JP5557409B2 - （ｓ）−２−（ベンジルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３）ｅインドール−８−オンと神経遮断薬との組合せ - Google Patents
（ｓ）−２−（ベンジルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３）ｅインドール−８−オンと神経遮断薬との組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP5557409B2 JP5557409B2 JP2001543095A JP2001543095A JP5557409B2 JP 5557409 B2 JP5557409 B2 JP 5557409B2 JP 2001543095 A JP2001543095 A JP 2001543095A JP 2001543095 A JP2001543095 A JP 2001543095A JP 5557409 B2 JP5557409 B2 JP 5557409B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antipsychotic
- composition
- tetrahydro
- benzylaminomethyl
- dioxino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 benzylaminomethyl Chemical group 0.000 title claims description 15
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 17
- DYJIKHYBKVODAC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(benzylamino)methyl]-2,3,7,9-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C([C@H]1COC=2C=CC3=C(C=2O1)CC(N3)=O)NCC1=CC=CC=C1 DYJIKHYBKVODAC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 13
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical group C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N Morindone Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC=C3C(=O)C2=C1O BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 claims description 4
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 4
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 14
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OARVASKAQZMJHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCN1CCNC1=O OARVASKAQZMJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSNFXAICLXZMA-CYBMUJFWSA-N 3-[(3s)-1-propylpiperidin-3-yl]phenol Chemical compound C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 HTSNFXAICLXZMA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DLZPMYRUTWKXOS-AWEZNQCLSA-N N-benzyl-1-[(2S)-3,7,8,9-tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methanamine Chemical compound C1CNC2=C1C3=C(C=C2)OC[C@@H](O3)CNCC4=CC=CC=C4 DLZPMYRUTWKXOS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- BYYPZLZUDUJJTA-UHFFFAOYSA-N [1,4]dioxino[2,3-e]indol-8-one Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC1=NC(=O)C=C21 BYYPZLZUDUJJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N benzatropine mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[NH+]2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940097480 cogentin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N cr gas Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229950001815 preclamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（技術分野）
本発明は、精神障害の治療または予防のためのドパミンＤ２/Ｄ３受容体の部分作動薬である(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬との治療的組合せ、該組合せを含有する医薬組成物、および精神障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
本発明は、精神障害の治療または予防のためのドパミンＤ２/Ｄ３受容体の部分作動薬である(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬との治療的組合せ、該組合せを含有する医薬組成物、および精神障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
（背景技術）
精神病は、現実との接触が不完全であるか、または喪失することにより特徴付けられる重大な心の病気である。これらの障害は、陽性症状(無秩序な考え、幻覚および妄想)、陰性症状(社会的引きこもりおよび非協調性)および認知欠陥として分類される様々な症状により特徴付けられる。
