JP2002530386A - チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるn−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミド - Google Patents
チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるn−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドInfo
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Abstract
Description
3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル
プロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドに関する。本発明はまた、
化合物:N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−
モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドを用
いて、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、子宮内膜症および乾癬を治療する
方法、ならびに化合物:N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ
)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アク
リルアミドからなる医薬組成物に関する。
いる。細胞は多くの細胞外ソースから、それらを増殖または増殖させないことの
いずれかを指示する指令を受ける。シグナル伝達システムの目的はこれらおよび
他のシグナルを細胞の表面で受容し、それらを細胞中に取り込み、ついでシグナ
ルを核、細胞骨格、輸送またはタンパク質合成機構に渡すことである。
それを過剰にもしくは過小に産生する細胞内のタンパク質量の調節のいずれかに
おける一連の欠陥である。細胞に構築的状態を招来する鍵となる損傷が存在し、
シグナルが現実には存在しないのに、細胞核が増殖を指示するシグナルを受容す
る場合が最も多い。これは様々な機構によって起こる。ときには細胞が、それ自
身の受容体に対する真正な増殖因子の産生をいわゆる自己分泌ループ機構により
、すべきでないときに開始することがある。通常はチロシンキナーゼによって細
胞にシグナルを伝える細胞表面の受容体に対する突然変異は、リガンドの不存在
下にもキナーゼの活性化を導き、実際には存在しないシグナルを伝達することが
できる。また、多くの表面キナーゼの細胞表面における過剰発現が、弱いシグナ
ルに対して不適切に強い応答を導くこともある。細胞の内部には、突然変異また
は過剰発現が細胞中に同じ偽のシグナルの発生を招来できる多くのレベルがあり
、また癌に関係する多くの他の種類のシグナリングの欠陥がある。本発明は以下
に記載する3つの機構によってもたらされ、上皮増殖因子受容体チロシンキナー
ゼファミリー(EGFR)の細胞表面受容体が関与する癌に関係する。このファ
ミリーはEGF受容体(erbB1としても知られている)、erbB2受容体
、ならびにその構成的に活性な癌タンパク質突然変異体Neu、erbB3受容
体およびerbB4受容体から構成される。さらにEGF受容体ファミリーのメ
ンバーによってもたらされる他の生物学的プロセスも以下に記載する本発明の化
合物によって治療することができる。
びトランスフォーミング増殖因子α(TGFα)を有する。これらの受容体は、
成人ヒトにおいてはわずかな機能しかもたないようであるが、すべての癌の大部
分、とくに結腸癌および乳癌の疾患過程には明らかに関与するように思われる。
密接に類似する erbB2(HER2)、erbB3(HER3)およびer
bB4(HER4)受容体はそれらの主要なリガンドとしてヘレグリンのファミ
リーを有し、受容体の過剰発現および突然変異は予後の貧弱な乳癌の主要な危険
因子として明らかに証明されている。さらに、この受容体ファミリーのすべての
4つのメンバーは他のファミリーのメンバーとヘテロダイマーのシグナリング複
合体を形成し、これは悪性腫瘍において2以上のファミリーのメンバーが過剰発
現する場合は相乗的なトランスフォーミング能力を導くことが証明されている。
ヒト悪性腫瘍においては、2以上のファミリーのメンバーの過剰発現は比較的に
一般的であることが示されている。
管平滑筋細胞の増殖が関与する。再狭窄は、冠状血管形成および他の医学的操作
に伴う大きな臨床上の問題である。再狭窄は閉塞した動脈による心疾患を治療す
る努力で、詰まった冠状動脈を解消するためのバルーン血管形成を受けた患者の
約30〜50%で一般に約0〜6カ月以内に起こる。生じた再狭窄は患者の実質
的な病的状態および保健看護の費用の増加を引き起こす。
ンボゲン形成性、血管作用性および有糸分裂性因子の放出によって誘発される。
内皮および深部血管の損傷は血小板凝集、血栓形成、炎症ならびにマクロファー
ジおよび平滑筋細胞の活性化を招く。これらの現象は成長因子およびサイトカイ
ンの産生および放出を誘発し、これが続いてそれら自身の合成および標的細胞か
らの放出を促進する。すなわちEGF、血小板由来増殖因子(PDGF)または
線維芽細胞増殖因子(FGF)のような成長因子の関与する自己永続性プロセス
が開始される。すなわちとくにEGF、PDGF、FGFまたはsrcチロシン
キナーゼのようなチロシンキナーゼのシグナル伝達経路の不可逆的阻害剤を有す
ることは有用である。
トのような抗癌剤により治療されることが多いが、これはきわめて重篤な副作用
を有し、使用しなければならない毒性限界用量ではあまり効果的ではない。TG
Fαを過剰に発現するトランスジェニックマウスの50%が乾癬を発症すること
から、乾癬ではTGFαが過剰に産生される主要な成長因子であると考えられて
いる。これは、EGFRシグナリングの優れた阻害剤は、必須ではないが好まし
くは、局所投与による抗乾癬剤として使用できることを示唆するものである。
によってのみ制限されチロシンキナーゼの長期にわたる抑制に使用できるので、
不可逆性のチロシンキナーゼ阻害剤をもつことは可逆性の阻害剤に比較してとく
に有利である。
割に関する情報は、以下の刊行物に見いだされる。これらはすべて引用により本
明細書に導入される。 Benjamin C W & Jones D A, Platelet-derived growth factor stimulates gr
owth factor receptor binding protein-2 association with src in vascular
smooth muscle cells, JBC, 1994; 269: 30911-30916。 Kovalenko Mら, Selective platelet-derived growth factor receptor kinas
e blockers reverse cis-transformation, Cancer Res, 1994; 54: 6106-6114。 Schwartz R Sら, The restenosis paradigm revisted: An alternative propo
sal for cellular mechanisms, J Am Coll Cardiol, 1992; 20: 1284-1293。 Libby Pら, Cascade model for restenosis-A special case of atherosclero
sis progression, Circulation, 1992; 86: 47-52。
割に関するその他の情報は、以下の刊行物に見いだされる。これらは引用により
本明細書に導入される。 Jonathan Blay & Morley D Hollenberg, Heterologous regulation of EGF re
ceptor function in cultured aortic smooth muscle cells, Eur J Pharmacol,
Mol Pharmacol Sect, 1989; 172(1): 1-7。
いう情報が以下の刊行物に見いだされる。これらは引用によって本明細書に導入
される。 Modjtahedi H, Eccles S, Box G, Styles J & Dean C, Immunotherapy of hum
