EA011237B1 - 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды - Google Patents

4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды Download PDF

Info

Publication number
EA011237B1
EA011237B1 EA200601849A EA200601849A EA011237B1 EA 011237 B1 EA011237 B1 EA 011237B1 EA 200601849 A EA200601849 A EA 200601849A EA 200601849 A EA200601849 A EA 200601849A EA 011237 B1 EA011237 B1 EA 011237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
chloro
fluorophenylamino
piperidin
ylbut
Prior art date
Application number
EA200601849A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601849A1 (ru
Inventor
Стивен Алан Факхоури
Хелен Тсенвей Ли
Джессика Элизабет Рид
Кевин Мэттью Шлоссер
Карен Элейн Секстон
Хейле Текл
Рой Томас Уинтерс
Original Assignee
УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965519&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011237(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си filed Critical УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Publication of EA200601849A1 publication Critical patent/EA200601849A1/ru
Publication of EA011237B1 publication Critical patent/EA011237B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложены хиназолиновые соединения формулыгде Rпредставляет собой прямой или разветвленный C-Салкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном; Rи Rнезависимо выбраны из H, C-Салкила, F, Br, I или Cl; X представляет собой O, S или NH; и каждая из пунктирных линий, обозначенных как a и b, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь a или b присутствует в одном соединении; или их фармацевтически приемлемая соль, а также способы и промежуточные соединения для их получения, полезные фармацевтические композиции и способы использования этих соединений в лечении пролиферативных заболеваний.

