CN103143023A - α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 - Google Patents
α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103143023A CN103143023A CN2013100500436A CN201310050043A CN103143023A CN 103143023 A CN103143023 A CN 103143023A CN 2013100500436 A CN2013100500436 A CN 2013100500436A CN 201310050043 A CN201310050043 A CN 201310050043A CN 103143023 A CN103143023 A CN 103143023A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- azabicyclo
- oct
- pyridine radicals
- urea
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title abstract 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 title 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 683
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 115
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 94
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 86
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 75
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 56
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 49
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 41
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical group C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 35
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 claims description 9
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 claims description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 7
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 6
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 6
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 claims description 6
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 claims description 6
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims description 6
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 claims description 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 6
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 claims description 6
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010365 information processing Effects 0.000 claims description 5
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical group C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 4
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 4
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=COC2=C1 LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJDOADTRZGPJZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 QXJDOADTRZGPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQMXMQWQEILHQK-UHFFFAOYSA-N benzo[e][1]benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C=C(O3)C(=O)N)=C3C=CC2=C1 VQMXMQWQEILHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N furan-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=COC=1 GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAIGRMHYJVWMQC-UHFFFAOYSA-N n-bromothiophene-2-carboxamide Chemical compound BrNC(=O)C1=CC=CS1 UAIGRMHYJVWMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNUIOYAYNFFHTC-UHFFFAOYSA-N n-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CS1 JNUIOYAYNFFHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 134
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 74
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 58
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 56
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 55
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 38
- 230000004044 response Effects 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 32
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 30
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 27
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 27
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 26
- 101150033789 nnr gene Proteins 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 24
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 22
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 20
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 20
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 19
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 19
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 19
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 18
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 17
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 17
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 9
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 8
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 8
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 8
- RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N DMXB-A Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 7
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 7
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 7
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 6
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 6
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 6
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 5
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 5
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 5
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 241000083513 Punctum Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 4
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- TYAGAVRSOFABFO-VIFPVBQESA-N (5s)-spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one Chemical compound O1C(=O)NC[C@]11C(CC2)CCN2C1 TYAGAVRSOFABFO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 101710128896 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 3
- 230000009133 cooperative interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 238000010245 stereological analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122656 Alpha-7 nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- AUBPMADJYNSPOA-UHFFFAOYSA-N Anabaseine Chemical compound C1CCCC(C=2C=NC=CC=2)=N1 AUBPMADJYNSPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 2
- 101710177611 DNA polymerase II large subunit Proteins 0.000 description 2
- 101710184669 DNA polymerase II small subunit Proteins 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 208000022532 enlargement of lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- HSEQUIRZHDYOIX-ZOWNYOTGSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-4-chlorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 HSEQUIRZHDYOIX-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical class CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCC2 RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122578 Acetylcholine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000153246 Anteros Species 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 101100137363 Arabidopsis thaliana PPI2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100536527 Arabidopsis thaliana TOC159 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000754798 Calophyllum brasiliense Species 0.000 description 1
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101710107142 Dopamine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100066896 Drosophila melanogaster cher gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 240000008672 Gynura procumbens Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000822103 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006091 Macor Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 241000867725 Mucilago Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021511 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 229940123925 Nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- BXSVDJUWKSRQMD-ITMJLNKNSA-N O.O.CN1[C@@H]2CC[C@H]1C[C@H](C2)OC(=O)[C@H](CO)c3ccccc3.CN4[C@@H]5CC[C@H]4C[C@H](C5)OC(=O)[C@H](CO)c6ccccc6.OS(=O)(=O)O Chemical group O.O.CN1[C@@H]2CC[C@H]1C[C@H](C2)OC(=O)[C@H](CO)c3ccccc3.CN4[C@@H]5CC[C@H]4C[C@H](C5)OC(=O)[C@H](CO)c6ccccc6.OS(=O)(=O)O BXSVDJUWKSRQMD-ITMJLNKNSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036467 Poverty of speech Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000606117 Rattus norvegicus Tyrosine 3-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150076211 TH gene Proteins 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000244040 Terranova Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000387514 Waldo Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N bevantolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[NH2+]CC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000000193 eyeblink Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007946 glucose deprivation Effects 0.000 description 1
- 210000001362 glutamatergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008765 hyperinnervation Effects 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- XLTANAWLDBYGFU-VTLKBQQISA-N methyllycaconitine Chemical compound C([C@]12CN([C@@H]3[C@@]4(O)[C@]5(O)[C@H]6[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1[C@@H]4OC)[C@@H](OC)CC2)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)C[C@H](C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-VTLKBQQISA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940035680 psychoanaleptics Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 101150110872 ric-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004434 saccadic eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 230000036306 sensory inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010907 stover Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
本发明涉及α7烟碱激动剂和抗精神病药的协同组合。
Description
本申请是申请日为2009年2月13日、申请号为200980110203.3、发明名称为“α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合。本发明另外涉及包含这样的组合的药物组合物,和通过施用所述组合来治疗精神病学病症(psychiatric disorders)、尤其是精神障碍(psychotic disorders)的方法。本发明另外涉及包含该组合的试剂盒,和所述试剂盒在治疗精神病学病症、尤其是精神障碍中的应用。
背景技术
已经证实,中枢神经系统(CNS)独有的神经元烟碱性受体(NNRs)存在几种亚型,其中最常见的是α4β2和α7亚型。参见,例如,Schmitt,Current Med.Chem.7:749(2000)。已经提出,与α7NNR亚型相互作用的配体可以用于治疗多种病症和障碍(参见Mazurov等人,Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和其中的参考文献)。那些病症和障碍中突出的是认知缺损、精神分裂症、炎症、血管发生、神经性疼痛和纤维肌痛。
已经报道了与α7 NNRs相互作用的多种化合物,且在此基础上提出作为治疗。参见,例如,PCT WO99/62505,PCT WO99/03859,PCTWO97/30998,PCT WO01/36417,PCT WO02/15662,PCT WO02/16355,PCT WO02/16356,PCT WO02/16357,PCT WO02/16358,PCT WO02/17358,Stevens等人,Psychopharm.136:320(1998),Dolle等人,J.Labelled Comp.Radiopharm.44:785(2001)和Macor等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.11:319(2001)和其中的参考文献,关于这样的背景教导,它们每篇通过参考引用并入本文。在这些化合物中,共有的结构主题是取代的第三位的双环胺(例如,喹核碱)。也已经报道,类似的取代的喹核碱化合物会结合毒蕈碱性受体。参见,例如,Sabb的美国专利号5,712,270和PCT WO02/00652和WO02/051841,关于这样的教导,它们每篇通过参考引用并入本文。
