JP2009007363A - 4−フェニルアミノ−キナゾリン−6−イル−アミド - Google Patents
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Abstract
Description
al.)、米国特許第6,414,148号(Thomas et al.)、米国特許第5,770,599号(Gibson et al.)、米国特許出願第2002/0
173509号(Himmelsbach et al.)及び米国特許第6,323,209号(Frost)
のものを含む、当該技術分野で記述されている。
R1は、F、Br、Cl又はIから選択され; R2 は、H、F、Br、Cl又はIから選択され;
R3は、
a)C1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく;又は
b)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;から選択され;
nは、1〜4の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、3,4−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は3
,6−ジヒドロ−2H−ピリジンから選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)又はN(C1〜C3アルキル)2から選択される1〜3の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3の整数であり;及び
Xは、O、S又はNHである)
のキナゾリン化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
R3は、
a)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
b)−(CH2)q−モルホリノ、−(CH2)q−ピペリジン、−(CH2)q−ピペラジン、−(CH2)q−ピペラジン−N(C1〜C3 アルキル)、−(CH2)q−ピロリジン、又は−(CH2)q−イミダゾール;から選択され;
qは、1〜2の整数であり;
R4は−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であり;
mは、1〜3の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる。
R3は、C1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキルであって、ハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、H、C1〜C3アルキル、F、Br、I又はClから独立して選択され;
Xは、O、S又はNHであり;そして
a及びbで特定される点線は各々、存在してもよいを示し、但し、一つの化合物中には、一つの二重結合a又はbのみしか存在しない)
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態を含んでなる。
ロプロピル基のような過フッ素化C2〜C3アルキルである化合物を含んでいる。本明細書において、R3における基として定義されたC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル基は、ペルハロゲン化、即ち、アルキル基の原子価制限により許容されるハロゲンの最大数を有する(即ち、R3は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルその他である)を含む、一つまたはそれより多くのハロゲン基により置換されたものであってもよい。
−プロリル−L−アルギニル−D−プロリル−L−グルタミニル−L−セリル−L−ヒスチジル−L−アスパラギニル−L−α−アスパルチルグリシル−L−α−アスパルチル− L−フェニルアラニル−L−α−グルタミル−L−α−グルタミル−L−イソロイシル−L−プロリル−L−α−グルタミル−L−α−グルタミル−L−チロシル−L−ロイシル−L−グルタミン(P54としても知られている、CAS Reg.No.130996-28-0);ロフェコキシブ(MERCK &
CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey による商標VIOXX);RevlMiD;2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソ−5−イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(「S−2474」);5(R)−チオ−6−スルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(「SVT−2016」);及びN−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]−メタンスルホンアミド(「T−614」);又はそれらの薬学的に許容できる塩を含む、COX−2阻害剤のような、追加の薬学的に有効な剤を利用する、同時投与又は循環投与計画も含むことができる。
含む癌である。前記医薬組成物の別の態様において、前記異常細胞増殖は、限定されるわけではないが、乾癬、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含む、良性増殖性疾患である。
(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年3月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提出)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日提出)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日提出)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日提出)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)及び欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日公開)に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。好ましいMMP−2及びMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんど又は全く有していないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(即ち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12及びMMP−13)に比べてMMP−2及び/又はMMP−9を選択的に阻害するものである。
Inc. of South San Francisco, California, USA) もまた式1の化合物と組み合わせることが可能である。VEGF阻害剤は、例えば、WO99/24440(1999年5月20日提出)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出)、WO95/21613(1995年8月17日公開)、WO99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日
発行)、WO98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、米国特許第US6,653,308(2003年11月25日発行)、WO99/10349(1999年3月4日公開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO99/16755(1999年4月8日公開)及びWO98/02437(1998年1月22日公開)に記載されている。これらのすべては全体が本明細書に組み入れられる。他のいくつかの特異的VEGF阻害剤は、IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA );アバスチン(Avastin)、Genentech, Inc. of South San
Francisco, California の抗VEGFモノクローナル抗体;及びアンギオザイム、リボザイム(Ribozyme)
