KR100772854B1

KR100772854B1 - (Ｓ)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7Ｈ-1,4-디옥시노[2,3-ｅ]인돌-8-온 및 항정신병 제제의 배합물

Info

Publication number: KR100772854B1
Application number: KR1020027007286A
Authority: KR
Inventors: 마르퀴스카렌러벨
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2007-11-02
Also published as: TWI222864B; BR0016168A; AR026756A1; HUP0203309A2; CA2396351C; CA2396351A1; NZ519381A; CZ20021880A3; AU1949001A; WO2001041750A3; EA200200656A1; EA005002B1; CN1230164C; CN1409633A; JP5557409B2; KR20030016207A; AU784211B2; PL355292A1; ZA200205484B; NO20022739L

Abstract

정신 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치료적 배합물, 상기 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 당해 질환의 치료 또는 예방 또는 억제에서 이들의 용도가 제공된다.

(S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온, 신경이완제, 항정신병제, 도파민 길항제, 도파민 효능제, 할로페리돌

Description

(Ｓ)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7Ｈ-1,4-디옥시노[2,3-ｅ]인돌-8-온 및 항정신병 제제의 배합물{Combinations of (S)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one and antipsychotic agents}

본 발명은 정신병 장애의 치료 또는 예방을 위한 도파민 D2/D3 수용체의 부분적 효능제인 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제의 치료적 배합물, 상기 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 정신병 장애의 치료 또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다.

정신병은 현실과의 접촉이 결여되거나 상실됨으로 특징지워지는 중증 정신 질환이다. 이들 질환은 양성 증상(정신착란, 환각 및 망상), 음성 증상(사회적 금단 및 무반응) 및 인지결손으로서 분류되는 다양한 증상으로 특징지워진다.

신경이완제 또는 항정신병제는 중추신경계 내 도파민성 신경전달을 차단하여, 정신분열증 및 다른 관련된 정신병 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 신경이완제는 정신분열증의 "양성" 증상을 치료하는데 널리 사용된다. 그러나, 다수의 이들 약물이 정신분열증의 "음성" 증상의 치료용으로 효과적인 것으로는 여겨지지 않고, 실제로 이들의 작용기전과 관련된 도파민성 차단으로 인하여, 이들 증상을 악화시킬 수 있다. 또한 주의산만성과 같은 정신분열증 및 작동기억 및 계획 능력과 같은 업무 기술과 관련된 인지결손은 도파민 수용체의 차단으로 인하여 부정적으로 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

추가로, 이들 신경이완제는 정좌불능증, 근긴장곤란증, 파킨슨병성 이상운동증 및 후유 이상운동증 등과 같은 중요한 부작용을 갖고, 이는 도파민성 신경전달을 차단하는 것에 의해서 야기된다.

Cogentin

과 같은 항콜린성 제제는 파킨슨병-유사 부작용을 감소시키는데 사용되었지만, 또한 정신적 및/또는 신체적 손상, 빈맥, 배뇨곤란 및 위장의 증상과 같은 부작용을 야기한다.

상대적으로 높은 약리내인성 활성을 갖는 몇몇 부분 도파민 효능제는 정신분열증의 음성 증상에 대한 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이런 양태에서, 몇몇 약리내인성 활성은 부작용을 최소화하면서, 음성 증상의 치료를 최대로 하는데 바람직한 것으로 가정되었다[참고문헌: Lindenmayer, J. P., Acta Psychiatrica Scand. 1995:91 (supp. 388): 15-19].

그러나, 약리내인성 활성이 증가함에 따라, 도파민 신경전달의 수준이 보다 높아지므로, 양성 증상은 덜 효과적으로 치료될 수 있다.

프리클라몰(preclamol), 프라미펙솔(pramipexole) 및 테르구라이드(terguride)와 같이 중간 내지 높은 약리내인성 활성을 갖는 부분적 도파민 효능제는 통상적 신경이완제의 부작용을 역전시키는데 유용한 것으로 발견되었다. 이들 보고서는 약리내인성 활성이 높을수록 운동 기능장애와 관련된 부작용을 경감시키는데 보다 큰 효과를 가져온다는 것을 나타낸다[참고문헌: Svensson, et al., Neuropharmacology, 32(10): 1037-1045(1993)].

