ES2705726T3 - Métodos para tratar el aumento de peso inducido por antipsicóticos - Google Patents

Métodos para tratar el aumento de peso inducido por antipsicóticos Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para reducir el aumento de peso inducido por antipsicóticos.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar el aumento de peso inducido por antipsicóticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a medicamentos usados para controlar el peso. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un nuevo modulador del receptor de opioides para minimizar el aumento de peso asociado con fármacos antipsicóticos.
Antecedentes de la invención
Los medicamentos antipsicóticos se encuentran entre las herramientas terapéuticas más importantes para tratar diversos trastornos psicóticos. Existen dos categorías de antipsicóticos, típicos y atípicos. Los antipsicóticos típicos, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina, se desarrollaron por primera vez en la década de 1950 y se usaron para tratar la psicosis, en particular la esquizofrenia. Los efectos secundarios comunes de los antipsicóticos típicos incluyen: boca seca, temblores, aumento de peso, temblores musculares y rigidez. Además, los antipsicóticos típicos producen efectos secundarios extrapiramidales. Estos efectos secundarios incluyen: trastornos motores, efectos parkinsonianos, acatisia, distonía, acinesia, disquinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno. Algunos de estos efectos secundarios se han descrito como peores que los síntomas reales de la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos se consideran la primera línea de tratamiento para la esquizofrenia debido a la mejora del perfil de efectos secundarios extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos típicos. Los antipsicóticos atípicos también se asocian con una mejor tolerabilidad, adherencia y prevención de recaídas y han conducido a un mejor tratamiento para los pacientes con enfermedades mentales graves. Sin embargo, también se asocian con un aumento significativo de peso. Numerosos informes basados en estudios clínicos extensos han informado que el 40-80 % de los pacientes bajo tratamiento antipsicótico atípico crónico experimentan un aumento de peso sustancial, que en última instancia supera su peso corporal ideal en un 20 % (Umbricht et al., J Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B): 157-160; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100: 3-16, 1999). Se encontró que el aumento de peso era mayor con clozapina, olanzapina, risperidona y quetiapina, y menos con aripiprazol y ziprasidona. (Taylor et al., Acta Psychiatr Scand.
2001 Feb; 103 (2): 158). El aumento de peso asociado con los antipsicóticos atípicos aumenta el riesgo de obesidad en pacientes sometidos a tratamiento. La obesidad es una de las principales causas de mortalidad, ya que con frecuencia da lugar a enfermedades como la diabetes y los trastornos cardiovasculares. Además, los antipsicóticos atípicos se recetan cada vez más a niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos. Un estudio reciente informó que los niños pequeños que toman antipsicóticos arriesgan riesgos para la salud a largo plazo asociados con un rápido aumento de peso, por ejemplo, cambios metabólicos que podrían provocar diabetes, hipertensión y otras enfermedades. (Varley et al., JAMA. 2009; 302 (16): 1811-1812)
Elman et al., "Food Intake and Reward Mechanisms in Patients with Schizophrenia: Implications for Metabolic Disturbances and Treatment with Second-Generation Antipsychotic Agents", NEUROPSy ChOPHARMACOLOGY, (20060315) se relaciona con implicaciones para trastornos metabólicos y tratamiento con agentes antipsicóticos de segunda generación.
El aumento de peso excesivo asociado con el uso de antipsicóticos atípicos es un problema importante dado su impacto en la salud general y en los problemas psicológicos. El aumento de peso no deseado también es una de las razones más comunes para que un paciente no cumpla con un programa de administración de antipsicóticos atípicos, lo que en última instancia da lugar al fracaso del tratamiento. Por lo tanto, existe una necesidad continua de identificar y desarrollar tratamientos farmacológicos más efectivos para prevenir o reducir este efecto secundario del tratamiento atípico.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para reducir el aumento de peso inducido por antipsicóticos.
También se proporciona una composición que comprende un antipsicótico atípico y un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para suprimir la ingesta de alimentos o en un método para reducir los niveles de ghrelina en el que el aumento del apetito o el aumento de los niveles de ghrelina se induce mediante la administración de un antipsicótico atípico.