an tumour xenografts overexpressing the EGF receptor with rat antibodies
that block growth factor-receptor interaction, Br J Cancer, 1993; 67: 25
4-261。 Kurachi H, Morishige K I, Amemiya K, Adachi H, Hirota K, Miyake A & Ta
nizawa O, Importance of transforming growth factor alpha/epidermal growt
h factor receptor autocrine growth mechanism in an ovarian cancer cell l
ine in vivo, Cancer Res, 1991; 51: 5956-5959。 Masui H, Moroyama T & Mendelsohn J, Mechanism of antitumor activity in
mice for anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies wit
hdifferent isotypes, Cancer Res, 1986; 46: 5592-5598。 Rodeck U, Herlyn M, Herlyn D, Molthoff C, Atkinson B, Varello M, Stepl
ewski Z, Koprowski H, Tumor growth modulation by a monoclonal antibody t
o the epidermal growth factor receptor: Immunologically mediated and eff
ector cell-independent effects, Cancer Res, 1987; 47: 3692-3696。 Guan E, Zhou T, Wang J, Huang P, Tang W, Zhao M, Chen Y, Sun Y, Growth
inhibition of human nasopharyngeal carcinoma in athymic mice by anti-epi
dermal growth factor receptor monoclonal antibodies, Internat J Cell Clo
n, 1987; 7: 242-256。 Masui H, Kawamoto T, Sato J D, Wolf B, Sato G, Mendelsohn J, Growth in
hibition of human tumor cells in athymic mice by anti-epidermal growth f
actor receptor monoclonal antibodies, Cancer Res, 1984; 44: 1002-1007。
示されている。この刊行物は引用により本明細書に導入される。 Buchdunger E, Trinks U, Mett H, Regenass U, Muller M, Meyer T, McGlynn
E, Pinna L A, Traxler P, Lydon N B, 4,5-Dianilinophthalimide: A protein
tyrosine kinase inhibitor with selectivity for the epidermal growth fact
or receptor signal transduction pathway and potent in vivo antitumor act
ivity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: 2334-2338。 Buchdunger E, Mett H, Trinks U, Regenass U, Muller M, Meyer T, Beilste
in, P, Wirz B, Schneider P, Traxler P, Lydon N, 4,5-Bis(4-fluoroanilino)
phthalimide: A selective inhibitor of the epidermal growth factor recept
or signal transduction pathway with potent in vivo Mdd antitumor activit
y, Clinical Cancer Research, 1995; 1: 813-821。
05号、5,475,001号および5,409,930号ならびにPCT公開番号
WO 9519774およびWO 9519970に記載されている。今回開示さ
れた化合物は上述の刊行物に記載されたチロシンキナーゼ阻害剤とは構造的に異
なっていて、チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤である。
83)にはチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤である化合物が記載されている。
これは引用により本明細書に導入される。 このPCT出願中に表示された一般式Iは化合物:N−[4−(3−クロロ−
4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)
キナゾリン−6−イル]アクリルアミド(本明細書では「化合物1」と呼ぶ)を
包含するが、このPCT出願中には化合物1はとくに名指されてはいない。
アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]
アクリルアミドが開示され、この化合物は以下の化学構造を有する。
て異なっている。化合物1のフェニル環は3−位で塩素、4−位でフッ素によっ
て置換されている。これに対し、PCT出願の実施例21(以下、「実施例21
」と呼ぶ)におけるフェニル環は3−位で臭素により置換されているのみである
。これらの2つの化合物は構造が類似しているが、化合物1は、PCT出願の実
施例21と比較した場合、インビボにおいて驚くべき、予期されなかった性質を
示す。
のアッセイにおいて類似のインビトロ活性を示すが、インビボ活性では有意に異
なっていることである。
−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリ
ルアミドまたはその医薬的に許容される塩を提供する。 本発明はまた、N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7
−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルア
ミドからなる医薬的に許容される組成物を提供する。 本発明はまた、N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7
−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルア
ミドの治療有効量を、癌を有する患者に投与することからなる、癌を治療する方
法を提供する。
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリ
ン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドの治療有効量
を投与することからなる再狭窄を治療または予防する方法を提供する。
−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプ
ロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドのチロシンキナーゼ阻害量を
投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する方法を提供する。
チロシンキナーゼはEGFRである。 チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する方法の好ましい実施態様においては、
チロシンキナーゼはerbB2である。 チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する方法の好ましい実施態様においては、
