KR20060134041A

KR20060134041A - 음식물 섭취 관리 방법

Info

Publication number: KR20060134041A
Application number: KR1020067015532A
Authority: KR
Inventors: 니어 바라크
Original assignee: 모르 리서치 애플리케이션즈 리미티드
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2006-12-27
Also published as: US20080004324A1; EP1737454A4; NO20063221L; EA200601414A1; CA2553309A1; EP1737454A2; US20080051439A1; WO2005101979A2; IL176793A0; BRPI0506807A; US7737165B2; WO2005101979A3; US20060084686A1; US20060073217A1; US20080004322A1; JP2007533733A

Abstract

효율적인 치료 양생법을 가능하게 하는 약리학적 반감기를 갖는 H₁-수용체 효능제를 이용하여, 인간 대상에서의 음식물 섭취를 조절하고, 칼로리 제한에 대한 인간 대상의 수용도를 개선시키며, 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 방법들이 개시된다. 이들 방법은 과식, 과체중, 비만, 폭식 장애, 야간 식이 증후군, 강박적 섭식, 충동적 섭식 및 대식증과 같은 상태를 비롯하여, 이상지혈증과 같은 대사 장애가 수반되는 상태를 치료하는 데 효율적으로 사용할 수 있다.

베타히스틴, H1-수용체 효능제, 과체중, 비만, 체중 조절

Description

음식물 섭취 관리 방법{METHOD OF FOOD INTAKE MANAGEMENT}

본 발명은 인간 대상에서의 음식물 섭취를 조절하는 신규한 방법, 더욱 상세하게는 체중 관리가 유익한 상태를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

비만은 사회적, 문화적, 유전적, 생리학적, 그리고 심리학적인 요소를 포함하는 만성의 복합적 다인성(multi-factorial) 질환이며, 그에 따르는 질병률 및 사망률은 실질적으로 증가하였다. 과잉 영양섭취는 미국에서 한 해 약 400,000 명의 사망의 원인인 것으로 추정되며 (Mokdad, 2004), 유행병으로 보아도 될 만하다. 체중과 키의 제곱의 비로 정의되는 체질량 지수 (body-mass index) (보통 18.5 내지 24.9의 범위)를 근거로, 성인 인구의 약 삼분의 일이 과체중 (25 내지 29.9의 지수)이며, 사분의 일 초과가 비만 (30 초과의 지수)이다 (National Center for Health Statistics, 2000). 경제적 발전 및 현대화에 의해 초래된 환경적 및 행동적 변화가 세계적 비만의 상승과 관련된 것으로 알려졌다. 비만 성향을 조성하는 환경적 요인으로는 육체 활동의 부족과 고칼로리의 저가 음식물의 조합이 포함된다. 과체중 및 비만의 유행은 범세계적으로 개도국 및 선진국 모두에서, 남녀노소를 막론하고 놀랄만한 속도로 증가하고 있다. 과체중 및 비만 인구의 수는 1960년 이래 계속 증가해 왔으며 이러한 추세는 늦춰지지 않고 있다. 질병 통제 예방 센 터 (Center for Disease Control and Prevention (CDC))에 의한 미국 국립 보건영양 조사 (National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES))에 보고된 바로는, 오늘날 미국인 성인의 64.5% (약 1억 2천 7백만 명)이 과체중 또는 비만으로 분류되며, 삼분의 일 (30.5%) 가까이 (약 6천만 명)은 비만이다.

비만은 약 30 가지 심각한 의학적 상태로 인한 질병의 위험을 상당히 증가시키고, 모든 원인으로 인한 사망률의 증가가 수반된다. 이들 중에는 고혈압, 당뇨병, 골관절염, 심장 질환, 뇌졸중, 담낭 질환, 및 유방, 전립선 및 대장의 암을 들 수 있다 (국립 비만 예방 및 치료 특별조사단 (National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity, 2000)). 또한, 비만은 매년 미국 내에서 적어도 300,000 명의 과잉 사망 (excess deaths)의 원인이 되며, 불필요한 사망의 제2의 주요 원인이 되고 있다. 미국 비만 성인의 보건비용은 대략 10억 달러에 육박한다.

체중 관리에는 식이요법, 육체 활동, 행동요법, 약물요법 및 외과적 수술을 포함한 몇 가지 상이한 치료 사양이 있다. 생활습관을 바꾸는 것이 어려운 대부분의 과체중 및 비만 인구에게는 약물요법이 가장 편리하고 적용가능한 사양이다. 몇 천만에 이르는 인구가 비만의 치료를 위해 약물요법을 찾고 있지만, 현재의 약물요법은 약물의 바람직하지 못한 부작용 및 제한된 효능으로 인해 이러한 요구를 충족시키지 못하고 있다.

비만 치료를 위한 약제는 현재 체질량 지수가 30 이상인 성인, 또는 체질량 지수가 27 이상이고 비만 관련의 의학적 문제가 있는 성인에 사용하도록 승인되었 다 (의사용 탁상편람 (Physicians' Desk Reference), 2001). 체질량 지수가 30 이상인 여자의 대략 10 퍼센트 및 남자의 3 퍼센트가 체중감소 약제를 사용하는 것으로 보고되고 있다 (Serdula, 1999).

미국 내에서 체중 감소를 위해 현재 승인된 약제는 두 부류에 속하는데, 식욕을 감퇴시키거나 포만감을 증가시킴으로써 음식물 섭취를 감소시키는 것 (식욕 억제제)과, 영양분 흡수를 감소시키는 것이다. 잠재적인 제3의 부류는 에페드린과 같은 에너지 소비를 증가시키는 약품인데, 이는 미국 내에서 비만 치료용으로는 현재 승인되어 있지 않다.

영양분 흡수를 감소시키는, 단 하나의 FDA 승인된 비만용 약제는 올리스탯 (제니칼)으로서, 창자의 관강 (lumen) 내에 있는 위장관 지방분해효소와 결합하여, 식이 지방을 흡수가능한 유리 지방산 및 모노아실글리세롤로 전환 시키는 가수분해를 방지함으로써 작용하는 것이다.

대부분의 식욕 억제제는 주로 중추신경계 내에서의 식욕억제성 신경전달물질, 특히 노르에피네프린, 세로토닌, 도파민 또는 이들 신경전달물질의 일부 조합의 유용성을 증가시킴으로써 작용한다. 미국 내에서 입수가능한 노르아드레날린 활성(noradrenergic) 약물에는 펜테르민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진 및 벤즈페타민이 포함된다. 이들 약물 중 일부는 미국 마약단속국 (Drug Enforcement Administration (DEA))에서 오용의 잠재력이 있는 것으로 여긴다. 오용에 대해 특히 높은 잠재력이 있는 것으로 여겨지는 암페타민은 이러한 이유로 체중 감량에는 더 이상 권장되지 않는다. 미국 식품의약청 (Food and Drug Administration (FDA))은 비만 치료를 위해 상기 약품을 "몇 주" (일반적으로 12 주 이하인 것으로 추정)만 사용하는 것을 승인하고 있다.

노르아드레날린 활성 약물의 부작용에는 불면증, 구강 건조증, 변비, 도취감 (euphoria), 심계항진 (palpitation) 및 고혈압이 포함된다 (의사용 탁상편람, 2001).

세로토닌성 작용제는 세로토닌의 방출을 증가시키거나, 그의 재흡수를 억제하거나, 또는 둘 다 이행함으로써 작용한다. 세로토닌 방출을 자극하고 그의 재흡수를 억제하기도 하는 펜플루라민 (폰디민) 및 덱스펜플루라민 (리덕스) 약제는 1997년에 미국 내 시장에서 철수되었는데, 판막성 심장질환 및 폐고혈압으로 인해서였다. 일부 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 단기적 연구에서 체중 감량을 유도하였고, 플루옥세틴 (프로작)은 체중 감소에 대한 효능을 알아보기 위해 상당한 평가를 거쳤다 (Goldstein , 1993). 그러나 초기의 체중 감량 후에는, 치료의 말기 단계에서 꾸준히 체중이 복귀됨이 관찰되었다 (국립 비만 예방 및 치료 특별조사단). 초저칼로리 다이어트 후의 체중 유지를 위한 보조제로서 평가된 써트랄린 (졸로프트)는 유사한 장기 효능의 부재를 나타내었다 (Wadden , 1995). 약하게 도파민 재흡수를 억제하기도 하는, 노르에피네프린 재흡수 및 세로토닌 재흡수의 억제제인 시부트라민 (메리디아, 리덕틸)은 감소한 식단과 연계된 체중 감량 및 체중 유지로써 FDA에 의해 승인되었다. 시부트라민의 부작용에는 혈압 증가 및 맥박 증가가 포함된다 (McMahon, 2000).

음식물 갈망을 저지하는 것으로 알려진 리모나반트 (Sanofi 사)는 CB1 수용 체의 활성을 억제하는 새로운 부류의 약물을 대표한다. CB1 수용체는 내인성 카나비노이드계 (endocannabinoid system)의 일부를 형성한다. CB1 수용체는 뇌, 지방세포 및 신체의 기타 부분에서 발견되며, 음식물 섭취 조절 및 담배 의존성과 관련된 것으로 알려졌다 (Pi- Sunyer 등, 2004). 내인성 카나비노이드계는 쾌락, 긴장 이완 및 통증 인내를 조절하는 데 도움을 준다. 상기 계통의 억제의 장기적 효과에 대해서는 현재 알려진 바가 거의 없다. 또한, 신경학자들은, 내인성 카나비노이드계가 일부 상황 (예컨대, 뇌졸중 및 두부 손상) 하에서 뇌를 보호하는 데 도움을 주므로, 상기와 같은 상황 하에서의 뇌손상은 내인성 카나비노이드계를 억제하는 약물을 복용하는 환자에 있어서 더욱 심할 수 있음을 지적하였다.

리모나반트 약물은 현재 제3상 (phase III) 임상 실험 중에 있다. 현재까지 보고된 상기 약물에 수반되는 부작용에는 불안증, 메스꺼움 및 설사가 포함된다.

따라서 현재 승인된 약제의 일부가 적당한 효과를 나타내고 일부 환자에 있어 체중 감량에 도움이 될 수도 있지만, 체중 과잉이라는 심각하고 널리 퍼진 장애를 완화시키기 위한 효능 있는 치료 양생법 (treatment regime) 및 약물에 대한 요구는 여전히 있다.

거의 한 세기 동안 연구된 강력한 생물활성 물질인 히스타민은 아민 활성 (aminergic) 신경전달물질이다. H₁, H₂, H₃ 및 H₄의 네 종류의 히스타민 수용체가 확인되었으며, 강력한 수용체 길항제의 발견 및 치료용 사용으로 이어졌다. H₁ 수용체의 활성화는 민무늬근 (smooth muscle) 및 중추 뉴런에 대한 효과와 관련이 있 고; H₂ 수용체의 활성화는 위장에서의 산 분비를 자극하며, H₃ 수용체의 활성화는 시냅스 전의 자가조절 효과를 초래한다.

히스타민은 그 중에서도 특히 흥분 상태 (Lin 등, 1990), 운동신경 활성 (Clapham, 1994), 심혈관 통제 (Imamura, 1996), 물 흡수 (Lecklin, 1998), 음식물 섭취 (Leurs, 1998) 및 기억 형성 (Blandina, 1996)의 조절과 관련된 것으로 알려졌다. 일부 연구에서는 히스타민이 음식물 섭취의 조절에 참여하는 시상 하부의 히스타민성 뉴런에 작용함으로써 식욕을 억제할 수도 있는 것으로 나타났다 (Sakata, 1997; Bjenning, 2000; Sakata, 1995). 따라서 내뇌실 (intracerebroventricularly)에 주사한 히스타민이 식욕 억제제로서 작용하고, 히스타민의 고갈은 음식 섭취를 자극하는 것으로 보고되었다 (Tuomisto, 1994). CNS에서의 히스타민성 정상상태 (histaminergic tone)의 변화는 비만의 유전적 모델과 관련된 것으로 알려졌다 (Machidori, 1992). 또한, 렙틴의 내뇌실 주사는 시상하부의 뉴런성 히스타민의 병상회전율 (turnover rate)의 변화와 관련된 것으로 알려졌다 (Yoshimatsu, 1999). 히스타민은 뇌혈관장벽을 통과할 수 없으므로, 이러한 효과는 히스타민의 전신적 투여를 통해서는 볼 수 없을 것으로 예상된다.

인간 및 설치류 모두에서, H₁ 길항제를 이용한 치료는 식욕 이상항진 (hyperphagia)을 초래하였고 (Fukagawa, 1989), H₃ 길항제의 투여는 식욕감퇴 (hypophagia)를 초래하였다 (Attoub, 2001). 그러나 체중 항상성 (homeostasis)에 대한 식욕감퇴성 활성에 대한 H₃ 수용체의 장기적 효과는 표적을 벗어난 (off- target) 활성 (Leurs, 1995) 및 H₃ 억제제의 독성 프로파일 (Onderwater, 1998)로 인해 문서화되지 않았다.

