JP5420170B2 - カルボキサミド系オピオイド化合物 - Google Patents
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Description
以下に記述する発明の研究開発は連邦政府の支援を受けていない。
本発明は、式(I)
R1およびR2は、独立して、水素、低級アルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはR1とR2がこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
R3およびR4は、独立して、水素、低級アルキル、C3−7シクロアルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはR3とR4がこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
Yは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである]
で表されるカルボキサミド系オピオイド化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および塩を提供するものである。
本発明の態様は、R1およびR2が独立して水素およびC1−4アルキルから成る群から選択される式(I)で表される化合物を包含する。
3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;および
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
が含まれる。
上のμ−オピオイド薬剤が既にきかなくなった被験体における痛みを治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き化合物のいずれかをμ−オピオイド受容体を調節するに治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本化合物を治療を必要としている被験体に如何なる通常の投薬経路で投与してもよく、そのような経路には、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)が含まれる。
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
Wiley & Sons、1991に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
ムアルデヒドと式A2で表されるアミンのマンニッヒ反応を用いた合成をシクロヘキサノンA1に受けさせることで、R1およびR2がこの上で定義した如きである式A3で表される化合物を生じさせることができる。文献(Knochel,P.他、Synlett,2003,6,885−887)に従って調製した式A4で表されるY官能化アリール−マグネシウム反応体を式A3で表されるケトンに付加させることで式A5で表される化合物を得ることができる。式A5で表される化合物に水酸化物アニオンを用いた処理を受けさせることで式A6で表されるカルボキサミド化合物を得る。
カルボニル化で式B2で表される化合物を式B3で表される化合物に変化させることができる。式B3で表される化合物に水酸化物を用いた鹸化を受けさせることで相当するカルボン酸B4を生じさせることができる。カルボキシ基と式B5で表されるアミンのカップリングを適切なカップリング剤、例えばHATUなどの存在下の非プロトン溶媒中で起こさせることによるさらなる合成を式B4で表される化合物に受けさせることで式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
3−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンゾニトリル
3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物1
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物2
実施例1に記述した分離で表題の化合物が2番目に溶離してきた:
CIMS(M+H)m/z=277.
(−)−3−[(1R,2R)−rel−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物3
次に、Chiralpak ADカラムを用い、100%アセトニトリルを溶離剤として用いそして100%エタノールを各注入と注入の間でカラムを濯ぐ目的で用いて、3−[(1−RS,2RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドを分割することで、(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド(2.25g)を得た:MSm/z277.0(MH+);[α]25 D−33.5(c1,CHCl3);分析用逆相HPLC(勾配10−90%MeCN,0.1%TFA水溶液)tR=1.52分,〜99%;1H NMR(CDCl3)δ1.35−1.43(s,1H),1.55−1.65(m,2H),1.66−1.68(m,3H),1.74−1.79(m,1H),1.88(d,1H,J=13Hz),2.02−2.05(m,3H),2.18(s,6H),2.43−2.46(m 1H),5.69(s,1H),6.44(s,1H),7.43(t,1H,J=7.7Hz),7.69−7.72(m,2H),8.0(s,1H).
(+)−3−[(1S,2S)−rel−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物4
実施例3に記述した分割で2番目に溶離してきた化合物は(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド(2.3g)であった。MSm/z277(MH+);[α]25 D+33.6(c1,CHCl3);分析用逆相HPLC(勾配10−90% MeCN,0.1%TFA水溶液)tR=1.49分,〜99%;1H NMR(CDCl3)δ1.35−1.43(s,1H),1.55−1.65(m,2H),1.66−1.68(m,3H),1.74−1.80(m,1H),1.88(d,1H,J=13.2Hz),2.02−2.06(m,3H),2.18(s,6H),2.43−2.45(m 1H),5.75(s,1H),6.46(s,1H),7.43(t,1H,J=7.7Hz),7.69−7.72(m,2H),8.01(s,1H).
トリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステル
油中60%のNaHのサンプル(1.0g)をフラスコに入れた後、ヘキサンで洗浄した。NaHを20mLのCH2Cl2に入れて懸濁させた後、氷浴で冷却した。3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェノールのサンプル(6.3g,0.024モル)をCH2Cl2(20mL)に入れて添加した。撹拌を1時間実施した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液(10mLのCH2Cl2中6mL)を滴下した。氷浴を取り外した後、反応物を室温で2時間撹拌した。次に、その反応物を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させることで油を11g得た。その残留物をシリカゲルカラム(4:1,CH2Cl2:MeOH)に通すことでトリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステルを7.9g(83%)得た。MSm/z=233(M−OTf).
