CZ20021880A3

CZ20021880A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20021880A3
Application number: CZ20021880A
Authority: CZ
Inventors: Karen Lovell Marquis
Original assignee: Wyeth
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2002-08-14
Also published as: AU1949001A; WO2001041750A2; NZ519381A; TWI222864B; AU784211B2; CA2396351C; CN1409633A; KR20030016207A; AR026756A1; HUP0203309A2; CA2396351A1; IL149669A0; EA200200656A1; MXPA02005649A; EA005002B1; BR0016168A; NO20022739D0; PL355292A1; HUP0203309A3; HK1045942A1

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčebných kombinací (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-onu, částečného agonisty dopaminových D2/D3 receptorů a antipsychotického činidla k léčbě nebo profylaxi psychotických poruch, farmaceutických prostředků, které obsahují uvedené kombinace a jejich použití k léčbě nebo profylaxi psychotických poruch.

Dosavadní stav techniky

Psychózy jsou vážná duševní onemocnění, charakterizovaná defektním nebo chybějícím vztahem k realitě. Tyto poruchy jsou charakterizovány množstvím příznaků, které jsou klasifikovány jako pozitivní příznaky (zmatené uvažování, halucinace a přeludy), jako negativní příznaky (sociální nepřizpůsobivost a necitlivost) a nedostatky rozpoznávání.

Neuroleptika nebo antipsychotika mohou být použita k léčbě schizofrenie a jiných odpovídajících psychotických poruch blokováním dopaminergního nervového přenosu v centrálním nervovém systému. Neuroleptika jsou široce používána k léčbě pozitivních příznaků schizofrenie. Ovšem mnoho z těchto léků není považováno za účinné pro léčbu negativních příznaků schizofrenie a ve skutečnosti mohou tyto příznaky rozjitřit vzhledem ke spojení dopaminergní blokády s jejich mechanismem působení. Poruchy poznávání spojené se schizofrenií, jako je těkavost, a výkonných schopností, jako je pracovní paměť a schopnost plánovat, jsou zřejmě také záporně ovlivňovány blokádou dopaminových receptorů.

- 2 • · · · ·· ·· • · · ·

Kromě toho mají tato neuroleptika důležité vedlejší účinky jako je nepokoj, dystonie (porucha napětí), Parkinsonovská dyskinézie a pozdní dyskinézie a podobně, které jsou působeny blokádou dopaminergního nervového přenosu.

Ke snížení vedlejších účinků, podobných Parkinsonově chorobě, byla použita anticholinergní činidla jako Cogentin®, ovšem ta rovněž působí vedlejší účinky, jako jsou mentální a/nebo fyzické poškození, tachykardie, dysurie (obtíž při močení) a gastrointestinální příznaky.

Bylo prokázáno, že někteří částeční agonisté dopaminu s poměrně vysokou vnitřní aktivitou vykazují účinnost vůči negativním příznakům schizofrenie. Byla vypracována hypotéza, že v tomto ohledu je určitá vnitřní aktivita žádoucí k optimalizaci léčby negativních příznaků za minimalizování vedlejších účinků; J. P. Lindenmayer, Acta Psychiatrica Scand. 91, (Dopl. 388), 15-19, 1995.

Ovšem s rostoucí vnitřní aktivitou jsou hladiny dopaminového přenosu vyšší a pozitivní příznaky tedy mohou být léčeny méně účinně.

Bylo zjištěno, že částeční dopaminoví antagonisté, mající mírnou až vysokou vnitřní aktivitu, jako preclamol, pramipexol a tergurid byly účinné při zvrácení vedlejších účinků u tradičních neuroleptik. Tyto údaje ukazují, že vyšší vnitřní aktivita vede k větší účinnosti při zmírňování vedlejších účinků, týkajících se motorických dysfunkcí; Svensson se spoluautory, Neuropharmacology 32 (10), 1037 - 1045, 1993.