チロシンキナーゼはerbB4である。
フェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−
6−イル]アクリルアミドの治療有効量を投与することからなる乾癬を治療する
方法を提供する。
硬化症を有する危険にある患者にN−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニ
ルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イ
ル]アクリルアミドの治療有効量を投与することからなるアテローム性動脈硬化
症を治療または予防する方法を提供する。
ルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾ
リン−6−イル]アクリルアミドの治療有効量を投与することからなる子宮内膜
症を治療する方法を提供する。
ロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポ
キシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミドの治療有効量を投与することから
なるVEGF分泌を阻害する方法を提供する。
シンリン酸化の阻害を必要とする患者に、N−[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン
−6−イル]アクリルアミドの治療有効量を投与することからなるチロシンリン
酸化を阻害する方法を提供する。
−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリ
ルアミド(化合物1)またはその医薬的に許容される塩を提供する。
害剤である。化合物1によって阻害することができる他のチロシンキナーゼには
FGFR、PDGFR、c−src、erbB2およびerbB4が包含される
。化合物1の治療有効量を癌を有する患者、または再狭窄を有する患者もしくは
再狭窄を有する危険にある患者、または乾癬、アテローム性動脈硬化症を有する
もしくはアテローム性動脈硬化症を有する危険にある患者、または子宮内膜症を
有する患者に投与することができる。本技術分野の熟練者には、癌、再狭窄、乾
癬、アテローム性動脈硬化症または子宮内膜症を有する患者を同定することは容
易である。たとえば、再狭窄を有する危険にある患者は血管形成、副側路または
移植操作を受けた患者である。同様に、アテローム性動脈硬化症を発症する危険
のある患者には、肥満患者、高脂肪食を摂取している患者、高コレステロール患
者または高血圧症の患者が包含される。「患者」なる語には、イネ、ネコ、ウシ
、ヒツジのような動物を意味し、またヒトが包含される。
。すなわち、 乳癌; 卵巣癌; 子宮頚癌; 前立腺癌; 精巣癌; 食道癌; グリア芽細胞腫; 神経芽細胞腫; 胃癌; 皮膚癌、角化棘細胞腫; 肺、類表皮腫、大細胞癌、腺癌; 骨腫; 結腸癌、腺癌、腺腫; 膵臓癌、腺癌; 甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌; 精上皮癌; 黒色腫; 肉腫; 膀胱癌; 肝臓癌および胆道癌: 腎臓癌; 骨髄性障害; リンパ性障害、ホジキン病、毛様細胞腫; 口腔前庭および咽頭(口部)、唇部、舌、口部、咽頭癌; 小腸癌; 結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌; 脳および中枢神経系腫瘍;ならびに 白血病である。
よび卵巣癌が包含される。 さらに、化合物1は血管内皮細胞成長因子(VEGF)分泌の阻害を必要とする
患者の治療に使用することができる。VEGFの分泌の阻害が必要な患者には癌
、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症
、骨粗鬆症、子宮内膜症を有する患者、胚移植を受けた患者または新脈管形成も
しくは新生血管形成が役割を果たしている他の疾患を有する患者が包含される。
とができる。erbB3のチロシンリン酸化の阻害が必要な患者はEGFRの阻
害およびVEGF分泌の阻害に関して本明細書に記載の疾患を有する患者または
それを有する危険にある患者である。
または皮下)、槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所的(粉末、軟膏または滴剤)に
または口腔内もしくは鼻用スプレーとして投与することができる。化合物は単独
でまたは医薬的に許容される賦形剤を含む医薬的に許容される組成物の一部とし
て投与することができる。
性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳化液から、または滅菌された注射用溶液もし
くは分散液を再構築するための滅菌粉末から構成されていてもよい。適当な水性
または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポ
リオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)
、それらの適当な混合物、植物油(たとえばオリーブ油)および注射可能な有機
エステルたとえばオレイン酸エチルが包含される。適当な流動性はたとえばレシ
チンのようなコーティングの使用により、分散液の場合は要求される粒子径を維
持することにより、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
剤を添加することもできる。微生物の作用の防止は、各種の抗菌剤および抗かび
剤たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証
することができる。等張化剤たとえば糖、塩化ナトリウム等の添加も望ましい。
注射用医薬形態の長期間の吸収は、吸収遅延剤たとえばモノステアリン酸アルミ
ニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
される。このような固体剤形では、活性化合物は少なくとも1種の不活性な慣用
の賦形剤(または担体)たとえば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシ
ウムまたは(a)充填剤もしくは増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロ
ース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸;(b)結合剤、たとえばカルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロー
スおよびアラビアゴム;(c)保湿剤、たとえばグリセロール;(d)崩壊剤、たと
えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あ
る種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム;(e)溶液硬化遅延剤、たとえばパ
ラフィン:(f)吸収促進剤、たとえば四級アンモニウム化合物;(g)湿潤剤、た
とえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート:(h)吸着剤、た
とえばカオリンおよびベントナイト;(i)滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウ
リル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およ
び丸剤の場合には、剤形にはまた緩衝剤を包含させることもできる。
としてラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用い
ることもできる。
グおよび外皮、たとえば腸溶性コーティングおよび本技術分野で周知の他のコー
ティングで調製することができる。それらは不透明化剤を含有させることが可能
であり、また活性化合物を腸管のある部分で遅延様式によって放出するような組
成物にすることもできる。使用できる包埋組成物の例はポリマー物質またはワッ
クスである。活性化合物はまた適宜、上述の賦形剤1種または2種以上を用いて
マイクロカプセルの形態とすることもできる。
プおよびエリキシールが包含される。活性化合物に加えて液体剤形には、本技術
分野で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤
および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルエステル、プロピレン
グリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油とくに綿
実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリ
セロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、なら
びにソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等が添加される。
および懸濁剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤を含有させることができる。 懸濁液には活性化合物に加えて、懸濁剤たとえばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、水酸化メタアルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガントゴ
ムまたはこれらの物質の混合物等を含有させることができる。
たは担体、通常の温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸ま
たは膣腔では溶融して活性成分を放出するたとえばカカオ脂、ポリエチレングリ
コールまたは坐剤用のワックスと混合して調製することができる坐剤である。
成分を滅菌条件下に、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、
または必要に応じて噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も
本発明の範囲内に包含することが意図される。
ドラッグ」なる語は、本発明のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミ
ドおよびプロドラッグを意味し、これらは有効な医薬的判断の範囲内において、
不適当な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく患者の組織と接触して使用するの
に適していて、合理的な利益/危険比に相応し、それらの意図された用途で有効
であり、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型である。「塩」なる語は
本発明の化合物の比較的に非毒性の、無機および有機酸の付加塩を意味する。こ
れらの塩は、化合物の最終的な単離および精製時に系中でまたはその遊離塩基型
に精製された化合物を適当な有機または無機酸と別個に反応させ、このようにし
て形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には
、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉
草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ
酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプ
トン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が包含される。これ
らはアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオンたとえばナトリウム、リ
チウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン、たとえばそれらに限定されるもの
ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
エチルアミン等が包含される(たとえばS.M. Bergeら、“Pharmaceutical Salts
,”J. Pharm. Sci. 1977;66:1-19参照。これは引用により本明細書に導入され
る)。
キルエステルが包含される。この場合、アルキル基は直鎖または分枝鎖である。
許容されるエステルにはまた、C5〜C7シクロアルキルエステルならびにアリー
ルアルキルエステルたとえばそれらに限定されるものではないが、ベンジルエス
テルが包含される。C1〜C4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエ
ステルは慣用方法によって調製することができる。
C1〜C6アルキルアミンおよび二級C1〜C6アルキルアミンに由来するアミドが
包含される。この場合、アルキル基は直鎖または分枝鎖である。二級アミンの場
合、アミンは1個の窒素原子を含有する5または6員の複素環の形態であっても
よい。アンモニア、C1〜C3アルキル一級アミンおよびC1〜C2ジアルキル二級
アミンに由来するアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは慣用方法により
調製することができる。
、迅速に変換して上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。完全な考察は
T. Higuchi & V. Stella, “Pro-drugs as novel delivery systems," 14巻, A.
C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible carrier in drug design, Edward
B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987
に提供されている。これらの両者は引用により本明細書に導入される。
投与することができる。体重約70kgの正常なヒト成人には、体重1kgあたり約
0.01〜約100mgの範囲の投与量が十分である。しかしながら、使用される
特定の投与量は変動させることができる。たとえば、投与量は、患者の要求、治
療される状態の重篤度、および用いられる化合物の薬理活性に依存する。特定の
患者に対する至適用量の決定は本技術分野の熟練者には周知である。
医薬的に許容される溶媒との溶媒和の型で存在することができる。一般に、溶媒
和型は本発明の目的のためには非溶媒和型と同等であると考えられる。 化合物1は合成的に製造されるかまたは生物学的にたとえば代謝によって産生
されることが意図される。
含する明細書を何らかの様式で限定する意図ではない。
フルオロアニリン(53.183g、365.3mmol)およびN,N−ジメチルア
ニリン(88.5g、730mmol)の溶液を機械的に撹拌しながら、これに粉末
の4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン(J. Med. Chem. 1996;3
9:918)(82.77g、363.7mmol)を10分を要して少量ずつ加えた。
添加の終了時に氷浴を除去し、混合物を25℃で6時間撹拌した。ついで混合物
を再度氷浴上で冷却し、水(200ml)ついでNa2CO3水溶液(10% w/
v、200ml)を撹拌しながら滴下して加えた。さらに10分後、混合物をブフ
ナーろ斗でろ過し、残った固体を薄いNaHCO3溶液(飽和/5,2×100m
l)、水(2×100ml)およびイソプロパノール(2×100ml)で濯いだ。
混合物を風乾し、ついでP2O5上真空オーブン中、75℃で12時間乾燥すると
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−ニ
トロキナゾリン(110.71g、90.4%)が芥子色の固体として得られた。 1H NMR(DMSO-d6):δ 10.44(s, 1H, NH), 9.51(d, J=8.0 Hz, 1H, H-5), 8
.67(s, 1H, H-2), 8.07(dd, J=2.7, 6.8 Hz, 1H, H-2′), 7.79 (d, J=12.4
Hz, 1H, H-8), 7.74 (ddd, J=2.7, 4.2, 9.0 Hz, 1H, H-6′), 7.43 (t, J=9.2
Hz, 1H, H-5′)。
オロフェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン(50.503
g、150mmol)および3−(4−モルホリノ)プロパン−1−オール(32.