某些烟碱化合物的局限性在于,它们与多种不希望的副作用有关,例如,通过刺激肌肉和神经节受体。因而,希望具有这样的化合物、组合物和方法,其用于预防和/或治疗多种病症或障碍(例如,中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状,其中所述化合物表现出具有有益效果(例如,对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学,但是没有显著的相关的副作用。另外非常希望提供这样的化合物、组合物和方法,其影响中枢神经系统功能、但是不显著影响具有诱导不希望的副作用(例如,可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的潜力的那些烟碱性受体亚型。另外,非常希望提供这样的药物组合物和方法,其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与毒蕈碱性受体相互作用的化合物,因为后者与副作用有关,例如多涎、出汗、震颤、心血管和胃肠道紊乱,它们与副交感神经系统的功能有关(参见Caulfield,Pharmacol.Ther.58:319(1993)以及Broadley和Kelly,Molecules6:142(2001),关于这样的教导,其通过参考引用并入本文)。另外,非常希望提供这样的药物组合物和方法,其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与5-羟色胺(5HT3)受体相互作用的化合物,因为这两种受体类型之间的交叉反应性已经限制了一些其它的烟碱配体的治疗指数。本发明提供了掺入这样的高度选择性的烟碱化合物的组合物和方法。
精神分裂症是精神障碍的一个实例,其特别适合通过调控α7NNR亚型来治疗。精神分裂症患者的死后脑组织中的海马NNRs数目减少。另外,吸烟的与不吸烟的精神分裂症患者相比存在改善的心理作用。烟碱会改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷(sensorygating deficits)。α7 NNR亚型的阻断会诱导类似于在精神分裂症中观察到的门控缺陷。参见,例如,Leonard等人,Schizophrenia Bulletin22(3):431(1996),关于这样的教导,其通过参考引用并入本文。对具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感觉处理的生化的、分子的和遗传的研究,表明α7 NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作用。参见,例如,Freedman等人,Biological Psychiatry 38(1):22(1995),关于这样的教导,其通过参考引用并入本文。
抗精神病药已经长期用于治疗精神障碍(例如,精神分裂症)以及其它精神病学病症。常规的抗精神病药的实例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨和奋乃静。非典型的抗精神病药的实例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平。非典型的抗精神病药提供胜过常规抗精神病药的若干临床益处。胜过传统的抗精神病药的示例性的独特优点包括阴性症状(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用和迟发性运动障碍的更低风险。
发明内容
本发明提供了一种药物组合,其包含至少一种α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药,其中所述组合为精神病学病症提供协同治疗。
在一个实施方案中,所述精神病学病症是精神障碍。在另一个实施方案中,所述精神病学病症是精神分裂症。
在一个实施方案中,本发明的药物组合会为下述的一种或多种提供协同治疗:注意力障碍、信息处理(information processing)、记忆障碍、或执行功能的缺陷(deficits in executive function)。
在一个实施方案中,本发明的药物组合包括至少一种α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药,它们同时地、先后地(sequentially)或分别地提供。
在一个实施方案中,所述至少一种α7烟碱激动剂是式1的化合物:
式1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,
其中
m是1或2;
n是1或2;
p是1、2、3或4;
X是氧或-NR'-;
Y是氧或硫;
Z是-NR'-、共价键、或连接物(linker species)A;
A是-CR'R″-、-CR'R″-CR'R″-、-CR'=CR'-或-C≡C-,
其中每个R'和R″各自是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或芳基烷基,或RI和RII可以与它们连接的原子结合形成3-8元环,其可以含有其它杂原子;
当Z是共价键或A时,则X必须是氮;
Ar是任选地被取代的芳基;且
Cy是任选地被取代的5-或6-元杂芳族环,
其中每个Ar和Cy可以被一个或多个下述取代基取代:C1-C8烷基、C2-C8链烯基、杂环基、C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素、-OR'、-NR'R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R″、-NR'C(=O)R″、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R″)rC(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″C(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″SO2R'、-OC(=O)NR'R″、-NR'C(=O)OR″、-SO2R'、-SO2NR'R″或-NR'SO2R″,
其中每个R'和R″如上所定义,且
r是1-6的整数,
其中取代的芳基和取代的芳基烷基具有一个或多个:C1-C8烷基、C2-C8链烯基、杂环基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、卤素、-OR'、-NR'R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R″、-NR'C(=O)R″、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R″)rC(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″C(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″SO2R'、-OC(=O)NR'R″、-NR'C(=O)OR″、-SO2R'、-SO2NR'R″或-NR'SO2R″,
其中每个R'、R″和r如上所定义。
在一个实施方案中,p是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,每个X和Y是氧,且Z是-NRI-。
在一个实施方案中,p是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X和Z是-NRI-,且Y是氧。
在一个实施方案中,p是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是-NRI-,Y是氧,且Z是共价键。
在一个实施方案中,p是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是-NRI-,Y是氧,且Z是A。
在一个实施方案中,式1的化合物是:
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯并噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(1-萘基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯,
N-苯基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3,4-二氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-二甲氨基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2,4-二甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(1-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,4-二氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-二甲氨基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吡咯-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2,1-b]呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-联苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(1-萘基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3,4-二甲基噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-萘基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中,式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,在本文中也称作化合物A。
在另一个实施方案中,式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸、磷酸、马来酸、或对甲苯磺酸盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中,式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐,在本文中也称作化合物B。在另一个实施方案中,式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺的盐酸、磷酸、或对甲苯磺酸盐或其溶剂化物。
在一个实施方案中,所述抗精神病药是常规的或非典型的抗精神病药。在其中抗精神病药是常规的抗精神病药的那些实施方案中,所述药剂选自:氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨或奋乃静或其代谢物、盐或溶剂化物。在其中抗精神病药是非典型的抗精神病药的那些实施方案中,所述药剂选自:氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺或阿塞那平、或其代谢物、盐或溶剂化物。在一个实施方案中,所述至少一种抗精神病药是氯氮平或喹硫平、或其代谢物、盐或溶剂化物。
本发明包括治疗或预防精神病学病症的方法,其包括施用根据本发明的药物组合。在一个实施方案中,所述精神病学病症是精神障碍。在另一个实施方案中,所述精神病学病症是精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍(shared psychotic disorder)、抗治疗的精神障碍(treatment-resistant psychotic disorder)、由一般的医学病症导致的精神障碍、或未另行规定的精神障碍。在另一个实施方案中,所述精神病学病症是精神分裂症。
本发明包括用于治疗或预防精神病学病症的试剂盒,其包含一个包装(package),所述包装包含一种或多种α7烟碱激动剂和一种或多种抗精神病药的协同组合(synergistic combination)。
附图说明
图1说明了α-7烟碱性受体激动剂、具体地化合物B的逆转th(tk-)/th(tk-)小鼠(n=15)的感觉门控缺陷的能力。化合物B对对照(n=8)没有作用。
图2a说明了化合物A对对照小鼠没有显著的主作用(maineffect),表明该药物对对照小鼠中的PPI没有影响。但是,如图2b所示,化合物A确实对转基因的[th(tk-)/th(tk-)]小鼠有影响,从而证实了化合物A的改善转基因小鼠(n=8)中的PPI的能力。
图3说明了α7烟碱激动剂对感觉门控的治疗效果。转基因小鼠具有比对照小鼠(n=8)更高的惊恐反应。
图4说明了氯氮平的纠正转基因小鼠的感觉获得的治疗效果。
图5说明了转基因小鼠(PPI)(n=8)中氯氮平和化合物A之间的协同相互作用。
图6说明了转基因小鼠(惊恐反应(startle response))(n=8)中氯氮平和化合物A之间的协同相互作用。
图7a和7b说明了喹硫平分别纠正转基因小鼠PPI和惊恐反应的感觉门控的能力。
图8说明了转基因小鼠(PPI和惊恐反应)中化合物A和喹硫平之间的协同相互作用。
图9A和9B是化合物A对在爪蟾卵中表达的α7受体的作用的图解。图9A:化合物A-诱发的在爪蟾卵中表达的人α7受体的电流的剂量响应。图9B:应用指定浓度的化合物A后,对照ACh-诱发的人α7受体的响应。将数据标准化成在实验激动剂-诱发的响应之前5分钟得到的对照300μM ACh响应的净电荷。每个点代表至少4个卵母细胞的标准化响应的平均值±SEM。
图10A和10B是数据的图解,表明化合物A在旷场(open-field)实验和高架十字迷宫中对运动行为没有影响。图10A:对照或th(tk-)/th(tk-)(TK-)小鼠在旷场的外周或中央区度过的时间。尽管TK-小鼠在中央度过的时间显著多于(所以在外周的时间显著少于)对照,化合物A(0.3mg/kg)没有作用。*=显著不同于对照(p<0.05)。图10B:化合物A对在高架十字迷宫的开放臂和封闭臂中度过的时间没有影响。两种基因型的受试者在封闭臂中度过的时间显著多于在开放臂中度过的时间。TK-小鼠在开放臂中度过的时间显著多于对照。药物没有作用。*=显著不同于对照(p<0.05)。
图11是数据的图解,表明化合物A会逆转阿扑吗啡-诱导的前脉冲(Pre-pulse)抑制的损伤。为了检查前脉冲(PP)抑制,PP试验包括,在开始100毫秒,前脉冲75dB(=超过背景10dB)或85dB(=超过背景20dB)20毫秒持续时间,然后是120dB脉冲40毫秒持续时间。平均试验间的间隔设定在40秒,在20-60秒的范围内,试验间的间隔长度是随机的。从开始120dB脉冲呈现,测量惊恐反应100毫秒。测量惊恐的大鼠的“退缩”量级(magnitude)。在药物治疗因素(单独的)的总对比中,与盐水+媒介物(vehicle)治疗的动物相比,施用盐水+(-)-阿扑吗啡(1.0mg/kg;皮下)显著降低了%PPI(+p<0.001)。与盐水+(-)-阿扑吗啡(1.0mg/kg;皮下)相比,在0.3化合物A+1.0阿扑吗啡后,化合物A(0.3mg/kg;皮下)显著地(**p<0.001)逆转阿扑吗啡-诱导的PPI缺陷(%PPI)。与盐水+(-)-阿扑吗啡(1.0mg/kg;皮下)相比,在0.3氟哌啶醇+1.0阿扑吗啡后,典型的抗精神病药氟哌啶醇(0.3mg/kg;腹膜内)显著逆转(**p<0.001)阿扑吗啡-诱导的PPI缺陷(%PPI)。数据表示为平均值±SEM。(-)-阿扑吗啡购自Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)。将(-)-阿扑吗啡溶于含有0.1%(w/v)抗坏血酸(Sigma)的盐水中,在黑暗中冷藏,以免于氧化降解。
图12A和12B是数据的图解,显示化合物A对新物体识别范例(novel object recognition)中的认知的剂量响应作用。图12A(左):口服施用化合物A(0.3-10mg/kg),如“方法”中所述,在新物体识别(NOR)范例中测定对认知的影响。结果表示为探索新的和熟悉的物体所耗费的时间(平均值±SEM)。**相对于媒介物对照,p<0.02。图12A(右):口服施用化合物A(0.3mg/kg),在施用后0.5、2、6、18和24h,测定探测时间。数据表示为平均值±SEM。*相对于媒介物对照,p<0.05。图12B:在施用化合物A(0.3mg/kg口服)后不同的时间,计算%识别指数(%RI=[(探测新物体的时间)/(探测新的和熟悉的物体的总时间)])。结果代表识别指数(RI),其作为施用化合物A后的时间的函数,且表示为平均值±SEM。*相对于媒介物对照,p<0.05。
图13是显示化合物B对肥胖db/db小鼠的血糖的影响的图解。
图14是显示化合物B对肥胖db/db小鼠的体重的影响的图解。
发明详述
本文所述的组合预期在治疗精神病学病症、尤其是精神障碍中提供协同作用。所述的组合预期缓解精神病学病症、尤其是精神障碍的症状,预期具有更少的副作用,预期与独立给药相比减少这些药剂的应用,预期补充镇静药和情绪稳定剂例如锂,预期预防性地解决精神病病症的进展。
示例性的精神障碍包括、但不限于,精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、抗治疗的精神障碍和由一般的医学病症导致的精神障碍。上述病症和障碍定义在例如American Psychiatric Association:Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,TextRevision,Washington,DC,American Psychiatric Association,2000中,关于这样的定义,其通过参考引用并入本文。
本文所述的组合物和方法预期在治疗神经精神病学病症中提供胜过以前方法的优点。当与烟碱激动剂组合施用时,本发明的组合提供提高的抗精神病药效力,从而减少要使用的这些药剂的量,并改善疾病症状和疾病有关的副作用的治疗。该协同作用的另一个优点可能是,治疗效果比单一化合物更快出现(onset)。
本发明的烟碱激动剂是对α7 NNR受体亚型具有激动剂或部分激动剂活性的那些化合物(α7烟碱激动剂)。可用于本发明的组合中的具体的烟碱激动剂是在美国专利号6,953,855和美国申请系列号11/157,119、11/458,231和60/971,654中所述的那些,它们各自通过参考引用并入本文。
具体的烟碱激动剂是N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的立体异构体形式和其代谢物或前药和药学上可接受的盐或溶剂化物。
一种示例性的烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,它在本文中也称作化合物A。化合物A和式1的其它化合物调控受试者脑中的烟碱性受体。这样,所述化合物具有表达烟碱药理学的能力,具体地,起烟碱激动剂的作用。这些化合物的制备,描述在上述和并入的专利和申请中。
下面的定义意在澄清而不是限制定义的术语。如果本文使用的特定术语没有特别地定义,这样的术语不应当视作不确定。而是以它们被接受的含义使用术语。
本文使用的术语"烷基"是指具有1-12个、优选1-8个、更优选1-6个碳原子的直链或支链烃,其可以任选地如本文别处所述取代,允许多个取代度。本文使用的"烷基"的实例包括、但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
本文使用的术语"环烷基"是指饱和的任选取代的非芳族的、3-至12-元、优选3-至8-元、单环、双环、或成桥的烃环,允许多个取代度。示例性的本文使用的"环烷基"包括、但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基,以及含有一个或多个不饱和度、但是缺少芳族的环,例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文使用的术语"杂环"或"杂环基"是指任选取代的单环或多环的环系统,其任选地含有一个或多个不饱和度,且也含有一个或多个杂原子,其可以任选地如本文别处所述取代,允许多个取代度。示例性的杂原子包括氮、氧或硫原子,包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地,所述环是3-12元,是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这样的环可以任选地与一个或多个其它杂环或环烷基环稠合。本文使用的“杂环”基团的实例包括、但不限于,四氢呋喃、吡喃、1,4-二烷、1,3-二烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
本文使用的术语"芳基"是指单价的苯环或稠合的苯环系统,其可以任选地如本文别处所述取代,允许多个取代度。术语“芳基"也指单环的5-7元芳族环,或包含2个这样的芳族环的稠合的双环芳族环系统,其可以任选地如本文别处所述取代,允许多个取代度,所述环可以含有一个或多个氮、硫和/或氧原子(例如在5-和6-元杂芳族环中),其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。本文使用的"芳基"基团的实例包括、但不限于,苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。本文使用的"芳基"基团的其它实例包括、但不限于,呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
本文使用的术语“芳基烷基”是指通过亚烷基连接体(linker)连接的本文定义的“芳基”基团,包括但不限于苄基。
包括在本发明范围内的化合物可以形成酸加成盐。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐例如醋酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐;与酸性氨基酸的盐例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。如Dull等人的美国专利号5,597,919、Dull等人的5,616,716和Ruecroft等人的5,663,356所述,提供代表性的盐,关于这样的教导,它们各自通过参考引用并入本文。
式1的药学上可接受的盐可以是几种不同的化学计量。因而,在有些情况下,酸与碱的摩尔比是1:1;在其它情况下,酸与碱的摩尔比是1:2;在其它情况下,酸与碱的摩尔比是2:1。其它化学计量也是可行的。
在有些情况下,药学上可接受的盐可以是水合物或乙醇溶剂化物,它们根据本发明也是有用的。因而,本文使用的术语“溶剂化物”包括化合物的溶剂化物和化合物的盐的溶剂化物。
本文所述的化合物的代谢物和前药根据本发明也是有用的。对化合物的任意提及应当包括下述理解,即也包括这样的化合物的代谢物和前药。
本文使用的术语"治疗有效量"是指,以适用于任意医学治疗的合理风险收益比,足以治疗精神病学病症、尤其是精神障碍或病症的化合物的量。
本文使用的术语"阻止"或"预防"包括任意程度的减少疾病、障碍或病症的进展或延迟疾病、障碍或病症的发作。该术语包括,提供抗特定疾病、障碍或病症的保护作用,以及改善疾病、障碍或病症的复发。因而,作为一个实例,本发明提供了治疗受试者的方法,所述受试者患有NNR或nAChR介导的障碍、或处于发展所述障碍的危险中、或正在经历所述障碍的复发。本发明的化合物和药物组合物可以用于实现有益的治疗或预防作用,例如,在有中枢神经系统功能障碍的受试者中。
除非另有说明,术语"障碍"具有与术语"病症"和"疾病"相同的含义,在本说明书和权利要求书中互换使用。
术语“协同作用”是指,所述组合的作用大于两种单独的药剂的总和。
本文公开的组合包含:(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂。
本文也公开了α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合,它们可用于同时、先后或分开地治疗精神障碍、尤其是精神分裂症。具体地,描述了组合物,其包含α7烟碱激动剂和非典型的抗精神病药的药物组合,其可用于同时、先后或分开地治疗所述障碍。
本发明也涉及一种组合,其中α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,且非典型的抗精神病药是氯氮平或喹硫平,包括任意这样的药剂的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的第二方面涉及药物组合物,其包含下述(a)和(b)的组合以及药学上可接受的载体:(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂,和(b)一定量的作为抗精神病药、具体地非典型的抗精神病药的第二种治疗剂。
本发明的第三方面涉及试剂盒,其包含下述(a)和(b)的混合物的剂量单位(dosage unit):作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂,和作为抗精神病药的第二种治疗剂,任选地含有使用说明书。
