KR20010005677A

KR20010005677A - 정신병성 질환의 치료 또는 예방을 위한 미르타자핀 및 항정신병제의 신규한 치료 조합물

Info

Publication number: KR20010005677A
Application number: KR1019997008745A
Authority: KR
Inventors: 브로에캄프크리스토포러스루이스에듀어드; 베렌드센헤르마누스헨리쿠스제라르두스; 핀더로자마틴
Original assignee: 에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크; 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2001-01-15
Also published as: DK0969845T3; JP2009280596A; ATE318604T1; EP0969845A1; NZ337618A; TR199902334T2; NO994673L; AU7213998A; WO1998043646A1; HK1023293A1; NO994673D0; AR012193A1; DE69833645T2; PT969845E; RU2222330C2; CN1251526A; JP5023315B2; PL335890A1; JP4377456B2; JP2001521497A

Abstract

본 발명은 미르타자핀 및 항정신병제의 치료 조합물, 이러한 조합물을 함유하는 의약 조성물 및 정신병성 질환의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.

Description

정신병성 질환의 치료 또는 예방을 위한 미르타자핀 및 항정신병제의 신규한 치료 조합물{NEW THERAPEUTIC COMBINATIONS OF MIRTAZAPINE AND ANTIPSYCHOTIC AGENTS, FOR THE TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF PSYCHOTIC DISORDERS}

항정신병제라는 용어에는 "전형적(typical)" 항정신병제 또는 신경이완제로 불리우고 도파민 D₂수용체 차단을 경유하여 작용하는 통상의 항정신병제 및, "비정형(atypical)" 항정신병제로 불리우는 신규한 항정신병제 등이 있다. 이러한 비정형은 수많은 방법으로 정의되지만, 최근에는 추체외로 부작용이 거의 나타나지 않으면서 기존의 항정신병제와 대등한 효능을 제공하는 특성으로서 정의되고 있다[참고 문헌: Meltzer H.Y. Br. J. Psychiatry, 1996, 168 Suppl. 129:23-31]. 이러한 전형적 항정신병제 및 비정형 항정신병제의 예로는 아세프로마진, 클로로프로에타진, 클로로프로마진, 시아메마진, 플루오프로마진, 메토트리메프라진, 프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 피페라세타진, 피포티아진, 설포리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 카르페나진, 디시라진, 플루페나진, 페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 트리플루페라진, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 벤페리돌, 브롬페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 할로페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 스피페론, 티미페론, 트리플루페리돌, 플루스피릴렌, 펜플루리돌, 피모자이드, 아미설프라이드, 라클로프라이드, 레목시프라이드, 설피라이드, 설토프라이드, 티아프라이드, 몰린돈, 옥시페르틴, 클로자핀, 록사핀, 리스페리돈, 올란자핀, 세르틴돌, 케티아핀 및 지프라시돈 등이 있다.

최신의 항우울제 중의 하나이며, 미국 특허 제4,062,848호에 개시되어 있는 미르타자핀과 항정신병제의 조합물을 투여하므로써 이러한 항정신병제의 항정신병 효능이 향상될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 미르타자핀 및 항정신병제의 치료 조합물, 이 조합물을 함유하는 의약 조성물 및, 정신병의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.

도 1

마우스에서의 아포모르핀(1 ㎎/㎏) 유도된 등반 행동에 대한 미르타자핀의 효능. 미르타자핀을 아포모르핀보다 30 분 빠르게 피하내 주사하였음,

^*플라시보 처치와 비교하였을 경우 P〈0.05

도 2

마우스에서의 아포모르핀(1 ㎎/㎏) 유도된 등반 행동에 대한 할로페리돌의 효능 및 할로페리돌+미르타자핀의 효능.

플라시보+플라시보 처치군과 비교하였을 경우

^*P〈0.05;^**P〈0.01;^***P〈0.001

플라시보+할로페리돌 처치군과 비교하였을 경우

^°P〈0.05;^°°P〈0.01

본 발명은 이와 같은 약물의 조합물을 사용하여 사용하고자 하는 항정신병제의 효능을 향상시키고, 그러므로써 사용될 항정신병제의 함량을 감소시키며, 그리하여 약물과 관련된 독성 및 부작용을 양호하게 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다.