67g、225mmol)の明黄色のスラリーを25℃の水浴上N2下に激しく撹拌
しながら、これにDMSO(150ml)中トリメチルシラノール酸カリウム(5
7.73g、0.45mol)の溶液を50分を要して滴下して添加した。直ちに深
赤色を呈し、添加の終了時までには反応混合物は深赤黒色の粘稠な混合物となっ
た。6時間後、反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(150ml)を含有する氷水
(4L)中に撹拌しながら徐々に注いだ。13時間放置したのち、橙赤色のスラ
リーをブフナーろ過で集めた。沈殿を薄いNaOH溶液(0.05M、500ml
;0.02M、500ml)、希釈NaHCO3溶液(飽和/5,500ml)および
水(2×500ml)で濯ぎ、4時間風乾し、ついでP2O5上真空オーブン中、5
0℃で一夜乾燥すると4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−
7−[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]−6−ニトロキナゾリン(62.4
7g、89%補正)が明橙黄色の固体として得られた。
, H-2), 8.15 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H, H-2′), 7.79 (ddd, J=2.7, 4.3, 9.0
Hz, 1H, H-6′), 7.45 (t, J=9.0 Hz, 1H, H-5′), 7.44 (s, 1H, H-8), 4.32 (
t, J=6.1 Hz, ArOCH2), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 4H, H-2 モルホリノ), 2.45 (t, J
=6.5 Hz, 2H, NCH2), 2.34 (brs, 4H, H-3 モルホリノ), 1.93 (pentet, J=6.5
Hz, 2H, H-2 プロポキシ)。
オロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]−6−ニ
トロキナゾリン(62.9g、136.2mmol)の溶液をラネーニッケル(20g
)上、50psi、23℃において17.67時間水素化した。さらにラネーニッケ
ル(20g)を加え、混合物をさらに4.33時間同じ条件で水素化した。反応
混合物をセライトを通して減圧下にろ過すると、6−アミノ−4−[(3−クロ
ロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ)プロポキ
シ]キナゾリン(57.81g、97.6%補正)が、淡緑色の固体として得られ
た。 1H NMR(DMSO-d6):δ9.40 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-2), 8.20 (dd, J=
2.5, 7.0 Hz, 1H, H-2′), 7.79 (ddd, J=2.5, 4.5, 9.0 Hz, 1H, H-6′), 7.40
(s, 1H, H-5), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1H, H-5′), 7.08 (s, 1H, H-8), 5.38 (b
rs, NH2), 4.19 (t, J=6.1 Hz, ArOCH2), 3.58 (t, J=4.4 Hz, 4H, H-2 モルホ
リノ), 2.49 (t, J=7.0 Hz, 2H, NCH2), 2.36 (brs, 4H, H-3 モルホリノ), 1.9
7 (pentet, J=6.5 Hz, 2H, H-2 プロポキシ)。
たTHF(800ml)中のアクリル酸(14.40g、0.20mol)およびトリ
エチルアミン(40.48g、0.40mol)の溶液に10分間かけて滴加した。
さらに10分後に、白色スラリーを−25℃の冷却浴に移し、窒素下に20分間
撹拌した。THF(500ml)中6−アミノ−[(3−クロロ−4−フルオロフ
ェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]キナゾリン(4
3.19g、0.100mmol)を1.33時間を要して滴加した。冷却浴を−20
℃に調整し、さらに2.33時間後、反応混合物に水(100ml)を一度に加え
て反応を停止させた。20分後に、反応混合物を砕氷(2kg)中に渦を巻かせな
がら注ぎ、水(5ml)で徐々に希釈する。混合物を16時間放置し、ついでブフ
ナーろ斗でろ過した。沈殿を水(2×1L)で濯ぎ、18時間風乾し、ついでP 2 O5上真空オーブン中において60℃で16時間乾燥すると粗製のN−[4−[
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ
)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド(35.76g、73%
未補正)が帯緑黄色の固体として得られた。母液からさらに固体を沈殿させてブ
フナーろ斗でろ過し、水(1L)で濯ぎ、14時間風乾すると、さらに粗製の生
成物(4.73g、10%未補正)が緑黄色の固体として得られた。この物質を
DMSOから再結晶するとその55%が淡い帯黄カーキ色の部分水和物、融点1
86.5〜188.5℃として回収された。 元素分析:C24H25N5O3ClF・0.85H2Oとして 計算値:C 57.61;H 5.37;N 13.97% 分析値:C 57.51;H 5.26;N 13.88% 1H NMR(DMSO-d6):δ9.81 (s, 1H, NH), 9.63 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H,
H-5), 8.54(s, 1H, H-2), 8.15 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H, H-2′), 7.81 (ddd,
J=2.7, 4.4, 9.0 Hz, 1H, H-6′), 7.43 (t, J=9.1 Hz, 1H, H-5′), 7.30 (s,
1H, H-8), 6.72 (dd, J=10.1, 10.7 Hz, 1H, H-2 アクリロイル), 6.32 (dd, J=
9, 17.0 Hz, 1H, H-3 アクリロイル), 5.83 (dd, J=1.9, 10.1 Hz, 1H, H-3 ア
クリロイル), 4.27 (t, J=6.2 Hz, ArOCH2), 3.58 (t, J=4.4 Hz, 4H, H-2 モル
ホリノ), 2.48 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.36 (brs, 4H, H-3 モルホリノ), 2
.00 (pentet, J=6.5 Hz, 2H, H-2 プロポキシ)。 マススペクトル APCI 489.2(9),488.2(35),487.2(26
),486.2(100)。
ようにして合成することができる。 実施例21N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリノ) プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド THF(60ml)中3−モルホリノプロパン−1−オール(22.0mmol、3.