Description

Ссылки на родственные заявки
Сделана ссылка на заявку США № 60/568872, поданную 6 мая 2004 г., описание которой включено в данное описание во всей его полноте.
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов тирозинкиназ и применимы в способах лечения, предупреждения или ингибирования пролиферативных заболеваний, включая рак, атеросклероз, рестеноз, эндометриоз и псориаз. Более конкретно, данное изобретение относится к новым 4-анилино-6-замещенным алкеноиламинохиназолиновым соединениям, полезным в лечении таких расстройств.
Предшествующий уровень техники
Замещенные 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды, полезные в лечении рака, известны из уровня техники, включая соединения из патента США № 5457105 (Вагкег), патента США № 5760041 (АНзпег е! а1.), патента США № 5770599 (С1Ьзоп), патента США № 5929080 (Тгоз!), патента США № 5955464 (Вагкег), патента США № 6251912 (АНзпег е! а1.), патента США № 6344455 (Впйдез е! а1.), патента США № 6344459 (Впйдез е! а1.), патента США № 6414148 (Тйошаз е! а1.), патента США № 5770599 (С1Ьзоп е! а1.), заявки на патент США 2002/0173509 (НтшшеВЬасй е! а1.) и патента США № 6323209 (Тгоз!).
Тем не менее сохраняется потребность в новых и эффективных соединениях для лечения пролиферативных расстройств.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение включает хиназолиновые соединения следующей формулы 1:
где В3 представляет собой прямой или разветвленный С1-С3алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;
В5 и В6 независимо выбраны из Н, С1-С3алкила, Т, Вг, I или С1;
X представляет собой О, 8 или ΝΗ; и каждая из пунктирных линий, обозначенных как а и Ь, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь а или Ь присутствует в одном соединении;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Данное изобретение также включает способы лечения, ингибирования, предупреждения или контролирования развития пролиферативных заболеваний, включая рак, рестеноз, псориаз, атеросклероз или эндометриоз, каждый из которых включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом. Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также включает и промежуточные соединения, пригодные для получения соединений по изобретению.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению предложено соединение формулы
- 1 011237 где Я3 представляет собой прямой или разветвленный С1-С3алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;
Я5 и К.6 независимо выбраны из Н, С1-С3алкила, Е, Вг, I или С1;
X представляет собой О, 8 или ΝΗ; и каждая из пунктирных линий, обозначенных как а и Ь, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь а или Ь присутствует в одном соединении;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительными являются соединения по изобретению, где X представляет собой О, и К.3 представляет собой прямой или разветвленный С1-С3алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов.
Наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил] амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой золин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолин-6ил]амида;
4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой лин-6-ил]амида;
4-(3-фторпиперидин-1 -ил)бут-2-еновой лин-6-ил]амида;
4-(2-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой золин-6 -ил] амида;
4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амида;
4-азепан-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторметоксихиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторметоксихиназолин-6ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой хиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой
6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой
6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой си)хиназолин-6-ил]амида;
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой си)хиназолин-6-ил]амида;
4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
4-пиперазин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амида;
4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 -ил] амида;
4-имидазол-1-илбут-2-еновой ил]амида;
4- пирролидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
5- пиперидин-1-илпент-2-еновой кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхинакислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-пропоксихиназолин-6кислоты кислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихинакислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтилсульфанил)кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторэтоксихиназолинкислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-дифторэтоксихиназолинкислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропоккислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-пиперидин-1 -илэтоккислоты кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6- 2 011237 кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхинакислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолинкислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолинил] амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой золин-6 -ил] амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой
6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой 6-ил]амида;
5-пиперидин-1-илпент-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-пропоксихиназолин-6ил]амида;
5-(4-фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
5-(3 -фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
5-(2-фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
5-морфолин-4-илпент-2-еновой ил]амида;
5-азепан-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой лин-6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой
6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой хиназолин-6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой лин-6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-дифторэтоксихиназолин6-ил]амида;
5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой илпропокси)хиназолин-6-ил]амида;
5- пиперидин-1-илпент-2-еновой илэтокси)хиназолин-6-ил]амида;
6- пиперидин-1 -илгекс-2-еновой ил]амида;
6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой хиназолин-6-ил]амида;
6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6ил]амида;
6-пиперидин-1 -илгекс-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6ил]амида;
6-пиперидин-1 -илгекс-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6ил]амида;
4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой хиназолин-6-ил]амида;
4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой сихиназолин-6-ил]амида или
4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой этоксихиназолин-6-ил]амида или их фармацевтически приемлемой солевой формы.
Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Более конкретно предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель.
Далее, согласно изобретению предложен способ лечения пролиферативных расстройств у млекопикислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторметоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторметоксихиназолин[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтилсульфанил)кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-трифторэтоксихиназокислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-(2-пиперидин-1кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилкислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-этоксикислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоккислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фтор- 3 011237 тающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
Более конкретно предложен способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
Предложен также способ лечения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
Кроме того, предложен способ лечения рака ободочной кишки у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
И, наконец, предложен способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
Настоящее изобретение также относится к промежуточному соединению формулы
где К5 и К6 являются такими, как определено выше для соединений по изобретению, а ΙιαΙο представляет собой Б, С1, Вг или I.
Кроме того, настоящее изобретение относится также к промежуточному соединению формулы
где Υ представляет собой ΝΗ2, ΝΟ2 или группировку 1КГ(СН2)Ш-СН С11-С(О)-\112-;
т представляет собой целое число от 1 до 3;
К3 выбран из:
а) прямого или разветвленного С1-С3алкила, возможно замещенного галогеном; или
б) групп -(СН2)п-морфолино, -(СН2)п-пиперидин, -(СН2)п-пиперазин, -(СН2)п-пиперазин-\(С1С3алкил), -(СН2)п-пирролидин или -(СН2)п-имидазол;
п представляет собой целое число от 1 до 4;
Кд представляет собой -(СН2)т-Не!;
Не! представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-\(С1-С3алкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2Н-пиридина или 3,6-дигидро-2Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, \Н2, групп \Н(С1-С3алкил) или \(С1-С3алкил)2;