베타히스틴은 전정기관 장애 (vestibular disorder), 주로 현기증 및 메니에르병 (Meniere's disease)의 증상 치료에 광범위하게 사용되는 경구 활성의 히스타민-유사 약물이다. 베타히스틴은 히스타민의 구조적 유사체이며, 히스타민의 이미다졸 고리가 피리딘 고리로 치환된 것이다. 베타히스틴은 H₁ 수용체 효능제이며, 히스타민의 약 0.07 배 되는 H₁-효능 활성을 나타내고, 저혈압 반응, 기관지 수축 및 비경구 투여 후에 혈관투과성 증가의 원인이 되는 것으로 나타났다. 또한, 수용체 결합 연구에서는, 베타히스틴이 강력한 H₃-수용체 길항제인 것으로 나타났다. 베타히스틴은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있으며, 시상하부 후부의 조면유두체 핵 (tuberomammillary nuclei)에서의 히스타민 합성을 향상시킴으로써 중추적으로 작용한다. 베타히스틴에 수반된 해로운 부작용은 통상 그리 심하지 않으며, 다양한 종류의 피부 발진, 두드러기 및 가려움증을 포함한다. 위장 전도 (gastric upset), 메스꺼움 및 두통도 일부 환자에게서 보고되었다.

피그미 염소에 있어서, 고용량의 베타히스틴이 복강 내로 전달되면 물 섭취가 증가하고 음식물 섭취가 감소하는 것으로 밝혀졌다 (Rossi 등, 1999). 이는, H₁ 수용체 효능제로서의 공지된 작용 외에도 베타히스틴이 말초적 히스타민 H₂ 수용체의 약한 부분적 효능제로서 작용하는 것으로 나타났기 때문에, H₁ 및 H₂ 수용체를 모두 자극하기 때문인 것으로 추정되었다 (Arrang 등, 1985). 이러한 사안은, 피그미 염소에서 히스타민의 식욕감퇴 효과가 H₂-수용체인 시메티딘에 의해 차단됨을 나타내는 최근의 발견에 의해 더욱 지지 된다. 이러한 히스타민 및 베타히스틴의 식욕감퇴 효과의 유사성은 피그미 염소에서의 베타히스틴의 식욕감퇴 효과에 대한 H₂-수용체의 연관성을 제시한다. 그러나 H₂-수용체는 인간에서의 체중 변화와는 관련이 없다 (Rasmussen, 1993).

Szelag 등 (2001)은, 랫트에서 베타히스틴이 복강 내 투여되었을 때 음식물 섭취가 감소하는 반면, 베타히스틴이 위장 내 투여되었을 때는 상기 효과가 나타나지 않음을 발견하였다 (Szelag, 2002). 음식물 섭취에 대한 베타히스틴 투여의 효과는 H₃ 수용체 억제의 결과에 따른 히스타민 합성의 증가 및 방출과 관련 있음이 제시되었다. 그러나 H₂ 수용체의 활성화가 염산 분비를 자극하는 것으로 알려져 있으므로 (예를 들면, Clayman, 1977 참조), 위장 내 투여 후의 음식물 섭취에 대한 베타히스틴의 영향의 부재는, 베타히스틴이 H₂ 수용체의 활성화에 의해 염산 방출을 증가시켜서 베타히스틴의 중추적 식욕감퇴 활성을 무효화시킨다는 사실에 기인할 수도 있음이 제시되었다. 또한, 생물종 간의 24 시간 주기의 리듬이 다름으로 인해 인간에서의 H₁ 수용체에 대한 효과가 랫트에서 나타나는 효과와는 상당히 다를 수 있음이 제시되었다. 따라서 베타히스틴의 식욕감퇴 반응은 생물종 및 투여경로에 의존적인 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, Szelag 등은, 인간에서의 음식물 섭취에 대한 경구적으로 또는 임의의 다른 투여경로로 투여된 베타히스틴의 효과를 교시하지 못하였다.

Lecklin 등 (2002)은, 랫트에서 히스타민-N-메틸전이효소 억제제인 메토프린의 복강 내 투여에 의한 히스타민 이화작용 (catabolism)의 억제가 일상의 에너지 섭취 및 지방의 섭취를 억제시키는 것을 발견하였다.

약동학적 연구에서는, 베타히스틴이 주로 간에서 2-(2-아미노에틸)-피리딘 (AEP) 및 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘 (HEP)으로 전환되는 반면 (Sternoson, 1974), 베타히스틴 및 그의 대사산물 모두가 히스타민 수용체에 결합하는 것으로 나타났다.

상기 인용문헌들은 식욕 조절, 그중에서도 특히 생물종 특이성 및 투여경로의 복잡성을 확인시켜준다. 또한, 인간과 기니피그와 같이 상이한 생물종 사이에는 히스타민 수용체의 효능제 및 길항제 약리학상의 차이가 다수 있음이 발견되었다 (Seifert 등, 2003). 선행기술은 인간에서의 음식물 섭취를 조절하기 위한 H₁ 효능제의 사용에 대해 교시하거나 제시하지 않는다. 선행기술은 또한 효율적인 치료를 가능하게 하는 약리학적 반감기 (half life)를 갖는 상기와 같은 H₁ 효능제의 사용에 대해 교시하거나 제시하지 않는다. 선행기술은 또한 인간에서의 음식물 섭취를 조절하기 위한 경구 투여된 H₁ 효능제의 사용에 대해 교시하거나 제시하지 않는다.

이에 따라, 상기 한계점이 없는, 인간에서의 음식물 섭취 조절을 위한 히스 타민-관련 작용제에 대한 요구가 널리 인식되어 있으며, 이러한 작용제를 갖는 것은 매우 유리할 것이다.

본 발명은, 인간에서 매우 효율적이고, 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 가지며, 현재 공지된 방법의 한계점이 없는 H₁ 수용체 효능제를 이용하는 방법을 제공함으로써, 음식물 섭취 조절을 위한 현재 공지된 방법의 단점을 성공적으로 해결한다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 인간 대상에서 음식물 섭취를 조절하는 것이 유익한 상태를 치료하는 방법으로서, 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

하기 기술되는 본 발명의 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 상태는 과식, 과체중, 비만, 및 이들에 기인하거나 이들에 의해 더욱 악화하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 측면에 따른 상태에 기인하거나 그에 의해 더욱 악화하는 상태는 근골격 장애, 심혈관 장애, 피부 장애, 수면 장애, 대사 상태, 당뇨병 및 당뇨-관련 상태로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 상태는 고도의 지방분 섭취와 관련이 있다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 상태에는 심리학적 요인이 수반된다. 본 발명의 상기 측면에 따른 상태는 경우에 따라 폭식 장애 (binge eating disorder), 야간 식이 증후군 (night eating syndrome), 강박적 섭식 (obsessive eating), 충동적 섭식 (compulsive eating) 또는 대식증 (bulimia)를 포함한다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 상태에는 약물 치료가 수반된다. 상기 약물은 경우에 따라 스테로이드 호르몬 또는 정신활성 약물로 이루어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키는 방법으로서, 3 시간 이상의 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 방법으로서, 3 시간 이상의 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서의 대사 이상 (metabolic derangement)이 수반되는 상태를 치료하는 방법으로서, 3 시간 이상의 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 상기 대사 이상은, 예를 들면 이상지혈증 (dyslipidemia), 예컨대 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia) 또는 지혈증 (lipemia)일 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "대사 이상"은 신체 내 하나 이상의 대사산물 수준의 불균형을 가리킨다. 흔한 대사 이상은 통상 LDL 및 HDL을 포함하는 콜레스테롤, 트라이글리세라이드 등과 같은 대사산물 수준의 불균형과 관련된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 총 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법으로서, 3 시간 이상의 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤 수준을 증가시키는 방법으로서, 3 시간 이상의 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 트라이글리세라이드 수준을 감소시키는 방법으로서, 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약리학적 반감기는 약 3 시간 내지 약 12 시간의 범위, 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 8 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 5 시간의 범위이다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 H₁ 효능제는 또한 H₃ 길항제이다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 H₁ 효능제는 뇌혈관 장벽 투과성이 있음을 특징으로 한다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 H₁ 효능제는 베타히스틴, 베타히스틴의 대사산물, 베타히스틴의 약학적으로 허용가능한 염, 베타히스틴의 약물전구체, 베타히스틴 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 상기 베타히스틴의 대사산물은 2-(2-아미노에틸)-피리딘 또는 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘인 것이 바람직하다. 상기 베타히스틴의 염은 베타히스틴 이염산염, 베타히스틴 메실레이트, 또는 베타히스틴 트라이메뷰틴 말레에이트인 것이 또한 바람직하다. 상기 베타히스틴 유도체는 화학식 I로 표시되는 화합물의 군으로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다:

화학식 I

식 중, R₁ 내지 R₁₂ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 투여는 경구, 경피, 정맥내, 피하, 근육 내, 비강 내, 이강 내 (intraauricular), 설하 (sublingual), 직장 내, 경점막 (transmucosal), 장관 내, 구강 내, 골수강 내 (intramedullar), 수막강 내 (intrathecal), 심실 내 (intraventricular) 직접적으로, 복강 내 및 안구 내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 수행된다. 투여는 경구, 경피, 구강 내, 경점막, 직장 내, 또는 설하 경로에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 투여는 경구, 구강 내 또는 경피 경로에 의해 수행되는 것이 더욱 바람직하다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 치료적으로 유효한 양은 일일 약 2 mg 내지 일일 약 96 mg, 바람직하게는 일일 약 10 mg 내지 일일 약 50 mg의 범위이다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 투여는 일일 약 1 내지 약 4 회, 바람직하게는 일일 2 회 수행된다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 투여는 상기 대상이 배고픔을 느끼기 시작함에 따라 수행된다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 투여는 상기 대상의 음식물 섭취를 제한하지 않고도 대상의 체중 감소가 약 1 내지 약 5 퍼센트 범위로 이루어지도록 실시된다. 이러한 투여는 H₁ 수용체의 하향조절 (downregulation)이 일어나지 않도록 실시되는 것이 바람직하다.

본원에서 사용된, 수용체에 관한 용어 "하향조절"은 수용체의 반응성의 감소, 또는 수용체의 개수 또는 밀도의 감소를 가리킨다. 수용체의 반응성을 감소시키는 것은 수용체의 완전한 폐쇄도 포함한다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, H₁ 효능제는 약학적 조성물의 일부를 형성하며, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함한다.

상기한 바람직한 구현예에 따르면, 본원에 기술한 각각의 방법은 상기 대상에게, 예를 들면 체중 조절제 (weight control agent)와 같은 부가적 활성제를 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 또한 포함한다. 상기 체중조절제는, 예를 들면 식욕 억제제일 수 있다. 적당한 식욕 억제제의 대표적인 예에는 노르아드레날린 활성제, 세로토닌 활성제, 도파민 활성제, 내인성 카나비노이드 수용체 차단제 또는 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

상기한 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 상기 부가적 활성제는 근골격 장애, 심혈관 장애, 피부 장애, 수면 장애, 대사 상태, 당뇨병 또는 당뇨-관련 상태의 치료를 위한 작용제일 수 있다. 그러한 활성제의 대표적인 예에는 비스테로이드성 항염증 약물, 근육 이완제, 항통풍제 (antigout agent), 면역억제제, 골광화 (bone mineralization)에 영향을 미치는 약물, 알파-아드레날린 활성 차단 약물, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 항부정맥 약물, 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제, 베타-아드레날린 활성 차단 약물, 칼슘 채널 차단제, 중추 활성 약물, 디지탈리스 (digitalis) 약물, 질산염, 말초 아드레날린 활성 길항제, 혈관확장제, 여드름 약품, 항소양제 (antipruritic agent), 코르티코스테로이드, 항건선제 (anti-psoriasis agent), 항습진제, 최면제, 항우울증제, 항히스타민제, 설포닐유레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시데이즈 억제제, PPAR (퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체; peroxisome proliferator-activated receptor)-감마 길항제, 인슐린, 피브레이트 (fibrate), HMG-CoA 환원효소 억제제, 담즙산 흡착제 (bile acid sequestrant), 콜레스테롤 흡수 억제제, 니코틴산, 이들의 유도체, 유사체 및 대사산물, 및 이들의 임의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

상기 바람직한 구현예의 또 다른 특징에 따르면, 본원에 기술한 상기 방법은 체중 감량을 유도하도록 사용된다. 대안적으로, 이들 방법은 체중 감량을 유지하거나, 체중 감소 다이어트 후 또는 중간에 체중 증가를 방지하기 위해 사용된다. 또한, 다르게는, 이들 방법은 체중 증가가 수반되는 상태에 있는 대상에서 체중 증가를 방지하기 위해 사용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 기술분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 대등한 방법 및 물질을 본 발명의 수행 또는 시험에 사용할 수는 있겠으나, 적당한 방법 및 물질을 하기에 기술한다. 대립 상황 하에서는, 본 명세서 및 그에 따른 정의가 우선시된다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 예시적일 뿐이며 제한적인 의도는 없다.

본원에 사용된 용어 "방법"은 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 종사자에게 공지되었거나, 상기 종사자에 의해 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 용이하게 발전하는 방식, 수단, 기법 및 절차를 포함하는 (그러나, 여기에 제한되지는 않는), 주어진 임무를 완수하기 위한 방식, 수단, 기법 및 절차를 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "치료"는 상태 진행의 폐기, 실질적인 억제, 둔화 또는 역전, 상태의 임상적 또는 심미적 증상의 실질적인 개선, 또는 상태의 임상적 또는 심미적 증상 출현의 실질적 예방을 포함한다.