20g)の溶液にN2下、ナトリウム金属(27.6mmol、0.63g)を加えた
。生成した懸濁液を20℃で2時間撹拌し、ついでTHF(50ml)中4−[(
3−ブロモフェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン(J. Med
. Chem. 1996 (39):918)(2.0g、5.51mmol)の溶液にN2下でカニューレ
により加えた。この溶液をついで24時間還流したのち水で希釈してEtOAc
で抽出した。有機抽出液を合わせて無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し
、アルミナ上クロマトグラフィーに付し、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜M
eOH/CH2Cl2/EtOAc(2:3:5)で溶出すると、4−[(3−ブ
ロモフェニル)アミノ]−7−[(3−モルホリノ)プロピルオキシ]−6−ニ
トロキナゾリン(1.75g、65%)が黄色の粉末として得られた。融点(M
eOH) 216〜220℃。 1H NMR [(CD3)2SO]:δ10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (s, 1H, 芳香族), 8.69 (s,
1H, 芳香族), 8.19 (t, J=1.8 Hz, 1H, H-2′), 7.88 (dt, Jd=7.8 Hz, Jt=1.4
Hz, 1H, H-6′), 7.49 (s, 1H, 芳香族), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H, H-5′), 7.
34 (dt, Jd=8.1 Hz, Jt=1.4 Hz, 1H, H-4′), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H, CH2CH2C
H2O), 3.58 (t, J=4.6 Hz, 4H, モルホリノメチレン), 2.45 (t, J=7.0 Hz, 2H,
NCH2CH2CH2), 2.37 (br s, 4H, モルホリノメチレン), 1.94 (quintet, J=6.6
Hz, 2H, CH2CH2CH2)。 13C NMR:δ157.76, 157.26, 153.76, 153.21, 140.32, 138.86, 130.37, 126
.38, 124.26, 121.70, 121.13, 120.72, 110.11, 107.88, 67.87, 66.13(×2),
54.42, 53.28(×2), 25.30。 元素分析:C21H22BrN5O4・0.75H2Oとして 計算値:C 50.3;H 4.7;N 14.0% 分析値:C 50.3;H 4.4;N 13.8%
ナゾリン(1.50g、3.07mmol)の溶液を還流しながら、新たに洗浄した(
1N HClついで蒸留水)鉄粉末(12mmol、0.686g)を少量ずつ加えた
。生成した懸濁液を激しく撹拌しながら20分間還流下に加熱し、ついで冷却し
て濃NH3を加えて塩基性にし、セライトのパッドを通してろ過した。セライト
のパッドをEtOHで洗浄したのち、ろ液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。有機抽出液を合わせて無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下に
濃縮し、アルミナ(グレードIII)上クロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/
EtOAc(1:1)〜MeOH/EtOAc(2:98)で溶出すると、6−
アミノ−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−7−[(3−モルホリノ)プ
ロピルオキシ]キナゾリン(1.08g、77%)が淡褐色の粉末として得られ
た。融点(EtOAc/ヘキサン) 158〜160℃。 1H NMR [(CD3)2SO](400 MHz):δ9.37 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, 芳香族),
8.24 (t, J=1.9 Hz, 1H, H-2′), 7.86 (ddd, J=8.2, 0.8, 1.8 Hz, 1H, H-6′)
, 7.42 (s, 1H, 芳香族), 7.30 (t, J=8.1 Hz, 1H, H-5′), 7.21 (ddd, J=8.2,
1.0, 1.9 Hz, 1H, H-4′), 7.09 (s, 1H, 芳香族), 5.36 (s, 2H, NH2), 4.20
(t, J=6.2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3.59 (t, J=4.6 Hz, 4H, モルホリノメチレン
), 2.50 (t, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2.39 (br s, 4H, モルホリノメチレ
ン), 1.99 (quintet, J=6.7 Hz, 2H, CH2CH2CH2)。 13C NMR:δ154.88, 151.94, 150.19, 144.84, 141.94, 138.50, 130.16, 124
.66, 123.02, 121.09, 119.65, 110.42, 106.37, 100.81, 66.45, 66.14(×2),
54.77, 53.29(×2), 25.50。 元素分析:C21H24BrN5O2・0.25H2Oとして 計算値:C 54.5;H 5.3;N 15.1% 分析値:C 54.6;H 5.5;N 15.0%
アクリル酸(6mol、6.54mmol、449μl)およびEt3N(過剰、2.0ml
)の溶液をN2下に撹拌しながら、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)(3mol、3.27mmol、627
mg)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、ついで室温まで放置して加
温してさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を飽和N
aHCO3で希釈し、EtOAcで繰り返し抽出した。有機抽出液を合わせて食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。アルミナ(グレ
ードIII)上クロマトグラフィーに付し、EtOAc/ヘキサン(9:1)〜M
eOH/EtOAc(2:98)で溶出すると、N−[4−[(3−ブロモフェ
ニル)アミノ]−7−[(3−モルホリノ)プロピルオキシ]キナゾリン−6−
イル]アクリルアミド(329mg、59%)がクリーム色の粉末として得られた
。融点(EtOAc/Et2O/ヘキサン) 170〜172℃。 1H NMR [(CD3)2SO]:δ9.78 (s, 1H, CONH), 9.62 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H
, 芳香族), 8.56 (s, 1H, 芳香族), 8.18 (t, J=1.9 Hz, 1H, H-2′), 7.88 (br
d , J=8.2Hz, 1H, H-6′), 7.34 (t, J=8.1 Hz, 1H, H-5′), 7.30 (s, 1H, 芳
香族), 7.27 (ddd, J=7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H, H-4′), 6.72 (dd, J=17.0 10.2
Hz, 1H, CH2CHCO), 6.33 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5.83 (dd, J=10
.2, 1.9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4.27 (t, J=6.3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3.58 (t, J
=4.6 Hz, 4H, モルホリノメチレン), 2.48 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2.