También se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para reducir el nivel de ghrelina en el tracto gastrointestinal.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el Compuesto 1 es eficaz para reducir el aumento de peso inducido farmacológicamente asociado con el uso antipsicótico atípico.
Figure imgf000004_0002
Como tal, la presente divulgación proporciona métodos para reducir el aumento de peso inducido por antipsicóticos inducido por medicamentos antipsicóticos atípicos en un paciente. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 1 al paciente que lo necesite.
En un aspecto, la invención se refiere a la disminución de los niveles de ghrelina circulante y/o los niveles de ghrelina en el tracto gastrointestinal. Como tal, la presente divulgación está dirigida además a métodos para suprimir la ingesta de alimentos que comprenden administrar al paciente que necesita tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 1, en el que se induce el aumento del apetito mediante la administración de un antipsicótico atípico. En una realización, el aumento de peso inducido está asociado con la administración de olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización, el paciente sometido a tratamiento padece esquizofrenia, trastorno bipolar, manía aguda, depresión mayor o agitación psicótica o cuidados paliativos o necesita sedación terminal.
En otra realización, el Compuesto 1 se administra por vía oral al paciente que necesita tratamiento a una dosis diaria de aproximadamente 3 a 30 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 3 a 15 mg/día, incluso más preferiblemente 5 mg/día. En otra realización, el Compuesto 1 se administra antes de la administración de un antipsicótico atípico o después de la administración de un antipsicótico atípico, o junto con la administración de un antipsicótico atípico o antes del inicio de la ganancia de peso inducida por antipsicóticos o al comienzo del tratamiento antipsicótico atípico del paciente. En una realización, el Compuesto 1 se administra diariamente. En algunas realizaciones, el paciente que recibe la administración diaria del Compuesto 1 también recibe una administración diaria de un antipsicótico atípico.
En otra realización más, el paciente durante la última semana, mes o año de tratamiento antipsicótico atípico ha ganado aproximadamente el 5, 10, 15 o 20 % de peso corporal.
En otra realización, la invención se refiere a una composición que comprende el Compuesto 1 y un antipsicótico, preferiblemente seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Evaluación del Compuesto 1 sobre el aumento de peso relacionado con la olanzapina en ratas hembra. Se muestra el aumento de peso promedio acumulado de ratas hembra con olanzapina sola, naltrexona olanzapina y Compuesto 1 olanzapina en función de los días.
Figura 2: Se muestra la evaluación del Compuesto 1 y la naltrexona en los niveles de ghrelina circulante (pg/ml) en función del tiempo (horas).
Figura 3: Evaluación del aumento de peso inducido por olanzapina y la composición corporal en monos cynomolgus tratados con y sin el Compuesto 1.
Figura 4: Cambio en la distribución de grasa para monos cynomolgus hembra administrados con olanzapina con y sin el Compuesto 1.
Figura 5: (a) Evaluación mediante tomografía computarizada (TC) de la ganancia de peso inducida por olanzapina en la distribución de la grasa abdominal en monos cynomolgus tratados con olanzapina; (b) Evaluación mediante tomografía computarizada de la ganancia de peso inducida por olanzapina en la distribución de la grasa abdominal en monos cynomolgus tratados con olanzapina y Compuesto 1.
Figura 6: Evaluación del análisis de la química del suero sanguíneo en monos cynomolgus tratados con y sin el Compuesto 1.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un Compuesto 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
La terapia con medicamentos antipsicóticos es una herramienta fundamental en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la demencia, la manía aguda, la depresión mayor, la agitación psicótica y varias afecciones mentales y neurológicas no psicóticas. El aumento excesivo de peso corporal se informó durante la década de 1950 como un efecto adverso del tratamiento antipsicótico típico, pero se encontró que la magnitud del aumento de peso corporal es mayor con los fármacos antipsicóticos atípicos que se introdujeron después de 1990. Fármacos antipsicóticos atípicos como aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amusulprida, zotepina y seritindol acarrean menos efectos secundarios neurológicos adversos que los agentes típicos, sin embargo, el aumento de peso corporal adverso asociado con el tratamiento atípico tiene un impacto negativo en otros componentes del perfil metabólico, tales como niveles de glucosa en suero, triglicéridos y niveles de colesterol de alta densidad. Los mecanismos por los cuales los fármacos antipsicóticos atípicos causan el aumento de peso no están claros. Los fármacos antipsicóticos atípicos pueden aumentar la estimulación del apetito ya sea modificando la función del sistema del apetito es decir, índices de saciedad o dirigidos a la fisiología neuroquímica y la función metabólica, es decir, la modulación de dianas hormonales conocidas involucradas en la regulación del apetito, como la leptina y la ghrelina.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el Compuesto 1 es eficaz para reducir el aumento de peso inducido farmacológicamente asociado con el uso de antipsicóticos atípicos. Como se usa en el presente documento, el término "modulador opioide" se refiere a compuestos que pueden actuar como agonistas, antagonistas o agonistas parciales en los receptores opioides de todo el cuerpo. El Compuesto 1 puede actuar como antagonista del receptor opioide mu y agonista/antagonista parcial en los receptores kappa y delta.
