WO2023105103A1 - Composición cosmética sinérgica despigmentante de la piel - Google Patents

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WO2023105103A1
WO2023105103A1 PCT/ES2022/070384 ES2022070384W WO2023105103A1 WO 2023105103 A1 WO2023105103 A1 WO 2023105103A1 ES 2022070384 W ES2022070384 W ES 2022070384W WO 2023105103 A1 WO2023105103 A1 WO 2023105103A1
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phloretin
apigenin
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cosmetic composition
skin
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Alfredo MARTÍNEZ GUTIERREZ
Alexandra BERTRAN JUNQUE
Eloy PENA RODRÍGUEZ
Luis Shotze LUIS GARCIA
Mari Carmen GONZÁLEZ RODRÍGUEZ
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Mesoestetic Pharma Group, S.L
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    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to a synergistic cosmetic composition with a depigmenting effect on the skin, as well as its use to depigment the skin.
  • the invention provides a cosmetic composition with a depigmenting effect on the skin that includes, as active ingredient, a combination of apigenin and phloretin, both components of said combination acting synergistically.
  • the invention refers to the use of the combination of apigenin and phloretin contained in a cosmetic composition of the invention for the prevention and treatment of diseases and conditions related to the overproduction or uneven distribution of melanin, said use comprising administering via topic to a subject in need thereof an effective amount of said combination, the latter having a synergistic effect.
  • the color of human skin is determined by various factors such as race, sex, phototype, season of the year and the concentration of melanins in the epidermis, although its complete physiological mechanism has not been completely determined.
  • Melanocytes present in the basal layer of the epidermis produce melanin within intramelanocyte organelles called melanosomes.
  • Melanins are homogeneous polyphenolic biopolymers with a complex structure whose color varies from brown to black (eumelanin) and from red to yellow (pheomelanin). These melanins (pheomelanins and eumelanins) are transported to nearby keratinocytes to be distributed inside them and act as a protective screen against ultraviolet radiation.
  • Melanogenesis is a defensive mechanism of the skin and melanin biosynthesis is stimulated by ultraviolet light.
  • the physiological function of tanning as a result of the impact of ultraviolet light on the skin is to protect it from these ultraviolet radiations.
  • Skin pigmentation disorders consisting of melanin overproduction or hypermelanosis and melanin deficiency or hypomelanosis are common.
  • Hypermelanosis appears more frequently in certain periods of life and are usually responsible, among others, exogenous factors such as excessive exposure to sunlight.
  • These hypermelanosis are characterized by the appearance on the skin, particularly in uncovered areas, of dark and colored spots that give it a certain degree of visual heterogeneity; It is generally a cosmetic problem. These spots are caused by melanocytic hypertrophy or by a greater accumulation of melanin in the keratinocytes located in the superficial part of the epidermis.
  • various dysfunctions of melanogenesis due to the effect of exogenous aggressions for example hormonal alterations or aging, cause the appearance of spots of melanic origin, brown, brown or blackish in color, in the form of melasmas, ephelides, senescence spots, lentigines. , etc.
  • the mechanism of melanin formation or melanogenesis is somewhat complex and occurs mainly in melanosomes.
  • the biochemical precursor of melanins is the amino acid L-tyrosine, which can be formed by hydroxylation of phenylalanine, an essential amino acid ubiquitous in the human body.
  • Tyrosinase (EC 1.14 18.1) existing inside melanosomes, on the one hand, acts as a hydroxylase, transforming L-tyrosine into L-dihydroxyphenylalanine or L-DOPA. Subsequently, tyrosinase enzymatically catalyzes the transformation of L-DOPA into dopaquinone, since this enzyme can also act as an oxidase, depending on the substrate. For it to be active, an enzymatic maturation process is necessary under the action of certain cellular factors.
  • Dopaquinone is transformed into dopachrome, which can follow two metabolic pathways: one that leads to the formation of eumelanins, black in color, and another that leads to the formation of pheomelanins, yellowish in color. Both coexist in the skin and their proportion determines its color or phototype.
  • tyrosinase a limiting enzyme glycoprotein that is located in the melanosome membrane
  • Tyrosinase-related protein 1 or TRP 1 and Tyrosinase-related protein 2 or TRP 2 glycoproteins that are also located in the membrane of melanosomes and complement the activity of tyrosinase.
  • melanins Once the melanins are formed in the melanosomes, a mechanical transfer of the formed melanins to the epidermal keratinocytes needs to occur. There is a complex tubular system and cellular factors that help bring the melanin granules to the cellular extensions of the melanocytes, also called dendrites.
  • cellular cytoplasmic extensions form a network that contacts the keratinocytes, forming the so-called melanocyte unit, such that a melanocyte comes into contact with about 36 keratinocytes.
  • Intracellular melanins already located in the melanocytic processes are transferred to the keratinocytes.
  • Melanin granules are arranged apically in keratinocytes in such a way that they provide the cell nucleus with greater protection from the deleterious effects of UV light.
  • a powerful stimulus to stimulate melanogenesis is irradiation of the skin with ultraviolet light, which immediately causes an increase in melanocyte AM Pe. This increase activates the cAMP/PKA/CREB pathway, which in turn activates the microphthalmia-associated transcription factor or MITF, the main regulator of the genes involved in melanin synthesis (TYR, TRP1, TRP2, etc.), being the tyrosinase the main enzyme involved in melanogenesis.
  • MITF microphthalmia-associated transcription factor
  • Apigenin or 5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one (4',5,7-trihydroxyflavone), is a well-known natural flavonoid applied in therapeutic compositions by its beneficial effects as an antioxidant, anti-inflammatory and as a chemical protective agent, as well as for its sedative effect or as an inhibitor of tumor growth.
  • beneficial effects as an antioxidant, anti-inflammatory and as a chemical protective agent, as well as for its sedative effect or as an inhibitor of tumor growth.