본원에서 사용된, 음식물 섭취에 관련된 용어 "조절"은 음식물 섭취를 원하는 수준으로 제어하거나 조정하는 것을 가리킨다.

용어 "포함한다 (comprising)"는 최종 결과에 영향을 미치지 않는 기타 단계 및 성분이 첨가될 수 있음을 의미한다. 상기 용어는 "구성되다 (consisting of)" 및 "본질적으로 구성되다 (consisting essentially of)"의 용어를 내포한다.

"본질적으로 구성되다."란 구절은 상기 조성물 또는 방법이 부가적 성분 및/또는 단계를 포함할 수 있으나, 상기 부가적 성분 및/또는 단계가 청구된 조성물 또는 방법의 기본적이고 신규한 특성을 실질적으로 변경시키지 않아야만 한다.

용어 "치료적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"은 활성 성분 또는 상기 활성 성분을 포함하는 조성물의 투여량이 상기 활성 성분이 갖는 것으로 표기된 치료 효과를 제공하는 투여량임을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "효능제 (agonist)"는 세포 상의 수용체에 결합함으로써 생리학적 활성 또는 경로를 개시할 수 있는 물질을 말한다. "H₁-수용체 효능제" 및 "H₁ 효능제"란 구절은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "길항제 (antagonist)"는 신체 내에서 또 다른 물질의 생리학적 활성을 감소시키도록 작용하는 물질을 말한다.

본원에서 사용된 "약학적 반감기"란 구절은 생물체 내에 축적된 약물 또는 기타 물질의 양의 절반이 정상적 생물학적 과정에 의해 대사되거나 혈장으로부터 제거되는 데 필요한 시간을 말한다. 상기 구절은 본원에서 "반감기"와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용된 "약학적 조성물"은 본원에서 언급한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염인 활성 성분 하나 이상, 및 전통적 약물, 생리학적으로 적당한 담체 및 부형제와 같은 기타 화학 성분의 제제를 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방정부 또는 주 정부의 규제기관 또는 미국약전 또는 기타 일반적으로 알려진 약전에 등재된 규제기관에 의해, 동물 및 더욱 구체적으로는 인간에게 사용하도록 승인됨을 의미한다. 본원에서는, "생리학적으로 적당한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"란 구절은 상호교환적으로 사용되며, 생물체에 상당한 자극을 주지 않으며 투여된 컨쥬게이트 (conjugate)의 생물학적 활성 및 물성을 폐기하지 않는 승인된 담체 또는 희석제를 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 조제 (adjuvant), 부형제 또는 운반체 (vehicle)를 가리킨다.

본원에서 용어 "부형제"는 과정 및 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가하는 불활성 물질을 가리킨다.

본원에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 본문의 맥락이 명백하게 다른 의미를 나타내지 않는 한 복수의 의미를 포함한다. 예를 들면, 용어 "(한) 화합물" 또는 "하나 이상의 화합물"은 복수의 화합물 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

본문 전체에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위의 형식으로 나타내어질 수 있다. 이는, 범위의 형식으로 기재하는 것은 단순히 편의 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 불 가변적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 함을 유념해야 한다. 따라서 범위로 기재한 것은 상기 범위 내의 모든 가능한 하위범위 및 개별적 수치를 구체적으로 개시한 것으로 인정되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별적 숫자, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 인정되어야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.

본원에서 수치범위가 표시될 때마다, 상기 표기한 범위 내의 임의의 언급된 숫자 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 첫 번째 표기된 숫자 및 두 번째 표기된 숫자 "사이의 범위", 및 첫 번째 표기된 숫자"부터" 두 번째 표기된 숫자"까지의 범위"란 구절은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 첫 번째 및 두 번째 표기된 숫자 및 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명을 첨부한 도면을 참조하여 예시적으로 기술한다. 구체적으로 상세 히 도면을 참조함에 있어, 구체사항은 예를 들기 위한 것이고 본 발명의 바람직한 구현예의 예시하는 목적일 뿐이며, 본 발명의 원리 및 개념적 측면을 가장 유용하고 쉽게 이해되는 기재인 것으로 여겨짐에 따라 제시된 것임이 강조된다. 이에 따라, 본 발명의 원천적 이해에 필요한 것보다 더 상세히 본 발명의 구조적 세부사항을 나타내도록 하지는 않았고, 도면의 기재는 당업자에게 본 발명의 몇 가지 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는 가를 명백히 할 것이다.

도면에서:

도 1(a-b)은 랫트에서 총 칼로리 섭취 (도 1a) 및 지방분 섭취 (도 1b)에 대한 메토프린 치료의 효과를 입증하는, 선행기술 연구에서 수득 된 결과를 나타낸다;

도 2(a-b)는 랫트에서 탄수화물 섭취 (도 2a) 및 단백질 섭취 (도 2b)에 비한 총 칼로리 섭취에 대한 메토프린 치료의 효과를 입증하는, 선행기술 연구에서 수득 된 결과를 나타낸다;

도 3은 남성 (상부 플롯) 및 여성 (하부 플롯)에서의 심혈관 질환 (점선), 암 (절개선) 및 기타 원인으로 인한 상대적 사망 위험률에 대한 과체중 (체질량 지수로 표시)의 효과를 입증하는 플롯을 나타낸다;

도 4는 치료한 지 14일 및 28일 후의 인간의 총 칼로리 섭취에 대한 베타히스틴 (청색 막대) 및 위약 (황색 막대)의 경구 투여의 효과를 나타내는 막대그래프이다;

도 5는 치료한 지 14일 및 28일 후의 인간의 지방분, 탄수화물 및 단백질 섭 취에 대한 베타히스틴 (청색 막대) 및 위약 (황색 막대)의 경구 투여의 효과를 나타내는 막대그래프이다; 그리고

도 6은 치료한 지 14일 및 28일 후의 인간의 체중 변화에 대한 베타히스틴 (청색 막대) 및 위약 (황색 막대)의 경구 투여의 효과를 나타내는 막대그래프이다.

본 발명은, 인간 대상에서의 음식물 섭취를 조절하고; 인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키고; 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 신규한 방법들로서, 모두 효율적인 치료 양생법을 가능하게 하는 약리학적 반감기를 갖는 H₁-수용체 효능제를 이용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물 및 방법의 원리 및 조작은 도면 및 첨부된 기재를 참조로하면 더욱 잘 이해될 것이다.

본 발명의 하나 이상의 구현예를 상세히 설명하기 전, 본 발명은 하기 기재에 기술되거나 또는 실시예에 의해 예시된 세부사항에의 적용에 있어 제한되지 않음을 유념해야 한다. 본 발명은 기타 구현예로도, 또는 다양한 방법으로 이행되거나 실시될 수도 있다. 또한, 본원에 채택된 구절 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한적인 것으로 고려되어서는 안 된다는 점을 유념해야 한다.

상기에 기술한 바와 같이, 현재 사용되는 식욕 억제제의 다수가 남용의 잠재성을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 식욕 억제제는 불면증, 구강 건조증, 변비, 도취감, 심계항진 및 고혈압부터 판막 심장 질환 및 폐고혈압에까지 이르는 다양한 부작용이 수반된다. 또한, 이들 작용제의 다수는 장기 효능의 부재를 나타내며, 초기 체중 감량 이후에는 꾸준한 체중 증가가 나타나는 것으로 밝혀졌다.

상기에 또 기술한 바와 같이, 히스타민과 음식물 섭취의 조절 간의 상관관계가 있음이 연구를 통해 나타났다. 따라서 예를 들면 도 1에 나타난 바와 같이, 통상 세포독성이 있는 항암제로서 이용되는 히스타민 N-메틸전이효소 억제제인 메토프린에 의한 히스타민 이화작용의 억제가 랫트에서 총 음식물 섭취 및 지방분 섭취를 억제하는 것으로 나타났다 (Lecklin 등, 2002). 도 2에서 보는 바와 같이 치료는 탄수화물 또는 단백질의 섭취에는 현저한 영향을 주지 않았는데, 이는 뇌 내 히스타민 함량의 증가가 구체적으로 "지방분-식욕", 즉 다른 음식물 종류와는 반대로 구체적으로 지방분을 섭취하고자 하는 욕구를 감소시킬 수 있음을 나타내는 것이다.

그러나 히스타민의 전신 투여는 중추적으로 매개 되는 항비만 작용에 있어 극히 비효율적인데, 이는 외인성 히스타민이 뇌혈관 장벽을 잘 침투하지 못하기 때문이다. 따라서 히스타민은 여태까지 내뇌실 주사를 통해 식욕 억제제로서 투여되어 왔다. 마찬가지로, 히스타민의 전신 투여는 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구에 대해 별 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

또한, 히스타민은 약리학적 반감기가 단 몇 분이다. 따라서 상기 약물의 작용 시간이 매우 짧고, 혈중 농도를 치료적으로 유효하기에 충분할 만큼 높이 상승시키고 유지시키기 위해서는 자주 투여해야 할 필요가 있을 것이다. 따라서 더 긴 반감기를 갖는 약물은 투여가 덜 잦아도 될 것이고, 이는 투여 양생법에 대한 환자의 수용도를 증가시킬 수도 있을 것이다. 이는 또한 환자의 혈류 내 약물 수준의 최고치와 최저치가 감소함으로써, 일정 기간에 걸친 혈중 약물 수준을 더욱 고르게 하여 부작용을 감소시킬 것이다.

몇몇 연구에서 히스타민 이외의 H₁-수용체 효능제의 음식물 섭취 조절에서의 역할에 대해 제시하였으나, 이러한 연구 중 어느 것도 인간에서의 음식물 섭취에 대한 상기와 같은 효능제의 직접적인 효과를 입증한 바가 없다.

본 발명자들은 이제 놀랍게도, 상대적으로 긴, 특히 히스타민과 비교할 때 긴 반감기를 갖는 것을 특징으로 하는 특정 H₁-효능제가 인간에서의 음식물 섭취 조절에 효율적으로 이용될 수 있음을 발견하였다. 더욱 구체적으로, 현재 메니에르병 및 그에 따른 상태의 치료에 알려지고 승인된 약물이자, 반감기가 약 3.5 시간인 베타히스틴이 비만 여성 대상에 있어서 음식물 섭취 및 칼로리 섭취에 효율적으로 영향을 미치고, 체중뿐만 아니라 지방분 섭취를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 하기의 실시예 부분에서 예시되듯이, 무작위 위약 통제 이중맹검 시험 (double-blinded study)에서 베타히스틴 염산염이 식욕을 감소시키고 음식물 섭취를 저하시키며, 특히 지방분 섭취에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다.

따라서 본원에서는, 적당하고 효율적인 치료를 허용하는 약리학적 반감기 (예를 들면, 3 시간 이상)를 갖는 H₁ 수용체 효능제가 인간 대상에서 음식물 섭취 및 칼로리 섭취를 조절하는 데, 따라서 과체중에 수반되는 의학적 및 심리학적 상 태의 치료에 유익하게 사용될 수 있음이 입증될 것이다. 어떠한 특정 이론으로 제한되지는 않으나, 베타히스틴을 비롯한 기타 H₁ 수용체 효능제는 현재 사용되는 항비만 약제와는 상이한 방식으로 작용하여 음식물 섭취를 감소시키는 것으로 추정된다.

따라서 본 발명의 한 측면에 따르면, 인간 대상에서 음식물 섭취의 조절이 유익한 상태를 치료하는 방법으로서, 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

본원에서 사용된 용어 "치료"는 병리학적 상태 및/또는 그에 따른 하나 이상의 증상의 개선 또는 경감, 그러한 상태의 치유, 또는 그러한 상태의 발생의 예방을 또한 포함하는 것임을 유념해야 한다.

본 발명의 본 측면 및 기타 측면에서 이용되는 H₁ 효능제의 약리학적 반감기는 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 12 시간 범위이며, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 8 시간, 보다 더욱 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 5 시간이다. 상기와 같은 약리학적 반감기는 매우 유리한데, 이는 앞에서 논의한 바와 같이 상기와 같은 약물이 예를 들면 히스타민보다 더 긴 기간 동안 혈액 중에 잔류하여, 보다 한결같은 혈중수준을 달성하고 따라서 부작용이 더 적기 때문이다. 따라서 본 발명의 H₁ 효능제는, 예를 들면 반감기가 약 2 분뿐인 히스타민에 비해 훨씬 덜 자주 투여해도 된다. 해당 분야에 공지된 바와 같이, 5 회의 반감기 후에 약물의 97%가 제거되므로, 투여는 5 회 반감기보다 더 짧은 간격으로 반복되어야 하며, 보통은 제거율 및 초기 투여농도를 포함한 다양한 변수에 따라 간격이 그보다 더 짧아야 한다.

실제 임상에서는, 투약 간격의 선택은 통상 효과의 차이를 최소화시키는 바람직함, 및 투여량과 좋지 않은 수용도를 초래하는 너무 잦은 투여로 인한 환자의 불편함 사이의 타협을 나타낸다. 일일 1회 또는 2회 투여하는 투약 양생법이 최적인 것으로 여겨진다.