Pro léčbu pacientů mohou být vhodné nové kombinace lékových terapií. Je velice žádoucí optimalizovat přínosné vlastnosti obou léčiv za minimalizování vedlejších účinků, spojených s těmito léčivy, podávanými

- 3 samostatně. Autoři tohoto vynálezu nalezli vhodnou léčebnou kombinaci k léčbě psychotických poruch.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je schématickým znázorněním účinku (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu (činidla) na haloperidolem indukovanou katalepsii u potkanů albínů po 60 minutách od podání léku; jedná se o časový bod největšího zvratu, měřený v sekundách doby strávené v katalepsii (strnutí), v závislosti na dávce v rozpětí od 0,003 do 3 mg/kg činidla, podávaného podkožně.

Obr. 2 je schématickým znázorněním schopnosti (S)-2-(benzylamínomethy 1)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-onu (činidla) indukovat katalepsii u potkanů albínů, měřenou v sekundách doby, strávené v kataleptickém stavu, v závislosti na dávce v rozpětí od 0,003 do 3 mg/kg činidla, podávaného podkožně. Předkládané údaje jsou průměrné hodnoty ± střední chyba průměru.

Obr. 3 je schématickým znázorněním účinku (S)-2-(benzy lam i nomethy 1)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-onu (činidla) na zvrat d-amfetaminem indukované hyperaktivity u myší. Údaje jsou vyjádřeny jako procentní množství úrovně aktivity impulsů horizontálně projevované aktivity, pozorované u myší ovlivněných samotným d-amfetaminem pro 8 různých dávek činidla v rozmezí od 0,0001 do 1 mg/kg, podávaných podkožně. Předkládané údaje jsou průměrné hodnoty ± střední chyba průměru.

Podstata vynálezu

V tomto vynálezu je poskytnut prostředek, obsahující (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol ♦ · 9·· ·

- 4 -8-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a jedno nebo více z antipsychotických činidel.

(S) - 2 - (benzylaminomethyl) - 2,3,8,9-tetrahydro - 7H -1,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-on, D2 částečný agonista, je předložen v patentu US č. 5 756 532. (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on, jak je užíván zde, zahrnuje farmaceutické sole této látky, pokud není uvedeno jinak.

Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují kyselé adiční sole jako je chlorovodíková, fumarová, maleinová, citrónová nebo jantarová adiční o I sul.

Výraz antipsychotické činidlo nebo neuroleptické činidlo zahrnuje taková antipsychotika, která fungují jako celkový antagonista dopaminového D2 receptoru a zahrnují jak typická, tak i atypická antipsychotika. Antipsychotické činidla jsou představována komerčně dostupnými nebo odborníkovi v oboru známými antipsychotickými činidly a zahrnují, nikoliv však výlučně:

chlorpromazin, neboli 2-chlor-N,N-dimethyl-1 OH-fenothiazin-10-propan-amin, popsaný v patentu US č. 2 645 640, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

mesoridazin, neboli 10-(2-(1 -methyl-2-pi peri diny l)ethyl]-2-(methylsulfinyl)-1 OH-fenothiazin, popsaný v patentu US č. 3 084 161, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

thioridazin, neboli 10-(2-( 1 -methyl-2-pi peri d inyl)ethylj-2-(m ethyl th i o)-1 OH-fenothiazin, popsaný v Collect. Czech. Chem. Commun, 55, 1586-1601, 1990, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz; flufenazin, neboli 4-[3-[2-(trifluormethyl)-10H-fenothiazin-10-yI]propyI]-1-piperazinethanol, popsaný v patentu GB 829 246, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