精神病は、現実との接触が不完全であるか、または喪失することにより特徴付けられる重大な心の病気である。これらの障害は、陽性症状(無秩序な考え、幻覚および妄想)、陰性症状(社会的引きこもりおよび非協調性)および認知欠陥として分類される様々な症状により特徴付けられる。
神経遮断薬または抗精神病薬は、中枢神経系におけるドパミン作動性の神経伝達を遮断することにより、統合失調症および他の関連する精神障害を治療するのに用いることができる。神経遮断薬は、統合失調症の「陽性症状」を治療するのに広く用いられている。しかし、これらの薬物の多くは、統合失調症の「陰性」症状の治療に効果的であるとは考えられておらず、実際、それらの作用機序に関連するドパミン作動性神経の遮断ゆえに、これらの症状を悪化させることがある。統合失調症に関連する認知欠陥、例えば、転導性、ならびに、作動記憶および企画能力などの実行力は、ドパミン受容体の遮断により負の影響を受けると考えられている。
加えて、これらの神経遮断薬は、ドパミン作動性の神経伝達を遮断することににより引き起こされるアカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなどの重要な副作用を有する。
コゲンチン(Cogentin；登録商標)などの抗コリン作動薬は、パーキンソン様の副作用を減少させるのに用いられてきたが、やはり心的および/または身体的な障害、頻脈、排尿困難および胃腸症状などの副作用を引き起こす。
比較的高い固有活性を有する部分ドパミン作動薬の中には、統合失調症の陰性症状に対する有効性を有することが示されているものがある。この点に関し、ある程度の固有活性は、副作用を最少限にしながら、陰性症状の治療を最適化するのに望ましいと仮定されている。リンデンマイヤー，ジェイ・ピー(Lindenmayer, J.P.)、アクタ・サイキアトリカ・スカンド(Acta Psychiatrica Scand),1995:91(補遺388):15-19。
しかし、固有活性が増大するにつれて、ドパミン伝達のレベルが高くなり、従って、陽性症状が効果的に治療できないことがある。
中程度から高い固有活性を有する部分ドパミン作動薬、例えば、プレクラモル(preclamol)、プラミペキソール(pramipexole)およびテルグリドは、伝統的な神経遮断薬の副作用を逆転するのに有用であることが見出された。これらの報告は、固有活性が高いほど、運動機能障害に関連する副作用を緩和するのに大きい有効性をもたらすことを示している。スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),32(10):1037-1045(1993年)。
新規な組合せ薬物治療は、患者の治療に有用でありうる。単独で投与した場合に薬物に関連する副作用を最少限にしながら、両方の薬物の有利な性質を最適化することが非常に望ましい。出願人は、精神障害の治療に有用な治療的組合せを見出した。
（発明の開示）
本発明によれば、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンまたはその医薬用塩と１種またはそれ以上の抗精神病薬とを含有する組合せが提供される。
本発明によれば、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンまたはその医薬用塩と１種またはそれ以上の抗精神病薬とを含有する組合せが提供される。
Ｄ２部分作動薬である(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンは、米国特許第5,756,532号に開示されている。ここで用いる(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンは、特に断らない限り、その医薬用塩を包含する。
医薬上許容される塩としては、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
抗精神病薬または神経遮断薬なる用語は、ドパミンＤ２受容体の完全拮抗薬として作用し、定型および非定型抗精神病薬の両方を含むような抗精神病薬を包含する。市販されているか、当業者に公知の代表的な抗精神病薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
クロルプロマジン、すなわち２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１０Ｈ-フェノチアジン-１０-プロパンアミンは、米国特許第2,645,640号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
メソリダジン、すなわち１０-[２-(１-メチル-２-ピペリジニル)エチル]-２-(メチルスルフィニル)-１０Ｈ-フェノチアジンは、米国特許第3,084,161号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
チオリダジン、すなわち１０-[２-(１-メチル-２-ピペリジニル)エチル]-２-(メチルチオ)-１０Ｈ-フェノチアジンは、コレクション・オブ・チェコスロヴァク・ケミカル・コミュニケーションズ(Collect. Czech. Chem. Commun.),1990年,55,1586-1601(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
フルフェナジン、すなわち４-[３-[２-(トリフルオロメチル)-１０Ｈ-フェノチアジン-１０-イル]プロピル]-１-ピペラジンエタノールは、GB 829,246(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
トリフルオペラジン、すなわち１０-[３-(４-メチル-１-ピペラジニル)プロピル]-２-(トリフルオロメチル)-１０Ｈ-フェノチアジンは、GB 813,861(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ペルフェナジン、すなわち４-[３-(２-クロロ-１０Ｈ-フェノチアジン-１-イル)プロピル]-１-ピペラジンエタノールは、米国特許第2,766,235号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
クロザピン、すなわち８-クロロ-１１-(４-メチル-１-ピペラジニル)-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピンは、米国特許第3,539,573号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ハロペリドール、すなわち４-[４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシ-１-ピペラジニル]-１-(４-フルオロフェニル)-１-ブタノンは、米国特許第3,438,991号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ロキサピン、すなわち２-クロロ-１１-(４-メチル-１-ピペラジニル)ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]オキサゼピンは、米国特許第3,546,226号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
