KR20220132811A - 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체의 이중 길항제, 이를 포함하는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 이에 의하면, 아데노신과 관련된 질병, 예를 들어 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체의 이중 길항제, 이를 포함하는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
아데노신 수용체는 아데노신을 리간드로 하는 G-단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)에 속하는 단백질로서, 사람에서 A1, A2A, A2B, 및 A3의 4 종류가 알려져 있다. 아데노신 A2A 수용체(adenosine A2A receptor: A2AR)는 기저 핵(basal ganglia), 혈관계, T 림프구, 및 혈소판에 충부하고, 카페인의 주요 표적이 된다. 아데노신 A2B 수용체(adenosine A2B receptor: A2BR)는 아데노신의 존재 하에 아데닐산 고리화효소(adenylate cyclase) 활성을 촉진시킨다.
암 면역치료는 암세포를 근본적으로 제거할 수 있는 치료방법이나, 일부 암세포들이 면역회피를 통해 암세포가 살아남을 수 있다. 암세포는 종양 미세환경에서 세포외 아데노신을 생성하고, 생성된 세포외 아데노신이 면역억제 활성을 촉진함으로써, 암세포가 면역반응을 회피할 수 있다(Nature Reviews Cancer, vol.17, pp.709-724(2017)). 특히, 세포외 아데노신의 수용체들 중 A2AR과 A2BR을 통해 주로 면역세포에서 아데노신에 의한 면역억제 효과가 나타나고 있다. 아데노신에 의한 면역억제 효과를 차단하여 암을 치료하기 위해, 아데노신 수용체를 표적으로 하는 항암제가 개발되고 있다. 최근에는, A2AR과 A2BR의 이중 길항제인 화합물 etrumadenant(AB928, Arcus Biosciences)는 난소암, 삼중 음성 유방암, 대장암 등에 대해 미국 FDA에서 임상시험을 진행 중이다.
따라서, 아데노신 수용체와 관련된 질병을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해, A2AR/A2BR의 이중 길항제를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 A2AR 및 A2BR의 이중 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 A2AR 또는 A2BR와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 A2AR 및 A2BR의 이중 길항제를 이용하여 A2AR 및 A2BR와 관련된 질병을 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 -(CH2)n-C6 내지 C12의 아릴기이다. 상기 n은 0, 1, 또는 2의 정수일 수 있다.
상기 C6 내지 C12의 아릴기는 탄소수 6 내지 12의 치환 또는 비치환된 아릴기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R2는 H, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 NR3R4이다. 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기일 수 있다.
상기 C6 내지 C12의 아릴기는 NR5R6으로 치환될 수 있다. 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
상기 "치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기, C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 상기 C6 내지 C12의 아릴기는 예를 들면, C6 내지 C10, 또는 C6 내지 C8인 아릴기일 수 있다. 상기 아릴은 페닐기일 수 있다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 C1 내지 C30, C1 내지 C15, C1 내지 C10, 또는 C1 내지 C6인 알킬기일 수 있다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸 등을 들 수 있다.
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분재 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer)로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 아데노신 A2A 수용체, 아데노신 A2B 수용체, 또는 이들 둘다에 대해 길항제일 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 7개의 막관통 알파 나선을 갖는 G-단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 ADORA2A, 아데노신 A2A 수용체, A2AR, ADORA2, 또는 RDC8로도 불릴 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 Uniprot No. P29274의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 아데노신 A2B 수용체는 G-단백질 결합 아데노신 수용체일 수 있다. 상기 아데노신 A2B 수용체는 ADORA2B, 아데노신 A2B 수용체, 또는 A2BR로도 불릴 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트를 환원시켜 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트를 환원시키는 단계는 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 환원제는 Et3SiH일 수 있다. 상기 단계는 디클로로메탄(dichloromethane: DCM), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid: TFA), 또는 이들의 조합을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다.
상기 방법은 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트과 2-(퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼로란을 반응시켜 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 터트-부틸 (2-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)페닐)카르바메이트를 환원시켜 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 단계는 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 환원제는 NaBH4일 수 있다.
