JP2006076945A - 線維筋痛症候群の治療剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】 副作用が少ないか又は全くない線維筋痛症候群、さらには線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤の提供。
【解決手段】 セロトニン再取り込み阻害活性に比して、ノルアドレナリン再取り込み活性が同等以上であるセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤または薬学的に許容できるその塩を有効成分として低用量含有することを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤、及び線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、低用量のミルナシプランを有効成分として含有する線維筋痛症候群治療剤に関する。特に、線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤に関する。
線維筋痛症候群(以下、FMSと略することがある)は、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こし、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることを特徴とする。疼痛は、触診時に18カ所の「圧痛点」のうち11カ所以上に痛みが生じるものとして分類され、種々の基礎的疾患または障害に関連している。その他の線維筋痛症候群に伴う症状としては、抑うつ、疲労、睡眠障害および記憶障害が挙げられる。
一般的にFMS患者の主訴は疼痛であり、薬物療法により治療されてきた。FMSの治療に使用されるいくつかの標準的な薬物療法としては、鎮痛薬、催眠鎮静薬、免疫抑制剤等の処方薬、および心理療法が挙げられるが、どの治療薬も薬物の単独使用または薬物の併用のいずれでも、FMSの治療に有効であるとは言い難い。 ミルナシプラン(F2207、TN−912、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られている)の化学名は、シス−(±)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。
ミルナシプランの合成方法は、特許文献1や非特許文献1に記載されている。 ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、100mg/日または200mg/日の用量の臨床試験において、ミルナシプランは認容性が高く、プラシーボ以上の副作用が認められないことから、抗うつ薬としては安全性が高い薬剤である(非特許文献2参照)。ミルナシプランとその誘導体は、N−methyl−D−aspartate(以下、NMDAと略することがある)受容体に拮抗性を有することが報告されている(非特許文献3、4、5、及び6参照)。
ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプランに代表されるセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(以下、SNRIと略することがある)を、フェニルアラニン、チロシン又はトリプトファンなどの神経伝達前駆物質と併用して投与すると、FMSおよびFMSに伴う疼痛の治療に有効であることが一行記載で報告されている(特許文献2参照)。また、ミルナシプランを25〜400mg/日で単独投与すると、FMSおよびFMSに伴う疼痛の治療に効果的であるとの報告もある(特許文献3参照)。
米国特許第4,478,836号公報 WO01/26623号公報 WO03/053426号公報 メルクインデックス第12版、エントリー6281 SpencerおよびWildeDrugs 56(3):405-427(1998)) Shutoら、J.Med.Chem. 38:2964-2968 (1995) Shutoら、J.Med.Chem. 39:4844-4852 (1996) Shutoら、J.Med.Chem. 41:3507-3514 (1998) Shutoら、Jpn.J.Pharmacol. 85:207-213 (2001)
本発明は、従来知られているFMSの治療剤より優れた治療剤を提供することを目的とする。さらにはFMSに伴う症状の治療剤、とりわけFMSに伴う疼痛の治療剤を提供することを目的とする。