モリンドン、すなわち３-エチル-１,５,６,７-テトラヒドロ-２-メチル-５-(４-モルホリニルメチル)-４Ｈ-インドール-４-オンは、米国特許第3,491,093号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
チオチキセン、すなわちＮ,Ｎ-ジメチル-９-[３-(４-メチル-１-ピペラジニル)プロピリデン]-９Ｈ-チオキサンテン-２-スルファンアミドは、米国特許第3,310,553号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
スルピリド、すなわち５-(アミノスルホニル)-Ｎ-[(１-エチル-２-ピロリジニル)メチル]-２-メトキシベンズアミドは、米国特許第3,342,826号（出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
アミスルピリド、すなわち４-アミノ-Ｎ-[(１-エチル-２-ピロリジニル)メチル]-５-(エチルスルホニル)-２-メトキシベンズアミドは、米国特許第4,401,822号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
リスペリドン、すなわち３-[２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)ピペリジノ]エチル]イミダゾリジン-２-オンは、米国特許第4,804,663号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
セロクエル、すなわち１１-[４-[２-(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]-１-ピペラジニル]ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン製剤は、EP 240228（出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
オランザピン、すなわち２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、米国特許第5,229,382号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
１種またはそれ以上の抗精神病薬と組み合わせた(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３−e]インドール-８-オンの投与は、単独で服用した場合に該抗精神病薬に関連するいくつかの副作用、例えば、アカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなどを排除または最少限にしながら、中枢神経系のドパミン作動性神経系の変化した神経伝達活性に関連する精神障害、例えば、統合失調症、分裂情動障害、急性躁病、および精神病的特徴を有するうつ病などの治療または予防に有用である。
また、本発明は、精神障害に罹患している患者を治療するために(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ］インドール-８-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための組合せ製剤として含有する製品を提供する。
(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと１種またはそれ以上の抗精神病薬との組合せ(以下「組合せ」という)は、同一または異なる医薬製剤として同時または逐次に投与すればよい。もちろん、逐次投与のタイミングは組合せの有利な効果を保つ必要があり、該タイミングは熟練した医師により決定することができる。
治療上許容される量の組合せは、懸案の精神障害の１種または以上の症状を、好ましくは抗精神病薬の単独投与に関連する副作用より少ない副作用で、治療、阻害、予防または改善する量であると理解される。組合せのおける薬物の各々の用量は、医師が決定しなければならず、特定の精神障害ならびに患者の体格、年齢および応答パターンに依存する。用量ガイドラインは、ここに与えられる。組合せについては、組合せの薬物の各々に関する用量ガイドラインが考慮される。
一般に、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンの適当量は、約０．５ｍｇ/日〜約１００ｍｇ/日、より好ましくは約１〜約５０ｍｇ/日の範囲内である。
抗精神病薬の適当量は、製造業者により推奨される範囲内である。以下のガイドラインは、本発明のいくつかの好ましい抗精神病薬について与えられる：
クロルプロマジン：約３００〜約８００ｍｇ/日；
メソリダジン：約１００〜約４００ｍｇ/日；
チオリダジン：約２００〜約６００ｍｇ/日；
フルフェナジン：約２〜約５ｍｇ/日；
トリフルオペラジン：約６〜約２０ｍｇ/日；
ペルフェナジン：約８〜約４０ｍｇ/日；
クロザピン：約３００〜約６００ｍｇ/日；
ハロペリドール：約１〜約２０ｍｇ/日；
ロキサピン：約６０〜約１００ｍｇ/日；
モリンドン：約１５〜約２２５ｍｇ/日；
チオチキセン：約２０〜約３０ｍｇ/日；
リスペリドン：約４〜約２０ｍｇ/日；
セロクエル：約１５〜約７５０ｍｇ/日；および
オランザピン：約１０〜約２０ｍｇ/日。
クロルプロマジン：約３００〜約８００ｍｇ/日；
メソリダジン：約１００〜約４００ｍｇ/日；
チオリダジン：約２００〜約６００ｍｇ/日；
フルフェナジン：約２〜約５ｍｇ/日；
トリフルオペラジン：約６〜約２０ｍｇ/日；
ペルフェナジン：約８〜約４０ｍｇ/日；
クロザピン：約３００〜約６００ｍｇ/日；
ハロペリドール：約１〜約２０ｍｇ/日；
ロキサピン：約６０〜約１００ｍｇ/日；
モリンドン：約１５〜約２２５ｍｇ/日；
チオチキセン：約２０〜約３０ｍｇ/日；
リスペリドン：約４〜約２０ｍｇ/日；
セロクエル：約１５〜約７５０ｍｇ/日；および
オランザピン：約１０〜約２０ｍｇ/日。
組合せの有効成分は、そのままの化学物質として投与することができるが、それらを医薬製剤として与えるのが好ましい。本発明による医薬製剤は、本発明による組合せを１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または補形剤および所望により他の治療薬と共に含有する。担体は、処方における他の成分と混和できるという意味で許容できなければならない。組合せの各成分を別々に投与する場合、それらは一般的に各々が医薬製剤として与えられる。