상기 방법은 4-아지도-6-클로로피리미딘-2-아민과 터트 부틸 (2-프로피올로일페닐)카르바메이트를 반응시켜 터트-부틸 (2-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)페닐)카르바메이트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 단계는 CuSO4·5H2O, 소듐 아스코르베이트, 또는 이들의 조합의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 방법은 4,6-디클로로피리미딘-2-아민과 NaN3를 반응시켜 4-아지도-6-클로로피리미딘-2-아민을 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 터트-부틸 (2-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)카르바메이트와 에티닐마그네슘 브롬화물를 반응시켜 터트 부틸(2-프로피올로일페닐)카르바메이트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)벤조산과 N,O-디메틸히드록시아민을 반응시켜 터트-부틸 (2-메톡시(메틸)카르바모일)페닐)카르바메이트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 아데노신 A2A 수용체, 및 아데노신 A2B 수용체는 전술한 바와 같다.
아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병은 암, 염증, 겸상적혈구증 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌수막염, 복막염, 관절염, 용혈성 요도증후군, 녹내장, 고안압증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 암은 고형암 또는 비고형암일 수 있다. 고형암은 예를 들어 간, 폐, 유방, 피부 등 장기에 암 종양이 발생한 것을 말한다. 비고형암은 혈액 내에서 발생한 암이고, 혈액암으로도 불린다. 상기 암은 암종 (carcinoma), 육종(sarcoma), 조혈세포 유래의 암, 배세포 종양(germ cell tumor), 또는 모세포종(blastoma)일 수 있다. 상기 암은 예를 들어 유방암, 피부암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 대장암, 결장직장암, 위암, 난소암, 전립선암, 방광암, 요도암, 간암, 신장암, 투명세포 육종, 흑색종, 뇌척수종양, 뇌암, 흉선종, 중피종, 식도암, 담도암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 호치킨병 (Hodgkin's Disease), 내분비계암 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 약학적 조성물은 다른 항암제를 더 포함할 수 있다. 상기 항암제는 면역항암제일 수 있다. 상기 면역항암제는 면역 체크포인트 저해제, 면역세포 치료제, 치료용 항체, 항암 백신, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 저해제는 PD-1(programmed death 1), PD-L1(programmed death ligand 1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation), PD-L2(programmed death ligand 2), IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase), 아르기나제(arginase), B7 패밀리 저해성 리간드 B7-H3, B7 패밀리 저해성 리간드 B7-H4, LAG3(lymphocyte activation gene 3), 2B4, BTLA(B and T lymphocyte attenuator), TIM3(T cell membrane protein 3), CD39, 및 CD73으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나에 대한 길항제일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 저해제는 이필리무맙(ipilimumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), 니보루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), MEDI-0680, REGN2810, AMP-224, BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A/RG7446/아테졸리무맙(atezolizumab), MSB0010718C/아베루맙(avelumab), 또는 MEDI4736/둘바루맙(durvalumab)일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 개별적인 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 경구 투여 제형의 조성물이고, 항암제는 비경구 투여 제형의 조성물일 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카르보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 항염)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체의 이중 길항제, 이를 포함하는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 의하면, 아데노신과 관련된 질병, 예를 들어 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 4-{4-[(2-아미노페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-2-아민의 제조
단계 1) 터트-부틸 (2-메톡시(메틸)카르바모일)페닐)카르바메이트의 준비
CH2Cl2 (40.0 mL) 중 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)벤조산(화합물 2A-1, 4.15 g, 17.4 mmol, 1 당량), N,O-디메틸히드록시아민(화합물 2A-2, 2.22 g, 22.7 mmol, 1.30 당량, HCl), TEA(triethylamine, 5.31 g, 52.4 mmol, 7.30 mL, 3 당량), HBTU(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 7.96 g, 20.9 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 N2로 3회 탈기(degas) 및 퍼지(purge)하고, 그 후 혼합물을 20℃에서 10 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. LCMS는 반응물 1이 완전히 소모되고 원하는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 40 mL로 희석하고 EtOAc (50 mL*3회)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하였다. 터트-부틸 (2-메톡시(메틸)카르바모일)페닐)카르바메이트(화합물 2A-3, 4.80 g, 17.1 mmol, 97.9% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 9H).