Como se usa en el presente documento, el término "reducción" se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o reducción del aumento de peso en un paciente inducido por un medicamento antipsicótico atípico. La prevención o reducción del aumento de peso inducido atípicamente se puede medir en función de parámetros objetivos, como los resultados de un examen físico. Por ejemplo, los pacientes que se sometieron a un tratamiento antipsicótico atípico pudieron mantener un rango de peso saludable cuando se les administró el Compuesto 1. Tal como se usa en este documento, un "rango de peso saludable" se refiere a un índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 25, como se define en la primera Guía federal sobre la identificación, evaluación y tratamiento del sobrepeso y la obesidad desarrolladas por el Instituto nacional del corazón, los pulmones y la sangre, en cooperación con el Instituto nacional de diabetes y enfermedades digestivas y renales (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: Evidence Report, 1998).
El aumento de peso como resultado de un tratamiento atípico prolongado se puede determinar basándose en la comparación de los cambios en el peso corporal de un paciente durante el curso del tratamiento. El peso ganado también puede reflejarse en un aumento del porcentaje de grasa corporal. Para considerar que ha ganado peso como resultado de un tratamiento atípico, el aumento de peso puede medirse por un porcentaje de aumento de peso durante el tratamiento atípico, por ejemplo, un aumento del peso corporal de al menos un 2 %, 5 %, 10 %, 15 %., 20 %, 25 %, 30 %, 35 % o 40 %, durante, por ejemplo, un período de diez semanas de tratamiento atípico. También se puede usar un aumento en el porcentaje de grasa corporal para medir el aumento de peso, por ejemplo, un aumento del porcentaje de grasa corporal en al menos el 2 %, 5 %, 10 % o 15 %, por ejemplo, en un período de diez semanas de tratamiento atípico. El aumento de peso como resultado del tratamiento atípico puede ocurrir tan pronto como el paciente comienza el régimen de tratamiento atípico, es decir, en días o semanas o el período puede ser más prolongado, es decir, de meses o en un año.
Como se usa en el presente documento, el término "atípico" se refiere a la clase más nueva de agentes antipsicóticos que tienen efectos secundarios extrapiramidales reducidos en comparación con los medicamentos antipsicóticos tradicionales, tales como cloropromazina, loxapina, haloperidol, flufenazina, etc. Los ejemplos de dichos antipsicóticos atípicos incluyen, sin limitación, amisulprida, aripiprazol, asenapina, blonanserina, bifeprunox, clotiapina, clozapina, iloperidona, lurasidona, mosapramina, melperona, olanzapina, paliperidona, perospirona, pimavanserina, quepin, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, sulpirida, vabicaserina, ziprasidona y zotepina.
Los Compuestos 1 son particularmente útiles para el tratamiento del aumento de peso asociado con los antipsicóticos atípicos, que incluyen, entre otros, amisulprida, aripiprazol, asenapina, blonanserina, bifeprunox, clotiapina, clotiapina, iloperidona, lurasidona, mosapramina, melperona, olanzapina, paliperidona, perospirona, pimavanserina, quepin, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, sulpirida, vabicaserina, ziprasidona y zotepina. Se entiende que la presente invención incluye todas las sales, hidratos, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los fármacos anteriores en combinación con el Compuesto 1 y sus sales, hidratos, solvatos y polimorfos.