ミルナシプランを用いた従来技術の25〜400mg/日という抗うつ作用の発現を前提とした投与量は、例えば文献(International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2004, 8, P47-51)の試験計画や結果を参照すれば、一見、FMSの治療に必要な投与量と考えることができる。しかし、本発明者は、FMS及びFMSに伴う症状、とりわけFMSに伴う疼痛を治療することこそが重要であり、抗うつ作用は必要条件ではなく充分条件であり、それよりも該投与量でしばしば認められる副作用を抑えることが重要であるという全く新しい考え方・課題を見出した。 上記課題を解決するために、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないことに留意して鋭意検討した結果、意外にもミルナシプランの低用量による治療が、その目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、
(1)有効成分としてミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩を含有し、該有効成分を1日あたり7.5mgから22.5mg含むことを特徴とするFMS治療剤、
(2)FMSに伴う疾患が疼痛である、上記(1)に記載の治療剤、
(3)女性用の、上記(1)又は(2)に記載の治療剤、
(4)腎機能の低下した患者用の、上記(1)又は(2)に記載の治療剤、
(5)排尿障害を有する患者用の、上記(1)又は(2)に記載の治療剤、
(6)男性用の、上記(4)又は(5)に記載の治療剤、
に関する。
他の態様として、本発明はヒトを含む対象動物のFMSに伴う疼痛を治療する方法を提供する。具体的には、ミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩の有効量を、FMSに伴う疼痛を患っている対象動物に投与することに関する。 さらに他の態様として、ミルナシプランを含むキットも本発明の範囲内である。該キットは、単位剤型で包装されたミルナシプランを含むことが出来る。
本発明の治療剤は、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないFMSの治療剤、さらにはFMSに伴う症状の治療剤、とりわけFMSに伴う疼痛の治療剤の提供を可能とする効果を有する。
本発明について以下具体的に説明する。
本明細書において、「SNRI」とは、セロトニンおよびノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する、よく認知されているクラスの化合物である。一般的なSNRI化合物としては、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等が挙げられる。本発明のミルナシプランは、F2207、TN−912、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られており、その化学名は、シス−(±)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。既に市販されている抗うつ薬である。
本発明の薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。 本発明における所望の作用以外の副作用としては、FMS及びFMSに伴う症状の治療に有効な作用以外の作用であれば特に限定されないが、例えば、口渇、悪心・嘔吐、便秘、眠気等が挙げられる。
本発明の治療剤に含有されるミルナシプランの1日投与量としては低用量であればよく、該低用量としては、FMS及び/又はFMSに伴う症状に対する治療効果が発現する用量以上であり、本発明における所望の作用以外の副作用の発現が容認できる用量未満、或いは抗うつ作用を発現する用量として許認可が得られている用量未満であればよい。本発明の治療剤の1日投与量としては、有効成分であるミルナシプラン量に換算して、上限としては25mg未満が好ましく、22.5mg以下がより好ましく、15mg未満が特に好ましく、12.5mg以下がさらに好ましく、7.5mg以下が最も好ましい。下限としては、FMS及び/又はFMSに伴う疼痛などの疾患に有効性を認める最低量であれば何でもよいが、7.5mg以上が好ましい。本発明を実施するために投与されるミルナシプランの量は、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して前記範囲内で適宜決定すればよい。投与回数としては、前記投与量を1日あたり1回、または複数回に分けて投与することができる。
本発明の治療剤・治療方法は1日投与量として低用量を投与することを特徴とするが、該低用量で効果があることは、所望の作用以外の副作用発現が著しく低いという特徴以外にも例えば、患者にとって服用性が向上するというコンプライアンス上の利点や、高用量と比較して製剤コストが安くなるため、経済面で非常に有利であるという利点等も挙げられる。