(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンと抗精神病薬との組合せは、単位剤形の医薬製剤として与えるのが都合のよいことがある。都合のよい単位量の製剤は、有効成分を各々０.１ｍｇ〜１ｇ、例えば、５ｍｇから１００ｍｇの量で含有する。典型的な単位量は、例えば、約０.５〜約１００ｍｇの(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オン、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ［２,３-ｅ］インドール-８-オンを含有すればよい。
医薬製剤は、単一の包装に全治療過程を含有する「患者パック」、通常はブリスターパックとして調製すればよい。患者パックは、薬剤師が大量の供給品から患者に供給する医薬を分割する伝統的な処方薬に比べて、患者が常に患者パックに含有される包装内容物に接近する機会を有するが、伝統的な処方薬では通常これが欠けているという点で長所を有する。包装内容物を含有させることは、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
包装内容物が患者を本発明の正しい使用に向かわせる各製剤の単一または複数の患者パックによる本発明の組合せの投与が本発明の望ましい付加的な特徴であることは理解される。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組合せの少なくとも１つの有効成分と本発明の組合せの使用に関する指示書を含む情報挿入物とを含有する患者パックが提供される。
製剤としては、経口、直腸内、鼻腔内、局所(経皮、口内および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適するものが挙げられる。製剤は、薬学分野で公知の方法により、例えば、ジェンナーロ(Gennaro)ら、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、1990年、特に第8部：ファーマシューティカルズ・プリパレーションズ・アンド・ゼア・マニュファクチャー(Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)を参照)に記載されている方法などの方法を用いて調製すればよい。かかる方法は、有効成分を１種またはそれ以上の補助的な成分を構成する担体と組み合わせる工程を包含する。かかる補助的な成分としては、当該分野で従来から用いられているもの、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。
経口投与に適当な製剤は、各々が所定量の有効成分を含有する丸剤、錠剤またはカプセル剤などの離散的な単位として；散剤または顆粒剤として；液剤または懸濁剤として与えればよい。有効成分はボーラスまたはパスタ剤として与えてもよく、リポソーム内に含有させてもよい。
直腸内投与用の製剤は、坐剤または浣腸剤として与えればよい。
非経口投与の場合、適当な製剤としては、水性および非水性の無菌注射液が挙げられる。これらの製剤は、単位量または多数同量の容器、例えば、密封バイアルおよびアンプルで与え、使用前に無菌の液状担体、例えば、水の添加だけが必要な冷凍乾燥(凍結乾燥)させた状態で保存すればよい。
鼻腔内吸入による投与に適当な製剤としては、計量された用量の加圧エアゾール、噴霧器または吸入器により発生させればよい微細な粉剤または噴霧剤が挙げられる。
本発明の組合せの化合物は、当該分野で公知の方法により従来の方法で得ればよい。
以下の実施例は、単なる例示を目的としており、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
以下の実施例により示されるように、ハロペリドールを用いた治療により引き起こされる副作用は、(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを用いた同時治療により影響を受ける。
実施例１
ラットのハロペリドール誘発性カタレプシーの逆転に関する試験を、スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),1993年,32:1037-1045の方法の変法に従って行った。ラット(２００〜２５０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解したハロペリドールを全ての動物に３ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.の用量で投与した。６０分後、やはり０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを４種類の用量レベルで各用量レベルあたり６匹の雄スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに皮下投与した。(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン処理したグループと同時に評価した対照グループには、等量(１ｍｌ/ｋｇ)の０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)の賦形剤(ＶＥＨ)注射を行った。薬物投与の３０、６０、９０および１２０分後に、動物の前足を木製の立方体(８×８×８ｃｍ)上に置くことにより、動物をカタレプシーについて評価した。動物が少なくとも一方の前足を立方体上に置き続けた時間を測定した(最大＝６０秒)。次いで、光反射を試験し、鎮静した被験体を除くのに用いた。データは、１つの繰り返した測定による二因子分散分析を用いて分析した。引き続いて、対照試験からの最小の有意な差(ｐ＜０.０５)を用いて、ハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させる最小有効量(ＭＥＤ)を決定し、開始時間を測定した。次いで、傾向試験を用いて、用量に関係する効果が存在する時点で(存在すれば)測定した。これらの時点から、最大の逆転度を示す(評価した最低のカタレプシーを有する)点を用いて、ＥＤ５０(最大応答の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間を算出した。これは非線形回帰分析の後、逆予測を用いて行った。