本发明的第四方面涉及治疗有此需要的受试者的精神病学病症、尤其是精神障碍例如精神分裂症的方法,其包括给所述受试者同时、先后或分开地施用(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂;和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,其中(a)和(b)的量一起在治疗中是协同有效的。
另一方面涉及所述方法,其中通过选自经口的、透过粘膜的、透过皮肤的、鼻的、肺的、颊的、肠胃外的、直肠的和舌下的施用方法,给受试者同时、先后或分开地施用在药物组合物中的(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体。
另一方面涉及所述方法,其中通过选自经口地、肠胃外地、透过粘膜地(即舌下地或通过经颊的施用)、局部地、透过皮肤地、直肠地或通过吸入(即鼻的或深肺吸入)的方法,给受试者同时、先后或分开地施用在药物组合物中的(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体。肠胃外施用包括、但不限于,静脉内的、动脉内的、腹膜内的、皮下的、真皮内的、肌肉内的、鞘内的或通过高压技术。
另一方面涉及上述的方法,其中所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,且所述非典型的抗精神病药是氯氮平或喹硫平,包括任意这样的药剂的药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面涉及包含α7NNR激动剂的组合物和方法,用于解决由抗精神病药施用引起的高血糖、糖尿病、体重增加和/或血脂异常。在具体的实施方案中,所述组合物和方法包括典型的或非典型的抗精神病药。
抗精神病药应用和高血糖、体重增加、血脂异常和糖尿病之间的关联已经被明确记载(American Diabetes Association等(2004);Henderson,DC等人(2005a);Koller和Doraiswamy(2002);Sernyak,MJ(2002))。可以推荐生活方式改变来控制血糖、体重和糖尿病,但是顺从性的缺乏经常是精神病群体的一个问题。有时尝试更换不同的抗精神病药,但是必须用对精神病的有效治疗的需求来权衡优点。有时开处方金刚烷胺、二甲双胍、西布曲明和托吡酯,来抵消抗精神病药对血糖和体重增加的影响(Canitano,R(2005);Graham,KA等人(2005);Henderson,DC等人(2005b);Klein,DJ等人(2006)),但是已经报道了副作用。NNR α7激动剂作为抗精神病药治疗的辅助治疗的应用,可以解决高血糖、体重增加、血脂异常和/或糖尿病的问题,具有改善的副作用特征。
大量证据表明,施用典型的或非典型的抗精神病药可以导致高血糖和糖尿病(American Diabetes Association等(2004);Henderson,DC等人(2005a);Koller和Doraiswamy(2002);Sernyak,MJ(2002))。发明人的研究显示,NNR α7激动剂(例如,本文所述的化合物B)在糖尿病模型中是有效的。因此,本发明的一个方面提供了在临床场合(clinical setting)中施用NNR α7激动剂来抵消抗精神病药-诱导的高血糖、糖尿病、体重增加、血脂异常、糖尿病有关的症状、糖尿病并发症或体重增加并发症的优点。
本发明的一个方面包含,给表现出高血糖、糖尿病、体重增加、血脂异常、糖尿病有关的症状、糖尿病并发症或体重增加并发症的患者同时施用NNR α7激动剂和抗精神病药,或施用NNR α7激动剂来预防正在接受抗精神病药的患者中的前述病症。
化合物B作为一种NNR α7激动剂,会降低db/db小鼠(一种糖尿病模型)中的血糖和体重增加(参见图13和14)。
α7烟碱激动剂
根据本发明有用的化合物是α7 NNR选择性的配体,包括本文例举的那些化合物。关于参考文献,化合物A是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,且描述在美国专利6,953,855和美国申请11/157,119、11/458,231和60/971,654中,它们每篇中关于化合物和它们的合成的公开内容通过参考引用并入本文,其结构由式1代表。
式1
在式1中,m和n各自可以具有1或2的值,p可以具有1、2、3或4的值。在该式中,X是氧或氮(即,NR'),Y是氧或硫,Z是氮(即,NR')、共价键或连接物A。A选自基团-CR'R″-、-CR'R″-CR'R″-、-CR'=CR'-和-C2-,其中R'和R″在下文中定义。当Z是共价键或A时,X必须是氮。Ar是碳环的或杂环的、单环的或稠合的多环的、未取代的或取代的芳基;且Cy是未取代的或取代的5-或6-元杂芳族环。因而,本发明包括这样的化合物,其中Ar通过含有羰基的官能度(例如酰胺、氨基甲酸酯(carbamate)、脲、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲官能度)连接至氮杂双环上。另外,在酰胺和硫代酰胺官能度的情况下,Ar可以直接结合羰基(或硫代羰基)基团,或可以通过连接物A连接至羰基(或硫代羰基)基团。此外,本发明包括含有1-氮杂双环的化合物,其含有5-、6-或7-元环,且具有共7、8或9个环原子(例如,1-氮杂双环[2.2.1]庚烷,1-氮杂双环[3.2.1]辛烷,1-氮杂双环[2.2.2]辛烷,和1-氮杂双环[3.2.2]壬烷)。
在一个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X和Y是氧,且Z是氮。在另一个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X和Z是氮,且Y是氧。在第三个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是氮,Y是氧,且Z是共价键(在羰基和Ar之间)。在第四个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是氮,Y是氧,Z是A(羰基和Ar之间的连接物)。
式1的化合物具有一个或多个不对称碳,因此可以以外消旋混合物、对映体和非对映体的形式存在。波浪线表示在那些部位的相对和绝对立体化学是可变的(例如,顺式或反式,R或S)。另外,有些化合物作为绕着碳-碳双键的E和Z异构体存在。所有这些单个的异构体化合物和它们的混合物也在式1的范围内。
在式1中使用的Ar(“芳基”)包括碳环的和杂环的、单环的和稠合的多环的芳族环,其中所述芳族环可以是5-或6-元环。代表性的单环芳基包括、但不限于,苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合的多环的芳基是包含5-或6-元芳族或杂芳族环作为稠合的环系统中的一个或多个环的那些芳族基团。代表性的稠合的多环的芳基包括萘、蒽、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹啉、1,8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪和甘菊环。
单个的Ar和Cy可以未被取代,或可以被1、2或3个取代基取代,例如烷基、链烯基、杂环基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如,F、Cl、Br或I)、-OR'、-NR'R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R″、-NR'C(=O)R″、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R″)rC(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″C(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″SO2R'、-OC(=O)NR'R″、-NR'C(=O)OR″、-SO2R'、-SO2NR'R″和-NR'SO2R″',其中R'和R″各自是氢、烷基、优选C1-C8烷基、优选C1-C5环烷基、优选C3-8杂环基、芳基、或芳基烷基、优选苄基。
代表性的式1的化合物包括本文所述的具体的化合物。
关于代表性的化合物的上述清单,包括这些化合物的盐或溶剂化物。
式1的一个优选的实施方案是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的优选的盐形式描述在美国申请60/971,654中,包括盐酸、磷酸、马来酸和对甲苯磺酸盐,以及这些盐的溶剂化物。
本领域技术人员会认识到,考虑到本公开内容,具有在α7 NNRs的结合作用的任意烟碱激动剂都可以用于本文所述的组合、药物组合物、方法和试剂盒中。
抗精神病药
根据本发明有用的化合物是常规的和非典型的抗精神病药。
常规的抗精神病药的实例包括、但不限于,氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨和奋乃静,及其盐或溶剂化物。
非典型的抗精神病药的实例包括、但不限于,氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平,及其盐或溶剂化物。
优选的抗精神病药是氯氮平和喹硫平,及其盐或溶剂化物。
本文所述的抗精神病药化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐,其可以例如通过混合根据本发明的化合物的溶液和药学上可接受的酸的溶液来形成。此外,在所述化合物携带酸性部分的情况下,其合适的药学上可接受的盐可以包括,碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钙或镁盐、和与合适的有机碱形成的盐例如季铵盐。
药物组合物
本发明的药物组合物包含(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂的组合,以及药学上可接受的媒介物、载体或稀释剂。
在一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是非典型的抗精神病药。
在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是氯氮平或喹硫平或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是非典型的抗精神病药。
在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是氯氮平或喹硫平或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文所述的组合物的活性成分可以同时地共同施用,或可以分开地或以任意次序先后地施用,或作为单一药物组合物施用。
本文所述的组合可以以标准方式施用,用于治疗精神病学病症、尤其是精神障碍,例如经口地、肠胃外地、透过粘膜地例如舌下地或经颊施用、局部地、透过皮肤地、直肠地或通过吸入例如鼻的或深肺吸入。肠胃外施用包括、但不限于静脉内的、动脉内的、腹膜内的、皮下的、肌肉内的、鞘内的或通过高压技术。
对于经颊施用,所述组合物可以是以常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如,用于口腔给药的片剂和胶囊可以含有一种或多种常规的载体,例如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆剂或聚乙烯吡咯烷酮,填充剂例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇,润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅,崩解剂例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠,或润湿剂例如月桂基硫酸钠。根据本领域已知的方法,可以给片剂包衣。
这样的制剂也可以与一种或多种载体一起配制成用于直肠给药的栓剂,即含有常规的栓剂基质,例如可可脂或其它甘油酯。
用于吸入的组合物典型地可以以溶液、悬浮液或乳剂(它们可以作为干粉施用)的形式提供,或以使用常规载体的气雾剂形式提供,所述载体例如抛射剂,例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的局部的和透过皮肤的组合物可以包含常规的水性的或非水性的载体,例如滴眼液、霜剂、软膏剂、洗剂和糊剂,或可以是含药的膏药、贴剂或膜的形式。
另外,本文所述的组合物可以配制成用于通过注射或连续输注进行肠胃外给药。注射用组合物可以是在油性的或水性的载体中的悬浮液、溶液或乳剂形式,且可以含有组分药剂,例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以是粉末形式,用于在使用前与合适的载体(例如,无菌的、无热原的水)配制。
根据本发明的组合物也可以配制成长效制剂。这样的长效组合物可以通过植入(例如,皮下地或肌肉内地)或通过肌肉内注射来施用。因此,本发明的化合物可以用合适的聚合的或疏水的材料(例如,在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或作为略(sparingly)溶的衍生物(例如,略溶的盐)来配制。
对于口腔给药,药物组合物可以采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等的形式。采用片剂,其含有各种药学上可接受的载体,即媒介物例如枸橼酸钠、碳酸钙和磷酸钙,以及各种崩解剂例如淀粉、例如马铃薯或木薯淀粉和某些复杂的硅酸盐,以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外,润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石可以用于形成片剂。类似类型的固体组合物也用作在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂;在这方面材料的实例也可以包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。
或者,本文所述的组合物可以掺入口服液体制品(preparation)例如水性的或油性的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂。此外,含有这些化合物的组合物可以作为干燥产品呈现,用于在使用前与水或其它合适的媒介物构成。这样的液体制品可以含有常规的载体,例如助悬剂,例如山梨醇糖浆、合成的和天然的树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水性的媒介物(其可以包括食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇和乙醇;和防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。其中可以掺入本文所述组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液和矫味的含有食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的乳剂以及酏剂和类似的药物媒介物。
当需要水性悬浮液和酏剂用于口腔给药时,本文所述的化合物可以与下述药剂相组合:各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂,以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油的稀释剂,和它们的各种类似组合。适用于水性悬浮液的分散剂或助悬剂可以包括合成的和天然的树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本文所述的组合也可以在控释组合物(例如缓释组合物,快速释放或立即释放组合物,或延迟的、受控的或修饰的释放组合物)中施用。使用本领域技术人员已知的方法,可以制备本文所述的组合的这种控释组合物。巡诊医师或本领域的其它技术人员在评价患者的状况和需求后,会决定给药方法。
试剂盒
本发明的试剂盒包含作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和作为抗精神病药的第二种治疗剂的混合物的剂量单位,任选地含有使用说明书。在一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是非典型的抗精神病药。在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是氯氮平或喹硫平或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是非典型的抗精神病药。在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是氯氮平或喹硫平或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
治疗方法
本发明包括治疗有此需要的受试者的精神病学病症、尤其是精神障碍的方法,其包括给所述受试者同时、先后或分开地施用(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,其中(a)和(b)的量一起在治疗中是协同有效的。
一个实施方案涉及治疗有此需要的受试者的精神障碍的方法,其包括给所述受试者同时、先后或分开地施用(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,其中(a)和(b)的量一起在治疗中是协同有效的。
在一个实施方案中,所述精神障碍或病症选自:精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、抗治疗的精神障碍、由一般的医学病症导致的精神障碍和未另行规定的精神障碍。在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐(solvated salt),且所述抗精神病药选自:氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
另一个实施方案涉及治疗有此需要的受试者的精神分裂症的方法,其包括给所述受试者同时、先后或分开地施用(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂,其中(a)和(b)的量一起在治疗中是协同有效的。在另一个实施方案中,所述α7烟碱激动剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐,且所述抗精神病药选自:氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。在一个优选的实施方案中,所述α7烟碱激动剂是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物,且所述抗精神病药是氯氮平或喹硫平或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及包含(a)一定量的作为α7烟碱激动剂的第一种治疗剂和(b)一定量的作为抗精神病药的第二种治疗剂的组合用于生产药物的应用,所述药物用于同时、先后或分开地治疗精神病学病症、尤其是精神障碍。
关于本文所述的协同作用,本发明是α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合。据信本发明的组合在认知功能障碍的治疗或预防中提供协同作用。作为一个实例,与精神分裂症有关的症状分成3类:阳性的,即幻觉、妄想和思维障碍;阴性的,即兴趣缺失、言语贫乏和动机缺乏(lack of motivation);和认知的,即注意、记忆和执行功能。过去十年来进行的研究支持了下述假说,即除了α4β2 NNRs以外,α7亚型具有作为认知缺陷以及精神分裂症的阳性症状的治疗靶标的巨大潜力。这系列研究的起源很大程度上归因于流行病报告,后者显示精神分裂症患者与一般人群相比吸烟比例的增加,并暗示烟碱的自我用药的尝试。在其它支持中,许多其它的研究已经开始描绘包含α7受体调控的精神分裂症治疗的潜力和根本机理。
从生理学的观点看,几项研究已经证实在精神分裂症病原学和征候学中起作用的已知不同机理途径中α7受体的存在。例如,对来自精神分裂症患者的脑组织的尸检研究证实,海马和皮质中α7 NNRs的数目显著减少。这些受体位于海马、丘脑的侧面和内侧膝状核和网状核,并且被认为会调控参与LTP形成、感觉处理和神经保护的神经递质释放,包括谷氨酸盐、GABA和多巴胺。感觉抑制缺陷和家族性精神分裂症已经与染色体15上的15q13-q14区域相关联。CHRNA7,即α7 NNR的基因,位于该区域,也已经鉴别出该基因的启动子区域中的多态性。因而,确定地支持了α7机理在精神分裂症中起作用的潜力。
使用体内动物模型对α7 NNR调控的功能后果的其它研究,已经提供了它们在精神分裂症中的治疗潜力的其它支持。大多数精神分裂症患者个体表现出认知缺损。精神分裂症中的认知缺陷包括注意力障碍、缓慢的信息处理、工作记忆障碍和执行功能缺陷。近期的一致会议(MATRICS/TURNS发起人(initiative))将精神分裂症中的认知缺陷(CDS)鉴别为该疾病的核心特征,其明显促成患者功能性的缺失。鉴于对治疗认知缺陷的疗法的需要和α7在精神分裂症中的作用的证据,MATRICS发起人也支持α7亚型作为与CDS有关的主要治疗靶标。
使用多种α7配体的临床前研究已经显示靶向该受体的前景。例如,GTS-21,即一种功能上有选择性的α7激动剂,在几个学习和记忆的行为模型中表现出有效性,所述行为模型包括受损伤的大鼠的被动回避(active avoidance)、老龄大鼠的主动回避、老龄兔子的眨眼条件反射和非人灵长类动物的延迟交配任务(delayed-matchingtask)。DBA/2小鼠、伞穹窿受损伤的大鼠和分离饲养的大鼠表现出类似于在精神分裂症患者中观察到的感觉处理缺陷。GTS-21改善这些动物模型中的听觉门控缺陷,其它α7-选择性的化合物已经在感觉门控模型中表现出效力。最后,在腹侧海马或基底外侧杏仁核中体内输注MLA(即一种α7-选择性的拮抗剂),在大鼠中造成显著的工作记忆缺陷,这在旋臂迷宫任务(radial arm maze task)中观察到,表明记忆处理需要α7受体。
尽管CDS的治疗是新的抗精神病药的明确目的,靶向α7 NNR的配体的优点是,在改善有些精神分裂症的阳性症状方面,它们也似乎是有效的。具体地,非选择性的烟碱激动剂烟碱改善精神分裂症的缺陷,例如感觉门控缺陷和平稳随意眼动异常(smooth pursuit eyemovement abnormalities)。已经证实,α7选择性的激动剂逆转分离饲养的大鼠(抗精神病药的经典模型)的PPI缺陷。另一个实例AR-R17779(另一种α7选择性的激动剂)改善东莨菪碱-诱导的社会识别缺陷,并改善长期学习和减弱大鼠的工作记忆缺陷。已经显示,α7选择性的激动剂SSR180711A在长期和短期情景记忆的物体识别范例中和在用作参照的Morris水迷宫模型中和在工作记忆中是有效的,表明α7-选择性的化合物也可以潜在地治疗该疾病的认知缺陷。最近,用α7烟碱激动剂DMXB-A(在本文中也称作GTS-21)进行了精神分裂症的概念证据试验(proof-of-concept trial)。观察到在用于神经心理状态总量表(scale)评分的重复性成套(repeatable battery)评估中和在P50抑制中的显著改善。该化合物在临床中的积极作用,支持选择性的α7激动剂用于精神分裂症的认知缺陷和潜在地用于该疾病的阳性症状的继续开发。
