JP2016531937A - キナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
環Arは、アリール基またはヘテロアリール基を示し、
Xは、−NR8−、−S−、−S(=O)−又は−S(=O)2−から選ばれるものを示し、
nとmは、それぞれ0〜6のいずれかの整数を示し、且つmとnが同時に0であることはない、
pは、0〜5のいずれかの整数を示し、
qは、0〜8のいずれかの整数を示し、
R1は、独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよく、
R2は、水素、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又はC1−6アルコキシ基或いはヘテロシクロアルキル基で置換したC1−6アルコキシ基から選ばれるものを示し、
R3は、独立に、ハロゲン、シアノ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミド基、モノ(C1−6アルキル)アミノアシル基、ジ(C1−6アルキル)アミノアシル基から選ばれるものを示し、
R4、R5とR6は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルアミド基、モノ(C1−6アルキル)アミノアシル基、ジ(C1−6アルキル)アミノアシル基、C1−6アルコキシカルボニル基から選ばれるものを示し、
R7とR8は、各々独立に、水素又はC1−6アルキル基から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、環Arはフェニル基である。
本発明の一部の形態においては、R2は、水素、メトキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基で置換されているエトキシ基、モルホリニル基で置換されているエトキシ基から選ばれるものを示す。
式1の化合物を、還流条件下でジクロロスルホキシドと反応して式2の化合物を生成する。式2の化合物は、アセトニトリル中で、式2’の化合物と共に還流して式3の化合物を生成する。式3の化合物を、カリウムtert−ブトキシド及びDMSOの存在下で、R2Hと反応して式4の化合物を生成する。式4の化合物は、ラネーニッケルの存在下で、水素ガスにより還元され、式5の化合物を得る。式5の化合物を、トリフルオロ酢酸又は酢酸、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムの存在下で、式5’の化合物と共に反応して式6の化合物を生成する。式6の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下で60℃に加熱して式7の化合物を生成する、又は、塩酸メタノール溶液中で、式7の化合物を生成する。式7の化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフランの存在下で、塩化アクリロイルと反応して式8の化合物を生成する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
用語「メルカプト基」とは、−SHを意味する。
用語「ニトロ基」とは、−NO2を意味する。
用語「モノ(アルキル)アミノ基」とは、−NH(アルキル基)を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様である。
(iii)疾病又は病的状態を緩和する。すなわち、該疾病又は病的状態の回復を促進する。
水及び/又は酸素に敏感な実験の操作は、すべて、乾燥しておいたガラス装置に、窒素雰囲気下で行われる。なお、特記がない限り、全ての原料は商業的に入手できるものであり、使用前にさらに精製されることはない。
工程1:4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン
7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4(3H)−オン(2.0g、9.6mmol)と1滴のN,N−ジメチルホルムアミドとを、塩化チオニル(6mL)中に1晩還流し、真空濃縮した。トルエンを添加した後、再度真空濃縮し、過剰のジクロロスルホキシドを除去して、標記化合物(2g、92%)を得た。
3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.9g、20mmol)と3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(3.3g、20mmol)とを、1,2−ジクロロエタン(30mL)中に加え、室温で1時間攪拌した。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(10g、50mmol)を添加し、その混合液を室温で1晩攪拌した。反応液を水100mLに加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(5.5g、93%)を得た。
4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン(2.1g、9.2mmol)と3−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロアニリン(2.7g、9.2mmol)とをアセトニトリル(20mL)に添加し、3時間還流した。冷却した後、炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチルにより抽出して、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(3.6g、80%)を得た。
金属ナトリウム(113mg、5.0mmol)を無水メタノール(20mL)に添加して、室温で10分間攪拌した後、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(2.4g、5.0mmol)を加え、その混合液を40℃で6時間攪拌した。冷却した後、混合液を水100mLに加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(2.35g、94%)を得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(2.35g、4.7mmol)とラネーニッケル約0.5gとをテトラヒドロフラン(100mL)に添加し、水素置換して、水素雰囲気下(1atm)、室温で1晩攪拌した。ろ過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物(2g、90%)を得た。
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(1.10g、2.35mmol)と3−オキシアゼチジン−1−ギ酸ベンジル(0.58g、2.83mmol)のトリフルオロ酢酸(7mL)溶液を、室温で10分間攪拌した後、一括でトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(0.52g、2.45mmol)を加えた。30分間反応した後、3−オキシアゼチジン−1−ギ酸ベンジル(0.24g、1.17mmol)とトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、1.17mmol)を追加し、30分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(1.3g、84%)を得た。
3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジル(1.2g、1.82mmol)のトリフルオロ酢酸(8mL)溶液を70℃で6時間攪拌した。反応が終了した際に、冷却し、真空濃縮して、残留物を酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.74g、84%)を得た。
N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミントリフルオロ酢酸塩(0.89g、1.82mmol)とトリエチルアミン(1mL)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液を室温で30分間攪拌した。−40℃まで冷却し、それに塩化アクリル(166mg、1.82mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を徐々に添加し、30分間反応し続けた。反応が終了した際に、5%NaHCO3溶液を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物を酢酸エチルでスラリー化して、標記化合物(0.32g、41%)を得た。