  • patent documents US8377918, CN 102441168B or international application W02005034937 see for example patent documents US8377918, CN 102441168B or international application W02005034937.
  • apigenin has been the subject of numerous investigations.
  • Yoshihisa Y. et al. The regulation of protein kinase casein kinase II by apigenin is involved in the inhibition of ultraviolet B-induced macrophage migration inhibitory factor-mediated hyperpigmentation. Phytother Res. 2020; 34(6): 1320-1328) its antimelanogenic properties and the relevant molecular mechanisms of action.
  • MIF macrophage migration inhibitory factor
  • apigenin In mouse keratinocytes, it inhibits the expression of MIF and also the related factors (eg stem cell factor and proteinase-activated receptor 2) induced by MIF.
  • MIF MIF
  • a stem cell factor and proteinase-activated receptor 2 eg stem cell factor and proteinase-activated receptor 2 induced by MIF.
  • apigenin suppresses CK2 enzymatic activity and UVB-induced CK2 expression and subsequent phosphorylation of IKB and MIF expression.
  • phloretin (3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one) is a dihydrochalcone known for its role as a plant metabolite and antineoplastic agent, as well as for its antioxidant, anti-inflammatory, antimicrobial, antithrombotic and hepatoprotective effects (Aqrokia, v. et al., Pharmacological Aspects and Potential Use of Phloretin: A Systemic Review, Mini Rev Med Chem 2019;19(13):1060-1067). Phloretin has been clinically shown to possess antioxidant and skin-soothing properties. Antioxidant protection helps neutralize free radicals present in the environment.
  • phloretin can be an effective soothing ingredient for problem skin (Oresajo, C. et al., Protective Effects of a Topical Antioxidant Mixture Containing Vitamin C, Ferulic Acid, and Phloretin against Ultraviolet- induced Photodamage in Human Skin. Journal of Cosmetic Dermatology 7.4, 290-97 (2008); Shin, S. et al., Protective Effects of a New Phloretin Derivative against UVB-Induced Damage in Skin Cell Model and Human Volunteers. UMS International Journal of Molecular Sciences 15.10, 18919-8940 (2014)).
  • phloretin due to the polarity of its chemical structure, phloretin is alluded to providing better transdermal delivery mechanisms, allowing it to effectively penetrate the skin. Therefore, with its combined antioxidant and calming properties, phloretin may be an ideal ingredient to implement in products with skin-soothing and protective benefits (Valenta, CJ et al., Effect of phloretin on the percutaneous absorption of lignocaine across human skin.Journal of Pharmaceutical Sciences 90.4, 485-492 (2001)).
  • CN-113143781 describes a skin care composition with a whitening and moisturizing effect composed of active ingredients and acceptable adjuvants or vehicles for cosmetic preparations, where the active ingredients are composed of phloretin and shikimic acid.
  • CN-113171309 provides a whitening and moisturizing cosmetic composition containing phloretin that comprises an active ingredient and an acceptable vehicle for a cosmetic preparation, where the active ingredient consists of a safe and effective dose of phloretin and sophoricoside.
  • the invention finds that the composition of phloretin and sophoricoside has an effect of Obvious synergistic skin beautification, particularly it can synergistically inhibit tyrosinase activity, promote shedding of melanin-containing keratinocytes, lighten the color of spots, and brighten skin color.
  • the whitening, moisturizing and beautifying composition can be prepared in various preparations according to the conventional preparations in the field of cosmetics, such as moisturizing essence, facial cream or mask and the like.
  • US9248082B2 discloses a process for reducing radical-induced skin damage comprising applying to the skin a composition of (a) phloretin in an amount of about 1% to about 2% by weight, based on total weight of the composition; (b) ferulic acid in an amount of approximately 0.5% by weight, with respect to the total weight of the composition; (c) ascorbic acid in an amount of about 10% or about 15% by weight, based on the total weight of the composition; (d) at least one non-aqueous organic solvent comprising a monohydric alcohol selected from the group consisting of ethanol, isopropanol, hexyldecanol, benzyl alcohol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and at least one dihydric alcohol selected from the group consisting of hexylene glycol, diethylene glycol, ethylene glycol, propylene glycol, 1,2-butylene glycol, 1,5-pentanediol, triethylene glycol and dipropylene glyco
  • the Applicant has found that, surprisingly, the combination of active ingredients of the invention of apigenin and phloretin has a synergistic depigmenting action, the action of reducing melamine levels in human melanocytes of the combination being more effective than that of adding the components separately and successively, in addition to inhibiting the key pathways activated in melasma and other skin hyperpigmentation , such as the Wnt and SCF pathways, among others (Passeron T. et al. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res.
  • an object of the present invention is to provide a cosmetic composition with a depigmenting effect on the skin that includes, as the only active ingredient, a combination of apigenin and phloretin, the two components of said combination acting synergistically, together with suitable vehicles, solvents and/or excipients for topical administration.
  • a cosmetic composition with a depigmenting effect on the skin that includes, as the only active ingredient, a combination of apigenin and phloretin, the two components of said combination acting synergistically, together with suitable vehicles, solvents and/or excipients for topical administration.
  • the combination of apigenin and phloretin described herein for use in a cosmetic composition is also an object of the invention.
  • the apigenin and phloretin components are present in the combination of the invention in an apigenin:phloretin ratio of 1:0.05 to 1:10 (by weight).
  • the combination of apigenin and phloretin is present in the cosmetic composition in a proportion by weight, with respect to the total weight of the composition, of between 0.02 and 20%.
  • Another object of the invention is the combination of apigenin and phloretin described here for its use in the manufacture of a cosmetic composition for the treatment of conditions related to the overproduction or uneven distribution of melanin, said use comprising administering via topic to a subject who required by an effective amount of said combination.
