CN1409633A - (S)－2－(苄基氨基甲基)－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二噁英并[2,3－e]吲哚－8－酮和精神抑制药的用于治疗或预防精神病的新的治疗剂组合物 - Google Patents

(S)－2－(苄基氨基甲基)－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二噁英并[2,3－e]吲哚－8－酮和精神抑制药的用于治疗或预防精神病的新的治疗剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于治疗或预防精神病的治疗剂组合物、包含所述组合物的药物组合物及其在治疗或预防所述疾病中的应用。

Description

(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二 噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药的用于 治疗或预防精神病的新的治疗剂组合物
本发明领域
本发明涉及多巴胺D2/D3受体部分激动剂(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并(dioxino)[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药的用于治疗或预防精神病的治疗剂组合物，包含所述组合物的药物组合物及其在治疗或预防精神病中的应用。
本发明背景
精神病是严重的精神性疾病，其特征是缺乏或丧失与现实的接触。这些疾病的特征包括各种症状，所述症状分为阳性症状(混乱的思维、幻觉和妄想)、阴性症状(退出社会和反应迟钝)和认知不足。
安定药或精神抑制药可用于通过阻断中枢神经系统中多巴胺能神经递质来治疗精神分裂症和其它有关的精神性疾病。精神抑制药广泛地用于治疗精神分裂症的“阳性”症状。然而认为，这些药物中的很多在治疗精神分裂症的“阴性”症状方面是无效的并且事实上，因为与其行动机理有关的多巴胺能的阻断可能使这些症状加剧。也相信，与精神分裂症有关的认知不足如注意力分散和执行技能如工作记忆和计划能力受多巴胺受体阻断的负性影响。
另外，这些精神抑制药具有重要的副作用如静坐不能、张力障碍、帕金森氏综合征性运动障碍和延迟性运动障碍等，它们都是由阻断多巴胺能神经递质引起的。
抗胆碱能药如Cogentin已用于降低帕金森样副作用，但也引起副作用如精神上的和/或身体上的伤害、心动过速、排尿困难和胃肠综合征。
某些具有相对高固有活性的多巴胺部分激动剂已显示具有抗精神分裂症阴性症状的功效。已假设在该方面需要的是使治疗阴性症状的作用最佳化同时使副作用最小化的某些固有活性。Lindenmayer，J.P.，Acta Psychiatrica Scand.1995：91(supp.388)：15-19。
然而，随着固有活性的增加，多巴胺传递的水平更高并因此可能导致治疗阳性症状的功效更低。
现已发现，具有中到高固有活性的多巴胺部分激动剂如丙克拉莫、普拉克索和特麦角脲已用于逆转传统精神抑制药的副作用。这些报告显示固有活性较高导致减轻与运动机能不良有关的副作用的功效较大。Svensson等人，Neuropharmacology，32(10)：1037-1045(1993)。
新的药物治疗剂组合物可用于患者的治疗。特别要求将两种药物有益的性质最佳化，同时将与所述药物单独给予时有关的副作用最小化。申请人已发现用于治疗精神病的治疗剂组合物。
附图简述
图1是用图解表示的在药物治疗后60分钟时，(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)对氟哌啶醇诱导的大鼠强直性昏厥的作用，在皮下给予0.003-3mg药物/kg的剂量下，强直性昏厥的最大逆转时间点用秒测量。所述数据为平均值±SEM。
图2是用图解表示的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)诱导大鼠强直性昏厥的能力，在皮下给予0.003-3mg药物/kg的剂量下，用秒测量强直性昏厥的持续时间。所述数据为平均值±SEM。
图3是用图解表示的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)逆转d-安非他明诱导的小鼠活动过度的作用。在皮下给予8个0.0001-1mg药物/kg剂量下，所述数据以d-安非他明单独治疗时所观察到的活动水平(水平活动计算)的百分数表示。所述数据为平均值±SEM。
本发明详述
本发明提供包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可药用盐和一种或多种精神抑制药的组合物。
(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮是一种D2部分激动剂，它公开于美国专利5,756,532中。除非另外说明，本文所使用的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮包括其可药用盐。
可药用盐包括酸加成盐如盐酸、富马酸、马来酸、枸橼酸或琥珀酸加成盐。
术语精神抑制药或安定药包括那些作为多巴胺D2受体完全拮抗剂起作用的精神抑制药并且包括典型的和非典型的精神抑制药。通过商业渠道获得的或通过本领域技术人员已知的方法制备的有代表性的精神抑制药包括但不限制于：
美国专利2,645,640中描述的氯丙嗪或2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,084,161中描述的美索达嗪或10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲基亚磺酰基)-10H-吩噻嗪，将其全文引入本文供参考。