단계 2) 터트 부틸(2-프로피올로일페닐)카르바메이트의 준비
THF (25 mL) 중 터트-부틸 (2-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)카르바메이트(화합물 2A-3, 2.0 g, 7.13 mmol, 1.00 당량) 및 에티닐마그네슘 브롬화물(0.5 M, 71.4 mL, 5 당량)의 혼합물을 N2로 3회 탈기 및 퍼지(purge)하고, 그 후 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, 반응물 Rf = 0.44, 생성물 Rf = 0.53)는 반응물 1이 잔류하였고, 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 THF를 제거하였다. 잔여물은 H2O 30 mL로 희석하고 EtOAc(30 mL*3회)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 여과 및 농축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하였다. 터트 부틸 (2-프로피올로일페닐)카르바메이트(화합물 2A, 500 mg, 2.04 mmol, 28.6% 수율)을 노란색 액체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 3) 4-아지도-6-클로로피리미딘-2-아민의 준비
DMF(dimethylformamide, 50.0 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(화합물 1, 5.00 g, 30.4 mmol, 1.00 당량) 및 NaN3(6.02 g, 92.6 mmol, 3.04 당량)의 혼합물을 N2로 3회 탈기 및 퍼지하고, 그 후 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1, 반응물 Rf =0.44 생성물 Rf =0.53)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 4-아지도-6-클로로피리미딘-2-아민(화합물 2, 5.00 g, 29.3 mmol, 96.1% yield)을 노란색 액체로 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 4) 터트-부틸 (2-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)페닐)카르바메이트의 준비
4-아지도-6-클로로피리미딘-2-아민(화합물 2, 1.05 g, 6.16 mmol, 1 당량), DMF (20 mL) 중 터트 부틸 (2-프로피올로일페닐)카르바메이트(화합물 2A, 1.51 g, 6.16 mmol, 1 당량), 소듐 아스코르베이트(243 mg, 1.23 mmol, 0.2 당량), CuSO4·5H2O(153 mg, 615 μmol, 0.1 당량)의 용액을 N2로 3회 퍼지하고, 그 후 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 반응물 1(Rf = 0.70)이 소모되고 더 큰 Rf(= 0.40)를 갖는 주요 새로운 스팟을 검출하였다. LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 50 mL로 희석하고 DC/MEOH=10/1 50 mL로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 용액 30 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 3/1)로 정제하였다. 터트-부틸 (2-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)페닐)카르바메이트(화합물 3, 870 mg, 2.09 mmol, 34.0% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (br d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H); LCMS: 생성물 RT = 2.455분, MS (ESI) m/z = 360.1 [M+H-55]+.
단계 5) 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트의 준비
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL) 중 터트-부틸 (2-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)페닐)카르바메이트(화합물 3, 770 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaBH4(200 mg, 5.29 mmol, 2.85 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 반응물 1(Rf = 0.70)이 소모되고, 더 큰 Rf(= 0.50)를 갖는 하나의 주요 새로운 스팟을 검출하였음을 나타내었다. LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물은 0℃에서 H2O 20 mL의 첨가에 의해 퀀칭(quench)하고, 그 후 DCM(dichloromethane) 200 mL 및 MeOH 20 mL로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하였다. 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트(화합물 4, 500 mg, 1.20 mmol, 64.6% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(E400 MHz, DMSO-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LCMS: 생성물 RT = 1.887분, MS (ESI) m/z = 418.2 [M+H]+.
단계 6) 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트의 준비
터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트(화합물 4, 300 mg, 717 μmol, 1 당량), 및 디옥산(18.0 mL) 및 H2O(4.50 mL) 중 2-(퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼로란(화합물 4A, 167 mg, 861 umol, 1.20 당량)의 용액에, Pd(dppf)Cl2(52.5 mg, 71.8 umol, 0.1 당량) 및 K2CO3(297 mg, 2.15 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 반응물 1(Rf = 0.50)이 소모되고 더 큰 Rf(= 0.30)를 갖는 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 20 mL로 희석하고 DCM/MeOH=10/1 50 mL로 추출하였다. 조합된 유기 층을 NaCl 20 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 노축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1 내지 2/1)로 정제하였다. 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트(화합물 5, 192 mg, 427 μmol, 59.5% 수율)를 노란색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.7, 3.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); LCMS: 생성물 RT = 1.990분, MS (ESI) m/z = 450.2 [M+H]+.
단계 7) 4-{4-[(2-아미노페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-2-아민의 제조
DCM(5.00 mL) 및 TFA(trifluoroacetic acid)(1.00 mL) 중 터트-부틸 (2-((1-(2-아미노-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)페닐)카르바메이트(화합물 5, 190 mg, 422.73 μmol, 1 당량)의 용액에 Et3SiH(491 mg, 4.23 mmol, 675 μL, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 47.0%의 반응물 1이 남았다. 몇개의 새로운 피크들이 LC-MS 상에서 나타났고 25.0%의 원하는 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 NaHCO3 20 mL의 첨가에 의해 퀀칭하고, 그 후 DCM/MeOH=10/1 20 mL로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 용액 10 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물은 prep-HPLC (FA 조건)으로 정제하였다. 불순물은 prep-HPLC(염기 조건)으로 정제하였다. 4-{4-[(2-아미노페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-2-아민(실시예 화합물 1, 7.0 mg, 20.9 μmol, 4.95% 수율, 99.6% 순도)를 흰색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.73 (dd, J =1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.52 (dt, J =1.0, 7.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H); LCMS: 생성물 RT = 1.136분, MS (ESI) m/z = 334.2 [M+H]+; HPLC: AP = 99.6%.
실시예 2. 실시예 화합물 1의 A2AR 및 A2BR 이중 길항 효과의 확인
실시예 1에 기재된 바와 같이 준비된 4-{4-[(2-아미노페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-2-아민(실시예 화합물 1)이 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 대해 길항 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
실시예 화합물 1을 DMSO에 용해하여 10 mM 스톡 용액으로 준비하였다. 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)을 결정하기 위해, 화합물을 최고 농도 100 μM로 하고, 10배씩 희석하여 10가지 농도로 준비하였다.
HEK293 세포(Life technologies, R705-07)를 96웰-흰색 플레이트의 각 웰 당 약 25,000 세포로 접종하였다. 세포를 접종한 각 웰에 2x106 아데노신 A2aR 또는 5x106 아데노신 A2bR-발현 바쿨로바이러스 입자를 가하고, 밤새 배양하였다. 아데노신 수용체 길항제의 EC80을 결정하기 위해, cAMP 기능 분석법에 사용되는 5-N-에틸카르복스아미도아데노신(ethylcarboxamidoadenosine: NECA)(Tocris, 1691)을 가하고, 용량 반응 시험을 수행하였다. 다음날, 배지를 제거하고, 30 μL의 PBS로 교환하였다. 세포에 7.5 μL의 화합물을 가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 배양하였다. 그후, 7.5 μL의 NECA를 EC80에 상응하는 최종 농도로 가하고 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 배양하였다. Hithunter cAMP assay for biologics(DiscoveRx; 90-0075 series)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 발광 신호의 변화를 Perkin Elmer Envision에서 모니터링하였다. 발광 신호의 변화로부터 실시예 화합물 1의 IC50을 산출하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | A2AR 길항 활성 (IC50, nM) | A2BR 길항 활성(IC50, nM) |
| 실시예 화합물 1 | 3.0 | 34.1 |
표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물 1은 A2AR 및 A2BR 모두에 대해 길항 활성을 갖는 것을 확인하였다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
,
상기 화학식 1에서,
R1은 -(CH2)n-C6 내지 C12의 아릴기로서,
상기 n은 0 내지 2의 정수이고,
상기 C6 내지 C12의 아릴기는 치환 또는 비치환된 아릴기이고,
R2는 H, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 NR3R4이고,
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기이다. - 제1항에 있어서, 상기 C6 내지 C12의 아릴기는 NR5R6으로 치환되고,
상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2로 표시되는 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
.
- 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병은 암인 것인 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 항암제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 항암제는 면역항암제인 것인 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
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