상기 언급한 범위 내의 반감기를 갖는 약물을 사용하면, 알려진 식사 시간, 대상이 가장 흔하게 배고픔을 현저히 느끼는 시간 등과 같이, 하루 중 효과를 가장 필요로 하는 때에 약물의 최대 효과를 보장하고, 예를 들면 대상이 자고 있을 것으로 예상되는 기간 동안과 같이, 하루 중 효과가 전혀 필요 없는 때에는 최저 효과를 내도록, 투여 시간을 선택할 수 있게 한다.

매우 긴 반감기를 갖는 약물은 매일 1회 또는 2회의 투여가 명백히 불가능하다는 단점을 갖는다. 매일 1회 투여보다 횟수가 적으면, 환자가 일상생활의 일부가 아닌 약제를 챙겨야 할 필요성을 잊어버리는 경향이 있으므로, 환자의 수용도가 좋지 않다. 예를 들면, 위에서 논의한 바와 같이 랫트에서 복강 내 주사 및 중추적 주입 (infusion) 모두에 의해 음식물 섭취를 감소시키는 것으로 나타난, 히스타민-N-메틸전이효소 억제제인 메토프린은 반감기가 216 시간이다. 또한, 그러한 긴 반감기를 갖는 약물에서는 독성 문제도 반드시 고려해야 한다.

게다가, H₁ 효능제의 연장된 존재는 H₁ 수용체의 하향조절을 초래할 수도 있다.

지속적인 활성화 후의 특정 수용체의 하향조절은, 후속적인 반응성을 제한하는 수용체 내의 적응성 변화 (adaptive changes) 또는 수용체의 개수 또는 밀도의 감소로 인해, 효능제 투여에 대한 반응을 감소시킬 수 있다. 이러한 수용체-특이성 변화에는, 수용체와 동종인 G 단백질의 활성화로 인한 수용체의 신속한 분리에 따른 기능적 탈감적 (functional desensitization); 격리, 세포 내 이입 또는 내부화로 다양하게 명명된, 세포막 또는 세포 내의 비교적 닿기 어려운 구획으로의 수용체의 신속한 재분포; 연장된 효능제 노출에 따른 하향조절이라 하는 것 등이 포함된다. 이러한 변화에 관련된 수용체 변성을 확인함에 있어 근년 상당한 발전이 있었으나 ( 등, 1998), 이러한 변화를 가져오는 데 관련된 분자 변성 및 단백질-단백질 상호작용의 많은 세부사항은 아직 더 연구해야 한다. 수용체 종류의 하향조절은 상기 수용체에 대해 탈감적 또는 효능제에 대한 내성을 초래할 수도 있다. 따라서 반감기가 12 시간 미만, 바람직하게는 8 시간 미만, 더욱 바람직하게는 5 시간 미만인 H₁ 수용체 효능제의 사용은 상기 효능제에 대한 상기 수용체의 지속적인 노출을 방지하고, 따라서 상기 수용체의 하향조절을 피하게 된다.

본 발명의 H₁ 효능제는 바람직하게는 H₃ 길항제이기도 하다. H₃ 길항제는 음식물 섭취의 조절에 효과가 있는 것으로 나타났다. H₃ 수용체 활성을 억제하면 히 스타민 방출 및 합성이 증가하는 것으로 제시되었다. 히스타민은 이어서 H₁ 수용체를 통해 히스타민 활성 뉴런 활성을 증가시켜, 이러한 방식으로 음식물 섭취를 억제한다. H₃ 수용체는 히스타민 활성 뉴런에만 존재하는 것이 아니라, 이종수용체 (heteroreceptor)로서 비-히스타민 활성 뉴런에도 존재하며, 5-HT 및 노르아드레날린의 방출을 조절한다. 따라서 H₃ 리간드의 음식물 섭취에 대한 효과는 다른 내인성 물질을 통해 발현될 수 있다 (Morimoto 등, 2001).

또한, 바람직하게는, H₁ 효능제는 뇌혈관 장벽 투과성이 있는 것을 특징으로 하여, 뇌혈관 장벽을 통과하여 뇌조직에 들어가서 중추 H₁ 및 H₃ 수용체에 작용할 수 있다. 이는 상기 효능제가, 예를 들면 매우 열악한 뇌혈관 장벽 투과성을 가지고 따라서 이전에는 내뇌실 주사를 통해 식욕 억제제로 투여되어 왔던 히스타민과는 반대로, 전신 경로를 통해 투여될 수 있게 한다.

본 발명의 H₁ 효능제는, 예를 들면 이염산염, 메실레이트 또는 트라이메뷰틴 말레에이트와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 대안적으로는, 상기 약물은 임의의 대사산물, 약물전구체 또는 유도체, 또는 이들의 조합으로서 투여될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 염"이란 구절은 모체 화합물의 하전 된 종 및 그의 상대 이온을 가리키며, 이는 통상 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 물성은 저지하지 않으면서, 모체 화합물의 용해도 특성을 변경시키고/시키거나, 생물체에서 모 체 화합물에 의한 임의의 상당한 자극을 감소시키도록 사용된다.

용어 "약물전구체 (prodrug)"는 생체 내에서 활성 화합물 (활성 모체 약물)로 전환되는 작용제를 가리킨다. 약물전구체는 통상 모체 약물의 투여를 용이하게 하는 데 유용하다. 약물전구체는, 예를 들면 모체 약물이 생체이용 가능하지 않은 반면에 경구 투여에 의해 생체이용 가능해질 수 있다. 약물전구체는 또한 약학적 조성물 중에서 모체 약물과 비교하여 개선된 용해도를 가질 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "대사산물"은 화합물의 투여시 생체 내에서 일어나는 대사 과정의 결과로서 형성되는 화합물의 실제 활성 부분을 가리킨다.

용어 "유도체"는 화합물 또는 그의 일부가 하나 이상의 측면에서 원래의 작용기를 유지하도록 화합물을 화학적으로 변경, 변성 또는 변화시킨 결과물을 가리킨다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에 따르면, H₁ 효능제는 베타히스틴이다. 베타히스틴은 히스타민의 구조적 유사체이며, H₁ 및 H₃ 수용체 모두에 대해 히스타민과 정량적으로 근접한 결합 친화성 프로파일을 갖는 것으로 나타났다 (Fossati 등, 2001). 또한, 인간에서의 베타히스틴의 치료적 투여량이 H₁ 및 H₃ 수용체에 대한 친화도와 같은 범위에 속하는 혈장 농도를 나타낸다는 것이 약동학적 데이터에 나타났으므로, 약리학적으로도 관련성이 있다. 베타히스틴의 H₁ 수용체에 대한 약리학적 관련성은 동물 및 인간의 생체 내에서 청각 및 내부 전정 (internal vestibular)계의 미세순환 중 증가된 혈류에 기인하는 것으로도 확인되었다 (Meyer 등, 1974). 베타히스틴은 이미 현기증 및 기타 장애의 치료에 널리 사용되어 왔으므로, 인간용 약제에서 사용하도록 시험하였고 승인되었다.

베타히스틴은 경구 경로를 통해 용이하게 흡수되며 2-(2-아미노에틸)-피리딘 및 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘의 둘 이상의 대사산물로 전환된다. 베타히스틴은 제거 반감기 (elimination half-life)가 3.5 시간이며, 투여량의 대부분이 대사산물로서 소변을 통해 배설된다. 따라서 베타히스틴은 상기 언급한 바처럼 편리한 투여량 양생법에 따라 투여될 수 있다.

베타히스틴에 수반되는 부작용은 그리 크지 않으며, 주로 다양한 종류의 피부 발진, 두드러기, 가려움증, 위장 전도, 메스꺼움, 두통 및 위궤양 병력을 가진 환자에 있어서 증상의 심화로 이루어진다.

베타히스틴은 본 발명의 본 측면 및 기타 측면에서 그대로, 또는 그의 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약물전구체 또는 유도체로서 이용될 수 있다.

본 발명의 맥락에서 효율적으로 사용될 수 있는 베타히스틴의 대사산물에는, 예를 들면 2-(2-아미노에틸)-피리딘 및 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘이 포함된다. 해당 분야에서 추가로 기술된 바와 같이 (예를 들면, Fossati 등, 2001 참조), 이들 대사산물은 H₁-수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 특징지어지며, 따라서 본 발명의 다양한 측면에서 활용될 수 있다.

본 발명의 맥락에서 효율적으로 사용될 수 있는 베타히스틴의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예에는 베타히스틴 염산염, 베타히스틴 이염산염, 베타히 스틴 메실레이트 및 베타히스틴 트라이메뷰틴 말레에이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 본 측면 및 기타 측면의 맥락에서 사용하기에 적당한 베타히스틴 유도체에는, 예를 들면 화학식 I의 화합물이 포함된다:

화학식 I

식 중, R₁ 내지 R₁₂ 는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

경우에 따라, R₁ 내지 R₁₂ 각각은, 뇌혈관 장벽 투과성, 반감기 및 화합물의 H₁-수용체에 대한 결합과 같은 특징이 악영향을 받지 않는 한, 다른 치환체로부터도 선택될 수 있다. 따라서 R₁ 내지 R₁₂ 각각은 또한 독립적으로, 예를 들면 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시, 타이오하이드록시, 타이오알콕시, 타이오아릴옥시, 할라이드, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카보닐, C-카복시, O-카복시, C-카바밀, N-카바밀, 설포닐, 설피닐, 설폰아마이드, 유레아, 타이오유레아, 구아니딘, 구아닐, O-카바밀, N-카바밀, O-타이오카바밀, N-타이오카바밀, C-아미도, N-아미도, N-설폰아미도, 및 S-설폰아미도로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으 로는, R₁ 내지 R₄의 둘 이상 및/또는 R₅ 내지 R₁₂의 둘 이상이 하나 이상의 4-, 5- 또는 6-원 방향족, 헤테로방향족, 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성한다.

치환체 (R₁ 내지 R₁₂) 각각이 표시된 위치에 배치될 가능성은 치환체의 분자가 및 화학적 상용성 (chemical compatibility), 치환된 위치 및 다른 치환체에 의존한다는 것은 당업자라면 잘 알 것이다. 따라서 본 발명은 어떤 위치에서 이용가능한 치환체 모두를 포함하는 것을 목적으로 한다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 가리킨다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 탄소수가 1 내지 20 개이다. 수치 범위, 예를 들면 "1-20"이 본원에 언급될 때마다, 이는 해당 기, 이 경우에서는 알킬기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등, 20 개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 10의 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다. 상기 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"사이클로알킬"기는 전-탄소 (all-carbon) 단환 (monocyclic) 또는 축합 (fused) 고리 (즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리들) 기로서, 하나 이상의 고리가 완전히 공액된 파이-전자계를 갖지 않는 것을 가리킨다. 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로펜젠, 사이클로헥세인, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵테인, 사이클로헵타트라이 엔, 및 아다만탄이다. 사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"알케닐"기는 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 알킬기를 가리킨다.

"알키닐"기는 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합으로 이루어진 알킬기를 가리킨다.

"아릴"기는 완전히 공액된 파이-전자계를 갖는, 전-탄소 단환 또는 축합-고리 다중환 (즉, 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리들) 기를 가리킨다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"헤테로아릴"기는 고리 내에 예를 들면 질소, 산소 및 황과 같은 원자를 하나 이상 가지고, 또한 완전히 공액된 파이-전자계를 갖는, 단환 또는 축합 고리 (즉, 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리들) 기를 가리킨다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는 피롤, 퓨란, 타이오펜, 이미다졸, 옥사졸, 타이아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 퓨린이 포함된다.

"헤테로지환"기는 고리 내에 질소, 산소 및 황과 같은 원자를 하나 이상 갖는 단환 또는 축합 고리기를 가리킨다. 상기 고리는 하나 이상의 이중결합을 가질 수도 있다. 그러나 상기 고리는 완전히 공액된 파이-전자계를 갖지 않는다. 헤테로지환족은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 대표적인 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 모르폴리노 등이다.

"하이드록시"기는 -OH 기를 가리킨다.

"알콕시"기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-사이클로알킬기를 모두 가리킨다.

"아릴옥시"기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기를 모두 가리킨다.

"타이오하이드록시"기는 -SH 기를 가리킨다.

"타이오알콕시"기는 본원에 정의된 바와 같은 -S-알킬기 및 -S-사이클로알킬기를 모두 가리킨다.

"타이오아릴옥시"기는 본원에 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기를 모두 가리킨다.

"카보닐"기는 본원에 정의된 바와 같은 -C(=O)-R' (식 중, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합) 또는 헤테로지환 (고리 탄소를 통해 결합)이다) 기를 가리킨다.

"타이오카보닐"기는 -C(=S)-R' (식 중, R'는 본원에 R'에 대해 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"C-카복시"기는 -C(=O)-O-R' (식 중, R'는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"O-카복시"기는 R'C(=O)-O- (식 중, R'는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"할라이드"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.

"설피닐"기는 -S(=O)-R' (식 중, R'는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리 킨다.