  • suitable vehicles and excipients are present for its formulation for topical administration.
  • suitable vehicles and excipients can be selected from among oily solvents, anhydrous solvents, hydroalcoholic solvents, aqueous solvents, fillers, preservatives, gelling agents, perfumes, surfactants, sunscreens, antioxidants, viscosizers, emulsifiers, silicones, as well as any of the ingredients used in the cosmetic or dermatological field, in the usual concentrations of use, provided that said excipients do not interfere with the depigmenting activity of the combination described.
  • composition of the invention can be presented in any pharmaceutical or cosmetic form commonly used for topical administration, for example in the form of an aqueous, hydroalcoholic, hydroglycolic or oily solution. It can also be included in oil-in-water or water-in-oil emulsions or in a multiple emulsion or formulated as a serum, foam or aerosol or delivered encapsulated in lipid vesicles, for example in transferosomes, etosomes or transetosomes.
  • Figure 2 Gene expression levels of the DKK1 (A) and VEGF (B) genes in fibroblasts treated for 24h with 10 and 25 pM apigenin, according to example 2.
  • Figure 3A Gene expression levels of the DCT and PAX3 genes in melanocytes treated with BIO +/- apigenin for 24h, according to example 3.
  • Figure 3B Gene expression levels of the DCT, PAX3, PMEL17 and TYRP1 genes in melanocytes treated with BIO +/- phloretin for 24h, according to example 3.
  • Figure 4A Gene expression levels of the DCT gene in melanocytes treated with CBD +/- apigenin for 24h, according to example 4.
  • Figure 4B Gene expression levels of the PAX3 gene in melanocytes treated with CBD +/- apigenin for 24h, according to example 4.
  • FIG. 5 miR-675 levels in melanocytes treated with apigenin or phloretin for 24h, according to example 5.
  • Figure 6 Ex vivo study of the depigmenting efficacy of the apigenin and phloretin combination.
  • Example 1 Test of synergy of the combination apigenin and phloretin on the depigmentation of the skin in human epidermal melanocytes
  • IBMX 3-Isobutyl-1-methylxanthine
  • ⁇ -MSH ⁇ -melanocyte-stimulating hormone
  • Intracellular cAMP activates protein kinase A (PKA) which phosphories cAMP-responsive element (CRE)-binding protein (CREB) at residue Ser-133.
  • PKA protein kinase A
  • CRE cAMP-responsive element
  • CREB cAMP-responsive element-binding protein
  • This phosphorus (p)-CREB upregulates the expression of microphthalmia-associated transcription factor (MITF), which is crucial for melanocyte differentiation and melanogenesis.
  • MITF microphthalmia-associated transcription factor
  • MITF binds to the M-box containing CATGTG motifs in promoter regions of tyrosinase genes or tyrosinase-related proteins (TRPs) for transcriptional activation, leading to an increase in biosynthesis.
  • TRPs tyrosinase-related proteins
  • the cells were trypsinized and resuspended in 1 M NaOH to extract the melanin from the cells.
  • the absorbance of the resulting solution was measured at 340 nm to quantify the melanin levels of each condition. The results are shown in figure 1.
  • DKK1 dickkopf 1
  • Yamaguchi et al., 2004 DKK1 is secreted by fibroblasts.
  • DKK1 suppresses melanocyte growth and function through the regulation of MITF and beta-catenin.
  • the role of fibroblast-derived factors in the regulation of human skin color has also been identified (Lee AY. Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(6): 648-60.)
  • RNA Norgen, #17200
  • real-time qPCR Takara, #RR420A
  • the active apigenin significantly induces the expression of DKK1 and reduces the expression of VEGF.
  • the active ingredient inhibits the Wnt pathway indirectly by increasing the DKK1 inhibitor, while also reducing angiogenesis and activation of melanogenesis due to the vascular component, both processes related to hyperpigmentary pathologies (Lee AY. Recent progress in melasma pathogenesis Pigment Cell Melanoma Res. 2015;28(6):648-60;Passeron T, Picardo M. Melasma, a photoaging disorder.Pigment Cell Melanoma Res. 2018;31(4):461-465).
  • Example 3 Effect of apigenin and phloretin on the Wnt pathway in melanocytes
  • RNA Norgen, #17200
  • real-time qPCR Takara, #RR420A
  • apigenin and phloretin significantly reduce the expression of genes that regulate melanogenesis after stimulation with CBD.
  • Example 5 Effect of apigenin and phloretin on miRNA levels in melanocytes
  • RNA Norgen, #17200
  • real-time qPCR Takara, #638313
  • the active apigenin is capable of significantly increasing the levels of miR-675.
  • This miRNA is reduced in melasma and inhibits pigmentation by inhibiting the expression of genes involved in melanogenesis (Kim N.H. et al., Reduced MiR-675 in exosome in H19 RNA-related Melanogenesis via MITF as a direct target. J Invest Dermatol. 2014; 134(4): 1075-1082), so its increase contributes to the depigmenting mechanism of apigenin.
  • Example 6 Effect of the combination of apigenin and phloretin in an ex vivo model of human epidermis
  • Formulation for the co-encapsulation of the combination of apigenin and phloretin in transetosomes Formulation of the composition that includes the combination of apigenin and phloretin in the form of a cream: Formulation of the composition that includes the combination of apigenin and phloretin in the form of serum.

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Abstract

La invención proporciona una composición cosmética con efecto despigmentante de la piel que incluye, como principio activo, una combinación de apigenina y floretina, actuando ambos componentes de dicha combinación de forma sinérgica. La invención también se refiere al uso de la combinación de apigenina y floretina contenida en una composición cosmética para la prevención y el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la sobreproducción o la distribución desigual de melanina, comprendiendo dicho uso administrar vía tópica a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicha combinación, teniendo ésta un efecto sinérgico.