工程1:4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}アミノ}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(469mg、1.0mmol)と4−オキシピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル(239mg、1.2mmol)の酢酸(10mL)溶液を、室温で2時間攪拌した後、一括でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(254mg、1.2mmol)を加えた。30分間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(404mg、62%)を得た。
実施例1の工程7と類似する方法で、工程1の生成物から標記化合物を合成した。
N6−(ピペリジン−4−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンモノトリフルオロ酢酸塩(258mg、0.5mmol)とトリエチルアミン(202mg、2.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。0℃まで冷却した後、塩化アクリル(54mg、0.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を滴下し、滴下終了後30分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に5%NaHCO3溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(150mg、66%)を得た。
工程1:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン
4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン(2.28g、10mmol)と3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.46g、10mmol)とをアセトニトリル(50mL)に溶解し、1時間加熱還流し、真空濃縮して溶媒を除去した。残留物に飽和炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを加え、10分間攪拌し、分液を行った。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(3.01g、90%)を得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(37.1g、0.11mol)と(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(13.6g、0.154mol)とを乾燥DMSO(200mL)に溶解し、それにカリウムtert−ブトキシド(30.9g、0.275mol)を複数回に分けて加えて、この間に水浴により内温を30℃以下に制御した。常温で4時間攪拌し、反応液を水1.2L中に加え、吸引ろ過し、水洗及び乾燥して粗製品を得た。粗製品をエタノールでスラリー化し、吸引ろ過後に標記化合物(33.4g、75%)を得た。
実施例1の工程5と類似する方法で、(S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−6−ニトロキナゾリン−4−アミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、(S)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イル}アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例1の工程8と類似する方法で、(S)−N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:(S)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
(S)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル(1.0g、1.79mmol)を1mol/LのHCl−メタノール溶液(10mL)中に加え、室温で1晩攪拌した。真空濃縮してから重炭酸ナトリウム溶液に加え、1時間攪拌し、酢酸エチルとメタノールの混合溶液で抽出した。有機相を乾燥し、真空濃縮して標記化合物(500mg、61%)を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、(S)−N6−(ピペリジン−4−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンと3−オキシピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、(S)−N6−(ピペリジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピロリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンと3−オキシピロリジン−1−ギ酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピロリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、(S)−N6−(ピロリジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:2−クロロ−1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ニトロベンゼン
2−クロロ−4−ニトロフェノール(3.4g、20mmol)と3−フルオロベンジルクロリド(2.8g、20mmol)と炭酸カリウム(3.3g、24mmol)とをアセトニトリル(30mL)中に1晩還流した。反応液を水100mLに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(3.2g、57%)を得た。
2−クロロ−1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ニトロベンゼン(3.2g、11.4mmol)と亜鉛粉(4.5g、68.4mmol)と塩化アンモニウム(1.52g、28.5mmol)とを、エタノール(60mL)と水(10mL)の混合溶液に加えた。この混合液を60℃で1晩攪拌した。その後、反応液を水200mLに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(2.8g、98%)を得た。
3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)−アニリン(2.82g、11.1mmol)と4−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン(2.68g、11.2mmol)をイソプロパノール(30mL)に加え、60℃で3時間攪拌した。その後、ろ過して、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して標記化合物(4.8g、95%)を得た。
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(4.8g、10.5mmol)、鉄粉(3.54g、63mmol)、酢酸(6mL)及びエタノール(60mL)の混合液を、85℃で1晩攪拌した。その後、混合液を水300mLに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(3.8g、85%)を得た。
実施例2の工程1と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:2−((2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン
2−クロロ−4−ニトロフェノール(3.4g、20mmol)、2−クロロメチルピリジン塩酸塩(3.4g、21mmol)、炭酸カリウム(3.3g、24mmol)及びヨウ化ナトリウム(3.0g、20mmol)を、アセトニトリル(30mL)に1晩還流した。反応液を水100mLに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、ロータリーエバポレーターで粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(3.9g、74%)を得た。
2−((2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン(3.9g、15mmol)、亜鉛粉(5.8g、88mmol)及び塩化アンモニウム(2.4g、44mmol)をエタノール(60mL)と水(10mL)との混合溶液に加えた。この混合液を60℃で1晩攪拌した。その後、反応液を水200mLに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(3.4g、98%)を得た。
