CN109942537B - 一类aldh2激动剂、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途。本发明提供的ALDH2激动剂结构新颖，具有良好的ALDH2激动活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(Physiol Rev.2014,94(1):1-34；Cardiovasc Res.2010,88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(Ann Hum Genet.2009,73:335-45)。
最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(Annu Rev PharmacolToxicol. 2015,55107-27；Physiol Rev.2014,94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症 (Oncotarget.2017,8(60):102401-102412；Sci Rep.2017,7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体 ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008,321(5895):1493-5； Cell Res.2013,23(7):915-30)。
到目前为止，只有一类ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008,321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制 ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
发明内容
本发明的目的在于提供一类通过计算机高通量虚拟筛选，加上进一步结构优化而发现的新型结构的ALDH2激动剂。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一类新型结构的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；
R4选自选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、、取代芳杂环、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、芳杂环、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子上直接形成羰基；
R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：
其中X选自N、O或S，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；
Y选自CH2或羰基；
Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。
优选的，所述R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
R3选自H C1-6烷基或C1-6羰基；
R4选自选自环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳杂环、取代芳杂环；所述取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳杂环是指环烷基、杂环烷基、芳杂环被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子可以直接形成羰基；
R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：
其中X选自N或O，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；
Y选自CH2或羰基；
Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。
所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。
所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。
所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14 个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。
所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。
所述药学上可接受的盐包括有机盐和无机盐。
本发明所列的化合物，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准。
表1中列出了本发明的优选结构：
表1 通式I中目标化合物结构和化学名称
/>
本发明的第二目的在于提供上述ALDH2激动剂的制备方法，包括如下步骤：
中间体与/>在还原胺化或缩合条件下生成目标化合物Ⅰ，各取代基定义如上文所述。
本发明的第三目的在于提供上述ALDH2激动剂在制备治疗可通过提高ALDH2活性改善的疾病的药物中的用途。
优选的，所述可通过提高ALDH2活性改善的疾病包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
优选的，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)。
本发明提供的ALDH2激动剂结构新颖，具有良好的ALDH2激动活性；有望开发为新一代的ALDH2激动药物。
具体实施方式
以下根据实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
化合物1-7通过对荷兰Specs公司开发的商用小分子化合物库进行计算机高通量虚拟筛选发现，并购自荷兰Specs公司。
实施例2
合成路线图为：
具体步骤为：
1)2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯的制备：
在冰浴条件下，将1.54g的氯化亚砜(1.5eq)慢慢滴入15ml的乙醇溶液中，搅拌5min 后，加入2g的2-氟-5-硝基苯甲酸(1.0eq)，撤掉冰浴，在80℃条件下回流3h，经TLC监测反应完毕，将反应液旋干得到灰白色固体2.3g，收率98％。
2)2-吗啉-5-硝基苯甲酸乙酯的制备：
将2g的-5-硝基苯甲酸乙酯(1.0eq)，0.817g的吗啉(1.0eq)和2.6g的碳酸钾(2.0eq) 溶解在15ml的DMSO中，在80度在回流加热，反应2h，经TCL检测反应完毕。将反应液倒入300ml的冰水中，用EA萃取3次，旋干拌样，过柱分离，得到淡黄色固体2.5g，收率 95％。
3)5-氨基-2-吗啉苯甲酸乙酯的制备：