ラットのハロペリドール誘発性カタレプシーの逆転に関する試験を、スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),1993年,32:1037-1045の方法の変法に従って行った。ラット(２００〜２５０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解したハロペリドールを全ての動物に３ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.の用量で投与した。６０分後、やはり０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを４種類の用量レベルで各用量レベルあたり６匹の雄スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに皮下投与した。(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン処理したグループと同時に評価した対照グループには、等量(１ｍｌ/ｋｇ)の０．２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)の賦形剤(ＶＥＨ)注射を行った。薬物投与の３０、６０、９０および１２０分後に、動物の前足を木製の立方体(８×８×８ｃｍ)上に置くことにより、動物をカタレプシーについて評価した。動物が少なくとも一方の前足を立方体上に置き続けた時間を測定した(最大＝６０秒)。次いで、光反射を試験し、鎮静した被験体を除くのに用いた。データは、１つの繰り返した測定による二因子分散分析を用いて分析した。引き続いて、対照試験からの最小の有意な差(ｐ＜０.０５)を用いて、ハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させる最小有効量(ＭＥＤ)を決定し、開始時間を測定した。次いで、傾向試験を用いて、用量に関係する効果が存在する時点で(存在すれば)測定した。これらの時点から、最大の逆転度を示す(評価した最低のカタレプシーを有する)点を用いて、ＥＤ５０(最大応答の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間を算出した。これは非線形回帰分析の後、逆予測を用いて行った。
図１は、最大逆転の時点である薬物処理６０分後にラットのハロペリドール誘発性カタレプシーに対する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。この図に示すように、カタレプシー姿勢で過ごした時間の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、０.３ｍｇ/ｋｇのＭＥＤおよび０.０８ｍｇ/ｋｇのＥＤ５０を算出した。
実施例２
ラットにおける(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンのカタレプシー発症の可能性に関する試験を、ハロペリドールを投与しなかったこと以外は実施例１に記載した方法と同様の方法により行った。
ラットにおける(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンのカタレプシー発症の可能性に関する試験を、ハロペリドールを投与しなかったこと以外は実施例１に記載した方法と同様の方法により行った。
図２は、ラットにおいてカタレプシーを誘発する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の能力を示す概略図である。データは平均±ＳＥＭ。この図に示すように、投与６０分後に０.００３〜３ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.の用量範囲について、ラットにおいて有意なカタレプシーを誘発する薬剤の能力は存在しない。
実施例３
アンフェタミン誘発性運動坑進を拮抗する能力を、リッフィー(Riffee)およびウィルコックス(Wilcox)、サイコファーマコロジー(Psychophamacology),1985年,85:97-101の方法の変形版に従って試験した。マウス(２５〜３０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。試験前の６０分間、動物を運動試験室(８×８インチのオープンフィールド)に慣れさせた。慣れさせる期間の後、ｄ-アンフェタミン（蒸留水に溶解した２.５ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）を全ての動物に投与した。１５分後、０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した試験化合物を８種類の用量レベルで各用量レベルあたり８匹のマウスに皮下投与した。薬物処理グループと同時に評価した対照グループには、等量(１０ｍｌ/ｋｇ)で賦形剤を投与した。試験化合物の投与直後、動物を各々運動活動度室に入れた。活動度は、オムニテック・デジスキャン(Omnitech Digiscan；登録商標)(オハイオ州コロンブス)赤外モニターを用いて、明かりをつけて３０分間モニターした。各赤外ビーム遮断を自動システムによりカウントし、１０分間隔で合計した。試験期間の開始１０分後から２０分後の間に採取した水平活動度カウントを一方向分散分析の後、スチューデント-ニューマン-キュールズ(Student-Newman-Keuls)試験(ｐ＜０.０５)に付して、賦形剤処理した対照グループに対して、ｄ-アンフェタミン誘発性運動亢進を拮抗するのに効果的な用量を決定した。平均の水平活動度カウントを非線形回帰により分析した後、逆予測を行って、ＥＤ５０(活動度の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間(ＣＩ)ならびに勾配および最小活動度レベルを算出した。
アンフェタミン誘発性運動坑進を拮抗する能力を、リッフィー(Riffee)およびウィルコックス(Wilcox)、サイコファーマコロジー(Psychophamacology),1985年,85:97-101の方法の変形版に従って試験した。マウス(２５〜３０ｇ)を飼育室から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。試験前の６０分間、動物を運動試験室(８×８インチのオープンフィールド)に慣れさせた。慣れさせる期間の後、ｄ-アンフェタミン（蒸留水に溶解した２.５ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）を全ての動物に投与した。１５分後、０.２５％ツイーン８０(Tween 80；登録商標)に溶解した試験化合物を８種類の用量レベルで各用量レベルあたり８匹のマウスに皮下投与した。薬物処理グループと同時に評価した対照グループには、等量(１０ｍｌ/ｋｇ)で賦形剤を投与した。試験化合物の投与直後、動物を各々運動活動度室に入れた。活動度は、オムニテック・デジスキャン(Omnitech Digiscan；登録商標)(オハイオ州コロンブス)赤外モニターを用いて、明かりをつけて３０分間モニターした。各赤外ビーム遮断を自動システムによりカウントし、１０分間隔で合計した。試験期間の開始１０分後から２０分後の間に採取した水平活動度カウントを一方向分散分析の後、スチューデント-ニューマン-キュールズ(Student-Newman-Keuls)試験(ｐ＜０.０５)に付して、賦形剤処理した対照グループに対して、ｄ-アンフェタミン誘発性運動亢進を拮抗するのに効果的な用量を決定した。平均の水平活動度カウントを非線形回帰により分析した後、逆予測を行って、ＥＤ５０(活動度の５０％減少を生じる用量)および９５％信頼区間(ＣＩ)ならびに勾配および最小活動度レベルを算出した。