Collect.Czech.Chem.Commun.，1990，55，1586-1601中所描述的硫利达嗪或10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪，将其全文引入本文供参考。
GB829,246中所描述的氟奋乃静或4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪醇，将其全文引入本文供参考。
GB813,816中所描述的三氟拉嗪或10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙基]-2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，将其全文引入本文供参考。
美国专利2,766,235中所描述的奋乃静或4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-1-基)丙基]-1-哌嗪醇，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,539,573中所描述的氯氮平或8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e]-[1，4]-二氮杂卓，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,438,991中所描述的氟哌啶醇或4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,546,226中所描述的洛沙平或2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并[b，f][1，4]-氧氮杂卓，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,491,093中所描述的吗茚酮或3-乙基-1，5，6，7-四氢-2-甲基-5-(4-吗啉基甲基)-4H-吲哚基-4-酮，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,310,553中所描述的替沃噻吨或N，N-二甲基-9-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-亚丙基-9H-噻吨-2-磺酰胺(sulfanamide)，将其全文引入本文供参考。
美国专利3,342,826中所描述的舒必利或5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺，将其全文引入本文供参考。
美国专利4,401,822中所描述的氨磺必利或4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，将其全文引入本文供参考。
美国专利4,804,663中所描述的利培酮或3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶醇]-乙基]-咪唑啉-2-酮，将其全文引入本文供参考。
EP 240228中所描述的Seroquel或11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂，将其全文引入本文供参考。
美国专利5,229,382中所描述的奥氮平或2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2.3-b][1，5]苯并二氮杂，将其全文引入本文供参考。
与一种或多种精神抑制药一起联合给予(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮用于治疗或预防与中枢神经系统中多巴胺能系统的神经递质活性改变有关的精神病如精神分裂症、分裂情感性精神病、急性躁狂和具有精神病特征的抑郁，同时消除或将某些与所述精神抑制药单独口服时有关的副作用如静坐不能、张力障碍、帕金森氏综合征性运动障碍和延迟性运动障碍等减低到最小。
本发明也提供一种联用制剂产品，它包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药并用于同时、分别或按顺序给药来治疗患有精神病的患者。
(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和一种或多种精神抑制药的组合物，下文称作“组合物”可以以相同的或不同的药物制剂同时或按顺序给药。当然，按顺序给药的时间间隔应该保持组合物的有益作用并且所述时间间隔可由熟练的医师确定。
可以理解，所述组合物的治疗量为治疗、抑制、预防或改善一种或多种所述精神病症状的量，优选地具有比单独给予精神抑制药更少的副作用。在组合物中，各药物的剂量必须由医师确定并且将依赖于具体的精神病以及病人的体重、年龄和反应类型。本文提供剂量指标。对于组合物来说，应该考虑组合物中各药物的剂量指标。
通常，(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮适宜的剂量范围为每天大约0.5-100mg，并且更优选每天大约1-50mg。
精神抑制药适宜的剂量将在生产者推荐的范围。对于本发明某些优选的精神抑制药来说，本文提供下列指标：
氯丙嗪：每天大约300-800mg；
美索哒嗪：每天大约100-400mg；
硫利达嗪：每天大约200-600mg；
氟奋乃静：每天大约2-5mg；
三氟拉嗪：每天大约6-20mg；
奋乃静：每天大约8-40mg；
氯氮平：每天大约300-600mg；
氟哌啶醇：每天大约1-20mg；
洛沙平：每天大约60-100mg；