"설포닐"기는 -S(=O)₂-R' (식 중, R'는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"S-설폰아미도"기는 -S(=O)₂-NR'R" (식 중, R'는 본원에 정의한 바와 같고, R"는 R'에 대해 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"N-설폰아미도"기는 R'S(=O)₂-NR" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"O-카바밀"기는 -OC(=O)-NR'R" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"N-카바밀"기는 R"OC(=O)-NR'- (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"O-타이오카바밀"기는 -OC(=S)-NR'R" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"N-타이오카바밀"기는 R"OC(=S)NR'- (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"아미노"기는 -NR'R" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"C-아미도"기는 -C(=O)-NR'R" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"N-아미도"기는 R'C(=O)-NR" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"유레아"기는 -NR'C(=O)-NR"R'" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같고, R'"는 R' 또는 R"에 대해 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"구아니디노"기는 -R'NC(=N)-NR"R'" (식 중, R', R" 및 R'"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"구아닐"기는 R'R"NC(=N)- (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

"나이트로"기는 -NO₂ 기를 가리킨다.

"사이아노"기는 -C≡N 기를 가리킨다.

용어 "포스포닐"은 -O-P(=O)(OR')(OR") (식 중, R' 및 R"는 상기에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

용어 "포스피닐"은 -PR'R" (식 중, R' 및 R"는 상기에 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

용어 "타이오유레아"는 -NR'-C(=S)-NR"R'" (식 중, R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같고, R'"는 R' 또는 R"에 대해 정의한 바와 같다) 기를 가리킨다.

본원에 기술한 방법 중 어느 것이나, H₁ 효능제는 경구, 경피, 정맥내, 피하, 근육 내, 비강 내, 이강 내 (intraauricular), 설하, 직장 내, 경점막, 장관 내, 구강 내, 골수강 내, 수막강 내, 심실 내 직접적으로, 복강 내, 또는 안구 내 (intraocular) 경로로부터 선택되는 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, H1 효능제는 경구, 구강 내 또는 경피 경로를 사용하여 투여된다.

H₁ 효능제는 경우에 따라, 그리고 바람직하게는 일일 약 2 mg 내지 약 96 mg의 총 투여량으로 투여된다. 더욱 바람직하게는, 총 투여량은 일일 약 5 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 16 mg 내지 약 48 mg, 가장 바람직하게는 약 24 mg 내지 48 mg이다.

H₁ 효능제는 바람직하게는 일일 1회 또는 수 회, 예를 들면 일일 약 1 내지 약 4회, 더욱 바람직하게는 일일 2회 투여된다. 대안적으로 상기 H₁ 효능제는 대상이 배고픔을 느끼기 시작함에 따라 투여될 수 있다.

하기의 실시예 부분에 입증된 바와 같이, 임상연구에서는 베타히스틴을 16 mg 투여량으로 한 달 동안 하루 두 번, 음식물 섭취에 제한 없이 투여함으로써, 특히 대조군과 비교하여 상당한 체중 감량의 결과를 얻었다.

따라서 본 발명의 한 구현예에 따르면, 한 치료 양생법은 반복적인 투여시, 대상의 음식물 섭취에 제한 없이 대상의 약 1 내지 약 5 퍼센트 범위의 체중 감소가 일어나도록 실시되는 것이다.

상기에 상세히 논의된 바와 같이, H₁ 효능제의 계속적인 존재는 H₁ 수용체의 실질적인 하향조절을 초래할 수 있으므로, 본 발명에 따른 더욱 바람직한 치료 양생법은 H₁ 수용체의 하향조절이 일어나지 않으면서 상기와 같은 체중 감소가 달성되 도록 실시되는 것이다. 상기와 같은 치료 양생법은 투여량 및 투여 간격을 선택된 H₁ 효능제의 반감기에 맞추어 조절함으로써 디자인될 수 있다.

투약은 채택된 투약 형태 및 이용되는 투여경로에 의존적으로 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여경로 및 투약은 환자의 상태의 관점에서 의사가 개별적으로 선택할 수 있다 (예를 들면, Fingl 등 저, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 투약의 양 및 간격은 조절 효과를 유지하기에 충분한 H₁ 효능제의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다.

H₁ 효능제가 베타히스틴인 경우, 이는 8 mg 또는 16 mg 짜리 정제로 시판되고 있으므로, 매일의 투약범위는 24 내지 48 mg, 분할된 투여량으로 경구 투여된다. 예를 들면 8 mg 짜리 정제는 일일 1 내지 2 알의 정제가 3회 투여되고, 16 mg 짜리 정제는 일일 0.5 내지 1 알의 정제가 3 회 투여된다.

본 발명의 H₁ 효능제는 경우에 따라 환자의 편의 및 수용도, 및 경우에 따라 활성제의 효율을 증가시키기 위해, 활성 물질의 방출 속도가 감소한 서방성 제제 (slow release preparation) 형태로 투여될 수 있다. 방출 속도가 느릴수록, 혈중농도는 투약 간격 내에서 변동이 덜하다. 이는, 연장된 기간에 걸쳐 치료적 농도를 유지하면서, 더 많은 투여량이 덜 자주 투여되는 것을 가능하게 한다. 또한 서방성 제제는 투여 후 즉시 일시적으로 높은 피크 혈중농도에 다다름으로 인해 활성 성분의 잠재적인 부작용을 감소시키는 데 유익하다.

서방성 제제는 통상 서방성 생분해성 담체를 포함한다. 서방성 생분해성 담 체는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 활성 화합물(들)을 포획할 수 있고, 적당한 환경 (예를 들면, 수성, 산성, 염기성 등) 하에서 서서히 분해/용해됨으로써, 체액 중에 분해/용해되고, 거기에 활성 화합물(들)을 방출할 수 있는 입자를 형성할 수 있는 물질이다. 상기 입자는 바람직하게는 나노입자 (즉, 나노미터 범위인, 예를 들면 직경이 약 1 내지 약 500 nm 범위, 바람직하게는 직경이 약 50 내지 200 nm, 가장 바람직하게는 직경이 약 100 nm인 것)이다.

약물이 방출되는 속도는 일반적으로 투약 형태가 붕괴 되거나 용해되는 속도에 의존적이다. 붕괴는 GI 액과 접촉하는 약물의 표면적을 많이 증가시켜, 약물의 용해 및 흡수를 촉진시킨다. 붕괴제 및 기타 부형제 (예를 들면, 희석제, 윤활제, 계면활성제, 결합제, 분산제)가 종종 제조 중에 첨가되어 이러한 과정을 용이하게 한다. 계면활성제는 약물의 습윤성, 용해도 및 분산성을 증가시킴으로써 용해 속도를 증가시킨다. 고체 형태의 붕괴는 타정 절차 중에 가해진 과잉의 압력에 의해, 또는 장관의 소화 작용으로부터 정제를 보호하기 위해 도포 된 특수 코팅에 의해 지연될 수 있다. 소수성 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)는 활성 약물에 결합하여 생체이용 가능성을 감소시킬 수 있다.

용해 속도는 약물의 흡수에 대한 이용가능성을 결정한다. 흡수보다 느리면, 용해가 속도 제한 단계 (rate-limiting step)가 된다. 전체적인 흡수는 제형을 조작함으로써 제어될 수 있다. 예를 들면 입자 크기를 감소시키면 약물의 표면적을 증가시켜, 흡수가 느린 용해에 의해 보통 제한되는 약물의 GI 흡수의 속도 및 정도를 증가시킨다. 용해 속도는 약물이 염, 결정 또는 수화물 형태인지에 따라 영향 을 받는다.

경구 서방성 형태는 종종 치료 약물 농도를 12 시간 넘게 유지하도록 디자인된다. 이의 흡수 속도는 약물 입자를 왁스 또는 기타 수불용성 물질로 코팅하거나, 약물을 매트릭스에 매립하여 GI 관을 통해 옮겨가는 동안 상기 매트릭스로부터 서서히 방출되게 하거나, 또는 약물을 이온교환 수지로 착화시키거나 함으로써 제어할 수 있다.

따라서 예를 들면, 정제 형태의 서방성 제형은, 위장관 액체와의 접촉시 팽윤하여, 정제를 감싸는 장벽을 생성하는 젤을 형성하는 친수성 고분자의 사용에 의거할 수 있다. 상기 장벽은 정제 내부와 주위의 매체 사이의 물리적 교환을 제한한다. 그 결과, 정제 매트릭스를 향한 물의 침입과 약물의 확산이 둔화되어, 약물의 제어된 느린 방출을 가능하게 한다.

다양한 종류의 고분자가 약물의 느린 방출을 위한 매트릭스로서 사용될 수 있으며, 예컨대 폴리바이닐 클로라이드, 폴리에틸렌 폴리아마이드, 에틸 셀룰로오스, 실리콘, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 기타 아크릴계 공중합체, 및 폴리바이닐 아세테이트-폴리바이닐 클로라이드 공중합체이다.

이에 따라 본 발명의 H₁ 효능제의 전달을 위한 서방성 제형은 약 2 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 24 시간 범위의 기간에 걸친 방출, 따라서 4 시간 이상, 5 시간 이상, 6 시간 이상, 7 시간 이상, 8 시간 이상, 9 시간 이상, 10 시간 이상, 11 시간 이상, 12 시간 이상, 13 시간 이상, 14 시간 이 상, 15 시간 이상, 16 시간 이상, 17 시간 이상, 18 시간 이상, 19 시간 이상, 20 시간 이상, 21 시간 이상, 22 시간 이상, 23 시간 이상 또는 24 시간 이상의 기간에 걸친 방출을 제공한다. 대안적으로, 이러한 서방성 제형은 24 시간 초과 48 시간 이하의 기간에 걸친 H₁ 효능제의 방출을 제공한다.

따라서 본 발명의 본 측면에 따른 방법은 음식물 섭취 조절이 유익한 임의의 상태를 치료하는 데 효율적으로 사용될 수 있다. 여기에는, 예를 들면 과식, 과체중, 비만 및 이들에 기인하거나 이로 인해 심화하는 장애가 포함된다.

이러한 상태에 기인하거나 이로 인해 심화하는 장애에는, 예를 들면 근골격 장애 (예컨대 골관절염, 척수-관련 통증 등), 심혈관 장애 (예컨대 고혈압, 동맥경화 등), 피부 장애 (예컨대 진균 및 기타 감염), 수면 장애 (예컨대 코골이 및 폐쇄성 수면 무호흡증), 대사성 상태 (이상지혈증, 지혈증 또는 고콜레스테롤혈증), 당뇨병 및 당뇨-관련 문제를 비롯하여 암 (특히 유방암, 전립선암 및 대장암)이 포함된다. 체질량 지수로 표시되는 과체중의, 이에 기인하거나 이로 인해 심화하는 각종 장애로 인한 상대적 사망 위험률에 대한 효과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보듯이, 심혈관 질환은, 정상 체질량 지수 범위 (즉, 18.5 내지 24.9) 내에 있는 대상에 비해 과체중인 대상 남성 및 여성 모두에서 현저히 증가한다. 비만으로 분류되는 대상 (즉, 체질량 지수가 30 초과)에서는 더욱 가파른 상승이 관찰된다. 마찬가지로, 암으로 인한 상대적 사망 위험률의 증가가 과체중인 대상에서, 특히 비만인 대상에서 나타나며, 여성에게서 더 큰 증가가 나타난다. 다른 원인으로 인 한 상대적 사망 위험률은 비만인 개인에게서 가파르게 상승하는 것으로 나타난다.

본 발명의 본 측면에 따른 방법에 의해 치료가능한 부가적 상태는, 예를 들면 심리학적 요인이 수반되는 상태, 예컨대 폭식 장애, 야간 식이 증후군, 강박적 섭식, 충동적 섭식 및 대식증을 포함한다.

대안적으로, 상기 상태는 스테로이드 호르몬 또는 정신활성 약물 (예컨대 전통적 항우울증약, 벤조디아제핀, 리튬 및 항정신병 약물)을 이용한 치료와 같은, 체중 증가가 종종 수반되는 약물 치료에 수반될 수 있다.

해당 분야에 개시된 바와 같이, 히스타민 활성계는 스테로이드-유도 및 항정신병약-유도된 체중 증가에 수반되는 체중 증가에 이용되어 왔다 (Poyurovsky 등, 2005). 따라서 본 발명의 H₁-수용체 효능제는 히스타민성 활성으로 인해 인간에서 식용 자극 및 체중 증가를 유발하는 것으로 알려진 약물 치료와 함께 공동 투여될 수 있다. 본원에서 이용되는 H₁ 효능제는 상기 언급한 스테로이드성 또는 항정신병 약물의 식욕을 자극하는 히스타민성 활성을 방해하여, 그러한 약물 치료에 의해 유발되는 체중 증가를 예방하거나 감소시키는 것으로 추정된다.

본원에 기술한 H₁-수용체 효능제는 인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키는 데에도 효율적으로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키는 방법으로서, 본원에 기술한 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다. 본 발명의 본 측면에 따르면, 상기 방법은 체중 감소 다 이어트 또는 임의의 기타 칼로리 제한을 하고 있는 인간 대상에 유익하게 실시될 수 있다.