参见WONG AHC,VAN TOL HHM:Schizophrenia:fromphenomenology to neurobiology.Neurosci.Biobehav.Rev.(2003)27:269-306;LEONARD S,ADLER LE,BENHAMMOU K等人:Smoking and mental illness.Pharmacol.Biochem.Behav.(2001)70:561-570;FREEDMAN F,HALL M,ADLER LE,LEONARD S:Evidence in postmortem brain tissue for decreased numbers ofhippocampal nicotinic receptors in schizophrenia Biol.Psychiatry(1995)38:22-33;GUAN ZZ,ZHANG X,BLENNW K等人:Decreased protein level of nicotinic acetylcholine receptor α7 subunitin the frontal cortex from schizophrenic brain.NeuroReport(1999)10:1779-1782;BREESE CR,ADAMS C,LOGEL J等人:Comparison of the regional expression of nicotinic acetylcholinereceptor alpha7 mRNA and[125I]-alpha-bungarotoxin binding inhuman postmortem brain.J.Comp.Neurol.(1997)387:385-398;MANSVELDER,HD,MCGEHEE DS:Long-term potentiation ofexcitatory inputs to brain reward areas by nicotine.Neuron(2000)27:349-357;EGEA J,ROSA AO,SOBRADO M,GANDIA L,LOPEZMG,GARCIA AG:Neuroprotection afforded by nicotine againstoxygen and glucose deprivation in hippocampal slices is lost in alpha7nicotinic receptor knockout mice.Neuroscience(2007)145:866-872;LEONARD S,FREEDMAN R:Genetics of Chromosome 15q13-q14 inSchizophrenia.Biol.Psychiatry(2006)60:115-122;WALKER E,KESTLER L,BOLLINI A,HOCHMAN KM:Schizophrenia:Etiologyand course.Annu.Rev.Psychol.(2004)55:401-430;FENTON WS,STOVER EL,INSEL TR:Breaking the log-jam in treatmentdevelopment for cognition in schizophrenia:NIMHperspective.Psychopharmacology(2003)169:365-366;MEYER EM,DE FIEBRE DM,HUNTER BE,SIMPKINS CE,FRAUWORTH N,DE FIEBRE NE:Effects of anabaseine-related analogs on rat brainnicotinic receptor binding and on avoidance behaviors.Drug Dev.Res.(1994)31:127-134;ARENDASH GW,SENGSTOCK GJ,SANBERGPR,KEM WR:Improved learning and memory in aged rats withchronic administration of nicotinic receptor agonist GTS-21.BrainRes.(1995)674:252-259;WOODRUFF-PAK DS,LI YT,KAZMI A,KEM WR:Nicotinic cholinergic system involvement in eyeblinkclassical conditioning in rabbits.Behav.Neurosci.(1994)108:486-493;BRIGGS CA,ANDERSON DJ,BRIONI JD等人:Functionalcharacterization of a novel neuronal nicotinic acetylcholine receptorligand GTS-21 in vitro and in vivo.Pharmacol.Biochem.Behav.(1997)57:231-241;SIMOSKY JK,STEVENS KE,KEM WR,FREEDMANR:Intragastric DMXB-A,an alpha7 nicotinic agonist,improvesdeficient sensory inhibition in DBA/2 mice.Biol.Psychiatry(2001)50:493-500;HURST RS,M,RAGGENBASS M等人:A novelpositive allosteric modulator of the α7 neuronal nicotinic acetylcholinereceptor:in vitro and in vivo characterization.J.Neurosci.(2005)25:4396-4405;M,HURST RS,HOFFMANN WE等人:Theselective α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PNU-282987[N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-chlorobenzamidehydrochloride]enhances GABAergic synaptic activity in brain slicesand restores auditory gating deficits in anesthetized rats.JPET(2005)312:1213-1222;BETTANY JH,LEVIN ED:Ventral hippocampalalpha 7 nicotinic receptor blockade and chronic nicotine effects onmemory performance in the radial-arm maze.Pharmacol.Biochem.Behav.(2001)70:467-474;ADDY NA,NAKIJAMA A,LEVIN ED:Nicotinic mechanisms of memory:effects of acute local DhbetaE andMLA infusions in the basolateral amygdala.Brain Res.Cogn.BrainRes.(2003)16:51-57;ADLER LE,OLINCY A,WALDO MC等人:Schizophrenia,sensory gating and nicotinic receptors.Schizophr.Bull.(1998)24:189-202;ROSS RG,OLINCY A,HARRIS JG等人:Anticipatory saccades during smooth pursuit eye movements andfamilial transmission of schizophrenia.Biol.Psychiatry(1998)44:690-697;CILIA J,CLUDERAY JE,ROBBINS MJ等人:Reversal ofisolation-rearing-induced PPI deficits by an α7 nicotinic receptoragonist.Psychopharmacology(2005)182:214-219;VAN KAMPEN M,SELBACH K,SCHNEIDER R,SCHIEGEL E,BOESS F,SCHREIBER R:AR-R 17779 improves social recognition in rats byactivation of nicotinic α7 receptors.Psychopharmacology(2004)172:375-383;LEVIN ED,BETTEGOWDA C,BLOSSER J,GORDON J:AR-R 17779,an α7 nicotinic agonist,improves learning and memoryin rats.Behav.Pharmacol.(1999)10:675-680;PICHAT P,BERGISOE,TERRANOVA JP等人:SSR180711A,a novel selective α7nicotinic receptor partial agonist.III.Effects in models predictive oftherapeutic activity on cognitive symptoms of schizophrenia.Soc.Neurosci.Abstr.(2004)34:583.3;BERGIS OE,PICHAT P,SANTAMARIA R等人:SSR180711A,a novel selective α7 nicotinicreceptor partial agonist.II.Effects in models predictive of therapeuticactivity on cognitive symptoms of Alzheimer’s disease.Soc.Neurosci.Abstr.(2004)34:583.2;and OLINCY A,HARRIS JG,JOHNSON LL等人:Proof-of-concept trial of an α7 nicotinic agonist inschizophrenia.Arch.Gen.Psychiatry(2006)63:630-638,关于其中所述的药理学,它们各自通过参考引用并入本文。
剂量
在根据本发明的组合中的α7烟碱激动剂和抗精神病药的有效剂量可以随许多因素而变化,例如患者的状况、障碍的症状的严重性、以及选择的特定化合物的效力、给药模式、患者的年龄和体重等。
典型地,烟碱激动剂的有效剂量通常需要以小于5mg/kg患者体重的量施用化合物。经常以小于约1mg/kg患者体重至小于约100μg/kg患者体重、偶尔以约10μg/kg至小于100μg/kg患者体重的量,施用烟碱激动剂。前述有效剂量典型地代表作为单次剂量施用的量或经24小时时间段施用的一次或多次剂量。
对于人类患者,烟碱激动剂的有效剂量通常需要以至少约1、经常至少约10、和频繁地至少约25mg/24小时/患者的量施用烟碱激动剂。对于人类患者,烟碱激动剂的有效剂量需要以通常不超过约500、经常不超过约400、和频繁地不超过约300mg/24小时/患者的量施用烟碱激动剂。另外,有效剂量的施用,使得患者血浆内的烟碱激动剂浓度通常不超过500ng/mL、和频繁地不超过100ng/mL。
各个医师考虑患者的状况,可以选择确切的组合物、给药途径和剂量。可以单个地调节剂量和间隔时间,以提供足以维持治疗效果的活性部分的血浆水平。
抗精神病药的有效剂量随抗精神病药的性质而变化。理想地,当选择喹硫平作为抗精神病药时,该组合的日剂量含有约1mg至约1200mg。优选地,第一种组分的每个剂量含有约25mg至约1000mg喹硫平,甚至更优选地,每个剂量含有约150mg至约800mg、或300mg至约800mg、或400mg至约800mg喹硫平。在另一个实施方案中,第一种组分含有约150-300或300-600mg喹硫平。儿科剂量可以更低,例如在每天约0.5mg至约40mg的范围内。这些剂量可以在一次、两次或多次口服剂量中施用,例如:喹硫平:约1.0至约40mg/kg,每天施用一次或在分份剂量中。
实施例
在精神分裂症患者中观察到的复杂的脑病理学包括,多巴胺(DA)神经元发育不全,伴有皮质下多巴胺系统的活动过度和减少的皮质多巴胺功能。广泛接受的精神分裂症(SZ)多巴胺假说的组成,具有与皮质下多巴胺能系统的活动过度有关的障碍的阳性症状(幻觉、妄想和受损的感觉门控),而阴性症状(情感冷漠(flattened affect)、回避社交)是由额前皮质中的多巴胺活动减退造成。尚不非常理解精神分裂症中皮质下多巴胺途径活动过度和皮质多巴胺途径活动减退的机理和这些变化如何造成行为症状。此外,精神分裂症的发病机理可能源自多因素的神经发育紊乱,其除了多巴胺系统的发育异常和神经传递之外,还包含其它神经元系统(即,5-羟色胺神经元、皮质和海马神经元)。尚未建立多巴胺和其它受影响的系统之间的关联和它们对复杂的临床症状的联合贡献,这部分地由于缺乏模仿在精神分裂症中观察到的多因素发育的和有关的功能缺陷的适当实验模型。
最近,已经为该障碍鉴别出多个遗传联系,包括通过环AMP、MAPK信号传递途径、转录共激活因子复合物和后生机理(epigeneticmechnism)影响神经发育的因素。
但是,通过向实验动物中引入单个突变来建立动物遗传模型的尝试,迄今为止尚未复制精神分裂症的典型的复杂的神经元的和行为的症状。
最近,已经描述了精神分裂症的脑中的FGF-2和它的受体FGF受体1(FGFR1)的变化。鉴于已知的FGF在发育中的作用,这表明受损的FGF信号传递(singnaling)可能成为异常的脑发育和与精神分裂症有关的功能的基础。发明人的研究导致整合(integrative)的核FGFR1信号传递(INFS)基因座的发现,所述基因座整合几条其中已经报道精神分裂症-关联的突变的不同途径。INFS将它们与转录共激活因子RNA Pol II激活和染色质重建相关联。这暗示整合的FGFR信号传递中的破裂(disruption)作为不同的精神分裂症-关联的遗传缺陷的共同病理学机理。已经设计出独特的动物模型,其显示这样的破裂靶向发育中的多巴胺神经元,导致包含神经发育方面和可以用抗-精神分裂症药治疗的精神分裂症的临床阳性和阴性症状的障碍。在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,在多巴胺神经元中特异性地减少的FGFR信号传递导致多巴胺神经元发育不全,后者类似于精神分裂症,且伴有皮质下多巴胺的活动过度和皮质多巴胺系统的活动减退。
此外,类似于人类疾病,那些变化与受损的感觉门控[用典型的抗精神病药(TAPD)矫正]有关,后者可能是阳性精神分裂症症状的根源,也与减少的社会相互作用有关,后者是阴性症状的代表。
重要的是,在人类精神分裂症中观察到,这些行为缺陷似乎在成年人生命早期逐渐发展。发明人的研究显示,多巴胺神经元发育不全导致其它神经元系统的重建,引起与在精神分裂症中提出的类似的多递质脑重布(rewiring)。th(tk-)/th(tk-)小鼠发展黑质和腹侧被盖区多巴胺神经元中心的5-羟色胺能过度神经支配(hyperinnervation)。该5-羟色胺能重布促成感觉门控、社会相互作用和认知中的缺陷,它们可以通过靶向5HT-2A受体的非典型的抗精神病药(AAPD)纠正。与精神分裂症类似,且与确定的多巴胺神经元在其它神经元系统发育中的作用一致,th(tk-)/th(tk-)小鼠表现出发育不全以及皮质和海马神经元的紊乱。已知所有受影响的系统表达α7烟碱受体,通过α7烟碱激动剂(一种新类型的抗精神病药)可以纠正th(tk-)/th(tk-)小鼠的阳性和阴性症状。与此相比,5HT-2A拮抗剂和烟碱激动剂都不会影响正常小鼠的行为。因此,th(tk-)/th(tk-)小鼠的“再布脑”为开发和测试抗精神病药提供独特的模型。
总之,th(tk-)/th(tk-)小鼠模型不仅为精神分裂症中的发展的多巴胺假说提供实验支持,而且将它与备选假说相关联,后者认为其它神经元系统在精神分裂症中是重要的。得到的结果提供了对于精神分裂症的复杂的多神经递质病原学和征候学的新见解,并暗示新的治疗靶标。
精神分裂症的发病机理可能源自多因素的神经发育紊乱以及异常的多巴胺能传递。还没有确定如何将这两种缺陷相关联。根据精神分裂症的多巴胺假说,精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想和受损的感觉门控)与皮质下多巴胺能系统的活动过度有关,而阴性症状(情感冷漠、回避社交)是由额前皮质中的多巴胺活动减退造成。这得到人PET研究的确证,后者证实,在未使用神经安定药(neuroleptic-naive)精神分裂症患者中,突触前的多巴胺合成能力和苯丙胺-刺激的纹状体多巴胺释放增强,这暗示黑质纹状体的多巴胺能神经元失调和高反应性,同时神经支配额前皮质的多巴胺神经元的功能似乎减少。
这些多巴胺神经元的细胞体位于主要在黑质致密层(SNc;A9细胞组(cell group))中和在更多中间腹侧被盖区(VTA;A10细胞组)中的中脑被盖。同时,A9SNc至A10VTA构成连续区,它的突出部分在几个末端区重叠,SNc主要神经支配形成黑质纹状体系统的背侧纹状体,且VTA神经元伸向伏核(NAc)(中脑外周系统)或额前皮质(PFC)(中间皮质系统)。在具有精神分裂症和有关的阿斯佩格综合症的人类患者中,发现中脑的中央矢状直径的减少,其反过来与症状的严重性以及神经安定药暴露有关。在没有进行神经安定药治疗的精神分裂症患者中,SN区的体积显著减少(-21%),SNc(-15%)和VTA(-17%)中的神经细胞平均体积减少。与之相比,精神分裂症中纹状体的增大似乎由抗精神病药物产生。尚不清楚多巴胺神经元的发育不全如何自相矛盾地导致皮质下基底神经节中的多巴胺过度传递和并发的额皮质中的过低传递。
尽管大多数(如果不是全部)神经安定药具有多巴胺受体2(D2)阻断特征,传统的抗精神病药(TAPD)不能治疗所有的临床精神分裂症缺陷,并造成锥体束外综合症(EPS)的不可接受的高发病率。更近介绍的非典型的抗精神病药(AAPD)经常对更广范围的临床精神分裂症缺陷(包括阳性的以及阴性的症状)具有更高的治疗效力,具有低得多的锥体束外综合症倾向。这可能与对多巴胺和5-羟色胺(5HT)神经递质系统的作用有关。认为有效地治疗精神分裂症症状的药物减少其中它是活动过度的脑区域中的多巴胺神经传递,并增加其中它是活动减退的脑区域中的多巴胺神经传递。但是,尚不非常确定5-羟色胺受体拮抗剂如何发挥它们的治疗效果。此外,在其它系统(皮质和海马神经元)中的变化也可能促成精神分裂症症状,并从而被治疗剂靶向。另外,已经开发了一种新类型的药物(烟碱性受体激动剂),其在精神分裂症的治疗中可能是所有药物中最有效的。
与一般人群中精神分裂症的高频率(1%)一致,已经提出该障碍的多种遗传联系。特别感兴趣的是,通过环AMP酶、MAPK信号传递途径和转录共激活因子复合物中的变化,可以影响神经发育的蛋白。另外,已经提出后生机理(DNA和染色质修饰)促成精神分裂症的复杂的遗传图谱和病原学。最近,已经描述了精神分裂症和双相型(bipolar)患者的脑中的FGF2和它的受体FGFR1的变化,且显示神经安定药治疗会增加FGF-2表达,表明受损的FGF信号传递可能是异常脑发育和与这些障碍有关的功能的根源。
整合的核FGF受体1(FGFR1)信号传递或INFS整合几条其中已经报道精神分裂症-关联的突变的不同途径,将它们与转录共激活因子RNA Pol II激活和染色质重建相关联,且在神经发育中是重要的。不同的精神分裂症-关联的遗传缺陷的一个共同的病理学机理是整合的FGFR信号传递的破裂。
设计了th(tk-)/th(tk-)小鼠来表达酪氨酸激酶缺失(deleted)的FGFR1。在本方法中采用的动物模型的遗传构造(genetic make-up),描述在Klejbor,等人(J Neurochem2006,97,(5),1243-58,通过参考引用并入本文)中,且在本文中称作“th(tk-)/th(tk-)”小鼠。设计了th(tk)/th(tk-)小鼠来表达酪氨酸激酶缺失的FGFR1。
通过cAMP和其它信号,FGFR1(TK-)会阻断核FGFR1激活CBP、RNA Pol II和组蛋白乙酰化,并阻止基因的激活、神经元分化和生长。另外,FGFR1(TK-)可以与质膜FGF受体二聚体化并使其灭活,从而影响在SZ25中也涉及的ERK和Akt信号传递。通过大鼠4.5kb酪氨酸羟化酶(TH)基因启动子,显性失活的FGFR1(TK-)的表达靶向发育中的有经分裂后的儿茶酚胺神经元。在分化中的中脑神经元中在E17时的该启动子活性的发作和它的局部脑特异性,紧密地模仿那些内源性TH基因。使用标准的操作,得到将FGFR1(TK-)基因传递给它们的后代的小鼠。在脑干中和在切开的黑质中,检测到FGFR1(TK-)蛋白。在端脑(皮质和纹状体)中和在不表达或表达低水平的TH的其它脑区域中,检测到微弱的或没有FGFR1(TK-)(未显示)。
对照和th(tk)/th(tk-)小鼠之间的体重和脑重没有显著差异。此外,在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,没有发现总脑解剖学的外观变化。
多巴胺神经元:
在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,减少的FGFR信号传递导致形成黑质纹状体多巴胺能投射的SNc多巴胺神经元的降低的密度和大小、以及VTA多巴胺神经元的发育不全。这使用SNc和VTA核中TH-IR的神经元密度的无偏立体学(unbiased stereological)计数来显示。在出生后第1天的th(tk-)/th(tk-)小鼠的SNc(-34%)中和VTA中,发现TH-IR神经元密度的统计学上显著的减少。在整个生命中,SNc中的变化得到保持,而在VTA中的变化则未能保持。进行的立体学测量揭示,与对照小鼠相比,新生的(PD0)th(tk-)/th(tk-)小鼠在SNc(-37%)和VTA(-20%)中的TH-IR的胞体(somata)的平均尺寸减小。在成年的(PD360)th(tk-)/th(tk-)小鼠中,TH-IR神经元保持更小(在SNc中是-15%,且在VTA中是-11%)。
纹状体中多巴胺运载体(transporter)的降低的密度进一步证实了黑质纹状体的多巴胺系统的受损发育。自相矛盾地,th(tk-)/th(tk-)小鼠在纹状体中具有升高水平的多巴胺、高香草酸和3-甲氧酪胺,这指示过度的多巴胺传递。多巴胺神经元中的这些结构的和生化的变化类似于在具有精神分裂症的人类患者中报道的那些。
5-羟色胺神经元:
尽管多巴胺似乎是SF中的主要神经递质,5-羟色胺可能在该病的病原学中起重要作用。已经假设,对氯氮平有应答的SF受试者可能表现出过度的5-羟色胺能活性,尽管尚不清楚这样的潜在变化的性质。
为了检查th(tk-)/th(tk-)转基因的精神分裂症模型中是否存在5-羟色胺系统的改变,在成年对照和纯合子的th(tk-)/th(tk)小鼠中,解剖了脑区域,并通过HPLC-ECD分析5-羟色胺和它的代谢物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。分析的区域是共有多巴胺和5-羟色胺系统且包含这2个神经递质系统的末端区域(纹状体、额皮质、伏核、下丘脑)和躯体起源(somal origin)(VTA、SNc、背缝神经核)的区域。在对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠之间,纹状体、伏核、额皮质和下丘脑中的5-羟色胺水平没有显著不同。尽管如此,在黑质中,转基因小鼠中的5-羟色胺水平与对照小鼠相比表现出约70%的统计学上显著的增加。在VTA中观察到类似的趋势,且伴有统计上显著的5-HIAA水平的增加。不同于中脑核,在脑桥中缝区域,th(tk-)/th(tk-)小鼠中的5HT和5-HIAA水平与对照相比明显降低。
为了检查作为观察到的腹侧中脑中5HT/5HIAA变化的根源的细胞机理,进行了抗-5-羟色胺免疫组织化学。这揭示了对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠的腹侧中脑中的阳性染色的纤维和刻点(puncta)。检查的结构包括:腹侧被盖区(VTA)和黑质(SN),它的细分:束间核(IF)、拟臂色素核(parabrachial pigmentosus nucleus,PBP)、拟黑质核(paranigral nucleus,PN)、喙线性脊核(rostral linear raphe nucleus,RLi);黑质的致密部和网状部(分别是SNC和SNR)。一般而言,VTA的所有亚核具有5-HT-ir的纤维,但是那些纤维的外观和密度不同。在IF核中,观察到扩张的、短的和小直径的纤维的密集网络。立体学分析揭示,对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠之间的IF中的5-HT-ir的纤维的密度没有显著差异。
在PBP核中,观察到在不规则的进程之后的5-HT-ir的纤维的网络。有些这样的纤维相对较长,且彼此平行地沿着核排列。另外,在th(tk-)/th(tk-)中,发现了没有膨体的长的、平滑的(细的)纤维,但是在对照中并未发现。定量分析显示,th(tk-)/th(tk-)小鼠的PBP核中5-HT-ir的纤维的总密度是对照的2-倍(p<0.00001)。
在PN中,存在许多5-HT-ir的刻点和5-HT-ir的纤维的密集网络。沿着核排列的具有许多小膨体的长纤维在测试的两组动物中占优势。此外,在转基因小鼠中,该核显示纤维组,这在对照小鼠中不存在。它们是长的、平滑的、细的没有膨体的纤维,且垂直朝向。定量分析显示,th(tk-)/th(tk-)小鼠的PN核中的5-HT-ir的纤维的总密度是对照的约1.5-倍(p<0.005)。