Los antipsicóticos atípicos preferidos de la presente invención incluyen: olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina, y su forma cristalina preferida II es un compuesto conocido y se describe en las Patentes de EE.UU. n.° 5.229.382 y 5.736.541 como útil en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno esquizofreniforme, la manía aguda, los estados de ansiedad leve y la psicosis.
La clozapina, 8-cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepina, se describe en la Patente de EE.UU. n.° 3.539.573. La eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en (Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)).
La risperidona, 4-[2-[4-(6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-il)-1-piperidil] etil]-3-metil-2,6-diazabiciclo [4.4.0] deca-1,3-dien-5-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describen en la Patente de EE.UU. n.° 4.804.663.
La quetiapina, 2-(2-(4-dibenzo [b,f] [1,4] tiazepin-11-il-1-piperazinil) etoxi) etanol, y su actividad en ensayos, que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describen en la Patente de EE.UU. n.° 4.879.288. La quetiapina normalmente se administra como su sal de (E)-2-butenodioato (2:1).
El aripiprazol, 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-1-il] butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y su utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describen en la Patente de EE.UU. n.° 5.006.528.
La ziprasidona, 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil] etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, normalmente se administra como el clorhidrato monohidratado. El compuesto se describe en las Patentes de EE.UU. n.° 4.831.031 y 5.312.925. Su actividad en ensayos que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en la Patente de EE.UU. n.° 4.831.031.
El paciente, como se usa en este documento es preferiblemente un mamífero, siendo los pacientes humanos especialmente preferidos, que padece una enfermedad mental tratable con un medicamento antipsicótico atípico. Los estados de enfermedad típicos que se pueden tratar con medicamentos antipsicóticos incluyen, entre otros, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizoafectivo grave con características psicóticas, trastornos bipolares I con un solo episodio maníaco, trastornos bipolares graves con características psicóticas, trastornos bipolares I que manifiestan un episodio mixto más reciente, trastornos bipolares I graves con características psicóticas, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos NOS, trastornos de personalidad paranoica, trastornos de personalidad esquizoide, esquizofrenia, trastornos de personalidad esquizotípica con manifestaciones sedantes, hipnóticas o ansiolíticas, trastornos depresivos mayores con características psicóticas, demencia, manía aguda, agitación psicótica, trastorno unipolar y trastornos psicóticos debido a afecciones médicas generales específicas.
Los métodos de esta descripción reducen el aumento de peso inducido por antipsicóticos atípicos. La cantidad de Compuesto 1 adecuada para lograr esto se define como una "dosis terapéuticamente eficaz". El programa de dosis y las cantidades efectivas para este uso, es decir, el "régimen de dosificación", dependerán de una variedad de factores, que incluyen el tipo de medicamento antipsicótico atípico que usa el paciente, la cantidad de aumento de peso inducido atípicamente que ya se haya producido, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se tiene en cuenta el modo de administración.
Las dosis orales diarias adecuadas para el Compuesto 1 descrito en este documento son del orden de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 50 mg. De manera deseable, cada dosis oral contiene de 1,0 a 50 mg, particularmente 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 y 50 miligramos. El Compuesto 1 se administra para el tratamiento del aumento de peso inducido atípicamente. En una realización preferida, el Compuesto 1 se administra en un intervalo de dosis de aproximadamente 3,0 mg a aproximadamente 30 mg por día, más preferiblemente de aproximadamente 3,0 mg a aproximadamente 15 mg por día, incluso más preferiblemente de aproximadamente 5 mg por día. La Solicitud de Estados Unidos n.° 12/727.784, presentada el 19 de marzo de 2010, describe el rango de dosificación terapéutica de morfinanos sustituidos con carboxamida. El régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular variará dependiendo de una variedad de factores, que incluyen, entre otros, la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando; y la forma de administración. Normalmente, los resultados de la dosis in vitro proporcionan una guía útil sobre las dosis adecuadas para la administración al paciente. Los estudios en modelos animales también son útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en la técnica.
El Compuesto 1 puede administrarse en formas orales tales como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. La presente invención incluye el uso de formulaciones farmacéuticas orales de liberación rápida y de liberación controlada en el tiempo (ver, por ejemplo, Patente de EE.UU. n.°: 6.495.166; 5.650.173; 5.654.008 que describe formulaciones de liberación controlada).