그래서, 본 발명에 의한 특징은 전술한 바와 같이 항정신병제 및 미르타자핀을 포함하는 조합물을 제공하는 것이다. 이 조합물은 미르타자핀을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 항정신병제 및 미르타자핀의 유도체를 포함하는 것으로 이해한다. 이러한 유도체는 이의 약학적 허용 염을 포함한다. 적절한 염의 예로는 산 부가 염, 예를 들면 염산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산 또는 숙신산 등이 있으며, 이러한 산은 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니라, 예시의 목적으로 언급하고자 한다.

미르타자핀 및 항정신병제의 조합물을 이하에서 본 발명에 의한 조합물로 칭한다.

이 조합물의 화합물은 동일하거나 상이한 의약 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있는 것으로 이해한다. 순차적으로 투여할 경우, 제2의 활성 성분 투여의 지연이 활성 성분 조합물의 유효한 효능의 잇점을 상실하지 않도록 하여야만 한다.

또한, 본 발명은 치료, 특히 정신병성 질환, 예를 들면 정신분열증, 조증, 활동항진증, 약물 남용, 구토 및 정신분열병형 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 본 발명에 의한 조합물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본 발명에 의한 조합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 임의의 전술한 질환을 비롯한 정신병성 질환을 앓고 있거나 또는 이 질병에 걸리기 쉬운 동물, 예를 들면 사람을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가의 특징은 본 발명에 의한 조합물을 치료 유효량으로 상기 동물을 치료하는 것을 포함하는, 동물에게서 항정신병 효능을 생성하는데 필요한 항정신병제 함량을 감소시키는 방법에 관한 것에 있다.

또한, 본 발명은 정신병성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항정신병제를 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 제제의 제조에서의 미르타자핀의 용도를 제공한다. 미르타자핀을 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 전술한 약제를 제조하는데 있어서 항정신병제를 사용할 수 있을 것이다.

미르타자핀과 항정신병제를 조합하여 투여하면 동일한 항정신병 효능을 얻는데 필요한 항정신병제의 투여량을 감소시키게 된다. 항정신병제의 투여량은 25∼90%, 예를 들면 40∼80%, 통상적으로는 50∼70% 정도로 감소될 수 있다.

항정신병제의 소요량을 감소시키는 것은 소정의 미르타자핀의 함량에 따라 달라지게 된다. 통상적으로 사용한 미르타자핀의 투여량은 하기에 기재되어 있다.

유효한 효능을 얻는데 소요되는 미르타자핀과 항정신병제 조합물의 함량은 물론 다양하게 변화될 수 있으며, 진료 의사의 재량에 달렸다. 이 함량을 결정하는 요인에는 투여 경로, 제제의 성질, 동물의 체중, 연령, 일반적인 상태, 치료하고자 하는 질환의 특성 및 경중도 등이 있다.

일반적으로, 사람에게 투여하기 위한 미르타자핀의 적절한 투여량은 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.01∼30 ㎎, 바람직하게는 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.1∼5 ㎎, 가장 바람직하게는 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.3∼1.0 ㎎ 범위내가 된다.

항정신병제의 적절한 투여량은 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.001∼25 ㎎, 바람직하게는 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.1∼10 ㎎, 가장 바람직하게는 일일 수용체의 체중 1 ㎏당 0.25∼5 ㎎ 범위내가 된다.

활성 성분으로 불리울 수 있는 이 조합물의 성분은 통상의 방법으로 사람을 비롯한 포유동물과 같은 동물에 치료를 목적으로 투여할 수 있다.