在Rli中,发现了在垂直进程后的单个的5-HT-ir的纤维。Rli含有相对小数目的5-HT-ir的刻点。在对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠之间,这些元件的外观没有差异。定性分析也显示,在对照和转基因小鼠之间,纤维密度没有显著差异。
在黑质的致密部区域,5-HT-ir的纤维和刻点都是可见的。在对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠之间,SNc中的5-HT-ir的纤维密度没有显著差异。
与SNc相比,在两组小鼠中,SNr表现出明显更高的5-HT-ir的纤维密度。这些纤维以不同的方向排列。在SNr中,定量分析显示,转基因动物中5-HT-ir的纤维密度明显增加了68%。
因而,定量解剖学分析表明,与对照小鼠相比,th(tk-)/th(tk-)小鼠在VTA(其主要伸向额前皮质和伏核)的PN和PBP核中以及在SNr区域内具有明显更大数目的5-羟色胺纤维。在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,过度神经支配的5-羟色胺能轴突形成具有许多膨体的5-羟色胺-免疫反应性的纤维的密集网络,有些具有不同于在对照小鼠中观察到的形式。5-羟色胺末端的侵入,得到th(tk-)/th(tk-)小鼠的腹侧中脑区域中升高的5-羟色胺水平的确证。
在多巴胺神经元的末端区域(纹状体、伏核或额皮质)中,5HT和5HIAA都没有增加。因而,多巴胺神经元可能受到中脑核中升高的5-羟色胺水平(tone)的影响,而不是通过深入腹被盖中的端脑的5-羟色胺控制间接影响。6-羟基多巴胺诱导的成年大鼠的多巴胺神经元损害、或由FGFR1(TK-)向成年脑中的转染导致的黑质多巴胺神经元丧失(未公开的观察),分别都没有导致纹状体或腹侧中脑的5-羟色胺能过度神经支配。因而,th(tk-)/th(tk-)小鼠中黑质和被盖区的5-羟色胺能过度神经支配可能代表这些脑区域中对多巴胺神经元的发育不全的发育应答。
海马的和前额的/额皮质神经元
已经报道了精神分裂症患者中的皮质层破裂和减小的皮质和海马神经元尺寸。与这些报道一致,在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,使用神经元特异性的NeuN抗体和DAPI(DNA)的双染色,揭示锥形的和颗粒状的海马层中升高密度的神经元胞体和额的/前额的外周皮质中皮质层的破裂。
th(tk-)/th(tk-)小鼠的解剖学的和神经化学的特征和它们与精神分裂症病理学的关联可以总结为:
1.th(tk-)/th(tk-)小鼠在基底神经节中具有发育不全的和功能亢进(hyperfunctional)的多巴胺神经元神经支配。与之相比,多巴胺向额皮质的投影可能是功能减退(hypofunctional)的;
2.多巴胺神经元的发育不全对5-羟色胺神经元的发育具有继发效应,造成发育不全的多巴胺神经元的5-羟色胺能过度神经支配;
3.在人SF中,观察到与皮质变化类似的th(tk-)/th(tk-)小鼠的额前皮质中的神经元畸形(层破裂、神经元移位和缺乏)。这些皮质变化可能继发于多巴胺神经元中的变化。这与多巴胺作为神经发生控制因子的作用相一致。它也支持下述假说,即多巴胺神经元发育不全影响其它神经元系统的发育,并造成在SF中提出的异常脑回路(abnormalbrain circuit);和
4.多巴胺传递的变化形成在青春期中。
小鼠中的行为缺陷类似于精神分裂症中的阳性的、阴性的和认知的缺陷。精神分裂症的阳性症状以幻觉、妄想和有关的感觉门控缺陷为代表。作为感觉运动门控和信息处理的度量的前脉冲抑制(PPI),是指在惊恐刺激之前的短时间内出现的弱刺激(前脉冲)对惊恐反应的弱化(Vollenweider F.X.,等人,Biol Psychiat2006,60,597-603,关于这样的教导,其通过参考引用并入本文)。
在精神分裂症中发生前脉冲抑制(PPI)的缺陷(31,32)。TAPD和AAPD都会改善PPI(Kumari V,Sharma T;Psychopharmacology2002,162,97-101,综述,关于这样的教导,其通过参考引用并入本文)。近期的研究表明,与健康对照相比,在正常化精神分裂症中的PPI缺陷方面,AAPD可能优于TAPD(Kumari等人,1999来自Vollenweider)。与对照相比,th(tk-)/th(tk-)小鼠具有减少的前脉冲抑制和增强的惊恐反应。这些变化在生命的1至4个月之间逐渐发展,并至少在14个月龄之前保持稳定。
除了受损的感觉门控和有关的幻觉和妄想以外,精神分裂症的特征在于阴性症状(情感冷漠、回避社交),它们通常更抗药理学治疗。这些症状尚未成功地在遗传改变的动物中建立模型。为了确定th(tk-)/th(tk-)小鼠是否表现出阴性样症状,观察了它们的社会的和非社会的探测行为。
在对照和th(tk-)/th(tk-)受试者之间,探测行为存在显著差异。野生型对照比th(tk-)/th(tk-)小鼠明显(p<0.05)耗费更多的时间来研究雌性和雄性刺激动物。探测行为的其它度量(例如阴肛部探测(anogenitalinvestigation))显示了相同的特征。与之相比,在对照和转基因小鼠之间,非社会的行为、自己理毛行为没有差异。在旷场实验中,TK-小鼠在周边和中央区都跑出比野生型小鼠明显更远的距离。
精神分裂症的特征也在于认知缺损,它们通常抗药理学治疗。通过旋臂迷宫和物体识别实验,分析了th(tk)/th(tk-)小鼠中可能的认知症状的存在。
在旋臂迷宫实验中,在实验第1和2天,th(tk-)/th(tk-)动物出错更多,且耗费更长的时间来找到食物(差异是统计学上显著的)。在测试第3天,没有基因型差异。这表明,在th(tk)/th(tk-)中存在学习、记忆或二者的缺陷。该缺陷与工作记忆问题相一致。
在物体识别实验中,th(tk-)/th(tk-)动物的行为不同于野生型动物。th(tk-)/th(tk)小鼠耗费类似的时间来探测熟悉的和新的物体,而野生型小鼠耗费明显更多的时间来探测新的物体。
一种解释是,th(tk-)/th(tk-)小鼠不能记忆哪个物体是新的和哪个物体是熟悉的。
与精神分裂症相比,th(tk-)/th(tk-)小鼠是一种独特的模型,其模仿人类精神分裂症的复杂的神经发育的、结构的和功能的特征(“阳性的”、“阴性的”和“认知缺损”症状),并将它们与“精神分裂症的多巴胺假说”相关联,但是详尽阐述该假说。该模型会提供关于人类疾病新的且独特的见解,并会促进新的治疗策略。
以不影响惊恐幅度的剂量,用TAPD(多巴胺受体拮抗剂)氟哌噻吨治疗,使th(tk-)/th(tk-)小鼠中减少的前脉冲抑制正常化。使用3因素混合的ANOVA,分析PPI数据,[FGFR1(TK-),对照]组作为组间受试变量,且刺激强度(pp4,pp8,&pp16)和药物剂量(盐水,0.25,0.5,& 1.0mg/kg)作为组内受试变量。该分析产生剂量和组之间的显著两因素相互作用(F3,72=3.11,P<0.05)以及剂量、组和刺激强度之间的显著三因素相互作用(F6,72=2.85,P<0.05)。组和刺激强度之间存在显著的相互作用(F2,14=14.93,P<0.01)。在3个刺激强度中每一个的随访t-检验揭示,在th(tk-)/th(tk-)组中,在3个刺激强度中每一个,PPI显著降低(pp4=P<0.1;pp8=P<.05;& pp16=P<0.01)。两因素ANOVA(使用剂量和刺激强度作为因素)揭示th(tk-)/th(tk-)小鼠中显著的剂量效应(F3,42=29.92,P<0.01),但是在对照组中没有剂量效应。在所有3个刺激强度,所有3个氟哌噻吨剂量增加th(tk-)/th(tk-)小鼠中的PPI(P<0.01)。
在惊恐反应中,在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,存在组(F1,11=21.76,P<0.01)和剂量(F3,33=3.99,P<0.05)的显著作用。随访t-检验指示,在th(tk-)/th(tk-)和对照小鼠中,与盐水相比,在1.0mg/kg剂量的氟哌噻吨降低了惊恐反应。
尽管多巴胺似乎是精神分裂症中的主要神经递质,但5-羟色胺可能在该病的病原学中起重要作用。氯氮平和有关的非典型的抗精神病药(AAPD)具有对5HT2A2930的高亲和力,并增加脑5HT水平。AAPD的高5HT2A占据率(occupancy rate)与它们的有利的抗精神病药治疗效果有关。与之相反,在AAPD抗精神病效力和D2占据之间没有关联。
Schmidt等人(1993)指出,5HT2A拮抗作用可能对受损的感觉门控具有纠正作用,且对氯氮平有应答的精神分裂症患者表现出过度的5-羟色胺能活性。该假说与患者的数据相符合,在所述患者中,发现了增强的中枢5-羟色胺水平的一些初期指数,且似乎与AAPD的临床效力有关(Kasper等人,1999;Martin等人,1998;Wandenberg等人,2001;它们每篇通过参考引用并入本文)。源自背缝神经核(DR)和缝主核(MnR)的5-羟色胺神经元神经支配多巴胺端区(例如额前皮质和纹状体)以及中脑结构包括VTA和SN,它们在这里与多巴胺和非多巴胺能神经元产生突触接触。
鉴于th(tk-)/th(tk-)小鼠中5-羟色胺能神经元末端对SN和VTA的侵入,分析了AAPD(氯氮平和喹硫平)和特异性的5-HT2A拮抗剂M100907的作用。
3mg/kg的氯氮平对PPI或惊恐反应没有作用。与之相比,在更高的剂量(6mg/kg),氯氮平显著增加对照和转基因小鼠中的PPI,并降低转基因小鼠中的惊恐反应。在任一剂量的氯氮平或在每个剂量内的任意前脉冲强度,没有发现显著的基因型x药物相互作用,表明氯氮平治疗对对照和th(tk-)/th(tk-)小鼠中的PPI具有类似的作用,尽管在每个剂量在每个前脉冲强度,转基因小鼠与适当对照组相比存在PPI的显著降低。这些结果与人类发现相一致,即AAPD氯氮平也会以与在精神分裂症患者中相当的方式,增加健康个体中的PPI。6mg/kg氯氮平转基因组的PPI没有不同于对照媒介物组(t-检验:pp4;pp8;pp16=p>.05,NS),这证实了氯氮平的使转基因小鼠中的PPI正常化的能力。用惊恐反应观察到类似的正常化。
在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,在7.0mg/kg剂量的喹硫平使降低的PPI正常化(p<.001),而更低的剂量没有作用。在对照小鼠中,在检查的任意剂量,喹硫平没有显著的主作用。对于转基因小鼠,在所有的喹硫平剂量,与盐水组相比,惊恐反应存在显著降低(p<0.05)。与之相比,在对照小鼠中,在任意剂量的喹硫平对惊恐反应没有主作用。
为了确定AAPD的作用可以特异性地反映5-羟色胺受体的抑制,测试了特异性的5-HT2A拮抗剂M100907。在任意剂量的M100907对对照小鼠中的PPI或惊恐反应没有作用。低剂量(0.01mg/kg)M100907转基因组表现出与对照低剂量组相比明显更低的PPI,这类似于在媒介物治疗组中观察到的差异。在中间剂量(0.1mg/kg)或高剂量(1mg/kg),转基因组和对照组之间没有显著差异,在高剂量,存在显著的药物x基因型相互作用,表明1.0mg/kg的M100907优选地提高转基因小鼠中的PPI。在中间和高剂量,M100907导致转基因小鼠的PPI与媒介物组相比增加。尽管在任意的M100907剂量,对照和转基因组之间没有显著差异,但与媒介物治疗组相比,在治疗的转基因组中存在惊恐反应的显著降低。
精神分裂症的两种标志性的阴性症状是社会相互作用的缺乏和情感冷漠。M100907显著地增加TK-小鼠用于探索刺激动物的时间,但是对野生型动物的探索时间没有影响。与回避社交不同,自己理毛行为和在旷场中的活动不受药物治疗的影响。
这些结果表明,th(tk-)/th(tk-)小鼠表现出类似于精神分裂症阴性症状的行为。th(tk-)/th(tk-)小鼠中的社会探测减少,但是M100907治疗逆转该缺陷。M100907对野生型小鼠没有影响,表明野生型和th(tk-)/th(tk-)小鼠之间的5-羟色胺能系统在功能上不同。在精神分裂症患者中,社会行为的缺陷不会被典型的抗精神病药逆转,且对许多非典型的抗精神病药治疗是抗性的。观察到M100907逆转th(tk-)/th(tk-)小鼠的社会缺陷而不影响野生型小鼠的社会探测,这表明靶向5-HT2A受体的药物可以改善精神分裂症患者的阴性症状,而不影响非精神分裂症群体的社会行为。M100907对社会探测的促进作用显得是相对特异性的,因为非社会的行为例如自己理毛行为和在旷场中的运动不受药物的影响。
th(tk-)/th(tk-)小鼠为精神分裂症的5HT假说提供了实验支持,该假说提出,对AAPD(5HT2A拮抗剂)的良好应答依赖于增强的中枢5-羟色胺能活性,且那些药物的效力与5-羟色胺能水平的增加程度相关。未药物治疗的在疾病早期的妄想狂样(paranoid)精神分裂症患者(他们较好地应答选择性的5HT2A拮抗作用)具有增强的中枢5-羟色胺水平,这通过与对照相比增加的苯氟拉明-诱导的催乳素应答和CSF中更高的5HIAA水平来证实(Bartfai等人,1984;Rimon等人,1971)(Abel等人,1996;关于这样的教导,它们每篇通过参考引用并入)。在精神分裂症患者中,对氯氮平的有利应答的最好预测指标是HVA/5HIAA的低CSF供给,与多巴胺相比更高的5HT周转(turnover)(Pickar等人,1994;Szymanski等人,1993;关于这样的教导,它们各自通过参考引用并入本文)。已经一致地预测出妄想狂样精神分裂症的有利的氯氮平应答(Fenton和Lee 1993),所述妄想狂样精神分裂症是与增加的脑5HIAA水平有关的疾病亚型(Hanson等人,(1994),关于这样的教导,每篇这样的参考文献通过参考引用并入本文)。
关于5-羟色胺能过度神经支配如何影响th(tk-)/th(tk-)小鼠中的多巴胺神经元功能和行为的一个假说是,5HT过度神经支配刺激黑质中的多巴胺神经元,并经5HT2A受体起作用,抑制VA。
显示了th(tk-)/th(tk-)小鼠的受损的PPI和增加的惊恐反映多巴胺神经元的活动过度。因而,使SN和VTA的5-羟色胺过度神经支配损害感觉门控的一个机理包含神经支配皮质下靶标的多巴胺神经元的5-羟色胺过度激活。与之相比,阴性症状可以反映额皮质中的多巴胺功能减退。已知5-羟色胺对SN(主要是激活的)和VTA(主要是抑制的)中的多巴胺神经元具有相反作用。因而,阻断5-HT2A受体可以使皮质下和皮质多巴胺系统中的多巴胺功能正常化。
5-羟色胺能活性可以影响SN和VTA中的多巴胺神经元活性。在大鼠和人中,5-HT2A受体已经位于SN和VTA,提供了M100907影响多巴胺神经元的机理。由于药物仅在th(tk)/th(tk-)小鼠中有作用,5-HT2A受体在正常行为中的作用可能是微弱的。但是,在发生5-羟色胺能过度神经支配的情况下,如在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,该药物有效地逆转与该过度神经支配有关的行为变化。类似的情况可能存在于人类精神分裂症脑中,其中观察到多巴胺神经元发育不全(其在小鼠中触发5-羟色胺能过度神经支配)和5-羟色胺的过度生产(overproduction)。
材料和方法
转基因的th(tk-)/th(tk-)小鼠描述在Klejbor等人,2006,关于这样的教导,其通过参考引用并入本文。通过导入由FGFR1(TK-)融合的大鼠TH启动子(4.5kb)构成的融合基因,产生小鼠,所述融合基因在下游依次排列FGFR1(TK-)、SV40剪接供体(splice donor)-受体位点和SV40聚(A)(共6.5-kb)。通过尾DNA的PCR扩增30个循环,筛选后代中转基因的存在。有义(GCCAAGACAGTGAAGTTCAAATGC)和反义(GTAATACGACTCACTATAGGGC)PCR引物与转基因区域互补(Klejbor等人,2006)。用于下述实验的所有转基因的和对照小鼠都是混合遗传背景的BCF1(C57BL/10J/C3H/HeJ)的雄性和雌性F2动物。以12:12h的光:暗周期(光照1200h)圈养成年小鼠(纯合子的、杂合子的或野生型),自由接近食物和水。根据国立卫生研究院实验动物照料和使用指南(NIH Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals),并得到Buffalo大学IACUC的批准,进行所有行为和解剖学操作。尽一切努力使动物应激最小化,并减少用于行为和解剖学实验的小鼠的数目。
使用5μl 20%醋酸/ml 0.9%盐水,溶解氯氮平(RBI/Sigma St.Louis,MO)和喹硫平(AstraZeneca)。
将M100907(K.Rice)溶于磷酸盐缓冲的0.9% NaCl。按照游离碱计算药物剂量。
将化合物A和B(Targacept Inc;Winston Salem,NC)和氟哌噻吨(RBI/Sigma St.Louis,MO)溶于磷酸盐缓冲的0.9%NaCl。按照游离碱计算药物剂量。
在行为测试前皮下地(30分钟)腹膜内地注射药物或媒介物。以100-200μl/30g体重的体积,进行所有注射。
行为方法
A.PPI和惊恐:
装置:使用2个室(SR-LAB,San Diego Instruments,San Diego,CA)测量惊恐反应性。每个室由干净的非限制性的Plexiglas圆筒组成,其放置在通风箱内的平台上。在室内的高频喇叭产生连续的68dB背景噪音和120dB惊恐脉冲。将动物的全身惊恐反应造成的Plexiglas圆筒的震动转换成连接到平台的压电单元的模拟信号。
前脉冲抑制(PPI)期间:所有PPI实验期间由惊恐试验(单独脉冲)、前脉冲试验(前脉冲+脉冲)和无刺激试验(nostim)组成。单独脉冲试验由40毫秒120dB脉冲的宽频带噪音组成。通过前脉冲+脉冲试验测量PPI,该试验由20毫秒噪音前脉冲、100毫秒延迟、然后40毫秒120dB惊恐脉冲(120毫秒开始-至开始间隔)组成。听觉前脉冲强度是在68dB背景噪音之上4、8和16dB(即72、76和84dB)。无刺激试验仅由背景噪音组成。实验期间用5次单独脉冲试验开始和结束;在之间,以假随机的次序,将每个听觉的或无刺激试验类型呈现10次。试验之间平均15秒(范围是12-30秒)。对于药物研究,在每次注射后30分钟,将小鼠放置在惊恐室中,呈现68dB背景噪音水平10分钟适应时间,并在整个实验期间持续。
将PPI的量计算为每个听觉前脉冲试验类型的百分比评分:%PPI=100{[(前脉冲+脉冲的惊恐反应)/(单独脉冲的惊恐反应)]×100}。将听觉惊恐反应的量级计算为对所有单独脉冲试验(不包括呈现的5次单独脉冲试验的第一次和最后一次)的平均应答。
操作:在所有组群(cohort)中,对于所有药物剂量,每周测试PPI2次,测试天之间间隔至少2天。每周,小鼠在一个实验期间前接受媒介物注射,接受药物治疗进行第二个实验期间。检查媒介物实验日的PPI和惊恐量级,以确定这些测量是否随重复测试而变化。由于没有观察到重复测试的作用,将媒介物和药物实验期间(在每个剂量)的平均值用于分析。每周改变盐水/无注射和药物注射的次序。在施用任何处理之前,收集无注射组的数据。每种药物测试的动物的数量是变化的,且显示在结果中。对于所有实验,测试的小鼠是5至12月龄,在每个基因型内性别同等分布。
统计:使用3因素混合的ANOVA分析PPI数据,[FGFR1(TK-),对照]组作为组间受试变量,且前脉冲刺激(pp)强度(pp4,pp8和pp16)和药物剂量作为组内受试变量。为了确定没有药物治疗时组间是否存在差异,使用混合的2因素ANOVA分析无注射和盐水数据,组和刺激强度作为因素。分析的药物剂量是盐水媒介物、氟哌噻吨(0.25mg/kg,0.5mg/kg和1.0mg/kg)、氯氮平(3.0mg/kg和6.0mg/kg)、喹硫平(1.0mg/kg,2.0mg/kg,3.0mg/kg和7.0mg/kg)、M100907(0.1mg/kg,0.3mg/kg和1.0mg/kg)、化合物B(0.1mg/kg和1.0mg/kg)、化合物A(0.1mg/kg和0.3mg/kg)和组合剂量的氯氮平(3.0mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)以及喹硫平(3.0mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)。在3个刺激强度(pp4,pp8和pp16)的每一个,进行随访t-检验,以确定组之间的显著差异。
为了确定治疗是否有差别地增加th(tk-)/th(tk-)小鼠中的PPI,分别对th(tk-)/th(tk-)和对照组进行2因素ANOVA,其中剂量和刺激强度作为因素。使用混合的2因素ANOVA分析惊恐反应,其中组和剂量作为因素,以与PPI相同的方式,进行随访t-检验。所有实验的统计学显著性p<0.05。
B.在野生型(n=7)和FGFR1(TK-)(n=7)雄性小鼠中,测量社会行为、非社会的自己理毛行为和旷场活动,所述小鼠是7至10个月龄,在测试之前已经单个地圈养至少4周。在测试当天,每个受试者接受3类实验:雌性社会行为实验、雄性社会行为实验和旷场实验。每个实验之间间隔30分钟。使用居住者-干扰者范例的变体,测试社会行为,其中将刺激动物引入受试者的居住笼3分钟。在测试之前,受试者的居住笼保持不变至少4天,使它们认为该笼子是它们的地盘。雌性刺激动物是单个圈养的、随机循环的C57Bl/6Js(JacksonLaboratories,Bar Harbor,ME)。用不同的刺激动物测试每个受试者,每个测试日每只刺激动物仅使用一次。雄性刺激动物是单个圈养的C57Bl/6Js(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)。用不同的刺激动物测试每个受试者,每个测试日每只刺激动物仅使用一次。将雌性刺激动物放入野生型(n=8)和tk-/-(n=8)受试者的笼子中。3分钟后,取出雌性刺激动物。30分钟后,将雄性刺激动物放入受试者的居住笼。3分钟后,取出刺激动物。在红光照明下,在光周期的黑暗阶段(活动期)进行所有测试。使用Sony摄像机(DRV-120,Sony Corporation)上的夜景(NIGHTSHOT)特征,从侧面录制相互作用。使用ObserverMobile(Noldus Information Technologies,Sterling,VA),从录像带定量受试者的行为。测量观察到的回合次数和从事下述行为的时间量:一般社会接触(接触刺激动物、嗅闻(阴肛部的和非阴肛部的接触)和非社会的行为(自己理毛行为)。对行为评分的人员对受试者的基因型和治疗是盲性的。为了测试旷场活动,将受试者从它们的居住笼取出,单独放入干净的Plexiglas旷场测试场(45cmx45cmx25cm)10分钟测试期间,然后使它们返回它们的居住笼。使用SONY TRV-350Handycam摄像机,使用夜景特征,从上面录制实验。使用Clever Sys.Inc.系统,详细分析活动。
对于药物测试,给野生型(n=7)和tk-/-(n=7)腹膜内注射1mg/kgM1009007或媒介物。30分钟后,将雌性刺激动物放入受试者的居住笼。3分钟后,取出雌性刺激动物。30分钟后,将雄性刺激动物放入受试者的居住笼。3分钟后,取出刺激动物。30分钟后,在旷场实验中测试受试者。
C.旋臂迷宫(radial arm maze):在具有精神分裂症和心理障碍的人类患者中存在工作记忆缺陷,它们与社会行为中的其它缺陷有关。
简而言之,将小鼠放在8臂旋臂迷宫的中心,允许它自由地探索迷宫。每天测试受试者不超过一次。有2个训练阶段。阶段1-在第一个训练阶段,将可口的食物(例如一片Cheerio)放在8个臂中每个的末端。实验持续至动物已经找到所有食物,或已经过去20分钟。实验需要受试者具有发现食物的动力。因此,对受试者限制食物约12小时,从下午约8点至测试时上午约8点。在测试结束和下午8点之间的时间,受试者可随意地接近食物。在它们的居住笼内的任何时候,受试者总是可随意地接近水。所有受试者每天称重。从研究中去除比它的起始体重减少超过15%的任何受试者,提供随意的食物。一旦该动物已经学会从所有臂获得食物,开始训练的第二阶段。
阶段2-在该阶段,将食物放在8个臂中的4个。在该条件下训练几个期间后,测试阶段开始。在测试期间,将食物放在8个臂中的4个。将受试者放在迷宫的中心,允许它自由地探索迷宫。当受试者已经吃掉所有食物或已经过去20分钟时,结束实验。认为进入空臂的次数会反映空间记忆。认为在当前实验中进入已经探索的臂的次数会反映工作记忆。
D.物体识别:使用4个不同的物体:铜顶针,%英寸钢六角螺母,25mL玻璃烧瓶和塑料脑罐(brain jar)。对于每个物体,存在3个相同的副本(即脑罐1、脑罐2和脑罐3)。
测试:在红光照明下,在黑暗中,在上午10点至下午3点之间测试受试者。测试室是大的Plexiglas箱(40x40x40),具有不透明地板。使用Sony Handycam(DRV120,Sony Corporation,Oradell,NJ)摄像机,使用夜景特征,记录所有实验。在测试之前,用95%乙醇彻底清洗室和物体,并干燥5分钟。测试分成2个阶段,适应阶段和物体识别阶段。