からの合成リボザイム(Boulder, Colorado )及びカイロン(Chiron)(Emeryville, California )である。
及びモノクローナル抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals
Inc. of The Woodlands, Texas, USA )及び2B−1(Chiron )のようなErbB2受容体阻害剤もまた、式1の化合物と組み合わせて投与することができる。こうしたerbB2阻害剤にはまた、ヘルセプチン(Herceptin)、2C4及びペルツズマブが含まれる。こうしたerbB2阻
害剤には、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)及び米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)に記載されているものが含まれる。これらの各々はその全体が本明細書に組み入れられる。本発明において有用なErbB2阻害剤はまた、1999年1月27日に提出された米国仮出願第60/117,341号、及び1999年1月27日に提出された米国仮出願第60/117,346号にも記載されている。両方ともその全体が本明細書に組み入れられる。他のerbb2受容体阻害剤には、TAK−165(Takeda )及びGW−572016(Glaxo-Wellcome )が含まれる。
01年12月13日公開)であり、それらのすべては、その全体が本明細書に組み入れられる。
’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)のような抗アンドロゲン剤;から選択される、一つまたはそれより多くの他の抗腫瘍物質を含むことができる。
care)剤の一つまたはそれより多くと組み合わせて使用することができる。例えば、本発明
の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンHCl(カンプトサル(Camptosar))、エドテカリン、SU−11248、エピルビシン(エレンス(Ellence))、ドセタキセル(タキソテール(Taxotere))、パクリタキセル、リツキシマブ(リツキサン(Rituxan))、ベバシズマブ(アバスチン(Avastin))、イマチニブメシレート(グリバック(Gleevac))、エルビタックス(Erbitux)、ゲフィチニブ(イレッサ(Iressa))及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤とともに使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法と一緒の本発明の化合物の使用も企図する、例えば、エキセメスタン(アロマシン(Aromasin))、リュ−プロン(Lupron)、アナストロゾール(アリミデクス(Arimidex))、クエン酸タモキシフェ ン(ノルバデックス(Nolvadex))、トレルスター(Trelstar)及びそれらの組み合わせ。さらに、本発明は、本発明の化合物単独、又は、一つまたはそれより多くのサポーティブケア製品、例えば、フィルグラスチム(Filgrastim)(ニューポジェン(Neupogen))、オンダンセトロン(ゾフラン(Zofran))、フラグミン(Fragmin)、プロクリット(Procrit)、アロキシ(Aloxi)、エメンド(Emend)又はそれらの組み合わせ、から成る群より選択される製品、と組み合わせて提供する。こうしたコンジョイント(conjoint)治療は、治療の個々の成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。
・代謝拮抗剤には、限定されるわけではないが、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独であるいはロイコボリンと組み合わせて、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロールニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プリメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トライアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;又は例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸のような欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の一つ;
・抗生物質には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン又はジノスタチンが含まれ;
・ホルモン療法剤には、例えば、エキセメスタン(アロマシン(Aromasin))、リュープロン(Lupron)、アナストロゾール(アリミデクス(Arimidex))、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(ノルバデクス(Nolvadex))及びフルベストラント、トレルスター(Trelstar)、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(フェマラ(Femara))のような抗エストロゲン剤、又はビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデクス(Casodex(登録商標))(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスフォニル)
−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)のような抗アンドロゲン剤、及びそれらの組み合わせ、が含まれ;
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(タキソテール(Taxotere))及びパクリタキセルから選択されるものが含まれ; ・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl(カムプトサル(Camptosar))、エドテカリン、エピ
ルビシン(エレンス(Ellence))、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテ
カン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド及びトポテカン及びそれらの組み合わせ、から成る群より選択される一つまたはそれより多くの剤が含まれる。
プロベンジ(Provenge)が含まれ;
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれる。
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド(Revlimid)、スクアラミン、ウクライン及びバイタクシン(Vitaxin)が含まれ;
・白金配位化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はオキサリプラチンが含まれ;
・カンプトテシン誘導体には、限定されるわけではないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン及びトポテカンが含まれ;
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ(Iressa)又はSU5416であり;
・抗体には、ハーセプチン(Herceptin)、エルビタックス(Erbitux)、アバスチン(Abastin)又はリツキシマブ(Rituximab)が含まれ;
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a又はインターフェロンガンマ−n1が含まれ;
・生物学的応答修飾剤は、生きている生物体の防御機構、又は生存、成長又は組織細胞の分化のような生物応答を、抗腫瘍活性を有するように方向付けるように修飾する剤である。こうした剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はウベニメクスが含まれ;そして
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカ ルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン又はトレチノインが含まれる。
