CN108727416B - 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三环杂芳香体系酰胺衍生物，其通式如(I)所示，其中R，W1，W2，W3，W4的定义详见说明书。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物。本发明所涉及的化合物具有良好的α7受体结合活性、较高的选择性和中高水平的激动效应。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备方法。
背景技术
目前，精神类疾病是继癌症、高血压、糖尿病之后威胁人类健康的第四大杀手。据WHO预测，到2020年精神类疾病将成为仅次于癌症的人类死亡和残疾的第二大疾病。其中，精神分裂症是精神类疾病中最为严重、危害最大的一种疾病，全球发病率为1％(Ibrahim等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2011，51:189-209)。精神分裂症是基因和环境因素共同决定的一种遗传性疾病，它的临床表现可归纳为三大类：(1)阳性症状，包括幻觉、妄想等；(2)阴性症状，包括冷漠、兴趣缺失、不合群等；(3)认知障碍，包括思维混乱、注意力下降、记忆受损等(Hill等，Expert.Rev.Neurother，2010,10:43-57)。尽管在阳性和阴性症状治疗方面已取得了重要的进展，但是目前有近85％的精神分裂症患者遭受着认知功能障碍的病痛，依然没有有效的药物进行治疗(Green等,BiologicalPsychiatry,2001,49(4):374-384；Miyamoto等,MolecularPsychiatry,2005,10(1):79-104)。
与精神分裂症相关的靶点有很多，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、五羟色胺受体、谷氨酸受体等其他神经类受体，它们可以被内源性或外源性的配体激活，从而能够释放相应的神经递质来发挥神经系统方面的功能(Dani等，Psychiatry，2001,49:166-174；Dani等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2007，47:699-729)。目前，临床应用的大多数抗精神类疾病的药物都是多靶点的治疗剂，这些药物均存在一定的限制性或临床副作用，比如(1)会导致体重增加，泌乳素分泌、QT间期延长等副作用；(2)几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状和认知障碍；(3)引起胃肠道的不良反应等。因此，研究出高选择性且有效的治疗药物成为药物科学家们的首要任务。
乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。毒蕈碱型受体属于G蛋白偶联受体超家族；烟碱型受体属于Cys-loop超家族的配体门控型离子通道蛋白，可以调控细胞内外离子(如Na+、K+、Ca2+等)的流通(Pohanka等,International Journa of Molecular Sciences,2012,13(2):2219-2238)。它们是由大量分布在脑组织且具有特定功能和独特药理特性的同源或异源受体所组成(Jensen等,Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(15):4705-4745)。到目前为止，共有17种nAChR的单体被克隆出来，包括肌肉型单体(α1,β1,δ,γ,ε)和神经型单体(α2～α10和β2～β4)。这些单体可以通过组装，形成多种多样的五聚体，发挥不同的生理学功能(Yakel等，TheJournal of Physiology,2010,588(4):597-602；Jensen等，J.Med.Chem,2005,48(15):4705-4745)。
在脑中表达量最多的烟碱型乙酰胆碱受体是α4β2受体和α7受体(Kempsill等，Eur.J.Pharmacol，1999,383:347-357；Papke等，J.Pharmacol，2002,137:49-61；Horenstein等，J.Biol.Chem，2007,282:5899-5909)。α7受体主要表达于皮质区、海马区和皮下边缘区，且通常存在于突触前。α7受体激动剂已显示出可以增加啮齿动物体内神经递质的释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等。α7受体激动剂已显示出可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等药理学作用。
人类α7受体属于nAChR家族成员，大量的研究已经证明α7受体涉及中枢神经系统疾病的病理过程，如精神分裂症、阿尔兹海默病等(Lester等，Trends.Neurosci，2004,27:329-336；Clark等，J.Med.Chem，2014,57:3966-3983)。据尸检研究发现，在精神分裂症患者的脑组织中α7受体的表达较正常是减少的(Gotti等，Curr.Pharm.Des，2006,12:407-428)；通过家族分析研究，精神分裂症患者的P50听觉门控缺陷与染色体15q14是紧密相关的，而这正是α7受体的基因位点(Raux等，Mol.Psychiatry，2002,7:1006-1011；Freedman等，Proc.Natl.Acad.Sci，1997,94:587-592)；根据流行病学研究报告，精神分裂症患者中有较高比例的吸烟患者，因为香烟中含有大量的烟碱。烟碱是nAChR的一个典型激动剂，它可以改善或减轻精神分裂症患者的症状，如对认知功能产生积极效应(Leon等，Schizophr.Res，2005,76:135-157；Hughes等，Am.J.Psychiatry，1986,143:993-997；Goff等，Am.J.Psychiatry，1992,149:1189-1194)。吸烟已经成为精神分裂症患者自我药疗的一种手段。另外，在研的α7 nAChR激动剂对精神类疾病认知障碍的改善已取得了突破的进展(Hashimoto等，Curr.Med.Chem，2005,5:171-184；Ishikawa等，Curr.Pharm.Des，2011,17:121-129；Wallace等，Expert Opin.Ther.Targets，2013,17:139-155)。因此，人类α7受体是伴有认知紊乱的精神分裂症有希望的潜在治疗靶点。
阿茨海默症的临床表现包括进行性认知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期阶段，肌肉组织的退化可导致患者不能自己进食且最终变得卧床不起；患者的语言变得混乱甚至语言能力完全丧失；不能独立地执行任务且需要护理等。因此，迫切需要增强患者的认知功能。
许多研究显示阿茨海默症伴随着皮质区和海马区中烟碱型乙酰胆碱受体的减少。给予α7受体激动剂可以增强阿茨海默症患者的认知功能。α7受体激动剂可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等。
人类α7 nAChR是由五个α7单体组成的同源五聚体，其结构可分为三个区域：跨膜区、膜外的C端和N端区域。α7受体激动剂的结合位点位于膜外的两个相邻α7亚单位交界面(Brejc等，Nature，2001,411:269-276；Mazurov等，Curr.Med.Chem，2006,13:1567-1584)。最近的研究表明，处于临床或临床前研究的含有奎宁氨结构的α7受体激动剂在认知障碍方面展现出良好的改善作用，如EVP-6124、JN403、PHA54313以及RF3487等(Feuerbach等，Neuropharmacology，2009,56:254-263；Prickaerts等，Neuropharmacology，2012,62:1099-1110；Wishka等，J.Med.Chem，2009,49:4425-4436；Wallace等，J.Pharmacol.Exp.Ther，2011，336:242-253)。
有关α7受体及其配体的文献和专利报道还包括：Broad等，Drugs Future,2007,32(2):61-170；Romanelli等，ChemMedChem,2007,2(6):746-767；Picciotto等，J.Neurbio.,2002,53:641-655；Brening等，Ann.Rep.Med.Chem.,2005,40:3-16；Swain等，J.Med.Chem.,1992,35:1019-1031；WO 2008/00469；WO 2003/092580；WO2003/070732；WO 2004/00069；US20090270405。
发明内容
本发明人经研究发现了一种结构全新的三环杂芳香甲酰胺类衍生物，它们具有α7受体激动的药理学作用和改善整体动物学习记忆的药效学作用。