- 5 ·♦· i · · • · · • · · • · · · • · · · trifluoperazin, neboli 10-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-propyl]-2-(trifluormethyl)-1 OH-fenothiazin, popsaný v patentu GB 813 861, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

perphenazin, neboli 4-[3-(2-chlor-10H-fenothiazin-1-yl)propyl]-1-piperazinethanol, popsaný v patentu US č. 2 762 235, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

clozapin, neboli 8-chlor-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo[b,ej[1,4]-diazepin, popsaný v patentu US č. 3 539 573, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

haloperidol, neboli 4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1 -piperidinyl]-1 -(4-fluorfenyl)-1-butanon, popsaný v patentu US č. 3 438 991, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

loxapin, neboli 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f,]-[1,4]oxazepin, popsaný v patentu US č. 3 546 226, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

molindon, neboli 3-ethy 1-1,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-(4-morfolinylmethyl)-4H-indol-4-on, popsaný v patentu US č. 3 491 093, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

thiothixen, neboli N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-propyliden-9H-thioxanthen-2-sulfanamid, popsaný v patentu US č. 3 310 553, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

sulpirid, neboli 5-(aminosulfonyl)-N-[(1 -ethyl-2-pyrolidinyl)-methyl]-2methoxybenzamid, popsaný v patentu US č. 3 342 826, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

amisulpirid, neboli 4-amino-N-[(1 -ethyl-2-pyrrolidin-yl)-methyl]-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzamid, popsaný v patentu US č. 4 401 822, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

risperidon, neboli 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidino] ethylj-imidazolidin-2-on, popsaný v patentu US č. 4 804 663, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz;

- 6 1 ·· ···· * ♦ I • · · · · ·· ·· * · 4 seroquel, neboli 11 -[4-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-1 -piperazinylj-dibenzo[b,f,]-[1, 4]th i azepi n, jehož výroba je popsána v EP 240 228, který je zde ve své úplnosti začleněn jako odkaz;

olanzapin, neboli 2-methyl-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)~10H-thieno[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin, popsaný v patentu US č. 5 229 382, který je zde začleněn ve své úplnosti jako odkaz.

Podávání (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4dioxin[2,3-e]indol-8-onu v kombinaci s jedním nebo více z antipsychotických činidel je vhodné pro léčbu nebo prevenci psychotických poruch spojených se změněnou aktivitou nervového přenosu dopaminergního systému v centrálním nervovém systému, jako je schizofrenie, schizoafektivní porucha, akutní mánie a deprese s psychotickými rysy, za eliminace nebo minimalizování určitých vedlejších účinků, spojených s uvedenými antipsychotiky v případě, že jsou podávány samotné, jako je nepokoj, dystonie, Parkinsonovská dyskinézie, pozdní dyskinézie a podobně.

Tento vynález také poskytuje výrobek, obsahující (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-on a antipsychotické činidlo, jako kombinovaný přípravek pro souběžné, oddělené nebo následné (postupné) podávání k léčbě pacienta, trpícího psychotickou poruchou.

Kombinace (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4dioxin[2,3-e]indol-8-onu a jednoho či více z antipsychotik, které jsou jde dále uváděny jako kombinace, mohou být podávány souběžně, ve stejném nebo odlišném farmaceutickém prostředku, nebo následně. Načasování následného podávání by samozřejmě mělo zachovat výhodné účinky kombinace a zmíněné načasování může být stanoveno zkušeným praktikem.

- 7 • · · • 9 99 9 9

Terapeuticky přijatelným množstvím kombinace se bude rozumět takové množství, které léčí, inhibuje, nebo zlepšuje jeden či více z příznaků psychotické poruchy, která má být léčena, nebo mu předchází, s výhodou s menším množstvím vedlejších účinků, než jsou ty, spojené s podáváním antipsychotického činidla samotného. Dávkování každého z léků v kombinaci musí být stanoveno lékařem a bude závislé na specifické psychotické poruše, stejně jako na hmotnosti, věku a citlivosti (typu odpovědi) pacienta. Hranice dávkování jsou zde uvedeny. Pro kombinaci by měly být hranice dávkování každého z léků v kombinaci uváženy.

Obecně jsou vhodné dávky (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu v rozmezí přibližně od 0,5 mg za den do přibližně 100 mg za den a lépe přibližně od 1 do přibližně 50 mg za den.