Description

DESCRIPCIÓN
COMPOSICIÓN COSMÉTICA SINÉRGICA DESPIGMENTANTE DE LA PIEL
La presente invención se refiere a una composición cosmética sinérgica de efecto despigmentante de la piel, así como a su utilización para despigmentar la piel.
Más concretamente, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición cosmética con efecto despigmentante de la piel que incluye, como principio activo, una combinación de apigenina y floretina, actuando ambos componentes de dicha combinación de forma sinérgica.
En un segundo aspecto, la invención se refiere al uso de la combinación de apigenina y floretina contenida en una composición cosmética de la invención para la prevención y el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la sobreproducción o la distribución desigual de melanina, comprendiendo dicho uso administrar vía tópica a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicha combinación, teniendo ésta un efecto sinérgico.
El color de la piel humana está determinado por diversos factores tales como la raza, el sexo, el fototipo, la estación del año y la concentración de melaninas en la epidermis, aunque su mecanismo fisiológico completo no ha sido determinado por completo.
Los melanocitos presentes en la capa basal de la epidermis producen melaninas dentro de unos organelos intramelanocitarios denominados melanosomas. Las melaninas son biopolímeros homogéneos polifenólicos de estructura compleja cuyo color varía de marrón a negro (eumelanina) y de rojo a amarillo (feomelanina). Estas melaninas (feomelaninas y eumelaninas) son transportadas a los queratinocitos cercanos para distribuirse en su interior y actuar como pantalla protectora frente a la radiación ultravioleta.
La melanogénesis es un mecanismo defensivo de la piel y la biosíntesis de melaninas es estimulada por la luz ultravioleta. Así, la función fisiológica del bronceado a consecuencia del impacto de luz ultravioleta sobre la piel es protegerla de estas radiaciones ultravioletas.
Son frecuentes los trastornos de la pigmentación de la piel consistentes en la hiperproducción de melaninas o hipermelanosis y en el déficit de melaninas o hipomelanosis. Las hipermelanosis aparecen con mayor frecuencia en ciertos periodos de la vida y suelen ser responsables, entre otros, factores exógenos tales como la exposición excesiva a la luz solar. Estas hipermelanosis se caracterizan por la aparición en la piel, particularmente en zonas descubiertas, de manchas oscuras y coloreadas que le confieren cierto grado de heterogeneidad visual; generalmente se trata de un problema estético. Estas manchas están ocasionadas por una hipertrofia melanocítica o bien por un mayor acúmulo de melaninas en los queratinocitos situados en la parte superficial de la epidermis.
Igualmente, diversas disfunciones de la melanogénesis debidas al efecto de agresiones exógenas, por ejemplo alteraciones hormonales o envejecimiento, provocan la aparición de manchas de origen melánico, de color pardo, marrón o negruzco, en forma de melasmas, efélides, manchas de senescencia, lentigos, etc.
El poder modificar la pigmentación natural de la piel es un deseo generalizado en la comunidad europea, asiática y americana, con matices diversos como aclaramientos, blanqueamientos, despigmentación, eliminación de manchas de la vejez, etc. Por ello, el control de la pigmentación mediante la utilización de agentes exógenos es motivo de una gran demanda social y comercial.
El mecanismo de formación de la melanina o melanogénesis es de cierta complejidad y ocurre fundamentalmente en los melanosomas. El precursor bioquímico de las melaninas es el aminoácido L-tirosina, que se puede formar por hidroxilación de la fenilalanina, aminoácido esencial ubicuo en el cuerpo humano.
La tirosinasa (EC 1.14 18.1) existente en el interior de los melanosomas, por un lado, actúa como una hidroxilasa, transformando la L-tirosina en L-dihidroxifenilalanina o L- DOPA. Posteriormente la tirosinasa cataliza enzimáticamente la transformación de la L- DOPA en dopaquinona, ya que esta enzima puede actuar también como una oxidasa, dependiendo del sustrato. Para que sea activa es necesario un proceso de maduración enzimático bajo la acción de ciertos factores celulares.
La dopaquinona se transforma en dopacromo, el cual puede seguir dos vías metabólicas: una que conduce a la formación de eumelaninas, de color negro, y otra que conduce a la formación de feomelaninas, de color amarillento. Ambas coexisten en la piel y su proporción determina su color o fototipo.
En este proceso de melanogénesis intervienen tres enzimas claves: la tirosinasa, glucoproteína enzimática limitante que está localizada en la membrana de los melanosomas; la Tirosinase-related protein 1 o TRP 1 y la Tirosinase-related protein 2 o TRP 2, glucoproteinas que también están localizadas en la membrana de los melanosomas y complementan la actividad de la tirosinasa.
Una vez formadas las melaninas en los melanosomas, es necesario que ocurra una transferencia mecánica de las melaninas formadas a los queratinocitos epidérmicos. Existe un complejo sistema tubular y factores celulares que contribuyen a llevar los gránulos de las melaninas a las prolongaciones celulares de los melanocitos, también llamadas dendritas.
Estas prolongaciones citoplásmáticas celulares forman una red que contacta con los queratinocitos, formando la llamada unidad melanocitaria, de forma que un melanocito viene a contactar con unos 36 queratinocitos. Las melaninas intracelulares situadas ya en las prolongaciones melanocíticas son transferidas a los queratinocitos. Los gránulos de melanina se disponen apicalmente en los queratinocitos de forma que confieren al núcleo celular una mayor protección de los efectos deletéreos de la luz UV.
Un estímulo potente para estimular la melanogénesis es la irradiación de la piel con luz ultravioleta, que inmediatamente provoca un aumento del AM Pe melanocitario. Este aumento activa la vía cAMP/PKA/CREB, la cual a su vez activa el factor microphthalmia- associated transcription o MITF, regulador principal de los genes involucrados en la síntesis de melanina (TYR, TRP1, TRP2, etc.), siendo la tirosinasa la enzima principal involucrada en la melanogénesis.