신규한 배합 약물 치료법은 환자의 치료에 유용할 수 있다. 단독으로 사용되는 경우 당해 약물과 관련된 부작용은 최소화하면서 약물 둘다의 유용한 성질을 최대화하는 것이 크게 요망된다. 출원인은 정신병 장애의 치료용으로 유용한 치료적 배합물을 발견하였다.

도 1은 0.003 내지 3mg/kg의 투여량의 범위로 제제를 피하 투여하여 강경증에서 소비되는 초로서 측정된 바와 같이, 가장 큰 역전 시점인 약물 치료 후 60분에서의, 할로페리돌-유도된 강경증인 렛트에서 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 효과를 도식적으로 나타낸다. 데이타는 평균 ±SEM이다.

도 2는 0.003 내지 3mg/kg의 투여량의 범위로 제제를 피하 투여하여 강경증에서 소비되는 초로서 측정된 바와 같이, 랫트에서 강경증을 유발시키는 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 능력을 도식적으로 나타낸다. 데이타는 평균 ±SEM이다.

도 3은 마우스에서 d-암페타민으로 유도된 과다활동을 역전시키는 (S)-2-(벤 질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 효과를 도식적으로 나타낸다. 데이타를 0.0001 내지 1mg/kg의 범위의 8회 투여량으로 제제를 피하 투여하여 d-암페타민 단독으로 치료된 마우스에서 관찰되는 활성 수준(수평 활성 계수)의 퍼센트로서 표현한다. 데이타는 평균 ±SEM으로서 나타낸다.

본 발명에 따라 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 또는 약제학적 이의 염 및 하나 이상의 항정신병 제제를 포함하는 조성물이 제공된다.

D2 부분적 효능제인 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온은 미국 특허 제5,756,532호에 기재되어 있다. 본원에 사용된 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온은 달리 명시되지 않는 한, 약제학적 이의 염을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 염은 염화수소산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 또는 석신산염과 같은 산 부가 염을 포함한다.

용어 항정신병 제제 또는 신경이완제는 도파민 D2 수용체의 완전 길항제로서 작용하는 항정신병제를 포함하고, 정형적(typical) 및 비정형적(atypical) 항정신병제 둘다를 포함한다. 대표적인 항정신병 제제는 시판되고 있거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 다음을 포함하나 제한되지는 않는다:

클로르프로마진(chlorpromazine) 또는 2-클로로-N,N-디메틸-10H-페노티아진-10-프로판아민은 미국 특허 제2,645,640호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

메소리다진(mesoridazine) 또는 10-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-2-(메틸설피닐)-10H-페노티아진은 미국 특허 제3,084,161호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

티오리다진(thioridazine) 또는 10-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-2-(메틸티오)-10H-페노티아진은 문헌[참고: Collect. Czech. Chem. Commun., 1990, 55, 1586-1601]에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

플루페나진(fluphenazine) 또는 4-[3-[2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일]프로필]-1-피페라진에탄올은 영국 특허 제829,246호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

트리플루오페라진(trifluoperazine) 또는 10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필]-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진은 영국 특허 제813,861호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

페르페나진(perphenazine) 또는 4-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-1-일)프로필]-1-피페라진-에탄올은 미국 특허 제2,766,235호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

클로자핀(clozapine) 또는 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e]-[1,4]-디아제핀은 미국 특허 제3,539,573호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

할로페리돌(haloperidol) 또는 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온은 미국 특허 제3,438,991호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

록사핀(loxapine) 또는 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀은 미국 특허 제3,546,226호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

몰린돈(molindone) 또는 3-에틸-1,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5-(4-모르폴리닐메틸)-4H-인돌-4-온은 미국 특허 제3,491,093호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

티오틱센(thiothixene) 또는 N,N-디메틸-9-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필리덴-9H-티오크산텐-2-설판아미드는 미국 특허 제3,310,553호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