Vhodná dávka antipsychotického činidla bude v rozmezí doporučeném výrobcem. Následující hranice jsou poskytnuty pro některá z upřednostňovaných antipsychotik, uváděných v předkládaném vynálezu.

chlorpromazin: od přibližně 300 do přibližně 800 mg/den; mesoridazin: od přibližně 100 do přibližně 400 mg/den; thioridazin: od přibližně 200 do přibližně 600 mg/den; fluphenazin: od přibližně 2 do přibližně 5 mg/den; trifluoperazin: od přibližně 6 do přibližně 20 mg/den; clozapin: od přibližně 300 do přibližně 600 mg/den; haloperidol: od přibližně 1 do přibližně 20 mg/den; loxapin: od přibližně 60 do přibližně 100 mg/den; molindon: od přibližně 15 do přibližně 225 mg/den; thiothixen: od přibližně 20 do přibližně 30 mg/den; risperidon: od přibližně 4 do přibližně 20 mg/den;

! i

- 8 seroquel: od přibližně 15 do přibližně 750 mg/den; a olanzapin: od přibližně 10 do přibližně 20 mg/den.

I když je možné, aby aktivní přísady kombinace byly podávány jako surové chemikálie, přednost se dává tomu, předkládat je jako farmaceutický prostředek. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci podle vynálezu spolu s jedním nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek a podle volby i jiných terapeutických činidel. Nosiče musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními přísadami ve směsi. Pokud jsou jednotlivé složky kombinace podávány odděleně, jsou obecně každá předkládána jako farmaceutický prostředek.

Kombinace (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4dioxin[2,3-e]indol-8-onu a antipsychotického činidla může být výhodně předkládána jako farmaceutický prostředek v jediné dávkovači formě. Výhodný prostředek v jediné dávkovači formě obsahuje aktivní přísady v množství od 0,1 mg do 1 g každé, například od 5 mg do 100 mg. Typické jednotky dávkování mohou například obsahovat přibližně 0,5 mg až přibližně 100 mg (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4dioxin[2,3-e]indol-8-onu a s výhodou přibližně 1 mg až přibližně 50 mg (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-onu.

Farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny ve formě zákaznického balení, obsahujícího celý průběh léčby v jednom balení, obvykle blistrovém balení. Zákaznické balení má oproti běžné receptuře, kdy lékárník odděluje zásobu léčiva pro pacienta z většího balení, tu výhodu, že pacient má vždy při ruce příbalový leták obsažený v zákaznickém balení, který obvykle v tradičních recepturách chybí. Bylo prokázáno, že začlenění příbalového letáku zlepšuje dodržování lékařových instrukcí pacientem.

- 9 Bude zřejmé, že podávání kombinace podle vynálezu prostřednictvím jediného zákaznického balení, nebo zákaznických balení každého prostředku, s příbalovým letákem, obracejícím se na pacienta pro správné používání vynálezu, je žádoucím přídavným rysem tohoto vynálezu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je zde poskytnuto zákaznické balení, obsahující alespoň jednu aktivní přísadu kombinace podle vynálezu a informační leták, obsahující pokyny pro používání kombinace podle vynálezu.

Prostředky zahrnují takové prostředky, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, místní podání (včetně transdermálního, lícního a sublingválního podání), vaginální nebo parenterální podání (včetně subkutáního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního podání). Prostředky mohou být vyrobeny kterýmikoliv způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie, například za použití způsobů jako jsou ty, popsané Gennarem a spoluautory v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Takové způsoby zahrnují krok uvedení aktivní složky do spojení s nosičem, který vytváří jednu nebo více průvodních přísad. Takové průvodní přísady zahrnují ty, které jsou v oboru běžné, jako jsou plniva, pojivá, ředidla, rozvolňovadla, maziva (lubrikanty), barviva, ochucovací činidla a zvlhčující činidla.

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být předkládány jako oddělené jednotky, jako jsou pilule, tablety nebo tobolky, obsahující každá předem stanovené množství aktivní přísady; jako prášku nebo granulí; jako roztoku nebo suspenze. Aktivní přísada může být také přítomna jako bolus (velká tableta) nebo pasta, nebo může být obsažena v lipozomech.

- 10 ··

Τ · · ·· ·« • » * · • · ·

Z ι • ·♦*

Prostředky pro rektální podávání mohou být podávány jako čípky nebo klysma.