En otra realización, la invención se refiere a una composición que comprende el Compuesto 1 y un antipsicótico, preferiblemente seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona. En una realización más preferida, la invención se refiere a una composición que comprende el Compuesto 1 y un antipsicótico seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona.
El Compuesto 1 puede administrarse en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos (colectivamente referidos en el presente documento como materiales "portadores") adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el Compuesto 1 se puede combinar con un vehículo inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, azúcares modificados, almidones modificados, metilcelulosa y sus derivados, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, estearato de magnesio, ácido estérico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio y similares. Para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco se pueden combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, colorantes y agentes saborizantes adecuados. También se pueden añadir agentes estabilizantes como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) para estabilizar las formas de dosificación. Otros componentes adecuados incluyen gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginatos, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Para una discusión de formas de dosificación, portadores, aditivos, farmacodinámica, etc., véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Cuarta edición, 1996, 18: 480-590.
Definiciones
El término "grupo alifático" o "alifático" se refiere a un resto no aromático que puede estar saturado (por ejemplo, un enlace sencillo) o que contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, contener carbono, hidrógeno u, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o no sustituido. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos además pueden estar sustituidos. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe en el presente documento.
El término "alquilo" pretende incluir radicales/grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como de cadena lineal, sustituidos o no sustituidos que tienen el número especificado de carbonos. Los grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C1-C24"), preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C7-C24"), preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C8-C24"), preferiblemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C9-C24"). Otros grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono ("Ci-Cs", tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono ("C1-C6"), o tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono ("C1-C3"). Ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "alquenilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono ("C2-C24") preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C7-C24"), preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C8-C24"), y preferiblemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 átomos de carbono ("C9-C24"). Otros radicales alquenilo preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono ("C2-C10") como etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los radicales alquenilo inferior preferidos incluyen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (" C2-C6"). Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alcoxi" se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen porciones de alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferiblemente que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ferc-butoxi.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a radicales en forma de anillo saturados, parcialmente insaturados e insaturados que contienen heteroátomos, que también se pueden denominar "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo" donde los heteroátomos se pueden seleccionar entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en los radicales tetrazolio y piridinio. El término "heterociclo" también abarca radicales en los que los radicales heterociclilo se condensan con radicales arilo o cicloalquilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a radicales heterociclilo aromáticos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que dichos anillos pueden unirse entre sí de manera colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más hidrógenos se reemplazan con un grupo -OH.
Por simplicidad, los restos químicos que se definen y a los que se alude a lo largo de toda la memoria pueden ser restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes en las circunstancias estructurales apropiadas que son evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, un resto "alquilo" se puede referir a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), o en otros casos, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno". De manera similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se dice que son "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático", o "cicloalquilo" se refieren al resto divalente correspondiente.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitados.
EJEMPLO 1: Evaluación del Compuesto 1 sobre el aumento de peso relacionado con la olanzapina en ratas hembra
Para determinar si el Compuesto 1 podría reducir el aumento de peso asociado a los antipsicóticos, se utilizaron cuatro grupos de ratas hembra (n = 8/grupo) para este estudio: 1) solo olanzapina; 2) olanzapina y naltrexona; 3) olanzapina y Compuesto 1; y 4) control del vehículo. Las ratas se asignaron a grupos de tratamiento utilizando un diseño de bloques al azar basado en el peso corporal inicial. El grupo de olanzapina recibió PO dos veces al día (6 horas entre dosis) a una dosis de 1 mg/kg (en metilcelulosa al 1 %, durante 10 días consecutivos). La naltrexona y el Compuesto 1 se administraron a dosis de 2 mg/kg (SC) al mismo tiempo que la administración vespertina de olanzapina. Hubo un efecto del Tratamiento (F(3,28) = 9,7, p < 0,001), Día (F(3,9) = 359,8, p < 0,001) y una interacción Tratamiento x Día (F(27,252)= 10,2, p < 0,001) sobre el peso corporal. Mientras que todas las ratas aumentaron de peso durante el estudio, la administración de olanzapina sola causó mayores aumentos en el aumento de peso y el aumento de ganancia fue evidente el día 5. La administración conjunta de naltrexona con olanzapina no afectó el aumento de peso inducido por olanzapina. En contraste, el aumento de peso en ratas que recibieron el Compuesto 1 fue similar a las de las ratas con control de vehículo, demostrando la capacidad del Compuesto 1 para bloquear el aumento de peso inducido por olanzapina (Figura 1).