설피라이드(sulpiride) 또는 5-(아미노설포닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-메톡시벤즈아미드는 미국 특허 제3,342,826호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

아미설피라이드(amisulpiride) 또는 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리딘-일)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드는 미국 특허 제4,401,822호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

리스페리돈(risperidone) 또는 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일) 피페리디노]-에틸]-이미다졸리딘-2-온은 미국 특허 제4,804,663호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

세로퀼(seroquel) 또는 11-[4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f]-[1,4]티아제핀의 제조는 유럽 특허 제240228호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

올란자핀(olanzapine) 또는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀은 미국 특허 제5,229,382호에 기재되어 있고, 이는 전문으로 본원에 참고로 인용된다.

하나 이상의 항정신병 제제와 배합한 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온의 투여는 정신분열증, 정신분열정동장애증, 급성조증 및 정신증적 특성의 우울증과 같이 중추신경계 내에서 도파민성계의 변형된 신경전달 활성과 관련된 정신병 장애의 치료 또는 예방용으로 유용하면서, 단독으로 투여되는 경우의 정좌불능, 근긴장곤란증, 파킨슨병성 이상운동증 및 후유 이상운동증 등과 같은 상기의 항정신병 제제와 관련된 부작용을 제거하거나 최소화한다.

또한 본 발명은 정신병 장애로 고통받는 환자를 치료하기 위해서, 동시, 분리 또는 연속 투여용으로 배합된 제제로서, (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제를 포함하는 제품을 제공한다.

(S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인 돌-8-온 및 하나 이상의 항정신병제의 배합물은(이하 본원에서는 "배합물"로서 칭한다) 동일하거나 상이한 약제학적 제형으로 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 물론 연속적 투여의 시간조절은 배합의 이로운 효과를 유지해야 하고, 상기의 시간조절은 숙련된 진료의사에 의해 결정될 수 있다.

치료적으로 허용되는 배합량은 바람직하게는 항정신병 제제 단독 투여와 관련된 것보다 부작용을 거의 나타내지 않으면서, 임의의 정신병 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 억제, 예방 또는 경감시키는 양인 것으로 이해될 것이다. 배합에서 각각의 약물 투여량은 의사에 의해 결정되어야 하고, 특정 정신병 장애 뿐만 아니라, 환자의 신장, 연령 및 반응형에 달려있다. 투여량 지침은 본원에 제공된다. 배합에 있어서, 각각의 약물 배합에 대한 투여량 지침이 고려되었다.

일반적으로, (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온의 적절한 투여량은 1일당 약 0.5 내지 약 100mg의 범위이고, 보다 바람직하게는 1일당 약 1 내지 약 50mg이다.

항정신병 제제의 적절한 투여량은 제조자가 권장하는 범위 내가 될 것이다. 하기 지침이 본 발명의 몇몇 바람직한 항정신병제에 대해 제공된다:

클로르프로마진: 1일당 약 300 내지 약 800mg;

메소리다진: 1일당 약 100 내지 약 400mg;

티오리다진: 1일당 약 200 내지 약 600mg;

플루페나진: 1일당 약 2 내지 약 5mg;

트리플루오페라진: 1일당 약 6 내지 약 20mg;

페르페나진: 1일당 약 8 내지 약 40mg;

클로자핀: 1일당 약 300 내지 약 600mg;

할로페리돌: 1일당 약 1 내지 약 20mg;

록사핀: 1일당 약 60 내지 약 100mg;

몰린돈: 1일당 약 15 내지 약 225mg;

티오틱센: 1일당 약 20 내지 약 30mg;

리스페리돈: 1일당 약 4 내지 약 20mg;

세로퀼: 1일당 약 15 내지 약 750mg; 및

올란자핀: 1일당 약 10 내지 약 20mg;

배합물의 활성 성분이 가공되지 않은 화학 물질로서 투여될 수도 있지만, 약제학적 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 다른 치료적 제제와 함께 본 발명에 따르는 배합물을 포함한다. 담체는 제형 내에서 다른 성분과 양립할 수 있는 점에서 허용되어야 한다. 배합물의 각각의 성분이 분리되어 투여되는 경우, 이들은 일반적으로 각각 약제학적 제형으로서 제공된다.