Vhodné prostředky pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekce. Prostředky mohou být předkládány v jednodávkových nebo vícedávkových zásobnících, například v uzavřených lahvičkách nebo ampulích a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu (vymražené), vyžadujícím před použitím pouze přidání sterilního tekutého nosiče, například vody.

Prostředky vhodné pro inhalační podávání nosem zahrnují jemné prášky nebo mlhový opar, které mohou být generovány prostřednictvím tlakových aerosolů o odměřené dávce nebo rozprašovačů či insuflátorů.

Sloučeniny pro kombinaci podle předkládaného vynálezu mohou být získány běžným způsobem pomocí postupů známých v oboru.

Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro dokreslení a žádným způsobem nemají omezovat rozsah předkládaného vynálezu.

Jak je ukázáno v následujících příkladech, vedlejší účinky vyvolané léčbou haloperidolem jsou ovlivněny následnou léčbou pomocí (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4- dioxin[2,3-e]indol8-onu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Testy zvrácení haloperidolem indukované katalepsie u potkanů albínů byly prováděny podle modifikace metod Svenssona a spoluautorů, popsaných v Neuropharmacology 32, 1037-1045, 1993.

- 11 ·· ·· • « 1 » · I • *

Potkani albíni (o hmotnosti 200 až 250 g) byli přeneseni z chovné místnosti do pokusné místnosti a zde byli ponecháni po celou dobu trvání pokusu. Haloperidol, rozpuštěný v 0,25% Tween 80® (polyoxyethylensorbitanmonooleátu), byl podáván intraperitoneálně (do břišní dutiny) všem zvířatům v dávce 3 mg/kg. O 60 minut později byl subkutáně (podkožně) podán (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on, rovněž rozpuštěný v 0,25% Tween 80®, a to ve čtyřech úrovních dávkování, přičemž jednu úroveň dávkování obdrželo vždy 6 potkaních samců kmene Sprague-Dawley. Kontrolní skupina, hodnocená souběžně se skupinami, kterým byl podáván (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-on, dostávala injekce vehikula (VEH), 0,25% Tween 80® ve stejných objemech (1ml/kg). Zvířata byla hodnocena vzhledem ke katalepsii v době 30, 60, 90 a 120 minut po podání léku tak, že přední tlapky zvířete byly umístěny na dřevěnou krychli (8x8x8 cm). Měřena byla doba, po kterou zvířata zůstala s alespoň jednou z předních tlapek na krychli (maximum = 60 sekund). Poté byl testován vzpřimovací reflex a ten byl použit k vyřazení sedativně ovlivněných zvířat. Získané údaje byly analyzovány za použití dvoufaktorové variační analýzy s jedním opakovaným měřením. Následná nejmenší závažná odchylka kontrolního testu (p<0.05) byla použita ke stanovení minimální účinné dávky (MED) pro zvrácení haloperidolem indukované katalepsie a pro určení doby jejího trvání. Následně byl použit test směřování (trend test) pro stanovení, ve kterých časových okamžicích (pokud v některých) existoval dávkově závislý účinek. Z těchto časových bodů byly body, ukazující nejvyšší stupeň zvrácení (mající nejnižší hodnocení katalepsie), použity k výpočtu ED₅₀ (dávky poskytující 50% snížení maximální odpovědi) a 95% intervalu spolehlivosti. To bylo provedeno za použití nelineární regresní analýzy s následnou inverzní prognózou.

Obr. 1 je schématickým znázorněním účinku (S)-2-(benzylaminomethy 1)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e] indol 9 ♦

- 12 : i ·· · · » *4* ♦4 ·· • « · • · • ♦ • · ♦ * · · · 4

-8-onu (činidla) na haloperidolem indukovanou katalepsii u potkanů albínů 60 minut po podání léku v časovém bodě největšího zvratu. Údaje jsou vyjádřeny jako průměrné hodnoty ± SEM (střední chyba průměru). Jak je z obrázku zřejmé, bylo pozorováno dávkově závislé snížení doby, strávené v kataleptické poloze. Z těchto výsledků byly vypočítány MED = 0,3 mg/kg a ED₅₀ = 0,08 mg/kg.