将2.2g的2-吗啉-5-硝基苯甲酸乙酯(1.0eq)用15ml的乙醇溶解，1.76g的氯化铵用5ml 的水溶解后倒入反应液中，升温至80度后，分批加入1.76g的铁粉(4.0eq)，在反应2h后，经TCL检测反应完毕。用硅藻土过滤得滤液，将滤液旋干拌样，过柱分离，得淡黄色固体1.4g，收率79％。
4)5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯(表1中化合物8)的制备：
将250mg的5-氨基-2-吗啉苯甲酸乙酯(1.0eq)和154mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq) 溶解在10ml的二氯乙烷中，80度搅拌1h后冷却至室温，加入338mg的三醋酸硼氢化钠 (1.6eq)，在氩气保护下室温反应过夜。经TCL检测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，旋干拌样，用PE/EA系统过柱分离，得到淡黄色固体340mg。
5)5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸(表1中化合物9)的制备：
将5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯(表1中化合物8)(1.0eq)400mg 用10ml的MeOH：THF＝1:1的混合溶液溶解，400mg的氢氧化钠(10.0eq)用8ml的MeOH:H2O＝5:3的混合溶剂溶解后再倒入反应液中，室温下反应4h。经TCL监测反应完毕后，将反应液旋干，用1M的稀盐酸调PH，有固体析出337mg，收率91％。
6)N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺(表1中化合物10)的制备：
将5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸(表1中化合物9)0.36g(1.0eq)，环丙基甲基胺0.11g(1.1eq)，EDCI 0.96g(5.0eq)和DMAP 0.25g(2.0eq)溶解在无水二氯甲烷中(无水操作)，室温下反应过夜。经TCL检测反应完毕，将反应液依次用1M的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体300mg，收率75％。
7)N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺(表1中化合物37)的制备：
将表1中化合物10(50mg,1eq.)和37％甲醛水溶液(13mL,1.2eq.)溶解于DCM(10mL)，80℃搅拌1小时，冷却至室温。在溶液中加入三醋酸硼氢化钠(128mg,5eq.)，在氩气保护下室温反应过夜。经TCL检测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，旋干拌样，用PE/EA系统过柱分离，得到淡黄色固体，收率80％。
实施例3
重复实施例2中化合物10的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得表1中的化合物 11-25、30、32、35-36、38-39、45、48。
实施例4
1)重复实施例2中化合物10的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(表1中化合物26)。
2)N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(表1中化合物27)的制备：
合成路线：
具体步骤为：
将实施例26得到的2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(表1中化合物26)0.117mg溶解在10ml二氯甲烷中，并滴加1ml三氟乙酸，室温下搅拌0.5h，然后旋干反应液，柱层析纯化，得到白色固体90mg,收率95％。
实施例5
重复实施例4中化合物27的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得表1中的化合物 28-29、33、40-41。
实施例6
1-(5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)-2-甲基丙-2-基酯(表1中化合物44)的制备：
合成路线：
具体步骤为：
1)5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯的制备：
将实施例8中得到的5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯(表1中化合物8)(1.0eq)，二碳酸二叔丁酯(2.0eq)和三乙胺(3.0eq)溶解在无水四氢呋喃中，加入催化量的DMAP(0.5eq)反应5h，将反应液依次用5％的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到淡黄色固体，收率81％。
2)5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸的制备：
将5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯(1.0eq)用10ml 的MeOH：THF＝1:1的混合溶液溶解，氢氧化钠(10.0eq)用8ml的MeOH:H2O＝5:3的混合溶剂溶解后再倒入反应液中，室温下反应4h。经TCL监测反应完毕后，将反应液旋干，用 1M的稀盐酸调PH，有黄色固体析出，收率93％。
3)3-氟-4-甲氧基苄基(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-4-吗啉苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：
将5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸(1.0eq)，1-氨基 -2-甲基丙基-2-醇(1.5eq)，EDCI(4.0eq)和DMAP(2.0eq)溶解在无水二氯甲烷中，室温下反应过夜。经TCL检测反应完毕，将反应液依次用1M的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体，收率70％。
4)1-(5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)-2-甲基丙-2-基酯的制备：
将3-氟-4-甲氧基苄基(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-4-吗啉苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq)，二碳酸二叔丁酯(2.0eq)和三乙胺(3.0eq)溶解在无水四氢呋喃中，加入催化量的DMAP(0.5eq)反应5h，将反应液依次用5％的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体，收率81％。