FMSは線維筋痛症候群又は線維筋通症と呼ばれており、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こす疾患である。FMSは、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることによって特徴づけられる。FMS患者は、異痛症(無害性刺激による疼痛)および痛覚過敏(疼痛刺激に対する感受性増加)双方の機構で痛覚異常を示す。アメリカリウマチ学会の基準により分類された症候群としては、身体の4分円部位の全て、並びに脊髄に沿って3ヶ月間以上の疼痛があることが含まれる。さらに疼痛は、触診時に18カ所の「圧痛点」のうち11カ所以上に生じる。その他のFMSに伴う症状としては、疲労、睡眠および記憶障害があげられる。つまり、FMSに伴う症状としては、具体的には、疼痛、疲労、睡眠障害、記憶障害等が挙げられる。
FMSに伴う疼痛は、種々の基礎的疾患または障害に関連しており、急性または慢性のいずれでもあり得る。慢性または頑固な疼痛は、何年あるいは何十年にもわたり持続することが多い。長期間にわたって疼痛を患っている患者は、うつ病に対する罹患率が高いと言われており、最悪の場合には自殺を試みる可能性がある情緒的な問題に発展することもある。長期間持続する疼痛は、全身どこでも認められるが特に関節、筋肉、結合組織および背中に発生することが多い。
うつ患者に対して、抗うつ作用の現れる用量として許認可が得られているミルナシプランの用量は、通常、30mg/日以上であるのに対し、本発明の投与量は22.5mg/日以下である。従って、本発明は抗うつ作用の発現を期待するものではないが、抗うつ作用が発現することに何ら問題はない。本発明は、抗うつ作用以外の他の作用、即ち副作用の発現を極力抑えた投与量設定に特徴があり、該投与量において、FMS及び/又はFMSに伴う症状の治療に有効性を示す。
本発明は、FMSに有効であることが好ましい。また、FMSに伴う症状の治療に有効であることがさらに好ましい。特に、FMSに伴う疼痛に有効であることが好ましい。 本発明は、ミルナシプランを30mg/日以上投与した場合に、何らかの副作用を発現するFMS患者に特に有効である。該患者はうつ病を併発していてもよい。本発明は、男性患者にも女性患者にも有効であるが、女性患者、特に高齢女性患者に有効である。高齢女性患者としては、50歳以上が好ましく、55歳以上がより好ましく、60歳以上がさらに好ましく、65歳以上が特に好ましく、70歳以上がもっとも好ましい。また、腎機能の低下した、及び/又は排尿障害を有する患者においても有効である。腎機能の低下した、及び/又は排尿障害をもつ患者のうち、特に高齢男性患者に有効である。高齢男性患者としては、50歳以上が好ましく、55歳以上がより好ましく、60歳以上がさらに好ましく、65歳以上が特に好ましく、70歳以上がもっとも好ましい。
また、本発明はヒトを含む対象動物の疼痛を治療する方法を提供しており、具体的にはミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩の有効量を、疼痛を患っている対象患者に投与することができる。さらに他の態様として、ミルナシプランを少なくとも1種含むキットも本発明の範囲内である。該キットは、単位剤型で包装されたミルナシプランを含むことが出来る。 ところで、ミルナシプラン以外のSNRIであって、非三環式構造であり、且つ、ノルアドレナリン再取り込み阻害活性が、セロトニン再取り込み阻害活性と同等以上であることを特徴とするSNRI、具体的には例えば、ミルナシプラン誘導体等が挙げられるが、該化合物についても本発明の効果を奏することが期待される。
本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例に何ら限定されないが、以下の実施例により本発明の効果は十分に説明される。
[製剤例1]
市販されているミルナシプラン15mg錠を、2等分し、7.5mg錠を作成した。これを最小単位として、7.5mg錠、15mg錠、及び22.5mg錠とした。
[実施例1]
1)被験者1:66歳、女性、保育園の調理
主訴:両上肢のしびれと痛み、右臀部から右下肢の疼痛
既往歴:15歳結核、47歳より手根管症候群
家族歴:特記すべきことはなし。
病歴と経過:X年1月左肩から上肢の疼痛が出現した。X+3年9月両手のしびれとこわばりを訴え当科受診した。疲労感、不眠、臀部の痛みと凝り感も出現した。関節リウマチを疑い、精査を行ったが、リウマトイド因子は陰性、CRPも正常であった。同年10月には両拇指の軽度腫脹が出現したが、1ヶ月以内に消退した。その後も、顕著な関節腫脹はみられず、関節リウマチは否定的であった.X+5年8月にはドライアイが出現した。9月の検査所見では抗DNA抗体(−)、抗Sm抗体(−)、抗SS−A/Ro抗体(−)、抗SS−B/LA抗体(−)であった。シルマーテストは2mm/4mmと陽性であった。シェーグレン症候群の疑いとして加療したが、治療経過中、全身の痛みは呈していなかった。
X+8年5月腰痛が高度となりACRの圧痛点などにより線維筋痛症と診断し、フルボキサミンとロキソプロフェンの投与を開始した。同年10月には腰痛が増強した。X線所見では変形性脊椎症がみられたが、神経学的所見は正常で、腰椎の運動性は良好であった。一方、ACRの圧痛点は12箇所以上が陽性であった。X+9年3月頃には疼痛は軽減してきたが、6月にめまいおよび嘔気のために内服薬を継続することができず、湿布薬のみで経過観察をしていた。