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−
ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸メチル
圧力瓶にトリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステル(6.8g,0.018モル),DMF(130mL),MeOH(54mL),DPPF(380mg,8モル%),Pd(OAc)2(163mg,4モル%)およびTEA(5.4mL)を入れた。その反応混合物の中に気体状一酸化炭素を5分間吹き込んだ後、前記瓶を密封して100℃に2時間加熱した。冷却後の反応物を水の中に注ぎ込んだ後、70:30のEt2O/EtOAcで抽出した(3x)。その有機部分を一緒にし、水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲルカラム(90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)に通すことで表題の化合物を2.5g(48%)得た。MS m/z=292(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 8.2−7.4(Ar,4H);3.9(s,3H);2.3(d,1H);2.1(s,6H);1.9−1.3(m,10H).
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸メチルのサンプル(2.5g,8.6ミリモル)とMeOH(20mL)と3NのNaOH(9mL)を1.5時間還流させた。MeOHを真空下で蒸発させた後、その残留物をHCl(濃)で酸性にした。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をEt2Oと一緒にして磨り潰した。固体を真空下で一晩乾燥させることで3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸を2.2g(92%)得た。
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド,化合物5
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸のサンプル(0.1g,0.36ミリモル),CH2Cl2(5mL)およびジエチルアミン(0.08mL,0.36ミリモル)をフラスコに入れて5分間撹拌した。この反応物にHATU(0.13g,0.36ミリモル)を加えた後、撹拌を2時間継続した。水を加えた後、有機相を分離し、水で再び洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濾過した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルカラム(90:10:1,CH2Cl2:MeOH:NH4OH)に通すことで3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミドを42mg(35%)得た:MS m/z=333(MH+);1H NMR(CDCl3)δ 7.7−7.2(Ar,4H),3.6および3.2(bq,4H),2.4(dd,1H),2.1(s,6H),2.0−1.5(m,10H),1.1(bt,6H).
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物6
実施例5の手順を用い、ジエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いることで、表題の化合物を45%の収率で調製した。MSm/z=317(MH+);1H NMR(CDCl3)δ 7.7−7.2(Ar,4H);2.1(s,6H);2.0−1.5(m,12H);0.5(2t,4H).
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
実施例5の手順を用い、ジエチルアミンの代わりにN−メチルアミンを用いることで、表題の化合物を37%の収率で調製した。MS m/z=291(MH+);1H NMR(CDCl3)δ 7.7−7.2(Ar,4H),2.9(d,3H);2.1(s,6H),2.3−1.5(m,10H).
この上に記述した手順を用いて表1に示す式(I)で表される化合物1から7の合成を実施した。
(実施例1)
ラット脳ミューおよびデルタオピオイド受容体結合検定
本発明の化合物がオピオイドとして活性を示すことを以下に記述する如きラット脳ミューおよびデルタオピオイド受容体結合検定で立証する。
オスのWistarラット(150−250g,VAF,Charles River,Kingston,NY)を頸椎脱臼で屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM,pH7.4)に入れた。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離した。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にした。そのホモジネートを前脳組織の濃度が100mLのトリス緩衝液当たり1gになるように希釈した後、39,000XGで10分間遠心分離した。その沈澱物を同じ体積のトリス緩衝液に入れ、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させた。その粒状調製物をオピオイド受容体結合検定で用いた。それをミューオピオイド選択的ペプチドリガンド[3H]DAMGOまたはデルタオピオイド選択的リガンド[3H]DPDPEと一緒に25℃でインキュベートした後、その管の内容物をWhatman GF/Bフィルターシートに通して濾過してBrandel細胞収穫装置の上に置いた。その管およびフィルターを4mLの10mM HEPES(pH7.4)で3回濯いだ後、Formula 989シンチレーション液(New England Nuclear,Boston,MA)を用い、シンチレーションカウンターを用いて、フィルターサークルと結合した放射能を測定した。