5)1-(5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)-2-甲基丙-2-基酯的制备：
将1-(5-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)-2-甲基丙-2-基酯溶解在10ml二氯甲烷中，并滴加1ml三氟乙酸，室温下搅拌1h，然后旋干反应液，柱层析纯化，得到白色固体,收率94％。
实施例7
5-(N-(3-氟-4-甲氧基苄基)乙酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吗啉苯甲酰胺(表 1中化合物46)的制备：
合成路线：
将5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吗啉苯甲酰胺(表1 中化合物16)50mg(1.0eq)，乙酸酐118mg(10.0eq)和5mL吡啶溶解在无水二氯甲烷中，加入催化量的DMAP 7mg(0.5eq)反应3h，将反应液依次用5％的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体47mg，收率87％。
实施例8
重复实施例7中化合物46的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得表1中的化合物 47。
实施例9
合成路线为：
具体步骤：
1)2-溴-N-(环丙基甲基)-5-硝基苯甲酰胺的合成:
向50mL单口瓶中加入2-溴-5-硝基苯甲酸0.1g(1.0eq)，环丙基甲胺0.13g(1.1eq)， EDCI 0.38g(3.0eq)和DMAP 0.099g(2.0eq)，然后在氩气保护下加入无水二氯甲烷。室温下反应过夜。经TLC检测反应原料转化完全，然后向其中加入30mL水，用二氯甲烷萃取2-3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离。得到白色固体81mg，收率67％。
2)N-(环丙基甲基)-5-硝基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中加入2-溴-N-(环丙基甲基)-5-硝基苯甲酰胺0.05g(1eq)，4-吡啶硼酸频哪醇酯0.034g(1eq),Pd(dppf)Cl2 12mg(0.1eq)，碳酸钾0.069g(3eq)，并用1.4-二氧六环：水＝3:1的混合溶剂在氩气保护下加入到单口瓶中，然后升温到100℃反应12h，经TLC检测反应转化完全，并停止反应，然后用硅藻土过滤。所得滤液减压浓缩后柱层析分离。得到白色固体35mg，收率70％。
3)5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺的合成：
向50mL的单口瓶中加入0.02g的N-(环丙基甲基)-5-硝基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(1.0eq) 用15mL的乙醇溶解，然后用5mL的水溶解0.013g的氯化铵加入单口瓶中，升温至80℃，回流0.5h,然后再分批次加入0.013g的铁粉(4.0eq)，80℃反应3h，经TLC检测反应完毕，冷却至室温，用硅藻土过滤得滤液，将滤液旋干拌样，柱层析分离，得淡黄色固体0.014g，收率79％。
4)N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(表中50)的合成：
向25mL单口瓶中加入0.014g的5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(1. 0eq)和0.01g的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.1eq)，然后用15mL二氯乙烷溶解，在80℃下搅拌1h后冷却至室温，然后加入0.024g的三乙酰氧基硼氢化钠(3eq)，在氩气保护下室温反应过夜。经TLC检测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用50mL二氯甲烷萃取2-3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到白色固体0.015g，收率75％。
实施例10
重复实施例9中化合物50的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得表1中的化合物 49、51-53。
实施例11
合成路线为：
具体步骤：
1)2-溴-N-(环丙基甲基)-5-硝基苯甲酰胺的合成:
向50mL单口瓶中加入2-溴-5-硝基苯甲酸0.1g(1.0eq)，环丙基甲胺0.13g(1.1eq)， EDCI 0.38g(3.0eq)和DMAP 0.099g(2.0eq)，然后在氩气保护下加入无水二氯甲烷。室温下反应过夜。经TLC检测反应原料转化完全，然后向其中加入30mL水，用二氯甲烷萃取2-3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离。得到白色固体81mg，收率67％。
2)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(环丙基甲基)-5-氨基苯甲酰胺的合成：
向50mL单口瓶中介入2-溴-N-(环丙基甲基)-5-硝基苯甲酰胺50mg(1eq)，四氢呋喃 -3-硼酸频哪醇酯52mg(1eq)，PdXPhosG2 1mg(0.01eq)，Pd/C 22mg(0.12eq)，磷酸钾107mg(3eq)，然后密封用氩气置换单口瓶中的空气三次，确保无氧，然后加入1-4，二氧六环：水＝4:1(5mL)，加入完成后在用氩气置换三次单口瓶中的气体，然后升温至80℃，反应4h后，关闭加热装置，等反应降至室温，然后用2mL甲醇溶解甲酸铵106mg(10eq)，完全溶解后加入到反应体系中，室温反应16h，经TLC检测反应完全，然后用硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩后直接拌样柱层析分离，得到白色固体47mg，收率75％。
3)N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(表中化合物55)的合成：
向25mL单口瓶中加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(环丙基甲基)-5-氨基苯甲酰胺40mg (1.0eq)和0.01g的3-氟-4-甲氧基苯甲醛16mg(1.1eq)，然后用15mL二氯乙烷溶解，在80℃下搅拌1h后冷却至室温，然后加入68mg的三乙酰氧基硼氢化钠(3eq)，在氩气保护下室温反应过夜。经TLC检测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用50mL二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到白色固体40mg，收率66％。
实施例12
重复实施例11中化合物55的合成，不同点在于使用不同的原料从而制得表1中的化合物54。
实施例13
合成路线为：