조합물의 활성 성분을 미가공 화학물질로서 투여할 수 있으나, 이 성분은 의약 제제로서 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명에 의한 의약 제제는 본 발명에 의한 조합물과 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의의 기타 치료제를 포함한다. 담체(들)는 수용체에게 해롭지 않고 기타의 성분과 혼화성을 갖는다는 면에서 허용가능해야만 한다. 조합물 개개의 성분을 따로따로 투여하는 경우, 이들은 일반적으로 의약 제제로서 각각 제공된다.

미르타자핀 및 항정신병제의 조합물은 1 단위 투여 제형의 의약 제제로서 제공되는 것이 간편하다. 간편한 1 단위 투여 제제는 0.1 ㎎∼1 g 각각, 예를 들면 5 ㎎∼100 ㎎ 함량의 활성 성분을 포함한다. 통상적으로, 단위 투여량은 예를 들면 5∼50 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎의 미르타자핀을 포함할 수 있다.

오늘날, 의약 제제는 단일 팩키지, 통상적으로는 투명한 포장의 형태로 치료 전 과정에 포함되는 "환자용 팩(pack)"으로서 환자에게 처방된다. 이러한 환자용 팩은 종래의 처방에 비해서 잇점을 갖는데, 이는 약제사가 대량의 공급품으로부터 환자의 의약품 공급품을 나누므로써 환자로 하여금 약물의 복용시 환자용 팩에 포함된 팩키지 라벨(insert)을 항상 가까이 하게 되는데, 이는 통상적으로 종래의 처방에서는 찾아 볼 수 없는 것이다. 이러한 팩키지 라벨을 이용하므로써 주치의의 지시 사항을 환자가 더 잘 따르도록 하는 것으로 나타났다.

본 발명의 바람직한 추가의 특징으로는 환자로 하여금 팩키지 라벨을 사용하여 본 발명의 정확한 용도로 사용하도록 하게 하는, 단일의 환자용 팩 또는 각 제제의 환자용 팩에 의해 본 발명 조합물을 투여하는 것으로 이해한다. 미르타자핀 투여 단위의 적량은 예를 들면 5∼50 ㎎가 되며, 항정신병제를 함유하는 투여 단위의 적량은 0.1∼100 ㎎이다.

본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 발명의 조합물의 활성 성분 1 종 이상 및 본 발명의 조합물의 용도의 지시 사항을 포함한 성분 라벨(information insert)이 포함된 환자용 팩이 제공된다.

본 발명의 다른 특징으로는 분리 투여와 관련하여 미르타자핀 및 항정신병제를 포함하는 이중 팩을 제공한다.

제제는 경구, 직장, 비강, 국부(예, 경피,협측 및 설하 등), 질내 또는 비경구(예, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 등) 투여에 적절한 것 등이 있다. 이러한 제제는 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 예를 들면 참조 문헌[겐나로 일동, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 판, 맥 퍼블리슁 컴파니, 1990, 특히 제8부: 의약 제제 및 그 제법]에 기재된 바와 같은 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 보조 성분 1 종 이상으로 구성된 담체와 함께 활성 성분을 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 이러한 보조 성분의 예로는 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 및 수화제와 같은 통상의 것이 있다.

경구 투여에 적절한 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 액제 또는 현탁제와 같은 불연속 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환괴 또는 페이스트로서 제공될 수 있거나 또는 리포좀 중에 함유될 수도 있다.

직장 투여용 제제는 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 적절한 제제의 예로는 수성 및 비수성의 무균 주사가 있다. 이러한 제제는 1 회량 또는 다수회량의 용기로서, 예를 들면 밀봉 바이알 및 앰풀로서 제공될 수 있으며, 사용 직전에 물과 같은 무균 액체 담체를 첨가하는 것만을 요하는 동결 건조된 상태로 저장될 수 있다.

비강 흡입용 투여에 적절한 제제의 예로는 계량된 투여량의 가압 에어로졸, 분무기 또는 통기기에 의해 생성될 수 있는 미스트 또는 미분제 등이 있다.

본 발명 조합물의 화합물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 미르타자핀은 미국 특허 제4,062,843호에 기재되어 있는 기법을 사용하여 제조할 수 있다.