Příklad 2

Testy kataleptického potenciálu (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu u potkanů albínů byly prováděny způsobem, který je podobný způsobu popsanému v příkladu 1, s tou výhradou, že nebyl podáván haloperidol.

Obr. 2 je schématickým znázorněním schopnosti (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e] indol -8-onu (činidla) indukovat u potkanů albínů katalepsii. Údaje jsou vyjádřeny jako průměrné hodnoty ± SEM. Jak je z obrázku zřejmé, při dávkovém rozmezí od 0,003 mg do 3 mg/kg této látky podávané subkutánně byl pozorován nedostatek schopnosti činidla indukovat významnou katalepsii u potkanů albínů 60 minut po obdržení dávky. Podobné výsledky byly získány i v ostatních testovaných časových intervalech.

Příklad 3

Schopnost antagonizovat amfetaminem indukovanou hyperlokomoci byla testována podle upravené verze metod Riffeeho a Wilcoxe, Psychopharmacology 85, 97-101, 1985. Myši (o hmotnosti 25-30 g) byly přeneseny z chovné místnosti do pokusné místnosti a zde byly ponechány v průběhu celého pokusu. Zvířata byla přivyknuta lokomočním testovacím komůrkám (otevřená plocha 20,3 x 20,3 cm) * 9

ι· ♦♦ ··

F · » · · « · · ♦ · · t 9 ♦ « · ·

9· 9 99 9 během 60 minut před testováním. Následně po období přivyknutí byl všem zvířatům podán d-amfetamin (2,5 mg/kg intraperitoneálně, rozpuštěný v destilované vodě). O 15 minut později byly subkutánně podány testované sloučeniny, rozpuštěné v 0,25% Tween 80® v 8 úrovních dávkování, přičemž jednu úroveň dávkování obdrželo vždy 8 myší. Kontrolní skupiny, hodnocené souběžně s léčenými skupinami, obdržely ve stejných objemech (10 ml/kg) vehikulum. Bezprostředně po podání testované sloučeniny byla zvířata jednotlivě umístěna do komůrek pro hodnocení lokomoční aktivity. Aktivita byla sledována 30 minut se světly za použití infračervených monitorů Omnitech Digiscan® (Columbus, Ohio). Každé přerušení infračerveného paprsku bylo započítáno automatickým systémem a totalizováno v 10 minutových intervalech. Impulzy horizontální aktivity, shromážděné mezi 10. a 20. minutou od začátku testovacího období, byly podrobeny jednosměrné variační analýze a následně Studentově-Newmanově-Keulsově testu (p<0,05) pro stanovení dávek, které byly účinné při antagonizování d-amfetaminem indukované hyperlokomoce vzhledem ke kontrolní skupině, jíž bylo podáváno pouze vehikulum. Průměrné impulzy horizontální aktivity byly analyzovány nelineární regresí s následnou inverzní prognózou k vypočítání ED₅₀ (dávky, vyvolávající 50% snížení aktivity) a intervalů 95% spolehlivosti (Cl), stejně jako sklonu a úrovně nejmenší aktivity.

Obr. 3 je schématickým znázorněním účinku (S)-2-(benzylaminomethy 1)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol -8-onu (činidla) na zvrat d-amfetaminem indukované hyperaktivity u myší. Údaje jsou vyjádřeny jako procentní množství úrovně aktivity, pozorované u myší, ovlivněných samotným d-amfetaminem a jsou předkládány jako průměrné hodnoty ± SEM. Jak je z obrázku zřejmé, bylo pozorováno dávkově závislé snížení d-amfetaminem indukované hyperaktivity. Z těchto výsledků lze vypočítat ED₅₀ v hodnotě 0,002 mg/kg.