本发明的目的是提供一种新的三环杂芳香甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述化合物的医药用途。
具体地说，本发明提供了一种如通式(I)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：式(I)中虚线表示单键，或者不存在；
R选自下列基团：氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，或C2-6炔基；
或者下列基团中的一种：
这里，M1为CH或N；M2为CH2或O或S或NH；M3为CH或N；M4为N；M5为CH2或O或S或NH；RM1、RM2、RM3、RM4和RM5各自独立地选自氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，或苯基。
在化学结构合理的前提下，W1、W2、W3、W4可以为C、N、O、S中的任意一种。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式(I’)所示的2-吡咯[1,2-a]喹啉甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式(I)中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式(I”)所示的2-吡咯[2,1-a]异喹啉甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式(I)中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式(I”’)所示的2-萘[1,2-b]噻吩甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式(I)中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式(I””)所示的2-萘[2,1-b]噻吩甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式(I)中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式(I””’)所示的4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式(I)中所定义的。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷基是指通过从非环状的C1-6烷烃中除去氢原子而衍生得到的单价基团；该C1-6烷基包括甲基和乙基，其可为直链的(如正丙基、正丁基、正戊基或正己基)或支链的(如异丙基、异丁基、叔丁基)。
在本发明的实施方案中，所述C3-6环烷基是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
在本发明的实施方案中，所述卤素是指氟、氯、溴或碘。在一种实施方案中，除非另外指明，卤素为氟、氯或溴。
在本发明的实施方案中，所述卤代C1-6烷基为被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基，其中该卤素取代基可以相同或不同。该C1-6卤代烷基包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
在本发明的实施方案中，所述卤代C3-6环烷基为被一个或多个卤素取代基取代的C3-6环烷基，其中该卤素取代基可以相同或不同。该卤代C3-6环烷基包括全氟环丙烷基、全氯环己烷基等。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷氧基是式“R1-O-”的基团，其中R1是如上定义的C1-6烷基。该烷氧基包括甲氧基和乙氧基，并且可为直链(如正丙氧基、正丁氧基)或支链的(如异丙氧基、异丁氧基)。
在本发明的实施方案中，所述C3-6环烷氧基是式“R2-O-”的基团，其中R2是如上定义的C3-6环烷基。该环烷氧基包括环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基。
在本发明的实施方案中，所述卤代C1-6烷氧基是式“R3-O-”的基团，其中R3是如上定义的卤代C1-6烷基，该C1-6卤代烷氧基包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等，并且可以为直链或支链的。
在本发明的实施方案中，所述卤代C3-6环烷氧基是式“R4-O-”的基团，其中R4是如上定义的卤代C3-6环烷基，该卤代C3-6环烷氧基包括全氟环丙烷氧基、全氯环己烷氧基等。
在本发明的实施方案中，所述C2-6烯基包括了未被取代的乙烯基、丙烯基等，和被芳香环取代的苯乙烯基、苯丙烯基等，其中芳香环上也可以有不同的取代基(例如上述定义的卤素、烷基、羟基、硝基、氰基等)。
在本发明的实施方案中，所述C2-6炔基包括了未被取代的乙炔基、丙炔基等，和被芳香环取代的苯乙炔基、苯丙炔基等，其中芳香环上也可以有不同的取代基(例如上述定义的卤素、烷基、羟基、硝基、氰基等)。
在本发明实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐，例如与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸)，与羧酸或者与有机磺酸形成无毒性酸加成盐。例如，包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐。
在本发明实施方案中，某些本发明的化合物具有手性中心，因而存在立体异构形式。具有立体异构的化合物可以是对映异构体或包含对映异构体的外消旋混合物。所有立体异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为氢。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为溴。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为氟。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为异丙氧基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为二氟甲氧基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为4-氟苯基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为羟基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为4-叔丁基苯基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为邻甲苯基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为异丁氧基。
本发明提供的如通式(I)、通式(I’)、通式(I”)、通式(I”’)、通式(I””)或通式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类化合物，其中，R为甲基。
在本发明实施方案中，为避免歧义，除非另有说明，术语“取代”表示被一个或多个限定的基团取代。在基团可选自许多可选基团的情况下，这些选择的基团可以相同或不同。
在本发明的特别优选的实施方案中，本发明提供的化合物选自：
7-溴-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)萘[2,1-b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺；
7-氟-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-异丁氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-丙炔氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-二氟甲氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-羟基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-叔丁苯基)-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-邻甲苯基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-甲基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