La apigenina, o 5,7-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (4',5,7- trihidroxiflavona), es un flavonoide natural bien conocido y aplicado en composiciones terapéuticas por sus efectos beneficiosos como antioxidante, antiinflamatorio y como agente protector químico, así como por su efecto sedante o como inhibidor del crecimiento tumoral. A este respecto, véanse por ejemplos los documentos de patente US8377918, CN 102441168B o la solicitud internacional W02005034937.
En el campo de la cosmética, la apigenina ha sido objeto de numerosas investigaciones. Así, por ejemplo en el artículos de Yoshihisa Y. y col. (The regulation of protein kinase casein kinase II by apigenin is involved in the inhibition of ultraviolet B-induced macrophage migration inhibitory factor-mediated hyperpigmentation. Phytother Res. 2020; 34(6): 1320-1328) se estudian sus propiedades antimelanogénicas y los mecanismos moleculares de acción relevantes. Este estudio muestra que, en ratones tratados con UVB, la apigenina inhibe la hiperpigmentación cutánea y la expresión del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) como un factor clave relacionado con la melanogénesis. En queratinocitos de ratón, inhibe la expresión de MIF y también los factores relacionados (por ejemplo factor de células madre y receptor 2 activado por proteinasa) inducidos por MIF. Además del ácido elágico como inhibidor de la caseína quinasa II (CK2), la apigenina suprime la actividad enzimática de CK2 y la expresión de CK2 inducida por UVB y la subsiguiente fosforilación de la expresión de IKB y MIF. Estos resultados sugieren que la apigenina inhibe la hiperpigmentación inducida por UVB mediante la regulación de la expresión de MIF mediada por CK2 en los queratinocitos. También se ha investigado el papel protector de la apigenina contra la formación de dímeros de ciclobutano-pirimidina (CPD) inducida por UVB en células de fibroblastos dérmicos humanos (HDFa) (Britto S.M. y col., Apigenin prevents ultraviolet-B radiation induced cyclobutane pyrimidine dimers formation in human dermal fibroblasts. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2017; 821 : 28-35), probablemente debido a su efecto de filtro solar, considerándose por tanto como un agente protector eficaz contra los daños en la piel inducidos por los rayos UV.
Zhang Y. y col., en “Apigenin induces dermal collagen synthesis via smad2/3 signaling pathway. Eur J Histochem. 2015; 59(2): 2467”, describen que la apigenina podría promover la síntesis de colágeno tipo I y tipo III de fibroblastos dérmicos in vitro e in vivo, lo que sugiere que la apigenina puede servir como un agente potencial en el tratamiento antienvejecimiento de la piel cosmético y reconstructivo.
La solicitud internacional W02020101414 describe una composición para promover la regeneración de la piel y el crecimiento del cabello que contiene apigenina, cafeína y extracto de ginseng, facilitando la composición la diferenciación celular mediante la señalización Wnt/beta-catenina. A este respecto, véanse también la patente coreana con número de publicación 2017-0119757, que describe una composición cosmética de apigenina, germanio y aminoácidos con el mismo objetivo.
Por su parte, la floretina (3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)propan-1-ona) es una dihidrochalcona conocida por su papel como metabolite vegetal y agente antineoplásico, así como por sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos, antitrombóticos y hepatoprotectores (Aqrokia, v. y col., Pharmacological Aspects and Potential Use of Phloretin: A Systemic Review, Mini Rev Med Chem 2019;19(13):1060- 1067). Se ha observado clínicamente que la floretina posee propiedades antioxidantes y calmantes para la piel. La protección antioxidante ayuda a neutralizar los radicales libres presentes en el medio ambiente. Además, la floretina puede ser un ingrediente calmante eficaz para la piel problemática (Oresajo, C. y col., Protective Effects of a Topical Antioxidant Mixture Containing Vitamin C, Ferulic Acid, and Phloretin against Ultraviolet- induced Photodamage in Human Skin. Journal of Cosmetic Dermatology 7.4, 290-97 (2008); Shin, S. y col., Protective Effects of a New Phloretin Derivative against UVB- Induced Damage in Skin Cell Model and Human Volunteers. UMS International Journal of Molecular Sciences 15.10, 18919-8940 (2014)). Además, debido a la polaridad de su estructura química, se alude a que la floretina proporciona mejores mecanismos de administración transdérmica, lo que le permite penetrar de manera efectiva en la piel. Por lo tanto, con sus propiedades antioxidantes y calmantes combinadas, la floretina puede ser un ingrediente ideal para implementar en productos con beneficios calmantes y protectores de la piel (Valenta, C. J. y col., Effect of phloretin on the percutaneous absorption of lignocaine across human skin. Journal of pharmaceutical sciences 90.4, 485-492 (2001)).
En el artículo de Chen J. y col. (Phloretin as both a substrate and inhibitor of tyrosinase: Inhibitory activity and mechanism. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2020; 226: 117642) se explica que la tirosinasa es la enzima limitante de la velocidad para controlar la producción de melanina en el cuerpo humano, y la sobreproducción de melanina puede provocar una variedad de trastornos de la piel. En dicho artículo se estudia la cinética inhibidora de la floretina sobre la tirosinasa y su mecanismo de unión mediante espectroscopia, acoplamiento molecular, ensayos de antioxidantes y cromatografía. Los resultados muestran que la floretina tiene una gran capacidad para extinguir la fluorescencia intrínseca de la tirosinasa principalmente a través de un procedimiento de extinción estático, lo que sugiere que se genera un complejo estable de floretina- tirosinasa. Los resultados del acoplamiento molecular sugieren que la conformación dominante de la floretina se une a la puerta del sitio activo de la tirosinasa. Además, los ensayos de antioxidantes demuestran que la floretina tiene una poderosa capacidad antioxidante y tiene la capacidad de reducir la o-dopaquinona a l-dopa al igual que el ácido ascórbico. Curiosamente, los resultados de la espectroscopia y la cromatografía indican que la floretina es un sustrato de la tirosinasa pero también un inhibidor.