この頃、仕事が多忙で、右臀部から右下肢の痛みと両手のしびれと疼痛が増強した。 治療効果:7月4日よりミルナシプラン15 mg/日を夕食後に投与開始した。投与4週後には自覚的に疼痛が改善し、8週後には疼痛が消失した。4ヵ月後も痛みは改善しており、湿布薬の併用を中止できた。その後ミルナシプラン(15mg/日)のみを継続しているが、経過は良好で副作用もみられていない。
2)被験者2:60歳、女性
主訴:腰部および両下肢の疼痛
既往歴:50歳のときに腎結石
家族歴:特記すべきことはなし。
病歴と経過:X年より、腰痛、背部痛、右下肢痛など全身広範囲の疼痛が出現した。各種医療機関で椎間板症あるいは両膝関節症などの診断を受け、加療していた。X+9年当科受診した。四肢体幹の疼痛以外には高度の頻尿、全身倦怠感、口渇、頭痛、悪夢、全身のこわばり感がみられた。初診時のX線所見では軽度の膝関節症の所見がみられた。ACRの圧痛点は13箇所陽性であった。そのほか右顎部の圧痛が高度であった。そこで線維筋痛症と診断し、スルピリド、イミプラミンおよびエチゾラムを投与し、1ヵ月半後よりイミプラミンをアミトリプチリンに変更して治療したところ疼痛は改善し、X+10年に治療終了とした。
その後も軽度な疼痛が継続していたが、自制可能であった。X+13年7月頃より仕事が多忙となり、疼痛が増強したため8月に来院した。インドメタシンファルネシル、フェルビナクパップを投与した。休養により痛みはやや軽減したが、抗炎症剤の効果は不十分であった。
治療効果:上記状態から1週後よりミルナシプラン15 mg/日と温湿布に変更した。2週後、自覚的な疼痛は顕著に改善した。投与開始時には入眠がスムーズではなかったが、徐々に改善し、朝まで熟睡できるようになった。また、悪夢も見なくなった。ミルナシプランを7.5 mg/日に減量したが、1ヵ月半後も疼痛の増強はなく、コントロールされていたためミルナシプラン投与を終了し、経過観察をおこなっている。2年後の現在も再発は見られていない。
本発明の治療剤は、FMSの治療分野で好適に利用できる。

Claims (5)

  1. 有効成分としてミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩を含有し、該有効成分を1日あたり7.5mgから22.5mg含むことを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤。
  2. 線維筋痛症候群に伴う症状が疼痛である、請求項1に記載の治療剤。
  3. 女性用の、請求項1又は2に記載の治療剤。
  4. 腎機能の低下した患者用の、請求項1又は2に記載の治療剤。
  5. 排尿障害を有する患者用の、請求項1又は2に記載の治療剤。

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008041751A1 (fr) 2006-10-05 2008-04-10 St. Marianna University School Of Medicine Préparation pharmaceutique pour le traitement de la fibromyalgie
WO2009139470A1 (ja) * 2008-05-16 2009-11-19 学校法人聖マリアンナ医科大学 線維筋痛症治療用医薬組成物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008041751A1 (fr) 2006-10-05 2008-04-10 St. Marianna University School Of Medicine Préparation pharmaceutique pour le traitement de la fibromyalgie
WO2009139470A1 (ja) * 2008-05-16 2009-11-19 学校法人聖マリアンナ医科大学 線維筋痛症治療用医薬組成物
JP2011121976A (ja) * 2008-05-16 2011-06-23 Axis Inc 線維筋痛症に伴う口腔乾燥症を改善するための線維筋痛症に伴う口腔乾燥症改善用医薬組成物
JP2011121975A (ja) * 2008-05-16 2011-06-23 Axis Inc 線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物
JP4746714B2 (ja) * 2008-05-16 2011-08-10 Axis株式会社 線維筋痛症治療用医薬組成物
RU2464023C2 (ru) * 2008-05-16 2012-10-20 АКСИС, Инс Лекарственное средство для лечения фибромиалгии

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