7-溴-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-a]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺；
7-氟-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-异丁氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-丙炔氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-二氟甲氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-羟基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-叔丁苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-邻甲苯基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-甲基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者水合物。
第二方面，本发明还提供了三环杂芳香体系甲酰胺类如式(I)所示化合物的制备方法，包括：
式(V)化合物与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐反应得到式(I)化合物：
这里，式(V)和式(I)中虚线、R、W1、W2、W3和W4的定义如上。
其中，式(V)化合物的相关中间体的合成可参考WO2003/070732、TetrahedronLett.54(2013)1368-1370、J.Org.Chem.72(2007)1729-1736、Mol.Divers.17(2013)221-243等
本发明还提供了三环杂芳香体系甲酰胺类如式(I’)所示化合物的制备方法。
其制备通用过程为：式(II’)化合物与乙烯基乙基醚在冰醋酸溶剂下，室温搅拌3～4小时，TLC监测反应，待式(II’)化合物完全转化为式(III’)化合物后，将反应混合物回流，直至完全转化为式(IV’)化合物。通过氧化反应得式(V’)化合物，它与丙烯酸甲酯在二氧六环/水的混合溶剂中反应24h，生成式(VI’)化合物，它与Ac2O在50℃下反应2h，生成式(VII’)化合物，将反应体系回流3小时得式(VIII’)化合物，它被氢氧化钠水解和盐酸酸化后生成式(IX’)化合物，式(IX’)化合物与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐经缩合得到式(I’)化合物，即目标化合物。
合成路线如下：
这里，式(II’)、式(III’)、式(IV’)、式(V’)、式(VI’)、式(VII’)、式(VIII’)、式(IX’)和式(I’)中R的定义如上述的式(I)所定义。
本发明还提供了三环杂芳香体系甲酰胺类如式(I”)所示化合物的制备方法。
其制备通用过程为：式(II”)化合物经氧化反应得式(III”)化合物，它与丙烯酸甲酯在二氧六环/水的混合溶剂中反应24h，生成式(IV”)化合物，它与Ac2O在50℃下反应2h，生成式(V”)化合物，将反应体系回流3小时得式(VI”)化合物，它被氢氧化钠水解和盐酸酸化后生成式(VII”)化合物，式(VII”)化合物与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐经缩合得到式(I”)化合物，即目标化合物。
合成路线如下：
这里，式(II”)、式(III”)、式(IV”)、式(V”)、式(VI”)、式(VII”)和式(I”)中R的定义如上述的式(I)所定义。
本发明还提供了三环杂芳香体系甲酰胺类如式(I”’)所示化合物的制备方法。
其制备通用过程为：式(II”’)化合物与三氯氧磷在干燥的DMF中反应2h，生成式(III”’)化合物，它与巯基乙酸乙酯在乙醇钠条件下反应过夜，生成式(IV”’)化合物，再经氧化脱氢得中间体式(V”’)化合物，它被氢氧化钠水解和盐酸酸化后生成式(VI”’)化合物，式(VI”’)化合物与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐经缩合得到式(I”’)化合物，即目标化合物。
合成路线如下：
这里，式(II”’)、式(III”’)、式(IV”’)、式(V”’)、式(VI”’)和式(I”’)中R的定义如上述的式(I)所定义。
本发明还提供了三环杂芳香体系甲酰胺类如式(I””)所示化合物的制备方法。
其制备通用过程为：式(II””)化合物与式(III””)化合物罗丹宁在冰醋酸中经回流，反应生成式(IV””)化合物，在碱性条件下水解生成式(V””)化合物，它被单质碘氧化脱氢生成式(VI””)化合物，再与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐经缩合反应得到式(I””)化合物，即目标化合物。
合成路线如下：
这里，式(II””)、式(IV””)、式(V””)、式(VI””)和式(I””)中R的定义如上述的式(I)所定义。
本发明还提供了杂芳香体系甲酰胺类如式(I””’)所示化合物的制备方法。
其制备通用过程为：式(II”’)化合物与三氯氧磷在干燥的DMF中反应2h，生成式(III”’)化合物，它与巯基乙酸乙酯在乙醇钠条件下反应过夜，生成式(IV”’)化合物，它被氢氧化钠水解和盐酸酸化后生成式(VI””’)化合物，式(VI””’)化合物与式(X)化合物3-氨基奎宁二盐酸盐经缩合得到式(I””’)化合物，即目标化合物。
合成路线如下：
这里，式(II”’)、式(III”’)、式(IV”’)、式(VI””’)和式(I””’)中R的定义如上述的式(I)所定义。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括药理学上有效量的本发明三环杂芳香体系甲酰胺类化合物(如式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(I””)、式(I””’)化合物)和一种药学上可接受的载体。所述的化合物与药物赋形剂和/或稀释剂混合，即可得到本发明的药物组合物。该药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、散剂、或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非胃肠给药。所述药物组合物的单位剂量为0.1mg至1g。
上述药物组合物可通过常规制药方法制备。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。可用的药用辅助剂包括调味剂、粘合剂、赋形剂等。常用的赋形剂包括：糖类衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、阿拉伯胶等；常用的粘合剂包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；常用的崩解剂包括羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；常用的润滑剂包括滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡等；常用的稳定剂包括对羟基苯甲酸甲酯；还有各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油等)。
第四方面，本发明提供了上述三环杂芳香体系甲酰胺类化合物(包括式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(I””)、式(I””’)化合物)作为α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的用途。这里，所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的用途，包括预防和治疗多种中枢神经系统病症，如精神分裂症、阿茨海默病、癫痫、惊厥、或抑郁等。
本发明的有益效果体现为：本发明的化合物是一种结构全新的化合物且具有烟碱型α7受体的激动活性，可以用作烟碱型α7受体的激动剂，从而能够用于多种中枢神经系统病症的预防和治疗；另外，本发明的化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、激动活性、安全性分布、溶解性或者生物利用度中的一个或者多个方面。此外，本发明首次设计了一条[4+2]imino Diels-Alder反应和[3+2]MBH反应构建苯并中氮茚环系，整个反应路线简洁，收率高。
经试验证明，本发明提供的三环杂芳香体系甲酰胺类化合物在功能性实验中表现出对α7 nAChR的高亲和力和高激动活性。其中用稳定表达α7 nAChR的爪蟾卵母细胞进行对α7 nAChR激动活性的功能性试验。在该实验中，本发明的化合物的EC50值在0.9μM-9μM范围内。化合物的效价在23.1％-72.4％范围内。