인간 대상에서 음식물 섭취를 효율적으로 조절하고 그의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시킴으로써, 상기 기술한 방법들은 체중 감량 유도, 체중 감량의 유지 또는 체중 감소 다이어트 후 또는 중간의 체중 증가 방지, 또는 체중 증가가 수반되는 상태에 있는 대상에서의 체중 증가 방지를 위해서도 사용될 수 있다. 체중 감량을 유도하거나 유지하기 위해서는, 본 발명의 H₁ 수용체 효능제가 경우에 따라 다이어트, 운동, 행동요법, 약물요법 또는 외과수술요법과 같은 기타 치료 방법과 연계되어 투여될 수 있다.

본원에 기술한 H₁-수용체 효능제는 또한 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 데에도 효율적으로 사용될 수 있다. 일부 신경전달물질 (neurotransmitter) 및 신경조절물질 (neuromodulator)은 섭취량 및 음식물 선택 모두를 다량영양소 (macronutrient)에 특이적인 방식으로 제어하는 것으로 나타났다 (Lecklin 등, 2002). 예를 들면, 상기 기술하고 도 1 및 도 2에 또한 증명된 바와 같이, 메토프린은 랫트에서 탄수화물 또는 단백질의 섭취에는 효과를 미치지 않으면서 지방분의 매일 섭취를 억제하는 것으로 나타났는데, 이는 뇌 내 히스타민 함량의 증가가 특이적으로 지방분 섭취에 대한 욕구에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.

하기의 실시예 부분에서 입증되듯이, 베타히스틴 치료는 28일에 걸친 실험에 서 인간 대상의 지방분 섭취를 현저히 감소시키는 반면, 탄수화물의 섭취는 그리 변하지 않은 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 H₁-수용체 효능제의 투여에 의해 유발되는 뇌 내 히스타민의 증가는 따라서 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 데 효과적일 수 있다.

이에 따라 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 방법으로서, 본원에 기술된 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

본 발명의 H₁ 효능제가 인간에게서 지방분 섭취를 감소시킨다는 임상적 발견은, 비만인 대상에 대해서뿐만 아니라, 지방분 섭취가 관련된 상태 및/또는 감소한 지방분 섭취가 유익한 상태에 있는 환자에 대해서도 고유한 중요성이 있다.

이에 따라 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 감소한 지방분 섭취가 유익한 상태를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술한 바와 같은 H₁ 효능제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료적으로 유효한 양으로 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

대상의 지방분 섭취의 감소는 대사 이상 (metabolic derangement)이 관련된 상태의 치료에도 활용될 수 있다.

따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간에서의 대사 이상이 관련된 상태를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술한 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

상기와 같은 상태는 통상 대사 이상, 보다 구체적으로 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트라이글리세라이드 등과 같은 대사산물의 좋지 못한 불균형이 관련되어 있으며, 예를 들면 고콜레스테롤혈증 또는 지혈증과 같은 이상지혈증을 포함한다.

이상지혈증 (dyslipidemia)은 지질단백질 과잉생산 또는 결핍을 포함하는 지질단백질 대사작용의 장애이다. 이러한 장애는 혈장내 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 농도의 상승, 및 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 나타날 수 있으며, 따라서 예를 들면 지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.

지혈증 (lipemia)은 과잉량의 지방 또는 지질이 대상의 혈액 중에서 발견되는 상태이다.

고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia)은 높은 수준의 콜레스테롤이 대상의 혈액 중에 발견되는 상태이다.

관상동맥 질환과 이상지혈증 간에 직접적인 관련이 있는 것으로 나타났다. 이상지혈증은 원래부터 유전적일 수 있거나, 또는 식이적 요인 (예컨대 과잉량의 포화 지방, "트랜스" 지방산, 콜레스테롤, 칼로리 과잉 또는 알코올) 또는 약물 사용 (스테로이드 호르몬, 이뇨제, 베타-차단제, 사이클로스포린 및 아미오다론, 또는 올란자핀 포함)으로 인한 것일 수도 있다. 이상지혈증은 또한 갑상선기능 저하증, 당뇨병, 간담도 폐쇄 (hepatobiliary obstruction), 신염 증후군 (nephritic syndrome) 및 만성 신부전에 수반될 수도 있고, 또는 포르피린증 (porphyria), 전 신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosis) 및 림프종 (lymphoma)과 같은 전신성 질환에 수반될 수도 있다. 이상지혈증의 약학적 치료에 가장 흔하게 사용되는 사양에는 피브레이트 (fibrate), HMG-CoA 환원효소 억제제 (예컨대 스타틴), 담즙산 흡착제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 니코틴산 및 이들의 유도체가 포함된다.

고콜레스테롤 수준을 비롯하여 기타 이상지혈증의 징후는 동맥 내 플라크 축적의 형성 및 누적의 원인이 되어, 플라크 (plaque) 파열 및 동맥 차단으로 이어질 수 있으며, 이는 심장마비, 뇌졸중, 순환 문제 및 사망의 위험률을 증가시킨다. 이상지혈증이 나타나는 대사 이상을 앓는 환자들은 따라서 통상 콜레스테롤 대사 작용에 영향을 미치는 약물을 처방하기 전에 첫 번째 수단으로서 저지방 식단을 따를 것을 지시받는다. 그러나 이러한 지시에 대한 환자의 수용도는 일반적으로 그리 높지 않아서, 현재로선 그러한 식단에 충실하도록 환자들을 돕는 약물은 존재하지 않는다. 따라서 본 발명의 H₁ 효능제는 환자의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시킴으로써 그러한 환자들이 저지방 식단을 유지하도록 돕는다.

따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 총 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기술된 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

총 콜레스테롤은 HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤로 구성된다. 흔히 "좋은" 콜레스테롤로 불리는 고밀도 지질단백질 (HDL)은 동맥으로부터 콜레스테롤을 가져가 버려, 이를 신체 밖으로 내보내는 간으로 가져가는 경향이 있다. HDL 콜레 스테롤은 또한 동맥 내 플라크로부터 과잉량의 콜레스테롤을 제거하여 축적을 둔화시키는 것으로 여겨진다. 따라서 HDL 콜레스테롤의 증가는 유익한 것으로 여겨진다. 반면, LDL 콜레스테롤은 "나쁜" 콜레스테롤로 여겨지는데, 플라크 형성 및 축적을 유발한다. LDL 콜레스테롤의 감소는 동맥 혈관벽 상의 새로운 콜레스테롤 플라크의 형성을 감소시키거나 저지시키고; 동맥 혈관벽 상의 기존의 콜레스테롤 플라크를 감소시키며; 좁아진 동맥을 넓히고; 응혈 (blood clot) 형성을 개시하는 콜레스테롤 플라크의 파열을 방지하며; 심장마비의 위험률을 감소시키고; 뇌졸중의 위험률을 감소시키는 것으로 여겨진다.

따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 감소시키고 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

트라이글리세라이드는 정상적인 양으로 존재하면 좋은 건강에 필수적인 지방분 (지질)의 흔한 종류이다. 이들은 신체의 지방 조직의 약 95 퍼센트를 차지한다. 트라이글리세라이드는 음식에도 존재하고 신체에 의해 생산되기도 한다. 비정상적으로 높은 트라이글리세라이드 수준은 다수의 질환 및 상태, 예컨대 간경변, 낮은 갑상선호르몬 활성, 열악하게 제어되는 당뇨병 및 췌장염과 관련이 있다. 높은 트라이글리세라이드 수준은 또한 공지된 심장질환의 위험 요소, 예컨대 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤, 높은 수준의 LDL 콜레스테롤 및 비만증과도 관련이 있다. 트라이글리세라이드는 또한 죽상동맥경화 (atherosclerosis)에도 기여할 수 있다.

따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간 대상에서 트라이글리세라이드 수준을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기술된 H₁ 효능제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여함으로써 수행되는 방법이 제공된다.

본원에 기술한 방법들 중 어느 것이나, 상기 H₁ 효능제는 경우에 따라 치료적으로 유효한 양의, 치료될 상태에 영향을 미칠 수 있는 부가적 활성제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에 따르면, 상기 부가적 활성 성분은, 예를 들면 체중 조절제일 수 있다. 현재 알려지고 승인된 체중 조절제 또는 관련 물질은 어느 것이나 본 구현예에 따라 사용될 수 있다. 따라서 그러한 활성 성분의 대표적인 예에는, 예를 들면 라이페이즈 (lipase) 억제제가 포함된다. 본 발명의 H₁ 효능제와 함께 공동투여 되기에 적당한 라이페이즈 억제제의 비제한적인 예는 오르비탈인데, 이는 창자의 관강 (lumen)내 위장관 라이페이즈에 결합하여 작용하며, 식이성 지방을 흡수가능한 유리 자방산 및 모노아실글리세롤로 가수분해시키는 것을 방지한다. 올리스탯이 현재 영양분 흡수를 감소시키는 것으로 FDA 승인된 유일한 비만용 약품이다.

상기와 같은 활성 성분의 부가적인 예에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; selective serotonine reuptake inhibitor)가 포함된다. 본 발명의 H₁ 효능제와 함께 공동투여 되기에 적당한 SSRI의 비제한적인 예는 시브루타민인데, 이는 노르에피네프린 재흡수 및 세로토닌 재흡수 모두의 억제제로서 도파민의 재흡수도 약하게 억제하며, 감소 다이어트와 연계하여 체중 감량 및 체중 유지를 위해 FDA에 의해 승인된 것이다.

상기와 같은 활성 성분의 부가적 예는 암페타민이 포함되나, 이의 투여는 한정된 시간으로만 제한될 수 있다. 본 발명의 H₁ 효능제와 함께 공동투여 되기에 적당한 암페타민의 비제한적 예는 펜테르민이다.

상기와 같은 활성 성분의 부가적 예에는 카나비노이드 수용체 길항제가 포함된다. 본 발명의 H₁ 효능제와 함께 공동투여 되기에 적당한 카나비노이드 수용체 길항제의 비제한적 예는 리모나반트로서, 현재 제3상 임상실험을 거치고 있고 음식물 갈구를 저지시키는 것으로 알려진, 최근 개발된 약물이다.

다르게는, 상기 부가적 활성제는 근골격 장애, 심혈관 장애, 피부 장애, 수면 장애, 대사 상태, 이상지혈증 (고콜레스테롤혈증 및 지혈증 포함), 당뇨병 또는 당뇨-관련 상태의 치료를 위한 작용제일 수 있다.

근골격 장애의 치료를 위한 작용제의 대표적인 예에는 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 항염증제, 근육 이완제, 항통풍제 (예컨대, 알로퓨리놀, 콜치신, 및 요산배설 (uricosuric) 약물), 면역억제제 (예컨대, 글루코코르티코이드, 금 및 세포독성 작용제) 및 골광화에 영향을 미치는 약물 (예를 들면, 이인산염, 칼시토닌, 에스트로겐 유사체)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

비스테로이드성 항염증 약물의 대표적인 예에는 제한 없이 피록시캄, 이속시 캄, 테녹시캄, 수독시캄, 및 CP-14,304; 아스피린, 디살시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니살 및 펜도살과 같은 살리실레이트; 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도베타신, 술린닥, 톨메틴, 이속세팍, 퓨로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마카신, 펜티아작, 조메피락, 클린다낙, 옥세피낙, 펠비낙, 및 케토롤락과 같은 아세트산 유도체; 메페나믹, 메클로페나믹, 플루페나믹, 니플루믹 및 톨페나믹산과 같은 페나메이트; 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프롭펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 및 티아프로페닉과 같은 프로피온산 유도체; 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존 및 트리메타존과 같은 피라졸이 포함된다.

스테로이드성 항염증 약물의 비제한적인 예에는 제한 없이 하이드로코르티손, 하이드록시트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사케타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 벨라레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 벨라레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 뷰틸에스터, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 (플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노나이드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 뷰티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이 트, 플루라드레놀론, 플루드로코르티손, 디플루로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토나이드, 메드리손, 암시나펠, 암시나파이드, 베타메타손 및 그의 에스터의 나머지, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레시놀론, 디클로리손, 디플러프레드네이트, 플루클로로나이드, 프루니솔라이드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

심혈관 장애의 치료를 위한 작용제의 대표적인 예에는 제한 없이 알파-아드레날린 활성 차단 약물 (예컨대, 독사조신, 프라조신 또는 테라조신); 안지오텐신-전환 효소 억제제 (예컨대, 캡토프릴, 에날라프릴, 또는 리시노프릴); 항부정맥 약물 (예컨대, 아미오다론); 항응고제, 항혈소판제 또는 혈전용해제 (예컨대, 아스피린); 베타-아드레날린 활성 차단 약물 (예컨대, 아세뷰톨롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 핀돌롤 또는 프로판놀롤); 칼슘 채널 차단제 (예컨대, 딜티아젬, 니카르디핀, 베라파밀, 또는 니모피디핀); 중추 작용 약물 (예컨대, 클로니딘, 구안파신 또는 메틸도파); 디지탈리스 약물 (예컨대, 디곡신); 이뇨제 (예컨대, 클로르탈리돈); 질산염 (예컨대, 나이트로글리세린); 말초 아드레날린 활성 길항제 (예컨대, 리썰핀); 및 혈관확장제 (예컨대, 하이드랄라진)이 포함된다.