このデータを用い、GraphPad Prismを用いることでKi値を計算した。
ヒトミューオピオイド−CHO細胞膜を用いた[35S]GTPγS結合検定
ヒトミュー−CHO細胞膜をReceptor Biology,Inc.(Baltimore,MD)から購入した。10mMのトリス−HCl(pH7.2)と2mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質を約10mg/ml懸濁させた。
前記沈澱物の膜(20μg/ml)を前以てScintillation Proximity Assayビード(SPA、10mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25℃で45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(10μg/ml)と結合したSPAビード(5mg/ml)を0.5nMの[35S]GTPγSと一緒に同じHEPES緩衝液(GDPを50μM入れておいた)に全体積が200μlになるように入れてインキュベートした。ある範囲の濃度の受容体作動薬を用いて[35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを10μM存在させて非特異的結合を試験した。Packard TopCountを用いて放射能を量化した。
データを下記の如く計算した:
基礎に対する%=(刺激−非特異的)*100/(基礎−非特異的)。
阻害%=(1μMのDAMGOの基礎%−化合物の基礎%)*100/(1μMのDAM
GOの基礎%−100)
膜の調製
NG108−15細胞膜をApplied Cell Sciences(Rockville,MD)から購入した。10mMのトリス−HCl(pH7.2)と2mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質の一部(8mg/mL)を懸濁させた。
前記沈澱物の膜(75μg/ml)を前以てSPAビード(10mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25℃で45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(37.5μg/ml)と結合したSPAビード(5mg/ml)を0.1nMの[35S]GTPγSと一緒に同じトリス緩衝液(GDPを100μM入れておいた)に全体積が200μlになるように入れてインキュベートした。ある範囲の濃度の受容体作動薬を用いて[35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを10μM存在させて非特異的結合を試験した。Packard TopCountを用いて放射能を量化した。
計算を下記の如く実施した:
基礎に対する%=(刺激−非特異的)*100/(基礎−非特異的)。
EC50値の計算をPrismプログラムを用いて実施した。
炎症性痛のラットCFA輻射熱モデル
齧歯類の足底に完全フロインドアジュバント(CFA)を注射すると、結果として、熱および機械的両方の刺激に対する痛覚過敏が慢性的で顕著であることで特徴づけられる長く持続する強い炎症反応がもたらされる。そのような影響のピークは注入してから24−72時間の間であり、これは数日間から数週間持続し得る。ある化合物が熱による痛覚過敏を逆転させる能力を評価する目的で、オスのSprague−Dawleyラット(200−350g)の左側後肢の足底にCFA(1:1CFA:食塩水,100μL)を注射した。24時間のインキュベーション時間後、Radiant Heat Paw Stimulator(RH)を用いて反応潜伏時間を得て、それを基礎(CFA投与前)の潜伏時間と比較した。RHデバイスを用いて足をガラス表面から持ち上げるか否かを自動的に記録した。示した反応潜伏時間がベースライン(即ち痛覚過敏)から少なくとも25%減少したラットのみをさらなる解析に含めた。CFA投与後の潜伏評価に続いて、ラットに試験化合物または媒体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース,HPMC)を経口投与した(2.5mL/kg)。各動物毎に痛覚過敏逆転パーセントを(処置時の反応−CFA投与後の反応)/(CFA投与前の反応−CFA投与後の反応)x100として計算した。従って、CFA投与前の正常な閾値に戻った場合、それを効力が100%であると定義する一方、CFA投与後の閾値から全く変化しなかった場合、それを効力が0%であると定義した。次に、各処置群毎に痛覚過敏逆転平均%を計算した(n=6−8匹のラット/群)。このモデルで化合物3および4は抗痛覚過敏性を示した。(図1を参照)。
神経障害性痛の脊髄神経結紮(SNL)モデル
動物:
体重が145から165gのオスSprague Dawleyラット(約6週齢)を
Harlan(Indianapolis,IN)から得た。餌と水を自由に与えかつ12時間の明と12時間の暗サイクルに維持した。動物を群に分けて特定病原体未感染障壁維持環境下のケージに入れて、1週間以上に渡って環境に慣れさせた。手術後、動物を個別に自動的水供給装置が備わっている硬底ポリカーボネート製ケージ(22℃で相対湿度が60%)に入れた。あらゆる動物にHarland Tekland Diet #
8604を与えた。
インダクションチャンバ(induction chamber)の中でイソフルラン(IsoVetTM)を吸入(2L/分のO2中3−5%)させることを用いて麻酔を誘発した。動物が横臥位になった時点で動物を取り出して、ノーズコーン(nose cone)の中に入れ、それに吸入用イソフルラン(2L/分のO2中0.5−2.5%)を送り込んだ。背側骨盤領域を削り取った後、クロルヘキシジン洗浄液(アルコールが70%でクロルヘキシジンが5%)を用いて無菌洗浄した。その動物を加熱用パッドの上に腹ばいに保持しそしてKimおよびChung(1992)が記述した外科手術を実施した。腰部4から仙骨7のレベル(L4−S2)の左傍脊柱筋群を棘突起から分離した。筋組織を収縮させた後、小型骨鉗子を用いてL6横突起を除去した。その時点で、L4およびL5脊髄神経を見ることができるようになった。次に、L5を単離した後、6−0の絹縫合材料を用いて結紮した。手術後直ちに暖かい食塩水および長期に作用する抗生物質をある用量で投与した後、麻酔から回復させた。