38 (br s, 4H, モルホリノメチレン), 1.99 (quintet, J=6.7 Hz, 2H, CH2CH2CH 2 )。 13C NMR:δ163.49, 156.68, 154.96, 153.92, 149.19, 141.20, 131.58, 130
.19, 127.16, 126.95, 125.52, 123.97, 121.03, 120.52, 116.78, 108.80, 107
.28, 66.96, 66.14(×2), 54.54, 53.28(×2), 25.31。 元素分析:C24H26BrN5O3・0.5H2Oとして 計算値:C 55.3;H 5.2;N 13.4% 分析値:C 55.3;H 4.9;N 13.3%
Culture Collection, Rockville, MDから入手し、10%ウシ胎児血清を含有す
るdMEM(Dulbeccoの改良eagleメジウム)/F12,50/50(Gibco/BR
L, Bethesda, MD)中に単層として維持した。細胞は空気中に5%CO2を含む加
湿雰囲気中37℃で増殖させた。
ら以下の方法によって単離した。すなわち、細胞を10%ウシ胎児血清を含有す
るdMEM/F12メジウム(Gibco/BRL, Bethesda, MD)中ローラー瓶内で増
殖させた。約109細胞を、20mMのHepes、pH 7.4、5mMのEGTA、1%Tr
iton X-100、10%グリセロール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、5mM
フッ化ナトリウム、4mMピロリン酸、4mMのベンズアミド、1mM DTT、80
μg/mlのアプロチニン、40μg/mlのロイペプチンおよび1mMのフェニルメチ
ルスルホニルフロリド(PMSF)を含有する緩衝液2容量中で溶解させた。2
5,000×gで10分間遠心分離したのち、上清をファストQセファロースカ
ラム(Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ)に適用し、50mM Hepes、
10%グリセロール、pH 7.4中0.1M NaCl〜0.4M NaClの直線勾
配で溶出した。酵素活性を示す分画をプールし、アリコートに分割して−100
℃に保存した。線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、血小板由来成長因子(
PDGF)、インスリンおよびc−srcチロシンキナーゼは、本技術分野の熟
練者には周知の方法によって得られた。たとえば、Fryら“Strategies for the
discovery of novel tyrosine kinase inhibitors with anticancer activity,
”Anticancer Drug Design, 1994; 9: 331-351参照。この記載は引用により本明
細書に導入される。
ore MADVN6550, Millipore, Bedford, MA)中で行った。総容量は20mMのHepes
、pH 7.4、50μMバナジン酸ナトリウム、40mM塩化マグネシウム、0.5
μCiの[32P]ATPを含む10μM ATP、20μgポリグルタミン酸/チロ
シン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)、10ng EGF受容体チロシンキ
ナーゼおよび適当に希釈した阻害剤を含有する0.1mlとした。ATPを除くす
べての成分をウエルに添加し、プレートを振盪しながら25℃で10分間インキ
ュベートした。反応は[32P]ATPを加えて開始させ、プレートを25℃で10
分間インキュベートした。反応は、20%のトリクロロ酢酸(TCA)0.1ml
の添加によって停止させた。プレートを4℃に少なくとも15分間保持し、基質
を沈殿させた。ついでウエルを0.2mlの10%TCAで5回洗浄し、32Pの取
り込みをWallacのベータプレートカウンターにより測定した。PDGF、FGF
およびインスリン受容体ならびにc−srcの細胞内キナーゼドメインを用いる
アッセイは、10mMの塩化マンガンを反応に添加したほかはEGF受容体につい
て記載されたのと同様にして実施した。
ト中で約80%の集密度まで増殖させ、ついで血清を含まないメジウム中で18
時間インキュベートした。細胞を化合物1または実施例21のいずれかの様々な
濃度に2時間暴露し、ついで100ng/mlのEGF(A431)もしくは10ng
/mlのヘレグリン(MDA−MB−453)のいずれかで5分間刺激した。細胞
抽出液を作成し、ホスホチロシン中の低下をウエスタンブロットで測定した。
、5%β−メルカプトエタノール、10%グリセロール、および50mM Tris、p
H 6.8)中で溶解し、溶解物を100℃に5分間加熱した。溶解物中のタンパ
ク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、電気泳動的にニトロセルロー
スに移した。この膜を[10mM Tris、pH 7.2、150mM NaCl、0.01
%ナトリウムアジド](TNA)中で1回洗浄し、5%ウシ血清アルブミンおよび
1%オバルブミンを含むTNA中で一夜ブロックした。膜を抗ホスホチロシン抗
体(UBI, Lake Placid, NY, ブロック緩衝液中1μg/ml)により2時間ブロッ
トし、ついでTNA中で2回、0.05%Tween-20および0.05%nonidet P-40
を含有するTNAで1回ならびにTNAで2回洗浄した。ついで膜を0.1μC
i/ml[125I]プロテインAを含むブロック緩衝液中で2時間インキュベート
し、ついで上述のようにして再び洗浄した。ブロットを乾燥したのち、それらを
フィルムカセットにロードし、X−AR x線フィルムに1〜7日間暴露した。
バンドの強度をレーザー濃度計で測定した。
F受容体チロシンキナーゼ、EGF仲介受容体の自己リン酸化、およびヘレグリ
ン仲介チロシンリン酸化に対してほぼ等しい活性を示すことを表している。
ルは、増殖のその既知のEGF受容体依存性およびインビボにおけるモノクロー
ナル抗体療法に対する初期段階での応答性により、この研究に選択された。この
実験では、体重18〜22gのヌードマウスに、日0に右腋窩の領域に30mgの
A431腫瘍フラグメントを皮下移植した。腫瘍を100〜150mgの大きさま
で増殖させ、この時点で担癌動物を無作為化して治療ケージに分配した。動物は
連続15日間、実施例21および化合物1のイセチオン酸塩の水溶液で経口的に