ある。使用することが可能な、包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切ならば、上述の賦形剤の一つまたはそれより多くを伴った、マイクロカプセル化形であることができる。
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。(例えば、本明細書に組み入れられる、S.M. Berge,et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19 、を参照されたい)。
Vol. 14 of the A. C. S. Symposium
Series 、及びBioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987 に提供されている。両方が
本明細書に組み入れられる。
700mLのプロピレングリコール及び200mLの注射用水の溶液に、攪拌しながら20.0gの4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミドを懸濁した。懸濁が完了した後、塩酸でpHを5.5に調整し、注射用水で容量を1000mLに合わせる。製剤を滅菌し、5.0mLアンプル内に、各々が2.0mLを含むように(40mgの発明化合物を意味している)充填し、窒素下で封じる。
400mgの4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド及び600mgのカカオ油を、60℃で均一になるまで攪拌する。混合物を冷却し、テーパー鋳型中で硬化させると、1gの坐剤を得る。
500ミリグラムの4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミドを塩酸塩へ変換し、アテローム性動脈硬化症の治療のための、制御された放出のためにOros浸透圧ポンプ内に配置させる。
100ミリグラムの4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミドを、ポリジメチルシロキサン接着剤中の100mgのプロピレングリコールモノラウレートと混合する。混合物を、ポリブテン、ポリイソブチレン及びプロピレングリコールモノラウレートの接着製剤で作製された弾性フィルム上に層積する。層はポリウレタンフィルムの2つの層の間に配置させる。剥離ライナーを接着表面へ付着させ、皮膚表面への適用に先だって除去する。プロピレングリコールモノラウレートは浸透増強剤として働く。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェ ニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−イソプロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−プロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(2−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−モルホリン−4−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−アゼパン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−フルオロ−エチルスルファニル)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−
イル]−アミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]アミド;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペラジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−イミダゾール−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−イソプロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−プロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(2−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−アゼパン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フ ェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−フルオロ−エチルスルファニル)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;及び
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド。
1996, 39,
918-928 、に記載されている方法と類似の方法により製造することが可能である。一般
には、2−アミノ−4−フルオロ−安息香酸(1)を、2−メトキシエタノール存在下、ホルムアミジン(2)及び酢酸(3)と反応させることが可能で、7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン(4)を得る。7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン(4)は次ぎに7−フルオロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(5)へニトロ化可能であり、それを塩化チオニルで処理可能で、4−クロロ−6−ニトロ−7−フルオロ−3H−キナゾリン(6)を得る。4−クロロ−キナゾリン化合物(6)は、三級アミン及びイソプロパノール存在下、望ましく置換されているアニリン(上では4−フルオロ−3−クロロ−アニリンにより表されている)と結合させることが可能で、4−アニリノ−6−
ニトロ−7−フルオロ−キナゾリン(7)を得る。
Yは、NO2、NH2又は部分ハロ−(CH2)m−CH=CH−C(O)−NH2−であり;
ハロは、F、Cl、Br又はIであり;
mは、1〜3の整数であり;
R3は、:
a)モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲン化メチル基;
b)ハロゲンにより置換されていてもよいC2〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
c)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;
から選択される)
の有用な中間体化合物は、本発明の範囲内である。
エタンチオール、2,2,2−トリフルオロエタンチオールその他が含まれる。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−フルオロ−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド
(APCI, m/z, M+1):
337.0 。
351.2 。
(アセトニトリルの最初の摩砕において2.2%)。追加の物質をアセトニトリル濾液から得ることが可能であった。収量:0.95g、27%。MS (APCI, m/z, M+1): 502.3
。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド(合成経路番号1)
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−3−ピペリジン−1−イル−アクリルアミド(合成経路番号2)
本発明の化合物の代替合成経路は、下記スキーム2に示したように、Het−アルケノイルクロリドとして6−位置換鎖を製造することを含む。
のHet−ブテノイルハライド、Het−ヘプテノイルハライド及びHet−ヘキセイルハライド基を使用して製造できることが理解されるであろう。これらHet−アルケノイルハライドの一つの特定的な群には、ハロがCl又はBrであり、R4が−(CH2)m−Het(式中、mは1〜3の整数であり、Hetはピペリジン又は上記の置換ピペリジン部分である)である化合物が含まれる。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド(合成経路番号3)
した。重量88.75g(17、87%)。