항정신병제는 화학 문헌에 공지되어 있는 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 할로페리돌은 미국 특허 제3,438,991호에 기재되어 있는 기법을 사용하여 합성될 수 있다.

하기의 실시예는 단지 예시용으로 제시된 것이지 이로써 본 발명의 범주를 어떠한 방법으로도 제한하고자 하는 것으로 이해해서는 안된다.

미르타자핀과 신경이완 화합물 할로페리돌의 상호 작용은 아포모르핀 등반 테스트로 평가하였다. 아포모르핀 유도된 등반 행동에 대한 할로페리돌의 효능은 미르타자핀에 의해 향상되는 것으로 나타났다.

도파민 작용물질 아포모르핀을 투여하면 마우스가 주로 우리의 벽면을 등반하거나 또는 앞발을 드는 것으로 구성된 특이한 운동 행동을 유도하게 된다. 이러한 행동은 선조체에서의 도파민 수용체의 자극에 의해 유도되는데, 이는 이러한 구조의 응집후 억제되며, 이러한 부위에서의 수용체가 6-히드록시도파민 또는 할로페리돌로 예비처치하여 과민하게 되었을때 촉진되기 때문이다. 핵 측위(accumbens)의 병소는 등반 행동을 변화시키지 않았다. 이러한 아포모르핀에 의해 유도되는 등반 행동은 클로자핀 및 설피리드를 비롯한 항정신병제에 의해 길항작용을 갖게 된다.[참조 문헌 : Protais et al 1976; Costentin et al 1975, Von Voigtlander et al 1975; Puech et al 1978, Costall et al 1978].

이제, 할로페리돌에 의한 아포모르핀 유도된 등반 행동의 억제가 신규한 항우울제 미르타자핀을 사용한 동시 치료에 영향을 미치는지에 대해 논할 것이다.

물질 및 기법

사용한 테스트 기법은 참조 문헌[Protais et al 1976, Climbing behaviour induced by apomorphine in mice : a simple test for the study of dopamine receptors in striatum, Psychopharmacology 50: 1-6]에 기재되어 있다. 체중이 21∼25 g인 마우스 수컷[독일 찰스 리버의 CrL:CD-1(IcR)BR 또는 영국의 할란 OLAC의 MFI)을 사용하였다. 각각 10 마리의 마우스 군에게 플라시보 또는 미르타자핀 및 1 회 분량의 할로페리돌 또는 리스페리돈을 동시에 피하 주사하였다. 30 분 후 모든 마우스에게 아포모르핀 1 ㎎/㎏ 또는 0.75 ㎎/㎏을 피하내 주사하였다. 아포모르핀을 주사한 직후, 이들을 와이어 메쉬 실린더(직경 12 ㎝, 높이 14 ㎝)에 각각 넣었다. 마우스가 등반 행동을 보인지 10 분 및 20 분후, 다음과 같이 등급을 매겼다. 0 = 바닥에 네발이 모두 있을 경우, 1 = 한발 또는 두발이 벽면을 짚고 있을 경우, 2 = 세발 또는 네발이 모두 벽면을 짚고 있을 경우. 각각의 마우스의 경우, 10 분 및 20 분에서의 관찰 등급의 총합을 계산하고, 각각의 치료군에 대한 평균 등급을 측정하였다. 대조군의 평균 등급은 2.0 이상(가능한 최대 등급은 4.0임)이어여만 한다. 2-테일드 예츠 테스트(2-tailed Yates test)로 유의성(significance) 표시를 테스트하였다.

결과 및 토의

할로페리돌 실험에 대한 결과를 도 1에 도시하였다. 플라시보군의 평균 등급±평균의 표준 오차(S.E.M.)는 3.35±0.20이었다. 할로페리돌 22 ㎍/㎏ 및 46 ㎍/㎏을 투여한 후의 평균 등급±S.E.M.은 각각 3.2 ±0.33 및 2.6±0.37이었다. 할로페리돌에 의한 등반 행동의 억제는 마우스를 미르타자핀(1 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏)으로 동시에 처치된 경우 이에 의해서 향상되었다. 미르타자핀만을 사용한 실험의 결과는 22 ㎎/㎏ 이하의 미르타자핀이 아포모르핀 등반 행동에 대해 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 도 2 참조.