吗茚酮：每天大约15-225mg；
替沃噻吨：每天大约20-30mg；
利培酮：每天大约4-20mg；
Seroquel：每天大约15-750mg；和
奥氮平：每天大约10-20mg。
尽管组合物的活性组分可以以未加工的化学药品形式给予，但优选以药物制剂形式存在。本发明药物制剂包含本发明组合物、一种或多种可药用载体或赋形剂和可有可无的其它治疗剂。所述载体必须是与配方中其它组分相容的。当分别给予组合物中的各组分时，它们通常各自以药物制剂形式存在。
(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药的组合物可方便地以药物制剂形式存在于单一剂型中。一种方便的单剂量制剂包含各为0.1mg-1g，例如5mg-100mg量的活性组分。例如，典型的单位剂量可包含大约0.5-100mg的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮，并且优选大约1mg-50mg的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮。
药物制剂可制备成在单一包装通常为疱包装中包含整个疗程剂量的“患者包”形式。患者包具有超过传统处方的好处，药剂师从大批供应瓶中分出供应给患者的药物，其中，患者具有对患者包中所包含的说明书的使用权，这在传统处方中是没有的。说明书中的内容已显示具有改善患者对医师指令顺应性的作用。
可以理解，通过含有指导患者正确使用本发明组合物说明书的单一患者包或各制剂患者包的方式给予本发明组合物是本发明的另一特征。
本发明进一步提供包含本发明组合物中至少一种活性组分和指导本发明组合物使用说明书的患者包。
制剂包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、口腔和舌下)、阴道或非胃肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的那些制剂。所述制剂可通过药学领域公知的方法，例如通过使用方法如在Gennaro等人，Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别参见Part8：PharmaceuticalPreparations and thir Manufacture)中所描述的方法制备。所述方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。所述辅助组分包括本领域常规使用的那些如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。
适用于口服给药的制剂可以是各包含预先测定量活性组分的离散单元如丸剂、片剂或胶囊剂；可以是粉剂或颗粒剂；可以是溶液剂或悬浮液。所述活性组分也可以是浓缩药团或糊剂，或者可以包含在脂质体内。
直肠给药的制剂可以是栓剂或灌肠剂。
在非胃肠道给药中，适宜的制剂包括水和非水无菌注射液。所述制剂可以存在于单剂量或多剂量容器，例如密封的小瓶或安瓿中，并且可以在使用前仅需加入无菌液体载体，例如水的冷冻干燥(冻干)条件下贮存。
适用于通过鼻吸入给药的制剂包括可用计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的粉末或雾。
本发明组合物中的化合物可按照本领域公知的方法以常规方式获得。
下列实施例仅用于说明，而不以任何方式限制本发明范围。
如下列实施例所显示，与(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮合并使用改变了由氟哌啶醇治疗引起的副作用。
实施例1
按照改变的Svensson等人，Neuropharmacology，1993，32：1037-1045方法来测试氟哌啶醇诱导的大鼠强直性昏厥的逆转。将大鼠(200-250g)从群居室转移到实验室并一直留在该那儿直至试验结束。将溶解在0.25％吐温80中的氟哌啶醇以3mg/kg的剂量i.p.给予所有的动物。60分钟后，将也溶解在0.25％吐温80中的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮以4个剂量水平s.c.给予，每个剂量水平6只雄性Sprague-Dawley鼠。与(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮治疗组同时进行评价的对照组注射等体积(1ml/kg)0.25％吐温80载体(VEH)。在给药后30、60、90和120分钟，通过将动物的前爪放在木制的立方体(8×8×8cm)上来评价动物的强直性昏厥。测定动物保持至少一个前爪在立方体上的时间(最大值＝60秒)。然后测试翻正反射并用于淘汰镇静的受试体。利用两因子方差分析和单次重复测量来分析数据。使用与对照试验比较所得最小显著性差异(p＜0.05)来确定逆转氟哌啶醇诱导的强直性昏厥的最小有效剂量(MED)和起效时间。然后使用趋向试验确定量效时间点(如果有的话)。从这些点中，利用显示最大逆转度(具有最低强直性昏厥评分)的点来计算ED50(使最大反应降低50％时的剂量)和95％置信区间。这些可利用非线性回归分析，然后反向预测进行。
图1是用图解表示的在药物治疗后60分钟即最大逆转时间点时，(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)对氟哌啶醇诱导的大鼠强直性昏厥的作用。所述数据为平均值±SEM。如图所示，观察到强直性昏厥姿势持续的时间呈剂量依赖性减小。由这些结果计算的MED为0.3mg/kg并且ED50为0.08mg/kg。
实施例2
除了不给予氟哌啶醇外，按照实施例1所描述的类似的方法测试(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮诱导大鼠强直性昏厥的可能性。