NaOHへ徐々に注いだ。混合物を3X EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮すると、28.4g(100%)の10を得た。
R3は:
a)ハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
b)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;
から選択され;
nは、1〜3の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり; Hetは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、3,4−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は3
,6−ジヒドロ−2H−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)又はN(C1〜C3アルキル)2から選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
mは、1〜4の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の有用な中間体化合物を含むことが理解されるであろう。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド(合成経路番号4)
−4−イル)−アミン(1)(17.26g、.0495mmol)を、窒素下、350mlの無水酢酸でスラリーとなし、温め、そして90℃に24時間維持し、RTまで徐々に冷却した。薄く色づいたスラリーが存在した。0℃に1時間冷却した。固形物を濾過し、フラスコ及びケーキを2x50mlのIPAで洗浄した。生成物、N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−(7−メトキシ−6−ニトロ−キナゾリン−4−イル)
−アセトアミド(2)は、真空オーブン中、60℃で24時間乾燥させた。重量:17.97g(92.4%)。HPLC:99.45%、rt=13.705分。
R3は: a)ハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
b)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;
から選択され;
nは、1〜3の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、3,4−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は3
,6−ジヒドロ−2H−ピリジンから成る群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)又はN(C1〜C3アルキル)2から選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
mは、1〜3の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の有用な中間体化合物は本発明の範囲内である。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド
4−ブロモクロトン酸メチル(2g、11.2mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピペリジン(1.11mL、11.2mmol)をゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質はそのまま使用した。MS m/z 184 (M+1) 。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸メチルエステル(2.05g、11.2mmol)及び濃塩酸(10mL)を、ジオキサン(30mL)中で混合し、一夜加熱還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をIPAから結晶化すると、所望の生成物を得た(390mg、17%)。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (dt, 1H, J =
15.6, 7.1 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.89
(m,4H), 1.54 (m,6H) 。MS m/z 170 (M+1) 。
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸(250mg、1.48mmol)のHCl塩をジクロロメタン(15mL)に溶解した。ジメチルホルムアミド(3滴)を加えた。塩化オキサリル(155μL、1.77mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣はそのまま使用した。
N*4*−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4,6−ジアミン(510mg、1.18mmol)及びDIPEA(620μL、3.55mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中で混合し、0℃に冷却した。塩化4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エノイル(278mg、1.48mmol)を加え、反応物を0℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルでクエンチし、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣を、15%〜20%のMeOHを含有するCH2Cl2で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製すると、所望の生成物を得た(20mg)。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J = 6.9, 2.6 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 9.0
Hz), 7.25 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55
(m,
4H), 3.08 (m, 2H), 2.40 (m, 10H), 1.96 (m,
2H), 1.29 (m, 6H) 。MS m/z 584 (M+1)
。
4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド
。
4−アゼパン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド
トキシ−キナゾリン−6−イル]−アミドを得た。
ErbB1、erbB2及びerbB4細胞質融合タンパク質は、erbB1配列(Met−668〜Ala1211)、erbB2(Ile−675〜Val−1256)及びerbB4配列(Gly−259〜Gly−690)を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して、バキュロウイルスベクターpFastBac内へクローニングすることにより作製した。タンパク質はバキュロウイルス感染Sf9昆虫細胞中で、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質として発現させた。タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズを使用する、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
Ab-4;
50μL/ウェル)を、室温で振盪しながら25分加えることにより検出した。抗体を除去し、プレートを洗浄した(PBS中、3%BSA及び0.1%ツイーン)。HRP基質、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジデン(SureBlueTMB,
Kirkegaard & Perry Labs )を加え(ウェル当たり50μL)、室温で振盪しながら10〜20分インキュベー