3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリン(3.5g、14mmol)と4−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン(3.4g、14mmol)とを、イソプロパノール(40mL)に加え、60℃で3時間攪拌した。その後、ろ過し、ケーキをイソプロパノールで洗浄、乾燥して、標記化合物(5.6g、92%)を得た。
N−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(5.6g、13mmol)、鉄粉(4.5g、81mmol)、酢酸(8mL)及びエタノール(60mL)の混合液を、85℃で1晩攪拌した。その後、混合液を水300mLに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(4.5g、86%)を得た。
実施例2の工程1と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7− メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:3−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)アゼチジン−1−ギ酸ベンジル
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシ−N6−(アゼチジン−3−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:N−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン
4−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン(1.00g、4.17mmol)を、3−エチニルアニリン(0.49g、4.17mmol)のイソプロパノール溶液(15mL)に加え、1時間加熱還流した。反応が終了した後に冷却し、ろ過して標記化合物(1.12g、84%)を得た。
室温で、鉄粉(1.00g、17.9mmol)とN−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン(1.12g,3.5mmol)とのエタノール(30mL)懸濁液に、徐々に飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を滴下し、滴下が終了してから徐々に昇温し、4時間加熱還流した。反応終了後に、冷却し、真空濃縮し、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(40 mL)に加え、30分間攪拌した。珪藻土に介してろ過し、濾液を乾燥まで減圧濃縮し、残留物を水でスラリー化し、ろ過、水洗及び乾燥して、黄色の固体(0.78g、86%)を得た。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンと4−オキシピペリジン−1−ギ酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
40%水酸化カリウム水溶液(4mL)を4−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−ギ酸ベンジル(200mg、0.39mmol)のメタノール(5mL)溶液に加え、100℃に加熱し、3時間攪拌した。反応が終了した際に、徐々に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(116mg、79%)を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−基)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:3−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジル
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:N4−(3−アセチルフェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン
実施例10の工程1の方法に準じて、4−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリンと3−アセチルアニリンからN−(3−アセチルフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンを調製し、次いで、実施例10の工程2〜4の方法を順に参照し、標記化合物を製造した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−アセチルフェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:N4−(3−アセチルフェニル)−N6−(アゼチジン−3−イル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン
N−(3−アセチルフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンから、実施例10の工程2と類似する方法で、N−(3−アセチルフェニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4,6−ジアミンを調製し、その後、順に実施例1の工程6及び7の方法により合成して、標記化合物を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−アセチルフェニル)−N6−(アゼチジン−3−イル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:N−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン
実施例3の工程1と類似する方法で、4−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリンと3−ブロモアニリンとから標記化合物を合成した。
実施例7の工程4と類似する方法で、N−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:4−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−ギ酸ベンジル
実施例10の工程3と類似する方法で、N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−ギ酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシ−N6−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−ニトロキナゾリン−4−アミン
実施例3の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンと2−メトキシエタノールから標記化合物を合成した。
実施例1の工程5と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−ニトロキナゾリン−4−アミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例1の工程8と類似する方法で、N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:4−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミン(100mg、0.28mmol)と4−オキシピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル(167mg、0.84mmol)の酢酸(4mL)溶液を、室温で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(178mg、0.84mmol)を加えた。1時間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、標記化合物(85mg、56%)を得た。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程3と類似する方法で、N6−(ピペリジン−4−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程1:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)−6−ニトロキナゾリン−4−アミン
実施例3の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミンと2−モルホリンエタノールから標記化合物を合成した。