La CN-113143781 describe una composición para el cuidado de la piel con efecto blanqueador e hidratante compuesta por ingredientes activos y adyuvantes o vehículos aceptables para preparaciones cosméticas, donde los ingredientes activos están compuestos por floretina y ácido shikímico. En la CN-113171309 se proporciona una composición cosmética blanqueadora e hidratante que contiene floretina que comprende un ingrediente activo y un vehículo aceptable para una preparación cosmética, donde el ingrediente activo consiste en una dosis segura y efectiva de floretina y soforicosido. La invención encuentra que la composición de la floretina y el soforicosido tiene un efecto de embellecimiento de la piel sinérgico obvio, particularmente puede inhibir sinérgicamente la actividad de la tirosinasa, promover el desprendimiento de queratinocitos que contienen melanina, aclarar el color de las manchas e ¡luminar el color de la piel. La composición blanqueadora, humectante y embellecedora se puede preparar en vahas preparaciones de acuerdo con las preparaciones convencionales en el campo de los cosméticos, tales como esencia humectante, crema o mascarilla faciales y similares.
La patente US9248082B2 da a conocer un procedimiento para reducir el daño en la piel inducido por radicales que comprende aplicar a la piel una composición de (a) floretina en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso, basado en el peso total de la composición; (b) ácido ferúlico en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso, con respecto al peso total de la composición; (c) ácido ascórbico en una cantidad de alrededor del 10% o alrededor del 15% en peso, basado en el peso total de la composición; (d) al menos un disolvente orgánico no acuoso que comprende un alcohol monohídhco seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol, hexildecanol, alcohol bencílico, alcohol propílico y alcohol isopropílico, y al menos un alcohol dihídhco seleccionado del grupo que consiste en hexilenglicol, dietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, 1 ,2-butilenglicol, 1,5-pentanodiol, trietilenglicol y dipropilenglicol; (e) agua, como codisolvente; y (f) opcionalmente, vitamina E, en una cantidad de aproximadamente 0,02% en peso, con respecto al peso total de la composición, donde la composición no contiene un éter de glicol, un éter monoméhco y un éter poliméhco.
A la vista del estado de la técnica y de los estudios realizados del efecto de diferentes activos sobre estas modificaciones en melanocitos epidérmicos y fibroblastos dérmicos humanos, la Solicitante ha encontrado que, sorprendentemente, la combinación de activos de la invención de apigenina y floretina tiene una acción despigmentante sinérgica, siendo la acción de reducción de los niveles de melamina en melanocitos humanos de la combinación más eficaz que la de la adición de los componentes por separado y sucesivamente, además de inhibir las vías clave activadas en melasma y otras hiperpigmentaciones de la piel, como las vías de Wnt y SCF entre otras (Passeron T. y col. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res. 2018; 31(4): 461- 465; Kim N.H. y col., Reduced MiR-675 in exosome in H19 RNA-related melanogenesis via MITF as a direct target. J Invest Dermatol. 2014; 134(4): 1075-1082).
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición cosmética con efecto despigmentante de la piel que incluye, como único principio activo, una combinación de apigenina y floretina, actuando los dos componentes de dicha combinación de forma sinérgica, junto con vehículos, disolventes y/o excipientes adecuados para su administración vía tópica. Es también objeto de la invención la combinación aquí descrita de apigenina y floretina para su uso en una composición cosmética.
Los componentes apigenina y floretina están presentes en la combinación de la invención en una relación apigenina:floretina de 1:0,05 a 1 :10 (en peso).
Preferentemente, la combinación de apigenina y floretina está presente en la composición cosmética en una proporción en peso, con respecto al peso total de la composición, de entre el 0,02 y el 20%.
Es también objeto de la invención la combinación de apigenina y floretina aquí descrita para su uso en la fabricación de una composición cosmética para el tratamiento de condiciones relacionadas con la sobreproducción o la distribución desigual de melanina, comprendiendo dicho uso administrar vía tópica a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicha combinación.
En la composición cosmética de la invención están presentes, además de la combinación de apigenina y floretina arriba descrita, vehículos y excipientes adecuados para su formulación para la administración vía tópica. Tales vehículos y excipientes se pueden seleccionar de entre disolventes oleosos, disolventes anhidros, disolventes hidroalcohólicos, disolventes acuosos, cargas, conservantes, gelificantes, perfumes, tensioactivos, filtros solares, antioxidantes, viscosizantes, emulsionantes, siliconas, así como cualquiera de los ingredientes utilizados en el campo cosmético o dermatológico, en las concentraciones habituales de uso, con la condición de que dichos excipientes no interfieran en la actividad despigmentante de la combinación descrita. La composición de la invención puede presentarse en cualquier forma galénica o cosmética de las habitualmente utilizadas para la administración vía tópica, por ejemplo en forma de solución acuosa, hidroalcohólica, hidroglicólica u oleosa. También puede incluirse en emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite o en una emulsión múltiple o formularse como un suero, una espuma o un aerosol o administrarse encapsulada en vesículas lipídicas, por ejemplo en transferosomas, etosomas o transetosomas.
A continuación se describe la invención en base a ejemplos de realización de la misma y en referencia a las figuras adjuntas, en las cuales: Figura 1 : Resultados del ensayo de sinergia de la combinación apigenina y floretina según el ejemplo 1 ;
Figura 2: Niveles de expresión génica de los genes DKK1 (A) y VEGF (B) en fibroblastos tratados durante 24h con apigenina 10 y 25 pM, según el ejemplo 2.