具体步骤为：
1)3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸乙酯的制备：
将500mg的3-氨基苯甲酸乙酯(1.0eq)和467mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)溶解在15ml的二氯乙烷中，80度搅拌1h后冷却至室温，加入1g的三醋酸硼氢化钠(1.6eq)，在氩气保护下室温反应过夜。经TCL检测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，旋干拌样，用PE/EA系统过柱分离，得到白色固体845mg。
2)3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸的制备:
将250mg的3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0eq)用10ml的MeOH：THF＝1:1的混合溶液溶解，330mg的氢氧化钠(10.0eq)用8ml的MeOH:H2O＝5:3的混合溶剂溶解后再倒入反应液中，室温下反应4h。经TCL监测反应完毕后，将反应液旋干，用1M 的稀盐酸调pH，有固体析出210mg，收率92％。
3)3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺(表中化合物56)的制备:
将176mg的3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸(1.0eq)，环丙基甲基胺68mg(1.5eq)， EDCI 491mg(4.0eq)和DMAP 156mg(2.0eq)溶解在无水二氯甲烷中(无水操作)，室温下反应过夜。经TCL检测反应完毕，将反应液依次用1M的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体90mg，收率42％。
实施例14
合成路线为：
具体步骤为：
1)2-吗啉-5-硝基苯甲酸的制备：
将800mg的-5-硝基苯甲酸(1.0eq)，376mg的吗啉(1.0eq)和1.2g的碳酸钾(2.0eq)溶解在15ml的DMSO中，在80度在回流加热，反应2h，经TCL检测反应完毕。将反应液倒入300ml的冰水中，用EA萃取3次，旋干拌样，过柱分离，得到淡黄色固体1g，收率92％。
2)N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-硝基苯甲酰胺的制备：
将500mg的2-吗啉-5-硝基苯甲酸(1.0eq)，环丙基甲基胺211mg(1.5eq)，EDCI1.52g (4.0eq)和DMAP 242mg(2.0eq)溶解在无水二氯甲烷中(无水操作)，室温下反应过夜。经 TCL检测反应完毕，将反应液依次用1M的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到淡黄色固体420mg，收率69％。
3)N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-氨基苯甲酰胺的制备：
将300mg的N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-硝基苯甲酰胺(1.0eq)用15ml的乙醇溶解，211mg 的氯化铵用5ml的水溶解后倒入反应液中，升温至80度后，分批加入211g的铁粉(4.0eq)，在反应2h后，经TCL检测反应完毕。用硅藻土过滤得滤液，将滤液旋干拌样，过柱分离，得白色固体220g，收率82％。
4)N-(环丙基甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺)-2-吗啉苯甲酰胺(表中化合物57)的制备：
将150mg的N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-氨基苯甲酰胺(1.0eq)，3-氟-4-甲氧基苯甲酸 185mg(2.0eq)，EDCI 422mg(4.0eq)和DMAP 134mg(2.0eq)溶解在无水二氯甲烷中(无水操作)，室温下反应过夜。经TCL检测反应完毕，将反应液依次用1M的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液洗，旋干纯化，得到白色固体100mg，收率42％。
以上实施例中购买或合成的通式I中目标产物的化学结构见表1。以上实施例8-57合成的通式I中目标产物的核磁氢谱和质谱系统表征了目标产物的化学结构，其具体数据见表2。
表2 通式I中部分化合物的氢谱和质谱数据
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实施例28ALDH2激动活性测试
表3 通式I中部分化合物的的ALDH2激动活性
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*++++：EC50≤1μM；+++：1μM＜EC50≤5μM；++：5μM＜EC50≤25μM；+：25μM＜ EC50，与阳性药物Alda-1相当(Science.2008,321(5895):1493-5)
实施例16神经细胞糖氧剥夺模型(OGD)中保护活性测试
采用MTT法考察目标化合物对经过糖氧剥夺(OGD)处理的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y 的保护作用。这些模型一定程度上可分别模拟整体水平脑缺血再灌注损伤。将生长状态良好的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以5×104个/mL的铺板密度铺于96孔细胞培养板，分别给与 OGD处理和药物刺激。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5％MTT)，继续在37℃培养箱内孵育4h，处理后测定细胞的存活率。其中未经OGD处理的正常组细胞的生存率统一为100％，其它各组细胞的存活率是与正常组的比值。结果表明，100μM化合物5处理组细胞存活率为62％，化合物6处理组细胞存活率为67％，明显优于阳性药物Alda-1处理组细胞存活率。
实施例17大鼠心肌和脑缺血再灌注损伤模型上保护活性测试
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用乙醚麻醉，分离出心脏后用5/0无损伤缝合线穿过心耳下缘的心肌浅层，采用推管法缺血35min后，再灌60min。受试样品或对照于缺血前5min心室注射给药。实验结束后，腹主动脉采血，3000转离心10min，测量CK(肌酸激酶)活性及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取心脏，沿结扎部位以下自心尖起切成4片。 TTC染色，染色后心肌描图，拍照，计算梗死面积和缺血区面积的比值。结果表明，化合物 10以10.8mg/kg单次给药后大鼠心肌梗死面积相对模型对照组减少60％，且在心肌缺血实验中化合物作用后CK(肌酸激酶)和LDH(乳酸脱氢酶)活性明显下降，cTnI(肌钙蛋白) 的含量明显上升，优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用水合氯醛麻醉后，左脑室内注射药物，15min后，大鼠行MCAO手术，缺血2h后再灌注24h。将各组大鼠用水合氯醛进行麻醉，随即断头取脑组织，放入1％TTC染液中孵育，4％多聚甲醛进行固定，拍照，统计脑梗死体积。结果表明，化合物10(12.8mg/ml,5ul)作用后大鼠脑梗死面积相对模型对照组显著减少80％，优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1、R2各自独立的选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R1、R2相互连接形成五元杂环烷基；所述五元杂环烷基选自1,3-二氧环戊基；