因此，已知临床研究的α7 nAChR激动剂的结构及活性数据，本发明设计合成的目标化合物具有如下结构及活性优势：
(1)本发明的一种新型三环杂芳香体系酰胺衍生物不仅能够与α7 nAChR特异性地结合，而且高选择性地激活受体，发挥临床效应。首先测试化合物对α7 nAChR上的量效关系。加入待测化合物前，先加入ACh激动α7 nAChR作为对照，再由低到高加入不同浓度的化合物(0.1-30μM)，洗脱间隔7min。以电流幅度为参数，采用Hill方程拟合量效曲线并计算动力学参数。与内源性激动剂ACh相比，各实施例化合物的EC50都远小于ACh的256.43±20.10μM；与虚拟筛选时的参照化合物EVP-6124相比，虽然各化合物的EC50均大于EVP-6124(0.25±0.07μM)，但Emax最大的实施例5中化合物(C-P36)最大效应是EVP-6124(27.6±1.6％)的两倍多；另外，实施例3中化合物的EC50已经与EVP-6124的相当，且Emax(42.2±0.6％)比EVP-6124的高。因此从电生理动力学角度讲，本发明的化合物的激动效应及能力与EVP-6124相比具有一定优势。
(2)受体选择性优势
100μM ACh可分别激活α4β2、α3β4受体，但加入10μM例5化合物却并不能激活α3β4受体，因此认为例5化合物对α3β4无激动作用；同时加入10μM例5化合物和100μM ACh，发现ACh激动α3β4受体引发的电流幅度受到轻微的抑制，因此例5化合物对α3β4受体有一定的抑制作用，但IC50值大于10uM，故认为相对于α3β4受体，例5化合物对α7 nAChR选择性较高，较低浓度时主要作用于α7 nAChR。另外，10μM例5化合物对α4β2受体有轻微的激动作用，对5-HT3A有较强的抑制作用，对于临床应用治疗阿尔兹海默症和精神分裂都具有积极意义。
(3)与变构调节剂联用
选择已知的α7受体变构调节剂PNU-120596，联合应用实施例5化合物考察对α7受体的激动活性，可发现EC50从1.88μm增强到0.12μm，同时延长了激动α7 nAChR后的开放时间。以上结果都说明了上述化合物与α7 PAM联用有巨大的临床潜力。
综上实验结果表明，本发明的三环杂芳香体系甲酰胺类衍生物对α7受体具有高亲和性、高选择性和高激动活性。
三环杂芳香体系甲酰胺类化合物可用于预防和治疗多种中枢神经系统病症，如精神分裂症、阿茨海默症、癫痫、惊厥、抑郁等。
附图说明
图1表示的是本发明实施例3化合物(或“例3化合物”)浓度依赖性地开放α7 nAChR通道。以3mM ACh激发的α7电流(即ACh激动α7 nAChR最大电流)为阳性对照，由低到高加入不同浓度的实施例3化合物，记录产生的电流，洗脱时间为7min。
图2表示的是本发明实施例3化合物(或“例3化合物”)对α7 nAChR激动作用的量效关系。
以例3化合物激发α7电流峰值与3mM ACh激发电流峰值的比值(归一化电流)为参数，用Hill方程拟合得到相关参数。结果显示，例3化合物的EC50为0.91±0.05μM，希尔系数nH为1.18±0.08，最大效应Emax为42.2±0.6％，n＝6。
图3表示的是本发明实施例5化合物(或“例5化合物”)对α3β4,α4β2 nAChR的选择性评价结果。
以100μM ACh激发的α3β4,α4β2电流为阳性对照，对例5化合物对α3β4,α4β2 nAChR的激动/抑制作用进行评价。对于α3β4 nAChR，发现例5化合物对其有一定的抑制作用。对于α4β2 nAChR，例5化合物对其微弱的激动作用。
图4表示的是本发明实施例5化合物(或“例5化合物”)对5-HT3A受体的选择性评价结果。
以10μM 5-HT激发的α3β4,α4β2电流为阳性对照，例5化合物对5-HT3A受体有明显的抑制作用，用希尔方程拟合后其量效关系后得IC50为0.71±0.22μM，希尔系数为1.30±0.47(n＝5)。
图5表示是的本发明实施例5化合物(或“例5化合物”)与1μM PNU-120596联用激活α7 nAChR。
孵育2min 1μM PNU-120596后加入低到高加入不同浓度的例5化合物，记录产生的电流，洗脱时间为10min。
图6表示的是PNU-120596存在情况下本发明实施例5化合物(或“例5化合物”)激活α7 nAChR的量效关系。
以归一化电流为参数，采用Hill方程拟合量效曲线，结果显示1μM PNU-120596使例5化合物的EC50由1.88±0.43μM降到了0.12±0.02μM，希尔系数由1.04±0.30到2.04±0.52(n＝5)。
图7表示的是本发明实施例5化合物(或“例5化合物”)对α7 nAChR激动作用的量效关系。
以例5化合物激发α7电流峰值与3mM ACh激发电流峰值的比值(归一化电流)为参数，用Hill方程拟合得到相关参数。结果显示，例5化合物的EC50为1.88±0.43μM，希尔系数nH为1.04±0.30，最大效应Emax为72.45±5.71％，n＝5；EVP-6124的EC50为0.25±0.07μM，希尔系数nH为1.40±0.53，最大效应Emax为27.64±1.63％，n＝5；ACh的EC50为256.43±20.10μM，希尔系数nH为1.14±0.10，n＝5。
具体实施方式
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
在本发明中，缩写为：
PE 石油醚
Ac2O 乙酸酐
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱层析法
DIPEA 二异丙基乙胺
NBS N-溴代丁二酰亚胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
nAChR 烟碱型乙酰胆碱受体
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
Pd(AcO)2醋酸钯
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯
BINAP 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TEVC 双电极电压钳
核磁数据由Bruker Avance III 400型核磁共振仪测定，内标为TMS(tertramethyl silance)；核磁数据由mestReNova(Ver.6.1.0,mesrelab Research S.L.)软件处理；高分辨率质谱数据(ESI-TOF)由Bruker Apex IV FTMS型傅立叶离子回旋变换质谱测定；薄层层析硅胶板(上海上邦实业有限公司)；柱层析硅胶(200-300目，上海上邦实业有限公司)。
所有溶剂、原料和试剂如无说明均为市售分析纯的产品。
实施例1
7-溴-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
1a)6-溴-2-甲基喹啉
将对溴苯胺(10g，59mmol)和乙烯基乙基醚(17mL，0.18mol)加到冰醋酸溶剂(100mL)中，混合物于25℃搅拌3～4小时。TLC检测反应，待对溴苯胺完全消耗后，将反应升温至回流，保持3～4小时，TLC检测反应中间体完全转化后，反应体系倾倒入冰水(200mL)中，碳酸氢钠调至中性后，用EA(3×300mL)进行萃取，有机相用饱和食盐水(2×200mL)洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝8/1洗脱，得到粘稠液体6.0g，收率为46.1％。
1b)6-溴喹啉-2-甲醛
将1a)的方法所得的化合物(6.0g，27.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，再加入二氧化硒(3.9g，35.5mmol)，氮气保护下，将反应混合物升温至回流，保持1～2小时，TLC检测至反应完全。反应液冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝5/1洗脱，得到淡黄色固体5.6g，收率为86.3％。
1c)2-(羟基-(6-溴喹啉-2-基)甲基)丙烯酸甲酯
将1b)所得的化合物(5.6g，23.9mmol)、丙烯酸甲酯(4.3mL,47.8mmol)、DABCO(1.3g，12.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3/1，30mL)中，25℃下反应24小时。旋转蒸发除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝3/1洗脱，得到浅色透明油状物6.1g，收率为80％。
1d)7-溴-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯
将1c)的方法所得的化合物(6.1g，19.1mmol)溶于Ac2O(20mL)中，50℃下反应3～5小时，TLC检测反应已完全转化，将反应混合物加热至120℃，继续搅拌3～4小时，TLC检测反应至完全。将反应液冷却至室温，缓慢倒入过量0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌0.5h(产生大量气泡)。然后用EA(3×100mL)进行萃取，有机相用饱和食盐水(2×100mL)洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝5/1洗脱，得到淡白色固体5.5g，收率为96.3％。
1e)7-溴-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸
将1d)所得的化合物(100mg，0.33mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入KOH(184.8mg，3.3mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液搅拌、回流2～3小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到类白色固体89.8mg，收率为94.5％。
1f)7-溴-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺
将1e)所得的化合物(30mg，0.1mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)、DIPEA(66mg，0.5mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(24mg，0.12mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体30mg，收率为75.3％。
HRMS(ESI)m/z的C20H20BrN3O[M+1]+理论值:397.0790,399.0769；实测值:398.0867,400.0879.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.4Hz,1H),7.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.05(s,1H),3.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.19–3.07(m,1H),2.90(t,J＝9.8Hz,1H),2.82–2.56(m,4H),1.91–1.79(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.38–1.27(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.87,132.14,131.24,131.07,130.49,126.08,124.26,120.86,118.94,117.70,117.20,115.57,103.39,54.40,47.41,47.11,46.90,26.46,26.21,20.44.
实施例2
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[2,1-b]噻吩-2-甲酰胺的合成
2a)5-(1-亚二氢萘基)罗丹宁
将罗丹宁(1.71g，12.8mmol)和醋酸钠(3.2g，38.5mmol)加到冰醋酸溶剂(20mL)中，混合物加热至70℃～75℃，向上述溶液缓慢加入1-萘醛(2g，12.8mmol)，反应液回流1小时。TLC检测反应，待1-萘醛完全消耗后，将反应液倾倒入冰水(100mL)中，产生的红色沉淀经过滤、干燥得粗产物。再经无水乙醇重结晶得到红色针状结晶2.35g，收率为68％。
2b)β-1-萘基-α-巯基丙烯酸
将2a)的方法所得的化合物(2.35g，8.7mmol)溶于迅速搅拌的冷的10％NaOH水溶液(10mL)中，反应液搅拌30分钟，收集产生的黄色固体钠盐，直接加入到60℃的10％NaOH水溶液(40mL)中，混合物继续搅拌20分钟，然后加入活性炭进行脱色。经过滤，向滤液中加入2N HCl溶液，调至酸性，冰浴下搅拌30分钟后，过滤得粗产物，甲苯重结晶得到黄色固体1.54g，收率为72.3％。
2c)萘[2,1-b]噻吩-2-甲酸
将2b)所得的化合物(1.54g，6.7mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，向其加入碘(5g，20mmol)，反应液升温至45℃，搅拌24小时。反应混合物倾倒入100mL水中，搅拌10分钟。室温下，用硫酸氢钠脱色，收集棕色沉淀。粗产物用10％NaOH水溶液溶解，加入活性炭，混合物升温至90℃，搅拌30分钟，过滤。用1NHCl盐酸调至酸性，然后用EA(3×100mL)进行萃取，有机相用饱和食盐水(2×100mL)洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经甲苯重结晶得到黄色固体0.94g，收率为61.7％。
2d)N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[2,1-b]噻吩-2-甲酰胺
将2c)所得的化合物(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(40mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体28mg，收率为65.2％。
HRMS(ESI)m/z的C20H20N2OS[M+1]+理论值:336.1296；实测值:337.1378.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.54(d,J＝6.7Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(d,J＝6.4Hz,1H),3.24–3.09(m,1H),2.93(t,J＝10.1Hz,1H),2.80–2.62(m,4H),1.95–1.83(m,2H),1.63–1.55(m,2H),1.40–1.31(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.08,140.24,139.18,135.85,131.07,129.72,129.21,127.63,127.30,126.34,123.72,123.59,121.37,54.27,47.97,47.42,46.85,26.41,26.14,20.44.
实施例3
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酸。1-甲基异喹啉经氧化反应得异喹啉-1-甲醛，它与丙烯酸甲酯在二氧六环/水的混合溶剂中反应24h，生成2-(羟基-(异喹啉-1-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O在50℃下反应2h，再将反应体系回流3小时得吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酸甲酯，它被氢氧化钾水解和盐酸酸化后生成吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酸。
将吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酸(30mg，0.14mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)、DIPEA(90mg，0.7mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(42mg，0.21mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体36mg，收率为81.6％。
HRMS(ESI)m/z的C20H21N3O[M+1]+理论值:319.1685；实测值:320.1767.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.11–8.03(m,2H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),4.01–3.92(m,1H),3.19–3.07(m,1H),2.95–2.85(m,1H),2.74–2.60(m,4H),1.90–1.79(m,2H),1.62–1.53(m,2H),1.37–1.26(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.13,129.18,128.32,127.59,126.96,126.65,126.21,125.69,123.12,122.31,117.69,112.30,100.15,54.33,47.39,47.05,46.90,26.46,26.17,20.41.