Figura 3A: Niveles de expresión génica de los genes DCT y PAX3 en melanocitos tratados con BIO +/- apigenina durante 24h, según el ejemplo 3.
Figura 3B: Niveles de expresión génica de los genes DCT, PAX3, PMEL17 y TYRP1 en melanocitos tratados con BIO +/- floretina durante 24h, según el ejemplo 3.
Figura 4A: Niveles de expresión génica del gen DCT en melanocitos tratados con CBD +/- apigenina durante 24h, según el ejemplo 4.
Figura 4B Niveles de expresión génica del gen PAX3 en melanocitos tratados con CBD +/- apigenina durante 24h, según el ejemplo 4.
Figura 5: Niveles de miR-675 en melanocitos tratados con apigenina o floretina durante 24h, según el ejemplo 5.
Figura 6: Estudio ex vivo de la eficacia despigmentante de la combinación apigenina y floretina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se diseñaron sobre la base de condiciones favorables a la melanogénesis.
Ejemplo 1 : Ensayo de sinergia de la combinación apigenina y floretina sobre la despigmentación de la piel en melanocitos epidérmicos humanos
La 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) y otros elevadores de cAMP, como la hormona estimulante de melanocitos a (a-MSH), estimulan la producción de melanina en los melanocitos. El AMPc intracelular activa la proteína quinasa A (PKA) que fosfohla la proteína de unión al elemento sensible al AMPc (CRE) (CREB) en el residuo Ser-133. Este fósforo (p)-CREB regula al alza la expresión del factor de transcripción asociado a la microftalmía (MITF), que es crucial para la diferenciación y la melanogénesis de los melanocitos. A su vez, MITF se une a la caja M que contiene motivos CATGTG en regiones promotoras de genes de tirosinasa o proteínas relacionadas con tirosinasa (TRP) para la activación transcripcional, lo que conduce a un aumento en la biosíntesis de melanina (Lee, H.D., y col. (2011), Manassantin A inhibits cAMP-induced melanin production by down-regulating the gene expressions of MITF and tyrosinase in melanocytes. Experimental Dermatology, 20: 761-763. https://doi.Org/10.1111/j.1600- 0625.2011.01296.x).
Con el objetivo de evaluar si la combinación de los activos apigenina y floretina en tiene efecto sinérgico, se cultivaron melanocitos epidérmicos humanos (Cellsystems, # FC- 0030) bajo diferentes condiciones durante 48h. Las condiciones del experimento son las siguientes:
1) Melanocitos cultivados en medio de cultivo (control)
2) Melanocitos cultivados en medio de cultivo con L-tirosina 2 mM + IBMX (3-isobutil- 1-metilxantina) 0,5 mM. En estos melanocitos se añadió el estímulo (L-tirosina + IBMX) cada 24h hasta el final del experimento (estimulados).
3) Melanocitos cultivados en medio de cultivo con L-tirosina 2 mM + IBMX 0,5 mM con floretina 10 pM + apigenina 0,5 pM cada 24h sucesivamente. En este caso, se añade L-tirosina 2 mM + IBMX 0,5 mM + floretina 10 pM las primeras 24h, después se retira el medio de cultivo, se lavan las células con PBS y se añade L- tirosina 2 mM + IBMX 0,5 mM + apigenina 0.5 pM durante 24h más, hasta completar las 48h del experimento (efecto aditivo).
4) Melanocitos cultivados en medio de cultivo con L-tirosina 2 mM + IBMX 0,5 mM con floretina 10 pM + apigenina 0,5 pM en combinación. En este caso, se añade L-tirosina 2 mM + IBMX 0,5 mM + floretina 10 pM + apigenina 0,5 pM cada 24h hasta completar las 48h del experimento (efecto combinación).
Al finalizar el tratamiento, las células se tripsinizaron y se resuspendieron en NaOH 1 M para extraer la melanina de las células. Se midió la absorbancia de la solución resultante a 340 nm para cuantificar los niveles de melanina de cada condición. Los resultados se muestran en la figura 1.
Tal como puede observarse, la estimulación con L-tirosina + IBMX aumenta los niveles de melanina al 206% respecto al control sin estimular. Respecto al tratamiento con los activos, añadir cada uno de los activos sucesivamente y por separado disminuye los niveles de melanina al 140%, mientras que añadir los 2 activos juntos en combinación disminuye los niveles de melanina al 110%. Todos estos cambios son significativos estadísticamente. Por tanto, vemos que la combinación de los activos es más eficaz que la adición de cada uno de ellos sucesivamente a la hora de reducir los niveles de melanina en cultivo de melanocitos humanos. Ejemplo 2: Ensayo de evaluación de marcadores clave reguladores de pigmentación en fibroblastos dérmicos humanos
El papel de los fibroblastos dérmicos en la pigmentación de la piel se ha presentado tanto en condiciones fisiológicas como patológicas de la piel. En el caso de condiciones fisiológicas, se ha identificado que dickkopf 1 (DKK1) juega un papel en el fenotipo hipopigmentado de la piel palmoplantar (Yamaguchi et al., 2004); DKK1 es secretado por fibroblastos. Como inhibidor de la vía de señalización Wnt canónica, DKK1 suprime la función y el crecimiento de los melanocitos a través de la regulación de MITF y beta- catenina. También se ha identificado el papel de los factores derivados de fibroblastos en la regulación del color de la piel humana (Lee AY. Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(6): 648-60.)
Para evaluar los niveles de marcadores clave reguladores de la pigmentación en fibroblastos, se cultivaron fibroblastos dérmicos (Promocell, # C-12302) durante 24h con el activo apigenina. Tras el tratamiento, se extrajo el ARN (Norgen, #17200) y se realizó una qPCR en tiempo real (Takara, #RR420A) de los genes DKK1 y VEGF.