R3选自H或C1-6羰基；
R4选自苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代芳杂环、取代杂环烷基是指苯基、芳杂环、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子上直接形成羰基；所述芳杂环选自吡啶基；所述杂环烷基选自吗啉基或哌嗪基；
R5选自如下结构：
其中X选自N、O或S，R6选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基；所述取代苯基、取代环烷基是指苯基、环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Y选自CH2或羰基；
Z选自C。
2.根据权利要求1所述的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R1、R2各自独立的选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R1、R2相互连接形成五元杂环烷基；所述五元杂环烷基选自1,3-二氧环戊基；
R3选自H或C1-6羰基；
R4选自苯基、取代苯基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳杂环、取代芳杂环；所述取代杂环烷基、取代芳杂环是指杂环烷基、芳杂环被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子可以直接形成羰基；所述芳杂环选自吡啶基；所述环烷基选自吗啉基或哌嗪基；
R5选自如下结构：
其中X选自N或O，R6选自C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基；所述取代苯基、取代环烷基是指苯基、环烷基被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Y选自CH2或羰基；
Z选自C。
3.一种ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于选自如下化合物：
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-2-吗啉苯甲酰胺；
N-乙基-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉-N-丙基苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-异丁基-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(2-氟-2-甲基丙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(环丁基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(环戊基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-环丙基-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(环己基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
(5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯基)(哌啶-1-基)甲酮；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4-氟哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺；
N-((1-氨基环丙基)甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺三氟乙酸盐；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-氟环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；
1-((5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)甲基)环丙基乙酸酯；
1-(5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰氨基)-2-甲基丙-2-基酯；
5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉代-N-新戊基苯甲酰胺；
5-(N-(3-氟-4-甲氧基苄基)乙酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吗啉苯甲酰胺；
5-(N-(3-氟-4-甲氧基苄基)乙酰胺)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(5-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(哌啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺)-2-吗啉苯甲酰胺。
4.根据权利要求1～3任一项所述的ALDH2激动剂的用途，其用于制备治疗可通过提高ALDH2活性改善的疾病的药物。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述可通过提高ALDH2活性改善的疾病选自急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述心脑血管疾病选自心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
7.一种药物组合物，其包括治疗量的权利要求1～3任一项所述的ALDH2激动剂以及药学上可接受的辅料。
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| GR01 | Patent grant | ||
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