トした。TMB反応は、50μLの停止溶液(0.09N H2SO4)を加えることにより停止させた。シグナルは450nmでの吸光度を測定することにより定量した。マイクロソフトエクセルを使用し、試験化合物についてIC50値を決定した。
Claims (15)
- 式:
R1は、F、Br、Cl又はIから選択され;
R2 は、H、F、Br、Cl又はIから選択され;
R3は、
a)一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
b)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;から選択され;
nは、1〜4の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン、又は3,6−ジヒドロ−2H−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)又はN(C1〜C3アルキル)2から選択される1〜3の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。 - 式:
R3は、
a)一つ又はそれより多くのハロゲンで置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;又は
b)−(CH2)q−モルホリノ、−(CH2)q−ピペリジン、−(CH2)q−ピペラジン、−(CH2)q−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)q−ピロリジン、又は−(CH2)q−イミダゾール;から選択され;
qは、1〜2の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン又はジヒドロピリジン基であって、ハロゲン又はC1〜C3アルキルから選択される1又は2の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の請求項1の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。 - XがOであり、そしてR3が、1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の群より選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩形態:
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ −キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−イソプロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−プロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(2−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−モルホリン−4−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−アゼパン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−フルオロ−エチルスルファニル)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェ ニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピペラジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−イミダゾール−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
4−ピロリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−イソプロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−プロポキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−(2−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−アゼパン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロメトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−フルオロ−エチルスルファニル)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−トリフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−ジフルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
5−ピペリジン−1−イル−ペンタ−2−エン酸[4(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルスルファニル−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルアミノ−キナゾリン−6−イル]−アミド;
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−エトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド;又は
6−ピペリジン−1−イル−ヘキサ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロエトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド。 - 薬学的に有効量の請求項1の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 薬学的に有効量の4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の請求項1の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における乳癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における結腸癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。 - 哺乳動物における非小細胞肺癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、薬学的有効量の4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イル]−アミド、又はその薬学的に許容できる塩、エステル又はアミド形態を投与することを含んでなる方法。
- 式:
Yは、NH2、NO2又は部分R4−(CH2)m−CH=CH−C(O)−NH2−であり;そして、mは、1〜3の整数であり;
R3は:
a)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C3直鎖又は分枝鎖アルキル;
b)−(CH2)n−モルホリノ、−(CH2)n−ピペリジン、−(CH2)n−ピペラジン、−(CH2)n−ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、−(CH2)n−ピロリジン、又は−(CH2)n−イミダゾール;から選択され;
nは、1〜4の整数であり;
R4は、−(CH2)m−Hetであり;
Hetは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−N(C1〜C3アルキル)、イミダゾール、ピロリジン、アゼパン、3,4−ジヒドロ−2H-ピリジン、又は
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジンからなる群より選択されるヘテロ環式部分であって、各ヘテロ環式部分は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)又はN(C1〜C3アルキル)2から選択される1〜3の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3の整数であり;そして
Xは、O、S又はNHである)
の化合物。
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