図３は、マウスのｄ-アンフェタミン誘発性活動先進を逆転する(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは、ｄ-アンフェタミン単独で処理したマウスにおいて観察された活動度レベルの百分率として表し、平均±ＳＥＭとして与える。この図に示すように、ｄ-アンフェタミン誘発性活動亢進の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、０.００２ｍｇ/ｋｇのＥＤ５０を算出した。
かくして、本発明の組成物は、アンフェタミン誘発性活動亢進によりモデル化される統合失調症の陽性症状を治療するハロペリドールの能力を低下させることなく、カタレプシーによりモデル化されるハロペリドール誘発性の副作用を減少させる。
Claims (20)
- (Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とを含有する組成物。
- (Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬と１種またはそれ以上の医薬用担体とを含有する医薬組成物。
- 有効量の(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンを有効量の抗精神病薬と組み合わせて含有する精神障害に罹患している患者を治療する医薬組成物。
- 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
- 抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
- 抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルおよびオランザピンから選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
- 組成物が経口投与用に適合する請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
- 組成物が１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で抗精神病薬を投与するのに適合する請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
- 患者が統合失調症に罹患している請求項３記載の組成物。
- 患者が分裂情動障害に罹患している請求項３記載の組成物。
- 患者がうつ病に罹患している請求項３記載の組成物。
- 精神障害に罹患している患者を治療するために(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための組合せ製剤として含有する製品。
- 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項１２記載の製品。
- 抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項１２記載の製品。
- 抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルおよびオランザピンから選択される請求項１２記載の製品。
- 経口投与用に適合する請求項１２〜１５のいずれか１項記載の製品。
- 統合失調症を治療するための請求項１２記載の製品。
- 分裂情動障害を治療するための請求項１２記載の製品。
- うつ病を治療するための請求項１２記載の製品。
- (Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンおよび抗精神病薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有し、かつ(Ｓ)-２-(ベンジルアミノメチル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-７Ｈ-１,４-ジオキシノ[２,３-ｅ]インドール-８-オンと抗精神病薬とからなる組合せにおける単数または複数の有効成分の使用に関する指示書を含む情報挿入物を含有する患者パック。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45860799A | 1999-12-10 | 1999-12-10 | |
| US09/458,607 | 1999-12-10 | ||
| PCT/US2000/033060 WO2001041750A2 (en) | 1999-12-10 | 2000-12-07 | Combinations of (s)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro-7h-1,4-dioxino(2,3)-e indol-8-one and neuroleptics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003516350A JP2003516350A (ja) | 2003-05-13 |
| JP5557409B2 true JP5557409B2 (ja) | 2014-07-23 |
Family
ID=23821437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001543095A Expired - Lifetime JP5557409B2 (ja) | 1999-12-10 | 2000-12-07 | （ｓ）−２−（ベンジルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３）ｅインドール−８−オンと神経遮断薬との組合せ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235570A2 (ja) |
| JP (1) | JP5557409B2 (ja) |
| KR (1) | KR100772854B1 (ja) |
| CN (1) | CN1230164C (ja) |
| AR (1) | AR026756A1 (ja) |
| AU (1) | AU784211B2 (ja) |
| BR (1) | BR0016168A (ja) |
| CA (1) | CA2396351C (ja) |
| CZ (1) | CZ20021880A3 (ja) |
| EA (1) | EA005002B1 (ja) |
| HK (1) | HK1045942A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0203309A3 (ja) |
| IL (2) | IL149669A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02005649A (ja) |
| NO (1) | NO20022739L (ja) |
| NZ (1) | NZ519381A (ja) |
| PL (1) | PL355292A1 (ja) |
| TW (1) | TWI222864B (ja) |