EJEMPLO 2: Evaluación del Compuesto 1 y naltrexona en los niveles de ghrelina circulantes
Investigaciones recientes han informado que la hormona ghrelina intestinal desempeña un papel en la regulación del apetito dirigiéndose al cerebro para promover la ingesta de alimentos y la adiposidad (Chaudhri O, et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 200629 de julio; 361 (1471): 1187-209; Abizaid A, et al., J. of Clin. Invest., 116: 3229­ 3239). También se sabe en la bibliografía que la olanzapina aumenta los niveles de ghrelina circulante. Para determinar si el Compuesto 1 y la naltrexona tienen algún efecto sobre los niveles circulantes de ghrelina, a ratas conscientes y sin restricciones (modelo de bajo estrés) se les administró el Compuesto 1 y la nalrextona (10 mg/kg, PO). Las muestras de sangre se recolectaron y analizaron por bioanalítica para determinar los niveles circulantes de ghrelina a los 0, 15, 30, 60 y 120 minutos de la administración. Los resultados indicaron que la naltrexona tenía niveles de ghrelina circulantes significativamente mayores que el Compuesto 1 dos horas después de la administración (Figura 2).
EJEMPLO 3: Evaluación de cambios relacionados con la olanzapina en primates no humanos
El propósito del estudio fue evaluar si los cambios en el peso corporal pueden evaluarse en monos cynomolgus después de un tratamiento oral dos veces al día (por sonda) con olanzapina y en caso de observarse cambios, si se puede administrarse una vez al día la coadministración intramuscular del Compuesto 1 para mitigar o atenuar cualquiera de estos cambios. Las observaciones clínicas y el aumento de peso se evaluaron durante un período de tratamiento de 28 días.
Tres grupos de monos cynomolgus hembra adolescentes tardías (n = 5/grupo; 4,04 en monos cynomolgus hembras después de 120 minutos de la mayoría de admolanzapina solamente; y 3) olanzapina con Compuesto 1. Las dos semanas previas al estudio, los monos recibieron acceso a una dieta altamente sabrosa y altamente calórica ad libitum. El día anterior al inicio del tratamiento, los monos se pesaron y se asignaron a grupos utilizando un diseño de bloques al azar basado en el peso corporal (PC); el PC promedio en los 3 grupos fue de 3,1 ± 0,08 kg el día de la aleatorización. Además, el día anterior al inicio de los tratamientos se tomaron tomografías computarizadas de cuerpo entero de referencia. Los monos que recibieron olanzapina se administraron dos veces al día (6 horas entre dosis) durante 28 días. La dosis diaria inicial de olanzapina fue de 1 mg/kg (PO, en metilcelulosa al 1 %) y aumentó cada 3 días a una dosis diaria de 6 mg/kg el día 10. Para el grupo 3, el Compuesto 1 (0,4 mg/kg, IM) se administró por la mañana inmediatamente después de la administración de olanzapina. Los pesos se tomaron cada 3 días y el día 28 se recogieron muestras de sangre para el análisis químico del suero. Se realizó una segunda tomografía computarizada el día 29.