実施例1の工程5と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)−6−ニトロキナゾリン−4−アミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−ギ酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N6−(アゼチジン−3−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミン
0℃で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(0.25g、0.5mmol)を、徐々に30%の硫酸(3g)に加え、30分間攪拌して完全に溶解させた。徐々に亜硝酸ナトリウム(0.072g、1mmol)を加えた。反応系について、0℃で30分間攪拌し続け、次いで室温に昇温して、30分間攪拌した。室温で、徐々に上記溶液を激しく攪拌しているチオシアン酸カリウム(0.5g、5mmol)と塩化第二鉄(0.25g、1.5mmol)の水溶液(30mL)に滴下し、滴下終了後、1晩攪拌し続けた。吸引ろ過し、水洗、乾燥後、黄色の標記化合物(0.25g、92%)を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.43mmol)をN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミン(44mg、0.086mmol)のエタノール溶液(2mL)に加え、室温で1時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を追加し、30分間攪拌し続けた。TLCで原料がなくなることを確認してから、順に無水炭酸カリウム(120mg)及び3−ヨウ化アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(30mg、0.106mmol)を加え、その後、反応混合物を50℃まで加熱し、5時間反応した。反応が終了した際に、冷却し、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(v/v)=1:2)で精製して、標記化合物(15mg、27%)を得た。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、6−(アゼチジン−3−イル)メルカプト−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピロリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと3−ヨウ化ピロリジン−1−ギ酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピロリジン−1−ギ酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(ピロリジン−3−イルメルカプト)キナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと4−ヨウ化ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ピペリジン−4−イルメルカプト)−7−メトキシキナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:(R)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと(S)−3−ヨウ化ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、(R)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}メルカプト}ピペリジン−1−ギ酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(ピペリジン−3−イルメルカプト)キナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:6−ニトロキナゾリン−4(3H)−オン
氷水浴で、徐々にキナゾリン−4(3H)−オン(1.46g、10mmol)を複数回に分けて混合酸(濃硫酸:濃硝酸=4:1)(8mL)に添加した。添加終了後、反応系を95℃までゆっくりと昇温した。1時間反応した後、反応物を氷水(100mL)中に加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(1.45g、76%)を得た。
6−ニトロキナゾリン−4(3H)−オン(1.34g、7.0mmol)と五塩化リン(1.46g、7.0mmol)の三塩化リン(5mL)溶液を、160℃で6時間攪拌した。室温まで冷却し、反応物を冷やしたn−ヘキサンに加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、ケーキをエーテル洗浄してから真空乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体と3−クロロ−4−フルオロ−アニリン(1.02g、7.0mmol)との混合物にアセトニトリル(20mL)を添加した後、反応系を80℃までゆっくりと昇温した。2時間反応した後、室温まで降温し、溶媒を減圧留去し、飽和NaHCO3溶液(50mL)を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで真空濃縮した。残留物をDMF:メタノール=1:1の混合液(20mL)に溶解させた後、得られた混合物にラネーニッケル(70mg)を添加した。系内を水素置換し、水素雰囲気下(1atm)、40℃で4時間攪拌した。ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(303mg、15%)を得た。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−キナゾリン−4,6−ジアミンと4−オキシピペリジン−1−ギ酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−キナゾリン−6−イル}アミノ}ピペリジン−1−ギ酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N6−(ピペリジン−4−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−キナゾリン−4,6−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
1.インビトロ酵素学的検査方法
EGFR、EGFR(T790M、L858R)、HER2キナーゼは、北京賽林泰医薬技術会社生物部が、昆虫発現系で発現・精製して得たものあるいは市販品の購入により得たものである。
ヒト非小細胞肺癌細胞NCI−H1975、ヒト乳がん細胞株BT474をインキュベーター(37℃、5%CO2)でRPIM−1640又はDMEM培地に10%ウシ胎児血清(FBS)を添加して培養した。化合物の測定において、底層基質濃度は0.6%であり、細胞を0.3%の低融点寒天でスクリーニングした後、1ウェルあたり細胞10,000個 (100μL)になるように96ウェルプレートに播種した。化合物を10mMから3倍段階希釈を行い、各濃度から2μLずつ採取して98μLの培地に添加し、その後5.3μLを採取して、細胞培養液(DMSO最終濃度は0.1%であり、v/v)に加え、一週間(7日)処理した後、20μLのCellTiter−Blue(登録商標)(Promega)試薬を添加し、37℃で4時間インキュベートし、Envison(Perkin Elmer)で蛍光シグナルを読み取り、GraphPad Prism 5.0を用いて化合物による細胞増殖抑制のIC50値を算出した。
研究において、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltdに由来する健康成体雄ラット6匹を用いた。動物は、試験前に1晩絶食し、絶食期間は投与前12時間から投与後4時間まで、単回胃内投与し、投与量は5mg/kgであり、測定される化合物をスルホブチル−β−シクロデキストリン(SBE)の20%水溶液に溶解させた。投与後、それぞれ0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h及び24hで採血を行った。動物の採血時に、麻酔器でイソフルランにより浅麻醉し、眼窩静脈叢から約0.5mL全血を採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。サンプルを4℃、4000rpm、5minで遠心し、血漿を遠心チューブに入れ、分析まで−80℃で置いて保管した。液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法(LC−MS/MS)により、血漿中の薬品濃度を定量分析した。サンプルの分析結果について、WinNonlin(WinNonlin Professional,version.6.3)により化合物の薬物動態パラメータを算出した。