| WO (1) | WO2001041750A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200205484B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050095292A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-05 | Wyeth | Sustained release pharmaceutical compositions |
| CA2597616A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| DK2254598T3 (da) * | 2008-02-13 | 2013-07-29 | Targacept Inc | Kombination af alfa 7-nikotinagonister og antipsykotika |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2987484B2 (ja) * | 1995-03-16 | 1999-12-06 | 大塚製薬 株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
| US5756532A (en) * | 1995-11-06 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Aminomethyl-2 3 8 9-tetrahydro-7H-1 4-dioxino 2 3-E!-indol-8-ones and derivatives |
| GB9627005D0 (en) * | 1996-12-27 | 1997-02-12 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
-
2000
- 2000-12-07 KR KR1020027007286A patent/KR100772854B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 JP JP2001543095A patent/JP5557409B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 MX MXPA02005649A patent/MXPA02005649A/es active IP Right Grant
- 2000-12-07 AU AU19490/01A patent/AU784211B2/en not_active Ceased
- 2000-12-07 CZ CZ20021880A patent/CZ20021880A3/cs unknown
- 2000-12-07 PL PL00355292A patent/PL355292A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-07 HU HU0203309A patent/HUP0203309A3/hu unknown
- 2000-12-07 CA CA002396351A patent/CA2396351C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 AR ARP000106504A patent/AR026756A1/es unknown
- 2000-12-07 WO PCT/US2000/033060 patent/WO2001041750A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-07 EP EP00982461A patent/EP1235570A2/en not_active Withdrawn
- 2000-12-07 EA EA200200656A patent/EA005002B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 IL IL14966900A patent/IL149669A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-07 NZ NZ519381A patent/NZ519381A/en unknown
- 2000-12-07 BR BR0016168-3A patent/BR0016168A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-07 CN CNB008169527A patent/CN1230164C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 TW TW089126071A patent/TWI222864B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 IL IL149669A patent/IL149669A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 NO NO20022739A patent/NO20022739L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 ZA ZA200205484A patent/ZA200205484B/xx unknown
- 2002-10-09 HK HK02107378.5A patent/HK1045942A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1949001A (en) | 2001-06-18 |
| WO2001041750A2 (en) | 2001-06-14 |
| NZ519381A (en) | 2004-04-30 |
| TWI222864B (en) | 2004-11-01 |
| AU784211B2 (en) | 2006-02-23 |
| CA2396351C (en) | 2009-11-10 |
| CN1409633A (zh) | 2003-04-09 |
| KR20030016207A (ko) | 2003-02-26 |
| AR026756A1 (es) | 2003-02-26 |
| HUP0203309A2 (hu) | 2003-01-28 |
| CA2396351A1 (en) | 2001-06-14 |
| IL149669A0 (en) | 2002-11-10 |
| CZ20021880A3 (cs) | 2002-08-14 |
| EA200200656A1 (ru) | 2002-12-26 |
| MXPA02005649A (es) | 2004-09-10 |
| EA005002B1 (ru) | 2004-10-28 |
| BR0016168A (pt) | 2002-08-20 |
| NO20022739D0 (no) | 2002-06-07 |
| PL355292A1 (en) | 2004-04-05 |
| HUP0203309A3 (en) | 2004-12-28 |