治療した。イセチオン酸塩は、化合物を2当量のイセチオン酸とともに溶液中に
滴下して調製することができる。治療は平均グループ体重に基づいて実施した。
対照動物には水を投与した。実験の評価は腫瘍の増殖の遅延、治療および対照腫
瘍が評価サイズの750mgに達するまでの日数の差、T−Cに基づいて行った。
データは腫瘍の増殖の遅延を治療回数で除した値の100倍と定義された腫瘍増
殖阻止百分率としても表すことができる。腫瘍増殖の遅延および腫瘍増殖の阻害
値が大きいほど、化合物はより活性であることを示す。統計解析はMacintoshのJ
MP(SAS Institute, Inc., Cary, NC)を用いて行った。
は実施例21の場合と有意に(p<0.05、Studentのt検定)異なっている。
大部分のタイプの癌において、主要な血管形成刺激物質と考えられている。腫瘍
VEGF分泌の多くの誘発物質があり、その最も強力な2つは、いずれもEGF
受容体(EGFR)のリガンドである上皮成長因子(EGF)ならびにトランス
フォーミング増殖因子αである。
腫瘍中の新たに形成された未成熟血管壁の破壊を招来するので、腫瘍の減退を導
くことができる(Benjamin L.E. & Keshel E., Conditional switching of VEGF
expression in tumors: induction of endothelial cell shedding and regres
sion of hemangioblastoma-like vessels by VEGF withdrawal. Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, 1997; 94: 8761-8766)。
例21を、A431腫瘍細胞に対するそれらの作用について比較した。A431
腫瘍に対してインビボで、化合物1は、実施例21(T−C=26日)よりも予
期に反して大きな抗腫瘍応答(T−C=53日)を生じた。上に掲げたアッセイ
を参照されたい。次に本発明者らはVEGFのA431分泌に対する両化合物の
効果を調べた。驚くべきことに、化合物1は、インビトロにおけるA431細胞
からのVEGFの分泌阻害において、実施例21よりも優れていた。0.5μMに
おいて、化合物1はEGFまたはTGFα刺激VEGF分泌をブロックした。こ
れに反し、0.5μMの実施例21は、化合物1の0.1μMにおける観察とほぼ同
じレベルにVEGFの分泌を阻害した。0.1μMの化合物1はEGF刺激VEG
F分泌を63%阻害し、0.5μMでは86%阻害した。これに反し、0.1μMの
実施例21はEGF刺激VEGF分泌を48%阻害し、0.5μMでは実施例21
はEGF刺激VEGF分泌を57%阻害した。類似の結果はEGFの代わりにT
GFα刺激VEGF分泌を用いても得られた。0.5μMの化合物1は、TGFα
刺激VEGFの分泌を80%以上阻害したが、同じ濃度の実施例21はVEGF
の分泌を57%しか阻害しなかった。化合物1はまたA431細胞からのVEG
F分泌の基礎レベルを阻害するように見えるが、実施例21はこのような作用を
示さなかった。
ヒト上皮癌細胞を、10%ウシ胎児血清を補充したDulbeccoのMEM/F12メ
ジウム(DMEM/F12)中で培養した。薬物および成長因子で処置する前に
細胞を、血清を含まないDMEM/F12で3回洗浄した。細胞を2時間、指示
した濃度の化合物1または実施例21で処置したのち、10ng/mlのEGFまた
はTGF−αのいずれかを加えた。37℃で48時間インキュベートしたのち、
メジウムを除去し、−70℃において凍結保存した。VEGF ELISAアッ
セイ(Intergen, Co., Purchase, NY)は製造業者の説明書に従いメジウムサン
プルについて実施した。このアッセイの結果は以下に表の形式で示す。
Claims (15)
- 【請求項1】 化合物:N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルア
ミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]
アクリルアミドまたはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の化合物からなる医薬的に許容される組成物。
- 【請求項3】 請求項1記載の化合物の治療的有効量を、癌を有する患者に
投与することからなる癌の治療方法。 - 【請求項4】 癌は乳癌である請求項3記載の方法。
- 【請求項5】 癌は結腸癌である請求項3記載の方法。
- 【請求項6】 請求項1記載の化合物の治療有効量を、再狭窄の患者または
再狭窄のおそれのある患者に投与することからなる再狭窄を治療または予防する
方法。 - 【請求項7】 請求項1記載の化合物のチロシンキナーゼ阻害量を、チロシ
ンキナーゼの阻害を必要とする患者に投与することからなるチロシンキナーゼを
不可逆的に阻害する方法。 - 【請求項8】 チロシンキナーゼはEGFRである請求項7記載の方法。
- 【請求項9】 チロシンキナーゼはerbB2である請求項7記載の方法。
- 【請求項10】 チロシンキナーゼはerbB4である請求項7記載の方法
。 - 【請求項11】 N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)
−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリ
ルアミドの治療有効量をerbB3のチロシンリン酸化の阻害を必要とする患者
に投与することからなる、erbB3のチロシンリン酸化を阻害する方法。 - 【請求項12】 請求項1記載の化合物の治療有効量を、乾癬の患者に投与
することからなる乾癬を治療する方法。 - 【請求項13】 請求項1記載の化合物の治療有効量を、アテローム性動脈
硬化症を有する患者またはアテローム性動脈硬化症のおそれのある患者に投与す
ることからなるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 - 【請求項14】 請求項1記載の化合物の治療有効量を、子宮内膜症の患者
に投与することからなる子宮内膜症を治療する方法。 - 【請求項15】 請求項1記載の化合物の治療有効量を、VEGF分泌の阻
害を必要とする患者に投与することからなるVEGF分泌を阻害する方法。
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