手術から少なくとも1週間後の動物を個別にワイヤーメッシュ底が備わっているLucite試験用チャンバに入れた。足を引っ込める閾値(PWT)を計算する目的で、Chaplan他(1994)の手順に従って、足の平らな表面(足蹠と足蹠の間)に刺激を段階的に加える(圧力が0.25から15gに相当する4.0から148.1mNの範囲のVon Freyヘア)影響を受けさせた場合にその足を引っ込める時の圧力を記録することで、機械的(触覚)異痛を測定した。正常なラットは少なくとも15gの圧力に反応無しに耐え得る。SNLラットは0.25gの如く低い圧力でも反応し得る。この試験に含めたラットはPWTが4.0g未満のラットのみであった。
手術後2週間から8週間の範囲の動物を用いて化合物試験を実施した。常に試験日に動物に引っ込めベースライン閾値に関する試験を前以て受けさせておいた。16時間絶食させておいた後、投薬後30分、1時間、2時間および4時間の時にPWTを評価した。効果がピークの時に用量反応検定を実施した。検定を盲検様式で実施した。
データを正規化しそして結果を当該薬剤のMPE%(可能な最大効果)として表した。
耐性発現の調査
ミューオピオイド化合物が示す鎮痛効果に対して耐性が発現することは良く知られている。化合物3が示す抗アロディニア効果に対して耐性が発現するか否かの調査を前記化合物を脊髄神経結紮ラットに5日間投与することで実施した。前記化合物が示す抗アロディニア効果を1日目および5日目に評価した。前記化合物を5日間投与しても抗アロディニアの効果の低下は起こらず、化合物の効果は同じままであるか或はこれを繰り返し投与すると若干向上した(図3を参照)。
代謝安定性
いくつかの手段を用いて化合物3が代謝に安定であることを調査した。前記化合物をマウス、ラット、イヌおよびヒトから得た肝臓ミクロソームと一緒にインキュベートした後、10分後に残存する化合物のパーセントを量化した。試験を受けさせた種全部に関して前記化合物は代謝的に強健であった。注目すべきは、前記化合物の代謝はそのような試験条件下のヒト肝臓ミクロソームの中で全く観察されなかった。
Claims (18)
- 式(I)
R1およびR2は、独立して、水素、C 1-8 アルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはR1とR2がこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
R3およびR4は、独立して、水素、C 1-8 アルキル、C3-7シクロアルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはR3とR4がこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
Yは、水素、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである]
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物または塩。 - R1およびR2が独立して水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が独立して水素およびメチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が各々メチルである請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が独立して水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルおよびC1-4アルキルジイルから成る群から選択され、ここで、C1-4アルキルジイルの場合にはR3 とR4がこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成している請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が独立して水素、メチルおよびシクロプロピルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が各々水素である請求項1記載の化合物。
- Yが水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲンである請求項1記載の化合物。
- Yが水素、メチルまたはメトキシである請求項1記載の化合物。
- Yが水素である請求項1記載の化合物。
- 1R,2R/1S,2S鏡像異性体対として存在する請求項1記載の化合物。
- 3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;および
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
から成る群から選択される化合物。 - (−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドおよび
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド
から成る群から選択される化合物。 - 化合物(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
- 痛みの治療を必要としている被験体に請求項1記載の化合物を治療的に有効な量で投与することにより被験体を治療するための薬剤組成物を製造するための請求項1記載の化合物の使用方法。
- 請求項14記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
- 痛みの治療を必要としている被験体に請求項14記載の化合物を治療的に有効な量で投与することにより被験体を治療するための薬剤組成物を製造するための請求項14記載の化合物の使用方法。
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