实施例4
7-氟-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-氟-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将7-氟-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(40mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体30mg，收率为67.4％。
HRMS(ESI)m/z的C20H20FN3O[M+1]+理论值:337.1590；实测值:338.1670.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.89(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.35–7.21(m,3H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),4.22(s,1H),3.53–3.44(m,1H),3.05–2.80(m,4H),2.71(d,J＝13.7Hz,1H),2.11(d,J＝2.7Hz,1H),1.89–1.68(m,3H),1.61–1.52(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.44,131.05,125.45,123.01,120.06,119.65,116.20,116.11,115.86,114.33,113.84,113.62,100.82,56.14,47.51,46.74,46.66,25.83,25.73,20.26.
实施例5
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(32mg，0.14mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)、DIPEA(90mg，0.7mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(42mg，0.21mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体35mg，收率为78.3％。
HRMS(ESI)m/z的C20H21N3O[M+1]+理论值:319.1685；实测值:320.1768.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.28(d,J＝6.8Hz,1H),4.23(s,1H),3.49(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.06–2.81(m,4H),2.70(dd,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.11(d,J＝2.9Hz,1H),1.89–1.69(m,3H),1.62–1.51(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.66,133.00,131.38,128.75,128.31,124.59,124.03,122.85,120.47,118.73,114.45,114.05,100.41,55.98,47.43,46.68,46.62,25.82,25.67,20.19.
实施例6
7-异丁氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-甲氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯。
6a)7-羟基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯
将7-甲氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯(5g，19.6mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下，反应体系降至-20℃，缓慢滴加BBr3(14.7g，58.8mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应2小时，体系自然升至室温，待反应完全后，反应体系降至0℃，缓慢滴加甲醇淬灭反应。向体系中加入饱和食盐水(50mL)，用DCM(3×80mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝1/1洗脱，得到类白色固体2.3g，收率为48.3％。
6b)7-异丁氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯
将6a)的方法所得的化合物7-羟基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(169mg，1.23mmol)、碳酸钾(170mg，1.23mmol)、KI(10mg)加到DMF(5mL)中，反应体系在氮气保护下，室温搅拌5小时。TLC检测反应至完全，向反应体系中加入饱和食盐水(15mL)，用EA(3×20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝5/1洗脱，得到类白色固体99mg，收率为81.6％。
6c)7-异丁氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸
将6b)所得的化合物(99mg，0.33mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入KOH(185mg，3.3mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液搅拌、回流2～3小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节pH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到类白色固体85mg，收率为90.2％。
6d)7-异丁氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺
将6c)所得的化合物7-异丁氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.11mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)、DIPEA(71mg，0.55mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(33mg，0.17mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体28mg，收率为64.9％。
HRMS(ESI)m/z的C24H29N3O2[M+1]+理论值:391.2260；实测值:392.2335.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),6.95(dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),6.90–6.79(m,2H),4.47(s,1H),3.75–3.65(m,4H),3.49(dd,J＝13.2,10.9Hz,1H),3.13–3.02(m,3H),2.43–2.37(m,1H),2.27–2.17(m,1H),2.14–2.05(m,1H),2.03–1.83(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.16,156.00,130.73,127.37,124.98,121.93,119.83,119.25,116.36,115.75,114.29,111.34,101.51,74.74,52.88,47.00,46.59,45.54,28.32,25.22,23.55,19.29,19.29,18.83.
实施例7
7-丙炔氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例6的制备方法制备7-丙炔氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将7-丙炔氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.11mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)、DIPEA(71mg，0.55mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(33mg，0.17mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体31mg，收率为74.6％。
HRMS(ESI)m/z的C23H23N3O2[M+1]+理论值:373.1790；实测值:374.1858.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝9.4Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(d,J＝1.2Hz,1H),6.45(d,J＝6.6Hz,1H),4.78(d,J＝2.3Hz,2H),4.25(s,1H),3.55–3.42(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.98–2.85(m,3H),2.80(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),2.58(t,J＝2.3Hz,1H),2.14(d,J＝3.0Hz,1H),191–1.82(m,1H),1.81–1.73(m,2H),1.61–1.52(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.70,154.36,130.96,128.10,125.08,122.58,120.10,119.43,117.06,115.82,113.95,112.31,100.53,78.31,75.92,56.29,55.77,47.45,46.72,46.49,25.77,25.49,20.09.
实施例8
7-二氟甲氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
8a)7-二氟甲氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯
将6a)所得的化合物(100mg，0.41mmol)、氯代二氟醋酸钠(156mg，1.025mmol)和碳酸钾(170mg，1.23mmol)溶于DMF(10mL)中，上述混合物室温搅拌过夜。TLC检测反应至完全后，向反应体系中加入饱和食盐水(20mL)，用EA(3×30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，得到类白色固体119mg，收率为84.1％。
8b)7-二氟甲氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸
将8a)所得的化合物(119mg，0.41mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入KOH(230mg，4.1mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液搅拌、回流2～3小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到类白色固体105mg，收率为92.4％。
8c)7-二氟甲氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺
将8b)所得的化合物7-二氟甲氧基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.11mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)、DIPEA(71mg，0.55mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(33mg，0.17mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体33mg，收率为78.6％。
HRMS(ESI)m/z的C21H21F2N3O2[M+1]+理论值:385.1602；实测值:386.1678.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,2H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.29(d,J＝6.5Hz,1H),4.22(s,1H),3.55–3.41(m,1H),3.02–2.85(m,3H),2.70(d,J＝9.9Hz,1H),2.17–1.94(m,3H),1.90–1.73(m,3H),1.62–1.52(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.39,147.46,131.14,125.20,123.23,120.49,120.05,119.69,118.81,115.97,115.85,114.34,110.00,100.90,56.19,47.52,46.73,46.73,25.86,25.79,20.29.