(S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제의 배합은 단위 투여량 형태에서 약제학적 제형으로서 편리하게 제공될 수 있다. 간편한 단위 투여량 제형은 각각 0.1mg 내지 1g, 예를 들어, 5 내지 100mg의 양으로 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 통상적인 단위 투여량은, 예를 들어, (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 약 0.5 내지 약 100mg, 바람직하게는 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 약 1 내지 약 50mg을 함유할 수 있다.

약제학적 제형은 단일 포장, 일반적으로 발포제 팩 내에 치료의 전과정을 함유하는 "환자용 팩(patient packs)"으로서 제조될 수 있다. 환자용 팩은 제약자가 대량 공급으로부터 환자 공급 약제로 분할하는 종래의 처방과 비교하여, 환자가 보통 종래의 처방에는 없는, 환자용 팩 내에 함유된 패키지 설명서(package insert)에 항상 접근할 수 있다는 이점을 갖는다. 패키지 설명서의 포함은 의사 지시에 대한 환자 순응도를 향상시키는 것으로 나타났다.

본 발명의 정확한 사용을 환자에게 지시한 패키지 설명서가 포함된 단일 환자용 팩 또는 각각의 제형의 환자용 팩에 의한 본 발명의 배합물 투여는 본 발명의 바람직한 추가적 특징인 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 본 발명의 배합물의 하나 이상의 활성 성분과, 본 발명의 배합물의 사용에 대한 지시를 함유하는 정보 설명서를 포함하는 환자용 팩이 제공된다.

제형은 경구, 직장, 비내, 국소(경피, 협측 및 설하를 포함하는), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함하는) 투여용으로 적절한 것들을 포함한다. 제형은 조제 기술 분야에서 잘 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 문헌[참고: Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 기재된 것과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부 성분을 구성하는 담체와의 결합을 일으키는 단계를 포함한다. 이러한 부 성분은 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같이 기술 분야에서 통상적인 것들을 포함한다.

경구 투여용으로 적절한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐제와 같은 분리성 단위로서; 분말제 또는 과립제로서; 액제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 또한 활성 성분은 거환 또는 페이스트로서 존재하거나, 리포좀 내에 함유될 수 있다.

직장 투여용 제형은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.

비경구 투여용으로, 적절한 제형은 수성 및 비수성 멸균 주사제를 포함한다. 제형은 단위-투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어, 밀봉된 바이얼 및 앰풀에 제공될 수 있고, 사용에 앞서 멸균 액상 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다.

비내 흡입에 의한 투여용으로 적절한 제형은 계량된 투여량 압착된 에어로졸, 분무기 또는 취분기에 의해 생성될 수 있는 미세 분진 또는 연무제를 포함한다.

본 발명의 배합물의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의한 통상적인 방법으로 수득될 수 있다.

하기의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

하기의 실시예에서 보여지는 바와 같이, 할로페리돌 치료에 의해서 야기되는 부작용은 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온의 동시 치료에 의해서 영향을 받는다.

실시예 1

랫트에서 할로페리돌-유도된 강경증의 역전에 대한 테스트를 문헌[참고: Svensson et al., Neuropharmacology, 1993, 32: 1037-1045]의 방법을 변형시켜 수행하였다. 랫트(200-250g)를 군체실에서 실험실로 옮겼고, 거기에서 실험 기간 동안 수용했다. 0.25% Tween 80

에 용해된 할로페리돌을 3mg/kg의 투여량으로 모든 동물에게 복강내 투여하였다. 60분 후, 0.25% Tween 80

에 또한 용해된 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온을 6마리의 수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 랫트에게 투여량 수준당 4회 투여량 수준으로 피하 투여하였다. (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온으로 치료된 그룹과 동시에 평가된 대조군은 동일 용적(1ml/kg)으로 0.25% Tween 80

의 비히클(VEH) 주입액을 수용했다. 동물들을 나무로 된 직육면체(8×8×8cm) 상에 동물들의 앞발을 위치시켜 약물 투여 후 30분, 60분, 90분 및 120분에 강경증에 대해 평가하였다. 동물이 직육면체 상에 적어도 하나의 앞발로 유지하는 시간을 측정했다(최대 = 60초). 이후 바로잡기 반사를 테스트했고 진정된 피시험자를 폐기했다. 데이타를 하나의 반복된 측정치의 2-인자 변이 분석(two-factor analysis of variance)을 사용하여 분석하였다. 이어서 대조군 테스트로부터의 연속적인 최저 유의차(p〈0.05)를 할로페리돌-유도된 강경증을 역전시키기 위한 최소 유효량(MED)으로 측정했고, 개시 시간을 측정했다. 이후, 경향(trend) 테스트를, 투여량과 관련된 효과가 존재하는 시점(만일 있다면)이 언제인지를 측정하는데 사용하였다. 이 시점으로부터 역전의 가장 큰 정도(기록된 가장 낮은 강경증을 갖는)를 나타내는 시점을 ED₅₀(최대 반응에서 50% 감소를 가져오는 용량) 및 95% 신뢰 구간을 계산하는데 사용하였다. 이는 비선형 회기 분석 이후 역추정하여 수행되었다

도 1은 랫트에서 약물 치료 후 가장 큰 역전의 시점인 60분에 할로페리돌-유도된 강경증에 대한 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 효과를 도식적으로 나타낸다. 이 데이타는 평균 ±SEM이다. 강경증 위치에서 소비된 시간에 있어 투여량-의존적 감소가 관측되었다. 이들 결과로부터 0.3mg/kg의 MED와 0.08mg/kg의 ED₅₀이 계산되었다.

실시예 2

랫트에서 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온의 강경증을 유발시키는 잠재력에 대한 테스트를, 할로페리돌을 투여하지 않았다 는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행되었다.

도 2는 랫트에서 강경증을 유발하는 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 능력을 도식적으로 나타낸다. 데이타는 평균 ±SEM이다. 도에서 나타난 바와 같이, 투여 후 60분에 0.003 내지 3mg/kg의 피하내 투여량 범위에서, 랫트에서 상당한 강경증을 유발시키는 제제의 능력이 부족하다. 유사한 결과가 테스트된 다른 시점에서도 관찰되었다.

실시예 3

암페타민-유발된 과다활동을 길항시키는 능력을 문헌[참고: Riffee and Wilcox, Psychopharmacology, 1985, 85: 97-101]의 방법을 개작하여 테스트했다. 마우스(25-30g)를 군체실에서 실험실로 옮겼고, 거기에서 실험 기간 동안 수용했다. 동물을 테스트에 앞서 60분 동안 운동 시험실(공개 구역 8 × 8 in)에서 길들였다. 길들이기 기간 후, d-암페타민(2.5mg/kg 복강 내, 증류수에 용해됨)을 모든 동물에게 투여했다. 15분 후, 0.25% Tween 80

에 용해된 시험 화합물을 8마리의 마우스에게 투여량 수준당 8회 투여량 수준으로 피하 투여하였다. 약물-치료된 그룹과 동시에 평가된 대조군은 동일 용적(10ml/kg)으로 비히클을 수용했다. 시험 화합물의 투여 직후, 동물을 운동 활동실 내로 개별적으로 위치시켰다. 활동을 Omnitech Digiscan

(Columbus, Ohio) 적외선 모니터를 사용하여 광선으로 30분 동안 모니터하였다. 각각의 적외선 파열을 자동화 시스템에 의해서 계수했고, 10분 간격으로 합산했다. 테스트 기간의 개시 후 10분과 20분 사이에 수집된 수평 활성 계수를 원-웨이(one-way) 변이 분석 후 스튜던트-뉴만-쿨스(Student-Newman-Keuls)시험(p〈0.05)하여, 비히클-치료된 대조군 그룹에 비해 d-암페타민-유도된 과다활동을 길항시키는데 효과적인 투여량을 측정하였다. 평균 수평 활성 계수를 비선형 회기에 이은 역추정에 의해 분석하여, ED₅₀(활성에서 50% 감소시키는 용량) 및 95% 신뢰구간(CI)과 기울기 및 최소 활성 수준을 계산한다.

도 3은 마우스에서 d-암페타민으로 유발된 과다활동을 역전시키는 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(제제)의 효과를 도식적으로 나타낸다. 데이타는 d-암페타민 단독으로 치료된 마우스에서 관찰된 활성 수준의 퍼센트로서 나타나고, 평균 ±SEM으로 제시된다. 도에서 보여지는 바와 같이, d-암페타민 유도된 과다활동에서 투여량 의존성 감소가 관찰되었다. 이러한 결과로부터 0.002mg/kg의 ED₅₀이 계산되었다.

따라서, 본 발명의 조성물은 암페타민-유발된 과다활동으로 모델링된 바와 같은 정신분열증의 양성 증상을 치료하는 할로페리돌의 능력을 감소시키지 않으면서 강경증에 의해서 모델링된 바와 같은 할로페리돌로 유발된 부작용을 감소시킨다.

Claims

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유효량의 항정신병 제제와 배합된 유효량의 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온을 포함하는, 정신분열증, 정신분열정동장애증, 급성 조증, 정신증적 특성의 우울증, 정좌불능, 근긴장곤란증, 파킨슨병성 이상운동증, 후유 이상운동증 및 이의 조합으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 항정신병 제제가 비정형적(atypical) 항정신병제인 조성물.
제3항에 있어서, 항정신병 제제가 정형적(typical) 항정신병제인 조성물.
제3항에 있어서, 항정신병 제제가 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 플루페나진, 트리플루오페라진, 페르페나진, 클로자핀, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 티오틱센, 리스페리돈, 세로퀼 및 올란자핀으로부터 선택되는 조성물.
제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 투여용으로 적합화되는 조성물.
제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1일당 10 내지 1000mg의 양으로 항정신병제를 투여하도록 적합화되는 조성물.
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제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 정신분열증 치료용 조성물.
제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 정신분열정동장애 치료용 조성물.
제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 우울증 치료용 조성물.
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정신분열증, 정신분열정동장애증, 급성 조증, 정신증적 특성의 우울증, 정좌불능, 근긴장곤란증, 파킨슨병성 이상운동증, 후유 이상운동증 및 이의 조합으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한, 동시, 분리 또는 연속 투여용으로 배합된 제제로서 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제를 포함하는 제품.
제18항에 있어서, 항정신병 제제가 비정형적 항정신병제인 제품.
제18항에 있어서, 항정신병 제제가 정형적 항정신병제인 제품.
제18항에 있어서, 항정신병 제제가 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 플루페나진, 트리플루오페라진, 페르페나진, 클로자핀, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 티오틱센, 리스페리돈, 세로퀼 및 올란자핀으로부터 선택되는 제품.
제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 투여용으로 적합화되는 제품.
제18항에 있어서, 정신분열증 치료용 제품.
제18항에 있어서, 정신분열정동장애 치료용 제품.
제18항에 있어서, 우울증 치료용 제품.
정신분열증, 정신분열정동장애증, 급성 조증, 정신증적 특성의 우울증, 정좌불능, 근긴장곤란증, 파킨슨병성 이상운동증, 후유 이상운동증 및 이의 조합으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한, (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병 제제로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과, (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 및 항정신병제를 포함하는 배합물 중의 활성 성분 또는 활성 성분들의 사용에 대한 지시를 함유하는 정보 설명서를 포함하는 환자용 팩.
제3항에 있어서, 파킨슨병성 이상운동증 치료용 조성물.
제18항에 있어서, 파킨슨병성 이상운동증 치료용 제품.
제26항에 있어서, 파킨슨병성 이상운동증 치료용 환자용 팩.