수면 장애의 치료를 위한 작용제의 대표적인 예에는 제한 없이 최면용 약제, 예컨대 벤조디아제핀 (플루라제팜, 에스타졸람, 테마제팜 및 트리아졸람 포함); 잘 레플론 및 졸피뎀; 에스조피클론; 항우울증제, 예컨대 트라조돈, 항히스타민제 (예컨대, 디펜하이드라민 제품)가 포함된다.

당뇨병의 치료를 위한 작용제의 대표적인 예에는 제한 없이 설포닐유레아 (예컨대, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리뷰라이드, 및 글리메피라이드), 메글리티나이드 (예컨대, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드), 바이구아나이드 (예컨대, 메트포민), 티아졸리딘디온 (예컨대, 로시글리타존, 트로글리타존 또는 피오글리타존), 및 알파-글루코시데이즈 억제제 (예컨대, 아카르보스 또는 메글리톨) 및 인슐린이 포함된다.

이상지혈증의 치료를 위한 작용제의 비제한적인 예에는 피브레이트, HMG-CoA 환원효소 억제제, 담즙산 흡착제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 및 그의 유도체가 포함된다.

HMG-CoA 환원효소 억제제 (스타틴)은, 콜레스테롤 생성 속도를 조절하는 효소를 억제하고, 간에 의한, 혈액 중에 존재하는 LDL-콜레스테롤의 제거율을 증가시킴으로써, LDL-콜레스테롤 수준을 효과적으로 감소시키는 잘 알려진 약물이다. 통상 처방되는 스타틴의 대표적인 예에는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 포함된다.

피브레이트로도 알려진 증식성 활성화 수용체 (PPAR) 효능제는 지질 및 글루코스 대사작용에서 중요한 역할을 하는 핵 수용체 슈퍼패밀리의 지방산-활성화 구성원이며, 고지혈증, 인슐린 저항 및 관상동맥 질환과 같은 비만관련 대사성 질환에 관련되어 왔다. 피브레이트는 일반적으로 상승된 혈장 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤을 저하시키는 데 효과적이며, PPAR 효능제로서 작용한다. 피브레이트의 가장 현저한 효과에는 혈장 트라이글리세라이드-풍부 지질단백질 (TRL)의 감소가 포함된다. LDL-콜레스테롤 (LDL-C)의 수준은 기저선 혈장 농도가 상승된 개인에 있어서 일반적으로 감소하며, HDL 콜레스테롤 (HDL-C) 수준은 기저선 혈장 농도가 낮은 경우 보통 증가한다. 통상 처방되는 피브레이트의 비제한적인 예에는 베자피브레이트, 겜피브로질 및 레노피브레이트가 포함된다.

콜레스테롤 흡수 억제제의 대표적인 예에는 에제티마이브가 포함된다. 에제티마이브는 장내 상피세포의 브러쉬 보더 (brush border)에서의 식단 중 콜레스테롤 및 담즙 콜레스테롤의 흡수를, 트라이글리세라이드 또는 지용성 비타민의 흡수에 영향을 미치지 않으면서 강력하고 선택적으로 억제하는 새로운 부류의 콜레스테롤 흡수 억제제 중 첫 번째이다. 따라서 에제티마이브는 전체적인 간으로의 콜레스테롤 전달을 감소시키고, 이차적으로는 LDL 수용체의 발현을 증가시켜, 혈장으로부터의 LDL-C의 제거를 증가시킨다.

콜레스테롤 흡수는 또한, 동맥경화발생 (atherogenesis)에 있어 주요한 역할을 하는 콜레스테릴 에스터 전이 단백질 (CETP) 억제제에 의해 영향을 받을 수도 있는데, 상기 억제제는 대식세포 및 동맥 혈관벽 내의 콜레스테릴 에스터 축적을 감소시키고, 따라서 거품세포 (foam cell) 형성을 감소시키고 콜레스테롤 흡수에 영향을 미친다. 현재 알려진 것 중 가장 가능성 있는 CETP 억제제는 아비시마이브이다.

콜레스테롤 생합성 억제제의 대표적인 예에는 스쿠알렌 억제제 (예컨대, 모 노옥시게네이즈 및 신테이즈)가 포함된다. 스쿠알렌은 베타-카로틴과 구조적으로 유사한 아이소프레노이드 화합물이며, 콜레스테롤 합성에 있어 중간체 대사산물이다. 인간에서는, 약 60 퍼센트의 식단 중 스쿠알렌이 흡수된다. 이는 일반적으로 초저밀도 지질단백질과 함께 혈청으로 이송되고, 인간 세포조직 도처에 분포되는데, 피부에 가장 높은 농도로 분포되어 피부 표면 지질의 주성분 중 하나가 된다. 스쿠알렌 억제제 (예를 들면, 모노옥시게네이즈 및 신테이즈)는 콜레스테롤 생합성 억제제 역할을 한다.

니코틴산은 HDL-콜레스테롤 수준을 상승시키면서 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 및 트라이글리세라이드 수준을 저하시키는 공지된 작용제이다. 속방성 (immediate release), 지효성 (timed release) 및 서방성 (extended release)의 세 종류의 니코틴산 약물이 있다. 수용성 B 비타민인 니코틴산 또는 나이아신은 비타민 필요량을 훨씬 초과하는 투여량으로 복용하면 모든 지질단백질을 개선시킨다.

본 발명의 본 구현예에 따라 이용할 수 있는 부가적 활성제에는, 예를 들면 진통제, 성장인자 및 독소가 포함된다.

진통제 (통증완화제)의 비제한적인 예에는 아스피린 및 기타 살리실산염 (예컨대, 콜린 또는 마그네슘 살리실레이트), 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 소듐 및 아세타미노펜이 포함된다.

성장인자는 접합분자 (adhesion molecule) 생성의 조절, 세포 증식 변경, 혈관신생 증가, 콜라겐 합성 향상, 골 대사작용 조절 및 세포의 특정 영역으로의 이동 변경을 포함한 여러 가지 기능을 갖는 호르몬이다. 성장인자의 비제한적인 예 에는 인슐린-유사 성장인자-1 (IGF-1), 전환성장인자-?? (TGF-??), 골형성 단백질 (BMP) 등이 포함된다.

독소의 비제한적인 예에는 보조제로서의 역할을 하기도 하는 콜레라 독소가 포함된다.

상기한 방법 및 측면 각각에 대해 이용되는 경우, 본 발명의 H₁ 효능제는 경우에 따라, 그리고 바람직하게는 약학적 조성물의 일부를 구성한다. 상기 약학적 조성물은 H₁ 효능제 이외에도 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 경우에 따라 결합제, 안정화제, 희석제, 부형제, 계면활성제, 풍미제 및 착취제 (odorant)로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.

약학적 조성물의 목적은 생물체(여기서는, 인간)로의 활성 성분 (여기서는 상기한 H₁ 효능제) 투여를 용이하게 하는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 해당 분야에 잘 알려진 공정에 의해, 예를 들면 통상적인 혼합, 용해, 조립 (granulating), 당의정 (dragee) 조제, 분말화 (levigating), 유화, 봉입, 포집 (entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.

이러한 약학적 담체는 멸균액, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일, 예컨대 땅콩기름, 대두유, 광물유, 참깨기름 등일 수 있다. 상기 약학적 조성물이 정맥 내 투여되는 경우에는 물이 바람직한 담체이다. 식염수 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액 또한 액상 담체로서, 특히 주사용 용액으로 사용할 수 있다.

적당한 약학적 부형제에는 제한 없이 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당류 및 전분류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화소듐, 글리세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 상기 조성물은 원하는 경우 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수도 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형물 등의 형태를 취할 수 있다.

활성 성분의 또 다른 제형 및 투여 기법에 대해서는, 본원에 전체가 참고문헌으로 인용된 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾아볼 수 있다.

본원에 기술한 약학적 조성물은 또한 적당한 고체 또는 젤상 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 고분자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물은 이렇게 부형제 및 조제 (auxiliaries)를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화 될 수 있는데, 상기 담체는 활성 성분을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 한다. 적절한 제형은 선택된 투여경로에 따라 달라진다.

경구전달용 제형물은 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적당한 약학적 담체의 예는 E.W. Martin 저, "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 치료적으로 유효한 양의 상기 화합물을, 바람직하게는 정제된 형태로, 적당한 양의 담체와 함께 함유하여, 환자에게 적절한 투여 형태를 제공하게 될 것이다. 제형물은 투여 방식에 적당해야 한다.

경구 투여를 위해서는, 활성 성분을 해당 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화 될 수 있다. 이러한 담체는 환자의 경구 섭취를 위해 본 발명의 활성 성분을 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로의 제형화를 가능하게 한다. 경구 용도용 약학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 경우에 따라 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적당한 조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 수득함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당류; 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰 고무, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카보메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 및/또는 폴리바이닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 행리학적으로 허용가능한 고분자와 같은 충진제이다. 원하는 경우, 가교 폴리바이닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산소듐과 같은 붕괴제도 첨가할 수 있다.

당의정 핵은 적당한 코팅과 함께 제공된다. 상기 목적을 위해서, 진한 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 경우에 따라 아라비아 고무, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글라이콜, 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 제품 확인을 위해, 또는 활성 성분 투여량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수도 있다.

경구용으로 사용할 수 있는 약학적 조성물에는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬핏 캡슐 (push-fit capsule)을 비롯하여, 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐이 포함된다. 상기 푸쉬핏 캡슐은 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 경우에 따라 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분이 적당한 액체, 예컨대 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글라이콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형물은 선택된 투여 경로에 적당한 투여형태이어야 한다.

경피 투여를 위해서는, 상기 조성물이 젤, 크림, 연고, 페이스트, 로션, 밀크, 현탁액, 에어로졸, 스프레이, 포말, 세럼, 약솜 (swab), 탈지면 (pledget), 패드 또는 팻치 형태로 제형화 될 수 있다. 경피전달용 제형물은 통상 물, 액상 알코올, 액상 글라이콜, 액상 폴리알킬렌 글라이콜, 액상 에스터, 액상 아마이드, 액상 단백질 가수분해물, 액상 알킬화 단백질 가수분해물, 액상 라놀린, 라놀린 유도체, 글리세린, 광물유, 실리콘, 석유젤리, 라놀린, 지방산, 식물유, 파라벤, 왁스 및 국소용 조성물에 흔히 채택되는 유사 물질과 같은 담체를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 각종 첨가제도 본 발명의 경피 제형물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 용매를 사용하여 특정 활성 성분 물질을 가용화시킬 수 있다. 기타 선택적 첨가제에는 피부투과 증강제, 불투명화제, 항산화제, 젤화제, 증점제, 안정화제 등이 포함된다.

구강 내 투여를 위해서는, 상기 조성물이 통상의 방식으로 제형화 되는 정제 또는 드롭스 (lozenge) 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해서는, 본 발명에 따라 사용되는 활성 성분이, 적당한 추진제, 예를 들면 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 이산화탄소의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라이저 (nebulizer)로부터 나오는 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 마련함으로써 결정할 수 있다. 흡입기 (inhaler) 또는 취입기 (insufflator)에서 사용하는, 예를 들면 젤라틴으로 만들어진 캡슐 및 카트리지는 활성 성분과 적당한 분말 기재, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유시켜 제형화 될 수 있다.

본원에 기술한 활성 성분은 예를 들면 볼러스 (bolus) 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화 될 수 있다. 주사용 제형물은 단위 투약 형태, 예를 들면 앰풀 또는 경우에 따라 보존제가 첨가된 다중투여 용기에 담겨 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 운반체 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제 (formulatory agent)를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 약학적 조성물은 활성 제제의 수용액을 수용성 형태로 포함한 다. 부가적으로, 활성 성분의 현탁액은 적당한 유성 주사용 현탁액으로 제조될 수 있다. 적당한 친지성 용매 또는 운반체에는 참깨기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트, 트라이글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스터가 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 상기 현탁액은 적당한 안정화제 또는 고농축 용액의 제제화를 가능하게 하기 위해 활성 성분의 용해도를 증가시키는 작용제를 또한 함유할 수도 있다.

상기 조성물은 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적 좌약 기재를 사용하여, 좌약 또는 정체관장약 (retention enema)과 같은 직장용 조성물로 제형화 될 수 있다.

본원에 기술한 약학적 조성물은 또한 적당한 고체 또는 젤상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 고분자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물은 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있는 팩 (pack) 또는 디스펜서 (dispenser) 장치, 예컨대 FDA 승인된 키트로 제공될 수도 있다. 상기 팩은, 예를 들면 금속, 또는 블리스터 팩 (blister pack)과 같은 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 사용설명서가 첨부될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해 규정된 형태로 용기에 수반되는 경고문이 첨부될 수도 있는데, 상기 경고문은 조성물의 형태, 또는 인간 또는 동물 투여에 관한 상기 기관의 승인을 반영하는 것이다. 상기와 같은 경고문은 예를 들면 처방전 약물을 위해 미국 식품의약청에 의해 승인된 라벨에 관한 것이거나, 또는 승인된 제품 삽입물에 관한 것이다. 상용성 (compatible) 약학적 담체 중에 제형화 된 본 발명의 H₁ 효능제, 및 경우에 따라 기타 활성 성분을 포함하는 조성물은, 적당한 용기에 담겨서 제조되고, 본원에서 상세히 설명한 바와 같은 표시된 상태의 치료를 위해 라벨링 될 수도 있다.