阶段1-适应阶段发生在测试的第1-3天。将受试者放在旷场的中心,允许它自由探索10分钟。这每天发生一次,持续3天。
阶段2-物体识别阶段发生在测试的第4-5天。在该阶段,将物体的2个相同拷贝放在旷场的邻近角(即脑罐1和脑罐2)。通过用5x5cm纸板块测量,确保物体放置的一致性。将正方形放在角落,然后将物体的中心放在最接近室中心的角落的下面。将受试者放在室的中心,并允许它自由探索3分钟。3分钟后,将受试者返回它的居住笼30分钟。在该延迟期间中,再次用95%乙醇清洁测试室和物体。延迟后,将原始物体之一返回它最初的位置。然后,用新物体替换起始物体的另一个拷贝。例如,如果最初使用脑罐1和脑罐2,返回其中的一个(即脑罐1),用新物体(即钢螺母1)替换另一个。放置这些物体后,再将受试者放入室的中心,允许它自由探索。3分钟后,将受试者返回它的居住笼一整天。对于每个阶段,随机决定使用的物体或返回的物体。在测试的第5天使用相同的操作,但是使用其它物体。因此,如果在第4天使用脑罐和钢螺母,则在第5天使用铜顶针和玻璃烧瓶。
4.免疫细胞化学和立体学
表达TH的神经元和多巴胺纤维的免疫细胞化学和立体学来自(Klejbor等人2006),且描述在下面。
A.TH神经元-给小鼠灌注PBS和4%低聚甲醛,制备40微米恒冷切片机的脑切片,并如前所述(Fang等人2005),用兔多克隆TH抗体(1:1000)(Sigma Chem.Co)和Cy3缀合的抗-兔抗体(1:600)免疫染色。使用GASTGrid系统(Olympus,Denmark),进行定量立体学分析。该系统由具有图形接口的计算机和BX-51显微镜(Olympus,Japan)组成。该计数方法的基本目的是,对比转基因的和对照小鼠的神经元,不测定中脑中TH-IR神经元的绝对数目。分析每组中的5只小鼠。在所有情况下,使用下述步骤组成的相同方案,在测试场内分析免疫反应性神经元特征:(1)在低放大率下,描绘出核(SNc和VTA);(2)在SNc或VTA区域的20x放大率下随机取样,使用相同的前后轴(antero-posterior)次序(来自每个脑的5个切片相对于前囟点从-4.52至-5.6);(3)在已知表面区域的测试场内(对于SNc,至少60%的核表面,且对于VTA,100%),测定TH-IR神经元密度。记录来自各个测试场的原始数据,加权,并为每个核计算TH-IR神经元的平均密度。使用ANOVA(Kruskal-Walli检验),将对照和转基因小鼠中的TH-IR细胞的密度进行对比。
为了估计平均的TH-IR细胞表面,使用为细胞计数用计算机系统地放置在SNc和VTA的截面图上的取样点阵(sampling grid),通过Olympus Laser Pix version4.1(Biorad,Great Britain)软件,得到平均的TH-IR细胞表面的无偏估计。为了组间的统计学显著性,应用单因素ANOVA,使用Newman-Keuls和Mann-Whitney事后检验。对基因型盲性地进行所有细胞密度和大小测量。
B.DAT免疫染色和定量分析。使用大鼠抗-DAT抗体(Chemicon,Temeculla,CA)和Alexa488缀合的抗-大鼠抗体,对40微米脑恒冷切片机的切片进行免疫染色。使用Nikon FXA荧光显微镜上的XILLIXMicroimager cooled CCD照相机,获取荧光显微镜图像(12-位)。获得的所有图像都线性排列在照相机中。在相同的照明条件和相同的照相机增益(gain)、偏移(offset)和曝光时间下,获取来自对照和转基因小鼠的切片的图像。为每个切片拍摄背景图像(在组织切片外),并从DAT-IR的脑切片(纹状体和伏核)的图像中减去。对于每个脑和脑结构,分析3-4个代表性的切片。使用ONCOR Image软件,同样地对图像预处理和界定阈值。记录每个图像的总面积以及界定阈值的象素的数目和它们的累积强度。
C.表达5-羟色胺的纤维的免疫细胞化学和立体学:
用致死量的戊巴比妥(80mg/kg体重),深度麻醉所有成年动物(6只对照和6只转基因小鼠),然后穿过心脏灌注含有肝素的0.9%盐(NaCl)溶液,随后灌注在0.1M磷酸盐缓冲液中的4%低聚甲醛溶液(pH7.4)。在4%低聚甲醛固定剂中将脑后固定3-4小时。然后,将它们放入15%蔗糖(过夜,在4℃)、随后将其放入30%蔗糖,至渗透(sunk)。在JUNG1800恒冷切片机(Leica,Germany)上,切割脑冠40-μm厚切片。然后使用免疫组织化学方法,对切片染色。用含有0.3%Triton X-100的10%正常山羊血清(NGS)封闭自由漂浮的切片1小时,然后用抗-5-羟色胺兔多克隆第一抗体(Sigma;1:1000)在4℃温育48小时。在PBS中漂洗多次后,用Cy3缀合的山羊抗-兔(JacksonImmunoResearch;1:600稀释)适当的第二抗体在室温温育切片2-3小时:选择的实验组和对照组的脑切片集合经历省略第一抗体的阴性对照。为了细分中脑结构,使用Paxinos和Watson的标准(文献)。检查的结构包括:腹侧被盖区(VTA)和黑质(SN),它的细分:束间核(IF)、拟臂色素核(PBP)、拟黑质核(PN)、喙线性脊核(RLi);黑质的致密和网状部(分别是SNC和SNR)。
通过荧光显微镜BX-51(Olympus,Japan)和共聚焦系统Radiance2100(Bio-Rad,UK),其配有氪/氩激光且固定在光学显微镜Eclipse600(Nikon,Japan)上,检查免疫组织化学染色的载玻片。使用N.A.分别为1.3和1.4的x40和x60油浸物镜,得到共聚焦激光扫描显微镜图像(CLSM)。为每个放大率使用最佳膜片(iris)。对于图像的重建,使用分析程序Laser Sharp 2000v.4.0.(Bio-Rad;UK)。在每种情况下,仅考虑荧光完全染色的切片。
如Gundersen H.J.和West M.J.1988(9103,9085)所述,使用C.A.S.T.Grid系统(Olympus,Dennark),进行5-羟色胺纤维的定量立体学分析。对于组间的统计学显著性,应用单因素ANOVA,使用Newman-Keuls和Mann-Whitney事后检验。对基因型盲性地进行所有纤维密度测量。研究了2组对照和转基因的12个月龄小鼠中VTA和SN的每个核的30个切片。
这些切片分布在从前囟点的约-4.8至-5.6mm范围外。
5-羟色胺、5-HIAA、DA、DOPAC、HVA、3-MT的分析(含有电化学检测的HPLC-ESA系统)。
使用CO2处死小鼠,快速断头,在干冰上冷冻脑,并在-80℃保藏。如前所述(Bialowas等人1979),使用冲孔针分离脑解剖区域。对于每mg收集的组织,加入4-20L 50mM高氯酸,其含有100uM偏亚硫酸氢盐和500nM DHBA(作为内部标准)。如(Corso等人2005)所述,进行分析。简而言之,声处理组织,在微量离心机中在11,000rpm(7500g)离心匀浆20分钟。将上清液放入ultra-free MC0.22m离心过滤器单元,在相同的转速离心,直到上清液已经穿过过滤器。将样品注射进Suppleco Discovery C18反相15cm柱,其具有2cm保护柱。使用ESA计算机分析软件,使用BAS LC-4C或ESA CoulochemII进行检测。通过它们各自标准品的HPLC分析,测定分析的组织5-羟色胺和它的代谢物5-HIAA以及多巴胺和它的代谢物DOPAC和HVA的浓度。
统计学分析:ANOVA,然后是LSD。
α7烟碱激动剂在TH(TK-)/TH(TK-)小鼠中的治疗效果
使用上文所述的th(tk-)/th(tk-)小鼠模型,多巴胺神经元的发育不全的发育(也见于精神分裂症)会影响其它神经元系统的发育,从而产生异常的脑回路,具有如在精神分裂症中提出的有缺陷的感觉门控、社会行为和认知。发育不全的多巴胺神经元的5-羟色胺能过度神经支配和5-羟色胺功能亢进支持该假说。另外,在th(tk-)/th(tk-)小鼠中,发现了脑皮质和海马中的结构变化,其模仿在精神分裂症中报道的变化。可以测试用新治疗靶向这些不同的脑区域,作为精神分裂症的新疗法。
5HT神经元和脑皮质和海马中的神经元表达烟碱α7受体。可以测试这些受体的刺激是否使异常脑回路的功能正常化,从而可以用作精神分裂症的治疗。正在开发靶向烟碱α7受体的新类型的抗-精神分裂症药物。
图1说明了α7烟碱性受体激动剂(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物B)逆转th(tk-)/th(tk-)小鼠的感觉门控(PPI和听觉惊恐反应)缺陷的作用。重要的是,化合物B对对照没有作用(正常小鼠;n=8)。
图2a和2b说明了α7烟碱激动剂(化合物A)的逆转th(tk-)/th(tk-)小鼠的PPI缺陷的作用。化合物A对对照没有作用(野生型小鼠),表明化合物A会特异性地纠正th(tk-)/th(tk-)小鼠的异常脑回路的功能。
图3解释了化合物A使th(tk-)/th(tk-)小鼠的惊恐反应正常化。
AAPD和α7烟碱激动剂的协同作用
实施例1
通过在药学上可接受的载体中组合(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和氯氮平,制备药物组合物。该组合物含有各自量的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和氯氮平,以每天为基础递送治疗有效量的每种成分。以每天1次、每天2次、每天3次或每天4次为基础,将组合物施用给患者,用于治疗精神分裂症。
氯氮平(3.0mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)在单独施用时,对PPI或惊恐几乎没有作用。参见图4,2a,和2b。与之相比,对于转基因小鼠,组合的氯氮平(3.0mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)存在显著的主作用(p=0.006)。
在对照野生型小鼠中没有观察到协同作用。参见图5和6。
实施例2
通过在药学上可接受的载体中组合(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和喹硫平,制备药物组合物。该组合物含有各自量的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和喹硫平,以每天为基础递送治疗有效量的每种成分。以每天1次、每天2次、每天3次或每天4次为基础,将组合物施用给患者,用于治疗精神分裂症。
在转基因的th(tk-)/th(tk-)小鼠中,3.0mg/kg的喹硫平(图7a和7b)或0.1mg/kg的化合物A(图2a和2b)独立地没有显著的主作用。但是,当组合使用时,存在协同治疗作用(p=0.047)(图8)。α7烟碱激动剂和抗精神病药协同地工作,提高转基因小鼠,即th(tk-)/th(tk-)小鼠中的前脉冲抑制。对于对照小鼠,组合给药没有作用。
日益增多的证据支持该假说,即多巴胺能神经元的发育不全的发育和功能是精神分裂症精神病的起源的中心,且5-羟色胺能和谷氨酸能神经元中的变化在该病理学中是重要的(Dean B 2000,Aus.NZ J.Psychiat 34,560-569;关于这样的教导,通过参考引用并入本文)。通过显示精神分裂症中的多巴胺神经元的发育不全的发育可能导致它们的功能亢进,并影响其它神经元系统的发育,转基因的th(tk-)/th(tk-)小鼠支持该假说。结果,产生异常的脑回路,它是有缺陷的感觉门控、社会行为和认知功能的原因。TAPD、AAPD和新类型的α7烟碱药剂可以纠正该回路的功能。
th(tk-)/th(tk-)小鼠是一种发育模型,其模仿在精神分裂症中发现的多种结构的、神经元的、生化的和行为的(阳性和阴性症状)异常。TAPD、AAPD和一种新类型的抗精神病药(α7烟碱激动剂)会纠正th(tk-)/th(tk-)转基因小鼠中的受损的感觉门控;证实在对照组没有作用。一种AAPD,即氯氮平,会影响对照小鼠的PPI,这类似于在正常人类受试者中观察到的。仅在th(tk-)/th(tk-)转基因小鼠中,氯氮平和化合物A协同地起作用,纠正PPI和惊恐反应;在对照组没有协同作用。仅在th(tk-)/th(tk-)转基因小鼠中,喹硫平和化合物A协同地起作用,纠正PPI;在对照组没有协同作用。一种或多种AAPD和一种或多种α7烟碱激动剂的组合,可以纠正阴性症状(即受损的社会相互作用)。
实验化合物以游离盐或溶剂化物形式使用。
所观察到的特定药理学应答可根据并因所选择的特定的活性化合物或是否存在药用载体、以及所使用的制剂类型和给药方式而不同,并且根据本发明的实践,可以预计这种结果中可预期的变化或差异。
实施例3
结合测定
如前所述(Davies等人,1999),在海马膜中测定[3H]-甲基牛扁亭碱([3H]-MLA)结合。[3H]-烟碱结合α4β2。使用从公开的方法(Lippiello和Fernandes,1986)改进的标准方法,测定大鼠皮质膜制品或SH-EP1细胞中的NNRs。使用GraphPad Prism软件(GraphPAD,San Diego,CA),通过最小二乘法非线性回归,测定IC50(对结合产生50%抑制的化合物浓度)。使用Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff,1973),计算Ki。
实施例4
th(tk-)/th(tk-)转基因小鼠的高架十字迷宫
将受试者放在小鼠高架十字迷宫(San Diego Instruments,SanDiego,CA)的中心。使用SONY TRV-350 Handycam摄像机,使用夜景特征,从上面记录实验。由对受试者的治疗或基因型盲性的观察人员,使用Observer Mobile(Noldus Information Technologies,Sterling,VA),从录像带定量受试者的行为。
实施例5
大鼠的新物体识别
在大鼠中使用两变量的新物体识别(NOR)任务,评估在亚急性的3天给药后化合物A的剂量响应和增强认知效应的持续时间。物体识别模型是基于啮齿动物探索它们环境的新方面的自发倾向,该探索活动可以是记忆功能的指标(Ennaceur和Delacour,1988)。NOR实验测量识别在间隔一段时间的两个场合所呈现的物体的能力。实验场由17.5x17.5"干净的PlexiglasTM组成,壁高12"。该实验场封闭在不透明的、减少声音的室中,门(开向前侧开)保持开放。通过经口管饲法,每天施用化合物A或媒介物一次,持续3天,给药之间间隔24小时。在该亚急性给药范例的前2天,在给药后30分钟后,进行探索(习惯化)试验(6分钟)(无物体)(在第1天)和物体识别获取试验(3分钟)(2个相同的物体)(在第2天)。在第3天,在化合物给药后30分钟、2h、6h、18h或24h,开始最后的物体识别试验或回忆试验(3分钟;1个是熟悉的、1个是新的物体)。对于回忆试验,将摄像机放在离实验场的未隔离侧约36",用于记录动物的行为。这些行为随后由不知情的观察人员手工评分,评估在该回忆暴露试验期间,探索新的(物体B)和熟悉的(物体A)物体所耗费的时间。记录每个物体的绝对探测时间,并如下计算%识别指数:
%RI=[(探测新物体的时间)/(探测新的和熟悉的物体的总时间)]
为每个治疗组进行学生t-检验,以确定熟悉的和新的物体的探测时间之间的显著差异,并进行单因素ANOVAs(或相当的Kruskall-Wallace ANOVAs,对于无参数分布的数据),以评估组之间%RI的显著差异。当发现显著的总效应时,进行事后分析。P<0.05视作显著的。
实施例6
化合物A对于α7 NNR的选择性
化合物A是[3H]-MLA结合来自大鼠脑的α7受体的有效抑制剂,在大鼠海马膜中的Ki是1nM(表1)。在共表达人α7和ric3 cDNA的HEK293细胞系中,得到1nM的类似的结合亲和力。化合物A对α4β2受体亚型具有更低的亲和力。在[3H]-(S)-烟碱的竞争结合研究中,对于在SH-EP1细胞膜中表达的人α4β2受体,化合物A表现出2800nM的Ki,对于在大鼠皮质膜中表达的大鼠α4β2受体,Ki为2100nM。
也在广泛受体选择性组(Novascreen)中测试化合物A,发现了与其它非烟碱性受体类别的最小相互作用,这通过在10μM抑制受体-选择性的配体结合超过50%来定义。基于该标准,化合物A显示与非选择性的阿片样受体测定(58%抑制)和σ部位2(79%抑制)的阳性相互作用。这些相互作用的剂量响应评估显示,阿片样部位和σ部位2的Ki值都是13μM,这提供与在α7的结合亲和力超过1000-倍分离。由于α7和5HT3受体之间紧密的序列和结构同源性,和以前报道的有些烟碱配体与两种受体的相互作用,检查了化合物A对5HT3受体的亲和力。化合物A(10μM)与5HT3受体的结合表现出放射配体结合的59%抑制(在小鼠受体)和25%抑制(在人受体)。在人5HT3受体的功能激活的研究,表明最小至没有激活;在100μM化合物A,得到15%的最大效应。
实施例7
化合物A对NNRs的功能激活
使用膜片钳电生理技术,检查了化合物A对在爪蟾卵中瞬时表达的神经元烟碱性受体的功能活性。在人α7受体,化合物A表现出33nM的EC50和100%的Emax(相对于Ach)(图9A和表1)。在应用浓度大于100nM的化合物A后,对ACh的随后对照响应降低(IC50=200nM,图9B)。与以前描述的α7完全激动剂(Astles等人,2002)相比,化合物A的EC50和IC50值之间的分离表明,产生α7的半数最大功能响应的浓度导致最小的(而不是完全的)后效抑制(residual inhibition)。当化合物A应用于表达人α4β2亚型的卵母细胞时,没有可检测的激活,对ACh的随后对照响应没有显著降低,表明化合物A既不是α4β2的激动剂也不是拮抗剂(结果未显示)。化合物A对在适当大鼠和人类细胞系中表达的外周烟碱乙酰胆碱受体产生非常微弱的功能激活(表1)。在10和100μM,化合物A对人肌肉(分别是烟碱的Emax的5%和12%)、大鼠神经节(分别是烟碱的Emax的11%和20%)或人类神经节(分别是烟碱的Emax的6%和11%)受体不产生或产生非常低的激活。与肌肉和神经节型受体的相互作用的缺乏,表明化合物A的烟碱副作用的低潜力。
实施例8
化合物A-在旷场实验中的运动活动
在对照或th(tk-)/th(tk-)小鼠中,化合物A治疗对旷场实验中的运动活动没有影响(图10A,没有治疗的主作用,p>0.05)。如以前报道的,th(tk-)/th(tk-)耗费更多的时间在旷场中心区,且运动比对照小鼠更远的距离(图10A,显著的基因型主作用,p<0.05)。化合物A对高架十字迷宫中的行为也没有影响(图10B,没有治疗主作用,p>0.05)。与对照相比,th(tk-)/th(tk-)小鼠耗费明显更多的时间在开放臂,因而耗费更少的时间在封闭臂(图10B,显著的基因型主作用,p<0.05)。
实施例9
化合物A在精神分裂症阳性症状模型(大鼠)中的有效性
Sprague-Dawley大鼠中前脉冲抑制的弱化
前脉冲抑制(PPI)会提供感觉运动门控(在精神分裂症中有缺陷的脑中的系统)的可操作的度量。已经显示精神兴奋剂阿扑吗啡会损伤PPI,通过施用抗精神病药可以逆转该作用。化合物A(0.3mg/kg皮下)显著逆转由阿扑吗啡给药诱导的PPI缺陷(图11)。这些数据提供了额外的证据,即化合物A可以有效地改善与精神分裂症有关的门控缺陷。
实施例10
化合物A对认知的作用(大鼠)
在新物体识别实验中,在认知的剂量效应评估中,剂量为0.3、1和10mg/kg的化合物A(口服;第3次q.d.给药后30分钟)显著增加了探测新物体所耗费的时间(图12A,左)。在新物体识别范例中,在化合物A(0.3mg/kg口服)的效应评估期间,在最后的亚急性给药试验后30分钟、6h或24h,媒介物治疗组用于探索物体A和物体B所耗费的平均时间没有显著不同(分别p=0.17、p=0.35和p=0.12)。通过对比,在最后的亚急性的(q.d.x3天)施用化合物A(0.3mg/kg腹膜内)后30分钟、2h、6h和18h,受试者耗费比熟悉的物体明显更多的时间来探测新的物体(图12A,右)。此外,与在最后给药后30分钟时媒介物治疗组的RI(54%)相比,在2h(75%)和6h(71%),在用0.3mg/kg化合物A治疗的动物中,识别指数(RI)显著增加(图12B)。该结果证实,在第3次亚急性的每天给药后,化合物A促进幼龄大鼠的工作记忆最高达18小时。
表1:化合物A对烟碱性受体亚型的结合和功能参数
实施例11
施用NNRα7激动剂来解决由抗精神病药(典型的或非典型的)给药引起的高血糖、糖尿病、体重增加和/或血脂障碍
α7激动剂对于肥胖动物模型:在这些研究中使用的小鼠的亲代品系是瘦素受体有缺陷的db/db小鼠(具有从Jackson Laboratories得到的C57BL6背景)和PTP1B-缺失(null)的小鼠(具有来自加拿大蒙特利尔McGill大学的癌症研究所的Michel Tremblay博士的混合的C57BL6/Balb C背景)。因为肥胖db/db小鼠是不育的,产生的小鼠是双重杂合子,杂合突变的瘦素受体和缺失的PTP1B。使双重杂合子品种间杂交,产生1:4肥胖的小鼠和1:4PTP-1B缺失的小鼠。在该繁殖配置中,1:16是双重KO小鼠。在第4代,将杂合两种基因的小鼠繁殖成PTP-1B缺失的小鼠,其杂合突变的db等位基因。在该繁殖置制中,1:4小鼠是肥胖的,1:8是双重KO小鼠。为了简约的原因,相对于对照,对于野生型杂合子是优选的。双重杂合的同胞仔用作瘦对照,和杂合db的同胞仔用作瘦PTP1B KO对照。
小鼠基因分型:在3周龄,通过剪尾巴,得到DNA。使用来自剪尾的基因组DNA,筛选突变的瘦素受体的存在和PTP-1B盒的缺失,其中使用聚合酶链式反应。通过用琼脂糖凝胶电泳分辨PCR产物,测定具体的基因型。使用来自Upstate Biotechnology的抗-PTP-1B抗体,通过蛋白印迹分析,验证PTP-1B的缺失。
代谢表型:在3至10周龄,每两周测量体重和食物摄取,确定测定的化合物(例如,1mg/kg/天的化合物A,通过经口管饲法)对小鼠的生长速率和食物摄取的影响。在选择的组群中,同时通过管饲法,也以3mg/kg/天施用α7拮抗剂MLA。以1mg/kg/天,腹膜内地(IP)施用JAK2激酶抑制剂(AG-490)。停食后,使用尾静脉采血,使用Precision XL血糖测计仪,每周测量禁食葡萄糖一次。也使用来自Metrika,Inc的A1C试剂盒,从这些样品测量HbA1c水平。为了评估葡萄糖耐受性,禁食过夜后,用2%异氟烷麻醉小鼠,将导管插入左侧颈动脉和颈静脉。通过颈静脉,静脉内地(iv)推注10mg葡萄糖,每隔5分钟在来自颈动脉线的血滴中测量血糖,持续40分钟。为了测量血浆分析物,在快速诱导室中用异氟烷麻醉单独的组的禁食小鼠,并很快地断头。将血液收集在肝素中,迅速在4°C离心,去除细胞,得到血浆,将样品冷冻,用于以后的分析。使用来自eBioscience的ELISA测定试剂盒,测定血浆TNF-α浓度,并使用L-Type TG H实验(Wako Diagnostics),它是用于定量测定血清或血浆中的甘油三酯的体外试验,测定血浆甘油三酯水平。所有数据表达为平均值和SEM。通过单因素ANOVA,对比所有组之间的差异。
统计学:所有数据表达为平均值和SEM。通过单因素ANOVA,对比所有4个基因型之间的差异。
施用化合物B的结果显示在图13(血糖)和14(体重增加)中。与媒介物治疗的小鼠相比,在脂肪饮食的db/db小鼠中,化合物B(1mg/kg)显著降低血糖水平(图13)和体重增加(图14)。治疗6周后,该作用变得明显,治疗后8-10周,变得最大。
尽管本文中列举并详细描述了本发明的具体实施方案,但本发明不限于此。上述详细描述是作为本发明的示例而提供的,不应视为构成对本发明的任何限制。修饰对本领域技术人员是显而易见的,并且所有不偏离本发明的精神的修饰都预期包含在所附权利要求的范围内。
可以参考下述文献,每篇通过参考引用并入,作为这样的教导:
Abi-Dargham,A.,等人,SPECT imaging of dopaminetransporters in human brain with iodine-123-fluoroalkyl analogs ofbeta-CIT.J Nucl Med.37(7):1129-33(1996);
Abi-Dargham,A.,等人,Striatal amphetamine-induceddopamine release in patients with schizotypal personality disorderstudied with single photon emission computed tomography and[123I]iodobenzamide.Biol Psychiatry,55,(10),1001-6(2004);
Acker,B.A.,等人,Discovery of N-[(3R,5R)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide as an agonist of thealpha7 nicotinic acetylcholine receptor:in vitro and in vivo activity.Bioorg Med Chem Lett 18:3611-3615(2008).
Adler L.,等人,Schizophrenia,sensory gating,and nicotinicreceptors.Schizophr Bull24:189-202(1998).
American Diabetes Association,等人,Consensus developmentconference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes.Diabetes Care 27:596-601(2004).
Arnaiz-Cot JJ,等人,Allosteric modulation of alpha 7 nicotinicreceptors selectively depolarizes hippocampal interneurons,enhancing spontaneous GABAergic transmission.Eur J Neurosci.27:1097-1110(2008).
Astles PC,等人,Recent progress in the development of subtypeselective nicotinic acetylcholine receptor ligands.Curr Drug TargetsCNS Neurol Disord1:337-348(2002).
Avila MT,,等人,Effects of Nicotine on Leading Saccades duringSmooth Pursuit Eye Movements in Smokers and Nonsmokers withSchizophrenia.Neuropsychopharmacol 28:2184-2191(2003).
Banerjee,S.A.,等人,5'flanking sequences of the rat tyrosinehydroxylase gene target accurate tissue-specific,developmental,andtranssynaptic expression in transgenic mice.J Neurosci 12,(11):4460-7(2003).
Barnes TRE,等人,Pharmacological strategies for relapseprevention in schizophrenia.Psychiatry 6:351-356(2007).
Beckstead,R.M.,等人,Efferent connections of the substantianigra and ventral tegmental area in the rat.Brain Res 175,(2):191-217(1979).
Behrendt,RP,Dysregulation of thalamic sensory‘transmission’in schizophrenia:neurochemical vulnerability to hallucinations.JPsychopharmacol 20:356-72(2006).
Belluardo N,等人,Neurotrophic effects of central nicotinicreceptor activation.J Neural Transm Suppl 60:227-245(2000).
Bialowas,J.,等人,The relationship between catecholaminelevels in the hypothalamus and amygdala under influence of glucoseoverloading in hungry and sated rats.Pol J Pharmacol Pharm 31,(4):325-35(1979).
Bitner RS,等人Broad-spectrum efficacy across cognitivedomains by alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlateswith activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways.JNeurosci 27:10578-10587(2007).
Blumenthal EM,等人,Detection of Functional NicotinicReceptors Blocked by -Bungarotoxin on PC12 Cells andDependence of Their Expression on Post-Translational Events.JNeurosci17:6094-6104(1997).
Boess FG,等人,The novel alpha7 nicotinic acetylcholinereceptor agonist N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamide improves working andrecognition memory in rodents.J Pharmacol Exp Ther 321:716-725(2007).
Bogerts,B.,等人,A morphometric study of thedopamine-containing cell groups in the mesencephalon of normals,Parkinson patients,and schizophrenics.Biol Psychiatry 18,(9):951-69(1983).
Braff DL,等人,Sensorimotor gating and schizophrenia:humanand animal model studies.Arch Gen Psych 47:181-188(1990).
Broderick,P.A.,等人,I.Serotonin(5-HT)within dopaminereward circuits signals open-field behavior.II.Basis for 5-HT--DAinteraction in cocaine dysfunctional behavior.Neurosci BiobehavRev 21,(3):227-60(1997).
Bunney,E.B.,等人,Electrophysiological effects of cocaethylene,cocaine,and ethanol on dopaminergic neurons of the ventraltegmental area.J Pharmacol Exp Ther 297,(2):696-703(2001).
Cabib,S.,等人,Behavioral and mesocorticolimbic dopamineresponses to non aggressive social interactions depend on previoussocial experiences and on the opponent's sex.Behav Brain Res 112,(1-2),13-22(2000).
Canitano,R.,Clinical experience with Topiramate to counteractneuroleptic induced weight gain in 10 individuals with autisticspectrum disorders.Brain Dev 27:228-232(2005).
Carlsson,A.,Does dopamine play a role in schizophrenia?Psychol Med 7,(4):58397(1977).
Cheng Y,等人,Relationship between inhibition constant(Ki)and concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition(I50)of an enzymatic-reaction.Biochem Pharmacol 22:3099-3108(1973).
Corbett R,等人,Antipsychotic agents antagonizenon-competitive N-methyl-D-aspartate antagonist-induced behaviors.Psychopharmacol 120:67-74(1995).
Corso,T.D.,等人,Transfection of tyrosine kinase deleted FGFreceptor-1into rat brain substantia nigra reduces the number oftyrosine hydroxylase expressing neurons and decreases concentrationlevels of striatal dopamine.Brain Res Mol Brain Res 139,(2):361-6(2005).
Dalack GW,等人,Nicotine dependence in schizophrenia:clinicalphenomena and laboratory findings.Am J Psych 155:1490-1501(1998).
Dani JA,等人,Nicotinic acetylcholine receptors and nicotiniccholinergic mechanisms of the central nervous system.Annu RevPharmacol Txicol 47:699-729(2007).
Davies AR,等人,Characterisation of the binding of[3H]methyllycaconitine:a new radioligand for labelling alpha 7-typeneuronal nicotinic acetylcholine receptors.Neuropharmacol 38:679-690(1999).
Davis,K.L.,等人,Dopamine in schizophrenia:a review andreconceptualization.Am J Psychiatry 148,(11):1474-86(1991).
De Luca V,等人,Evidence of Association between Smoking andα7 Nicotinic Receptor Subunit Gene in Schizophrenia Patients.Neuropsychopharmacol 29:1522-1526(2004).
Dickinson JA,等人,Presynaptic alpha 7-and beta 2-containingnicotinic acetylcholine receptors modulate excitatory amino acidrelease from rat prefrontal cortex nerve terminals via distinct cellularmechanisms.Mol Pharmacol 74:348-359(2008).
Doherty,M.D.,等人,Ultrastructural localization of theserotonin 2A receptor in dopaminergic neurons in the ventraltegmental area.Brain Res 864,(2):176-85(2000).
Durany N,等人,Human post-mortem striatal alpha4beta2nicotinic acetylcholine receptor density in schizophrenia andParkinson's syndrome.Neurosci Lett 287:109-112(2000).
Ennaceur A,等人,A new one-trial test for neurobiologicalstudies of memory in rats.I.Behavioral data.Behav Brain Res 100:85-92(1988).
Fang,X.,等人,Control of CREB-binding protein signaling bynuclear fibroblast growth factor receptor-1:a novel mechanism ofgene regulation.J Biol Chem 280,(31):28451-62(2005).
Farde,L.;等人,Quantitative analysis of D2 dopamine receptorbinding in the living human brain by PET.Science 231:258-261(1986).
Freedman R,等人,The alpha7-nicotinic acetylcholine receptorand the pathology of hippocampal interneurons in schizophrenia.JChem Neuroanat 20:299-306(2000).
Freedman R,等人,Initial phase 2 trial of a nicotinic agonist inschizophrenia.Am J Psych 165:1040-1047(2008).
Gaughran,F.,等人,Hippocampal FGF-2 and FGFR1 mRNAexpression in major depression,schizophrenia and bipolar disorder.Brain Res Bulll 70,(3):221-7(2006).
Geyer MA,等人,Measurement of startle response,prepulseinhibition and habituation.Current Protocols Neurosci 8:7.1-7.15(1998).
Graham,KA,等人,Double-blind,placebo-controlledinvestigation of amantadine for weight loss in subjects who gainedweight with olanzapine.Am J Psychiatry 162:1744-1746(2005).
Hajós M,等人,The selective alpha7 nicotinic acetylcholinereceptor agonist PNU-282987[N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-chlorobenzamide hydrochloride]enhances GABAergic synapticactivity in brain slices and restores auditory gating deficits inanesthetized rats.J Pharmacol Exp Ther 312:1213-1222(2005).
Harris JG,等人,Effects of nicotine on cognitive deficits inschizophrenia.Neuropsychopharmacol 29:1378-1385(2004).
Harrison,P.J.,The neuropathology of schizophrenia.A criticalreview of the data and their interpretation.Brain 122(Pt 4):593-624(1999)
Hashimoto K,等人,α7 Nicotinic Receptor Agonists as PotentialTherapeutic Drugs for Schizophrenia.Curr Med Chem-CentralNervous System Agents 5:171-184(2005).
Hashimoto,R.,等人,Impact of the DISC1 Ser704Cyspolymorphism on risk for major depression,brain morphology andERK signaling.Hum Mol Genet 15,(20):3024-33(2006).
Henderson,DC,等人,Glucose metabolism in patients withschizophrenia treated with atypical antipsychotic agents.Arch GenPsychiaty 62:19-28(2005a).
Henderson,DC,等人,A double-blind,placebo-controlled trial ofsibutramine for olanzapine-associated weight gain.Am J Psychiatry162:954-962(2005b).
Hietala,J.等人,Depressive symptoms and presynapticdopamine function in neuroleptic-naive schizophrenia.SchizophrRes 35,(1):41-50(1999).
Hietala,J.,等人,Presynaptic dopamine function in striatum ofneuroleptic-naive schizophrenic patients.Lancet 346,(8983):1130-1(1995).
Holden C,Deconstructing Schizophrenia:Large-scale familystudies and new drug probes focus on cognitive deficits that may lie atthe heart of the disease.Science 299:333-335(2003).
Horbinski,C.,等人,Bone morphogenetic protein-7 stimulatesinitial dendritic growth in sympathetic neurons through anintracellular fibroblast growth factor signaling pathway.J Neurochem80,(1):54-63(2002).
Hu,Z.,等人,Differentiation of the midbrain dopaminergicpathways during mouse development.J Comp Neurol 476,(3):301-11(2004).
Hurst RS,等人,A novel positive allosteric modulator of thealpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor:in vitro and in vivocharacterization.J Neurosci 25:4396-4405(2005).
Ikemoto,K.,等人,Human midbrain dopamine neurons expressserotonin 2A receptor:an immunohistochemical demonstration.BrainRes 853,(2):377-80(2000).
Kasper,S.,等人,Dopamine- and serotonin-receptors inschizophrenia:results of imaging-studies and implications forpharmacotherapy in schizophrenia.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci249 Suppl4:83-9(1999).
Kitagawa H,等人,Safety,pharmacokinetics,and effects oncognitive function of multiple doses of GTS-21in healthy,malevolunteers.Neuropsychopharmacol 28:542-551(2003).
Klein,DJ,等人,A randomized,double-blind,placebo-controlledtrial of metformin treatment of weight gain associated with initiationof atypical antipsychotic therapy in children and adolescents.Am JPsychiatry 163:2072-2079(2006).
Klejbor,I.,等人,Fibroblast growth factor receptor signalingaffects development and function of dopamine neurons-inhibitionresults in a schizophrenia-like syndrome in transgenic mice.JNeurochem 97,(5):1243-58(2006).
Koller等人,Olanzapine-associated diabetes mellitus.Pharmacotherapy 22:841-852(2002).
Kwon JS,等人,Gamma frequency-range abnormalities toauditory stimulation in schizophrenia.Arch Gen Psych 56:1001-1005(1999).
Laruelle,M.,等人,Single photon emission computerizedtomography imaging of amphetamine-induced dopamine release indrug-free schizophrenic subjects.Proc Natl Acad Sci U S A 93,(17):9235-40(1996).
Lauder,J.M.,Neurotransmitters as growth regulatory signals:role of receptors and second messengers.Trends Neurosci 16,(6):233-40(1993).
Lena C,等人,Role of Ca2+ ions in nicotinic facilitation of GABArelease in mouse thalamus.J Neurosci 17:576-585(1997).
Leonard S,等人,Genetics of chromosome 15q13-q14 inschizophrenia.Biol.Psych 60:115-122(2006).
Leonard S,等人,Association of promoter variants in the alpha7nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory deficitfound in schizophrenia.Arch Gen Psych 59:1085-1096(2002).
Levin ED,等人,AR-R17779,and alpha7 nicotinic agonist,improves learning and memory in rats.Behav Pharmacol 10:675-680(1999).
Levin ED,等人,Nicotine-haloperidol interactions and cognitiveperformance in schizophrenics.Neuropsychopharmacol 15:429-436(1996).
Lippiello PM,等人,The binding of L-[3H]nicotine to a singleclass of high affinity sites in rat brain membranes.Mol Pharmacol 29:448-454(1986).
Liu Q,等人,Dissecting the signaling pathway ofnicotine-mediated neuroprotection in a mouse Alzheimer diseasemodel.FASEB J 21:61-73(2007).
Ludewig K,等人,Impaired sensorimotor gating in schizophreniawith deficit and with nondeficit syndrome.Swiss Med Wkly 132:159-165(2002).
Mansvelder HD,等人,Long-term potentiation of excitatoryinputs to brain reward areas by nicotine.Neuron 27:349-357(2000).
Martin L,等人,Alpha-7 nicotinic receptor agonists:potentialnew candidates for the treatment of schizophrenia.Psychopharmacol174:54-64(2004).
Meltzer,H.Y.,等人,Classification of typical and atypicalantipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1,D-2 and serotonin2pKi values.J Pharmacol Exp Ther 251,(1):238-46(1989).
Meyer-Lindenberg,A.,等人,Reduced prefrontal activitypredicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia.Nat Neurosci 5,(3):267-71(2002).
Millar,J.K.,等人,DISC1 and PDE4B are interacting geneticfactors in schizophrenia that regulate cAMP signaling.Science 310,(5751):1187-91(2005).
Moffett J,等人,Increased tyrosine phosphorylation and novelcis-acting element mediate activation of the fibroblast growth factor-2(FGF-2)gene by nicotinic acetylcholine receptor.New mechanism fortrans-synaptic regulation of cellular development and plasticity.BrainRes Mol Brain Res 55:293-305(1998).
Mudo G,等人,Nicotinic receptor agonists as neuroprotective/neurotrophic drugs.Prog Mol Mechanisms 114:135-147(2007b).
Mudo G,等人,Acute intermittent nicotine treatment inducesfibroblast growth factor-2 in the subventricular zone of the adult ratbrain and enhances neuronal precursor cell proliferation.Neurosci145:470-483(2007a).
Murphy PC,等人,Brain-stem modulation of the responseproperties of cells in the cat’s perigeniculate nucleus.Vis Neurosci 11:781-791(1994).
Newhouse PA,等人,Effects of nicotinic stimulation on cognitiveperformance.Curr Opin Pharmacol 4:36-46(2004).
Nilsson L.K.,等人,Subchronic treatment with kynurenine andprobenecid:effects on prepulse inhibition and firing of midbraindopamine neurons.J.Neural Trans.113,557-571,2006.
Ohtani,N.,等人,Dopamine modulates cell cycle in the lateralganglionic eminence.J Neurosci 23,(7):2840-50(2003).
O'Neill HC,等人,DMXB,an alpha7 nicotinic agonist,normalizes auditory gating in isolation-reared rats.Psychopharmacol169:332-339(2003).
Ovalle,S.,等人,Fibroblast growth factor-2 is selectivelymodulated in the rat brain by E-5842,a preferential sigma-1 receptorligand and putative atypical antipsychotic.Eur J Neurosci 13,(5):909-15(2001).
Papke RL,等人,Comparative pharmacology of rat and humanalpha7 nAChR conducted with net charge analysis.Br J Pharmacol137:49-61(2002).
Petronis,A.,The origin of schizophrenia:genetic thesis,epigenetic antithesis,and resolving synthesis.Biol Psychiatry 55,(10):965-70(2004);S A 93,(17):9235-40(1996).
Pichat P,等人,SSR180711,a novel selective alpha7 nicotinicreceptor partial agonist:(II)efficacy in experimental modelspredictive of activity against cognitive symptoms of schizophrenia.Neuropsychopharmacol 32:17-34(2007).
Quarta D,等人,Drug discrimination and neurochemical studiesin alpha7 null mutant mice:tests for the role of nicotinic alpha7receptors in dopamine release.Psychopharmacol Aug 30[Epubahead of print](2008).
Quik M,等人,Localization of nicotinic receptor subunit mRNAsin monkey brain by in situ hybridization.J Comp Neurol 425:58-69(2000).
Schimmel,J.J.,等人,4.5kb of the rat tyrosine hydroxylase 5'flanking sequence directs tissue specific expression duringdevelopment and contains consensus sites for multiple transcriptionfactors.Brain Res Mol Brain Res 74,(12):1-14(1999).
Schreiber R,等人,Effects of alpha 4/beta 2- and alpha 7-nicotineacetylcholine receptor agonists on prepulse inhibition of the acousticstartle response in rats and mice.Psychopharmacol 159:248-257(2002).
Sernyak,MJ,Association of diabetes mellitus with use of atypicalneuroleptics in the treatment of schizophrenia.Am J Psychiatry 159:561-566(2002).
Sharma,R.P.,Schizophrenia,epigenetics and ligand-activatednuclear receptors:a framework for chromatin therapeutics.SchizophrRes 72,(2-3):79-90(2005).
Sharp FR,et al,Psychosis:pathological activation of limbicthalamocortical circuits by psychomimetics and schizophrenia?Trends Neurosci 24:330-334(2001).
Simosky JK,等人,Clozapine improves deficient inhibitoryauditory processing in DBA/2 mice,via a nicotinic cholinergicmechanism.Psychopharmacol 165:386-396(2003).
Singhal SK,等人,Antipsychotic clozapine inhibits the functionof alpha7-nicotinic acetylcholine receptors.Neuropharmacol 52:387-394(2007).
Snyder,S.H.,The dopamine hypothesis of schizophrenia:focuson the dopamine receptor.Am J Psychiatry 133,(2):197-202(1976).
Stachowiak MK,等人,Integrative Nuclear Signaling in CellDevelopment-A Role for FGF Receptor-1.DNA Cell Biol 26:811-826(2007).
Stachowiak,E.K.,等人,cAMP-induced differentiation ofhuman neuronal progenitor cells is mediated by nuclear fibroblastgrowth factor receptor-1(FGFR1).J Neurochem 84,(6):1296-312(2003).
Stachowiak,M.K.,等人,Apparent sprouting of striatalserotonergic terminals after dopamine-depleting brain lesions inneonatal rats.Brain Res 291,(1):164-7(1984).
Stachowiak,M.K.,等人,Integrative Nuclear Signaling in CellDevelopment-A Role for FGF Receptor-1.DNA Cell Biol 26, (12):811-26(2007).
Stahl SM,Antipsychotic agents.In:Essential Pharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications.CambridgeUniversity Press,New York,pp 401-458(2002).
Swerdlow,N.R.,等人,Using an animal model of deficientsensorimotor gating to study the pathophysiology and new treatmentsof schizophrenia.Schizophr Bull 24,(2):285301(1998).
Swerdlow,N.R.,等人,Assessing the validity of an animal modelof deficient sensorimotor gating in schizophrenic patients.Arch GenPsychiatry 51,(2):139-54(1994).
Tietje KR,等人,Preclinical characterization of A-582941:anovel alpha7 neuronal nicotinic receptor agonist with broad spectrumcognition-enhancing properties.CNS Neurosci Ther 14:65-82(2008).
Timmermann DB,等人,An allosteric modulator of the alpha7nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancingproperties in vivo.J Pharmacol Exp Ther 323:294-307(2007).
Van Kampen M,等人,AR-R 17779 improves social recognitionin rats by activation of nicotinic alpha7 receptors.Psychopharmacol172:375-383(2004).
Waldo MC,等人,Auditory sensory gating,hippocampal volume,and catecholamine metabolism in schizophrenics and their siblings.Schizophrenia Res 12:93-106(1994).
Wong AH,等人,Schizophrenia:from phenomenology toneurobiology.Neurosci Biobehav Rev 27:269-306(2003).
Wong,A.H.,等人,Identification of candidate genes forpsychosis in rat models,and possible association betweenschizophrenia and the 14-3-3eta gene.Mol Psychiatry 8,(2):156-66(2003).
Yang,Y.K.,等人,Associated alterations of striatal dopamineD2/D3 receptor and transporter binding in drug-naive patients withschizophrenia:a dual-isotope SPECT study.Am J Psychiatry 161,(8):1496-8(2004).
Claims (24)
1.一种药物组合,其包含:
至少一种α7烟碱激动剂;和
至少一种抗精神病药,
其中该组合为精神病学病症提供协同治疗。
2.权利要求1的药物组合,其中所述精神病学病症是精神障碍。
3.权利要求1或2的药物组合,其中所述精神病学病症是精神分裂症。
4.权利要求1-3的药物组合,其中所述组合为下述的一种或多种提供协同治疗:注意力障碍、信息处理、记忆障碍、或执行功能的缺陷。
5.权利要求1-4的药物组合,其中同时、先后或分开地提供至少一种α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药。
6.权利要求1-5的药物组合,其中所述至少一种α7烟碱激动剂是式1的化合物:
式1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,
其中
m是1或2;
n是1或2;
p是1、2、3或4;
X是氧或-NR'-;
Y是氧或硫;
Z是-NR'-、共价键、或连接物A;
A是-CR'R″-、-CR'R″-CR'R″-、-CR'=CR'-或-C≡C-,
其中每个R'和R″各自是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、或芳基烷基,或R'和R″可以与它们连接的原子结合形成3-8元环,其可以含有其它杂原子;
当Z是共价键或A时,则X必须是氮;
Ar是任选地被取代的芳基;且
Cy是任选地被取代的5-或6-元杂芳族环,
其中每个Ar和Cy可以被一个或多个下述取代基取代:烷基、链烯基、杂环基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素、-OR'、-NR'R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R″、-NR'C(=O)R″、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R″)rC(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″C(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″SO2R'、-OC(=O)NR'R″、-NR'C(=O)OR″、-SO2R'、-SO2NR'R″或-NR'SO2R″,
其中每个R'和R″如上所定义,且
r是1-6的整数,
其中取代的芳基和取代的芳基烷基具有一个或多个:烷基、链烯基、杂环基、环烷基、芳基、芳基烷基、卤素、-OR'、-NR'R″、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CR'、-SR'、-N3、-C(=O)NR'R″、-NR'C(=O)R″、-C(=O)R'、-C(=O)OR'、-OC(=O)R'、-O(CR'R″)rC(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″C(=O)R'、-O(CR'R″)rNR″SO2R'、-OC(=O)NR'R″、-NR'C(=O)OR″、-SO2R'、-SO2NR'R″或-NR'SO2R″,
其中每个R'、R″和r如上所定义。
7.权利要求6的药物组合,其中
p是1,
Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,
每个X和Y是氧,且
Z是-NR'-。
8.权利要求6的药物组合,其中
p是1,
Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,
X和Z是-NR'-,且
Y是氧。
9.权利要求6的药物组合,其中
p是1,
Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,
X是-NR'-,
Y是氧,且
Z是共价键。
10.权利要求6的药物组合,其中
p是1,
Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,
X是-NR'-,
Y是氧,且
Z是A。
11.权利要求6的药物组合,其中所述式1的化合物是:
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-溴苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯并噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(1-萘基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯,
N-苯基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3,4-二氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-二甲氨基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2,4-二甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(1-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,4-二氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-二甲氨基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吡咯-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2,1-b]呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-联苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(1-萘基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3,4-二甲基噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-萘基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙-2-烯酰胺,或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.权利要求6的药物组合,其中所述式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的溶剂化物的盐。
13.权利要求12的药物组合,其中所述式1的化合物是(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸、磷酸、马来酸、或对甲苯磺酸盐或其溶剂化物。
14.权利要求1-13的药物组合,其中所述至少一种抗精神病药是常规的或非典型的抗精神病药。
15.权利要求1-13的药物组合,其中所述至少一种抗精神病药是常规的抗精神病药,其选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨或奋乃静或其代谢物、盐或溶剂化物。
16.权利要求1-13的药物组合,其中所述至少一种抗精神病药是非典型的抗精神病药,其选自氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺或阿塞那平、或其代谢物、盐或溶剂化物。
17.权利要求16的药物组合,其中所述至少一种抗精神病药是氯氮平或喹硫平、或其代谢物、盐或溶剂化物。
18.治疗或预防精神病学病症的方法,其包括施用根据权利要求1-14中任一项的药物组合。
19.根据权利要求1-14中任一项的药物组合在制备药物中的应用,所述药物用于治疗或预防精神病学病症。
20.用于治疗或预防精神病学病症的根据权利要求1-14中任一项的药物组合。
21.权利要求18、19或20的方法、应用或组合,其中所述精神病学病症是精神障碍。
22.权利要求18、19、20或21的方法、应用或组合,其中所述精神病学病症是精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、抗治疗的精神障碍、由一般的医学病症导致的精神障碍、或未另行规定的精神障碍。
23.权利要求18、19、20、21或22的方法、应用或组合,其中所述精神病学病症是精神分裂症。
24.用于治疗或预防精神病学病症的试剂盒,其包含一个包装,所述包装包含至少一种α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药的协同组合。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2828208P | 2008-02-13 | 2008-02-13 | |
US61/028,282 | 2008-02-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801102033A Division CN101977628A (zh) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103143023A true CN103143023A (zh) | 2013-06-12 |
Family
ID=40902222
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801102033A Pending CN101977628A (zh) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 |
CN2013100500436A Pending CN103143023A (zh) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801102033A Pending CN101977628A (zh) | 2008-02-13 | 2009-02-13 | α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110059947A1 (zh) |
EP (2) | EP2254598B1 (zh) |
JP (1) | JP2011511845A (zh) |
KR (1) | KR20100113163A (zh) |
CN (2) | CN101977628A (zh) |
AU (1) | AU2009214625A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0907570A2 (zh) |
CA (1) | CA2715268A1 (zh) |
CO (1) | CO6290706A2 (zh) |
CY (1) | CY1114492T1 (zh) |
DK (1) | DK2254598T3 (zh) |
EC (1) | ECSP10010471A (zh) |
ES (1) | ES2430622T3 (zh) |
HK (1) | HK1147954A1 (zh) |
HR (1) | HRP20130749T1 (zh) |
IL (1) | IL207389A0 (zh) |
MX (1) | MX2010008875A (zh) |
NZ (1) | NZ587312A (zh) |
PL (1) | PL2254598T3 (zh) |
PT (1) | PT2254598E (zh) |
RS (1) | RS52941B (zh) |
RU (1) | RU2481123C2 (zh) |
SG (1) | SG188144A1 (zh) |
SI (1) | SI2254598T1 (zh) |
WO (1) | WO2009102962A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201005999B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108727416A (zh) * | 2017-04-20 | 2018-11-02 | 北京大学 | 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
SA08290475B1 (ar) * | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
PE20131394A1 (es) | 2010-09-23 | 2014-01-11 | Abbvie Inc | Monohidrato de derivados de aza-adamantano |
BR112013018296A2 (pt) * | 2011-01-18 | 2016-11-16 | Targacept Inc | tratamento de disfunções cognitivas em esquizofrenia |
US9139576B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
CN104837820A (zh) * | 2012-10-02 | 2015-08-12 | 大日本住友制药株式会社 | 咪唑衍生物 |
BR112019012573A2 (pt) | 2016-12-20 | 2019-11-19 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno |
MX2019007391A (es) | 2016-12-20 | 2019-08-16 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina. |
ES2881783T3 (es) | 2017-06-26 | 2021-11-30 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona |
CN107469087A (zh) * | 2017-09-10 | 2017-12-15 | 孙永丽 | 用于治疗精神病的制剂 |
KR20210022656A (ko) | 2018-06-20 | 2021-03-03 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템 |
CN117480169A (zh) * | 2021-01-08 | 2024-01-30 | 艾福姆德尤股份有限公司 | 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物 |
DE102022114269A1 (de) | 2022-06-07 | 2023-12-07 | Rational Aktiengesellschaft | Gargerät mit einem Selbstreinigungssystem sowie ein Verfahren zum Ändern von Reinigungsparametern für das Gargerät |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5597919A (en) * | 1995-01-06 | 1997-01-28 | Dull; Gary M. | Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds |
US5712270A (en) | 1995-11-06 | 1998-01-27 | American Home Products Corporation | 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity |
US5616716A (en) * | 1996-01-06 | 1997-04-01 | Dull; Gary M. | (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds |
SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
US5663356A (en) * | 1996-04-23 | 1997-09-02 | Ruecroft; Graham | Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds |
AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
CA2333951C (en) | 1998-06-01 | 2012-02-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for treating neurodegenerative disorders |
US6953855B2 (en) * | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
SE9904176D0 (sv) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | New use |
KR100772854B1 (ko) * | 1999-12-10 | 2007-11-02 | 와이어쓰 | (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제의 배합물 |
ES2213703T5 (es) * | 2000-06-27 | 2011-11-02 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamatos derivados de arilalquilaminas. |
US6492386B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
AU2001282874A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
WO2002017358A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists) |
WO2002015662A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
EP1311505A2 (en) | 2000-08-21 | 2003-05-21 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands ) |
US6554086B1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-04-29 | Invacare Corporation | Obstacle traversing wheelchair |
PL362989A1 (en) | 2000-12-22 | 2004-11-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
US6894042B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-05-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
MXPA05005943A (es) * | 2002-12-06 | 2005-08-18 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Sales fumarato cristalinas de furo[2,3-c]piridinilcarboxamida sustituida con 1-azabiciclo[2.2.2]octilo y composiciones y preparaciones de las mismas. |
TW200502222A (en) * | 2003-04-02 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders |
WO2004099202A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Quinuclidines substituted bentodioxine carboxamides for the treatment of neurodegenerative diseases |
US7309699B2 (en) * | 2003-12-22 | 2007-12-18 | Abbott Laboratories | 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives |
MXPA06007213A (es) * | 2003-12-23 | 2006-08-18 | Pfizer Prod Inc | Combinacion terapeutica para la mejora de la cognicion y trastornos sicoticos. |
JP2008533142A (ja) * | 2005-03-18 | 2008-08-21 | アボット・ラボラトリーズ | α7ニューロンニコチン性受容体リガンドおよび抗精神病薬組成物 |
-
2009
- 2009-02-13 DK DK09709577.2T patent/DK2254598T3/da active
- 2009-02-13 PT PT97095772T patent/PT2254598E/pt unknown
- 2009-02-13 RU RU2010137787/15A patent/RU2481123C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-13 RS RS20130387A patent/RS52941B/en unknown
- 2009-02-13 NZ NZ587312A patent/NZ587312A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-02-13 BR BRPI0907570A patent/BRPI0907570A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-13 KR KR1020107020088A patent/KR20100113163A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-13 SI SI200930714T patent/SI2254598T1/sl unknown
- 2009-02-13 MX MX2010008875A patent/MX2010008875A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-13 US US12/867,073 patent/US20110059947A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-13 EP EP09709577.2A patent/EP2254598B1/en active Active
- 2009-02-13 CA CA2715268A patent/CA2715268A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-13 SG SG2013010327A patent/SG188144A1/en unknown
- 2009-02-13 PL PL09709577T patent/PL2254598T3/pl unknown
- 2009-02-13 ES ES09709577T patent/ES2430622T3/es active Active
- 2009-02-13 AU AU2009214625A patent/AU2009214625A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-13 CN CN2009801102033A patent/CN101977628A/zh active Pending
- 2009-02-13 EP EP13167089.5A patent/EP2633868A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-13 CN CN2013100500436A patent/CN103143023A/zh active Pending
- 2009-02-13 WO PCT/US2009/034062 patent/WO2009102962A2/en active Application Filing
- 2009-02-13 JP JP2010546920A patent/JP2011511845A/ja active Pending
-
2010
- 2010-08-03 IL IL207389A patent/IL207389A0/en unknown
- 2010-08-23 ZA ZA2010/05999A patent/ZA201005999B/en unknown
- 2010-09-09 EC EC2010010471A patent/ECSP10010471A/es unknown
- 2010-09-10 CO CO10112124A patent/CO6290706A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-03 HK HK11102160.7A patent/HK1147954A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-07 HR HRP20130749AT patent/HRP20130749T1/hr unknown
- 2013-10-10 CY CY20131100896T patent/CY1114492T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108727416A (zh) * | 2017-04-20 | 2018-11-02 | 北京大学 | 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途 |
CN108727416B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-09 | 北京大学 | 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201005999B (en) | 2011-05-25 |
CA2715268A1 (en) | 2009-08-20 |
ECSP10010471A (es) | 2010-10-30 |
EP2254598A2 (en) | 2010-12-01 |
HRP20130749T1 (en) | 2013-10-11 |
NZ587312A (en) | 2011-12-22 |
CN101977628A (zh) | 2011-02-16 |
KR20100113163A (ko) | 2010-10-20 |
BRPI0907570A2 (pt) | 2019-09-24 |
ES2430622T3 (es) | 2013-11-21 |
DK2254598T3 (da) | 2013-07-29 |
EP2633868A1 (en) | 2013-09-04 |
JP2011511845A (ja) | 2011-04-14 |
WO2009102962A2 (en) | 2009-08-20 |
US20110059947A1 (en) | 2011-03-10 |
WO2009102962A3 (en) | 2009-10-08 |
SI2254598T1 (sl) | 2013-10-30 |
PL2254598T3 (pl) | 2013-12-31 |
EP2254598B1 (en) | 2013-07-10 |
CO6290706A2 (es) | 2011-06-20 |
RU2481123C2 (ru) | 2013-05-10 |
PT2254598E (pt) | 2013-10-16 |
SG188144A1 (en) | 2013-03-28 |
AU2009214625A1 (en) | 2009-08-20 |
CY1114492T1 (el) | 2016-10-05 |
RS52941B (en) | 2014-02-28 |
RU2010137787A (ru) | 2012-03-20 |
HK1147954A1 (en) | 2011-08-26 |
IL207389A0 (en) | 2010-12-30 |
MX2010008875A (es) | 2010-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103143023A (zh) | α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合 | |
Cai et al. | Enhancing glycolysis attenuates Parkinson’s disease progression in models and clinical databases | |
Mirjana et al. | The serotonin 5-HT2A receptors antagonist M100907 prevents impairment in attentional performance by NMDA receptor blockade in the rat prefrontal cortex | |
Carli et al. | Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats | |
Ulloa | The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway | |
Hauser et al. | TC-5619: an alpha7 neuronal nicotinic receptor-selective agonist that demonstrates efficacy in animal models of the positive and negative symptoms and cognitive dysfunction of schizophrenia | |
US20100178277A1 (en) | Methods and compositions for stimulating cells | |
Weng et al. | Rett syndrome: from bed to bench | |
Dubois et al. | Chemotherapy-induced long-term alteration of executive functions and hippocampal cell proliferation: role of glucose as adjuvant | |
Homberg | Serotonergic modulation of conditioned fear | |
Garcia et al. | Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy | |
Kucinski et al. | α7 neuronal nicotinic receptor agonist (TC-7020) reverses increased striatal dopamine release during acoustic PPI testing in a transgenic mouse model of schizophrenia | |
Li et al. | Hypoactivity of the lateral habenula contributes to negative symptoms and cognitive dysfunction of schizophrenia in rats | |
Lippiello et al. | Nicotinic receptors as targets for therapeutic discovery | |
Wang et al. | Effects of thalamic hemorrhagic lesions on explicit and implicit learning during the acquisition and retrieval phases in an animal model of central post-stroke pain | |
Barrett et al. | Therapeutic approaches to cholinergic deficiency in Lewy body diseases | |
Uchiumi et al. | Serotonergic involvement in the amelioration of behavioral abnormalities in dopamine transporter knockout mice by nicotine | |
Coughlin et al. | Investigational therapeutics for the treatment of progressive supranuclear palsy | |
Castillo | Clinical Neurobiology of Sleep and Wakefulness | |
Hilal et al. | Epigenetic drugs and psychedelics as emerging therapies for alcohol use disorder: insights from preclinical studies | |
Sarwary | Comparison of cognitive decline medications of Alzheimer´ s disease: Efficacy and safety of Donepezil, Galantamine, Rivastigmine and Memantine | |
Acton | Issues in CNS Diseases and Disorders: 2011 Edition | |
Chapleau et al. | Rett syndrome: a model of genetic neurodevelopmental disorders | |
Chan et al. | Second International Workshop for Glycosylation Defects in Muscular Dystrophies, 11–12 November, 2010, Charlotte, USA | |
Uygun | Top-down and bottom-up control of drug-induced sleep and anaesthesia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130612 |