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(1.10g、2.35mmol)と3−オキシアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(0.58g、2.83mmol)のトリフルオロ酢酸(7mL)溶液を、室温で10分間攪拌した後、一括でトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(0.52g、2.45mmol)を加えた。30分間反応した後、3−オキシアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(0.24g、1.17mmol)とトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、1.17mmol)を追加し、30分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(1.3g、84%)を得た。
3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(1.2g、1.82mmol)のトリフルオロ酢酸(8mL)溶液を70℃で6時間攪拌した。反応が終了した際に、冷却し、真空濃縮して、残留物を酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.74g、84%)を得た。
工程1:4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(469mg、1.0mmol)と4−オキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(239mg、1.2mmol)の酢酸(10mL)溶液を、室温で2時間攪拌した後、一括でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(254mg、1.2mmol)を加えた。30分間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(404mg、62%)を得た。
実施例1の工程6と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、(S)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イル}アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を合成した。
工程1:(S)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
(S)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、1.79mmol)を1mol/LのHCl−メタノール溶液(10mL)中に加え、室温で1晩攪拌した。真空濃縮してから重炭酸ナトリウム溶液に加え、1時間攪拌し、酢酸エチルとメタノールの混合溶液で抽出した。有機相を乾燥し、真空濃縮して標記化合物(500mg、61%)を得た。
工程1:(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンと3−オキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
工程1:(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例2の工程1と類似する方法で、(S)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンと3−オキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、(S)−3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−6−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程1と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例2の工程1と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7− メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
工程1:3−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ−7−メトキシキナゾリン−6−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンと4−オキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
40%水酸化カリウム水溶液(4mL)を4−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(200mg、0.39mmol)のメタノール(5mL)溶液に加え、100℃に加熱し、3時間攪拌した。反応が終了した際に、徐々に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(116mg、79%)を得た。
工程1:3−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−エチニルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−エチニルフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
工程1:4−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例10の工程3と類似する方法で、N4−(3−ブロモフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{[4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
工程1:4−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミン(100mg、0.28mmol)と4−オキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(167mg、0.84mmol)の酢酸(4mL)溶液を、室温で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(178mg、0.84mmol)を加えた。1時間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、5%NaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、標記化合物(85mg、56%)を得た。
実施例4の工程2と類似する方法で、4−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−4,6−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−6−イル]アミノ}アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
工程1:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミン
0℃で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N4−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシキナゾリン−4,6−ジアミン(0.25g、0.5mmol)を、徐々に30%の硫酸(3g)に加え、30分間攪拌して完全に溶解させた。徐々に亜硝酸ナトリウム(0.072g、1mmol)を加えた。反応系について、0℃で30分間攪拌し続け、次いで室温に昇温して、30分間攪拌した。室温で、徐々に上記溶液を激しく攪拌しているチオシアン酸カリウム(0.5g、5mmol)と塩化第二鉄(0.25g、1.5mmol)の水溶液(30mL)に滴下し、滴下終了後、1晩攪拌し続けた。吸引ろ過し、水洗、乾燥後、黄色の標記化合物(0.25g、92%)を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.43mmol)をN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミン(44mg、0.086mmol)のエタノール溶液(2mL)に加え、室温で1時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を追加し、30分間攪拌し続けた。TLCで原料がなくなることを確認してから、順に無水炭酸カリウム(120mg)及び3−ヨウ化アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30mg、0.106mmol)を加え、その後、反応混合物を50℃まで加熱し、5時間反応した。反応が終了した際に、冷却し、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(v/v)=1:2)で精製して、標記化合物(15mg、27%)を得た。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、6−(アゼチジン−3−イル)メルカプト−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと3−ヨウ化ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(ピロリジン−3−イルチオ)キナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと4−ヨウ化ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ピペリジン−4−イルチオ)−7−メトキシキナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