实施例9
7-(4-氟苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
9a)7-(4-氟苯基)-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯
将实施例1方法1d)所得的化合物7-溴-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸甲酯(150mg，0.49mmol)、4-氟苯硼酸(137mg，0.98mmol)、碳酸钠(156mg，1.47mmol)、Pd(PPh3)4(57mg，0.049mmol)加到甲苯(10mL)、乙醇(2mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应体系在氮气保护下，85℃反应5小时。反应完成后，体系冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(15mL)，用EA(3×20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝5/1洗脱，得到类白色固体113mg，收率为72.6％。
9b)7-(4-氟苯基)-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸
将9a)所得的化合物(113mg，0.35mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入KOH(196mg，3.5mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液搅拌、回流2～3小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到类白色固体94mg，收率为87.2％。
9c)7-(4-氟苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺
将9b)所得的化合物7-(4-氟苯基)-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.1mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)、DIPEA(65mg，0.5mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(30mg，0.15mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体27mg，收率为65.2％。
HRMS(ESI)m/z的C26H24FN3O[M+1]+理论值:413.1903；实测值:414.1979.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.68–7.56(m,3H),7.26(s,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.26(s,1H),3.55–3.40(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.97–2.77(m,4H),2.15(d,J＝2.6Hz,1H),1.94–1.74(m,3H),1.63–1.54(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.65,136.63,136.20,136.17,132.23,131.33,128.68,128.60,127.08,126.70,124.40,123.01,120.44,119.23,115.92,115.70,115.00,114.18,100.84,55.70,47.37,46.67,46.55,25.77,25.48,20.06.
实施例10
7-羟基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
10a)7-羟基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸
将6a)所得的化合物(100mg，0.41mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入KOH(230mg，4.1mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液搅拌、回流2～3小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到类白色固体77mg，收率为82.7％。
10b)7-羟基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺
将10a)所得的化合物7-羟基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(39mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体31mg，收率为70.6％。
HRMS(ESI)m/z的C20H21N3O2[M+1]+理论值:335.1634；实测值:336.1714.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.73(s,1H),8.31(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.4Hz,1H),7.15–6.87(m,4H),4.23(s,1H),3.50(t,J＝11.2Hz,1H),3.33–3.23(m,1H),3.18–3.02(m,4H),2.14–2.02(m,2H),1.87–1.78(m,2H),1.66–1.57(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.38,154.80,130.13,126.44,125.36,122.68,120.02,119.59,117.50,116.56,114.80,113.09,102.43,52.24,46.40,45.91,45.31,25.35,23.11,18.41.
实施例11
7-(4-叔丁苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例9的制备方法制备7-(4-叔丁苯基)-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将7-(4-叔丁苯基)-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.087mmol)、HATU(66mg，0.174mmol)、DIPEA(56mg，0.435mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(26mg，0.13mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体28mg，收率为71.9％。
HRMS(ESI)m/z的C30H33N3O[M+1]+理论值:451.2624；实测值:452.2693.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.66–7.39(m,5H),7.22(d,J＝9.1Hz,2H),7.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.41(s,1H),3.56–3.31(m,3H),3.03(s,3H),2.32(s,1H),2.17–2.03(m,1H),1.97–1.83(m,2H),1.72–1.60(m,1H),1.39(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.94,150.51,137.28,137.11,132.12,131.24,126.93,126.93,126.66,126.42,125.80,125.80,124.28,122.62,120.40,119.05,114.93,114.48,101.43,53.84,47.13,46.62,45.88,34.55,31.35,31.35,31.35,25.42,24.18,19.24.
实施例12
7-邻甲苯基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例9的制备方法制备7-邻甲苯基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将7-邻甲苯基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.1mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)、DIPEA(65mg，0.5mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(30mg，0.15mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体27mg，收率为66.1％。
HRMS(ESI)m/z的C27H27N3O[M+1]+理论值:409.2154；实测值:410.2234.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.51(s,1H),7.32–7.21(m,6H),7.06(s,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.58–4.50(m,1H),3.86–3.75(m,2H),3.57–3.48(m,1H),3.18–3.07(m,3H),2.44(s,1H),2.35–2.18(m,4H),2.04–1.92(m,2H),1.77–1.67(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.07,140.83,138.22,135.39,131.98,131.20,130.38,129.85,129.25,128.78,127.47,125.83,123.84,122.44,120.07,119.26,114.75,114.46,102.03,52.39,46.91,46.52,45.35,25.23,23.22,20.43,18.61.
实施例13
7-甲基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-甲基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸。
将7-甲基-吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(40mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体34mg，收率为76.2％。
HRMS(ESI)m/z的C21H23N3O[M+1]+理论值:333.1841；实测值:334.1920.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.35(d,J＝6.1Hz,1H),4.24(s,1H),3.51–3.42(m,1H),3.07–2.69(m,5H),2.46(s,3H),2.12(d,J＝2.5Hz,1H),1.90–1.70(m,3H),1.60–1.50(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.74,134.21,131.29,131.05,129.47,128.57,124.00,122.59,120.38,118.67,114.32,113.81,100.28,55.89,47.43,46.70,46.51,25.79,25.58,20.96,20.11.
实施例14
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的合成
14a)1-氯-3,4-二氢化萘-2-甲醛
将三氯氧磷(2.1g，13.7mmol)缓慢逐滴加到0℃搅拌的干燥DMF(4.0g，54.8mmol)溶液中，维持温度不超过5℃，向上述混合液缓慢逐滴加入1-四氢萘酮(2g，13.7mmol)。反应液维持在0℃下搅拌半小时，升至80℃再搅拌2小时。待反应完成后，倾倒入冷的醋酸钠水溶液(25％w/v，25mL)中，用乙醚(2×50mL)进行萃取，有机相用饱和食盐水(3×50mL)洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到粘稠液体1.5g，收率为57.1％。
14b)4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯
0℃下，将巯基乙酸乙酯(0.94g，7.8mmol)加到乙醇钠(1.1g，15.6mmol)的干燥乙醇(8mL)溶液中，混合物搅拌半小时后，将33a)的方法所得的化合物(1.5g，7.8mmol)逐滴加到上述反应液，继续室温搅拌过夜，回流半小时后，倾倒入冷的食盐水中，用EA(3×60mL)进行萃取，有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经乙醇重结晶，得到黄色固体1.3g，收率为66.3％。
14c)4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酸
将14b)所得的化合物(100mg，0.39mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入NaOH(156mg，3.9mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液50℃下搅拌2小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到浅黄色固体74mg，收率为82.5％。
14d)N-[(3R)-1-奎宁-3-基]-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺
将14c)所得的化合物(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(38mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体27mg，收率为61.2％。
HRMS(ESI)m/z的C20H22N2OS[M+1]+理论值:338.1453；实测值:339.1527.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.39(m,2H),7.27–7.19(m,3H),6.43(d,J＝5.8Hz,1H),4.21(s,1H),3.51–3.41(m,1H),3.17–3.05(m,1H),3.00–2.82(m,8H),2.17–2.11(m,1H),1.92–1.74(m,3H),1.63–1.54(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.07,140.74,137.78,135.31,135.15,130.74,128.94,128.21,127.97,127.17,123.50,55.44,47.38,46.92,46.66,28.92,25.70,25.29,23.92,19.94.