리스페리돈 및 케티아핀을 사용한 실험 결과를 하기 표 1 및 표 2에 제시한다.

아포모르핀 등반에서의 억제율(%)
리스페리돈투여량(㎎/㎏)	A	B	C
리스페리돈투여량(㎎/㎏)	리스페리돈	리스페리돈+ 1 ㎎ 미르타자핀	리스페리돈+ 10 ㎎ 미르타자핀
0.000	0.0	0.0	0.0
0.010	-30.2	-52.0	-68.8
0.022	-55.3	-64.0	-71.9
0.046	-68.2	-80.0	-100.0
0.100	-88.9	-96.0	-100.0

케티아핀(㎎/㎏)	A	B
케티아핀(㎎/㎏)	케티아핀	케티아핀+ 1 ㎎ 미르타자핀
0.0	0.0	0.0
1.0		-41.4
2.2	-35.3	-82.8
4.6	-67.7	-100.0
10.0	-97.1	-100.0
22.0	-100.0

Claims

미르타자핀 및 항정신병제를 함유하는 조합물.
제1항에 있어서, 항정신병제는 전형적 또는 비정형 항정신병제인 것인 조합물.
제1항에 있어서, 상기 항정신병제는 아세프로마진, 클로로프로에타진, 클로로프로마진, 시아메마진, 플루오프로마진, 메토트리메프라진, 프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 피페라세타진, 피포티아진, 설포리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 카르페나진, 디시라진, 플루페나진, 페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 트리플루페라진, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 벤페리돌, 브롬페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 할로페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 스피페론, 티미페론, 트리플루페리돌, 플루스피릴렌, 펜플루리돌, 피모자이드, 아미설프라이드, 라클로프라이드, 레목시프라이드, 설피라이드, 설토프라이드, 티아프라이드, 몰린돈, 옥시페르틴, 클로자핀, 록사핀, 리스페리돈, 올란자핀, 세르틴돌, 케티아핀 및 지프라시돈으로부터 선택된 것인 조합물.
제1항에 있어서, 상기 항정신병제는 아세프로마진, 클로로프로에타진, 클로로프로마진, 시아메마진, 플루오프로마진, 메토트리메프라진, 프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 피페라세타진, 피포티아진, 설포리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 카르페나진, 디시라진, 플루페나진, 페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 트리플루페라진, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 벤페리돌, 브롬페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 할로페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 스피페론, 티미페론, 트리플루페리돌, 플루스피릴렌, 펜플루리돌, 피모자이드, 아미설프라이드, 라클로프라이드, 레목시프라이드, 설피라이드, 설토프라이드, 티아프라이드, 몰린돈, 옥시페르틴, 클로자핀, 록사핀, 리스페리돈 및 올란자핀으로부터 선택된 것인 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약 치료에 사용하기 위한 것인 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 의한 조합물 및 이를 위한 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 제제.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 의한 조합물 또는 제6항에서 청구한 의약 제제를 사용하여 정신병성 질환을 앓고 있는 동물을 치료하는 것을 포함하는 동물의 정신병성 질환을 치료하는 방법.
정신병성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 항정신병제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 약제의 제조에서의 미르타자핀의 용도.
정신병성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 미르타자핀과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 약제의 제조에서의 항정신병제의 용도.
정신병성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 미르타자핀 및 항정신병제의 용도.
미르타자핀 및 항정신병제로부터 선택된 활성 성분 1 종 이상을 포함하고, 미르타자핀 및 항정신병제를 포함하는 조합물에서 활성 성분의 용도 또는 활성 성분에 대한 지시 사항을 포함한 성분 라벨(information insert)을 포함하는 환자용 팩(pack).