工程1:(R)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例19の工程2と類似する方法で、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−メトキシ−6−チオシアナトキナゾリン−4−アミンと(S)−3−ヨウ化ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、(R)−3−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}チオ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例2の工程3と類似する方法で、(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(ピペリジン−3−イルチオ)キナゾリン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
6−ニトロキナゾリン−4(3H)−オン(1.34g、7.0mmol)と五塩化リン(1.46g、7.0mmol)の三塩化リン(5mL)溶液を、160℃で6時間攪拌した。室温まで冷却し、反応物を冷やしたn−ヘキサンに加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、ケーキをエチルエーテル洗浄してから真空乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体と3−クロロ−4−フルオロ−アニリン(1.02g、7.0mmol)との混合物にアセトニトリル(20mL)を添加した後、反応系を80℃までゆっくりと昇温した。2時間反応した後、室温まで降温し、溶媒を減圧留去し、飽和NaHCO3溶液(50mL)を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで真空濃縮した。残留物をDMF:メタノール=1:1の混合液(20mL)に溶解させた後、得られた混合物にラネーニッケル(70mg)を添加した。系内を水素置換し、水素雰囲気下(1atm)、40℃で4時間攪拌した。ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(303mg、15%)を得た。
実施例1の工程6と類似する方法で、N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−キナゾリン−4,6−ジアミンと4−オキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
実施例1の工程7と類似する方法で、4−{{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−キナゾリン−6−イル}アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
Claims (16)
- 一般式(I)
Xは、−NR8−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−から選ばれるものを示し、
nとmは、それぞれ0〜6のいずれかの整数を示し、且つmとnが同時に0であることはない、
pは、0〜5のいずれかの整数を示し、
qは、0〜8のいずれかの整数を示し、
R1は、独立に、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよく、
R2は、水素、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、C1−6アルコキシ基或いはヘテロシクロアルキル基で置換されているC1−6アルコキシ基から選ばれるものを示し、
R3は、独立に、ハロゲン、シアノ基、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミド基、モノ(C1−6アルキル)アミノアシル基、ジ(C1−6アルキル)アミノアシル基から選ばれるものを示し、
R4、R5とR6は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルアミド基、モノ(C1−6アルキル)アミノアシル基、ジ(C1−6アルキル)アミノアシル基、C1−6アルコキシカルボニル基から選ばれるものを示し、
R7とR8は、各々独立に、水素又はC1−6アルキル基から選ばれるものを示す)
で示される化合物、又は、その薬学的に許容される塩。 - Xは、−NR8−、−S−から選ばれるものを示す請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- nとmは、それぞれ0〜3のいずれかの整数を示し、且つmとnが同時に0であることはない請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R7とR8が水素である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- 環Arはフェニル基である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- pは0〜3の整数である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- qは0〜3の整数である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R1は、独立に、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよい請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R1は、独立に、C2−6アルキニル基、ハロゲン、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、C1−6アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基で置換されてもよい請求項8に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R1は、独立に、C2−6アルキニル基、ハロゲン、ヘテロアリール基で置換されているC1−6アルコキシ基、アリール基で置換されているC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよい請求項9に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R1は、独立に、エチニル基、ハロゲン、ビリジルで置換されているC1−6アルコキシ基、ハロゲン化フェニル基で置換されているC1−6アルコキシ基から選ばれるものを示す請求項10に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R4、R5及びR6は水素である請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- R2は、水素、メトキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基で置換されているエトキシ基、モルホリニル基で置換されているエトキシ基から選ばれるものを示す請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、又は請求項15に記載の組成物の腫瘍を予防又は治療する薬の製造への使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2021506919A (ja) * | 2017-12-19 | 2021-02-22 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | キナゾリン誘導体およびその使用 |