본 발명의 부가적 목적, 장점 및 신규한 특징은 당업자에게 있어 하기의 실시예를 검토함에 따라 명백해질 것이나, 하기 실시예는 제한적인 의도는 없다. 또한, 상기에 서술한 바와 같고 하기의 청구범위 부분에 청구되는 바와 같은 본 발명의 다양한 구현예 및 측면은 각각 하기의 실시예에서 실험적으로 뒷받침된다.

상기 기재와 함께 하기의 실시예를 참조로 하여 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시한다.

실시예 1

음식물 섭취에 대한 베타히스틴의 경구 투여의 효과를 평가하기 위해 하기 조사를 수행하였다.

비만이지만 다른 면으로는 건강한 사람 스무 명을 모집하였다. 모집 당시 이들의 특성을 표 1에 나타내었다. 본 조사에서 제외 대상은 18 세 미만의 연령, 활성 질환, 약제 사용, 알려진 과민감성 또는 베타히스틴 사용에 대한 금기사항이 었다.

각각의 대상은 무작위적으로 10:00 시 및 16:00 시에 16 mg의 베타히스틴 또는 위약을 투여받도록 배정되었다. 체중, 칼로리 섭취 (24 시간 회상) 및 낮시간 동안의 식욕 (VAS, 시각적 아날로그 점수)을 조사일 0일째, 14일째 및 28일째 수득하였다. 대상들은 제한 없이 식욕에 따라 먹도록 지시받았다.

통계적 의미는 t-테스트를 통해 분석하였다. BMI는 체질량 지수를 의미한다.

[표 1]

표 1. 환자의 특성
치료	베타히스틴	위약
연령	48±9	38±15	NS
체중 (kg)	93±17	90±4	NS
BMI	35.1±7.3	32.7±1.7	NS
평균 칼로리 섭취 (kcal)	975±472	1397±693	NS
평균 식욕 점수 (VAS)	45±15	50±12	NS
NS 는 통계적으로 무의미함을 나타냄 (p 값 >0.05)

모집한 20 명의 대상 중, 8 명은 조사를 완수하지 못하였고 최종 분석에서 제외되었다.

대상 3번 (위약)은 부작용 (허약함)으로 인해 3 일째에 철수하였다.

대상 5번 (베타히스틴)은 5 일째에 어떤 음식물도 섭취할 수 없게 하는 음식물 혐오를 보고하였다. 상기 대상은 투여량을 절반으로 줄이도록 지시받았고, 최종 분석에서 제외되었다.

대상 9번 (위약)은 규칙 위반으로 제외되었다.

대상 11번 (위약)은 독감으로 인해 4 주째에 철수하였다.

대상 13번 (위약)은 포기하여 따라오지 못했다.

대상 15번 (베타히스틴)은 독감으로 인해 4 주째에 철수하였다.

대상 16번 (위약)은 호흡곤란으로 인해 3 주째에 철수하였다.

대상 17번 (베타히스틴)은 포기하여 따라오지 못했다.

본 조사에서는, 참여자들의 총 칼로리 섭취 및 지방분, 탄수화물 및 단백질의 특정 섭취에 대한 베타히스틴 치료의 효과도 조사하였다. 수득한 데이터를 도 4 및 도 5에 나타내었다.

도 4에서 볼 수 있듯이, 베타히스틴을 이용한 치료는 위약에 비해 총 칼로리 섭취를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 칼로리 섭취는 치료 14 일째에 치료 전 수준의 80 퍼센트로 감소하였고, 28 일째에는 68 퍼센트로 감소하였다. 위약을 투여받은 대상에서는 감소가 관찰되지 않았다.

도 5에서 볼 수 있듯이, 베타히스틴 치료를 통해 탄수화물 섭취는 약간 감소한 반면(6%), 지방분 및 단백질 섭취는 각각 49% 및 35% 만큼 감소하였다. 동시에, 위약으로 치료받은 환자들은 탄수화물, 지방분 및 단백질 섭취가 각각 24%, 3% 및 37% 만큼 증가하였다.

따라서 베타히스틴이 인간 대상에서 칼로리 섭취 및 지방분 섭취를 현저히 감소시킨다는 것이 명백히 나타난다. 따라서 베타히스틴의 투여는 인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키고, 또한 인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 데 효율적으로 활용될 수 있다.

체중 변화에 대한 베타히스틴 투여의 효과를 또한 조사하였다. 결과를 도 6 에 나타내었다. 치료군에서는 7 명의 대상 중 4 명이 조사기간 중 1 kg 넘게 감량한 반면, 위약군에서는 5 명 중 단 한 명만이 감량하였다.

이러한 임상 데이터는 베타히스틴이 체중 관리에 효율적인 약제임을 분명히 보여준다.

실시예 2

추가적 조사에서는, 건강한 과체중 여성 한 명이 별다른 식단의 변화 없이 한 달 동안 베타히스틴 16 mg을 하루 두 번 투여받았다. 혈액 시험으로 관찰한 상기 여성의 특정 대사산물의 수준을 베타히스틴 치료 전 및 후에 측정하였고, 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

	0 일째	30 일째	변화
총 콜레스테롤	167	155	-7%
HDL-콜레스테롤	54	58	+7%
LDL-콜레스테롤	99	84	-15%
트라이글리세라이드	69	62	-10%
프럭토오스아민	195	202	+4%

표 2에서 볼 수 있듯이, 상기 결과는 30 일간의 조사기간 중에 대상의 총 콜레스테롤 수준이 감소하였고, 그에 상응하게 LDL-콜레스테롤의 수준은 감소하였고, HDL-콜레스테롤 수준은 증가하였음을 나타낸다. 트라이글리세라이드의 수준은 감소하는 반면, 프럭토오스아민의 수준은 아주 약간 증가하였다. 따라서 상기 대상은 지방분 섭취를 제한하였고 (LDL-콜레스테롤의 감소로 보아), 탄수화물 섭취는 줄이지 않았으므로 (프럭토오스아민 수준의 약간의 증가로 보아), 이는 베타히스틴 이 인간 대상에서 지방분 섭취를 감소시키는 데 특정한 효과를 갖는 것을 나타내는 것으로 결론지었다.

명확성을 위해 개별적인 구현예의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특징이 단일 구현예에서 조합되어 제공될 수도 있을 것으로 본다. 역으로, 간결성을 위해 단일의 구현예의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적당한 하위조합으로 제공될 수도 있을 것이다.

본 발명을 특정 구현예와 연계하여 기술하였으나, 다양한 대안예, 변경예 및 변화예가 있음이 당업자에게는 당연할 것이 자명하다. 따라서 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범위 내에 속하는 그러한 대안예, 변경예 및 변화예를 모두 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허출원은 본원에 전체가 참고문헌으로서 인용되며, 동일한 정도로 각각의 개별적 공보, 특허 또는 특허출원이 구체적 및 개별적으로 본원에 참고문헌으로 인용되는 바와 같다. 또한, 본 출원 중 어떠한 참고문헌의 언급 또는 검증도 상기 참고문헌이 본 발명의 선행기술로서 이용가능하다는 것을 허용하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

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Claims

인간 대상에 있어서 음식물 섭취를 조절하는 것이 유익한 상태의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 것인 방법.
인간 대상의 칼로리 제한에 대한 수용도를 개선시키는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 반감기를 갖는 것인 방법.
인간 대상의 지방분 섭취에 대한 욕구를 감소시키는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 반감기를 갖는 것인 방법.
대사 이상에 관련된 상태의 치료가 필요한 인간 대상에 있어서 상기 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 것인 방법.
총 콜레스테롤 수준을 감소하는 것이 필요한 인간 대상에 있어서 상기 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 것인 방법.
저밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 감소시키고 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 증가시키는 것이 필요한 인간 대상에 있어서, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 감소시키고 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 증가시키는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 것인 방법.
트라이글리세라이드 수준을 감소시키는 것이 필요한 인간 대상에 있어서 상기 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 H₁ 효능제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 H₁ 효능제는 3 시간 이상의 약리학적 반감기를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 반감기가 약 3 시 간 내지 약 5 시간의 범위인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 H₁ 효능제는 또한 H₃ 길항제인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 H₁ 효능제가 뇌혈관 장벽 투과성이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 H₁ 효능제가 베타히스틴, 베타히스틴의 대사산물, 베타히스틴의 약학적으로 허용가능한 염, 베타히스틴의 약물전구체, 베타히스틴 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 베타히스틴의 대사산물이 2-(2-아미노에틸)-피리딘 및 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 베타히스틴의 염이 베타히스틴 이염산염, 베타히스틴 메실레이트 및 베타히스틴 트라이메뷰틴 말레에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 베타히스틴 유도체가 화학식 I 로 표시되는 화합물의 군으로부터 선택되는 것인 방법:

화학식 I

식 중, R₁ 내지 R₁₂ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 경구, 경피, 정맥내, 피하, 근육 내, 비강 내, 이강 내 (intraauricular), 설하 (sublingual), 직장내, 경점막, 장관 내, 구강 내, 골수강 내 (intramedullar), 수막강 내 (intrathecal), 심실 내 (intraventricular) 직접적으로, 복강 내 및 안구 내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통해 수행되는 방법.
제15항에 있어서, 상기 투여가 경구적으로 수행되는 방법.
제15항에 있어서, 상기 투여가 경피적으로 수행되는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 경구, 경피, 구강 내, 경점막, 직장 내 및 설하 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통해 수행되는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 단위 투약 당 약 2 mg 내지 단위 투약 당 약 96 mg의 범위인 방법.
제19항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양이 일일 약 10 mg 내지 일일 약 50 mg의 범위인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 일일 약 1 내지 약 4회 수행되는 방법.
제21항에 있어서, 상기 투여가 일일 2회 수행되는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 대상이 배고픔을 느끼기 시작함에 따라 수행되는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 상기 대상의 음식물 섭취를 제한하지 않고도 대상의 체중 감소가 약 1 내지 약 5 퍼센트 범위로 이루어지도록 수행되는 방법.
제24항에 있어서, 상기 투여가 H₁ 수용체의 하향조절 (down-regulation)이 일어나지 않도록 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 상태가 과식, 과체중, 비만 및 이들에 기인하거나 이들로 인해 심화되는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 상태가 심리학적 요인이 수반되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 상기 상태가 폭식 장애, 야간식이 증후군, 강박적 섭식, 충동적 섭식 및 대식증 (bulimia)를 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 상태가 약물 치료를 수반하는 것인 방법.
제29항에 있어서, 상기 약물이 스테로이드 호르몬 및 정신활성 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 상태에 기인하거나 상기 상태로 인해 심화되는 상기 장애가 근골격 장애, 심혈관 장애, 피부 장애, 수면 장애, 대사 상태, 당뇨병 및 당뇨-관련 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 상태가 고도의 지방분 섭취가 수반되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 상태가 이상지혈증 (dyslipidemia)인 방법.
제33항에 있어서, 상기 상태가 고콜레스테롤혈증인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 H₁ 효능제가 약학적 조성물의 일부를 구성하고, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 서방성 (slow-release) 조성물인 방법.
제1항 내지 제35항에 있어서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 부가적 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 부가적 활성제가 비스테로이드성 항염증 약물, 근육 이완제, 항통풍제 (antigout agent), 면역억제제, 골광화 (bone mineralization)에 영향을 미치는 약물, 알파-아드레날린 활성 차단 약물, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 항부정맥 약물, 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제, 베타-아드레날린 활성 차단 약물, 칼슘 채널 차단제, 중추 작용 약물, 디지탈리스 (digitalis) 약물, 질산염, 말초 아드레날린 활성 길항제, 혈관확장제, 여드름 약제, 항소양제 (antipruritic agent), 코르티코스테로이드, 항건선제 (anti-psoriasis agent), 항습진제, 최면제, 항우울증제, 항히스타민제, 설포닐유레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시데이즈 억제제, PPAR-감마 길항제, 인슐린, 피브레이트 (fibrate), HMG-CoA 환원효소 억제제, 담즙산 흡착제 (bile acid sequestrant), 콜레스테롤 흡수 억제제, 니코틴산, 이들의 유도체, 유사체 및 대사산물, 및 이들의 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 부가적 활성제는 체중 조절제인 방법.
제39항에 있어서, 상기 체중 조절제는 식욕 억제제인 방법.
제40항에 있어서, 상기 식욕 억제제는 노르아드레날린 활성제, 세로토닌 활 성제, 도파민 활성제, 내인성 카나비노이드 수용체 차단제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 대상이 배고픔을 느끼기 시작함에 따라 수행되는 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 감량을 유도하기 위해 사용되는 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 감량을 유지하거나, 체중 감량 다이어트 후 또는 중간에 체중 증가를 방지하기 위해 사용되는 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가가 수반되는 상태에 있는 대상에 있어서 체중 증가를 방지하기 위해 사용되는 방법.
제34항에 있어서, 피브레이트, HMG-CoA 환원효소 억제제, 담즙산 흡착제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 니코틴산, 이들의 유도체, 유사체 및 대사산물, 및 이들의 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 활성제를 치료적으로 유효한 양으로 상기 대상에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.