| HK1045942A1 (zh) | 2002-12-20 |
| IL149669A (en) | 2006-06-11 |
| NO20022739L (no) | 2002-06-07 |
| EP1235570A2 (en) | 2002-09-04 |
| CN1230164C (zh) | 2005-12-07 |
| JP2003516350A (ja) | 2003-05-13 |
| KR100772854B1 (ko) | 2007-11-02 |
| WO2001041750A3 (en) | 2002-02-14 |
| ZA200205484B (en) | 2003-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1994932A1 (en) | Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis | |
| JP2007516275A (ja) | 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ | |
| MX2007011436A (es) | Ligando del receptor nicotinico neuronal 7 y composiciones antipsicoticas. | |
| WO2003084610A1 (en) | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist | |
| US6297262B1 (en) | Treatment of schizophrenia and psychosis | |
| US20090258084A1 (en) | Mono and Combination Therapy with a M1/M4 Muscarinic Agonist (Sabcomeline) for Treatment of Cognitive Disorders in Schizophrenia | |
| US20070238725A1 (en) | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders | |
| US20090306040A1 (en) | Mono and Combination Therapy of M1/M4 Agonist (Sabcomeline) for Treatment of Negative Symptoms of Schizophrenia | |
| JP5557409B2 (ja) | （ｓ）−２−（ベンジルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３）ｅインドール−８−オンと神経遮断薬との組合せ | |
| CA2649590A1 (en) | Mono and combination therapy with m1/m4 muscarinic agonist (sabcomeline) for treatment of prodromal syndrome | |
| AU2004246820B2 (en) | Asenapine for the treatment of schizophrenia in a patient with overweight or predisposition for overweight | |
| US6350773B1 (en) | Therapeutic combinations of (S)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro 7H-1,4-dioxino{2,3-e}indol-8-one and neuroleptics for the treatment or prevention of psychotic disorders | |
| MXPA05013580A (en) | Asenapine for the treatment of schizophrenia in a patient with overweight or predisposition for overweight |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071206 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110816 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110823 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110916 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110927 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111014 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111021 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111117 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111213 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120413 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120619 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20120713 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131203 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131209 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131226 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140107 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140203 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140206 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140603 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5557409 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |