭되는 기들을 포함함)에 대한 선택적 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1)개 범위의 개수의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN(시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시, 옥소, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬, 여기서 m'는 그러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대한 선택적 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: C(O)OR'로 선택적으로 치환된 알킬, 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN(시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시 및 옥소. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 선택적 치환기는 다양하며 일반적으로 하기로부터 선택된다: 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로, -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CRfRg)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 이렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 충분한 양의 요망되는 염기와 중성 형태의 그러한 화합물을 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 페릭, 페로스, 리튬, 마그네슘, 망가닉(manganic), 망가노스(manganous), 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 비교적 무독성 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산, 예를 들어, 아르기네이트 등의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는, 상기 염은 본 발명의 목적을 위하여 모 형태의 화합물과 동등하다. 염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드럭은 본원의 다른 곳에서 더 상세하게 기술된다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상이성질체) 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 입체화학적 묘사가 도시될 때, 이성질체들 중 하나가 존재하고 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 다른 이성질체가 '실질적으로 존재하지 않는다'는 것은 적어도 80/20 비율, 더욱 바람직하게 90/10, 또는 95/5 또는 그 초과 비율의 2개의 이성질체를 지시한다. 일부 구체예에서, 이성질체들 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양 내지 100%의 해당 원자로 구성된 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 이를 테면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)을 혼입할 수 있다. 그러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기술된 것들에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제와 같은 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 치료 동안 향상된 안전성, 관용성 또는 효능에 기여할 수 있는 변형된 약동학적 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다.
용어 "투여", "투여하다" 등은, 예를 들어, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 상기 대상체, 세포, 기관, 또는 생물학적 유체에 대한, 예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물, 또는 진단제의 접촉을 지칭한다. 세포의 맥락에서, 투여는 상기 세포에 대한 시약의 접촉(예를 들어, 시험관내 또는 생체외) 뿐만 아니라, 상기 유체가 세포와 접촉하는 경우, 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환의 근본적인 원인 중 적어도 하나, 또는 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환과 연관된 증상 중 적어도 하나를 일시적으로 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선시키기 위해, 상기 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이의 증상이 진단, 관찰(기타 등등)된 후에 개시된 실행 과정(예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여)을 지칭한다, 따라서, 치료는 활성 질병을 억제(예를 들어, 질병, 장애 또는 질환 또는 이들과 연관된 임상적 증상의 발병 또는 추가 발병 억제)하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료가 필요한"은 대상체가 치료를 필요로 하거나 치료로 인해 이익을 억을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 (예를 들어, 질병, 장애, 질환 또는 이의 증상의 개시 전에) 대상체의 질병, 장애, 질환 등의 발생 위험을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 저해, 억제 또는 감소시키거나(예를 들어, 임상적 증상의 부재에 의해 결정됨) 일반적으로 특정 질병, 장애, 또는 질환을 갖는 성향이 있는 대상체에 관해, 이의 발병을 지연시키는 방식으로 개시된 실행 과정(예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여)을 지칭한다. 특정 경우에, 상기 용어는 또한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 늦추거나 유해하거나 달리 바람직하지 않은 상태로의 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방이 필요한"은 대상체가 예방적 조치를 필요로 하거나 예방적 조치로 인해 이익을 억을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
어구 "치료적 유효량"은 대상체에 투여시 질병, 장애 또는 질환의 임의의 증상, 양태, 또는 특성에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서 및 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서, 제제의 대상체로의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 적절한 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 투여 요법 및 대상체 상태의 진단적 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여 후 특정 시간에 A2AR/A2BR 억제제(또는, 예를 들어, 이의 대사산물)의 혈청 수준의 측정은 치료적 유효량이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
어구 "변화를 일으키기에 충분한 양으로"는 특정 요법의 투여 전(예를 들어, 기준선 수준) 및 후에 측정된 지표의 수준 간에 검출 가능한 차이가 있음을 의미한다. 지표는 임의의 객관적 파라미터(예를 들어, 혈청 농도) 또는 주관적 파라미터(예를 들어, 대상체의 행복감)를 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10 kDa 미만, 약 2 kDa 미만, 또는 약 1 kDa 미만의 분자량을 갖는 화학적 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자 및 합성 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료학적으로, 소분자는 세포에 더 잘 침투하고, 분해에 덜 민감하며, 큰 분자보다 면역 반응을 덜 유도할 수 있다.
용어 "리간드"는, 예를 들어, 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 펩티드, 폴리펩티드, 막-회합된 또는 막-결합된 분자, 또는 이들의 복합체를 지칭한다. "리간드"는 자연 및 합성 리간드, 예를 들어, 사이토카인, 사이토카인 변이체, 유사체, 뮤테인, 및 항체로부터 유래된 결합 조성물 뿐만 아니라 소분자를 포함한다. 상기 용어는 또한 효능제나 길항제가 아니지만, 이의 생물학적 성질, 예를 들어, 신호전달 또는 부착에 현저한 영향을 주지 않으며 수용체에 결합할 수 있는 제제를 포함한다. 또한, 상기 용어는, 예를 들어, 화학적 또는 재조합 방법에 의해 막-결합된 리간드의 가용성 형태로 변경된 막-결합된 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 전적으로 세포 내에 있을 수 있고, 다시 말해, 이것은 시토솔, 핵, 또는 일부 다른 세포내 구획에 존재할 수 있다. 리간드 및 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"라고 명명된다.
용어 "억제제" 및 "길항제", 또는 "활성화제" 및 "효능제"는, 예를 들어, 이를 테면, 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관의 활성화를 위한 억제성 또는 활성화 분자를 각각 지칭한다. 억제제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 감소, 차단, 방지, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화, 또는 하향-조절하는 분자이다. 활성화제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 감작화, 또는 상향-조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적 활성을 감소, 차단, 또는 불활성화시키는 분자로서 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과 상호작용하여 표적의 활성화 증가를 일으키거나 촉진시키는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)에 반대하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 방지, 감소, 억제, 또는 중화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도 표적 수용체와 같이 표적의 구성적 활성을 방지, 억제, 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조절하다", "조절" 등은 A2AR/A2BR의 기능 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가 또는 감소시키는 분자(예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 이는 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온, 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조절제의 예는 소분자 화합물 또는 다른 생물유기 분자를 포함한다. 소분자 화합물의 다수의 라이브러리(예를 들어, 조합 라이브러리)는 상업적으로 입수 가능하고 조절제를 식별하기 위한 출발점으로서의 역할을 할 수 있다. 당업자는 하나 이상의 검정(예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정)을 개발할 수 있고, 여기서 상기 화합물 라이브러리는 요망되는 성질을 갖는 하나 이상의 화합물을 식별하기 위해 스크리닝될 수 있으며; 이후에, 숙련된 의학 화학자는, 예를 들어, 이의 유사체 및 유도체를 합성하고 평가함으로써 그러한 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구가 또한 활성화제의 확인에 사용될 수 있다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체에 대한 분자의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화, 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 다른 분자의 활성의 조절; 및 기타 등등을 설명하거나 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성"은, 예를 들어, 정상적인 세포 분열 뿐만 아니라 암, 종양, 이형성증, 세포 형질전환, 전이, 및 혈관신생을 촉진하거나, 이에 필요하거나, 또는 구체적으로 관련된 활성을 포함한다.
본원에서 사용되는 "유사한", "유사한 활성", "~와 유사한 활성", "유사한 효과", "~와 유사한 효과" 등은 정량적 및/또는 정성적으로 검토될 수 있는 상대적인 용어이다. 용어의 의미는 종종 사용되는 문맥에 따라 달라진다. 예로서, 둘 모두가 수용체를 활성화시키는 2개의 제제는 정성적 관점에서 유사한 효과를 갖는 것으로 볼 수 있지만, 한 제제가 당 분야에서 허용되는 검정(예를 들어, 용량-반응 검정) 또는 당 분야에서 허용되는 동물 모델에서 측정시 다른 제제의 활성의 20%만을 달성한다면, 2개의 제제는 정량적 관점에서 유사한 효과가 결여된 것으로 볼 수 있다. 한 결과를 다른 결과(예를 들어, 참조 표준에 대한 한 결과)와 비교할 때, "유사한"이란 종종(항상은 아님) 한 결과가 참조 표준으로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼 벗어나는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 한 결과가 참조 표준으로부터 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만만큼 벗어나는 경우, 이것은 참조 표준과 유사한 것이다. 예로서, 비제한적으로, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도, 또는 면역원성을 지칭할 수 있다.
"실질적으로 순수한"이란 성분이 조성물의 총 함량의 약 50% 초과, 및 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 구성하는 것을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수한"이란 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심 성분인 것을 지칭한다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과를 구성할 것이다.
리간드/수용체, 항체/항원, 또는 다른 결합 쌍을 언급할 때, 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "선택적으로 결합하다"는 단백질 및 다른 생물학적 물질의 이종성 집단에서 단백질의 존재에 결정적인 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 조건 하에, 명시된 리간드는 특정 수용체에 결합하고 샘플에 존재하는 다른 단백질에 유의한 양으로 결합하지 않는다. 고려된 방법의 항체, 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 조성물은 임의의 다른 항체, 또는 그로부터 유래된 결합 조성물의 친화도보다 적어도 2배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 더 큰 친화도로 이의 항원, 또는 이의 변이체 또는 뮤테인에 결합한다. 특정 구체예에서, 상기 항체는, 예를 들어, Scatchard 분석(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)에 의해 측정시, 약 109 리터/mol보다 큰 친화도를 가질 것이다.
예를 들어, 세포, 조직, 기관, 또는 유기체의 "반응"이라는 용어는 농도, 밀도, 부착, 또는 생물학적 구획 내에서 이동, 유전자 발현 속도, 또는 분화 상태와 같은 생화학적 또는 생리학적 거동의 변화를 포함하고, 이 때 상기 변화는 활성화, 자극, 또는 처리와 관련되거나, 유전적 프로그래밍과 같은 내부 메커니즘과 관련된다. 특정 맥락에서, 용어 "활성화", "자극" 등은 내부 메커니즘 뿐만 아니라 외부 또는 환경 요인에 의해 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제", "하향-조절" 등은 반대되는 효과를 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "폴리펩티드," "펩티드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합 형태를 지칭하며, 이는 유전적으로 코딩되고 유전적으로 코딩되지 않은 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 용어는 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종성 및 동종성 리더 서열을 갖고, N-말단 메티오닌 잔기가 있거나 없는 융합 단백질; 면역학적으로 태깅된 단백질 등을 비제한적으로 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체" 및 "동족체"는 참조 아미노산 또는 핵산 서열과 각각 유사한 아미노산 또는 DNA 서열을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 자연-발생 변이체 및 비-자연 발생 변이체를 포함한다. 자연-발생 변이체는 동족체(한 종에서 다른 종으로, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 각각 상이한 폴리펩티드 및 핵산), 및 대립유전자 변이체(종 내의 한 개체에서 다른 개체로, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 각각 상이한 폴리펩티드 및 핵산)를 포함한다. 따라서, 변이체 및 동족체는 자연 발생 DNA 서열 및 이에 의해 인코딩된 단백질 및 이들의 아이소형 뿐만 아니라 단백질 또는 유전자의 스플라이스 변이체를 포함한다. 상기 용어는 또한 자연-발생 DNA 서열과 하나 이상의 염기가 다르지만 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 자연-발생 단백질에 상응하는 아미노산 서열로 여전히 번역되는 핵산 서열을 포함한다. 비-자연-발생 변이체 및 동족체는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에 각각 변화를 포함하는 폴리펩티드 및 핵산을 포함하고, 이 때 서열의 변화는 인위적으로 도입되고(예를 들어, 뮤테인); 예를 들어, 상기 변화는 실험실에서 인간의 개입("인간의 손")에 의해 발생한다. 따라서, 비-자연 발생 변이체 및 동족체는 또한 하나 이상의 보존적 치환 및/또는 태그 및/또는 컨쥬게이트에 의해 자연-발생 서열과 상이해진 것들을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "뮤테인"은 광범위하게 돌연변이된 재조합 단백질을 지칭한다. 이들 단백질은 일반적으로 단일 또는 다중 아미노산 치환을 지니고 종종 부위-지정 또는 무작위 돌연변이유발을 겪은 클로닝된 유전자로부터 유래되거나, 전적으로 합성 유전자로부터 유래된다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리뉴클레오티드" 등은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합 형태, 또는 이의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예는 선형 및 환형 핵산, 메신저 RNA(mRNA), 상보적 DNA(cDNA), 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
아데노신 A 2A 수용체 및 아데노신 A 2B 수용체 및 이의 억제
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 이들의 활성에 영향을 미치는 화합물의 근본적인 작용 메커니즘에 대한 정확한 이해는 본 발명을 실시하는데 필요하지 않으며, 화합물(또는 이의 서브세트)은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)를 억제하는 것으로 여겨진다. 대안적으로, 화합물(또는 이의 서브세트)은 아데닐릴 사이클라제 기능을 억제할 수 있다. 화합물(또는 이의 서브세트)은 또한 A2A 수용체 (A2AR), 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 및 아데닐릴 사이클라제에 대해 억제제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에서 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 억제제로서 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR, 및 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 특성을 갖는 아데노신 A 2A 수용체 및 아데노신 A 2B 수용체 억제제의 확인
본 발명은 부분적으로 치료적 관련성이 있는 적어도 하나의 성질 또는 특성을 갖는 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체의 억제제의 확인에 관한 것이다. 후보 억제제는, 예를 들어, 당 분야에서 허용되는 검정 또는 모델을 사용하여 확인될 수 있고, 그 예가 본원에 기술된다.
확인 후, 후보 억제제는 억제제의 특성(예를 들어, 약동학적 파라미터, 용해도 또는 안정성을 결정하는 수단)에 관한 데이터를 제공하는 기술을 사용하여 추가로 평가될 수 있다. 참조 표준(현재 억제제의 "동급 최강(best-of-class)"일 수 있음)에 대한 후보 억제제의 비교는 그러한 후보의 잠재적 실행 가능성을 나타낸다
발명의 화합물
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
G1은 N 또는 CR3a이고;
G2는 N 또는 CR3b이고;
G3은 N 또는 CR3c이고;
R3a, R3b, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
viii) H 또는 중수소,
ix) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
x) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬,
xi) -C(O)-R6,
xii) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
xiii) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
xiv) R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이 때 헤테로사이클로알킬은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0-2개의 추가적인 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
Ar1은 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R9로 선택적으로 치환되며;
Ar2는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
이 때 Ar1 및 Ar2의 5 내지 6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N, N+-O- 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
각각의 X1은 C1-6 알킬렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이고, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐, 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4-6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R10 치환기 각각은 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되거나, Ar2의 인접한 고리 정점 상의 2개의 R10은 선택적으로 조합되어 1-2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 하이드록실, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 C(O)ORa로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 H, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa, 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
단, G1 및 G2가 각각 N이고, G3가 CH이고, R2가 CH3이고, R1a 및 R1b가 각각 H 또는 중수소일 때, Ar2는 2-티에닐, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-할로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 2- 또는 4-메틸페닐이 아니다.
구체예의 한 선택된 그룹에서, Ar1이 1-3개의 R9로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
구체예의 또 다른 선택된 그룹에서, Ar1이 1-3개의 R9로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 선택된 구체예에서, Ar1은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드이다.
일부 선택된 구체예에서, G3이 CR3c인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표현된다:
Figure pct00005
상기 식에서, n은 0 내지 2의 정수이다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 표현된다:
Figure pct00006
일부 선택된 구체예에서, Ar2가 1-3개의 R10으로 치환된 화학식 (I), (Ia), 및 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 R10은 시아노이다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)로 표현된다:
Figure pct00007
상기 식에서, m은 0 내지 2의 정수이다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)로 표현된다:
Figure pct00008
일부 선택된 구체예에서, 각각의 R9이 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R9 치환기 각각이 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 각각의 R9이 독립적으로 -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X2가 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z가 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 치환기 각각이 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)로 표현된다:
Figure pct00009
일부 선택된 구체예에서, G2가 N인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, G1이 N인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, G1이 CR3a인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, R2가 H 또는 중수소인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, R4가 H 또는 중수소인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, R1b가 H 또는 중수소인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다. 일부 선택된 구체예에서, R1b가
i) H 또는 중수소,
ii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
iii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, R1b가
i) H 또는 중수소,
iv) -C(O)-R6,
v) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
vi) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 각각의 R10이 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R10 치환기 각각이 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10이 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, m이 적어도 1이고 적어도 하나의 R10이 시아노인 화학식 (Ic)의 화합물이 제공된다. 일부 선택된 구체예에서, 적어도 하나의 R10이 시아노인 화학식 (Id) 및 (Ie)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 표 1의 임의의 한 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 하기 제시된 화합물 군의 임의의 한 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
일부 선택된 구체예에서, 하기 화합물 I이 제공된다
Figure pct00011
(화합물 I).
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie)의 화합물의 중수소화 형태가 제공된다. 중수소는 수소가 존재할 수 있는 임의의 위치의 수소 대신 독립적으로 치환될 수 있다.
합성 방법
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
프로드럭 및 약물 전달 및/또는 반감기 연장의 다른 수단
본 발명의 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드럭 형태로 투여된다.
치료 활성의 연장을 달성하기 위해, 약물 분자는 전달용 담체를 활용하도록 공학처리될 수 있다. 그러한 담체는 비공유적 방식으로, 용매-담체 혼합물로 물리화학적으로 제형화된 약물 모이어티에 의해, 또는 약물 모이어티의 작용기 중 하나에 담체 시약의 영구적 공유 부착에 의해 사용된다(일반적으로 WO 20150202317호 참조).
몇 가지 비공유 접근법이 선호된다. 예로서, 비제한적으로, 특정 구체예에서, 중합성 담체 내로의 비공유적 약물 캡슐화를 포함하는 데포 제형이 사용된다. 그러한 제형에서, 약물 분자는 담체 물질과 조합되고 약물 분자가 벌크 담체 내부에 분포되도록 처리된다. 예는 주사용 현탁액으로서 투여되는 미세입자 중합체-약물 응집체(예를 들어, Degradex®Microspheres (Phosphorex, Inc.)); 단일 볼루스 주사로 투여되는 겔로서 제형화된 중합체-약물 분자 응집체(예를 들어, Lupron Depot®(AbbVie Inc.)); 및 담체가 약물을 용해시킬 수 있는 중합성 또는 비중합성 존재물일 수 있는 리포솜 제형(예를 들어, DepoCyt®(Pacira Pharmaceuticals))을 포함한다. 이들 제형에서, 담체가 팽창하거나 물리적으로 손상될 때 약물 분자의 방출이 발생할 수 있다. 다른 경우에, 화학적 분해는 약물이 생물학적 환경으로 확산되는 것을 허용하고; 그러한 화학적 분해 공정은 자가가수분해 또는 효소-촉매화될 수 있다. 다른 제한들 중에서, 비공유 약물 캡슐화는 약물의 제어되지 않은 방출을 막을 필요가 있고, 생물분해에 따른 약물의 방출 메커니즘의 의존성은 환자간 변동성을 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 소분자 및 큰 분자 둘 모두를 포함하는 약물 분자는 영구적인 공유 결합을 통해 담체에 컨쥬게이션된다. 수성 유체에서 낮은 용해도를 나타내는 특정 소분자 치료제는 그 예가 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 친수성 중합체와의 컨쥬게이션에 의해 용해될 수 있다. 큰 분자 단백질과 관련하여, 반감기 연장은, 예를 들어, 팔미토일 모이어티를 이용한 영구적 공유 변형에 의해, 그리고 자체가 연장된 반감기를 갖는 또 다른 단백질(예를 들어, Albuferon®)로의 영구적 공유 변형에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 약물 분자는 담체가 약물에 공유적으로 컨쥬게이션될 때 감소된 생물학적 활성을 나타낸다.
특정 예에서, 비공유 중합체 혼합물을 포함하는 약물 분자 또는 영구 공유 부착과 관련된 한계는 약물을 중합체 담체에 화학적으로 컨쥬게이션시키기 위해 프로드럭 접근법을 사용함으로써 성공적으로 해결될 수 있다. 이와 관련하여, 비활성이거나 약물 모이어티 자체보다 덜 활성인 치료제는 활성 분자 존재물로 예측 가능하게 변형된다. 방출된 약물과 비교하여 프로드럭의 감소된 생물학적 활성은 약물의 느리거나 제어된 방출이 요망되는 경우에 유리하다. 그러한 경우에, 약물의 방출은 시간이 지남에 따라 발생하여, 약물의 반복적이고 빈번한 투여의 필요성을 감소시킨다. 프로드럭 접근법은 또한 약물 모이어티 자체가 위장관에서 흡수되지 않거나 최적 흡수보다 적을 때 유리할 수 있고; 이러한 경우에, 프로드럭은 약물 모이어티의 흡수를 촉진한 다음 얼마 후에 절단된다(예를 들어, 1차 대사를 통해). 생물학적 활성 약물 분자는 전형적으로 담체 모이어티 및 약물 분자의 하이드록시, 아미노 또는 카르복시기 사이에 형성된 일시적 결합에 의해 중합성 담체 모이어티에 연결된다.
상기 기술된 접근법은 몇 가지 한계와 관련이 있다. 프로드럭 활성화는 담체와 약물 분자 사이의 일시적 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 또는 둘 모두의 순차적 조합에 의해 발생할 수 있다(예를 들어, 효소적 단계에 이어 비효소적 변형). 효소-비함유 시험관내 환경(예를 들어, 수성 완충액)에서, 에스테르 또는 아미드와 같은 일시적 결합은 가수분해를 겪을 수 있지만, 상응하는 가수분해 속도는 이를 치료적으로 유용한 범위 밖에 있게 할 수 있다. 반면, 생체내 환경에서는, 에스테라제 또는 아미다제가 통상적으로 존재하고, 에스테라제 및 아미다제는 가수분해의 동역학의, 2배에서 엄청난 크기까지의, 상당한 촉매 가속을 유발할 수 있다(예를 들어, Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67 참조).
본원에 기술된 바와 같이, 프로드럭은 i) 생물전구체 및 ii) 담체-연결된 프로드럭으로 분류될 수 있다. 생물전구체는 담체 그룹을 함유하지 않고 작용기의 대사 생성에 의해 활성화된다. 대조적으로, 담체-연결된 프로드럭에서 활성 물질은 생물활성 존재물의 작용기에서 일시적 연결을 통해 담체 모이어티에 컨쥬게이션된다. 바람직한 작용기는 하이드록실 또는 아미노 기이다. 부착 화학 및 가수분해 조건 둘 모두는 사용되는 작용기의 유형에 의존한다. 담체는 생물학적으로 비활성이거나(예를 들어, PEG) 표적화 특성을 가질 수 있다(예를 들어, 항체). 담체-연결된 프로드럭 중 담체 모이어티의 절단은 관심 생물활성 존재물을 생성하고, 생물활성 존재물의 탈보호된 작용기의 특성은 종종 이의 생물활성에 기여한다.
특허 및 과학 문헌은 일시적 결합이 불안정한 에스테르 결합인 많은 거대분자 프로드럭을 기술하고 있다. 이러한 경우에, 생물활성 존재물의 작용기는 하이드록실 기 또는 카르복실산이다(예를 들어 Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17 참조). 또한, 생물거대분자 및 특정 소분자 약물이 담체를 생물활성 존재물의 아미노 기(들)(예를 들어, 단백질의 N-말단 또는 리신 아미노 기)에 연결시키는 것이 종종 유리하다. 프로드럭의 제조 동안, 아미노 기는 하이드록실 또는 페놀 기에 비해 더 큰 친핵성으로 인해 보다 화학선택적으로 처리될 수 있다. 이것은 비선택적 컨쥬게이션 반응이 광범위한 특성화 또는 정제를 요구하는 요망되지 않는 생성물 혼합물을 발생시켜, 활성 모이어티의 반응 수율 및 치료 효율을 감소시키는 매우 다양한 상이한 반응성 작용기를 함유하는 단백질 및 펩티드에 특히 적절하다.
일반적으로, 아미드 결합은 에스테르 결합에 비해 가수분해에 대해 더욱 안정하고, 아미드 결합의 절단 속도는 담체-연결된 프로드럭에서 치료적 유용성을 얻기에 너무 느릴 수 있다. 결과적으로, 프로드럭 아미드 결합의 절단성을 제어하기 위해 구조적 화학적 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 담체 존재물이나 약물에 의해 제공되지 않는 이러한 추가의 절단-제어 화학 성분은 일반적으로 "링커"로 지칭된다. 프로드럭 링커는 일시적 결합의 가수분해 속도에 큰 영향을 미칠 수 있고, 링커의 화학적 특성의 변화는 종종 특정 성질을 발생시킨다. 표적화된 방출을 위한 특정 효소에 의한 아민-함유 생물학적 활성 모이어티의 프로드럭 활성화는 링커의 구조가 상응하는 내인성 효소에 의해 기질로서 인지되는 구조적 모티프를 표시할 것을 요구한다. 이러한 경우에, 일시적 결합의 절단은 효소에 의해 촉매화되는 1단계 공정에서 발생한다. 예를 들어, 시타라빈의 효소적 방출은 프로테아제 플라스민에 의해 이루어지고, 그 농도는 다양한 종류의 종양 덩어리에서 비교적 높다.
환자간 변동성은 우세한 효소적 절단의 주요 단점이다. 효소 수준은 대상체 간에 현저하게 상이하여, 효소적 절단에 의한 프로드럭 활성화의 생물학적 변화를 발생시킬 수 있다. 효소 수준은 또한 투여 부위에 따라 달라질 수 있다(예를 들어, 피하 주사의 경우, 신체의 특정 영역은 다른 영역보다 더욱 예측 가능한 치료 효과를 생성한다). 또한, 효소-의존성 담체-연결된 프로드럭에 대한 약동학적 특성의 생체내 - 시험관내 상관관계는 확립하기가 어렵다.
약물 모이어티에서 아미노 기에 대한 일시적 결합을 사용하는 다른 담체 프로드럭은 캐스케이드 메커니즘에 기반한다. 캐스케이드 절단은 차폐 기 및 활성화 기의 구조적 조합으로 구성된 링커 화합물에 의해 가능하다. 차폐 기는 에스테르 또는 카르바메이트와 같은 첫 번째 일시적 결합에 의해 활성화 기에 부착된다. 활성화 기는 두 번째 일시적 결합(예를 들어, 카르바메이트)을 통해 약물 분자의 아미노 기에 부착된다. 두 번째 일시적 결합의 가수분해에 대한 안정성 또는 감수성은 차폐 기의 존재 또는 부재에 의존적이다. 차폐 기의 존재 하에, 두 번째 일시적 결합은 매우 안정하고 치료적으로 유용한 동역학으로 약물 분자를 방출할 것 같지 않지만, 반면 차폐 기의 부재 하에 이 결합은 매우 불안정해져서, 약물 모이어티의 신속한 절단 및 방출을 초래한다.
첫 번째 일시적 결합의 절단은 캐스케이드 메커니즘의 속도-제한 단계이다. 첫 번째 단계는 활성화 기의 분자 재배열을 유도할 수 있고(예를 들어, 문헌[Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67]에 기술된 1,6-제거), 재배열은 두 번째 일시적 결합을 훨씬 더 불안정하게 하여 이의 절단을 유도한다. 이상적으로, 첫 번째 일시적 결합의 절단 속도는 주어진 치료 시나리오에서 약물 분자에 대한 요망되는 방출 속도와 동일하다. 또한, 두 번째 일시적 결합의 절단은 첫 번째 일시적 결합의 절단에 의해 불안정성이 유도된 후에 실질적으로 순간적인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예는 트리메틸 록 락톤화(lock lactonization)에 기반한 중합성 아미노-함유 프로드럭을 포함한다(예를 들어, Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87 참조). 이 프로드럭 시스템에서, 치환된 o-하이드록시페닐-디메틸프로피온산은 첫 번째 일시적 결합으로서 에스테르, 카르보네이트, 또는 카르바메이트 기에 의해 PEG에 연결되고 두 번째 일시적 결합으로서 아미드 결합에 의해 약물 분자의 아미노 기에 연결된다. 약물 방출에서의 속도-결정 단계는 첫 번째 결합의 효소적 절단이고, 이후 락톤화에 의한 신속한 아미드 절단으로 방향족 락톤 부산물이 방출된다. Greenwald 등이 기술한 프로드럭 시스템의 주요 단점은 일시적 결합의 절단 후 퀴논 메티드 또는 방향족 락톤과 같은 고도로 반응성이고 잠재적으로 독성인 방향족 소분자 부산물의 방출이다. 잠재적으로 독성인 존재물은 약물과 1:1 화학량론으로 방출되고 높은 생체내 농도가 가정될 수 있다.
1,6-제거에 기반한 방향족 활성화 기를 포함하는 캐스케이드 프로드럭의 특정 구체예에서, 차폐 기는 구조적으로 담체와 분리되어 있다. 이는 중합체 담체와 활성화 기 사이에 안정한 결합을 사용함으로써 달성될 수 있고, 여기서 안정한 결합은 캐스케이드 절단 메커니즘에 참여하지 않는다. 담체가 차폐 기로서 기능하지 않고 활성화 기가 안정한 결합에 의해 담체에 커플링되면, 잠재적으로 독성인 부산물(예를 들어, 활성화 기)의 방출이 회피된다. 활성화 기와 중합체의 안정한 부착은 또한 정의되지 않은 약리학으로 약물-링커 중간체의 방출을 억제한다.
이전 단락에 기술된 접근법의 첫 번째 예는 만델산 활성화 기에 기반한 중합성 프로드럭 시스템을 포함한다(예를 들어, Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34 참조). 이 접근법에서, 차폐 기는 카르바메이트 결합에 의해 활성화 기에 연결된다. 활성화 기는 아미드 결합을 통해 폴리아크릴아미드 중합체에 영구적으로 컨쥬게이션된다. 촉매적 항체에 의한 차폐 기의 효소적 활성화 후, 차폐 기는 고리화에 의해 절단되고 약물은 방출된다; 활성화 기는 약물 방출 후에도 여전히 폴리아크릴아미드 중합체에 연결되어 있다. 유사한 프로드럭 시스템은 만델산 활성화 기 및 효소적으로 절단 가능한 에스테르-결합된 차폐 기에 기반한다(예를 들어, Lee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10 참조).
상기 언급된 링커가 사용될 때, 1,6-제거 단계는 여전히 고 반응성 방향족 중간체를 생성한다. 방향족 모이어티가 여전히 중합성 담체에 영구적으로 부착되더라도, 잠재적으로 독성인 부산물과의 부반응 또는 면역원성 효과가 발생할 수 있다. 따라서, 효소-의존적이지 않고 절단 중에 반응성 방향족 중간체를 생성하지 않는 지방족 프로드럭 링커를 사용하여 아민-함유 활성제의 중합성 프로드럭을 형성하기 위한 링커 기술을 만들어 내는 것이 유리하다. 한 그러한 예는 조직-타입 플라스미노겐 활성화제 및 유로키나제에서 아미노 기의 가역적 변형을 위해 PEG5000-말레산 무수물을 사용한다(예를 들어 (1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65 참조). 말레아믹산 결합의 절단에 의해 pH 7.4 완충제에서 인큐베이션시 PEG-uPA 컨쥬게이트로부터 기능성 효소의 재생은 대략 6시간의 반감기를 갖는 1차 동역학을 따른다. 말레아믹산 결합의 단점은 낮은 pH 값에서 컨쥬게이션의 안정성이 부족하다는 것이다.
추가 접근법은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)글리신 아미드(비신(bicine)) 링커에 기반한 PEG 캐스케이드 프로드럭 시스템을 포함한다(예를 들어 (2004) J Med Chem 47:726-34 참조). 이 시스템에서, 2개의 PEG 담체 분자는 약물 분자의 아미노 기에 커플링된 비신 분자에 일시적 결합을 통해 연결된다. 프로드럭 활성화의 제1 단계는 둘 모두의 PEG 담체 분자를 비신 활성화 기의 하이드록시 기와 연결시키는 첫 번째 일시적 결합의 효소적 절단을 포함한다. PEG와 비신 사이의 상이한 결합은 상이한 프로드럭 활성화 동역학을 초래한다. 프로드럭 활성화의 제2 단계는 비신 활성화 기를 약물 분자의 아미노 기와 연결시키는 두 번째 일시적 결합의 절단을 포함한다. 이 시스템의 단점은 상기 두 번째 일시적 비신 아미드 결합의 느린 가수분해 속도이며, 이는 천연 모 약물 분자와 비교하여 상이한 약동학적, 면역원성, 독성 및 약역학적 특성을 나타낼 수 있는 비신-변형된 프로드럭 중간체의 방출을 초래한다.
특정 구체예에서, 디펩티드는 효소 또는 생물수송 시스템의 기질이기 때문에 표적화 또는 표적화된 수송을 위한 프로드럭 개발에 이용된다. 디펩티드 프로드럭 형성을 위한 비-효소적 경로, 즉, 상응하는 디케토피페라진(DKP)을 형성하고 활성 약물을 방출하기 위해 분자내 고리화를 겪는 능력은 잘 정의되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 디펩티드는 약물 파라세타몰(paracetamol)의 디펩티드 에스테르에 대해 기술된 바와 같이 에스테르 결합을 통해 약물 모이어티에 부착된다(Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett). 이 경우, 고리화 반응은 4면 중간체를 형성하기 위해 에스테르 탄소 원자에 대한 펩티드의 N-말단 아민의 친핵성 공격으로 구성되고, 이어서 펩티드 결합의 동시 형성과 함께 아민에서 이탈기 옥시음이온으로의 양성자 이동으로 사이클릭 DKP 생성물 및 유리 약물이 제공된다. 이 방법은 시험관내 하이드록실-함유 약물에 적용 가능하지만, 상응하는 디펩티드 에스테르가 완충제에서보다 훨씬 더 빠른 속도로 파라세타몰을 방출함에 따라 생체내에서 에스테르 결합의 효소적 가수분해와 경쟁하는 것으로 밝혀졌다(Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). 펩티다제에 대한 디펩티드-기반 프로드럭의 감수성은 디펩티드 모티프에 적어도 하나의 비-자연 아미노산을 혼입함으로써 해결될 수 있다. 그러나, 에스테르 결합을 절단할 수 있는 내인성 효소는 펩티다제로 제한되지 않으며, 그러한 프로드럭 절단의 효소-의존성은 여전히 예측할 수 없는 생체내 성능을 발생시킨다.
일부 구체예에서, 효소-의존성은 의도적으로 DKP 프로드럭 내로 공학처리되고, 예를 들어, 여기서 디펩티드 에스테르 프로드럭은 디펩티드의 아미노 말단에서 포르밀화되고, 효소적 탈포르밀화를 사용하여 디케토피페라진 형성 및 에스테르-디펩티드 결합의 후속 절단을 개시한 후, 약물 분자를 방출시킨다(예를 들어, USP 7,163,923호 참조). 추가의 예로서, 옥타펩티드는 빈블라스틴의 4-하이드록실 기에 대한 에스테르 결합에 의해 부착되고 N-말단 헥사펩티드의 분명한 효소적 제거 후 DKP 형성에 의해 에스테르 결합 절단을 겪는다(Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15 참조).
DKP 형성 반응의 범위는 또한 아미드 프로드럭으로 확장되었다. 예로서, USP 5,952,294호는 시타라빈의 디펩티딜 아미드 프로드럭에 대해 디케토피페라진 형성을 사용한 프로드럭 활성화를 기재하고 있다. 이 경우에, 일시적 결합은 디펩티드의 카르보닐과 시타라빈의 방향족 아미노 기 사이에 형성된다. 그러나, 담체 또는 다른 반감기 연장 모이어티 또는 작용기가 존재하지 않으므로 서방형 효과는 그러한 컨쥬게이트에 대해 달성될 가능성이 낮다.
디펩티드 확장의 디케토피페라진 형성을 통해 펩티드를 방출할 수 있는 GLP-1과 같은 생물활성 펩티드를 포함하는 디펩티드 프로드럭이 또한 기술되었다(예를 들어, WO 2009/099763호 참조). 생물활성 펩티드 모이어티는 생물활성의 펩티드의 연장된 순환을 달성하기 위해 이의 아미노산 측쇄 잔기 중 하나에 추가의 PEG 사슬을 포함할 수 있다. 그러나, 이 접근법은 몇 가지 중요한 단점과 관련된다. 첫째, PEG 사슬은 펩티드의 생물활성을 손상시키지 않으며 이에 결합되어야 하는데, 이는 많은 펩티드-기반 생물활성제에 대해 달성하기 어려울 수 있다. 둘째, 페길화된 펩티드 자체가 생물활성이기 때문에, 디펩티드 프로모이어티는 펩티드의 생물활성에 대해 효과를 갖고 이의 수용체 결합 특성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특정 예시적인 기술은 ProLynx(San Francisco, CA) 및 Ascendis Pharma(Palo Alto, CA)에 의해 개발된 것들을 포함한다. ProLynx 기술 플랫폼은 순환하는 반고체 거대분자 컨쥬게이트로부터 소분자 및 펩티드의 제어되고, 예측 가능하며 지속적인 방출을 허용하기 위해 상이한 속도로 절단되도록 사전-프로그램된 신규한 링커의 세트를 이용한다. 상기 기술은 치료제의 요망되는 정상-상태 혈청 수준이 몇 주 내지 몇 달 동안 유지될 수 있게 한다.
Ascendis 기술 플랫폼은 프로드럭과 지속 방출 기술의 이점을 조합시켜 소분자 및 펩티드의 특성을 향상시킨다. 순환하는 동안, 독점적인 프로드럭은 변형되지 않은 활성 모 치료제를 생리학적 pH 및 온도 조건에 의해 지배되는 소정의 속도로 방출한다. 치료제가 변형되지 않은 형태로 방출되기 때문에, 이는 그 원래의 작용 메커니즘을 유지한다.
억제제 특성을 향상시키기 위한 변형
본원에 개시된 치료 양식 및/또는 이들이 투여되는 방식의 하나 이상의 물리적 특성을 개선시키는 것이 종종 유리하고, 때로는 필수적이다. 물리적 특성의 개선은, 예를 들어, 수용성, 생체이용률, 혈청 반감기 및/또는 치료 반감기를 증가시키는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
당 분야에 공지된 변형은 페길화, Fc-융합 및 알부민 융합을 포함한다. 보통은 큰 분자 제제(예를 들어, 폴리펩티드)와 관련이 있지만, 그러한 변형은 최근에 특정 작은 분자로 평가되었다. 예로서, Chiang, M. 등(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)은 면역글로불린 Fc 도메인에 컨쥬게이션된 아데노신 2a 수용체의 소분자 효능제를 기술한다. 소분자-Fc 컨쥬게이트는 강력한 Fc 수용체 및 아데노신 2a 수용체 상호작용을 유지하고 컨쥬게이션되지 않은 소분자에 비해 우수한 특성을 나타내었다. 소분자 치료제에 대한 PEG 분자의 공유 부착이 또한 기술되었다(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
다른 공지된 변형은 약동학, 약역학 및 독성 프로파일을 개선하기 위해 중수소화를 포함한다. 중수소의 더 큰 원자 질량으로 인해, 탄소-중수소 결합의 절단은 탄소-수소 결합보다 더 많은 에너지를 필요로 한다. 이들 더 강한 결합은 파단이 더욱 어렵기 때문에, 중수소화되지 않은 형태와 비교하여 약물 대사 속도가 느려져, 덜 빈번한 투여를 허용하고 독성을 추가로 감소시킬 수 있다. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
치료 및 예방 용도
본 발명은 광범위한 질병, 장애 및/또는 질환, 및/또는 이들의 증상의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 특정 용도가 이하에서 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 특정 질병, 장애 및 질환의 일반적인 범주가 이하에 개시되지만, 질병, 장애 및 질환 중 일부는 하나 초과의 범주의 구성원일 수 있고, 다른 것들은 기재된 임의의 범주의 구성원이 아닐 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 아데노신 A2A 수용체(A2AR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 A2AR 및 A2BR 둘 모두에 의해 매개된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제는 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전 또는 중단시키는데 효과적인 양으로 투여된다.
종양학-관련 장애. 본 발명에 따르면, A2AR/A2BR 억제제는 암, 예를 들어, 자궁, 자궁경부, 유방, 전립선, 고환, 위장관(예를 들어, 식도, 인두, 위, 소장 또는 대장, 결장, 또는 직장), 신장, 신장 세포, 방광, 뼈, 골수, 피부, 두경부, 간, 담낭, 심장, 폐, 췌장, 타액 샘, 부신, 갑상선, 뇌(예를 들어, 신경아교종), 신경절, 중추신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 암, 및 조혈계 및 면역계(예를 들어, 비장 또는 흉선)의 암을 포함하는 증식성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 면역원성 종양, 비면역원성 종양, 휴면성 종양, 바이러스-유도 암(예를 들어, 상피 세포 암, 내피 세포 암, 편평 세포 암종 및 유두종 바이러스), 선암종, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적-유도 암, 전이, 및 혈관신생을 포함하는 다른 암-관련 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 예를 들어, 조절성 T-세포 및/또는 CD8+ T-세포의 활성을 조절함으로써 종양 세포 또는 암 세포 항원에 대한 관용성을 감소시키는 것을 고려한다(예를 들어, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09 참조). 특정 구체예에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 아교모세포종, 또는 백혈병이다. 암-관련 질병, 장애 및 질환이라는 용어(들)의 사용은 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 상태를 광범위하게 지칭하는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈관신생 및 이형성증과 같은 전암성 상태를 포함한다.
특정 구체예에서, 암은 전이성이거나 전이될 위험이 있거나, 혈액 또는 골수의 암(예를 들어, 백혈병)을 포함하여, 광범위 조직에서 발생할 수 있다. 일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T-세포 관용성을 극복하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이의 예는 본원의 다른 곳에 제시되어 있다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본원에 사용되는 "면역 질병", "면역 질환", "면역 장애", "염증성 질병", "염증성 질환", "염증성 장애" 등과 같은 용어는 일부 치료 효과가 달성되도록 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제에 의해 치료될 수 있는 염증 요소를 갖는 임의의 면역-관련 질환(예를 들어, 자가면역 질환) 또는 장애를 광범위하게 포함하는 것을 의미한다. 그러한 상태는 종종 다른 질병, 장애 및 질환과 불가분의 관계에 있다. 예로서, "면역 질환"은 면역 시스템에 의한 근절에 저항하는 감염(급성 및 만성), 종양, 및 암을 포함하는; 암, 종양, 및 혈관신생과 같은 증식성 질환을 지칭할 수 있다.
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 면역 반응을 증가 또는 향상시키고; 백신 효능 증가를 포함하여, 면역화를 개선시키고; 염증을 증가시키는데 사용될 수 있다. 면역 결핍 질환, 면역억제성 의학 치료, 급성 및/또는 만성 감염, 및 노화와 관련된 면역 결핍증은 본원에 기재된 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. A2AR/A2BR 억제제는 또한 골수 이식, 화학요법, 또는 방사선 요법을 받은 환자를 포함하여, 의인성-유도 면역 억제로 고통받는 환자의 면역 시스템을 자극하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 애쥬번트 활성을 제공함으로써 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 향상시키는데 사용된다. 특정 구체예에서, 항원 또는 백신에 대한 면역 반응을 연장시키기 위해 적어도 하나의 항원 또는 백신은 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제와 함께 대상체에 투여된다. 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제와 함께, 바이러스, 박테리아, 및 진균, 또는 이들의 일부, 단백질, 펩티드, 종양-특이적 항원, 및 핵산 백신을 비제한적으로 포함하는 적어도 하나의 항원성 제제 또는 백신 성분을 포함하는 치료 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역- 및 염증-관련 질병, 장애 및 질환의 비제한적인 목록은 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 수술 합병증(예를 들어, 염증성 사이토카인이 치유를 막는 경우), 빈혈, 및 섬유근육통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 다른 질병 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 알레르기 접촉 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다.
다른 면역-관련 장애 중에서도, A2AR/A2BR 기능의 억제는 또한 자궁 내에서 태아 거부의 면역학적 관용성 및 예방에 역할을 할 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제는 면역억제제와 조합되어 면역 이펙터 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
A2AR/A2BR 억제제가 특히 효과적일 수 있는(예를 들어, 현재 요법의 한계로 인해) 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 일부는 이하에 보다 상세하게 기술된다.
일반적으로 관절의 막 내층(윤활막)에서의 만성 염증을 특징으로 하는 류마티스 관절염(RA)은 미국 인구의 약 1%(-210만 명)에서 발생한다. 염증 과정에서 TNF-a 및 IL-1을 포함하는 사이토카인의 역할에 대한 추가의 이해는 새로운 부류의 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD)의 개발 및 도입을 가능하게 하였다. 제제(그 중 일부는 RA의 치료 방식과 겹침)는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙), HUMIRA(아달리무맙) 및 KINERET(아나킨라)를 포함한다. 이들 제제 중 일부는 증상을 완화시키고, 구조적 손상의 진행을 억제하고, 특정 환자 집단에서 신체 기능을 개선시키지만, 개선된 효능, 보완적인 작용 메커니즘, 및 적은/덜한 중증 부작용을 갖는 대안적인 제제가 여전히 필요하다.
일반적인 면역-매개 만성 피부 질환의 부류인 건선은 미국에서 450만 명 이상에서 발생하며, 그 중 150만 명은 중등도-내지 중증의 질병 형태를 갖는 것으로 간주된다. 또한, 건선 환자의 10% 이상에서 관절 주변의 뼈 및 결합 조직을 손상시키는 건선성 관절염이 발생한다. 건선의 기본 생리학에 대한 이해가 향상되면서, 예를 들어, 질병의 염증 특성을 담당하는 T 림프구 및 사이토카인의 활성을 표적화하는 제제가 도입되었다. 그러한 제제는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙) 및 HUMIRA(아달리무맙)를 포함하는 TNF-α 억제제(류마티스 관절염(RA)의 치료에도 사용됨), 및 T-세포 억제제, 예를 들어, AMEVIVE(알레파셉트) 및 RAPTIVA(에팔리주맙)을 포함한다. 이들 제제 중 몇몇은 특정 환자 집단에서 어느 정도 효과적이지만, 모든 환자를 효과적으로 치료한다고 밝혀진 것은 없다.
미생물-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 유리할 수 있는 임의의 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충 또는 다른 감염성 질병, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에서 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다.
고려되는 바이러스 질병, 장애 및 질환의 예는 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), HIV, AIDS(악액질, 치매, 및 설사와 같은 이의 증상 포함), 단순 포진 바이러스(HSV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 비제한적으로 포함한다.
그러한 질병 및 장애의 추가의 예는 스태필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스 감염(예를 들어, 각각 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 상귀니스(streptococcus sanguinis)), 리슈마니아, 톡소플라스마, 트리코모나스, 지아르디아, 캔디다 알비칸스(candida albicans), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 및 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa)를 포함한다. 일부 구체예에서, 질병 또는 장애는 마이코박테리움 감염(예를 들어, 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)) 또는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 또는 톡소플라스마 곤디이(Toxplasma gondii)에 의해 야기된 감염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 패혈증을 치료하고, 박테리아 성장을 감소 또는 억제하며, 염증성 사이토카인을 감소 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
추가 구체예는 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 아에티오피카(Leishmania aethiopica), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale), 또는 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae)를 비제한적으로 포함하는 기생충 감염의 치료를 고려한다. 종종, 항-기생충 치료는 예방적으로 투여된다(예를 들어, 대상체가 기생충 감염 빈도가 높은 지역으로 여행하기 전에).
CNS-관련 및 신경계 장애. A2AR/A2BR의 억제는 또한 인지 기능 및 운동 기능 손상과 관련된 장애를 포함하는, 신경계, 신경정신병학, 신경퇴행성 또는 중추신경계와 일부 관련이 있는 다른 질병, 장애 및 질환을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다. 예는 파킨슨병, 추체 외로 증후군(EPS), 근긴장이상, 정좌불능, 지연성 이상운동증, 하지불안증후군(RLS), 뇌전증, 수면 중 주기적 팔다리 움직임(PLMS), 주의력 결핍 장애, 우울증, 불안, 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 대뇌허혈, 출혈성 뇌졸중, 거미막하 출혈, 및 외상성 뇌손상을 포함한다.
뇌 및 척수에서 다수의 염증 영역 및 미엘린의 흉터형성을 포함하는 심각한 쇠약성 자가면역 질환인 다발성 경화증(MS)으로 고통받는 대상체는, 현행 치료가 단지 증상을 완화시키거나 장애의 진행을 지연시킬 뿐이므로, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제에 의해 특히 도움을 받을 수 있다.
유사하게, A2AR/A2BR 억제제는 신형퇴행성 장애, 예를 들어, 환자의 사고, 기억, 및 언어 과정을 심각하게 손상시키는 뇌 장애인 알츠하이머병(AD); 및 예를 들어, 비정상적 움직임, 강성 및 진전을 특징으로 하는 CNS의 진행성 장애인 파킨슨병(PD)으로 고통받는 대상체에 특히 유리할 수 있다. 이러한 장애는 진행성 및 쇠약성이며, 이용 가능한 치료제가 없다.
다른 장애. 본 발명의 구체예는 적어도 일부 수준의 A2AR/A2BR 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 다른 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상체에 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 투여를 고려한다. 그러한 질병, 장애 및 질환은, 예를 들어, 심혈관(예를 들어, 심장 허혈), 위장(예를 들어, 크론병), 대사(예를 들어, 당뇨병), 간(예를 들어, 간 섬유증, NASH, 및 NAFLD), 폐(예를 들어, COPD 및 천식), 안과(예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 및 신장(예를 들어, 신부전) 장애를 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 대상체에 투여하기에 적합한 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물은 A2AR/A2BR 억제제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약학적 조성물"이다. 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 치료적으로 허용되는 양으로 존재한다. 약학적 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있으므로; 예를 들어, 약학적 조성물은 본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위해 대상체에 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도된 방법 또는 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화 될 수 있고; 예시적인 투여 경로는 본원에 기재되어 있다. 또한, 약학적 조성물은 본 발명에 의해 고려되는 질병, 장애 및 질환을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 활성제 또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
활성 성분(예를 들어, A2AR/A2BR 기능의 억제제)을 함유하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭서로서, 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은, 예를 들어, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제와 같은 약학적으로 균형 잡힌 구미에 맞는 제조물을 제공하기 위한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 등은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위한 삼투 치료용 정제를 형성하기 위해 당 분야에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위한 생물분해성 또는 생체적합성 입자 또는 중합성 물질, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아민산, 하이드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 경구 제제는 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐에 의한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템에 포획될 수 있다. 콜로이드 분산 시스템은 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 마이크로구체, 마이크로비드, 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 상기 언급된 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 카올린 또는 미세결정질 셀룰로스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 이의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거칸트 및 검 아카시아; 분산 또는 습윤제, 예를 들어, 자연-발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 경우), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 개시된 것들과 같은 감미제, 및 착향제는 구미에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 본원에 예시된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거칸트; 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 안하이드라이드, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
약학적 조성물은 전형적으로 본 발명에 의해 고려되는 치료적 유효량의 A2AR/A2BR 억제제 및 하나 이상의 약학적 및 생리학적으로 허용되는 제형화제를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 보존제(예를 들어, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 증량제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제, 및/또는 애쥬번트를 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 적합한 비히클은, 아마도 비경구 투여를 위해 약학적 조성물에 공통인 다른 물질이 보충된 생리학적 염수 용액 또는 시트레이트 완충된 염수일 수 있다. 중성 완충된 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에서 고려되는 약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 다양한 완충제를 쉽게 인지할 것이다. 전형적인 완충제는 약학적으로 허용되는 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 예로서, 완충제 성분은 인산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 이들의 염과 같은 수용성 물질일 수 있다. 허용되는 완충용 제제는, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 소듐 염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), 및 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS)을 포함한다.
약학적 조성물을 제형화한 후, 이것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 그러한 제형은 즉시-사용 가능한 형태, 사용 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조된 형태, 사용 전에 희석이 필요한 액체 형태, 또는 다른 허용되는 형태로 저장될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 단일-용량 용기(예를 들어, 단일-사용 바이알, 앰풀, 주사기, 또는 자가주사기(예를 들어, EpiPen®과 유사함))에 제공되는 반면, 다른 구체예에서, 다중-용량 용기(예를 들어, 다회-사용 바이알)가 제공된다.
제형은 또한 리포솜, 하이드로겔, 프로드럭 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같은, 조성물을 신체로부터의 빠른 분해 또는 제거에 대해 보호하는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다. 임플란트(예를 들어, 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주입 펌프 및 장치를 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 A2AR/A2BR 억제제를 전달하는데 사용될 수 있고, 이들 모두는 당업자에게 잘 알려져 있다.
일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 대개 고체- 또는 오일-기반이며 일반적으로 본원에 개시된 제형 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당업자는 데포 주사의 가능한 제형 및 사용에 익숙하다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄 디올의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함시킴으로써 특정 주사용 제형의 연장된 흡수가 달성될 수 있다.
본 발명은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 A2AR/A2BR 억제제의 투여를 고려한다. 좌제는 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출시킬 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 A2AR/A2BR 억제제는 현재 알려져 있거나 향후 개발될 임의의 다른 적합한 약학적 조성물의 형태(예를 들어, 비강 또는 흡입용 스프레이)일 수 있다.
투여 경로
본 발명은 임의의 적절한 방식으로 A2AR/A2BR 억제제 및 이의 조성물의 투여를 고려한다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내, 피하(예를 들어, 주사 또는 임플란트), 복강내, 수조내, 관절내, 복강내, 뇌내(실질내) 및 뇌실내), 비내, 질내, 설하, 안내, 직장, 국소(예를 들어, 경피), 협측 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 경구 투여를 고려한다.
조합 요법
본 발명은 A2AR/A2BR 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 활성 치료제와 함께 사용하는 것을 고려한다. 추가 활성 치료제는 작은 화학 분자; 거대분자, 예를 들어, 단백질, 항체, 펩티보디, 펩티드, DNA, RNA 또는 그러한 거대분자의 단편; 또는 세포 또는 유전자 요법일 수 있다. 그러한 조합 요법에서, 다양한 활성제는 상이한 보완적인 작용 메커니즘을 빈번하게 갖는다. 그러한 조합 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 허용함에 의해, 하나 이상의 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 특히 유리할 수 있다. 또한, 그러한 조합 요법은 근본적인 질병, 장애, 또는 질환에 상승적인 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "조합물"은 별도로 투여될 수 있는, 예를 들어, 별도 투여를 위해 별도로 제형화될 수 있는 요법(예를 들어, 키트로 제공될 수 있음), 및 단일 제형으로 함께 투여될 수 있는 요법(즉, "공동-제형")을 포함하고자 한다.
특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 순차적으로 투여되거나 적용되는데, 예를 들어, 한 제제가 하나 이상의 다른 제제보다 먼저 투여된다. 다른 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 동시에 투여될 수 있고, 예를 들어, 2개 이상의 제제는 동시에 또는 대략 동시에 투여되고; 2개 이상의 제제는 2개 이상의 별도 제형에 존재하거나 단일 제형(즉, 공동-제형)으로 조합될 수 있다. 2개 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부와 무관하게, 이들은 본 발명의 목적을 위해 함께 투여되는 것으로 간주된다.
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 상황에 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 다른 (활성) 제제와 함께 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 활성제 및 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 일정 기간 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 일정한 투여 요법으로 유지되는 동안, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 추가 구체예에서, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 감소되는 동안(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 투여 요법), 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되고(예를 들어, 대상체가 안정한 경우) 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 증가한다(예를 들어, 고 용량, 보다 빈번한 투여 또는 더 긴 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 유지되고 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료 및 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법).
종양학-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 추가 치료제 또는 진단제는 방사선, 면역조절성 제제 또는 화학 치료제, 또는 진단제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 면역조절성 제제는 CD4OL, B7, 및 B7RP1; 자극성 수용체에 대한 활성화 모노클로날 항체(mAb), 예를 들어, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 부하(시험관내 또는 생체내); 항암 백신, 예를 들어, 수지상 세포 암 백신; 사이토카인/케모카인, 예를 들어, ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 박테리아 지질다당류(LPS); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 및 면역-자극성 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 종양 성장의 부가적 또는 상승적 억제를 달성하기 위해 신호 변환 억제제(STI)와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 투여를 포함하는 종양 성장의 종양 억제 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "신호 변환 억제제"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 제제를 지칭한다. 본 발명의 신호 변환 억제제(STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제(예를 들어, GLEEVEC); (ii) 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, 예를 들어, 키나제 억제제 및 항체; (iii) her-2/neu 수용체 억제제(예를 들어, HERCEPTIN); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제(예를 들어, 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제(예를 들어, 플라보피리돌); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제를 포함한다. 면역조절에 관여하는 제제는 또한 암 환자에서 종양 성장의 억제를 위해 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용될 수 있다.
화학치료제의 예는 비제한적으로 알킬화제, 예를 들어, 티오테파(thiotepa) 및 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부술판(busulfan), 임프로술판(improsulfan) 및 피포술판(piposulfan); 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa); 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라밈; 질소 머스터드, 예를 들어, 클로르암부실(chiorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예를 들어, 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신, 오트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 유베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 대사길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어, 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 5-FU; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스탄올(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-부신, 예를 들어, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄(trilostane); 폴산 보충물, 예를 들어, 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트라세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티니움(elliptinium) 아세테이트; 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 라족산(razoxane); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈덴신; 다카르바진; 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로르암부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈(navelbine); 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT11; 토포아이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 에스퍼아미신(esperamicins); 카페시타빈; 안트라사이클린; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화학치료제는 또한, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제성 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬 제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 조합 요법은 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 화학치료 요법을 포함한다. 특정 구체예에서, 조합 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬 제제의 투여를 포함한다.
A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용될 수 있는 추가 치료 방식은 방사선요법, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체와 독소의 복합체, T-세포 애쥬번트, 골수 이식, 또는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포 치료), 예를 들어, 그러한 항원 제시 세포를 자극하는데 사용되는 TLR 효능제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 항-종양 활성을 갖는 면역 세포가 암 환자에게 투여되는 신규하고 유망한 형태의 개인화된 면역요법인 입양 세포 요법과 함께 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. 입양 세포 요법은 종양-침윤성 림프구(TIL) 및, 예를 들어, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 공학처리된 T 세포를 사용하여 탐구 중이다. 입양 세포 요법은 일반적으로 개체로부터 T 세포를 수집하고, 특정 항원을 표적화하거나 항-종양 효과를 향상시키기 위해 이들을 유전적으로 변형시키고, 이들을 충분한 수로 증폭시키고, 유전적으로 변형된 T 세포를 암 환자에게 주입하는 것을 포함한다. T 세포는 확장된 세포가 나중에 재주입되는 환자로부터 수집될 수 있거나(예를 들어, 자가) 공여자 환자로부터 수집될 수 있다(예를 들어, 동종이계).
특정 구체예에서, 본 발명은 유전자 발현을 침묵시키기 위해 RNA 간섭-기반 요법과 함께 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. RNAi는 더 긴 이중-가닥 RNA를 작은 간섭 RNA(siRNA)로 절단하는 것으로 시작한다. siRNA의 한 가닥은 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)로 알려진 리보뉴클레오단백질 복합체에 통합된 다음, 혼입된 siRNA 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 mRNA 분자를 확인하는데 사용된다. RISC는 mRNA에 결합하거나 mRNA를 절단할 수 있고, 둘 모두는 번역을 억제한다.
면역 체크포인트 억제제. 본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다.
모든 암의 특징인 엄청난 수의 유전적 및 후성적 변경은 면역 시스템이 종양 세포를 이들의 정상 대응부와 구별하는데 사용할 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인지를 통해 개시되는 반응의 최대 진폭(예를 들어, 사이토카인 생산 또는 증식의 수준) 및 품질(예를 들어, 생성된 면역 반응의 유형, 예를 들어, 사이토카인 생산의 패턴)은 보조-자극성 및 억제성 신호(면역 체크포인트) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상적인 생리학적 조건 하에, 면역 체크포인트는 면역 시스템이 병원성 감염에 반응할 때 자가면역의 예방(즉, 자기-관용성의 유지) 및 또한 손상으로부터 조직을 보호하는데 중요하다. 면역 체크포인트 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 메커니즘으로서 종양에 의해 이상조절될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적인 인지에 대한 능력; ii) 항원-발현 세포(CD8+ 이펙터 T 세포에 의해; 또한 세포독성 T 림프구(CTL)로도 공지됨)를 직접 인지하고 사멸하는 능력; 및 iii) 적응성 및 선천성 이펙터 메커니즘을 통합하는 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의해 다양한 면역 반응을 조율하는 능력 때문에 내인성 항종양 면역을 치료적으로 다루기 위한 노력의 주요 초점이 되어 왔다.
임상적 환경에서, 면역 체크포인트의 차단 - 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시킴 - 은 인간 암 치료제에서 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다.
T 세포-매개 면역은 다수의 순차적인 단계를 포함하며, 이들 각각은 반응을 최적화하기 위해 자극성 및 억제성 신호의 균형을 잡음으로써 조절된다. 면역 반응의 거의 모든 억제성 신호가 궁극적으로 세포내 신호전달 경로를 조절하는 동안, 다수는 막 수용체를 통해 개시되는데, 이의 리간드는 막-결합 또는 가용성 (사이토카인)이다. T-세포 활성화를 조절하는 공동-자극성 및 억제성 수용체 및 리간드는 정상 조직에 비해 암에서 종종 과발현되지 않지만, 조직에서의 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제성 리간드 및 수용체는 종양 세포 또는 종양 미세환경과 관련된 형질전환되지 않은 세포에서 일반적으로 과발현된다. 가용성 및 막-결합 수용체 - 리간드 면역 체크포인트의 기능은 효능제 항체(공동-자극성 경로에 대해) 또는 길항제 항체(억제성 경로에 대해)를 사용하여 조절될 수 있다. 따라서, 암 치료를 위해 현재 승인된 대부분의 항체와 달리, 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않고, 오히려 림프구 수용체 또는 이들의 리간드를 표적화하여 내인성 항종양 활성을 향상시킨다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
차단을 위한 후보인, 그 중 일부가 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는 면역 체크포인트(리간드 및 수용체)의 예는 PD1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠기); CTLA4(세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3(T-세포 막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 구조적 특징에 기반하여 두 부류로 구분될 수 있는 킬러 억제성 수용체: i) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR), 및 ii) C-타입 렉틴 수용체(타입 II 막횡단 수용체 패밀리의 막)를 포함한다. 다른 잘 정의되지 않은 면역 체크포인트는 문헌에 기재되어 있고, 수용체(예를 들어, 2B4(CD244로도 공지됨) 수용체) 및 리간드(예를 들어, B7-H3(CD276으로도 공지됨) 및 B7-H4(B7-S1, B7x 및 VCTN1으로도 공지됨)와 같은 특정 B7 패밀리 억제성 리간드) 둘 모두를 포함한다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 발명은 전술한 면역-체크포인트 수용체 및 리간드의 억제제 뿐만 아니라 아직 설명되지 않은 면역-체크포인트 수용체 및 리간드와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 면역 체크포인트의 특정 조절제는 현재 사용 가능하지만, 다른 것들은 후기 개발 중이다. 예를 들어, 2011년에 흑색종 치료를 위해 승인되었을 때, 완전히 인간화된 CTLA4 모노클로날 항체 이필리무맙(YERVOY; Bristol-Myers Squibb)은 미국에서 규정상 승인을 받은 첫 번째 면역 체크포인트 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체를 포함하는 융합 단백질(CTLA4-Ig; 아바타셉트(abatacept)(ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))은 류마티스 관절염의 치료에 이용되었고, 다른 융합 단백질은 엡스타인 바 바이러스에 감작화된 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. PD1 항체가 개발 중이며(예를 들어, 니볼루맙(nivolumab)(Bristol-Myers Squibb) 및 람브롤리주맙(lambrolizumab)(Merck)), 항-PDL1 항체도 평가 중이다(예를 들어, MPDL3280A(Roche)). 니볼루맙은 흑색종, 폐암 및 신장암을 갖는 환자에서 가능성을 나타내었다.
본 발명의 한 양태에서, 청구된 A2AR/A2BR 억제제는 (i) 자극성(공동-자극성 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제성(공동-억제성 포함) 신호의 길항제인 면역-종양학 제제와 조합되며, 상기 둘 모두는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 자극성 및 억제성 분자의 일부는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 한 중요한 패밀리는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA), 및 B7-H6를 포함하는 B7 패밀리이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 CD40 및 CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림포톡신 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함하는, 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 TNF 패밀리의 분자이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
한 양태에서, T 세포 반응은 개시된 A2AR/A2BR 억제제 및 하기 중 하나 이상의 조합물에 의해 자극될 수 있다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예를 들어, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2. 암의 치료를 위해 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제와 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포 상의 억제성 수용체의 길항제 및 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예를 들어, 릴리루맙(lirilumab)과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 제제는 RG7155(W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716, W013/132044) 또는 FPA-008(W011/140249; W013169264; W014/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 비제한적으로 포함하는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 개시된 A2AR/A2BR 억제제는 양성 보조자극성 수용체를 라이게이션하는 효능성 제제, 억제성 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 전신적으로 항-종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제성 경로를 극복하는 제제(예를 들어, 억제성 수용체 진입 차단(예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용), Treg를 고갈 또는 억제(예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 사용(예를 들어, 다클리주맙(daclizumab)) 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 또는 T-세포 에너지 또는 고갈의 역전/방지) 및 선천성 면역 활성화 및/또는 종양 부위의 염증을 유발하는 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 양태에서, 면역-종양학 제제는 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 길항성 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-1 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680(AMP-514; W02012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 제제는 또한 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 이의 특이성은 의문의 여지가 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224라 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질(B7-DC)이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-Ll 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-Ll 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, MPDL3280A(RG7446; W02010/077634), 두르발루맙(durvalumab)(MEDI4736), BMS-936559(W02007/005874), 및 MSB0010718C(W02013/79174)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 LAG-3 길항제, 예를 들어, 길항성 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016(W010/19570, W014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(W008/132601, W009/44273)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD137(4-1BB) 효능제, 예를 들어, 효능성 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어, 우레루맙(urelumab) 및 PF-05082566(W012/32433)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 GITR 효능제, 예를 들어, 효능성 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(W006/105021, W009/009116) 및 MK-4166(W011/028683)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX40 효능제, 예를 들어, 효능성 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX4OL 길항제, 예를 들어, 길항성 OX40 항체이다. 적합한 OX4OL 길항제는, 예를 들어, RG-7888(W006/029879)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD40 효능제, 예를 들어, 효능성 CD40 항체이다. 또 다른 구체예에서, 면역-종양학 제제는 CD40 길항제, 예를 들어, 길항성 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙(lucatumumab) 또는 다세투주맙(dacetuzumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD27 효능제, 예를 들어, 효능성 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙(varlilumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 MGA271(B7H3에 대한)(W011/109400)이다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
대사 및 심혈관 질환. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 특정 심혈관- 및/또는 대사-관련 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
고콜레스테롤혈증(및 또한 죽상동맥경화증)의 치료를 위한 조합 요법에 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소적 합성을 억제하는 스타틴(예를 들어, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, 및 ZOCOR); 콜레스테롤을 격리시키고 이의 흡수를 막는 담즙산 수지(예를 들어, COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN, 및 WELCHOL); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브(ezetimibe)(ZETIA); 트리글리세라이드를 감소시키고 HDL을 적당히 증가시킬 수 있는 피브린산(예를 들어, TRICOR); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 적당히 낮추는 니아신(예를 들어, NIACOR); 및/또는 상기 언급된 것의 조합물(예를 들어, VYTORIN(심바스타틴(simvastatin)과 함께 에제티미브)을 포함한다. 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용하기 위한 후보일 수 있는 대안적인 콜레스테롤 치료제는 다양한 보충제 및 허브(예를 들어, 마늘, 폴리코사놀, 및 구굴(guggul))를 포함한다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 면역-관련 질병, 장애 및 질환; 및 염증 성분을 갖는 질병, 장애 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
조합 요법에 유용한 치료제의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID), 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체(아미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로진산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 다른 조합물은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 다른 활성제는 스테로이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손을 포함한다. 그러한 조합물은 필요한 스테로이드 용량을 감소시킴으로써 스테로이드의 하나 이상의 부작용이 감소되거나 심지어 제거될 수 있기 때문에 특히 유리할 수 있다.
예를 들어, 류마티스 관절염의 치료를 위해 조합하여 사용될 수 있는 활성제의 추가적인 예는 사이토카인 억제성 항-염증 약물(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 길항제, 예를 들어, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF를 포함한다.
활성제의 특정 조합은 자가면역 및 후속 염증 캐스케이드의 상이한 시점에 간섭할 수 있고 TNF 길항제, 예를 들어, 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, REMICADE, 항-TNF 항체 단편(예를 들어, CDP870), 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFRIgG(ENBREL.) 또는 p55TNFR1gG(LENERCEPT), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 또한 TNFa-전환 효소(TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게, IL-1 억제제(예를 들어, 인터루킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 다른 조합물은 인터루킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL)를 포함한다. 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 유용한 제제의 다른 예는 인터페론-131a(AVONEX); 인터페론-13lb(BETASERON); 코팍손(copaxone); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈(clabribine); 및 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자의 항체 또는 길항제(예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
미생물 질환. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제(예를 들어, 하나 이상의 다른 항바이러스제 및/또는 바이러스 요법과 관련이 없는 하나 이상의 제제)로 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
그러한 조합 요법은 다음을 비제한적으로 포함하는 다양한 바이러스 생명-주기 단계를 표적화하고 상이한 작용 메커니즘을 갖는 항바이러스제를 포함한다: 바이러스 탈외피의 억제제(예를 들어, 아만타딘 및 리만티딘); 역전사효소 억제제(예를 들어, 아시클로버, 지도부딘, 및 라미부딘); 인테그라제를 표적화하는 제제; 바이러스 DNA에 전사 인자의 부착을 차단하는 제제; 번역에 영향을 주는 제제(예를 들어, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조절하는 제제; 프로테아제 억제제; 바이러스 어셈블리 조절인자(예를 들어, 리팜피신); 항레트로바이러스제, 이를 테면, 예컨대, 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(예를 들어, 아지도티미딘(AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예를 들어, 에파비렌즈, 네비라핀); 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제; 및 바이러스 입자의 방출을 막는 제제(예를 들어, 자나미버 및 오셀타미버). 특정 바이러스 감염(예를 들어, HIV)의 치료 및/또는 예방은 종종 항바이러스제의 그룹( "칵테일")을 수반한다.
A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용하기 위해 고려되는 다른 항바이러스제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 아바카버, 아데포버, 아만타딘, 암프레나버, 암플리겐, 아르비돌, 아타자나버, 아트리플라, 보세프레버레르테트, 시도포버, 콤비버, 다루나버, 델라버딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔푸버타이드, 엔테카버, 팜시클로버, 포삼프레나버, 포스카르네트, 포스포네트, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor 간시클로버, 이바시타빈, 이무노버, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나버, 이노신, 다양한 인터페론(예를 들어, 페그인터페론 알파-2a), 로피나버, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나버, 넥사버, 펜시클로버, 페라미버, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라버, 리바비린, 리토나버, 피라미딘, 사퀴나버, 스타부딘, 텔라프레버, 테노포버, 티프라나버, 트리플루리딘, 트리지버, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로버, 발간시클로버, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 잘시타빈.
본 발명은 항기생충제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 그러한 제제는 비제한적으로 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지퀀텔, 니클로사미드, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 및 니트로이미다졸을 포함한다. 당업자는 기생충 장애의 치료를 위한 유용성을 발견할 수 있는 다른 제제를 알고 있다.
본 발명의 구체예는 박테리아 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 항박테리아제는 작용 메커니즘에 기반하고, 화학 구조에 기반하고, 활성 스펙트럼에 기반하는 것을 포함하는 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항박테리아제의 예는 박테리아 세포 벽(예를 들어, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포 막(예를 들어, 폴리믹신)을 표적화하거나, 필수 박테리아 효소를 방해하는(예를 들어, 설폰아미드, 리파마이신, 및 퀴놀린) 것들을 포함한다. 단백질 합성을 표적화하는 대부분의 항박테리아제(예를 들어, 테트라사이클린 및 매크롤리드)는 정균성인 반면, 아미노글리코시드와 같은 제제는 살균성이다. 항박테리아제를 분류하는 또 다른 방법은 이들의 표적 특이성에 기반한다; "좁은-스펙트럼" 제제는 특정 유형의 박테리아(예를 들어, 스트렙토코쿠스와 같은 그람-양성 박테리아)를 표적화하는 반면, "넓은-스펙트럼" 제제는 광범위한 박테리아 범위에 대한 활성을 갖는다. 당업자는 특정 박테리아 감염에 사용하기에 적합한 항박테리아제의 유형을 알고 있다.
본 발명의 구체예는 진균 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 항진균제는 폴리엔(예를 들어, 암포테리신, 니스타틴, 및 피마리신); 아졸(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 케토코나졸); 알릴아민(예를 들어, 나프티핀, 및 테르비나핀) 및 모르폴린(예를 들어, 아모롤핀); 및 대사길항제(예를 들어, 5-플루오로시토신)을 포함한다.
본 발명은 상기 개시된 제제(및 제제 부류의 구성원)의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
투여
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 투여 목표(예를 들어, 요망되는 해소 정도); 제형이 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 상태; 투여 경로; 및 질병, 장애, 질환 또는 이들의 증상의 특성에 의존하는 양으로 대상체에 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 투여되는 제제(들)와 관련된 임의의 부작용의 존재, 특성, 및 정도를 고려할 수 있다. 효과적인 투여량 및 투여 요법은, 예를 들어, 안전성 및 용량-증가 시험, 생체내 연구(예를 들어, 동물 모델), 및 당업자에게 공지된 다른 방법으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 투여량이 대상체에 비가역적으로 독성일 수 있는 양(최대 관용 용량(MTD)) 보다 적고 대상체에 대해 측정 가능한 효과를 생성하는데 필요한 양 이상이어야 한다는 것을 지시한다. 그러한 양은 투여 경로 및 다른 요인을 고려하여, 예를 들어, ADME와 관련된 약동학적 및 약역학적 파라미터에 의해 결정된다.
유효 용량(ED)은 제제를 복용한 대상체의 일부에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량" 또는 ED50은 이것이 투여된 집단의 50%에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. ED50은 일반적으로 제제의 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로 사용되지만, 이것이 반드시 임상의가 모든 관련 요인을 고려하여 적절하다고 간주할 수 있는 용량인 것은 아니다. 따라서, 어떤 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 크고, 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 작으며, 또 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50과 같다.
또한, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제의 유효 용량은 1회 이상의 용량으로 대상체에 투여될 때 건강한 대상체와 비교하여 요망되는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 겪고 있는 대상체에 대해, 유효 용량은 그 장애의 진단 파라미터, 측정치, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과만큼 개선시키는 용량일 수 있고, 여기서 100%는 정상 대상체에 의해 나타나는 진단 파라미터, 측정치, 마커 등으로 정의된다.
특정 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 A2AR/A2BR 억제제는 요망되는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 1회 이상, 일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 대상체 체중의 투여 수준으로 투여될 수 있다(예를 들어, 경구).
경구 제제의 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 요망되는 A2AR/A2BR 억제제의 투여량은 "단위 투여 형태"에 포함된다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 A2AR/A2BR 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 함께 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정 제제 및 달성되는 효과에 의존할 것임이 이해될 것이다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 키트는 일반적으로 아래에 기술된 바와 같이 다양한 구성요소를 수용하는 물리적 구조의 형태이고, 예를 들어, 상술한 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
키트는 대상체에 투여하기에 적합한 약학적 조성물의 형태일 수 있는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 즉시-사용 가능한 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 투여 전에, 예를 들어, 재구성 또는 희석을 요구하는 형태(예를 들어, 분말)로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 사용자에 의해 재구성되거나 희석될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 본원에 기재된 화합물과 함께 또는 별도로 패키징된 희석제(예를 들어, 멸균수), 완충제, 약학적으로 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 조합 요법이 고려될 때, 키트는 여러 제제를 별도로 함유할 수 있거나 이들은 키트에서 이미 조합될 수 있다. 키트의 각 구성요소는 개별 용기 내에 포함될 수 있고, 다양한 용기 모두는 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 그 안에 수용된 구성요소를 적절히 유지하는데 필요한 조건(예를 들어, 냉장 또는 냉동)을 위해 설계될 수 있다.
키트는 그 안의 구성요소에 대한 식별 정보 및 이들의 사용을 위한 설명서(예를 들어, 투여 파라미터, 활성 성분(들)의 임상 약리학, 예를 들어, 작용 메커니즘, 약동학 및 약역학, 부작용, 금기 등)를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 함유할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 로트 번호 및 유효 기간과 같은 제조업체 정보를 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 예를 들어, 구성요소를 수용하는 물리적 구조에 통합되거나, 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나, 키트의 구성요소(예를 들어, 앰풀, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 추가로 디스크(예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예를 들어, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테입, 또는 전기 저장 매체, 예를 들어, RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예를 들어, 자기/광학 저장 매체, 플래쉬 매체 또는 메모리-타입 카드와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하거나, 이에 혼입될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 예를 들어, 인터넷을 통해, 원격 소스로부터 설명서를 얻기 위한 수단이 제공된다.
실험
하기 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시된 것이고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 아래의 실험이 수행되었거나 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내려는 의도도 아니다. 현재 시제로 기술된 예시적인 설명은 반드시 수행될 필요는 없었고, 오히려 상기 설명은 그 안에 기술된 특성의 데이터 등을 생성하기 위해 수행될 수 있는 것임이 이해되어야 한다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 고려되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 부는 중량 기준의 부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도(℃)이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 다음을 포함하는 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오티드(들); as = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); ng = 나노그램; [tg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; pl 또는 1AL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; [iM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달튼; i.m. = 근내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 매일 2회; QW = 매주; QM = 매달; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충된 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코의 변형된 이글 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
물질 및 방법
지시된 경우, 하기 일반적인 물질 및 방법이 사용되었거나, 아래의 실시예에서 사용될 수 있다:
분자 생물학의 표준 방법은 과학 문헌에 설명되어 있다(예를 들어, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; and Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4) 참조).
과학 문헌은 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화 뿐만 아니라 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생성, 및 단백질의 당화를 포함하는 단백질 정제를 위한 방법을 설명한다(예를 들어, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY 참조).
예를 들어, 항원성 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능성 도메인, 당화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용 가능하다(예를 들어, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); and DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV) 참조).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기초로서 작용할 수 있는 검정 및 다른 실험 기술이 충분하다. 예로서, 질량 분석법-기반 리간드 결합 검정(예를 들어, Massink, A. et al. Purinergic Signaling (2015) 11:581. https://doi.org/10.1007/s11302-015-9477-0; Dionisotti S. et al. J Pharmacol Exp Ther. (1996) 298:726-732 참조)을 사용하여 본 발명의 화합물의 다양한 특성을 확인할 수 있다.
기능적 검정이 또한 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 아래에 상세히 기술된 cAMP 검정을 사용하여 본원에 기술된 특정 화합물을 평가하였다.
IFN-γ 분비를 평가하는 대안적인 예시적인 기능적 검정은 문헌[Yuan, G. et al. (Int J Med Chem; Volume 2017 (2017), Article ID 4852537; https://doi.org/10.1155/2017/4852537)]에 기술되어 있다. 간단히 말해, CD3 리간드에 의한 T 세포 수용체(TCR) 활성화 동안, C57BL/6 마우스 비장세포 T 세포를 수용체 효능제와 함께 인큐베이션하여 수용체 A2A 수용체로부터 생성되는 IFN-γ 분비를 억제한다 - 세포내 cAMP를 통한 면역억제 유도. 효과적인 수용체 길항제는 수용체-활성화 신호를 차단하여, 사이토카인의 분비를 회복시켜 면역 반응을 강화 및 연장시킨다.
A 2A R/TREx CHO cAMP 기능적 검정을 사용한 화합물 I의 아데노신 수용체 활성의 측정
비선택적 아데노신 수용체 효능제인 NECA(5-N-에틸카르복사미도아데노신)의 용량 반응을 매일 수행하여 cAMP 기능적 검정에 사용된 NECA의 EC80을 결정하였다. 1000-2500개 세포/웰의 안정하게 발현된 A2AR TRex CHO 세포를 384-웰 Opti 플레이트(Perkin Elmer)에 시딩한 후 NECA를 다양한 농도(10 μM 내지 0 μM 범위)로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 인큐베이션 후, 5 μL의 Ulight-항-cAMP(Perkin Elmer가 제공한 컨쥬게이트 및 용해 완충제의 1:150 희석액) 및 5 μL의 Eu-cAMP 트레이서(Perkin Elmer가 제공한 컨쥬게이트 및 용해 완충제의 1:50 희석액)를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 615 nm에서 Eu-cAMP 트레이서 여기 및 665 nm에서 방출시 FRET 신호를 Envision 멀티라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 검출하였다. NECA의 EC80을 결정하기 위해 GraphPad Prism을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
cAMP 길항제 기능적 검정(Perkin Elmer)을 A2AR TRex CHO 안정한 세포주 상에서 수행하였다. 1 x 106개 세포를 T75 플라스크에 시딩하고 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다. A2AR TRex CHO는 1 μg/mL의 테트라사이클린으로 적어도 16시간 동안 약 70% 내지 80% 컨플루언시로 유도되었다. 이후 1,000-2,500개 세포/웰의 안정하게-발현된 A2AR TREx CHO 세포를 화이트 384-웰 Opti 플레이트에 시딩한 후, 화합물 1을 다양한 농도(10 μM 내지 0 μM 범위)로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. NECA(Sigma Aldrich)의 EC80을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 인큐베이션 후, 5 μL의 Ulight-항-cAMP 및 5 μL의 Eu-cAMP 트레이서를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 615 nm에서 Eu-cAMP 트레이서 여기 및 665 nm에서 방출시 FRET 신호를 검출하였다.
GraphPad Prism 상에서 데이터 분석을 수행하여 화합물 I의 KB(10 nM 미만)를 측정하였다.
실시예
일반적인 방법:
당업자는 청구항에 제시된 분자를 제조하는데 이용 가능한 다양한 방법이 있음을 인지할 것이다. 일반적으로, 청구항에 제시된 화합물을 합성하기 위한 유용한 방법은 임의의 순서로 수행될 수 있는 네 부분으로 구성된다: a 및 b 단편의 연결(또는 b 고리 고리화를 통한 a-b-c 모이어티의 형성), b 및 c 단편의 연결(또는 b 고리 고리화를 통한 a-b-c 모이어티의 형성), c 및 d 단편의 연결, 및 모든 단편에 존재하는 작용기의 변형. 화합물의 구성에 유용한 단편 a-d로의 본 발명의 화합물의 역합성 절단이 하기에 도시된다:
Figure pct00012
청구된 화합물의 제조를 위한 여러 방법이 예시된다(eq. 1-7). 방정식 1은 스즈키 반응을 통해 단편 c와 d 사이의 결합을 형성하는 한 방법을 설명한다. eq. 1의 경우, Z는 Cl, Br, I, OTf 등과 같은 적절한 기로부터 선택될 수 있고, -B(OR)2는 보론산 또는 에스테르이며 커플링은 전이 금속 촉매, 바람직하게는 적절한 리간드를 갖는 팔라듐에 의해 매개된다.
Figure pct00013
커플링은 유기 또는 무기 염기의 사용에 의해 보조될 수 있고, 스즈키 커플링을 용이하게 하는 다양한 조건은 당 분야에 공지되어 있다. 커플링 파트너의 작용기화는 또한 eq. 2에 예시된 바와 같이 역전될 수 있다. 당업자는 요망되는 생성물을 또한 발생시킬 다른 가능한 조합이 있음을 인지할 것이다.
Figure pct00014
방정식 3은 c-d 단편을 형성하는 또 다른 형성 방법을 설명한다. eq. 3의 경우, 적절한 아릴산과 멜드럼 산(Meldrum's acid) 및 적절한 촉진 시약(다른 제제가 또한 요망되는 생성물을 제공하지만, 예를 들어, EDCI 및 DMAP)의 축합은 상응하는 아릴케토에스테르를 제공한다. 이후 케토에스테르와 구아니딘의 축합은 상응하는 2-아미노-3-하이드록시-5-아릴피리미딘을 형성시키고, 이는 차례로 POCl3 또는 다른 적합한 시약으로의 처리에 의해 상응하는 클로라이드로 전환될 수 있다.
Figure pct00015
c 및 b 단편 사이의 결합의 형성은 c 및 d 단편 사이의 연결 형성 이전 또는 이후에 일어날 수 있고, 기들은 c 및 b 단편의 연결 이전 또는 이후에 추가로 변형될 수 있다. 방정식 4는 스즈키 커플링을 통해 c 및 b 단편을 연결하는 한 방법을 설명한다.
Figure pct00016
eq. 4의 경우, Z는 Cl, Br, I, OTf 등과 같은 적절한 기로부터 선택될 수 있고, -B(OR)2는 보론산 또는 에스테르이며 커플링은 전이 금속 촉매, 바람직하게는 적절한 리간드를 갖는 팔라듐에 의해 매개된다. 커플링은 유기 또는 무기 염기의 사용에 의해 보조될 수 있다. 스즈키 커플링을 용이하게 하는 다양한 조건이 당 분야에 공지되어 있다. 커플링 파트너의 작용기화는 또한 eq. 5에 예시된 바와 같이 역전될 수 있다. 당업자는 요망되는 생성물을 또한 발생시킬 다른 가능한 조합이 있음을 인지할 것이다.
Figure pct00017
대안적으로, b 단편은 아지드-알킨 Huisgen 1,3-이극성 고리첨가를 통한 a 및 c 단편 사이의 고리첨가를 통해 형성될 수 있다(방정식 6). eq. 6의 경우, 적절하게 작용기화된 a 및 c 단편은 아지드와 알킨 사이의 고리첨가 반응에서 함께 결합될 수 있다. 구리 촉매 또는 다른 촉매의 사용을 통해 반응이 촉진될 수 있다.
Figure pct00018
단편 b가 트리아졸인 경우에, 고리는 또한 알케닐 할라이드로의 소듐 아지드의 팔라듐 매개 첨가(Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), 니트로알켄으로의 아지드의 Amberlyst-15 촉매화된 첨가(Zhang et. Al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), 아닐린으로의 N-토실하이드로존의 I2/TBPB 매개 산화성 고리첨가(Cai et. At., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111), 및 많은 다름 방법("Synthesis of 1,2,3-triazoles" in www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm 참조)을 통해 합성될 수 있다. 당업자는 이 변환을 수행하는데 이용 가능한 다양한 방법이 있음을 이해할 것이다.
방정식 7은 알킬화를 통해 단편 a와 b 사이의 결합을 형성하는 한 방법을 설명한다. eq. 7의 경우, Z는 Cl, Br, I, OTf 등과 같은 적절한 친전자체이고, 커플링은 유기 또는 무기 염기를 통해 매개된다. 본 발명의 임의의 특정 화합물의 가장 효율적인 제조를 위해, 당업자는 단편의 연결 시점 및 순서 및 임의의 단편에 존재하는 작용기의 변형이 임의의 주어진 화합물의 제조에서 달라질 수 있음을 인지할 것이다.
Figure pct00019
상기 기재된 다양한 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되었고, 이들 중 일부는 실시예에서 예시된다. 하기 실시예의 중수소화된 형태는 적절한 중수소화된 중간체를 사용하여 합성될 수 있다.
실시예 1: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴의 합성
Figure pct00020
단계 1: 자기 교반 막대가 구비된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 연속해서 보론산 에스테르 (3.89 g, 16 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (3.67 g, 22,4 mmol)을 충전하였다. 무수 에탄올 (100 mL)에 이어서 탈이온수 (19 mL) 중의 KHCO3 (4.81 g, 48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 이후, PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 1 mol%)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 질소 대기 하에서 78℃로 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고 탈이온수 (150 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 추가 물 (100 mL)로 세척하였다. 이후 고체를 아세톤 (220 mL) 중에 용해시키고, 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 수거하였다. 실리카와 셀라이트 (1:1, 150 g)의 혼합물을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 0% 내지 15%)에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 백색 고체 (1.91 g, 49%)로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 2.93분, C12H9ClN4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 245.7, 실측치 245.2
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에서 5.1 g (20.8 mmol)의 클로로-피리미딘을 42 mL의 탈기된 THF 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 8.68 mL (62.4 mmol)의 Et3N 및 5.95 mL (25.0 mmol)의 TIPS-아세틸렌을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 219 mg (0.312 mmol)의 PdCl2(PPh3)2 및 119 mg (0.624 mmol)의 CuI을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5h 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 100 mL EtOAc 중에 재현탁시키고, 이로부터 불용성 고체를 여과해 냈다. 여액을 (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) 및 10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에서 이전 단계로부터의 미정제 TIPS 생성물을 42 mL 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이것에 25 mL (25.0 mmol)의 TBAF (THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기물을 EtOAc (2 x 100 mL)를 사용하여 수성층으로부터 추출하였다. 합친 유기층을 (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) 및 10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 40% CH2Cl2/헥산으로 분쇄시킴으로써 순수한 생성물 5를 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.71 g (76%, 2-단계).
단계 4: 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 40 mL, 120 mmol, 4.0 당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 THF (70 mL, 0.4 M) 중의 메틸 2-(하이드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (5.0 g, 29.9 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl aq (55 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 소듐 바이설파이트 수용액 (7 x 20 mL)으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.45 g, 69% 수율; LCMS에 의해 판단된 경우 96% 순도)을 연황색 액체로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 0.722 및 1.06분, C9H13NO2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 167.09, 실측치 167.2
단계 5: PhMe (33 mL, 0.9 M) 중의 2-하이드록시메틸-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 (5 g, 29.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 디페닐포스포릴 아지드 (7.73 mL, 35.9 mmol, 1.2 당량)에 이어서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (5.37 mL, 35.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 14 h 동안 교반하였다. 완료되면, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 1N aq HCl (2 eq, 60 mmol) 중에 용해시키고 헥산 중의 MTBE (3:7, 100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 (50 mL)로 세척하고, 합친 수성상을 2N NaOH 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3×75 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 면 플러그를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 순수한 화합물을 연황색 액체(3.75 g, 75%)로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 2.67분, C9H12N4O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 193.1, 실측치 193.2
단계 6: 2:1 t-BuOH/H2O (158 mL) 중의 아지드 (3.34 g, 17.4 mmol), 알킨 (3.71 g, 15.8 mmol), 구리(II) 설페이트 (39 mg; 0.158 mmol), 및 소듐 아스코르베이트 (156 mg, 0.790 mmol)의 혼합물을 60℃에서 13 h 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상으로 건조 로딩시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 회백색 고체 (6.08 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). C23H23N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 2: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메톡시벤조니트릴의 합성
반응식
Figure pct00021
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에서 26 g (157.5 mmol)의 3-시아노-2-플루오로-벤조산을 315 mL (0.5 M) 무수 MeOH 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 144 mL (630 mmol)의 NaOMe (MeOH 중 25 wt%)의 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2h 동안 N2 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 MeOH를 감압 하에 증발시켜 진한 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리에 158 mL (473 mmol)의 3 M HCl 수용액을 첨가하였다. 생성물이 백색 고체로서 침전하였고, 이를 여과에 의해 분리시켰다. 잔류하는 물을 톨루엔을 사용하여 공비적으로 제거하여 26.2 g (94%)의 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 2: 멜드럼산(Meldrum's acid) 43 g (297 mmol) 및 3-시아노, 2-메톡시-벤조산 35 g (198 mmol)을 660 mL (0.3 M) CH2Cl2 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 57 g (297 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 24 g (198 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 N2 하에 교반하였다. 이 시점에서, 반응물이 균질하게 되었다. 이후, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 200 mL의 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 1 M HCl (2x300 mL) 및 포화된 NaCl (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이전 단계로부터의 미정제 멜드럼산 부가물을 400 mL의 무수 EtOH 중에 현탁시키고, 1.5h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 처음 용량의 1/4(~100 mL)로 농축시켰다. EtOH 중의 생성물 β-케토 에스테르를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3; 둥근 바닥 플라스크에서 19 g (198 mmol)의 구아니딘 하이드로클로라이드를 300 mL (0.7M) EtOH 중에 용해시켰다. 이것에 74 mL (198 mmol)의 NaOEt (EtOH 중 21 wt%)를 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL EtOH 중의 4 (이전 단계로부터의)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72h 동안 N2 하에 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 300 mL 헥산을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수득하고, 추가 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 이전 단계로부터의 미정제 생성물 5를 200 mL 디옥산 중에 현탁시켰다. 이것에 POCl3 (186 mL, 2000 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(~1000 g)에 붓고 교반하였다. (주의: 온도를 서서히 실온으로 상승되게 하여 격렬한 반응을 피하면서 과량의 POCl 3 를 얼음 용융물로서 켄칭시켰다). POCl3를 켄칭시킨 후, 고체 K2CO3 (691 g, 5000 mmol)를 생성된 HCl 및 H3PO4를 켄칭시키기 위해 조금씩 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x500 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 10% CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 순수한 생성물(28 g, 4-단계에 걸쳐 54%)을 수득하였다.
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에서 7.7 g (29.3 mmol)의 클로로-피리미딘 6을 60 mL (1:1 디옥산/Et3N) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 TMS-아세틸렌 (20.3 mL, 146 mmol)에 이어 PdCl2(PPh3)2 (2.6 g, 2.93 mmol) 및 CuI (558 mg, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 실리카겔 (~100 g)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 상에 흡착된 미정제 물질을 80% (EtOAc/헥산)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 7의 수율은 5.5 g (58%)인 것으로 나타났다.
단계 6: 둥근 바닥 플라스크에서 5.1 g (15.7 mmol)의 7을 무수 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 이것에 16.5 mL (16.5 mmol)의 TBAF (THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카겔 (~100 g)을 반응물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 상에 흡착된 미정제 물질을 50% (1:1 헥산:CH2Cl2/EtOAc)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 3.2 g (80%).