图2是用图解表示的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)诱导大鼠强直性昏厥的能力。所述数据为平均值±SEM。如图所示，在以0.003-3mg/kg的剂量s.c.给药后60分钟时，所述药物缺乏显著的诱导大鼠强直性昏厥的能力。在其它测试时间点观察到类似的结果。
实施例3
按照改变的Riffee and Wilcox，Psychopharmacology，1985，85：97-101方法来测试拮抗安非他明诱导的运动过度的能力。将小鼠(25-30g)从群居室转移到实验室并一直留在该那儿直至试验结束。在试验前，让动物熟悉运动试验室(开放场地为8×8in.)60分钟。在熟悉期间，将d-安非他明(2.5mg/kg溶液在蒸馏水中)i.p.给予所有的动物。15分钟后，将溶解在0.25％吐温80中的试验化合物以8个剂量水平s.c.给予，每个剂量水平8只小鼠。与药物治疗组同时进行评价的对照组注射等体积(10ml/kg)的载体。在给予试验化合物后立即将动物各自放到运动室。利用Omnitech Digiscan(Columbus，Ohio)红外监视器，在开灯下监测活动情况30分钟。通过自动系统来计数各红外光束的中断并以10分钟间隔计算总数。将所述试验开始后10-20分钟内收集到的水平活动计数进行单向方差分析，然后进行Student-Newman-Keuls检验(p＜0.05)来确定与载体治疗组相比，试验化合物拮抗d-安非他明诱导的运动过度有效的剂量。通过非线性回归来分析平均水平活动计数，然后通过反向预测来计算ED50(使活动减少50％时的剂量)和95％置信区间(CI)以及斜率和最小活动水平。
图3是用图解表示的(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(药物)逆转d-安非他明诱导的小鼠活动过度的作用。所述数据是从单独用d-安非他明治疗的小鼠观察到的活动水平的百分数并以平均值±SEM表示。如图所示，观察到d-安非他明诱导的活动过度呈剂量依赖性减小。由这些结果计算的ED50为0.002mg/kg。
因此，本发明组合物减小由氟哌啶醇诱导的以强直性昏厥为模型表示的副作用，而不减小氟哌啶醇治疗以安非他明诱导的活动过度为模型的精神分裂症阳性症状的能力。

Claims (26)

1、一种组合物，它包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药。
2、一种药物组合物，它包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮、精神抑制药和一种或多种药用载体。
3、一种用于治疗精神病患者的药物组合物，它包含有效量(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和有效量精神抑制药。
4、权利要求1-3的组合物，其中所述精神抑制药为非典型的精神抑制药。
5、权利要求1-3的组合物，其中所述精神抑制药为典型的精神抑制药。
6、权利要求1-3的组合物，其中所述精神抑制药选自氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、利培酮、seroquel、和奥氮平。
7、权利权利要求1-6的组合物，其中所述组合物适用于口服给药。
8、权利要求1-7的组合物，其中所述组合物中精神抑制药适用于以每天大约为10-1000mg的量给药。
9、一种治疗精神病患者的方法，它包括给予所述患者有效量(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和有效量精神抑制药。
10、权利要求9的方法，其中所述精神抑制药为非典型的精神抑制药。
11、权利要求9的方法，其中所述精神抑制药为典型的精神抑制药。
12、权利要求9的方法，其中所述精神抑制药选自氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、利培酮、seroquel、和奥氮平。
13、权利要求9-12的方法，其中所述化合物的给药方式为口服给药。
14、权利要求9的方法，其中所示患者患有精神分裂症。
15、权利要求9的方法，其中所述患者患有分裂情感性精神病。
16、权利要求9的方法，其中所述患者患有抑郁症。
17、权利要求9的方法，其中所述精神抑制药以每天大约10-10000mg的量给药。
18、一种联用制剂产品，它包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药并用于同时、分别或按顺序给药来治疗患有精神病的患者。
19、权利要求18的产品，其中所述精神抑制药为非典型的精神抑制药。
20、权利要求18的产品，其中所述精神抑制药为典型的精神抑制药。
21、权利要求18的产品，其中所述精神抑制药选自氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、利培酮、seroquel、和奥氮平。
22、权利要求18-21的产品，适用于口服给药。
23、权利要求18的产品，用于治疗精神分裂症。
24、权利要求18的产品，用于治疗分裂情感性精神病。
25、权利要求18的产品，用于治疗抑郁症。
26、一种患者包，它包含至少一种选自(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药的活性组分，并且包含指导所述活性组分或包含(S)-2-(苄基氨基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制药的组合物中活性组分使用的说明书。
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