JP2022537758A (ja) * | 2019-06-19 | 2022-08-29 | シェンチェン・ジンルイ・ファウンデーション・バイオテック・カンパニー・リミテッド | キナゾリン系化合物の結晶体、塩およびその調製方法 |
Families Citing this family (27)
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CN108285421A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-07-17 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法 |
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CN109942537B (zh) * | 2018-03-03 | 2023-11-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类aldh2激动剂、制备方法及其用途 |
KR102041376B1 (ko) * | 2018-04-10 | 2019-11-06 | 고려대학교 산학협력단 | 1-(4-(3-클로로-4(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)유레아를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물 |
CN110577514B (zh) * | 2018-06-08 | 2022-07-05 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2019233459A1 (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用 |
EP3856726A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-08-04 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
AU2020261423A1 (en) | 2019-04-25 | 2021-12-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase |
WO2021043200A1 (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 |
JP2023500315A (ja) | 2019-11-01 | 2023-01-05 | 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 | キナゾリン誘導体またはその塩を含む医薬組成物 |
WO2021083347A1 (zh) * | 2019-11-01 | 2021-05-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物或其盐、或其药物组合物的用途 |
WO2021127397A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Nitrogen heterocyclic compounds and methods of use |
CN113278012B (zh) * | 2020-02-19 | 2022-07-12 | 郑州同源康医药有限公司 | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN111763215B (zh) * | 2020-07-21 | 2021-05-18 | 成都海博为药业有限公司 | 一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途 |
WO2022170043A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Accutar Biotechnology, Inc. | Quinazoline derived compounds as egfr inhibitors and their uses thereof |
WO2024027695A1 (zh) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为her2抑制剂的化合物 |
WO2024083120A1 (zh) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 苄氨基喹啉类化合物及其制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002530386A (ja) * | 1998-11-19 | 2002-09-17 | ワーナー−ランバート・カンパニー | チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるn−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミド |
JP2004516283A (ja) * | 2000-12-20 | 2004-06-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 |
JP2007510624A (ja) * | 2003-10-17 | 2007-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニル化合物の調製方法 |
WO2007055513A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof |
WO2008002039A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell |
JP2010529115A (ja) * | 2007-06-05 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 癌細胞成長抑制用新規アミド誘導体 |
WO2013042006A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
Family Cites Families (6)
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---|---|---|---|---|
SI1667992T1 (sl) * | 2003-09-19 | 2007-06-30 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
CN201003514Y (zh) * | 2006-12-26 | 2008-01-09 | 鈤新科技股份有限公司 | 散热器的无框式风扇架及设有该风扇架的散热器 |
KR101272613B1 (ko) * | 2011-10-05 | 2013-06-10 | 한미사이언스 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002530386A (ja) * | 1998-11-19 | 2002-09-17 | ワーナー−ランバート・カンパニー | チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるn−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミド |
JP2004516283A (ja) * | 2000-12-20 | 2004-06-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 |
JP2007510624A (ja) * | 2003-10-17 | 2007-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニル化合物の調製方法 |
WO2007055513A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof |
WO2008002039A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell |
JP2010529115A (ja) * | 2007-06-05 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 癌細胞成長抑制用新規アミド誘導体 |
WO2013042006A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2022537758A (ja) * | 2019-06-19 | 2022-08-29 | シェンチェン・ジンルイ・ファウンデーション・バイオテック・カンパニー・リミテッド | キナゾリン系化合物の結晶体、塩およびその調製方法 |
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