단계 7: 2:1 t-BuOH/H2O (5 mL, 0.3 M) 중의 아지드 (실시예 1, 단계 5, 294 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량) 및 알킨 (382 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CuSO4 (7.2 mg, 0.029 mmol, 5 mol%) 및 소듐 아스코르베이트 (60.0 mg, 0.305 mmol, 20 mol%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 다시 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 농축시키고 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2→95:5 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (604 mg, 89% 수율)을 연한 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.04 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (brs, 2 H), 5.15 (brs, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 0.8 Hz, 6 H). C23H23N8O2[M+H]에 대한 ESI 계산치: 443.19, 실측치: 443.2.
LCMS 체류 시간: 2.8분, 방법 A
실시예 3: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤조니트릴의 합성
Figure pct00022
단계 1: 3-브로모-2-플루오로 벤조니트릴 (26 g, 130 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 iPrMgCl.LiCl 용액(100 mL, 130 mmol, THF 중 1.3 M)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 용액을 50분 동안 0℃에서 교반하고 ZnCl2 (17.72 g, 130 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 25분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이후, 화합물 1 (16.4 g, 100 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이후, Pd(PPh3)4 (2.32 g, 2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(500 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3x 300 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 합친 유기층을 증발시켜 28 g의 미정제 2를 얻고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 주어졌다.
단계 2: 화합물 3 (24 g, 96.52 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 PdCl2(PPh3)2 (3.38 g, 4.82 mmol), CuI (1.84 g, 9.65 mol), THF/Et3N (1:1, 482 mL)를 첨가하고, 30분 동안 N2로 탈기시켰다. 이후, 트리이소프로필 아세틸렌 (130 mL, 579.15 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고(반응 혼합물이 붉은 색으로 변함), 반응 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. LCMS 및 TLC는 2가 완전히 소비됨을 나타냈다. 용매를 회전증발기를 사용하여 증발시켰다. 과량의 Et3N을 톨루엔 (2 x 200 mL) 공비(azeotrope)를 사용하여 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카겔과 혼합하고, 플래쉬 컬럼에 바로 로딩시켰다. 용매 구배를 헥산 중 10% EA에서 20% EA로 30% EA로 40% EA로 50% EA로 변경하였다. 순수한 고체 생성물 3(15.13 g. 2 단계에 걸쳐 46%)은 헥산 중 40% EA에 이르렀다.
단계 3: 화합물 4 (15 g, 37.97 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TBAF (37.97 mL, THF 중 1 M)를 15분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 <30분 동안 교반하였다. TLC는 SM을 나타내지 않았다(LC MS는 nBuN+ 양이온으로 인해 힘듦). 반응 혼합물을 0℃에서 포화된 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3x 250 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 4를 수득하였다. 미정제물에 200 ml의 헥산 중의 10% EtOAc를 첨가한 후, 초음파처리하였다. 상청액 액체 부분을 분리시키고, 고형 잔류물에 EtOAc/CH2Cl2 (200 mL, 1:1)를 첨가하였다. 형성된 슬러리에 헥산 (600 mL)을 첨가하여 침전시키고, 5분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 4 (7.2 g)를 80% 수율로 수득하였다.
단계 4: 실시예 1과 동일하게 수행됨
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 1.48 (s, 6H). C22H19FN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 431.4, 실측치 431.2
실시예 4: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00023
표제 화합물을 3-시아노벤조산으로부터 출발하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.59 (q, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (dq, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 (dq, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 - 7.69 (m, 3 H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 5.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 1.2 Hz, 6 H). C22H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 5: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00024
표제 화합물을 2-클로로-3-시아노보론산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 1.48 (s, 6H). C22H19ClN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 447.9, 실측치 447.2.
실시예 6: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)피리딘-2-일]프로판-2-올
Figure pct00025
표제 화합물을 2,3-디클로로보론산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.48 (m, 9H); LC-MS 체류 시간 2.96분, 방법 B, C21H19Cl2N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 456.1, 실측치 456.2
실시예 7: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00026
단계 1: MeCN (100 mL, 0.2 M) 중의 2-아세틸-6-메틸피리딘 (3.0 g, 22.2 mmol, 1.0 당량)의 스파징된 용액에 N2 하에 벤조일 퍼옥사이드 (538 mg, 2.2 mmol, 0.1 당량)에 이어 N-브로모석신이미드 (4.7 g, 26.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 85℃로 가열하고 28 h 동안 교반하였다. 완료되면, 포화된 수성 Na2S2O3(50 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 1:1 물: 포화된 Na2S2O3 (100 mL)을 함유하는 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 수거하고, 수성상을 2 x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산→9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.65 g, 56% 수율)을 연주황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(6-(브로모메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온 (1.0 g, 4.7 mmol, 1.0 당량) 및 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (997 mg, 5.1 mmol, 1.1 당량)를 MeCN (23 mL, 0.2 M) 중에 흡수시키고 Cs2CO3 (1.7 g, 5.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고 프릿 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 3: DMF (33 mL, 0.9 M) 중의 1-(6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온 (301 mg, 0.92 mmol, 1.2 당량) 및 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴 (실시예 2, 단계 4, 200 mg, 0.77 mmol, 1.0 당량) 및 2.0 M 수성 K2CO3 (0.8 mL, 2.0 당량)의 용액을 10분 동안 N2로 스파징시켰다. 이 시간 후에, Pd(dppf)Cl2 (55.6 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 100℃로 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기상을 수거하였다. 수성상을 2 x 10 mL CH2Cl2로 추출하고 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 갈색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc →EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 58% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: THF (8.2 mL, 0.05 M) 중의 3-(6-(1-((6-아세틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-아미노피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴 (190 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 MeMgBr (0.8 mL, 1.1 mmol, 2.5 당량, 3:1 THF:톨루엔 중 1.4 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 21 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 3 x 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (19:1-1:19 H2O: 0.1% CF3CO2H를 함유하는 MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 3H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS 체류 시간 2.52분 LC-MS, 방법 B, C24H23N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3
실시예 8: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-프로판올
Figure pct00027
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); LC-MS 체류 시간 2.89분 LC-MS, 방법 A, C22H23FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 436.2, 실측치 436.3.
실시예 9: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-프로판올
Figure pct00028
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); LC-MS 체류 시간 3.04분 LC-MS, 방법 A, C22H23ClN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 452.2, 실측치 452.3.
실시예 10: m-(2-아미노-6-{1-[(2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00029
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 2H); C19H14N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 355.1, 실측치 355.2.
실시예 11: m-(2-아미노-6-{1-[(3-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴.
Figure pct00030
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하여 59 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dq, J = 3.1, 1.4 Hz, 2H), 8.46 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.78 (s, 2H). C19H14N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 355.1, 실측치 355.3.
실시예 12: m-(2-아미노-6-{1-[(4-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴.
Figure pct00031
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하여 66 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H). C19H14N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 355.1, 실측치 355.3.
실시예 13: m-(2-아미노-6-{1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴.
Figure pct00032
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하여 14 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). C20H16N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 369.2, 실측치 369.3.
실시예 14: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-플루오로벤조니트릴.
Figure pct00033
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하여 13 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). C20H15FN8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 387.1, 실측치 387.3.
실시예 15: 6-(2-아미노-6-{1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-톨루오니트릴.
Figure pct00034
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하여 75 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). C21H18N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 383.2, 실측치 383.3.
실시예 16: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-아니소니트릴.
Figure pct00035
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하여 84 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H). C21H18N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.2, 실측치 399.3.
실시예 17: m-(2-아미노-6-{1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.70 (bs, 2H), 2.41 (s, 3H); C20H16N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 369.2, 실측치 369.2.
실시예 18: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴의 합성.
Figure pct00037
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하여 74 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (ddt, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dq, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.99 (s, 2H). C20H13F3N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 423.1, 실측치 423.2.
실시예 19: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00038
단계 1. 디클로로메탄 (15 mL) 중 디올 (696 mg, 5 mmol) 및 DBU (0.9 mL, 6 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DPPA (1.3 mL, 6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트(5 g)를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제하여 요망되는 아지드 (83 mg, 10%)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물을 아지드 유도체 및 m-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)벤조니트릴(실시예 4로부터)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 3H). C20H16N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 385.2, 실측치 385.2.
실시예 20: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00039
단계 1: 실온에서 질소 대기 하에, 디옥산 (100 mL) 중의 12 g의 소듐 하이드라이드(300 mmol, 광유 중 60 % 분산액, 1 e.q.)를 디옥산 (600 mL) 중의 2,6-피리딘 디메탄올(41.8 g, 300 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (42.6 g, 300 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC 분석은 ~ 50 % 출발 물질이 전환되었음을 암시하였다. 반응물을 물로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (200 mL) 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 1시간 동안 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 오일 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(메탄올 2 % 내지 5 %)로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 6.6 g 화합물 1을 15 % 수율로 분홍색 오일로서 수득하였다.
단계 2: SOCl2 (30 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 (3.4 g, 17.0 mmol)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물을 백색 고체 (3.6 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 3: EtOH 중의 단계 2로부터의 생성물 (1.16 g, 6.8 mmol, 1.0 eq) 및 NaN3 (1.3 g, 20.3 mmol, 3.0 eq)을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 FCC(PE/EA= 5/1)로 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.9 g, 74%)로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 1로부터의 일반 절차를 사용하여, 표제 화합물을 합성하여 64 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H18N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.2, 실측치 399.3.
상기 표제 화합물은 또한 하기에서 보여지는 바와 같이 수득될 수 있다.
Figure pct00040
실시예 21: 6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). C21H21FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.3.
실시예 22: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-아니소니트릴
Figure pct00042
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). C22H21N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 429.2, 실측치 429.3.
실시예 23: 6-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00043
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 - 3.61 (s, 3H), 3.48 (s, 3H). C21H20ClN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 438.1, 실측치 438.3.
실시예 24: 5-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-3-톨루오니트릴
Figure pct00044
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). C22H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 25: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-5-클로로벤조니트릴
Figure pct00045
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H17ClN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 433.1, 실측치 433.2.
실시예 26: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00046
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). C22H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.2.
실시예 27: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(o-메톡시페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00047
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(o-메톡시페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). C21H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 404.2, 실측치 404.2.
실시예 28: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(o-메틸페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00048
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(o-메틸페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). C21H21N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 388.2, 실측치 388.3.
실시예 29: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(p-플루오로페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00049
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(p-플루오로페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). C20H18FN7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 392.2, 실측치 392.2.
실시예 30: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(o-플루오로페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00050
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(o-플루오로페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 11.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.0.9 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). C20H18FN7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 392.2, 실측치 392.3.
실시예 31: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(o-클로로페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00051
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(o-클로로페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). C20H18ClN7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 408.1, 실측치 408.3.
실시예 32: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(o-트리플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00052
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-에티닐-6-(o-트리플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). C21H18F3N7O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 458.1, 실측치 458.2.
실시예 33: 4-[o-(메톡시메틸)페닐]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00053
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 6-에티닐-4-[o-(메톡시메틸)페닐]-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). C22H23N7O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 418.2, 실측치.
실시예 34: 4-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-톨루오니트릴
Figure pct00054
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)-2-톨루오니트릴 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). C22H20N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 35: 6-(3,5-디플루오로페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00055
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-(3,5-디플루오로페닐)-6-에티닐-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 5H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). C20H17F2N7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 410.1, 실측치 410.2.
실시예 36: 6-(3,5-디메톡시페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00056
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 4-(3,5-디메톡시페닐)-6-에티닐-2-피리미디닐아민 (이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (brs, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.35 (s, 3H). C22H23N7O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.3.
실시예 37: p-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00057
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H18N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 399.2, 실측치: 399.3.
실시예 38: o-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00058
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (s, 3H). C21H18N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 399.2, 실측치: 399.3.
실시예 39: 2-{m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐}-2-프로판올
Figure pct00059
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). C25H25N7O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 432.2, 실측치 432.2.
실시예 40: 6-(m-쿠메닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00060
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C23H25N7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 416.2, 실측치 416.4.
실시예 41: 에틸 3-{m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐}프로피오네이트
Figure pct00061
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C25H27N7O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 474.2, 실측치 474.3.
실시예 42: 4-[m-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00062
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) =, 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.08 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). C23H25N7O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 448.2, 실측치 448.3.
실시예 43: 3-{m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐}프로피온산
Figure pct00063
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H). C23H23N7O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 446.2, 실측치 446.3.
실시예 44: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-4-플루오로벤조니트릴
Figure pct00064
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). C21H17FN8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 417.2, 실측치 417.3.
실시예 45: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00065
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H). C21H17FN8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 417.2, 실측치: 417.3.
실시예 46: 6-(2,3-디플루오로페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). C20H17F2N7O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 410.1, 실측치.
실시예 47: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(m-톨릴)-2-피리미디닐아민
Figure pct00067
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 9 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 3H). C21H21N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 388.1, 실측치 388.3.
실시예 48: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(m-메톡시페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00068
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 37 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). C21H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 404.2, 실측치 404.2.
실시예 49: 6-(m-플루오로페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00069
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 32 mg의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 10.6, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C20H18FN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 392.2, 실측치 392.2.
실시예 50: 6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리미디닐아민
Figure pct00070
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 주황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H18F3N7O대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 442.2, 실측치 442.2.
실시예 51: 6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-[m-(메틸설포닐)페닐]-2-피리미디닐아민
Figure pct00071
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.49 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m,1 H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). C21H21N7O3S에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 452.2, 실측치 452.2.
실시예 52: 6-(m-클로로페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00072
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 71 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.10 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C20H18ClN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 408.1, 실측치 408.2.
실시예 53: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00073
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 3 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (bs, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). C21H17FN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 417.2, 실측치 417.3.
실시예 54: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-5-아니소니트릴
Figure pct00074
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 56 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). C22H20N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 429.2, 실측치 429.3.
실시예 55: 6-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-톨루오니트릴
Figure pct00075
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 78 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). C22H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3..
실시예 56: 6-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00076
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 30 mg의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 0.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H17F2N7O3대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 454.1, 실측치 454.3.
실시예 57: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(m-트리플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00077
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 100 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C21H18F3N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 458.2, 실측치 458.3.
실시예 58: {m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐}(디메틸아미노)포름알데하이드
Figure pct00078
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 48 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). C23H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 445.2, 실측치 445.3.
실시예 59: {m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐아미노하이드록시설페노}메탄
Figure pct00079
표제 화합물을 3-(메틸설포닐아미노)페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.65 (m, 1H), 8.16-7.94 (m, 1H), 7.68-7.04 (m, 8H), 5.79 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 3H); LC-MS 체류 시간 2.28 min LC-MS, 방법 A, C21H23N8O3S에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.2
실시예 60: 6-(m-에틸페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00080
표제 화합물을 3-에틸페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.66 min LC-MS, 방법 A, C22H24N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 402.2, 실측치 402.3.
실시예 61: {m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]페닐}아세토니트릴
Figure pct00081
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여, 103 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H). C22H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 62: 6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-[m-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-피리미디닐아민
Figure pct00082
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 110 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 1.4 Hz, 3H). C23H20N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3.
실시예 63: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(3-피리딜)-2-피리미디닐아민
Figure pct00083
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 6-에티닐-4-(3-피리딜)-2-피리미디닐아민을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다(이것은 실시예 1의 단계 1-3과 유사하게 제조되었다). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). C19H18N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 375.2, 실측치 375.3.
실시예 64: 6-(2-푸릴)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00084
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 6-에티닐-4-(2-푸릴)-2-피리미디닐아민을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); C18H17N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 364.1, 실측치 364.2.
실시예 65: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00085
단계 1: 0℃에서 티아졸 산 유도체(6.46 g, 50.0 mmol) 및 THF(100 mL)의 용액에, CDI(9.72 g, 60.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 에틸 포타슘 말로네이트(25.5 g, 150 mmol), MgCl2(14.3 g, 150 mmol), 및 THF(100 mL)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2개의 반응이 완료되면, 활성화된 산 유도체를 함유한 혼합물을 실온에서 다른 플라스크에 첨가하였다. 합친 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2 M HCl(aq)(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×150 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 실라카겔 플러그를 통해 여과하여 요망되는 β-케토에스테르 생성물을 갈색 오일(9.11 g; 91%)로서 수득하였다.
단계 2: 구아니딘 하이드로클로라이드(1.91 g, 20.0 mmol) 및 에탄올(40 mL)의 용액에 소듐 에톡사이드(1.36 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 이 때에, 상기 β-케토에스테르(3.98 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각되면, 헥산(100 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 요망되는 생성물을 황색 고체(2.88 g, 74%)로서 수득하였다.
단계 3: 디옥산(59 mL) 중 단계 2 생성물(2.88 g, 14.8 mmol), 및 POCl3(13.8 mL, 148 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 냉각시키고, 얼음(75 g) 상에 붓고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×150 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 클로로피리미딘 유도체를 갈색 고체(1.29 g; 41%)로서 수득하였다.
단계 4 및 5: 단계 3 생성물(1.29 g; 6.07 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.59 mL, 18.2 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(428 mg; 0.61 mmol), 구리(I) 아이오다이드(116 mg, 0.61 mmol), 트리에틸아민(3 mL), 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 알킨 유도체를 수득하였다. 이를 MeOH(30 mL) 중에 용해시키고, 암모니아(4.3 mL, MeOH 중 7 M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산(1:1) 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 주황색 고체(254 mg; 21%)로서 수득하였다.
단계 6: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 회백색 고체(34 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). C17H17N8OS에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 381.1, 실측치 381.2.
실시예 66: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00086
표제 화합물을 상기 실시예 65와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.07 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). C18H18N8OS에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 395.1, 실측치 395.2.
실시예 67: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(3-메틸-2-피라지닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00087
단계 1 내지 4: TMS 알킨 유도체를 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다: 갈색 고체(193 mg, 1.3%(4 단계)).
단계 5: 0℃에서 THF(3.4 mL) 중 TMS 알킨 유도체(193 mg, 0.682 mmol)의 용액에 TBAF(3.4 mL, 0.750 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 갈색 고체(93 mg; 65%)로서 수득하였다.
단계 6: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 회백색 고체(7 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70-8.62 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). C19H20N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 390.2, 실측치 390.2.
실시예 68: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(2H-피라졸-3-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00088
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 92 mg의 옅은 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (bs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C17H17N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 364.2, 실측치 364.3.
실시예 69: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00089
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 2.4 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C17H17N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 364.2, 실측치 364.2.
실시예 70: 6-(1H-인다졸-6-일)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00090
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). C21H19N9O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 414.2, 실측치 414.3.
실시예 71: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(7-퀴놀릴)-2-피리미디닐아민
Figure pct00091
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 61 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H). C23H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 425.2, 실측치 425.3.
실시예 72: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(8-퀴놀릴)-2-피리미디닐아민
Figure pct00092
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하여 31 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dt, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 4.2, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C23H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 425.2, 실측치 425.3.
실시예 73: 4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(1H-피라졸-1-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00093
단계 1: NaH(광유 중 60% 분산액, 840 mg, 21 mmol, 1.05 당량)를 DMF(80 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 피라졸(1.43 g, 21 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 45분 후에, 고체 디클로로피리미딘(3.26 g, 20 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 얼음 조를 제거하였다. 2시간 후에, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 2.99 g의 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2 및 3: 실시예 1과 유사하게, 30 mg의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). C17H17N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 364.2, 실측치 364.2.
실시예 74: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00094
단계 1. 알킨을 시약으로서 프로핀을 사용함으로써 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 생성물을 수득하였다.
단계 2. 톨루엔(1 mL) 중 아지드 유도체(18 mg, 0.1 mmol) 및 알킨(23 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 시일링된 튜브에서 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 70:30 내지 0:100)에 의해 정제하여 이의 위치이성질체(2 mg, 5%)와 함께 요망되는 생성물(4 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). C22H20N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 75: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(에톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00095
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C22H21N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 76: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(이소프로폭시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00096
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H). C23H23N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 77: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00097
단계 1. 디올(700 mg, 4.6 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시켰다. 이미다졸(640 mg, 9.4 mmol) 및 TBSCl(754 mg, 5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 출발 디온이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 컬럼(Hex/EtOAc 95:5) 상에서 직접적으로 처리하여 모노-보호 알콜(794 mg, 65%)을 수득하였다. 상기 단계로부터의 TBS 보호 알콜(794 mg, 3 mmol)을 THF(6 mL) 중에 용해시키고, NaH(광유 중 60%, 144 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드(374 ㎕, 6 mmol)를 첨가하였다. 출발 알콜이 완전히 전환되면, 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 일반적인 워크-업 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc 95:5)에 의해 정제하여 요망되는 에테르(800 mg, 96%)를 수득하였다.
상기 TBS 유도체(800 mg, 2.8 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰으며, 이러한 포인트에서, TBAF의 용액(THF 중 1 M, 3 mL)을 적가하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키며, 일반적인 워크-업 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제하여 요망되는 일차 알콜(475 mg, 정량)을 수득하였다.
단계 2. 단계 1에서 수득된 알콜(475 mg, 2.8 mmol)을 CH2Cl2(3 mL) 중에 용해시키고, SOCl2(397 ㎕, 2 당량, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 알콜의 완전 전환까지 교반하고, 이러한 포인트에서 혼합물을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수득된 미정제 물질을 DMF(5 mL) 중에 용해시키고, 소듐 아지드(273 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 냉각시켰다. 미정제물을 물과 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc 90:10)에 의해 정제하여 요망되는 아지드(200 mg, 2 단계에 걸쳐 37%)를 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물을 아지드 유도체 및 m-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)벤조니트릴(실시예 4로부터)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.39-8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C22H20N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 78: 4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00098
단계 1 및 2: DMF(20 mL) 중 피리미딘 유도체(3.64 g, 10.0 mmol), 2-(트리-n-부틸스타닐)옥사졸(2.10 mL, 10.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4(1.16 g; 1.00 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 유기물을 염수(4×200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 여기에 TFA(1 mL) 및 CH2Cl2(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 요망되는 생성물을 황색 고체(322 mg; 8%)로서 수득하였다.
단계 3 및 4: 말단 알킨을 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다: 갈색 고체(63 mg, 21%, 2 단계).
단계 5: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 황색 고체(13 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C18H19N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 379.2, 실측치 379.3.
실시예 79: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(1-메톡시프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00099
단계 1: THF(20 mL) 중 알데하이드 A(1.0 g, 4 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. EtMgBr(THF 중 3 M, 2 mL, 6 mmol, 1.5 당량)을 플라스크의 측면을 따라 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응을 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Celite® 상에서 농축하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 B(537 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF(8 mL) 중 알콜 B(537 mg, 1.9 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 99 mg, 2.5 mmol, 1.3 당량)에 첨가하였다. 30분 후에, MeI(0.18 mL, 2.9 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, H2O로 켄칭시키고, MTBE로 추출하고, 건조시키고, 농축하여 에테르 C(559 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: THF(2 mL) 중 에테르 C(1.9 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 2 mL)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 D(299 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4 및 5: 실시예 1 절차를 이용하여, 표제 화합물을 합성하여 81 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (q, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54-8.40 (m, 1H), 8.06-7.94 (m, 1H), 7.91-7.69 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 0.86-0.70 (m, 3H). C23H22N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 80: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00100
표제 화합물을 실시예 79와 유사하게 제조하여 86 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.83 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 3.20-3.14 (m, 3H), 1.95 (dt, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H), 0.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H). C24H24N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.5.
실시예 81: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(사이클로프로필메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 79와 유사하게 제조하여 87 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.69 (m, 1H), 8.58 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 3H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.55-0.36 (m, 2H), 0.25 (ddd, J = 37.8, 9.0, 4.6 Hz, 2H). C24H22N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 439.2, 실측치 439.3.
실시예 82: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(사이클로펜틸메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 79와 유사하게 제조하여 81 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.16 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52-1.09 (m, 7H). C26H26N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 83: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시페닐메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 79와 유사하게 제조하여 90 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.65 (m, 1H), 8.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.8, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.75 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.26 (tt, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.85-5.76 (m, 2H), 5.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.33-3.31 (m, 3H). C27H22N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 475.2, 실측치 475.3.
실시예 84: m-{6-[1-({6-[(R)-1-메톡시에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00104
단계 1: 0℃에서 트리에틸아민(13.6 mL)에 포름산(8.0 mL)을 적가하였다. 케톤(2.68 g, 10.0 mmol), RuCl(p-시멘)-[(R,R)-Ts-DPEN](129 mg, 0.200 mmol), 및 CH2Cl2(2.6 mL)를 첨가하기 전에 혼합물을 탈기시켰다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭시키고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 갈색 오일(896 mg; 33%)로서 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(21 mL) 중 단계 2 생성물(1.14 g, 4.26 mmol)의 용액에 NaH(204 mg, 5.11 mmol, 오일 중 60%)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 메틸 아이오다이드(265 ㎕, 4.26 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 실리카겔 상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일(803 mg; 67%)로서 수득하였다.
단계 3 및 4: 아지드를 실시예 79와 유사한 방식으로 합성하고, 생성물을 무색 오일(373 mg, 68%(2 단계))로서 수득하였다.
단계 5: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 회백색 고체(97 mg, 79%). 화합물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C22H21N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 85: 3-{6-[1-({6-[(R)-1-메톡시에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00105
화합물을 상응하는 알킨으로부터 실시예 84와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C22H20FN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 431.2, 실측치 431.3.
실시예 86: m-{6-[1-({6-[(S)-1-메톡시에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00106
합성: 아지드를, RuCl(p-시멘)-[(S,S)-Ts-DPEN]이 단계 2에서 촉매로서 사용된 것을 제외하고 실시예 84와 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 6: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 회백색 고체(96 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 1H), 8.53-8.44 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C22H21N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 87: 3-{6-[1-({6-[(S)-1-메톡시에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00107
화합물을 상응하는 알킨으로부터 실시예 86과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C22H20FN8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 431.2, 실측치 431.2.
실시예 88: m-[2-아미노-6-(1-{1-[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00108
단계 1. THF(10 mL) 중 알데하이드(756 mg, 5.0 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. MeMgBr(Et2O 중 3 N, 2 mL, 1.2 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온시키고, 후속하여, NH4Cl 포화용액으로 켄칭하였다. 일반적인 워크-업(H2O/EtOAc) 후에, 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제하여 상응하는 알콜(635 mg, 76%)을 수득하였다.
단계 1에서 수득된 알콜(600 mg, 3.6 mmol)을 CH2Cl2(4 mL) 중에 용해시키고, SOCl2(525 ㎕, 2 당량, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 생성물 용액을 출발 알콜이 완전히 전환될 때까지 교반하였으며, 이러한 포인트에서, 혼합물을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 단계 1에서 수득된 미정제 물질을 DMF(7 mL) 중에 용해시키고, 소듐 아지드(325 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 냉각시켰다. 미정제물을 물과 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc 90:10)에 의해 정제하여 요망되는 아지드(580 mg, 2 단계에 걸쳐 84%)를 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물을 아지드 유도체 및 m-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)벤조니트릴(실시예 4로부터)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47-8.43 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C22H20N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 89: m-(6-{1-[(6-{[(S)-테트라하이드로푸르-3-일옥시]메틸}-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-아미노-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00109
단계 1. 건조 THF(20 mL) 중 3(S)-하이드록시테트라하이드로푸란(440 mg, 5 mmol)의 0℃ 교반 용액에 NaH(60%, 400 mg, 10 mmol)를 5회 나누어 첨가하였다. 이를 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 회색 현탁액을 수득하였으며, 여기에, 반응 혼합물에 0℃에서 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(1.06 g, 5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 0℃까지 냉각시키고, NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, MTBE(10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고, 수성층을 MTBE로 추출하고, 유기물을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기 상에서 농축하였다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 플래쉬 컬럼(ISCO, 40 g 컬럼, 헥산 중 5 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 순수한 화합물을 무색 액체(480 mg, 42%)로서 수득하였다.
단계 2. 상기 생성물(480 mg, 2.1 mmol)을 건조 DMSO(2 mL) 중에 용해시키고, NaN3(164 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 반응의 완료를 나타내었으며, 이를 물(15 mL)로 희석하고, MTBE(3×15 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기 상에서 농축하였다. 유성 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 생성물(455 mg, 92%)을 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물을 상기 아지드 및 상응하는 알킨으로부터 실시예 1, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H); C24H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 90: m-(6-{1-[(6-{[(R)-테트라하이드로푸르-3-일옥시]메틸}-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-아미노-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00110
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 2H); C24H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 91: m-{2-아미노-6-[1-({6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00111
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H); C23H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 443.2, 실측치 443.3.
실시예 92: 3-{2-아미노-6-[1-({6-[(2-메톡시에톡시)메틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}-2-아니소니트릴
Figure pct00112
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.41(s, 3H); C24H24N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 473.2, 실측치 473.3.
실시예 93: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-아니소니트릴
Figure pct00113
단계 1: 210 mL의 20:1 톨루엔/H2O 중 2-브로모-피리딘 유도체(14 g, 46.4 mmol), 사이클로프로필-보론산(8 g, 93 mmol), K3PO4(34.5 g, 162.4 mmol) 및 PCy3(1.3 g, 4.64 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(516 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc(2×70 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 미정제 TBS-에테르를 100 mL THF 중에 용해시키고, 46.4 mL의, THF 중 1 M TBAF를 적가하였다. 15분 후에, 50 mL 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc(2×70 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 알콜(6.3 g, 2 단계에서 91%)을 수득하였다.
단계 3: 아지드를 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일(6.2 g, 85%).
단계 4: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). C23H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 425.2, 실측치 425.3
실시예 94: m-(2-아미노-6-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00114
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49-8.39 (m, 1H), 8.35-8.23 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 4H); LC-MS 체류 시간 3.15 min LC-MS, 방법 A, C22H19N8에 대한 ESI MS [M+H+]-, 계산치 395.2, 실측치 395.3.
실시예 95: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00115
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38-8.18 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.07-0.89 (m, 4H); LC-MS 체류 시간 3.15 min LC-MS, 방법 A, C22H18FN8에 대한 ESI MS [M+H+], 계산치 413.2, 실측치 413.3.
실시예 96: 4-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00116
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 4H). C21H17F2N7에 대한 MS [M+H]+, 계산치 406.2, 실측치 406.3.
실시예 97: 4-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-6-(m-플루오로페닐)-2-피리미디닐아민
Figure pct00117
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 8.60 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 1 H), 0.98-0.91 (m, 4 H). C21H18FN7에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 388.4, 실측치 388.3.
실시예 98: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-아니소니트릴
Figure pct00118
단계 1: 디옥산(37 mL, 0.25 M) 중 2-브로모-6-({[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}메틸)피리딘(2.8 g, 9.2 mmol, 1.0 당량) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(2.3 g, 13.9 mmol, 1.5 당량)의 용액 및 2.0 M 수성 Na2CO3(14 mL, 3.0 당량)에 10분 동안 N2를 살포하였다. 이러한 시간 후에, Pd(PPh3)4(717 mg, 0.46 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 분배 깔대기로 옮기고, H2O(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 모으고, 수성상을 CH2Cl2(2×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(0:1 EtOAc:헥산→1:9 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아세트산(0.1 mL)을 갖는 메탄올(20 mL, 0.5 M) 중 단계 1로부터의 이소프로페닐 피리딘(2.2 g, 8.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5분 동안 N2를 살포하고, 이후에, PtO2(117 mg, 0.52 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 현탁액에 10분 동안 한 벌룬(ballon)의 H2를 살포하고, 이후에, 반응을 H2 대기(벌룬) 하에서 20시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(2×10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 이전 단계로부터의 중간체를 THF 중 1.0 M TBAF(20 mL, 2.0 당량) 중에 취하고, 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SiO2 상에 직접적으로 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(0:1 MeOH:CH2Cl2→1:9 MeOH:CH2Cl2)에 의해 정제하여 (6-이소프로필-2-피리딜)메탄올(1.1 g, 87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 톨루엔(14 mL, 0.5 M) 중 (6-이소프로필-2-피리딜)메탄올(1.1 g, 7.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.8 mL, 8.4 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.3 mL, 8.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 SiO2 상에 직접적으로 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(0:1 EtOAc:헥산→1:19 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 2-(아지도메틸)-6-이소프로필피리딘(890 mg, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C23H22N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3
실시예 99: m-(2-아미노-6-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00119
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 중첩, 3H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.10 (sept, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H). C22H20N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 397.2, 실측치 397.3
실시예 100: 6-(m-플루오로페닐)-4-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-피리미디닐아민
Figure pct00120
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 8.65 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.78 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.1 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 1.28 (d, J = 4 Hz, 6 H). C21H20FN7에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 390.4, 실측치 390.3.
실시예 101: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00121
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45-8.36 (m, 1H), 7.98 (dddd, J = 7.7, 6.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.03 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 6H). C22H19FN8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 415.2, 실측치 415.3.
실시예 102: 6-(2,3-디플루오로페닐)-4-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-피리미디닐아민
Figure pct00122
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.89-7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.07 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 6H). C21H19F2N7에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 408.2, 실측치 408.3.
실시예 103: 6-(2-아미노-6-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-톨루오니트릴
Figure pct00123
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.86-7.70 (m, 3H), 7.53 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.04 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 6H). C23H22N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 411.2, 실측치 411.3.
실시예 104: 3-(2-아미노-6-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)-2-에톡시벤조니트릴
Figure pct00124
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 4H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 6H). C24H24N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3.
실시예 105: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00125
단계 1: -78℃에서 THF(50 mL) 중 CuCN(2.24 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 t-BuMgCl(50.0 mL, 50.0 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 브로모피리딘 유도체(1.51 g, 5.00 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 14시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, NH3(50 mL, 수 중 25%)을 첨가하고, 이후에, 50 mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 유기상을 염수 및 MgSO4 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 통과시켰다. 유기상을 농축하여 요망되는 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2 및 3: 아지드를 실시예 79와 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일(253 mg, 27%, 3 단계).
단계 4: 생성물을 실시예 1, 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다: 황색 고체(86 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). C23H23N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 411.2, 실측치 411.3.
실시예 106: 6-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00126
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). C23H24ClN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 450.2, 실측치 450.3.
실시예 107: 6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00127
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). C23H25FN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.4.
실시예 108: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-아니소니트릴
Figure pct00128
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). C24H25N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3.
실시예 109: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00129
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). C23H22FN8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 429.2, 실측치 429.3.
실시예 110: 6-(2,3-디플루오로페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00130
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (brs, 2H), 1.35 (s, 9H). C22H21F2N7에 대한 MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.3.
실시예 111: 6-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-톨루오니트릴
Figure pct00131
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하여 73 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 7.90 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 1.3 Hz, 9H). C24H24N8에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 425.2, 실측치 425.4.
실시예 112 : 6-(m-플루오로페닐)-4-(1-{[6-3차-부틸)2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아민
Figure pct00132
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). C22H22FN7에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 404.4, 실측치 404.4.
실시예 113: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(o-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-메틸프로피오노니트릴
Figure pct00133
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (brs, 2H), 1.74 (s, 6H). C22H17FN8에 대한 MS [M+H]+, 계산치 415.2, 실측치 415.2.
실시예 114: 5-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-3-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure pct00134
단계 1. DMF(3 mL) 및 Et3N(5 mL) 중 클로라이드(500 mg, 2.17 mmol) 및 프로피놀(0.5 mL)의 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(79 mg, 5 mol%) 및 CuI(41 mg, 10 mol%)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 일반적인 워크-업을 수행하고, 이후에, 실리카겔 상에서 정제하여((헥산/CH2Cl2)(1:1)/EtOAc 100:0 내지 0:100) 요망되는 알킨(210 mg, 39%)을 수득하였다.
단계 2. 알킨 유도체(70 mg)와 아지드 유도체(60 mg, 1.1 eq.,)의 혼합물을 톨루엔 중에서 120℃에서 30시간 동안 가열하였다. 과량의 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 m-{2-아미노-6-[5-(하이드록시메틸)-1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (brs, 2H), 1.24 (s, 9H). C24H24N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.4.
단계 3. m-{2-아미노-6-[5-(하이드록시메틸)-1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴(35 mg, 0.08 mmol)을 CH2Cl2(3 mL) 중에 취하고, MnO2(1.05 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 이후에, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(CH2Cl2/EtOAc 90:10 내지 20:80) 상응하는 알데하이드(15 mg, 43%) 및 산(11 mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 1.18 (s, 9H). C24H22N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 115: m -[2-아미노-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00135
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 2.0 g (6.7 mmol)의 시중에서 입수가능한 2-브로모-피리딘 유도체를 첨가하였다. 이러한 플라스크에 13.0 mL의 건조 THF를 첨가하고, N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi 2.7 mL (THF 중 2.5 M)를 -78℃에서 반응물에 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 사이클로부타논 (0.58 mL, 7.9 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 2h에 걸쳐 실온으로 가온시켰다 (LCMS는 요망되는 첨가 생성물의 형성을 보여줌). 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 6.7 mL의 TBAF (THF 중 1 M)를 첨가하였다. 15분 동안 0℃에서 반응물을 교반시킨 후, 50.0 mL 포화된 수성 NH4Cl를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 피리딘-디올 (570 mg, 2-단계에서 48%)을 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (4.0 mL) 중의 단계 1로부터의 디올 (570.0 mg, 3.2 mmol)의 용액에 실온에서 디페닐-포스포릴아지드 (0.8 mL, 3.8 mmol) 및 DBU (0.6 mL, 3.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10h 동안 N2 하에 교반하였다. CH2Cl2 제거 후, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 후속하여 H2O (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 아지드 (450 mg, 69%)를 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 1 (단계 6)과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.68 - 2.38 (m, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H). C23H20N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 425.2, 실측치 425.3.
실시예 116: m -[2-아미노-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00136
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 115와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 8H). C24H22N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 439.2, 실측치 439.3.
실시예 117: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로펜탄올
Figure pct00137
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 115와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H). C23H21F2N7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 450.2, 실측치 450.3.
실시예 118: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00138
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 115와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 2.13 - 1.61 (m, 8H). C24H21FN8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 457.2, 실측치: 457.4.
실시예 119: 1-[6-({4-[2-아미노-6-( o -플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로펜탄올
Figure pct00139
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 115와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 2.12 - 1.77 (m, 8H). C23H22FN7O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 432.2, 실측치 432.3.
실시예 120: 3-{6-[1-({6-[( S )-3-하이드록시-1-피롤리디닐]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}-2-아니소니트릴
Figure pct00140
단계 1: 자석 교반 막대가 구비된 8 mL 유리 바이알에 아지드 (96.2 mg, 0.451 mmol), 알킨 (113 mg, 0.451 mmol), CuSO4·5H2O (6 mg, 22.6 μmol, 5 mol%), 소듐 아스코르베이트 (17.9 mg, 90.3 μmol, 20 mol%) 및 2:1 tBuOH/H2O (1.81 mL, 0.25 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2h 동안 55℃에서 가열하였다. 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (3 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (3 mL)로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (176 mg, 84% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 자석 교반 막대가 장착된 1-드램(dram) 바이알에 브로모피리딘 기질(20.0 mg, 43.1 μmol, 1.0 당량), (S)-3-하이드록시피롤리딘 (4.50 mg, 51.7 μmol, 1.2 당량), NaOtBu (8.30 mg, 86.2 μmol, 2.0 당량), Pd G3 전촉매 (300 μg, 0.431 μmol, 1 mol%), BrettPhos (200 μg, 0.431 μmol, 1 mol%), 및 디옥산 (100 μL, 0.45 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 (3x)로의 배기 및 재충전에 의해 탈기시키고, 그 후, 100℃에서 3h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 미정제 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (5 mg, 25% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.32 min LC-MS, 방법 A, C24H24N9O2에 대한 ESI MS [M+H+], 계산치 470.2, 실측치 470.3.
실시예 121: 3-{6-[1-({6-[( R )-3-하이드록시-1-피롤리디닐]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}-2-아니소니트릴
Figure pct00141
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 120과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.32 min LC-MS, 방법 A, C24H24N9O2에 대한 ESI MS [M+H+], 계산치 470.2, 실측치 470.4.
실시예 122: 1-{[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]카르보닐}-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00142
단계 1. 고리첨가를 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 수행하여 메틸 6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딘카르복실레이트를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1 H), 8.59 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.48 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.03 (m, 2 H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H). C21H16N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.1, 실측치 413.2
단계 2. t-BuOH (0.2 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중의 메틸 6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딘카르복실레이트 (10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (1.5 mg, 0.036 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, MTBE로 세척하였다. 반응물을 1 M HCl (약 50 μL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축하여 9.7 mg의 화합물을 황갈색 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.49 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.13 - 7.99 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.36 (bs, 3 H). C20H14N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.1, 실측치 399.2
단계 3. 상기 산 (30 mg, 0.075 mmol), 아민 (50 mg, 0.15 mmol), 피리딘 (0.5 mL) 및 T3P (0.2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 정제용 실라카 겔 (CH2Cl2:MeOH 100:0 내지 95:5) 상에 직접 취하여 아미드 (35 mg, 90%)를 제공하였다. 이러한 에스테르의 가수분해는 표제 산 (23 mg, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 2H). C26H23N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 123: 6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)니코틴산
Figure pct00143
단계 1. 메틸 6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)니코티네이트를 실시예 122와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). C21H16N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.1, 실측치 413.2.
단계 2. 메틸 6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)니코티네이트의 비누화는 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 - 8.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H). C20H14N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.1, 실측치 399.2.
실시예 124: 2-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)이소니코틴산.
Figure pct00144
단계 1. 메틸 2-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)이소니코티네이트를 실시예 122에 따라 합성하여 88 mg의 황갈색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 - 8.71 (m, 2 H), 8.59 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H). C21H16N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 413.1, 실측치 413.2.
단계 2. 메틸 2-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)이소니코티네이트의 비누화는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.62 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.44 (bs, 3 H). C20H14N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.1, 실측치 399.2.
실시예 125: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로피온산
Figure pct00145
단계 1: 아지드 유도체 합성은 실시예 1의 단계 5와 유사하였다. 500 mg (2.6 mmol) 알콜은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 90:10 내지 70:30) 후 요망되는 아지드 (265 mg, 46%)를 제공하였다.
단계 2: 아지드 및 알킨 유도체 사이클로 첨가는 실시예 1의 단계 6과 유사하게 수행하여 메틸 3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로피오네이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (ddd, J = 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H). C23H20N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3.
단계 3: THF (1 mL) 중의 메틸 에스테르 (45 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiOH (0.2 mL, 1M)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 강하게 교반하였다. 그 후, 이를 아세트산 (과량)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 실리카 상으로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로피온산 (40 mg, 95%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H). C22H18N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.2.
실시예 126: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2,2-디메틸프로피온산
Figure pct00146
단계 1. TBSCl (723 mg, 4.8 mmol)를 CH2Cl2 (15 mL) 중의 알콜 (781 mg, 4 mmol)과 이마다졸 (465 mg, 8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 실리카를 첨가하고, 생성된 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95:5 내지 80:20)에 의한 정제는 실릴에테르를 연황색 오일 (1.14 g, 92%)로서 제공하였다.
단계 2. THF (8 mL) 중의 에스테르 (1.5 g, 5 mmol)의 혼합물을 LiHMDS (THF 중의 1M, 12 mL)로 -78℃에서 처리하였다. 용액을 이 온도에서 20분 동안 교반하고, MeI (13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로부터 실온까지 밤새 교반하였다. 일반적인 워크업(workup) 후, 잔류물을 실리카겔 (헥산/EtOAc 95:5 내지 85:15) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-알킬화된 에스테르 (350 mg, 21%)를 발생시켰다. 실릴에테르 (350 mg, 1.05 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시키고, 아세트산 (20 μL) 이어서, TBAF (THF 중의 1 M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 일반적인 워크업 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/헥산 (1:1)/EtOAc 95:5 내지 70:30)에 의해 정제하여 일차 알콜 (95 mg, 40%)을 제공하였다.
단계 3. 아지드 유도체 합성은 실시예 1의 단계 5와 유사하였다(100 mg, 94%).
단계 4. 고리첨가는 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 수행하고, 실시예 125와 유사한 후속 에스테르의 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). C24H22N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 127: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]부티르산
Figure pct00147
단계 1. THF (10 mL) 중의 포스포네이트 (1.48 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 NaH (광유 중 60%, 264 mg, 6.6 mmol)로 처리하고, THF (2 mL) 중의 케톤 (1.59 g, 6 mmol) 용액을 10분 후 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다; 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 증발하여 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 95:5 내지 80:20)에 의해 정제하여 α,β-불포화된 에스테르 (1.22 g, 61%)의 Z:E 혼합물을 제공하였다.
Pd/C (10%. 60 mg)를 THF (10 mL) 중의 α,β-불포화된 에스테르 (660 mg, 1.96 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 현탁액을 H2(g) 하에 두고, 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 환원된 알칸 (660 mg, 정량)을 전달하였다.
단계 2. 아지드 유도체 합성은 실시예 79와 유사하였다 (468 mg, 2 단계에 걸쳐 96%).
단계 3. 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, , 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C23H20N8O2에 있어서 MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치: 441.3.
실시예 128: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]부티르산
Figure pct00148
고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.40 (qt, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.29 (dd, J = 7.0 Hz, 3H). C22H21F2N7O2에 있어서 MS [M+H]+, 계산치 452.2, 실측치 452.3.
실시예 129: 2-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로프로판카르복실산
Figure pct00149
단계 1. DMSO (8 mL) 중의 Me3SOI (1.93 g, 8.75 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60%, 320 mg, 8 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, DMSO (4 mL) 중의 α,β-불포화된 에스테르 (1.5 g, 4.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 워크업시켰다 (EtOAc/H2O). 유기물의 증발 후 수득된 잔류물을 실리카겔 (헥산/EtOAc 95:5 내지 85:15) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 사이클로프로필 유도체 (500 mg, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 65:35, 32%)를 발생시켰다. 실릴에테르 (500 mg, 3.1 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시키고, 아세트산 (40 μL) 이어서, TBAF (THF 중 1 M, 3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 일반적인 워크-업 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/헥산 (1:1)/EtOAc 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 일차 알콜 (320 mg, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 65:35, 정량)을 제공하였다.
단계 2. 아지드 유도체 합성은 실시예 1의 단계 5와 유사하였다 (275 mg, 76%, 65:35 이성질체의 혼합물).
단계 3. 고리첨가 및 가수분해 반응은 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H). C23H18N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 439.2, 실측치: 439.3.
실시예 130: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00150
단계 1: 에테르 (120 mL) 중의 n-부틸리튬 (144 mL, 360 mmol, 헥산 중의 2.5 M)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2-브로모-6-메틸피리딘 (41.0 mL, 360 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서 디부틸 설파이드 (54.5 mL, 312 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (34.3 g, 180 mmol)를 합치고, 혼합물을 균질화될 때까지 5분 동안 교반하였다. 에테르 (240 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 상기로부터의 피리딘 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이 지점에서 에테르 (120 mL) 중의 아크릴레이트 (16.7 g, 120 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 14시간에 걸쳐 가온시켰다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 마이클 첨가 생성물을 갈색 오일 (16.44 g; 59%)로서 제공하였다.
단계 2: 단계 1 생성물 (16.44 g, 70.8 mmol), 소듐 클로라이드 (1.24 g, 21.2 mmol), 물 (1.42 mL), 및 DMSO (71 mL)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MTBE (500 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (4 x 400 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 3.0 M 메탄올 HCl (236 mL)에 용해시키고, 50℃에서 60 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 바이카르보네이트(들)로 서서히 켄칭시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 7.5% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일 (8.73 g; 59%)로서 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 디클로로메탄 (168 mL) 중의 단계 2 생성물 (8.73 g, 42.1 mmol)의 용액에 m-CPBA (19.9 g, 84.2 mmol, 물 중의 75%)를 고형물로서 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 유기층을 0.1 M NaOH 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 (84 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFAA (59 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화액으로 서서히 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 적색 오일 (5.55 g; 59%)로서 제공하였다.
단계 4: 단계 3 생성물 (5.55 g, 24.9 mmol), DPPA (6.42 g, 29.8 mmol), 및 톨루엔 (25 mL)의 혼합물에 DBU (4.46 mL, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일 (5.53 g; 89%)로서 제공하였다.
단계 5: 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고체 (33 mg, 24%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.32 (s, 6H). C24H23N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 131: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00151
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (s, 6H). C25H25N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 132: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00152
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H). C24H25FN7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 478.2, 실측치 478.2.
실시예 133: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00153
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). C23H21F2N7O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 466.2, 실측치 466.3.
실시예 134: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00154
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.7, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). C24H21FN8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 471.2, 실측치 471.2.
실시예 135: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(2-클로로-3-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00155
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.71 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). C24H21ClN8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 489.1, 실측치 489.2.
실시예 136: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노톨릴)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00156
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하여 73 mg의 황갈색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). C25H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 137: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( o -플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00157
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H). C23H22FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 448.2, 실측치 448.3.
실시예 138: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00158
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). C23H22FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 448.2, 실측치 448.3.
실시예 139: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00159
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (ddt, J = 11.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dtd, J = 10.1, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 3H), 1.41 (d, J = 1.4 Hz, 6H). C23H21F2N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 466.2, 실측치 466.3.
실시예 140: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00160
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). C23H21F2N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 466.2, 실측치 466.2.
실시예 141: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00161
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m,1), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). C24H24ClN7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 494.2, 실측치 494.2.
실시예 142: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-에톡시페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00162
3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산 (22 mg, 0.044 mmo)을 EtOH (1 mL)에 취하고, 과량의 EtONa를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새 교반한 후, 과량의 아세트산으로 켄칭시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2/MeOH, 100:0 내지 90:10) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 화합물 (14 mg, 60%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C26H26N8O3에 대한 MS [M-H]-, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 143: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-5-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00163
고리첨가 및 가수분해 반응을 각각 실시예 114 및 125에서와 같이 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). C25H24N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 144: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-에틸발레르산
Figure pct00164
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.75 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 6H). C26H26N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.3.
실시예 145: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸발레르산
Figure pct00165
단계 1: 메틸 시아노아세테이트 (24.8 g, 250 mmol), 2-부타논 (112 mL, 1.25 mol), 암모늄 아세테이트 (1.93 g, 25.0 mmol), 및 아세트산 (2.86 mL, 50.0 mmol)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 2-부타논을 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 MTBE에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 (aq)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일 (23.53 g; 61%)로서 제공하였다.
단계 2-5: 아지드를 실시예 130과 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일 (3.77 g, 25%, 4 단계).
단계 6: 표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하여 회백색 고체 (24 mg, 23%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50 (t, J = 8.0 Hz, 3H). C25H24FN8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 487.2, 실측치 487.3.
실시예 146: 3-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸발레르산
Figure pct00166
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.60 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C25H25N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 147: ( S )-3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸발레르산; 및
실시예 148: ( R )-3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸발레르산
Figure pct00167
단계 1: 실시예 145로부터 수득된 메틸 3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸발러레이트를 키랄 HPLC (AD-H; 에탄올 + 0.5% DEA/CO2)에 의해 분리하여 요망되는 키랄 에스테르를 백색 고체로서 제공하였다. 거울상이성질체 147A (170 mg, 45%) 및 거울상이성질체 148B (174 mg, 46%).
단계 2: 실시예 125와 유사한 거울상이성질체 에스테르 (147A 및 148B)의 가수분해는 표제 화합물 (실시예 147 및 148)을 생산시켰다.
실시예 147: 백색 고체 (86 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C25H22FN8O2에 대한 ESI MS [M-H]-, 계산치 485.2, 실측치 485.2.
실시예 148: 백색 고체 (89 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C25H22FN8O2에 대한 ESI MS [M-H]-, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 149: {1-[6-({4-[2-아미노-6-( m -시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세트산
Figure pct00168
단계 1: N2 하에 -78℃에서 Et2O (4.5 mL) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 5.4 mL, 13.5 mmol, 1.5 당량)의 용액에 2-브로모-6-메틸피리딘 (1.5 mL, 13.5 mmol, 1.5 당량)을 서서히 적가하였다. 별도의 플라스크에서, 디부틸 설파이드 (2.6 mL, 13.5 mmol, 1.5 당량)와 CuI (1.3 g, 6.8 mmol, 0.75 당량)를 N2 하에 합치고, 15분 동안 교반하고, 그 후, Et2O (11.3 mL)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, 2-브로모-6-메틸피리딘의 용액을 디부틸 설파이드 및 CuI를 함유하는 플라스크 내로 서서히 캐눌라 주입하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 시간 후, Et2O (9.0 mL) 중의 메틸 시아노사이클로부틸리덴아세테이트 (1.4 g, 9.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 20 h 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 EtOAc (560 mL)로 희석하고, 분리 깰때기에 옮겼다. 유기상을 수집하고, 수성상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:9 EtOAc:헥산→2:3 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 시아노[1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 (535 mg, 24% 수율)를 제공하였다.
단계 2: DMSO (2.2 mL, 1.0 M) 및 H2O (45 μL) 중의 메틸 시아노[1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 (535 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 NaCl (38 mg, 0.65 mmol, 0.3 당량)의 용액을 160℃로 3.5 h 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 MTBE (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0:1 EtOAc:헥산 → 2:3 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세토니트릴 (161 mg, 39% 수율)을 제공하였다.
메탄올 (2.9 mL, 0.3 M) 중의 3 M HCl 중 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세토니트릴 (161 mg, 0.86 mmol, 1.0 당량)의 용액을 60℃로 8.5 h 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 취하고, 1:1 H2O: 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 실온으로 냉각시키고 MTBE (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 MTBE (2 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:9 EtOAc:헥산 → 2:3 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 (148 mg, 78% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 CH2Cl2 (2.7 mL, 0.25 M) 중의 메틸 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 (148 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (154.9 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 그 후, 14 h 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 SiO2 상에 직접 로딩시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0:1 MeOH:CH2Cl2 → 1:9 MeOH:CH2Cl2)에 의해 정제하여 메틸 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 N-옥사이드 (157 mg, 99% 수율)를 제공하였다.
0℃에서 CH2Cl2 (1.3 mL, 0.5 M) 중의 메틸 [1-(6-메틸-2-피리딜)사이클로부틸]아세테이트 N-옥사이드 (157 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (940 μL, 6.6 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 6 h 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2.0 M Na2CO3 (5 mL)로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반시킨 후, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, H2O (10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0:1 MeOH:CH2Cl2 → 1:9 MeOH:CH2Cl2)에 의해 정제하여 메틸 {1-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세테이트 (128 mg, 82% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 톨루엔 (1.1 mL, 0.5 M) 중의 메틸 {1-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세테이트 (128 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (141 μL, 0.65 mmol, 1.2 당량), 이어서, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (98 μL, 0.65 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 4 h 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 SiO2 상에 직접 로딩시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0:1 EtOAc:헥산 → 3:7 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 {1-[6-(아지도메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세테이트 (101 mg, 72% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 표제 화합물을 실시예 130과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H). C25H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 150: {1-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H- 1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세트산
Figure pct00169
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 149와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H). C25H21FN8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 151: {1-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로부틸}아세트산
Figure pct00170
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 149와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H). C26H24N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 152: {3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]테트라하이드로푸르-3-일}아세트산
Figure pct00171
단계 1: CuI (8.57 g, 44.8 mmol, 1.5 당량)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 그 후, Bu2S (13.5 mL, 77.5 mmol, 2.6 당량)를 첨가하였다. 그 후, Et2O (70 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 별도의 플라스크에서, nBuLi (Et2O 중의 3.8 M, 89.5 mmol, 3.0 당량)를 -78℃로 냉각하였다. 그 후, 브로모피콜린 (10.2 mL, 89.5 mmol, 3.0 당량)을 순수하게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 캐눌라를 통해 CuI/Bu2S를 함유하는 플라스크에 옮겼다. 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, Et2O (37.5 mL, 0.8 M) 중의 마이클 억셉터 (5 g, 29.9 mmol, 1.0 당량) 용액을 캐눌라를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 20 h 동안 교반하였다. 20 h 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 공기를 반응 혼합물을 통해 6 h 동안 버블링시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (2x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 (헥산 → 80% 헥산/EtOAc → 100% EtOAc) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일 (488 mg, 6% 수율)로서 제공하였다.
단계 2: DMSO/H2O (100:1, 3.75 mL, 0.5 M) 중의 에스테르 (488 mg, 1.88 mmol, 1.0 당량)와 NaCl (33 mg, 0.56 mmol, 0.3 당량)의 혼합물을 160℃로 6 h 동안 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc (1:1, 10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3: 단계 2에서 수득된 미정제 잔류물을 MeOH (2.04 mL) 중의 3 N HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 취하고, NaHCO3 포화 수용액 (3x)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (72.8 mg, 2 단계에 걸쳐 16% 수율)을 제공하였다.
단계 4: CH2Cl2 (0.31 mL, 1 M) 중의 피리딘 (72.8 mg, 0.309 mmol, 1.0 당량)의 빙냉 용액에 mCPBA (89 mg, 0.387 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 K2CO3로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 단계 5에 직접 사용하였다.
단계 5: CH2Cl2 (0.31 mL) 중의 단계 4에서 수득된 미정제 생성물의 용액에 TFAA (0.15 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 8 h 동안 교반하였다. TFA 에스테르로의 전환 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 CH2Cl2 (0.31 mL)에 재용해시키고, Na2CO3 (2M, 0.31 mL)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (55 mg, 2 단계에 걸쳐 70% 수율)을 제공하였다.
단계 6: 실온에서 PhMe (0.23 mL, 0.9 M) 중의 알콜 (55.0 mg, 0.219 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DPPA (0.06 mL, 0.263 mmol, 1.2 당량), 이어서, DBU (0.04 mL, 0.263 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 그 후, 40℃에서 4 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 연한 무색 오일 (31.6 mg, 52% 수율)로서 제공하였다.
단계 7 및 8: 실시예 130과 유사하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 4H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.73 min LC-MS, 방법 A, C25H23N8O3에 있어서 ESI MS [M-H+]-, 계산치 483.2, 실측치 483.3.
실시예 153: {3-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]테트라하이드로푸르-3-일}아세트산
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 152와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 ? 5.59 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.73 min LC-MS, 방법 A, C25H22FN8O3에 있어서 ESI MS [M-H+]-, 계산치 501.2, 실측치 501.3.
실시예 154: {4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]테트라하이드로-2H-피란-4-일}아세트산
Figure pct00173
표제 화합물을 실시예 152와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.76 min LC-MS, 방법 A, C26H25N8O3에 있어서 ESI MS [M-H+]-, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 155: {4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]테트라하이드로-2H-피란-4-일}아세트산
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 152와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.76 min LC-MS, 방법 A, C26H24FN8O3에 있어서 ESI MS [M-H+]-, 계산치 515.2, 실측치 515.3.
실시예 156: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00175
단계 1. (6-브로모-피리딘-2-일)메탄올(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0 equiv.) 및 이미다졸(29.9 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)을 CH2Cl2(800 ml, 0.5 M)에서 조합하였다. TBSCl(66.3 g, 439 mmol, 1.1 equiv.)을 0℃에서 용액에 나누어 첨가하였고, 이는 백색 침전물을 즉시 형성하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하고, 이 시점에서 출발 물질 소비를 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하여 이미다졸륨 클로라이드를 제거하고, 고체를 CH2Cl2의 단일 부분(100 ml)으로 세척하였다. 메탄올(100 ml)을 여과액에 첨가하고, 이를 묽은 탁한 오일로 농축시켰고, 이 중 더 많은 염이 농축 동안 침전되었다. 이러한 미정제 혼합물을 750 ml의 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 3-인치 플러그의 실리카겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 묽은 오일(121.5 g, 100.8% 수율)로 농축시켰다.
단계 2. 디사이클로헤실아민(9.08 ml, 9.95 g, 54.9 mmol, 1.3 equiv.)을 화염-건조된 2-목 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100 ml의 무수 톨루엔으로 희석시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, n-BuLi(20.76 ml, 헥산 중 2.5 M, 1.23 equiv.)를 적가하고, 반응물을 상기 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 메틸 이소부티레이트(5.40 ml, 4.80 g, 46.84 mmol, 1.11 equiv.)를 20-30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 단계에서의 느린 첨가는 이소부티레이트의 자가-응축을 피하는데 중요하다. 용액을 추가 30분 동안 교반한 후, 1분에 걸쳐 출발 브로모피리딘(12.76 g [약 11 ml], 42.2 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 피리딘의 첨가시 용액은 짙은 적색을 띤 갈색이 된다. 이러한 첨가 후, 반응 플라스크를 비우고, 질소로 3회 다시 채웠다. Hartwig prep.은 연장된(약 1-2분) 기간의 진공을 권장한다. 이러한 단계 후, 브로모(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐(I) 이량체[P(tBu)3Pd(μ-Br)]2를 질소 스트림 하에서 첨가하고(24.8 mg, 0.032 mmol, .00076 equiv.), 그 후 반응물을 밀봉시키고, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 추가 충전량의 촉매(27.6 mg, .036 mmol, .00084 equiv.)를 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 출발 브로마이드의 불완전한 전환이 있었으므로, 추가 충전량의 촉매(27.6 mg)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 불완전한 전환 및 추가 14시간. 메틸 3차-부틸 에테르(100 ml)로 희석시킨 후, 1.0 N 수성 HCl(70 ml)을 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 수성층을 생성된 2상 용액으로부터 제거하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5-20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 담황색 오일(9.64 g, 29.85 mmol, 71% 수율)을 생성시켰다.
주: 더 큰 규모(약 100 mmol)에서, 첨가 깔때기를 이용하여 메틸 이소부티레이트의 적가를 시도하였다. 첨가 깔때기의 가장 느린 첨가 속도가 상기 상황에 대해서는 너무 빠르므로 상기 규모에서 순수한 이소부티레이트의 첨가는 문제가 되었다. 이소부티레이트의 너무 빠른 첨가는 LiBH 4 환원 단계 후에 컬럼 크로마토그래피에 의해서만 분리될 수 있는 부산물 A(하기 제시됨)의 형성을 발생시킨다.
Figure pct00176
단계 3. 피리딜 에스테르 출발 물질(9.64 g, 29.85 mmol, 1.0 equiv)을 60 ml의 무수 THF(0.5M)에 넣고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(57.7 ml, THF 중 2.0 M, 115.4 mmol, 4 equiv)를 첨가 깔때기에 의해 적가하고, 그 후 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 6시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 완료시, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl의 적가에 의해 켄칭시켰다. 염 형성이 반응 혼합물의 교반을 방해하는 경우에 물을 간헐적으로 첨가하였다. 남아 있는 보로하이드라이드의 완전한 켄칭시, 반응물을 물로 희석시켜 임의의 염을 완전히 용해시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 오일을 실리카 컬럼 상에 습윤 로딩하고, 5-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 크로마토그래피하였다. 7.2 그램의 투명한 오일(84% 수율)을 분리하였다.
단계 4. 실온에서 CH2Cl2(155 ml, 0.25 M) 중 알콜 출발 물질(11.5 g, 38.8 mmol, 1.0 equiv.)에 데스 마틴 페리오디난(18.16 g, 42.68 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 반응은 15분 후에 완료되었다. 완료되면, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 200 ml의 포화 소듐 바이카르보네이트 및 포화 소듐 티오설페이트의 1:1 혼합물을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 25℃로 가온시, 바이카르보네이트의 양성자화로 인해 가벼운 배출-가스가 발생하며 - 이러한 가스 방출은 유의한 양의 아세트산 부산물이 켄칭되기 전에 반응물이 강하게 흔들리는 경우에 격렬하게 발생할 것이다. 아세트산의 완전한 중화시, 유기층을 분리시키고, 수성층을 또 다른 부분의 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합친 유기상을 포화 NaHCO3로 1회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 농축시켰다. 농축시, 미정제 반응 오일에서 염이 형성된다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 용액으로 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 담황색 오일(10.88 g, 96% 수율)로 농축시켰다.
단계 5. 트리에틸 포스포노아세테이트(4.15 ml, 4.69 g, 20.9 mmol, 1.1 equiv.)를 THF(69 ml, 0.3 M)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. NaH(836 mg, 20.9 mmol, 1.1 equiv., 광유 중 60%)를 생성된 용액에 조심스럽게 나누어 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하여 포스포노아세테이트를 완전히 탈양성자화시켰다. 이후, 출발 알데하이드(5.59 g, 19.0 mmol)를 THF(19 ml, 1.0 M) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새(약 14시간) 교반하였다. 반응 완료시, 반응물을 셀라이트로 직접 농축시키고, 실리카겔(0-20% 에틸 아세테이트/헥산)과 함께 컬럼 처리하였다. 6.91 g의 투명한 오일(100% 수율)을 분리하였다.
단계 6. 카본 상 팔라듐(10 wt%, 689 mg, 10 wt% equiv.)을 교반 막대가 장비된 100-ml 플라스크에 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소 가스로 3회 다시 채운 후, 메탄올(0.5M, 38 ml)의 용액 중 출발 물질(6.89 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 용액에 10분 동안 수소 가스를 살포한 후, 4시간 동안 H2 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS(SM 이온 m/z 364, 생성물 m/z 366)에 의해 모니터링하였다. LCMS에 의해 새로운 피크 또는 TLC에 의해 새로운 스폿이 관찰되지 않았으므로, 반응 진행을 모니터링하기 위해 LCMS 또는 HNMR이 필요하다. 출발 물질의 완전한 소비시, 반응물을 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 이를 이후 메탄올:CH2Cl2의 1:1 용액으로 헹구었다. 이후, 용액을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. 출발 물질(6.94 g, 19.0 mmol, 1.0 equiv.)을 THF(19 ml, 1.0 M)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(19.0 ml, THF 중 1.0 M, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 이내에 전환이 완료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 직접 로딩하고, 컬럼(0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 처리하여 4.46 그램의 투명한 오일(94% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
단계 7. 출발 알콜(4.46 g, 17.77 mmol, 1.0 equiv.)을 톨루엔(23.3 ml, 0.8 M)에 용해시켰다. 이러한 용액에 디페닐포스포릴 아지드(4.62 ml, 5.87 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가한 후, DBU(3.21 ml, 3.25 g, 21.32 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가하였다. DBU의 완전한 첨가 몇 초 후에 생성된 용액은 즉시 흐려졌고, 적당한 발열이 동반되었다. 이러한 발열은 소규모에서는 허용되나, 대규모에서는 안전성 우려가 있을 수 있으며 - 대규모의 DPPA 및 DBU의 첨가 전에 반응 용액을 0℃로 냉각시키는 것이 권장된다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 피리딜 포스페이트 에스테르의 완전한 소비시 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카겔(10% 에틸 아세테이트/헥산, 동용매) 상에서 컬럼 처리하여 투명한 묽은 오일로서 4.77 g의 생성물 아지드(97% 수율)를 생성시켰다.
단계 8. 둥근 바닥 플라스크에 아지드(414 mg, 1.5 mmol), 알킨(375 mg, 1.5 mmol), CuSO4.5H2O(19 mg, 5 %mol) 및 소듐 아스코르베이트(59 mg, 20%mol)를 충전하였다. 3차-부탄올 및 물의 2:1 혼합물(mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. LCMS에 의해 판단된 출발 물질의 완전한 소비 후(2시간), 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100%)로 정제하여, 담황색 고체로서 97% 수율로 요망되는 부가물(750 mg)을 생성시켰다. 단계 a로부터의 에스테르(750 mg, 1.46 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 강하게 교반하였다. 이후, 리튬 하이드록사이드(1M, 3.0 mL)의 용액을 첨가하고, 출발 에스테르의 완전한 소비 때까지(12시간) 혼합물을 35℃에서 강하게 교반하였다. 매질을 실온으로 냉각시키고, 과량의 아세트산(0.6 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 10분 동안 교반 후, 실리카(15 그램)를 첨가하고, 반응물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 0 내지 100% 중 CH2Cl2/0.1% 아세트산)로 정제하여 백색 고체로서 73% 수율로 요망되는 산(530 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88?7.84 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 1.34 (s, 6H). C26H26N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 499.2, 실측치 499.3
실시예 157: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). C25H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 469.2, 실측치 469.3
실시예 158: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노톨릴)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산.
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하여 65 mg의 황갈색 고체를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.93 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.73 (m, 2 H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.28 - 1.20 (m, 6 H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.2.
실시예 159: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-플루오로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00179
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 1.87 (brs, 4H), 1.21 (s, 6H). C25H23FN8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 487.2, 실측치 487.3
실시예 160: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.96 (d, J = 1.0 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H). C24H23Cl2N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 512.1, 실측치 512.2.
실시예 161: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.34 (s, 6H). C25H26ClN7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 508.2, 실측치 508.2.
실시예 162: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 156과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.24 (s, 6H). C25H25FN7O3에 대한 ESI MS [M-H]-, 계산치 490.2, 실측치 490.2.
실시예 163: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-에톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸발레르산
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예 142와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). C27H28N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 513.2, 실측치 513.3
실시예 164: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로헥산카르복실산
실시예 165: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로헥산카르복실산
Figure pct00184
단계 1: 9:1의 디옥산/H2O(18 mL, 0.2 M) 중 2-브로모-6-({[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}메틸)피리딘(1.1 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv), 4-에톡시카르보닐-1-사이클로헥세닐보론산(1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 equiv), 및 K2CO3(1.2 g, 10.7 mmol, 3.0 equiv)의 용액에 10분 동안 N2를 살포하였다. 이 시간 후, Pd(PPh3)4(206 mg, 0.18 mmol, 0.05 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮기고, H2O(40 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(0:1 EtOAc:헥산 → 3:17 EtOAc:헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(590 mg, 44% 수율)을 생성시켰다.
단계 2: 에탄올(5.2 mL, 0.3 M) 중 상기 생성물(590 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 5분 동안 N2로 퍼징시킨 후, PtO2(36 mg, 0.16 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 H2 대기(풍선) 하에서 수소화시켰다. 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(2 x 10 mL)로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(0:1 EtOAc:헥산 → 1:9 EtOAc:헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(270 mg, 46% 수율)을 생성시켰다.
단계 3: 단계 2로부터의 TBS 보호된 화합물(270 mg, 0.71 mmol, 1.0 equiv)을 THF 중 1.0 M TBAF(1.4 mL, 1.4 mmol, 2.0 equiv)에 취하고, 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 SiO2에 직접 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산→1:0 EtOAc:헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 에틸 4-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]사이클로헥산카르복실레이트(156 mg, 83% 수율)를 생성시켰다.
단계 4: 톨루엔(1.2 mL, 0.5 M) 중 에틸 4-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]사이클로헥산카르복실레이트(156 mg, 0.59 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(150 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.), 및 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(110 μL, 0.71 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 SiO2에 직접 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(1:9 EtOAc:헥산→3:7 EtOAc:헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 에틸 4-[6-(아지도메틸)-2-피리딜]사이클로헥산카르복실레이트(120 mg, 71% 수율)를 생성시켰다.
단계 5: 표적 화합물을 실시예 125와 유사한 방식으로 제조하고, 시스/트랜스 이성질체를 역상 HPLC로 분리하였다. 첫 번째로 용리된 화합물을 트랜스 이성질체로 임의로 지정하였고, 두 번째로 용리된 화합물을 시스 이성질체로 지정하였다.
Figure pct00185
실시예 164: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.68 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.74 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.60 (tt, J = 24.6, 12.6 Hz, 4H). C26H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 481.2, 실측치 481.3.
Figure pct00186
실시예 165: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.70 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.70 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H). C26H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 481.2, 실측치 481.3.
실시예 166: 4-{1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸}사이클로헥산카르복실산
Figure pct00187
단계 1: 10 mL의 CH2Cl2 중 사이클로헥실카르복실산 유도체(950 mg, 5.1 mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드(0.48 mL, 5.61 mmol)를 적가한 후, 1 점적의 DMF를 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 산-클로라이드를 아실화 반응에 사용하였다. 별도의 플라스크에서, 2.5M nBuLi(2.8 mL, 6.96 mmol)를 22 mL의 THF 중 브로모피리딘 유도체(2.0 g 6.63 mmol)의 저온의 -78℃ 용액에 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 이후, 7 mL의 THF 중 CuCN(653.5 mg, 7.3 mmol) 및 LiCl(619 mg, 14.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 -78℃에서 상기 제조된 산-클로라이드의 5 mL THF 용액을 적가하였다. 이후, 반응물을 3시간에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 반응을 NH4Cl로 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 푸울링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 요망되는 생성물(500 mg, 25%)을 생성시켰다.
단계 2: 건조 바이알에서, KOtBu(172 mg, 1.53 mmol)를 3.5 mL의 건조 THF에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(548 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 황색 반응 혼합물에 0℃에서 단계 1로부터 획득된 1 mL의 THF 용액 케톤(500 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 반응을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 푸울링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 요망되는 생성물(276 mg, 55%)을 생성시켰다.
단계 3: 단계 2로부터의 알켄(276 mg, 0.7 mmol)을 MeOH에 용해시키고, 2 점적의 HOAc를 첨가하였다. 용액을 N2로 플러싱시키고, PtO2(16 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉시키고, H2로 퍼징시키고, 1시간 동안 1 atm의 H2 압력하에서 실온에서 교반하였다. Pt-촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 3 mL의 THF에 재용해시키고, 0.8 mL의 1M TBAF를 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 요망되는 알콜(126 mg, 2 단계에서 70%)을 획득하였다.
단계 4: ClCH2CH2Cl(1 mL) 중 단계 3 생성물(133 mg, 0.5 mmol), DPPA(0.13 mL, 0.58 mmol)의 혼합물에 DBU(0.087 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 요망되는 아지드(124 mg; 82%)를 생성시켰다.
단계 5: 표제 화합물을 실시예 125와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 - 11.82 (m, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.57 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.72 (m, 2H). C28H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 509.2, 실측치 509.3.
실시예 167: 메틸 4-{(R)-1-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]에틸}사이클로헥산카르복실레이트
실시예 168: 메틸 4-{(S)-1-[6-(하이드록시메틸)-2-피리딜]에틸}사이클로헥산카르복실레이트
Figure pct00188
단계 1: 2개의 거울상이성질체를 키랄 AD-H 컬럼(L = 250 mm, ID = 30 mm, 입자 크기 5 μm)을 이용하여 분리하였다. 이동상: MeOH/CO2. 유량(g/min): 80. 공용매 유량(mL/min): 10.4. 거울상이성질체 1: 수율 = 37%; ee = 98%; 거울상이성질체 2: 수율 = 38%; ee = 99%. 절대 입체화학을 임의로 지정하였다.
실시예 169: 4-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]사이클로헥산카르복실산
Figure pct00189
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 - 0.80 (m, 1H). C29H30N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 539.2, 실측치 539.3.
실시예 170: 4-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]사이클로헥산카르복실산
Figure pct00190
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.59 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 6H), 0.99 - 0.74 (m, 2H). C29H31N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 539.2, 실측치 539.3.
실시예 171: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로펜탄카르복실산
Figure pct00191
단계 1: 브로모피리딘 유도체(2.22 g, 7.3 mmol)를 THF(7.3 ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각된 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 3.52 ml, 8.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 트리메틸보레이트(0.68 ml, 8.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 미정제 생성물(7.3 mmol)을 톨루엔(3.0 ml)에 용해시켰다. 트리플레이트 유도체(200 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 2분 동안 질소를 살포하여 용액을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(13.0 mg, 0.011 mmol) 및 Na2CO3(2M aq., 0.44 ml, 0.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소하에서 밀봉시키고, 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 정제 없이 추가로 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 미정제 생성물(7.4 mmol)을 THF(7.4 ml)에 용해시키고, TBAF(THF 중 1.0 M, 7.4 ml, 7.4 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 셀라이트로 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 10% 내지 20%)로 정제하였다. 수율: 253 mg(14%, 3 단계).
단계 4: 단계 3에서 분리된 벤질 알콜(294 mg, 1.19 mmol)을 메탄올(12 ml) 중 PtO2(27 mg, 0.12 mmol)와 조합하고, 생성된 용액에 5분 동안 수소를 살포하였다. 반응물을 밀봉시키고, 3시간 동안 강하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 상에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 10% 내지 50%)로 정제하였다. 수율: 198 mg, (67%).
단계 5: 단계 4로부터의 벤질 알콜 생성물(198.2 mg, 0.80 mmol)을 톨루엔(1.0 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, DPPA(0.21 ml, 0.96 mmol) 및 DBU(0.15 ml, 0.96 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 수집하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 0% 내지 20%)로 정제하였다. 수율: 207 mg(95%).
단계 6: 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 0.5H) 8.70 (s, 0.5H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.5H), 5.70-5.57 (m, 2H), 5.37 (brs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 7.1, 7.1 7.1 Hz, 0.5H), 2.90 (ddd, J = 9.3, 9.3, 9.3 Hz, 0.5H), 2.36-1.75 (m, 5H). C25H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 172: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로펜탄카르복실산
Figure pct00192
단계 1. 탈기된 톨루엔(4.5 mL) 및 소듐 카르보네이트(2 M, 1.2 mL) 중 보로네이트(830 mg, 1.95 mmol), 비닐 트리플레이트(위치-이성질체의 1:1 혼합물, 432 mg, 1.5 mmol), 팔라듐 테트라키스(69 mg, 4 mol%)의 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 통상적인 워크-업 및 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20) 후, 커플링된 생성물을 획득하였다(366 mg, 68%). 생성물(366 mg, 1.0 mmol)을 THF(2 mL)에 용해시키고, 아세트산(10 μL)을 첨가한 후, TBAF(THF 중 1 M, 1.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 통상적인 워크-업 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 90:10 내지 50:50)로 정제하여, 일차 알콜(171 mg, 69%)을 생성시켰다.
단계 2. 알켄 혼합물(170 mg, 0.69 mmol)을 탈기된 EtOH(2 mL) 및 AcOH(30 μL)에 취하였다. PtO2(5 mg)를 첨가하고, 현탁액을 H2 대기에 두었다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 증발 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 90:10 내지 50:50)로 정제하여, 환원된 사이클로펜탄(77 mg, 45%)을 생성시켰다. 아지드화 단계를 실시예 79에 따라 수행하여 요망되는 아지드 유도체(82 mg, 96%)를 생성시켰다.
단계 3. 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 부분입체 이성질체의 95:5 혼합물로서 표제 화합물을 생성시켰다. 작은 이성질체는 본원에 기재하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 4H). C25H22N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 173: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-하이드록시사이클로펜탄카르복실산
Figure pct00193
단계 1. n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.2 mL, 3 mmol)를 THF(5 mL) 중 브로마이드(903 mg, 3 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 용액 케톤(460 μL, 3 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 후, 반응을 NH4Cl(sat.)로 켄칭시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 95:5 내지 85:15)하여 3차 알콜(680 mg, 60%)을 생성시켰다.
실릴에테르(680 mg, 1.8 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시키고, 아세트산(20 μL)을 첨가한 후, TBAF(THF 중 1 M, 2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 통상적인 워크-업 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산(1:1)/EtOAc 95:5 내지 70:30)로 정제하여, 일차 알콜(274 mg, 57%)을 생성시켰다.
단계 2. 이러한 단계를 실시예 172에 따라 수행하여 표적화된 아지드(281 mg, 94%)를 생성시켰다.
단계 3. 고리첨가를 실시예 1의 단계 6 및 실시예 125와 유사한 이후의 에스테르의 가수분해와 유사한 방식으로 수행하여 부분입체 이성질체의 3:1 혼합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.79 (s, 0.25H, 부 dia), 8.65 (s, 0.75H, 주 dia), 8.57 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H, 부 dia), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H, 주 dia), 6.52 (brs, 0.5H, 부 dia), 6.32 (brs, 1.5H, 주 dia), 5.85 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 0.25H, 부 dia), 3.18 - 3.08 (m, 0.75H, 주 dia), 2.64 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H). C25H22N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.3.
실시예 174: 3-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-하이드록시사이클로부탄카르복실산
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 173과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 2H). C24H20N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 175: {4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-하이드록시-1-피페리딜}아세트산
Figure pct00195
단계 1. n-BuLi(헥산 중 2.5M, 2.1 mL, 5.5 mmol)를 THF(10 mL) 중 브로마이드(1.5 g, 5 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(5 mL) 중 용액 케톤(996 mg, 5 mmol)을 적가하였다. 추가 1시간 후, 반응을 NH4Cl(sat.)로 켄칭시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산 /EtOAc 95:5 내지 80:20)하여 3차 알콜(1.3 g, 62%)을 생성시켰다.
실릴에테르(1.3 g, 3.1 mmol)를 THF(6 mL)에 용해시키고, 아세트산(40 μL)을 첨가한 후, TBAF(THF 중 1 M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 통상적인 워크-업 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산(1:1)/EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여, 일차 알콜(850 mg, 89%)을 생성시켰다.
단계 2. 이러한 단계를 실시예 172에 따라 수행하여 표적화된 아지드(790 mg, 87%)를 생성시켰다.
단계 3. tBuOH/H2O(2/1, 1 mL) 중 알킨(66 mg, 0.3 mmol) 및 아지드(100 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 CuSO4(2.4 mg) 및 소듐 아스코르베이트(12 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카에 직접 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여, 고리화 부가물(160 mg, 96%)을 생성시켰다. Boc 보호된 아민(78 mg)을 TFA(0.2 mL)에 취하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질의 증발은 아민 TFA 염(77 mg, quant.)을 생성시켰다.
단계 4. 아민 TFA 염(77 mg)을 THF(1 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0. 3mL)을 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트(60 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산/EtOAc 95:5 내지 60:40)로 정제하여, 알킬화된 아민(74 mg, quant)을 전달하였다. 이에 따라 획득된 에스테르(65 mg)를 THF(1.5 mL)에 용해시키고, LiOH(1M, 0.4 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 40℃에서 강한 교반 후, 아세트산(0.2 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 미정제물을 컬럼 정제(CH2Cl2/MeOH 100:0 내지 70:30)를 위해 실리카 상에 직접 취하여, 표적화된 산(70 mg, 98%)을 전달하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.18 - 2.90 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.7 Hz, 2H). C26H25N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 512.5, 실측치: 512.3.
실시예 176: {4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-1-피페리딜}아세트산
Figure pct00196
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (d, J = 36.7 Hz, 5H), 2.15 (q, J = 15.6, 13.3 Hz, 5H); C26H25N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 177: [6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜아미노]아세트산
Figure pct00197
단계 1: 메틸렌 클로라이드(8 ml) 중 아미노피리딘(604 mg, 4.06 mmol) 및 이미다졸(332.3 mg, 4.88 mmol)의 용액에 TBSCl(736.9 mg, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 20 내지 40%)로 정제하였다. 생성된 백색 결정성 고체를 100% 수율을 가정하여 다음 단계로 옮겼다.
단계 2: 단계 1로부터의 미정제 TBS 보호된 생성물(4.06 mmol)을 압력-방출 격막이 장착된 바이알에 넣고, 여기에 K2CO3(673 mg, 4.87 mmol) 및 아세톤(3.2 ml)을 첨가하였다. 메틸 브로모아세테이트(384 μl, 4.06 mmol)를 첨가하고, 용액을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 메틸 브로모아세테이트의 추가 부분(192 μl, 2.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 22시간 동안 가열하였다. 완료되면, 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 셀라이트 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 0% 내지 10%)로 정제하였다. 수율: 100.1 mg(8%, 2 단계).
단계 3: 단계 2로부터의 아릴 글리신 생성물(100.1 mg, 0.32 mmol)을 THF(0.33 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1.0 M, 0.33 ml)를 한번에 첨가하고, 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이후, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
단계 4: 단계 3으로부터의 미정제 알콜 생성물(0.32 mmol)을 메틸렌 클로라이드(0.4 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DPPA(84.5 μl, 0.39 mmol) 및 DBU(58.8 μl, 0.39 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀라이트 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 0% 내지 30%)로 정제하였다. 수율: 37.2 mg, (52%, 2 단계).
단계 5: 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H). C21H17N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 428.2, 실측치 428.2
실시예 178: 2-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜아미노]-2-메틸프로피온산
Figure pct00198
단계 1: 출발 아미노피리딘 유도체(520 mg, 4.2 mmol)를 아세톤(8.4 ml)에 용해시켰다. 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 반수화물(1.17 g, 6.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 분말화된 KOH(939 mg, 16.8 mmol)를 저온 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 동안 실온에서 16시간 교반하였다. 반응을 2 ml의 AcOH로 켄칭시키고, 농축시키고, 메탄올에 재구성시켰다. 용액을 여과시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 황색 오일로서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드 구배 0% 내지 10%)로 정제하였다.
단계 2: 생성된 카르복실산(457 mg, 1.41 mmol)을 메틸렌 클로라이드(5.6 ml) 및 메탄올(1.4 ml)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴디아조메탄(1.75 ml, 3.5 mmol)을 저온 용액에 적가하였다. 완전한 첨가시, 반응을 AcOH로 켄칭시키고, 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 재용해시킨 후, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 5% 내지 10%)로 정제하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 카르복실레이트 에스테르(206 mg, 0.61 mmol)를 THF(6.1 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1.0M, 0.61 ml, 0.61 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 동안 교반 후, 반응을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
단계 4: 단계 3으로부터의 벤질 알콜(136 mg, 0.61 mmol)을 메틸렌 클로라이드(6.1 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DPPA(158 μl, 0.72 mmol) 및 DBU(110 μl, 0.72 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 40℃로 가온시켰다. 24시간 후, 반응물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배 0% 내지 30%)로 정제하였다.
단계 5: 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, 1.49 (s, 6H). C23H21N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 456.2, 실측치 456.3
실시예 179: (S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00199
단계 1. 브로마이드(2.33 g, 7.75 mmol) 및 아민(2.0 g, 15.5 mmol)과 CuI(296 mg, 20 mol%) 및 K2CO3(2.14 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 DMF(7.8 mL)에 취했다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰고, 이 시점에서 메틸 아이오다이드(965 μL, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 통상적인 워크-업(H2O/EtOAc) 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 90:10 내지 80:20)로 정제하여, 커플링된 생성물(1.65 g, 61%)을 전달하였다.
상기로부터의 생성물(1.65 g, 4.7 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시키고, 아세트산(40 μL)을 첨가한 후, TBAF(THF 중 1 M, 6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 통상적인 워크-업 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산(1:1)/EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여, 일차 알콜(730 mg, 66%)을 생성시켰다.
단계 2. 아지드 유도체를 상기 알콜 유도체(380mg, 1.6 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 5와 같이 합성하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 생성물(330 mg, 79%)을 전달하였다.
단계 3. (S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실레이트를 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H). C25H23N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 482.2, 실측치 482.3.
단계 4. THF(1 mL) 중 (S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실레이트(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 LiOH의 수용액(0.35 mL, 1M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 강하게 교반하였다. 이후, 이를 아세트산(과량)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 실리카 상에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표적화된 산(40 mg, 52%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치 468.3.
실시예 180: (R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실레이트
Figure pct00200
표제 화합물을 실시예 179와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H). C25H23N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 482.4, 실측치 482.3.
실시예 181: (R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 179와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치 468.3.
실시예 182: (R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00202
표제 화합물을 실시예 179와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.93 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 2H), 5.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 3H). C25H23N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 498.2, 실측치 498.4.
실시예 183: 4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-모르폴린카르복실산
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 179와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H). C24H21N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 484.2, 실측치: 484.3.
실시예 184: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00204
단계 1. 탈기된 tBuOH(12 mL) 중 아민(690 mg, 6 mmol), 브로마이드(1.51 g, 5 mmol), Cs2CO3(2.44 g, 7.5 mmol), BrettPhosPd G3(180 mg, 4 mol%) 및 BrettPhos(107 mg, 4 mol%)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF(3 mL) 및 이후 MeI(373 μL, 6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 통상적인 워크-업 및 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 95:5 내지 85:15) 후에 커플링된 생성물(180 mg, 10%)을 생성시켰다.
실릴에테르(180 mg, 0.5 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, 아세트산(10 μL)을 첨가한 후 TBAF(THF 중 1 M, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 통상적인 워크-업 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산(1:1)/EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여, 일차 알콜(108 mg, quant.)을 생성시켰다.
단계 2. 아지드 유도체를 상기 알콜(90 mg, 68%)을 이용하여 실시예 1의 단계 5와 같이 합성하였다.
단계 3. 메틸 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-아제티딘카르복실레이트를 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd. J = 7.8 , 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치: 468.2.
단계 4. 메틸 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-아제티딘카르복실레이트를 LiOH를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.48 (tt, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H). C23H19N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 454.2, 실측치: 454.3.
실시예 185: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00205
표제 화합물을 실시예 184와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.4, 실측치: 468.3.
실시예 186: (R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00206
표제 화합물을 실시예 184와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치: 468.3.
실시예 187: (S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 184와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). C24H21N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치: 468.3.
실시예 188: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-피페리딘카르복실산
Figure pct00208
단계 1: 톨루엔(2.5 mL) 중 브로모피리딘 유도체(1.51 g, 5.00 mmol), 및 메틸 피페리딘-3-카르복실레이트(1.07 g, 7.50 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 투명한 오일로서 요망되는 생성물(481 mg; 26%)을 생성시켰다.
단계 2: 0℃에서 THF(2.9 mL) 중 단계 1 생성물(481 mg, 1.32 mmol)의 용액에 TBAF(1.45 mL, 1.45 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 요망되는 생성물을 생성시켰다.
단계 3: CH2Cl2(1.3 mL) 중 단계 2 생성물 및 DPPA(341 μL, 1.58 mmol)의 용액에 DBU(236 μL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 무색 오일로서 요망되는 생성물(144 mg; 40%, 2 단계)을 생성시켰다.
단계 4: 생성물을 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다: 황색 고체(12 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). C25H24N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 482.2, 실측치 482.3
실시예 189: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00209
단계 1-3: 아지드를 실시예 188과 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일(154 mg, 11%, 3 단계).
단계 4: 생성물을 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다: 황색 고체 (12 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 11.4 Hz, 2H). C25H24N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 482.2, 실측치 482.3.
실시예 190: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피페리딘카르복실산
Figure pct00210
단계 1: 질소 대기하에서, 브로모피리딘 유도체(3.02 g, 10.0 mmol), 피페콜산(2.58 g, 20.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(380 mg, 2.00 mmol), K2CO3(2.74 g, 20.0 mmol), 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드를 적가하고, 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 유기상을 염수(4 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 투명 오일로서 요망되는 생성물(778 mg; 21%)을 생성시켰다.
단계 2-3: 아지드를 실시예 188과 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일(354 mg, 60% (2 단계)).
단계 4: 생성물을 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다: 황색 고체(40 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H). C25H24N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 482.2, 실측치 482.3.
실시예 191: {1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-피페리딜}아세트산
Figure pct00211
단계 1: 브로모피리딘 유도체(1.88 g, 10.0 mmol), 메틸 4-피페리딜아세테이트(1.57 g, 10.0 mmol), 디이소프로필에틸아민(2.61 mL, 15.0 mmol), 및 톨루엔의 혼합물을 2일 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 요망되는 생성물을 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 아지드를 실시예 188과 유사한 방식으로 합성하여, 황색 오일로서 생성물(284 mg, 10%, 2 단계)을 획득하였다.
단계 3: 생성물을 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다: 백색 고체(92 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H). C26H26N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 496.2, 실측치 496.4.
실시예 192: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-메틸-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 191과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 3H). C26H26N9O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 193: {4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-1-피페라지닐}아세트산
Figure pct00213
단계 1: 톨루엔(32 ml) 중 브로모피리딘(3.0 g, 16.0 mmol), 1-Boc-피페라진(2.48 g, 13.3 mmol)의 용액에 KOtBu(2.24 g, 20.0 mmol)를 첨가한 후, 라세미 BINAP(165.6 mg, 0.266 mmol), 및 Pd(OAc)2(29.9 mg, .133 mmol)를 첨가하였다. 용액에 1분 동안 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 용액을 셀라이트 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/[1:1 헥산:CH2Cl2] 구배 10% 내지 50%)로 정제하였다.
단계 2: 생성된 벤질 알콜(1.0 g, 3.4 mmol)을 톨루엔(4.3 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, DPPA(0.89 ml, 4.1 mmol) 및 DBU(0.62 ml, 4.1 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 35℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 수집하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
단계 3: 생성된 벤질 아지드(79.5 mg, 0.25 mmol), 아릴 알킨(55.1 mg, 0.25 mmol), CuSO4 펜타수화물(6.2 mg, 0.025 mmol) 및 Na 아스코르베이트(10 mg, 0.05 mmol)를 2:1의 t-BuOH/H2O(1.0 ml) 및 메틸렌 클로라이드(0.5 ml)에서 조합하였다. 반응물을 1시간 동안 60℃에서 가열한 후, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/[1:1 헥산:CH2Cl2] 구배 0% 내지 100%)로 정제하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 트리아졸 생성물(127.7 mg, 0.24 mmol)을 메틸렌 클로라이드(1.2 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, TFA(1.2 ml)를 적가하였다. 용액을 냉각 조에서 제거하고, 2.5시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다.
단계 5: 트리플루오로아세테이트 염 생성물(130.9 mg, 0.24 mmol)을 THF(0.3 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.198 ml, 1.42 mmol)을 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응물을 포화 NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드 0.5% 내지 5%)로 정제하였다.
단계 6: 실온에서 THF(0.9 ml) 중 메틸 에스테르(93.7 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH(aq., 3M, 0.061 ml)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 1 ml의 H2O에 재구성시키고, 1N HCl(0.368 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 이를 동결시키고, 동결 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (brs, 8H). C25H24N10O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3
실시예 194: [(S)-4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸-1-피페라지닐]아세트산
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 193과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C26H26N10O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 511.2, 실측치 511.3
실시예 195: [(R)-4-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸-1-피페라지닐]아세트산
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 193과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.73 (brs, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C26H26N10O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 511.2, 실측치 511.3.
실시예 196: 1-{[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]메틸}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00216
단계 1: 10 mL의 DMF 중의 디클로로메틸-피리딘 유도체 (1.0 g, 4.7 mmol) 및 피롤리딘 3-메틸 카르복실레이트의 HCl 염의 혼합물에 K2CO3 (2.6 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과하고, 미정제 생성물(DMF 중의 용액으로서)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 미정제 생성물(DMF 중의 용액으로서)에 NaN3 (336 mg, 5.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 이어서 H2O (5x30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 아지드 (582 mg, 2 단계로 45%)를 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물을 실시예 125와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 2.05 (m, 1H). C25H23N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 482.2, 실측치 482.3.
실시예 197: 1-{[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]사이클로프로필메틸}-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00217
단계 1: THF (80 mL) 중의 브로모피리딘 유도체 (6.05 g, 20.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (8.4 mL, 21.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반하고, THF (20 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸사이클로프로판아미드 (2.84 g, 22.0 mmol)의 용액을 이 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 14시간에 걸쳐 가온시키고, 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 유기 상을 염수 및 MgSO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(4.14 g; 71%).
단계 2: MeOH (23 mL) 중의 단계 1의 생성물 (1.33 g, 4.55 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (190 mg, 5.00 mmol)를 여러 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 유기물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물, DMAP (56 mg, 0.455 mmol), Et3N (955 μL, 6.85 mmol), 및 c (9 mL)의 용액에 0℃에서 MsCl (387 μL, 5.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 농축하여 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물, 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (716 mg, 5.00 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.59 mL, 9.10 mmol), 및 DMSO (5 mL)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 유기상을 염수 (4 x 100 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(152 mg; 8% (3 단계)).
단계 5-6: AcOH (25 μL, 0.436 mmol)를 TBAF 탈보호 단계에 포함시킨 점을 제외하고, 아지드를 실시예 79와 유사한 방식으로 합성하였다: 갈색 오일(69 mg, 58% (2 단계)).
단계 7: 생성물을 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다: 백색 고체 (43 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 11.4 Hz, 2H). C29H30N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 536.2, 실측치 536.3.
실시예 198: 1-{1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸}-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00218
표제 화합물을 실시예 197와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.89 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 199: 1-{1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00219
표제 화합물을 실시예 197과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C26H25N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 200: 1-{1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸}-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 197과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C25H23N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 482.2, 실측치 482.3.
실시예 201: (S)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00221
단계 1: 질소 분위기하에, 2-아세틸-6-메틸피리딘 (20.0 g, 148 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (4.78 g, 14.8 mmol, 물 중 75%), NBS (29.0 g, 163 mmol), 및 아세토니트릴 (300 mL)의 혼합물을 85℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10% Na2S2O3 (aq)을 첨가하고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하였다. 물 (100 mL) 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물과 2-아세틸-6-메틸피리딘 (각각, 4:1 몰비)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다(19.98 g; 68%).
단계 2: 단계 1로부터의 물질, 소듐 아지드 (7.88 g, 121 mmol), 및 DMSO (101 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하였다. 유기상을 물 (4 x 300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(13.8 g; 97%).
단계 3: 트리에틸아민 (13.6 mL)에 0℃에서 포름산 (8.0 mL)을 적가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 단계 2의 생성물 (1.76 g, 10.0 mmol), RuCl(p-시멘)-[(R,R)-Ts-DPEN] (64 mg, 0.100 mmol), 및 CH2Cl2 (2.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 실리카겔 상에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(1.52 g; 85%).
단계 4: THF (21 mL) 중의 NCS (1.48 g, 11.1 mmol)의 용액에 0℃에서 THF (21 mL) 중의 트리페닐포스핀 (2.91 g, 11.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중의 단계 3의 생성물 (1.52 g, 8.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 실리카겔 상에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(1.28 g; 77%).
단계 5: 단계 4의 생성물 (295 mg, 1.50 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (745 mg, 4.50 mmol), K2CO3 (1.24 g, 9.00 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 실리카겔 상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(419 mg; 97%).
단계 6: 표제 화합물을 실시예 125와 유사하게 합성하였다: 갈색 고체 (111 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J = 4.2 Hz, 3H). C26H26N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 202: (R)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00222
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 3H). C26H26N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 203: (S)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (brs, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C26H25N9O2에 대한 MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 204: 1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00224
표제 화합물 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 3.25 min LC-MS, 방법 A, C27H28N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 205: (R)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피페리딘카르복실산
Figure pct00225
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 2.35 min LC-MS, 방법 A, C27H28N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 206: (S)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피페리딘카르복실산
Figure pct00226
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.53 (m, 1H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 207: 1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로필]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00227
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C28H29N9O2에 대한 MS [M+H]+ 계산치 524.2, 실측치 524.4.
실시예 208: 1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00228
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04-8.95 (brm, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.22-4.09 (m 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.59-3.49 (m, 0.5H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H). C25H23N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 482.2, 실측치 482.3
실시예 209: (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00229
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.93 - 5.78 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 - 2.97 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.60 (d, J = 5.3 Hz, 3H). C26H25N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 210: (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00230
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (brs, 1H), 8.67-8.61 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H). 5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 2H). C26H25N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3
실시예 211: (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00231
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C26H25N9O2에 대한 MS [M+H]+ 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 212: (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피페리딘카르복실산
Figure pct00232
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.82 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 2.27 min LC-MS, 방법 A, C27H28N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.4.
실시예 213: (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-3-피페리딘카르복실산
Figure pct00233
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.89-8.85 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.64 (brs, 1H), 3.66-3.63 (m, 0.5H), 3.54-3.51 (m, 0.5H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3
실시예 214: (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-2-피페리딘카르복실산
Figure pct00234
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 2.81 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.32 (m, 8H); LC-MS 체류 시간 2.32 min LC-MS, 방법 A, C27H28N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.4
실시예 215: (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피 리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-2-피페리딘카르복실산
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 6H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3
실시예 216: 1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00236
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 217: 1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로필]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00237
표제 화합물을 실시예 201과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m, 8H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C28H29N9O2에 대한 MS [M+H]+ 계산치 524.2, 실측치 524.4.
실시예 218: m-{6-[1-({6-[(R)-1-(메틸설포닐아미노)에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00238
단계 1: DMF (0.2 mL) 중의 메탄설폰아미드 (68.2 mg, 0.717 mmol, 2.0 당량)의 얼음-냉각 용액에 NaH (오일 중 60% 분산액, 29 mg, 0.717 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF (0.2 mL) 중의 2-[(S)-1-클로로에틸]-6-(아지도메틸)피리딘 유도체 (실시예 201, 단계 4, 70.5 mg, 0.358 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 잔여 NaH를 H2O의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(23.3 mg, 25% 수율).
단계 2: 실시예 1 (단계 6)에서와 동일하게 이를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.61 min LC-MS, 방법 A, C22H22N9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 476.2, 실측치 476.3.
실시예 219: m-{6-[1-({6-[(S)-1-(메틸설포닐아미노)에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-2-아미노-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00239
2-[(R)-1-클로로에틸]-6-(아지도메틸)피리딘을 사용한 점을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 218과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.61 min LC-MS, 방법 A, C22H22N9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 476.2, 실측치 476.2.
실시예 220: m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메틸설포닐아미노)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00240
단계 1. CH2Cl2 (8 mL) 중의 아미노-알콜 (250 mg, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (575 μL, 6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 실온까지 밤새 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제하여 트리메실화된 생성물을 수득하였다(538 mg, 75%).
상기에서 얻어진 화합물 (538 mg, 1.5 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 소듐 아지드 (146 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 일반적인 후처리 이후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 90:10 내지 70:30)에 의해 정제하여 표적 아지드 (415 mg, 93%)를 수득하였다.
단계 2. m-{2-아미노-6-[1-({6-[비스(메틸설포닐)아미노]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴을 비스(메틸설포닐)[6-(아지도메틸)-2-피리딜]아민 및 m-[6-에티닐-2-(메틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s, 6H). C21H19N9O4S2에 대한 MS [M+H]+ 계산치 526.1, 실측치 526.3.
단계 3. m-{2-아미노-6-[1-({6-[비스(메틸설포닐)아미노]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴 (110 mg, 0.2 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1M, 0.3 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 상에 바로 투입하고, 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 90:10 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 87%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). C20H17N9O2S에 대한 MS [M+H]+ 계산치 448.1, 실측치 448.3.
실시예 221: m-{2-아미노-6-[1-({6-[(메틸설포닐아미노)메틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00241
단계 1. 디클로라이드 HCl 염 (2.5 g, 11.8 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시켰다. KHCO3 (2.36 g, 23.6 mmol) 및 포타슘 프탈이미드 (4.37 g, 23.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 후처리 (CH2Cl2/H2O) 이후, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 90:10 내지 70:30)에 의해 정제하여 프탈이미드 유도체 (2.0 g, 59%)를 생성시켰다.
상기 생성물 (2.0 g, 7 mmol) 및 소듐 아지드 (683 mg, 10.5 mmol)를 DMF (10 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 95:15 내지 80:20)에 의해 정제하여 상응하는 아지드 (1.8 g, 88%)를 전달하였다.
단계 2. 단계 1로부터의 생성물 (1.4 g, 4.77 mmol)을 EtOH (12 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물 (300 μL, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 및 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 일차 아민 (500 mg, 64%)을 전달하였다. 일차 아민 (500 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL)을 CH2Cl2 (5 mL)에서 혼합하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (232 μL, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서부터 실온으로 밤새 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 건조 상태로 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 90:10 내지 70:30)에 의해 정제하여 메실화된 아지드 (150 mg, 21%)를 전달하였다.
단계 3. 표제 화합물을 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.0.7 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H). C21H19N9O2S에 대한 MS [M+H]+ 계산치 462.1, 실측치 462.2.
실시예 222: m-{2-아미노-6-[1-({6-[1,1-디메틸-2-(메틸설포닐아미노)에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00242
단계 1: THF (390 ml) 중의 단일-보호된 2,6-피리딘디메탄올 (19.6 g, 77.4 mmol)에 0℃에서 분말 KOH (8.7 g, 154.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, TsCl (19.2 g, 100.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 오일로 농축하고, 이를 추가 정제 없이 취하였다.
단계 2: DMSO (150 ml) 중의 단계 1의 생성물 (77.4 mmol)에 실온에서 KCN (5.2 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 5시간 동안 가온시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, MTBE로 2회 세척하였다. 수거된 MTBE를 물로 세척하고, 유기물을 셀라이트 상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 구배 5% 내지 25%)에 의해 정제하였다. 수율: 8.63 g (43%, 2 단계).
단계 3: 단계 2로부터의 벤질 니트릴 생성물 (5 g, 19.0 mmol)을 THF (38 ml)에 용해시키고, KOtBu (THF 중 1.0 M, 41.8 ml, 41.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1분 동안 교반하였다. MeI (2.6 ml, 41.8 mmol)를 이후 한 번에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 수거하고, 셀라이트 상에서 농축하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배 0% 내지 10%)에 의해 정제하였다. 수율: 2.79 g (51%).
단계 4: LiAlH4 (2-Me-THF 중 2.3 M, 0.87 ml, 2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF (3.4 ml) 중의 단계 3의 3차 니트릴 생성물 (500 mg, 1.72 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 0℃ 아래로 다시 냉각시키고, 주의하여 물로 켄칭시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (9.0 ml)에서 취하고, 0℃로 냉각시킨 후, TBSCl (260 mg, 1.72 mmol) 및 이미다졸 (117 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 용액을 셀라이트 상에서 농축하고, 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트 구배 0% 내지 70%)에 의해 정제하였다. 수율: 370 mg (73%, 2 단계).
단계 5: 메탄설포닐 클로라이드 (0.1 ml, 1.26 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (2.5 ml) 중의 단계 4로부터의 아민 생성물 (370 mg, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.176 ml, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 셀라이트 상에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배 20% 내지 100%)에 의해 정제하였다. 수율: 130.3 mg (28%).
단계 6: TBAF (THF 중 1.0 M, 0.35 ml, 0.35 mmol)를 THF (1.8 ml) 중의 단계 5로부터의 설폰아미드 생성물 (130.3 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배 30% 내지 100%)에 의해 정제하였다. 수율: 74.3 mg (82%).
단계 7: 단계 5로부터의 피리딜 알콜 생성물 (74.3 mg, 0.29 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, DPPA (0.075 ml, 0.35 mmol) 및 DBU (0.053 ml, 0.35 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 이후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 셀라이트 상에 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배 20% 내지 40%)에 의해 정제하였다. 수율: 75.2 mg (92%).
단계 8: 이 단계를 실시예 1의 단계 6에 따라 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (brt, J = 6.6 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.35 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). C24H25N9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 504.2, 실측치 504.3
실시예 223: 3-{2-아미노-6-[1-({6-[1,1-디메틸-2-(메틸설포닐아미노)에틸]-2-피리딜}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-피리미디닐}-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00243
표제 화합물을 실시예 222와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (bs, 2H), 5.20 (brs, 1H), 3.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). C24H24FN9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 522.2, 실측치 522.2
실시예 224: m-[2-아미노-6-(1-{[m-(메톡시메틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00244
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); C22H19N7O에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 398.2, 실측치 398.3.
실시예 225: m-[2-아미노-6-(1-{[p-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00245
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H). C23H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 428.2, 실측치 428.3.
실시예 226: m-(2-아미노-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00246
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.6, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dddd, J = 10.8, 7.8, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (s, 2H); C20H13F2N7에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 390.1, 실측치 390.2.
실시예 227: m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)벤조산
Figure pct00247
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H); C21H15N7O2에 대한 ESI MS [M-H]- 계산치 396.1, 실측치 396.1.
실시예 228: o-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)벤조산
Figure pct00248
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. C21H15N7O2에 대한 ESI MS [M-H]- 계산치 396.1, 실측치 396.1.
실시예 229: [o-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페닐]아세트산
Figure pct00249
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.80 (s, 2H); C22H17N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 412.1, 실측치 412.2.
실시예 230: [m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페닐]아세트산.
Figure pct00250
고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H). 하나의 방향족 수소가 잔여 용매로 인해 불명확했다. C22H17N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 412.2, 실측치 412.3.
실시예 231: 2-[m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로피온산
Figure pct00251
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 1.59 (s, 6H); LC-MS 체류 시간 2.50 min LC-MS, 방법 A, C24H21N7O2에 대한 ESI MS [M-H+]- 계산치 439.2, 실측치 440.3.
실시예 232: 3-[3-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-플루오로페닐]-3-메틸부티르산
Figure pct00252
단계 1: 브로마이드 A (1.03 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol, 3 mol%), dppf (166 mg, 0.3 mmol, 6 mol%), Et3N (1.4 mL, 10 mmol, 2 당량), 및 부틸 비닐 에테르 (1.94 mL, 15 mmol, 3 당량)를 N2의 벌룬하에서 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 30 mL의 CH2Cl2 및 30 mL의 5% HCl에 용해시키고, 2상 혼합물을 약 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고, 농축하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 케톤 B (519 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: TBSCl (558 mg, 3.7 mmol, 1.2 당량)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 케톤 B (519 mg) 및 이미다졸 (315 mg, 4.6 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, ~ 3 방울의 MeOH를 첨가하고, 이어서 H2O 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고, 농축하여 미정제 케톤 C를 수득하였다.
단계 3: NaH (광유 중 60% 분산액, 136 mg, 3.4 mmol, 1.1 당량)를 얼음-물 배쓰에서 냉각된 THF (10 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.67 mL, 3.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, THF (3 mL) 중의 케톤 C (약 3.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, Celite® 상에서 농축하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 D (999 mg, ~ 3:1 E:Z)를 오일로서 수득하였다.
단계 4: MeLi (THF 중 1.6 M, 5 mL, 8 mmol)를 얼음-물 배쓰에 냉각된 Et2O (6 mL) 중의 CuI (1.08 g, 5.7 mmol, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, Et2O를 용액 위에 N2를 통과시킴으로써 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (6 mL)에 재용해시키고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 에스테르 D (705 mg, 2 mmol)의 용액을 첨가하였다. TMSCl (0.72 mL, 5.7 mmol, 2 당량)을 이후 첨가하고, 혼합물이 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 얼음-물 배쓰에서 냉각시키고, 반응물을 20 mL의 H2O 중 1:1 NH4Cl/NH4OH로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고, 농축하여 미정제 에스테르 E를 수득하였다.
단계 5. 상기 미정제 에스테르 E를 실시예 79의 절차를 이용하여 상응하는 아지드 F로 변환시켰다.
단계 6. 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물 (66 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H). C25H22FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 472.2, 실측치 472.4.
실시예 233: [m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페닐]글리콜산
Figure pct00253
단계 1: 케토-에스테르 A (961 mg, 5 mmol)를 MeCN (13.5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 N2로 15분 동안 탈기시켰다. NBS (935 mg, 5.25 mmol, 1.05 당량) 및 Bz2O2 (61 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (0-20% EtOAc/ 헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 브로마이드 (543 mg)를 수득하였다. 벤질 브로마이드 (543 mg)를 DMSO 중 NaN3를 갖는 아지드 B로 변환시켰다(약 400 mg).
단계 3: 아지드 B를 사용한 CuAAC에 대한 일반적인 절차(실시예 1, 단계 6)에 따라, 트리아졸 C를 합성하여 36 mg의 오렌지색 왁스를 수득하였다.
단계 4: EtOH (1 mL) 중의 트리아졸 D (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 주위 온도에서 NaBH4 (4.4 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 알콜 E (7.8 mg)를 수득하였다.
단계 5: THF 중의 알콜 E (7.8 mg, 0.017 mmol)의 용액에 1 M LiOH (34 μL, 0.034 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하여 표제 화합물 (7.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H). C22H17N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 428.2, 실측치 428.2.
실시예 234: {[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]메톡시}아세트산
Figure pct00254
단계 1: THF (10 mL) 중의 에틸 글리콜레이트 (476 μL, 5.00 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (400 mg, 10.0 mmol, 오일 중 60%)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디클로라이드 (1.06 g; 5.00 mmol)를 이후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(534 mg; 44%).
단계 2: 단계 1의 생성물 (534 mg, 2.51 mmol), 소듐 아지드 (195 mg, 3.01 mmol), 및 DMSO (5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MTBE (50 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 요망되는 생성물을 무색 오일 (719 mg; 100%)로서 수득하였다.
단계 3: 고리첨가 및 가수분해 반응을 실시예 125와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물: 백색 고체 (67 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). C22H19N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 443.2, 실측치 443.2
실시예 235: {1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에톡시}아세트산
Figure pct00255
단계 1. DMF (6 mL) 중의 알콜 (660 mg, 2.47 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60%, 118 mg, 2.96 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 메틸 브로모아세테이트 (280 μL, 2.96 mmol) 전에 10분 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응을 후처리하고(EtOAc/H2O), 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 95:5 내지 85:15)에 의해 정제하여 알킬화된 알콜 (316 mg, 38%)을 수득하였다.
실릴에테르 (316 mg, 0.94 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시키고, 아세트산 (20 μL) 이어서 TBAF (THF 중 1 M, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 일반적인 후처리 이후에 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/헥산 (1:1)/EtOAc 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 일차 알콜 (210 mg, quant.)을 공급하였다.
단계 2. 이 단계를 실시예 79에 따라 수행하여 아지드 (165 mg, 71%)를 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 125와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C23H20N8O3에 대한 MS [M+H]+ 계산치 457.2, 실측치: 457.2.
실시예 236: [m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페녹시]아세트산
Figure pct00256
단계 1. 아세톤 (15 mL) 중의 디올 (2.4 g, 19 mmol), K2CO3 (4.0 g, 28.5 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.80 mL, 19 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 여과하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 90:10 내지 65:35)에 의해 정제하여 알킬화된 페놀 (1.4 g, 38%)를 전달하였다.
톨루엔 (15 mL) 중의 상기 알콜 (1.4 g, 7.1 mmol) 및 DPPA (1.68 mL, 7.81 mmol)의 혼합물에 DBU (1.17 mL, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 95:5 내지 90:10)에 의해 정제하여 아지드 (1.18 g, 75%)를 수득하였다.
단계 2. 메틸 [m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페녹시]아세테이트를 실시예 125와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). C23H19N7O3에 대한 MS [M+H]+ 계산치 442.2, 실측치: 442.3.
단계 3. 메틸 [m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페녹시]아세테이트를 LiOH를 사용하여 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.90 - 6.79 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (s, 3H). C22H17N7O3에 대한 MS [M+H]+ 계산치 428.1, 실측치: 428.2.
실시예 237: 1-[m-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)페닐설포닐]-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00257
단계 1: 실온에서 설포닐 클로라이드 (1 g, 5.24 mmol, 1.0 당량) 및 아제티딘 하이드로클로라이드 (914 mg, 6.03 mmol, 1.15 당량)를 CH2Cl2 (5.24 mL, 1 M)에서 합치고, Et3N (2.56 mL, 18.4 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: CH3CN (74 mL, 0.07 M) 중의 아렌 (1.40 g, 5.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS (1.02 g, 5.74 mmol, 1.10 당량) 이어서 벤조일 퍼옥사이드 (75% 순수, 269 mg, 0.834 mmol, 0.16 당량)를 첨가하였다. N2를 10분 동안 기포발생시킴으로써 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이후 혼합물을 환류에서 18 h 동안 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 CH2Cl2/염수 (150 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(1.36 g, 75% 수율).
단계 3: 실온에서 DMSO (6.5 mL, 0.6 M) 중의 벤질 브로마이드 (1.36 g, 3.92 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMSO (9.19 mL, 0.64 M) 중의 NaN3 (382 mg, 5.88 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 1:1 H2O/EtOAc (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 생성물 (699 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
단계 4 및 5: 실시예 125에서와 동일하게 이를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 2.61 min LC-MS, 방법 A, C24H19N8O4S에 대한 ESI MS [M-H+]- 계산치 515.1, 실측치 515.3.
실시예 238: m-(2-아미노-6-{1-[(o-아미노페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00258
단계 1. 4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1-{[o-(3차 부톡시카르보닐아미노)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸을 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하여 41 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H). C25H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 469.2, 실측치 469.4.
단계 2. CH2Cl2 (0.4 mL) 중의 4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1-{[o-(3차-부톡시카르보닐아미노)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸 (20 mg, 0.04 mmol)의 현탁액에 실온에서 TFA (40 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 16 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H). C20H16N8에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 369.2, 실측치 369.3.
실시예 239: m-[2-아미노-6-(1-{[o-(메틸설포닐아미노)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00259
단계 1: 보호된 아닐린 기질 A (750 mg)을 CH2Cl2 (12 mL)에 용해시키고, TFA (1.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 아닐린 B (490 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아닐린 B (148 mg, 1 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, Et3N (0.56 mL, 4 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음-물 배쓰에서 냉각시키고, MsCl (0.23 mL, 3 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 1 M HCl로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고, 농축하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 설폰아미드 C (190 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 설폰아미드 C를 사용하여 CuAAC에 대한 실시예 1의 단계 6 절차에 따라, 트리아졸 D를 합성하여 100 mg의 백색 고체를 수득하였다.
단계 4: 트리아졸 D (100 mg, 0.19 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1 M, 0.22 mL, 0.22 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). C21H18N8O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 447.1, 실측치 447.3.
실시예 240: 3-[2-아미노-6-(1-{[o-(메틸설포닐아미노)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-아니소니트릴
Figure pct00260
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨으로부터 실시예 239와 유사하게 제조하여 41 mg의 분홍색 포움을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H). C22H20N8O3S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 477.1, 실측치 477.3.
실시예 241: 1-[5-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00261
단계 1: 2-클로로-5-(클로로메틸)-티아졸 (1.0 g, 6.0 mmol)을 DMSO (30 ml)에 용해시키고, NaN3 (506 mg, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, MTBE와 물 사이에 분배하고, 유기층을 셀라이트 상에서 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 10%)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 아지드-알킨 고리첨가를 실시예 1 (단계 6)과 유사하게 수행하였다.
단계 3: 습윤 상태의 THF (4% H2O, 0.6 ml)에서 단계 2로부터의 트리아졸 생성물 (24 mg, 0.06 mmol)의 용액에 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (20.5 μl, 0.152 mmol) 및 LiOH (H2O 중 1M, 7 μl)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였다. 추가 분획의 피페리딘 (61.5 μl, 0.456 mmol)을 36 h 후에 첨가하고, 반응물을 총 48 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, THF (1.0 ml) 및 메탄올 (1.0 ml)에 재용해시켰다. LiOH (H2O 중 1M, 250 μl)를 첨가하고, 용액을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 최소 부피의 DMSO에서 취하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H). C23H21N9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 488.2, 실측치 488.2
실시예 242: 1-[4-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00262
2-클로로-4-(클로로메틸)-티아졸로부터 시작하여 표제 화합물을 실시예 241과 동일한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.55 (중첩, 2H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H). C23H21N9O2S에 대한 ESI MS [M+H]+ 계산치 488.2, 실측치 488.2
실시예 243: m-(2-아미노-6-{1-[(1H-이미다졸-2-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00263
단계 1: MeCN (6 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 상업적 클로라이드 유도체 (306 mg, 2mmol)와 소듐 아지드 (390 mg, 6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 이후 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 50:50 내지 0:100)에 의해 바로 정제하여 요망되는 아지드 (150 mg, 61%)를 수득하였다.
단계 2: 아지드 유도체 및 m-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)벤조니트릴 (실시예 4로부터의)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.93 (s, 3H), 5.74 (s, 2H). C17H13N9에 대한 MS [M+H]+ 계산치 344.4, 실측치 344.2.
실시예 244: m-(2-아미노-6-{1-[(1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-피리미디닐)벤조니트릴
Figure pct00264
4-(아지도메틸)-1H-피라졸 및 m-(2-아미노-6-에티닐-4-피리미디닐)벤조니트릴을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.60 (s, 2H). C17H13N9에 대한 MS [M+H]+ 계산치 344.4, 실측치 344.3.
실시예 245: m-[2-(이소프로필아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00265
단계 1. 이소프로필아민(1.48 mL, 18 mmol)을 EtOAc(20 mL) 중 디클로로설폰(3.4 g, 15 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기물을 증발 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(헥산 /EtOAc 95:5 내지 85:15)에 의해 정제시켜 디클로로아미노피리미딘(2.0 g, 65%)을 수득하였다.
디클로라이드(930 mg, 4.5 mmol) 및 보론산(667 mg, 4.5 mmol)을 디옥산(15 mL) 및 소듐 카르보네이트(물 중 2M, 5 mL)에 취하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(255 mg, 0.23mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 일반적인 워크-업 후 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc 100:0 내지 90:10)에 의해 정제시켜 표적화된 모노-클로라이드(520 mg, 42%)를 수득하였다.
단계 2. 이 단계는 실시예 1의 단게 2-3과 유사하게 수행되었고, TMS 탈보호 단계(380 mg, 클로라이드로부터 36%)에서 TBAF 대신 NH3를 사용하였다.
단계 3. 표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 m-[6-에티닐-2-(이소프로필아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H). C24H24N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치 441.3.
실시예 246: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00266
표제 화합물을 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 및 m-[6-에티닐-2-(메틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴을 사용하여 실시예 245와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.21 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 3H). C22H20N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 413.2, 실측치 413.2.
실시예 247: m-[2-(디메틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00267
표제 화합물을 실시예 245와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.28 (s, 6H). C23H22N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 248: m-[2-(사이클로프로필아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00268
표제 화합물을 실시예 245와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H). C24H22N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 439.2, 실측치 439.3.
실시예 249: m-{2-[(R)-3-하이드록시-1-피롤리디닐]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00269
표제 화합물을 실시예 245와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (brs, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H). C25H24N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 250: [6-(m-시아노페닐)-4-{1-[(6-사이클로프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00270
표제 화합물을 실시예 245와 유사한 방식으로 합성하고 가수분해 반응을 실시예 125와 유사하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). C24H20N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 453.2, 실측치 453.3.
실시예 251: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00271
단계 1: 3차-부틸 [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세테이트를 실시예 245와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). C27H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 513.2, 실측치 513.3.
단계 2: 상기 수득된 3차-부틸 [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세테이트)를 TFA로 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). C23H20N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 457.2, 실측치 457.3.
실시예 252: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00272
단계 1. 3차-부틸 [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세테이트를 실시예 245와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.17 - 1.62 (m, 8H), 1.47 (s, 9H). C30H32N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 553.3, 실측치 553.3.
단계 2. 상기 수득된 3차-부틸 [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세테이트를 TFA로 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 4H). C26H24N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 253: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00273
표제 화합물을 실시예 251과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 3H). C24H22N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 471.2, 실측치 471.2.
실시예 254: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00274
표제 화합물을 실시예 251과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (s, 3H). C22H15F3N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 481.2, 실측치 481.2.
실시예 255: [6-(m-시아노페닐)-4-{1-[(6-이소프로필-2-피리딜)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00275
표제 화합물을 실시예 251과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.97 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C24H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 455.2, 실측치 455.3.
실시예 256: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]아세트산
Figure pct00276
표제 화합물을 실시예 251과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS 체류 시간 3.20 min LC-MS, 방법 A, C25H25N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 257: 3-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00277
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 53 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (d, J = 32.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.00 (dq, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 - 7.71 (m, 2 H), 7.50 - 7.35 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.31 - 1.22 (m, 9 H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.4.
실시예 258: (S)-2-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00278
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 121 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.94 - 7.85 (m, 1 H), 7.76 (td, J = 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 35.1 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.4.
실시예 259: (R)-2-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 121 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (td, J = 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.4.
실시예 260: 3-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00280
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 54 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C23H17F3N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 495.2, 실측치 495.2.
실시예 261: (S)-2-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00281
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 38 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H). C23H17F3N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 495.2, 실측치 495.3.
실시예 262: (R)-2-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]프로피온산
Figure pct00282
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하여 50 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H). C23H17F3N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 495.2, 실측치 495.3.
실시예 263: 3-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]-3-메틸부티르산
Figure pct00283
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.23 (s, 9H). C28H30N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 511.2, 실측치 511.4.
실시예 264: 1-[6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]사이클로프로판카르복실산
Figure pct00284
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.34 (m, 2H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.13 (m, 11H); LC-MS 체류 시간 3.35 min LC-MS, 방법 A, C27H27N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 495.2, 실측치 495.3.
실시예 265: 1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(이소프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00285
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H),4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H). C26H25N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 496.2, 실측치 496.3.
실시예 266: 1-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-아제티딘카르복실산
Figure pct00286
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H),8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 5H), 3.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.26 - 2.17 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H). C27H25N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 524.2, 실측치 524.3.
실시예 266: 메틸 (S)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실레이트
Figure pct00287
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (brs 1H), 5.52 - 5.36 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.38 - 2.04 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). C29H31N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 554.3, 실측치 554.4.
실시예 267: (S)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00288
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). C28H29N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 540.3, 실측치 540.3.
실시예 268: 메틸 (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실레이트
Figure pct00289
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H). C29H29N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 552.3, 실측치: 552.4.
실시예 269: (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00290
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 7,2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.42 - 2.95 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H). C28H27N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 538.2, 실측치: 538.3.
실시예 270: (R)-1-{6-[(4-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00291
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.48 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 1H). C28H27N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 538.2, 실측치 538.3.
실시예 271: (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00292
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); LC-MS 체류 시간 3.15 min LC-MS, 방법 A, C28H28N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 538.2, 실측치 538.4.
실시예 272: (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00293
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); LC-MS 체류 시간 3.15 min LC-MS, 방법 A, C28H28N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 538.2, 실측치 538.3.
실시예 273: (S)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(사이클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00294
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.66 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.34 - 2.01 (m, 4H), 0.90 - 0.75 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 2H). C27H25N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 508.2, 실측치 508.4.
실시예 274: (R)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(사이클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00295
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.67 (s 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). C27H25N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 508.2, 실측치 508.3.
실시예 275: (S)-1-{6-[(4-{6-(m-시아노페닐)-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00296
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 3H), 1.37 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 3.50 min LC-MS, 방법 A, C28H28N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 522.2, 실측치 522.3.
실시예 276: (S)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(이소프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00297
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.67 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H). C27H27N9O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 510.2, 실측치 510.3.
실시예 277: (R)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(이소프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00298
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H). C27H27N9O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 510.6, 실측치 510.4.
실시예 278: (S)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00299
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.55 - 6.38 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.67- 3.34 (m, 7H), 3.28 (s, 3H), 2.30 - 1.89 (m, 2H). C27H27N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 526.2, 실측치 526.3.
실시예 279: (R)-1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00300
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H). C27H27N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 526.2, 실측치 526.4.
실시예 280: 3-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}프로피온산
Figure pct00301
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dq, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (brs, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H). C26H24N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 281: 3-{6-[(4-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}부티르산
Figure pct00302
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.66 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C27H26N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 511.2, 실측치 511.4.
실시예 282: 3-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}부티르산
Figure pct00303
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C27H26N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 511.2, 실측치 511.3.
실시예 283: 3-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.95 (s, 6H). C27H28N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 513.2, 실측치 513.4.
실시예 284: 3-{6-[(4-{2-[(S)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-메틸부티르산
Figure pct00305
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C28H30N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.4.
실시예 285: 3-{6-[(4-{2-[(R)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-메틸부티르산
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C28H30N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 286: (4-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-1-피페리딜)아세트산
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (brs, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 4H). C30H31N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 566.3, 실측치 566.4.
실시예 287: (4-{6-[(4-{2-[(R)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-1-피페리딜)아세트산
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C30H33N9O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 568.3, 실측치 568.4.
실시예 288: 2-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}사이클로펜탄카르복실산
Figure pct00309
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 0.5H), 3.51-3.47 (m, 0.5H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.14-3.08 (m, 0.5H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 8H). C29H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 537.2, 실측치 537.3
실시예 289: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00310
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.03 (s, 4H). C25H24N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 453.2, 실측치 453.3.
실시예 290: m-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00311
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.26 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 2H); LC-MS 체류 시간 3.48 min LC-MS, 방법 A, C25H25N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 453.2, 실측치 453.2.
실시예 291: m-[2-(사이클로펜틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00312
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (td, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 2H). C26H26N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 292: m-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00313
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). C25H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 471.2, 실측치 471.3.
실시예 293: m-[2-(2-메톡시에틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00314
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). C24H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 457.2, 실측치 457.3.
실시예 294: m-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). C25H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 295: m-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00316
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). C25H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 296: m-[2-(4-하이드록시사이클로헥실l아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H). C27H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.3, 실측치 497.3.
실시예 297: m-{2-[(1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸아미노]-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00318
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H). C27H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.3, 실측치 497.3.
실시예 298: m-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00319
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 1.94 (dddd, J = 13.0, 7.4, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.3.
실시예 299: m-[2-(2-하이드록시에틸아미노)-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00320
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 3H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C24H24N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 457.2, 실측치 457.3.
실시예 300: m-{2-[(1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노]-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00321
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H). C27H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 301: m-[6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-메톡시-1-페닐에틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H). C31H30N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 547.3, 실측치 547.3.
실시예 302: m-[2-(2-메톡시에틸아미노)-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00323
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C25H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 471.2, 실측치 471.3.
실시예 303: m-[6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시에틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00324
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C30H29N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 533.2, 실측치 533.3.
실시예 304: m-[2-(디메틸아미노)-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00325
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.14 - 1.81 (m, 8H). C26H26N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 305: m-[2-(사이클로프로필아미노)-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00326
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.75 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.90 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 8H), 0.97 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). C27H26N8O에 대한 MS [M+H]+, 계산치 479.2, 실측치 479.3.
실시예 306: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00327
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.08 - 1.74 (m, 12H). C28H28N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 493.2, 실측치 493.3.
실시예 307: m-[2-(사이클로펜틸아미노)-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00328
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). C29H30N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 507.3, 실측치 507.3.
실시예 308: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00329
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 5.85 - 5.79 (m, 2H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.05 - 1.49 (m, 12H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H); LC-MS 체류 시간 3.03 min LC-MS, 방법 A, C29H31N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 523.3, 실측치 523.3.
실시예 309: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00330
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 8H), 1.29 (s, 6H). C28H30N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 511.3, 실측치 511.3.
실시예 310: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00331
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.10 - 1.73 (m, 8H). C24H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 597.2, 실측치 597.2.
실시예 311: m-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00332
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 9.9, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 9H). C28H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 509.2, 실측치 509.2.
실시예 312: m-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00333
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.76 (m, 9H). C28H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 509.2, 실측치 509.3.
실시예 313: m-[2-(4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00334
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.11 - 1.26 (m, 16H). C30H32N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 537.3, 실측치 537.3.
실시예 314: m-{2-[(1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸아미노]-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00335
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.65 (m, 12H), 1.54 (m, 1H). C30H32N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 537.3, 실측치 537.4.
실시예 315: m-{2-[(1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노]-6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐}벤조니트릴
Figure pct00336
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.53 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.68 (m, 8H), 1.61 (m, 2H). C29H30N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 523.3, 실측치 523.4.
실시예 316: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00337
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). C26H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 483.2, 실측치 483.3.
실시예 317: (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-메톡시-1-페닐에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00338
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 1H). C33H31N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 602.3, 실측치 602.4.
실시예 318: (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-2-메톡시-1-페닐에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00339
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 1H). C33H31N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 602.3, 실측치 602.4.
실시예 319: 3-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(이소프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00340
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H). C27H28N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.4.
실시예 320: 3-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(사이클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00341
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.68 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H). C27H26N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 495.2, 실측치 495.3.
실시예 321: 3-{6-[(4-{2-[(R)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-메틸부티르산
Figure pct00342
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.33 (s, 6H). C28H29N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 525.2, 실측치 525.3.
실시예 322: 3-{6-[(4-{2-[(S)-테트라하이드로푸르-3-일아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리미디닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-메틸부티르산
Figure pct00343
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.33 (s, 6H). C28H29N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 525.2, 실측치 525.3.
실시예 323: 3-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-{[(5-옥소-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-4-피리미디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-메틸부티르산
Figure pct00344
표제 화합물을 실시예 250과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (s, 6H). C29H29N9O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 552.2, 실측치 552.3.
실시예 324: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00345
피리딘 중 m-[2-아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴(20 mg, 0.045 mmol) 및 페녹시아세틸 클로라이드(8 mg, 0.045 mm0l)의 실온 교반된 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC에 이어 플래쉬 컬럼에 의해 정제시켜 순수한 화합물(20 mg, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 1H), 8.20 - 7.91 (m, 1H), 7.75-787 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 5.17 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); C29H24N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 533.2, 실측치 533.3.
실시예 325: m-[2-아세틸아미노-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00346
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (qd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). C23H20N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 441.2, 실측치: 441.3.
실시예 326: m-[2-(2-메톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00347
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. LC-MS 체류 시간 2.91 min LC-MS, 방법 A, C24H23N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 471.2, 실측치 471.3.
실시예 327: m-[2-(2-에톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00348
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.43 (ddt, J = 8.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.36 (td, J = 7.0, 0.7 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 3.03 min LC-MS, 방법 A, C25H25N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 328: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[(테트라하이드로푸르-2-일)카르보닐아미노]-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00349
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 1.99 (dp, J = 13.3, 6.1 Hz, 2H); LC-MS 체류 시간 3.03 min LC-MS, 방법 A, C26H25N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 497.2, 실측치 497.3.
실시예 329: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)카르보닐아미노]-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00350
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.56 (tt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 28.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 6H); LC-MS 체류 시간 3.33 min LC-MS, 방법 A, C27H27N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 511.2, 실측치 511.3.
실시예 330: m-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시프로피오닐아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00351
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 4.89 (brs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C30H26N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 547.2, 실측치: 547.3.
실시예 331: m-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로피오닐아미노)-6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00352
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.39 (s, 6H); LC-MS 체류 시간 2.85 min LC-MS, 방법 A, C25H25N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 332: 2-플루오로-3-[6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00353
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (brs, 1H), 8.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H). C29H23FN8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 551.2, 실측치: 551.3.
실시예 333: 1-[6-(2-푸릴)-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐아미노]-2-페녹시-1-에타논
Figure pct00354
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.71 (td, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.61 (ddd, J = 3.5, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); C26H23N7O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 498.2, 실측치 498.3.
실시예 334: m-[2-(2-메톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00355
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dq, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dtd, J = 27.0, 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.43 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 3.00 min LC-MS, 방법 A, C25H25N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 485.2, 실측치 485.3.
실시예 335: m-[6-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00356
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 25.2, 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.8 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 3H); C30H26N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 547.2, 실측치 548.3.
실시예 336: 1-[4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2-피리미디닐아미노]-2-페녹시-1-에타논
Figure pct00357
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H). C26H25N8O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 513.2, 실측치 513.3.
실시예 337: m-[2-(2-메톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(1-메톡시프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00358
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 16 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.68 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 3H). C26H26N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 499.2, 실측치 499.3.
실시예 338: m-[6-(1-{[6-(1-메톡시프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00359
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 31 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 7.80 (dq, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 5.79 - 5.68 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 3H). C31H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 561.2, 실측치 561.4.
실시예 339: m-[2-(2-메톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00360
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 16 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.94 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 3H), 0.71 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 3H). C27H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 513.2, 실측치 513.4.
실시예 340: m-[6-(1-{[6-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00361
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 33 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H). C32H30N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 575.3, 실측치 575.4.
실시예 341: m-[6-(1-{[6-(사이클로프로필메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-메톡시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00362
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 17 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.16 - 0.97 (m, 1H), 0.55 - 0.37 (m, 2H), 0.35 - 0.16 (m, 2H). C27H26N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 511.2, 실측치 511.3.
실시예 342: m-[6-(1-{[6-(사이클로프로필메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00363
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 31 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.41 (ddt, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dq, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.62 (dddd, J = 12.1, 8.6, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.34 (m, 3H). C32H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 573.2, 실측치 573.3.
실시예 343: m-[6-(1-{[6-(사이클로펜틸메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-메톡시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00364
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 15 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.37 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.09 (m, 7H). C29H30N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 539.3, 실측치 539.3.
실시예 344: m-[6-(1-{[6-(사이클로펜틸메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00365
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 15 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 - 8.53 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 7.04 - 6.85 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.08 (m, 7H). C34H32N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 601.3.
실시예 345: m-[2-(2-메톡시아세틸아미노)-6-(1-{[6-(메톡시페닐메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00366
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 17 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). C30H26N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 547.2, 실측치 547.3.
실시예 346: m-[6-(1-{[6-(메톡시페닐메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00367
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하여 31 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.54 (td, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.81 (dq, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dtd, J = 6.8, 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 5.70 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). C35H28N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 609.2, 실측치 609.4.
실시예 347: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00368
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.34 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.66 - 2.43 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). C31H26N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 559.2, 실측치: 559.4.
실시예 348: m-[6-(1-{[6-(1-하이드록시사이클로펜틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(2-페녹시아세틸아미노)-4-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00369
표제 화합물을 실시예 324와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (brs, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 8H). C32H28N8O3에 대한 MS [M+H]+, 계산치 573.2, 실측치: 573.4.
실시예 349: 6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-3-일)-4-페닐-2-피리미디닐아민
Figure pct00370
단계 1: 3-피라졸 보로네이트 유도체(875 mg, 3.2 mmol), 클로로피리미딘 유도체(500 mg, 2.5 mmol) 및 K2CO3(1.04 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 10 mL의 DMF 및 2.5 mL의 H2O에 현탁시켰다. 용액을 통해 N2를 버블링시킴에 의해 내용물을 탈기시켰다. 이 탈기된 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(290 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 염수를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(2x25 mL)를 이용하여 추출하였다. 풀링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(522 mg, 65%)을 수득하였다.
단계 2: 2 mL MeOH 중 단계 1로부터의 THP-피라졸(114 mg, 0.36 mmol)의 용액에 디옥산 중 2 mL의 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 용매를 가압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 3: 건조 2 mL MeCN 중 단계 2로부터의 미정제 생성물(0.36 mmol), 클로로메틸피리딘 유도체(112.4 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 K2CO3(248 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 10 mL의 염수를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(2x10 mL)를 이용하여 추출하였다. 풀링된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물 A0001028(94 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.56 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). C21H20N6O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 373.2, 실측치 373.2.
실시예 350: 6-[2-아미노-6-(1-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-톨루오니트릴.
Figure pct00371
단계 1: CH2Cl2(127 mL, 0.1 M) 중 2-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(2.13 g, 12.7 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 N2 하에 CBr4(4.7 g, 14.0 mmol, 1.1 equiv)에 이어 트리페닐포스핀(3.7 g, 14.0 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 포화된 수성 NaHCO3(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2→9:1 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제시켜 2-(6-(브로모메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(2.0 g, 69% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2-(6-(브로모메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 equiv) 및 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(928 mg, 4.8 mmol, 1.1 equiv)를 MeCN(23 mL, 0.2 M)에 취하고, Cs2CO3(1.6 g, 4.8 mmol, 1.1 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 2-(6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 이용하였다
단계 3. 2-(6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-피리딜)-2-프로판올(86 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.), 6-(2-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)-2-톨루오니트릴(67 mg, 0.28 mmol, 1.1 equiv.), 및 Na2CO3(53 mg, 0.5 mmol, 2 equiv.)를 바이알로 직접 칭량하였다. H2O(0.5 mL) 및 디옥산(1 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 N2로 약 15분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(9.2 mg, 0.013 mmol, 5 mol%)를 첨가하고, 바이알을 130℃로 설정된 알루미늄 가열 블록에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고 농축하였다. HPLC(2 - 100% H2O/MeCN + 0.1% TFA)에 의한 정제는 33 mg의 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 5.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (d, J = 0.9 Hz, 6H). C24H23N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 426.2, 실측치 426.3.
실시예 351: 6-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-2-피리미디닐아민
Figure pct00372
표제 화합물을 실시예 350과 유사한 방식으로 상응하는 보로네이트 및 클로로피리미딘 유도체로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); C21H20N6O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 373.2, 실측치 373.2.
실시예 352: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-아니소니트릴
Figure pct00373
표제 화합물을 실시예 350과 유사한 방식으로 상응하는 보로네이트 및 클로로피리미딘 유도체로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). C25H25N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 440.2, 실측치 440.3.
실시예 353: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00374
표제 화합물을 실시예 350과 유사한 방식으로 상응하는 보로네이트 및 클로로피리미딘 유도체로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (t, J = 7.7, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). C24H22FN7에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 428.2, 실측치 428.4.
실시예 354: m-[6-아미노-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00375
단계 1: 디클로로피리딘(652 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv) 및 보론산(588 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)을 자기 교반 바가 구비된 40 mL 바이알에서 CH3CN(16 mL, 0.25 M)에 용해시켰다. K2CO3(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0 equiv)의 수용액을 첨가하고, N2를 10분 동안 버블링시킴에 의해 생성된 용액을 탈기시켰다. 이후 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 20시간 동안 질소 대기 하에 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 고체(211 mg, 23% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 아릴 클로라이드(336 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv), Pd(OAc)2(16.8 mg, 0.075 mmol, 5 mol%), XPhos(71.5 mg, 0.15 mmol, 10 mol%), 및 Cs2CO3(1.47 g, 4.5 mmol, 3.0 equiv)를 디옥산(7.5 mL, 0.2 M)에 현탁시켰다. N2를 5분 동안 버블링시킴에 의해 용액을 탈기시킨 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. TMSA(1.04 mL, 7.5 mmol, 5.0 equiv)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 단계 3에 이용하였다.
단계 3: 40 mL 바이알에서, 단계 2로부터의 미정제 TMS-보호된 알킨을 MeOH(2.9 mL)에 현탁시키고, MeOH 중 암모니아(7 N, 0.42 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 갈색 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 알킨을 옅은 베이지색 고체(73.6 mg, 2단계에 걸쳐 23% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 1에서처럼 동일하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 3H); LC-MS 체류 시간 2.290 min LC-MS, 방법 A, C22H20N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 398.2, 실측치 398.1.
실시예 355: m-[6-아미노-4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00376
표제 화합물을 실시예 354와 동일한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 2H), 4.64 (brs, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 3H); LC-MS 체류 시간 2.30 min LC-MS, 방법 A, C23H22N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 412.2, 실측치 412.3.
실시예 356: (R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-2-피롤리딘카르복실산
Figure pct00377
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 2.29 min LC-MS, 방법 A, C25H23N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 357: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00378
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.49 - 6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). C25H22N8O2에 대한 MS [M+H]+, 계산치 467.2, 실측치: 467.3.
실시예 358: 1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00379
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 2.27 min LC-MS, 방법 A, C26H25N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 481.2, 실측치 481.3.
실시예 359: 1-[(R)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00380
단계 1: 피리딜 클로라이드(297 mg, 1.04 mmol, 1.0 equiv) 및 피페리딘(476 mg, 3.33 mmol, 3.2 equiv)을 건조 CH3CN(1.73 mL)에 용해시켰다. 이후 반응 혼합물을 60℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜 생성물(292 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
단계 2: THF(1.9 mL, 0.4 M) 중 TBS-보호된 알콜(292 mg, 0.744 mmol, 1.0 equiv)의 얼음-냉각된 용액에 TBAF(THF 중 1 M 용액, 0.74 mL, 0.74 mmol, 1.0 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제시켜 생성물을 무색 오일(190 mg, 92% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 1,2-DCE(0.72 mL, 0.9 M) 중 알콜(180 mg, 0.647 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 실온에서 DPPA(0.17 mL, 0.776 mmol, 1.2 equiv)에 이어, DBU(0.12 mL, 0.776 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 그리고 이어서 40℃에서 4 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 생성물을 옅은 베이지색 오일(98.6 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
단계 4 및 5: 실시예 125에서처럼 동일하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.02 min LC-MS, 방법 A, C28H29N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 509.2, 실측치 509.3.
실시예 360: 1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]에틸]-4-피페리딘카르복실
Figure pct00381
표제 화합물을 실시예 359와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.02 min LC-MS, 방법 A, C28H29N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 509.2, 실측치 509.3.
실시예 361: 1-[(S)-1-[6-({4-[2-아미노-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]프로필]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00382
표제 화합물을 실시예 359와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 2H), 5.98 - 5.91 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.27 - 1.61 (m, 8H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.08 min LC-MS, 방법 A, C29H31N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 523.3, 실측치 523.3.
실시예 362: [6-(m-시아노페닐)-4-(1-{[6-(3차-부틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리딜아미노]아세트산
Figure pct00383
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.09 (m, 2H), 7.63 - 7.33 (m, 4H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); LC-MS 체류 시간 3.35 min LC-MS, 방법 A, C26H26N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 468.2, 실측치 468.3.
실시예 363: (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-메톡시-1-페닐에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00384
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.39 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 - 3.14 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 3.25 min LC-MS, 방법 A, C34H33N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 601.3, 실측치 601.4.
실시예 364: (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-2-메톡시-1-페닐에틸아미노]-6-(m-시아노페닐)-4-피리딜}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-피리딜}-3-피롤리딘카르복실산
Figure pct00385
표제 화합물을 실시예 354와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 - 3.12 (m, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 1H); LC-MS 체류 시간 3.25 min LC-MS, 방법 A, C34H33N8O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 601.3, 실측치 601.4.
실시예 365: m-[4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(2-페녹시아세틸아미노)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00386
실험: 유리 바이알에서 피리딘(0.3 mL) 중 아미노피리딘(30.6 mg, 76.9 μmol, 1.0 equiv)의 용액에 2-페녹시아세틸 클로라이드(0.01 mL, 76.9 μmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜 생성물(15 mg, 25% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 - 8.97 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LC-MS 체류 시간 3.38 min LC-MS, 방법 A, C30H26N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 532.2, 실측치 532.3.
실시예 366: 1-[6-({4-[6-(m-시아노페닐)-2-(2-메톡시아세틸아미노)-4-피리딜]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2-피리딜]-4-피페리딘카르복실산
Figure pct00387
표제 화합물을 실시예 365와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 2H); LC-MS 체류 시간 3.13 min LC-MS, 방법 A, C29H29N8O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 553.2, 실측치 553.4.
실시예 367: m-[6-(2-메톡시아세틸아미노)-4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00388
표제 화합물을 실시예 365와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.32 - 8.18 (m, 3H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (tt, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 2.25 min LC-MS, 방법 A, C26H26N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 484.2, 실측치 484.3.
실시예 368: m-[6-(2-에톡시아세틸아미노)-4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00389
표제 화합물을 실시예 365와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS 체류 시간 3.27 min LC-MS, 방법 A, C27H29N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 499.2, 실측치 499.3.
실시예 369: m-[4-(1-{[6-(1-메톡시에틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(2-페녹시아세틸아미노)-2-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00390
표제 화합물을 실시예 365와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 3H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS 체류 시간 3.59 min LC-MS, 방법 A, C31H28N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 546.2, 실측치 546.3.
실시예 370: m-[6-아미노-2-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-피리딜]벤조니트릴
Figure pct00391
단계 1: 디클로로피리딘(652 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv), PdCl2(PPh3)2(140 mg, 0.2 mmol, 5 mol%), 및 CuI(76 mg, 0.4 mmol, 10 mol%)를 자기 교반 바가 구비된 40 mL 바이알에서 Et3N/DMF(1:1, 16 mL, 0.25 M)에서 합쳤다. N2를 10분 동안 버블링시킴으로써 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 이후, TMSA(2.2 mL, 16 mmol, 4.0 equiv)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)에 재용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 혼합물을 진공에서 다시 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 TMS-보호된 알킨(692 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 클로로피리딘(334 mg, 1.34 mmol, 1.0 equiv) 및 보론산(196 mg, 1.34 mmol, 1.0 equiv)을 디옥산(4.5 mL, 0.3 M)에서 합쳤다. K2CO3(2 M, 0.67 mL, 1.34 mmol, 1.0 equiv)의 수용액을 첨가하고, N2를 10분 동안 버블링시킴으로써 생성된 용액을 탈기시켰다. Pd(OAc)2(15 mg, 0.067 mmol, 5 mol%) 및 S-Phos(55 mg, 0.134 mmol, 10 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 단계 3에 이용하였다.
단계 3: 40 mL 바이알에서, 단계 2로부터의 미정제 TMS-보호된 알킨을 THF(2.7 mL)에 용해시키고, TBAF(1 M, 1.34 mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물을 베이지색 고체(145 mg, 2단계에 걸쳐 49% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 1에서처럼 동일하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H); LC-MS 체류 시간 2.25 min LC-MS, 방법 A, C22H20N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 398.2, 실측치 398.2.
실시예 371: m-[6-아미노-4-(1-{[6-(메톡시메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-피리미디닐]벤조니트릴
Figure pct00392
단계 1: 디클로로피리딘(656 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv) 및 보론산(588 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv)을 자기 교반 바가 구비된 40 mL 바이알에서 CH3CN(16 mL, 0.25 M)에 용해시켰다. K2CO3(2 M, 2 mL, 4.0 mmol, 1.0 equiv)의 수용액을 첨가하고, N2를 10분 동안 버블링시킴으로써 생성된 용액을 탈기시켰다. 이후 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물을 백색 고체(360.4 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 디아릴 클로라이드(360 mg, 1.56 mmol, 1.0 equiv), PdCl2(PPh3)2(54.8 mg, 0.0781 mmol, 5 mol%), 및 CuI(29.8 mg, 0.156 mmol, 10 mol%)를 자기 교반 바가 구비된 40 mL 바이알에서 Et3N/DMF(1:1, 6.24 mL, 0.25 M)에서 합쳤다. N2를 10분 동안 버블링시킴으로써 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 이후, TMSA(0.86 mL, 6.25 mmol, 4.0 equiv)를 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL)에 재용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 혼합물을 진공에서 다시 농축하고, 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 3: 40 mL 바이알에서, 단계 2로부터의 미정제 TMS-보호된 알킨을 MeOH(3.12 mL)에 현탁시키고, MeOH 중 암모니아(7 N, 0.90 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 갈색 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 구배 0% 내지 100%)에 의해 정제시켜 알킨을 옅은 갈색 고체(59.7 mg, 2단계에 걸쳐 17% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 1에서처럼 동일하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS 체류 시간 2.07 min LC-MS, 방법 A, C21H19N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 399.2, 실측치 399.2.
실시예 372: 2-({4-[2-아미노-6-(3-시아노-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-1-윰-1-올레이트
Figure pct00393
단계 1. m-CPBA(약 75 wt%, 507 mg, 2.2 mmol, 1.1 equiv.)를 아지드(실시예 1, 단계 5 생성물, 384 mg, 2 mmol, 1 equiv.)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. LC-MS 분석에 의해 판단시 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-옥사이드 유도체를 황색 오일(366 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
단계 2. 실시예 1, 단계 6에서처럼 동일하게 수행하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.17 (bs, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 6H). C23H22N8O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 443.2, 실측치 443.4.
실시예 373: 3-{2-아미노-6-[1-({6-[2-하이드록시( 2 H 6 )프로판-2-일]피리딘-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리미딘-4-일}-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00394
단계 1: 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드(47.9 mL, 47.8 mmol, 1 M, 4.0 equiv.)의 얼음-냉각된 용액에 N2 하에 THF(22.0 mL, 0.54 M) 중 피리딜 에스테르(2.00 g, 12.0 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 30분 동안 첨가하였다. 이후 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl(50 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 생성물(1.22 g, 59% 수율)을 수득하였다.
단계 2 및 3: 실시예 1에서처럼 동일하게 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.63 (s, 3H); LC-MS 체류 시간 2.71 min LC-MS, 방법 A, C23H17D6N8O에 대한 ESI MS [M+H+]+, 계산치 433.2, 실측치 433.3.
생물학적 실시예
특정 화합물을 상기 cAMP 검정에 대해 기술된 바와 같이 아데노신 A2A 수용체 활성에 대해 평가하였다. KB는 길항/억제의 척도이다(IC50과 유사함). 결과는 표 1에 제공된다.
표 1: 특정 실시예(역가: A2AR IC50/KB: +는 > 1 μM을 의미하고, ++는 100 nM 내지 1 μM을 의미하고, +++는 < 100 nM을 의미한다)
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
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Figure pct00422
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Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여, 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기재되어 있다. 전술한 설명을 읽어 보면, 개시된 구체예의 변형은 당 분야에 종사하는 개인에게 명백해질 수 있고, 당업자는 그러한 변형을 적절하게 이용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구 범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 상기 기재된 요소들의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호, 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00473

    상기 식에서,
    G1은 N 또는 CR3a이고;
    G2는 N 또는 CR3b이고;
    G3은 N 또는 CR3c이고;
    R3a, R3b, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
    i) H 또는 중수소,
    ii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
    iii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬,
    iv) -C(O)-R6,
    v) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
    vi) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    vii) R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이 때 헤테로사이클로알킬은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0-2개의 추가적인 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
    각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Ar1은 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R9로 선택적으로 치환되며;
    Ar2는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
    이 때 Ar1 및 Ar2의 5 내지 6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N, N+-O- 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고;
    각각의 X1은 C1-6 알킬렌이고;
    각각의 R5는 독립적으로 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이고, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐, 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4-6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R10 치환기 각각은 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되거나, Ar2의 인접한 고리 정점 상의 2개의 R10은 선택적으로 조합되어 1-2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 하이드록실, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 C(O)ORa로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 H, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa, 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    단, G1 및 G2가 각각 N이고, G3가 CH이고, R2가 CH3이고, R1a 및 R1b가 각각 H 또는 중수소일 때, Ar2는 2-티에닐, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-할로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 2- 또는 4-메틸페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar1이 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar1이 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 피리딜인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G3이 CR3c인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00474

    상기 식에서, n은 0 내지 2의 정수이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ib)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00475
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 1-3개의 R10으로 치환되고 적어도 하나의 R10이 시아노인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ic)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00476

    상기 식에서, m은 0 내지 2의 정수이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Id)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00477
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9이 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 중수소알킬, -O-C1-8 알킬, -O-C1-8 중수소알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R9 치환기 각각이 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9이 독립적으로 -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X2가 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z가 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 치환기 각각이 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ie)로 표현되는 화합물:
    Figure pct00478
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 N인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 N인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 CR3a인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  19. 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H인 화합물.
  20. 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R10 치환기 각각이 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00479
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00480

    화합물 I.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병, 장애, 또는 질환을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 A2AR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 A2BR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 A2AR 및 A2BR 수용체 둘 모두에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 화합물이 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전 또는 중단시키는데 효과적인 양으로 투여되는 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 암인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암이 전립선, 결장, 직장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부(흑색종 및 기저 암종을 포함함), 중피 정렬, 백혈구(림프종 및 백혈병을 포함함), 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐(소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종을 포함함), 부신, 갑상선, 신장, 또는 뼈의 암이거나; 아교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종(카포시 육종을 포함함), 융모암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 신세포 암종, 두경부암, 및 식도암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 면역-관련 질병, 장애 또는 질환인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 면역-관련 질병, 장애, 또는 질환이 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기 접촉 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  36. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  37. 제36항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제, 면역- 및/또는 염증-조절 제제, 항-고콜레스테롤혈증 제제, 항감염제 또는 방사선인 조합물.
  38. 제36항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 체크포인트 억제제인 조합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PDL1, CTLA4, TIGIT 또는 TIM3 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 조합물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1 또는 PDL1의 활성을 차단하는 조합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 및 두르발루맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 조합물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, TIGIT의 활성을 차단하는 추가 치료제를 추가로 포함하는 조합물.
  43. 제42항에 있어서, 추가 치료제가 TIGIT의 리간드를 활성화함으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 조합물.
  44. 제38항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 활성을 차단하는 조합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 리간드를 활성화함으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 조합물.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 추가로 포함하는 조합물.
  47. 제46항에 있어서, 화학치료제가 백금-기반 또는 안트라사이클린-기반 화학치료제를 포함하는 조합물.
  48. 제47항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 독소루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 조합물.
  49. 제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 조합물.
  50. 제36항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제인 조합물.
  51. 제50항에 있어서, 화학치료제가 백금-기반 또는 안트라사이클린-기반 화학치료제인 조합물.
  52. 제51항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 독소루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 조합물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 조합물.
  54. 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제, 면역- 및/또는 염증-조절 제제, 항-고콜레스테롤혈증 제제, 항감염제 또는 방사선인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 체크포인트 억제제인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PDL1, CTLA4, TIGIT 또는 TIM3 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1 또는 PDL1의 활성을 차단하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 및 두르발루맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, TIGIT의 활성을 차단하는 추가 치료제를 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 추가 치료제가 TIGIT의 리간드를 활성화함으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 방법.
  62. 제56항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 활성을 차단하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 리간드를 활성화함으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 방법.
  64. 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 추가로 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 화학치료제가 백금-기반 또는 안트라사이클린-기반 화학치료제를 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 독소루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  67. 제56항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 방법.
  68. 제54항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료 요법인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 화학치료 요법이 백금-기반 또는 안트라사이클린-기반 화학치료제를 포함하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 독소루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제54항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 함께 투여되는 방법.
  73. 제54항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 순차적으로 투여되는 방법.
  74. 제54항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여를 위한 치료 기간이 중첩되는 방법.
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