·*♦· ·« ♦ ♦ • »

Prostředky podle předkládaného vynálezu tedy snižují vedlejší účinky indukované haloperidolem, jak bylo modelováno pomocí katalepsie, přičemž nenarušují schopnost haloperidolu léčit pozitivní příznaky schizofrenie, jak bylo modelováno pomocí amfetaminem indukované hyperaktivity.

Claims

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin [2,3-e]indol -8-on a antipsychotické činidlo.

2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin [2,3-e]indol-8-on, antipsychotické činidlo a jeden nebo více z farmaceutických nosičů.

3. Farmaceutický prostředek pro léčení pacientů, trpících psychotickou poruchou, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro7H-1,4-dioxin-[2,3-e]indol-8-onu, v kombinaci s účinným množstvím antipsychotického činidla.

4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující setím, že antipsychotickým činidlem je atypické antipsychotikum.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že antipsychotickým činidlem je typické antipsychotikum.

6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že antipsychotické činidlo je zvoleno z chlorpromazinu, mesoridazinu, thioridazinu, fluphenazinu, trifluoperazinu, perfenazinu, clozapinu, haloperidolu, loxapinu, molindonu, thiothixenu, risperidonu, seroquelu a olanzapinu.

- 16 ♦ ♦ *9-9 9

9 9 9

9 9 9*9

9· 9

9 9 9

9 9- 9 99

9 9 9

9 9 9 ·'* ··♦»

7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že prostředek je upraven pro orální podávání.

8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že prostředek je upraven pro podávání antipsychotika v množství přibližně od 10 mg do 1 000 mg/den.

9. Způsob léčby pacienta trpícího psychotickou poruchou, vyznačující se t í m, že se účinné množství (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin-[2,3-e]-indol-8-onu, v kombinaci s účinným množstvím antipsychotického činidla, podává uvedenému pacientovi.

10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako antipsychotické činidlo používá atypické antipsychotikum.

11. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako antipsychotické činidlo používá typické antipsychotikum.

chlorpromazinu, trifluoperazinu,

12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že antipsychotické činidlo se zvolí ze skupiny, sestávající z mesoridazinu, thioridazinu, fluphenazinu, perfenazinu, clozapinu, haloperidolu, loxapinu, molindonu, thiothixenu, risperidonu, seroquelu a olanzapinu.

13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučeniny se podávají orální cestou.

14. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že pacient trpí schizofrenií.

- 17 • ♦X *· ♦ · * * · · ♦ * · » «♦ ·« ·* XX * ♦ • χ· • · ♦ » · ·

X ·♦« ·« • · » * · ·

X ·«··

15. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že pacient trpí schizoafektivní poruchou.

16. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že pacient trpí depresí.

17. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že antipsychotikum se podává v množství přibližně od 10 mg do 1 000 mg/den.

18. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin-[2,3-e]-in dol-8-on a antipsychotické činidlo jako kombinovaný prostředek pro souběžné, oddělené nebo následné podávání k léčbě pacienta, trpícího psychotickou poruchou.

19. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že antipsychotické činidlo je atypické antipsychotikum.

20. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že antipsychotické činidlo je typické antipsychotikum.

21. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že antipsychotické činidlo je zvoleno z chlorpromazinu, mesoridazinu, thioridazinu, fluphenazinu, trifluoperazinu, perfenazinu, clozapinu, haloperidolu, loxapinu, molindonu, thiothixenu, risperidonu, seroquelu a olanzapinu.

22. Výrobek podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, v y z n a č u j ίο í se t í m, že je upraven pro orální podávání.

• ·-♦ · ♦ ♦

23. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že je určen pro léčbu schizofrenie.

24. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že je určen pro léčbu schizoafektivní poruchy.

25. Výrobek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že je určen pro léčbu deprese.

26. Zákaznické balení, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu aktivní přísadu, zvolenou z (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin-[2,3-e]-in dol-8-onu a antipsychotického činidla a dále obsahuje informační leták, který obsahuje pokyny pro použití aktivního činidla nebo aktivních činidel v kombinaci zahrnující (S)-2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin-[2,3-e]idoI-8-on a antipsychotikum.

Obr. 1