Los resultados indicaron que los PC fueron relativamente constantes durante dos meses antes del inicio de la alimentación ad libitum. Los monos tratados con vehículo ganaron un promedio de 0,28 kg (9 % del PC del Día 0) durante el estudio de 28 días. Esta ganancia se atribuyó a la alimentación ad libitum de la dieta altamente sabrosa. Durante el mismo período de 28 días, los monos tratados con olanzapina ganaron un promedio de 0,46 kg (15 % del PC del Día 0). Este marcado aumento en el aumento de peso promedio fue impulsado por 3 de los 5 monos que ganaron entre el 19,8 y el 37,8 % de su peso corporal inicial. Se observó una acumulación de tejido adiposo en todos los monos en comparación con los valores de control iniciales. Sin embargo, los monos en el grupo de olanzapina ganaron relativamente más tejido adiposo en comparación con el grupo de vehículo. Además, hubo una diferencia en la ubicación de la deposición del tejido adiposo con el grupo de olanzapina que muestra una mayor acumulación de grasa abdominal (Figura 5). Las concentraciones de triglicéridos (TGs) y LDL fueron mayores en animales tratados con olanzapina (86,6 y 105,8 mg/dl, respectivamente) en comparación con el grupo de vehículo (62 y 87,8 mg/dl, respectivamente) (Figura 6). En monos tratados con olanzapina y Compuesto 1, la ganancia de PC promedio durante los 28 días fue de solo 0,08 kg (2,6 % del PC del Día 0). Si bien estos animales también ganaron tejido adiposo, la extensión y distribución de la grasa fue similar a la observada en el grupo del vehículo y más baja que en el grupo de olanzapina sola. Finalmente, la administración concomitante del Compuesto 1 impidió las elevaciones inducidas por olanzapina en las concentraciones de TG y LDL.
Según estos datos, el tratamiento de primates no humanos con olanzapina durante 28 días produjo cambios cualitativos en el peso, la acumulación de tejido adiposo, y TG y LDL similares a los informados en los pacientes. Además, los cambios inducidos por OLZ se mitigaron mediante la administración conjunta del Compuesto 1 (Figura 3 y 4).
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comúnmente conocido por alguien con experiencia ordinaria en la materia.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la materia entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000011_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para reducir el aumento de peso inducido por antipsicóticos.
2. Una composición que comprende un antipsicótico atípico y un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000011_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que dicho antipsicótico atípico se selecciona entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. La composición de la reivindicación 2 o 3, en la que la composición está en forma de comprimido oral.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el aumento de peso se induce mediante la administración de un antipsicótico atípico.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en el que el antipsicótico atípico se selecciona del grupo que consiste en olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 6, en el que el antipsicótico atípico se usa en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la demencia, la manía aguda, la depresión mayor y la agitación psicótica.
8. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5 a 7, en el que dicho compuesto se administra en una dosis diaria de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 mg/día.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se administra en una dosis diaria de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/día.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que la dosis diaria es de aproximadamente 5 mg/día.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que dicha dosis diaria se administra por vía oral.
12. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que el paciente ha ganado aproximadamente el 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 % de peso corporal dentro de un período de una semana desde el inicio de dicho tratamiento antipsicótico atípico, dentro de un período de una semana mientras se realiza dicho tratamiento antipsicótico atípico, dentro de un período de un mes desde el inicio de dicho tratamiento antipsicótico atípico o dentro de un período de un mes mientras se realiza dicho tratamiento antipsicótico atípico.
13. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que el paciente ha ganado aproximadamente el 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 % de peso corporal dentro de un período de una semana inmediatamente antes del inicio de la administración de dicho compuesto o dentro de un período de un mes inmediatamente antes del inicio de la administración de dicho compuesto.
14. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que el paciente ha ganado aproximadamente el 5, 10, 15 o 20 % de peso corporal dentro de un año de tratamiento de antipsicótico atípico.
15. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que dicho compuesto se administra antes de la dosis diaria del antipsicótico atípico o en el que dicho compuesto se administra después de la dosis diaria de antipsicótico atípico.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se administra al paciente antes del inicio del aumento de peso inducido por antipsicóticos o en el que dicho compuesto se administra al inicio del tratamiento antipsicótico atípico del paciente.
17. Un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000012_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para suprimir la ingesta de alimentos o en un método para reducir los niveles de ghrelina en el que el aumento del apetito o el aumento de los niveles de ghrelina se induce mediante la administración de un antipsicótico atípico.
18. Un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000012_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para reducir el nivel de ghrelina en el tracto gastrointestinal.
19. El compuesto para el uso de la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en el que dicho compuesto se administra en una dosis diaria de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 mg/día, preferiblemente en una dosis diaria de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/día.
20. El compuesto para el uso de la reivindicación 19, en el que la dosis diaria es de aproximadamente 5 mg/día.
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