Como se observa en la figura 2, el activo apigenina induce significativamente la expresión de DKK1 y reduce la expresión de VEGF. Estos resultados indican que el activo inhibe la vía Wnt indirectamente a través de aumentar el inhibidor DKK1, mientras que además reduce la angiogénesis y activación de melanogénesis debida al componente vascular, ambos procesos relacionados con las patologías hiperpigmentarias (Lee AY. Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(6): 648-60; Passeron T, Picardo M. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res. 2018; 31(4): 461-465).
Ejemplo 3: Efecto de la apigenina y de la floretina sobre la vía Wnt en melanocitos
Para evaluar la inhibición de la via Wnt en melanocitos, se cultivaron melanocitos epidérmicos humanos con BIO 0,1 pM ((3E)-6-bromo-3-[3-(hidroxiamino)indol-2-ilideno]- 1 H-indol-2-ona, molécula activadora de la via Wnt) + apigenina 0,5 y 5 pM o floretina 10 y 25 pM durante 24h. Tras el tratamiento, se extrajo el ARN (Norgen, #17200) y se realizó una qPCR en tiempo real (Takara, #RR420A) de los genes TYRP1, DCT, PAX3 y PMEL17. Los resultados se muestran en la figura 3A y 3B.
Como puede observarse, sobre la vía Wnt en melanocitos, los activos apigenina y floretina, reducen significativamente la expresión de genes reguladores de la melanogénesis tras el estímulo con BIO (molécula activadora de vía Wnt. Ejemplo 4: Efecto de la apigenina y de la floretina sobre la vía SCF en melanocitos
Para evaluar la inhibición de la vía SCF en melanocitos, se cultivaron melanocitos epidérmicos humanos con cannabidiol (CBD) 2,5 pM + apigenina 0,5 y 5 pM o floretina 10 y 25 pM durante 24h. Tras el tratamiento, se extrajo el RNA (Norgen, #17200) y se realizó una qPCR en tiempo real (Takara, #RR420A) de los genes DCT y PAX3. Los resultados se muestran en las figuras 4A y 4B.
Como puede observarse, sobre la vía SCF en melanocitos, los activos apigenina y floretina, reducen significativamente la expresión de genes reguladores de la melanogénesis tras el estímulo con CBD.
Ejemplo 5: Efecto de la apigenina y de la floretina sobre los niveles de ARNmi en melanocitos
Para evaluar el efecto sobre los niveles de ARNmi en melanocitos, se cultivaron melanocitos epidérmicos humanos con apigenina 0,5 pM o floretina 10 pM durante 24h. Tras el tratamiento, se extrajo el ARN (Norgen, #17200) y se realizó una qPCR en tiempo real (Takara, #638313) de miR-675. Los resultados se muestran en la figura 5.
Como puede observarse, el activo apigenina es capaz de aumentar significativamente los niveles del miR-675. Este ARNmi esta reducido en melasma e inhibe la pigmentación al inhibir la expresión de genes involucrados en la melanogénesis (Kim N.H. y col., Reduced MiR-675 in exosome in H19 RNA-related Melanogénesis via MITF as a direct target. J Invest Dermatol. 2014; 134(4): 1075-1082), por lo que su aumento contribuye al mecanismo despigmentante de la apigenina.
Ejemplo 6: Efecto de la combinación de apigenina y floretina en un modelo ex vivo de epidermis humana
Se analizó la eficacia despigmentante de los ingredientes activos en modelos ex vivo 3D de epidermis humana pigmentada (tinción Fontana-Masson) reconstruida fototipo VI tras la aplicación de la combinación de apigenina y floretina durante una semana. Se analizaron diferentes cortes histológicos para obtener información representativa de la eficacia del tratamiento. Los resultados de los experimentos ex vivo mostraron una reducción de los acúmulos contrastados en color negro (correspondientes a melanina) tras el tratamiento con la combinación de apigenina y floretina (Figura 6). Como se observa en la figura, la imagen de la izquierda es un control sin tratamiento y la imagen de la derecha muestra el resultado tras tratamiento con la combinación de apigenina y floretina. Las zonas contrastadas en negro corresponden a acúmulos de melanina. Ejemplo 7: Composiciones cosméticas
Formulación para la co-encapsulación de la combinación de apigenina y floretina en transetosomas:
Figure imgf000013_0001
Formulación de la composición que incluye la combinación de apigenina y floretina en forma de crema:
Figure imgf000013_0002
Formulación de la composición que incluye la combinación de apigenina y floretina en forma de serunr.
Figure imgf000014_0001

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición cosmética con efecto despigmentante de la piel que incluye, como único principio activo, una combinación de apigenina y floretina, actuando los dos componentes de dicha combinación de forma sinérgica, junto con vehículos, disolventes y/o excipientes adecuados para su administración vía tópica.
2. Composición cosmética con efecto despigmentante según la reivindicación 1 , caracterizada porque los componentes apigenina y floretina están presentes en la combinación en una relación apigenina:floretina de 1:0,05 a 1 :10 (en peso).
3. Composición cosmética con efecto despigmentante según la reivindicación 1 , caracterizada porque la combinación de apigenina y floretina está presente en la composición cosmética en una proporción en peso, con respecto al peso total de la composición, de entre el 0,02 y el 20%.
4. Combinación de apigenina y floretina para su uso en la fabricación de una composición cosmética para el tratamiento de condiciones relacionadas con la sobreproducción o la distribución desigual de melanina, comprendiendo dicho uso administrar vía tópica a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicha combinación.
5. Combinación de apigenina y floretina para su uso según la reivindicación 4, caracterizada porque la relación apigenina:floretina es de 1:0,05 a 1 :10 (en peso).
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