实施例15
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的合成
15a)萘[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯
将14b)方法所得的化合物4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯(0.5g，1.94mmol)和过氧化苯甲酰(5mg)溶于干燥的CCl4(8mL)溶液里，向上述混合物分次加入NBS(0.52g，2.9mmol)。将反应液回流同时给于200W的日光灯照射，使用氮气流将产生的溴化氢气体赶走，反应继续回流1个小时。TLC检测反应至完全，反应液经冷却、过滤、浓缩得粗产物。用乙酸乙酯/正己烷重结晶得黄色固体0.43g，收率为87.2％。
15b)萘[1,2-b]噻吩-2-甲酸
将15a)所得的化合物(100mg，0.39mmol)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，向上述混合物加入NaOH(156mg，3.9mmol)和H2O(4mL)的碱溶液，将反应液50℃下搅拌2小时，TLC检测反应至完全。冷却至室温，经旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，加入1M HCl水溶液调节PH至酸性，搅拌0.5小时，将析出的固体过滤、干燥，得到浅黄色固体82mg，收率为91.7％。
15c)N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺
将15b)所得的化合物(30mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、DIPEA(84mg，0.65mmol)加入到干燥的DCM(5mL)中，冷却至0℃后缓慢加入3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐(38mg，0.2mmol)，反应体系自然升至室温，反应10小时。旋转蒸发除去溶剂，向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，用CH3OH/DCM(1/100，3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离纯化，用DCM/MeOH/氨水＝90/10/1洗脱，得到类白色固体33mg，收率为74.1％。
HRMS(ESI)m/z的C20H20N2OS[M+1]+理论值:336.1296；实测值:337.1377.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.13(m,1H),7.98–7.90(m,2H),7.79(q,J＝8.7Hz,2H),7.67–7.55(m,2H),6.38(d,J＝6.8Hz,1H),4.27–4.18(m,1H),3.54–3.46(m,1H),3.06–2.82(m,4H),2.76–2.66(m,1H),2.16–2.11(m,1H),1.89–1.70(m,3H),1.64–1.52(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.15,139.42,137.27,136.93,131.57,128.95,128.68,127.10,126.78,126.28,126.14,123.80,122.41,56.13,47.52,47.46,46.72,25.83,25.78,20.28.
活性评价试验例
评价本发明的三环杂芳香体系甲酰胺类衍生物对α7受体的激动作用
药理活性测定主要使用了双电极电压钳(TEVC)技术，其相应的步骤如下。(1)通道蛋白的表达。将编码α7受体蛋白的RNA注射到爪蟾卵母细胞中，使其在细胞膜上表达α7通道蛋白。(2)电流测定。将细胞膜内外两侧的电压钳制在-90mV，当激动剂与通道蛋白结合后，会引起通道的打开，引发Ca2+内流。由于电压钳制在-90mV，机器会输入反向的补偿电流，由此可测得正离子内流电流的大小。(3)乙酰胆碱(ACh)灌流。在进行细胞电流测定前，先用300μmol/L的ACh对爪蟾卵母细胞灌流，来检测卵母细胞是否表达了α7受体通道蛋白，并以此作为对照，再将Ach洗掉以用于后续测定。(4)化合物激动活性测定。
激动活性评价
欲获得定量的化合物激动活性数据(如EC50)，需要测定同一化合物在不同浓度下的激动结果。选择活性较好的激动剂定量考察对α7 nAChR的激动效应。3mM ACh引起一定强度的电流变化，外液洗去ACh后，从低到高测定六个不同浓度的目标化合物，引起不同强度的电流变化(图1)，据此拟合量效曲线图(图2)，并求得相关活性数据。
代表化合物的活性结果如下表：
1Emax：化合物激动α7受体产生的最大电流强度与3mM的Ach产生的最大电流强度的比值。
受体选择性评价：
本发明选择与α7 nAChR具有高度同源性且在大脑神经组织中含量较高的α4β2nAChR、α3β4 nAChR以及5-HT3A受体进行实施例5化合物的受体激动选择性评价。
选择性评价结果发现，目标化合物对α7受体具有高度受体选择性，并且对部分受体显示出了较强的抑制活性，如5-HT3A，具有积极的临床应用价值。
与变构调节剂的联合应用：
选择已知的α7受体变构调节剂PNU-120596，联合应用实施例5化合物考察对α7受体的激动活性，可发现EC50从1.88μM增强到0.12μM，具有明显的激动增强效应。
Claims (7)
1.一种如式(I’)、式(I”)、式(I””)或式(I””’)所示的三环杂芳香甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R选自下列基团：氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，或C2-6炔基；
或者下列基团中的一种：
这里，M1为CH或N；M2为CH2或O或S或NH；M3为CH或N；M4为N；M5为CH2或O或S或NH；RM1、RM2、RM3、RM4和RM5各自独立地选自氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，或苯基。
2.一种选自下列化合物的化合物，或其药学上可接受的盐：
7-溴-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)萘[2,1-b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺；
7-氟-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-异丁氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-丙炔氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-二氟甲氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-羟基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-叔丁苯基)-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-邻甲苯基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-甲基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；
7-溴-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-a]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺；
7-氟-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-异丁氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-丙炔氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-二氟甲氧基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-羟基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-(4-叔丁苯基)-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-邻甲苯基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
7-甲基-N-[(3R)-1-奎宁-3-基]吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]-4,5-二氢萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺；和
N-[(3R)-1-奎宁-3-基]萘[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺。
3.一种药物组合物，其包括药理学上有效量的如权利要求1-2中任一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物在制备作为α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，所述作为α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是指预防或治疗中枢神经系统病症。
6.如权利要求5的用途，其中，所述中枢神经系统病症为精神分裂症、阿茨海默症、癫痫、惊厥、或抑郁。
7.如权利要求1-2中任一项所述的化合物与α7受体变构调节剂联用在制备增强α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的药物中的用途。
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