т представляет собой целое число от 1 до 3; и
X представляет собой О, 8 или \Н.
Далее, согласно изобретению предложено также промежуточное соединение формулы
где Υ представляет собой ΝΟ2, \Н2 или группировку галогено-(СН2)т-СН=СН-С(О)-\Н2-; галогено представляет собой Б, С1, Вг или I;
т представляет собой целое число от 1 до 3;
- 4 011237
В3 выбран из:
а) моно-, ди- или тригалогенированной метильной группы;
б) прямого или разветвленного С2-С3алкила, возможно замещенного галогено; или
в) групп -(СН2)п-морфолино, -(СН2)п-пиперидин, -(СН2)п-пиперазин, -(СН2)п-пиперазин-Ы(С1С3алкил), -(СН2)п-пирролидин или -(СН2)п-имидазол.
Более конкретно, предложено соединение, представляющее собой 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемую солевую форму.
Подгруппа описанных здесь соединений по изобретению включает соединения, в которых X представляет собой О. Другие подгруппы включают соединения, в которых X представляет собой ΝΉ или 8.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для ингибирования активности тирозинкиназ, включая, в частности, етЬВ1, етЬВ2 и егЬВ4. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в способах лечения, ингибирования, предупреждения или контролирования развития пролиферативных расстройств, включая рак, рестеноз, псориаз, атеросклероз или эндометриоз. Клеточно-пролиферативные расстройства, которые можно лечить данными способами, включают злокачественные новообразования, скелетные нарушения, ангиогенные пролиферативные расстройства или пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные нарушения и мезангиально-клеточные пролиферативные нарушения. Фиброзные пролиферативные нарушения, т.е. аномальное формирование внеклеточных матриксов, которые можно лечить посредством данных соединений и способов, включают атеросклероз, цирроз печени и мезангиально-клеточные пролиферативные нарушения (включая почечные заболевания человека, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантатов и гломерулопатии). Каждый из описанных здесь способов включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы.
В данном изобретении также раскрыт способ лечения или ингибирования поликистозного заболевания почек у млекопитающего, включающий введение млекопитающему с поликистозным заболеванием почек фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. Этот способ применим к поликистозному заболеванию почек как аутосомально-рецессивной, так и аутосомальнодоминантной формы.
Кроме того, в данном изобретении раскрыт способ лечения или ингибирования полипов толстой кишки у млекопитающего, включающий введение млекопитающему с поликистозным заболеванием почек фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. Следует понимать, что способы ингибирования полипов толстой кишки включают способы, уменьшающие скорость роста полипов толстой кишки. Способы лечения или ингибирования полипов толстой кишки у млекопитающих также могут включать совместное введение или циклические схемы с использованием дополнительных фармацевтически эффективных агентов, таких как ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2), включая целекоксиб; рофекоксиб; вальдекоксиб; лумиракоксиб (также известный как СОХ-189); ЬА834475; ИВ-8880; 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]3(2Н)пиридазинон (АВТ-963); 3-[(3-хлорфенил)[4-(метилсульфонил)фенил]метилен]дигидро2(3Н)фуранон (ВМ8-347070); тилакоксиб; соединение 4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (также известный, как Е 6087); С8-502 [регистрационный номер службы Сйеш1еа1 АЬйгаей (Сйеш1са1 АЬйгаей 8ету1се Вед151ту ШтЬег (СА8 Рег №)) 176429-82-6]; (6аВ,10аВ)-3-(1,1-диметилгептил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6Ндибензо[Ь,б]пиран-9-карбоновая кислота (СТ-3); СУ-247; 2(5Н)фуранон, 5,5-диметил-3-(1метилэтокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]- (ΌΕΡ); карпрофен; деракоксиб; эторикоксиб (товарный знак АВСОХ1А® от МЕВСК & СО., 1пс., \У1Ше1юи8е 81а11оп, №\ν 1еткеу); О\У-406381; аспирин; тиракоксиб; мелоксикам; нимесулид; 2-(ацетилокси)бензойной кислоты 3-[(нитроокси)метил]фениловый эфир (ΝΟΧ-4016); парекоксиб (товарный знак согласно заявке, поданной на ΟΥΝΛ8ΤΛΤ® Ο. Ό. 8еаг1е & Со., 8кок1е, Шшо15); Ν-ацетил-Е-треонил-Е-пролил-Е-аргинил-О-пролил-Е-глутаминил-Е-серил-Егистидил-Е-аспарагинил-Е-а-аспартилглицил-Е-а-аспартил-Е-фенилаланил-Е-а-глутамил-Е-а-глутамилЕ-изолейцил-Е-пролил-Е-а-глутамил-Е-а-глутамил-Е-тирозил-Е-лейцил-Ь-глутамин (также известный, как Р54, СА8 Рег. № 130996-28-0); рофекоксиб (товарный знак У1ОХХ® от МЕВСК & СО., 1пс., ^Ы1ейоике 81а11оп, №\ν 1еткеу); Веу1М1И; 2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-[(Е)-(2-этил-1,1-диоксо-5изотиазолидинилиден)метил] фенол (8-2474); 5(В)-тио-6-сульфонамид-3(2Н)бензофуранон (8УТ2016) и №[3-(формиламино)-4-оксо-6-фенокси-4Н-1-бензопиран-7-ил]метансульфонамид (Т-614) или их фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста. В
- 5 011237 одном воплощении данного способа аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиомы мозгового ствола, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеуказанных злокачественных новообразований. В одном воплощении способ включает введение млекопитающему такого количества соединения формулы по изобретению, которое эффективно в лечении указанной раковой солидной опухоли. В одном предпочтительном воплощении солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, мозга, простаты, желудка, поджелудочной железы, яичника, кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичника и мочевого пузыря.
В другом воплощении указанного способа указанный аномальный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, без ограничения ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство в количестве, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанной композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную ЦНС лимфому, опухоли позвоночного столба, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеуказанных злокачественных новообразований, но не ограничиваясь ими. В другом предпочтительном воплощении указанной фармацевтической композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз.
В данном изобретении также раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с другим противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. Данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию для лечения аномального клеточного роста, которая включает соединение по изобретению, как оно определено выше, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, которые эффективны в лечении аномального клеточного роста, и другой противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства, ассоциированного с ангиогенезом, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему
- 6 011237 такого количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно в лечении указанного расстройства, в комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами, перечисленными выше. Такие расстройства включают злокачественные опухоли, такие как меланома; глазные расстройства, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз и ретинальная неоваскуляризация вследствие пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; расстройства потери кости, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественном развитии, гиперкальцемия вследствие метастазирующих в кости опухолей и остеопороз, индуцированный глюкокортикоидным лечением; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включая инфекции, ассоциированные с микробными патогенами, выбранными из аденовируса, гантавируса, Вотгейа ЬищбогГсп. Усгкйиа крр., Вогбс1с11а репикик и §1гср1ососсик группы А.
Данное изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции для) лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в которых используют некоторое количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в комбинации с некоторым количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, причем эти количества совместно эффективны в лечении указанного аномального клеточного роста.
Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназы II), могут быть использованы вместе с соединением формулы 1 в способах и фармацевтических композициях, описанных в данном описании изобретения. Примеры полезных ингибиторов СОХ-11 включают СЕЬЕВКЕХ™ (целекоксиб), бекстра (валдекоксиб), паракоксиб, виокс (рофекоксиб) и аркоксиа (эторикоксиб). Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в \УО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), \УО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), \УО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), \УО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), \УО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), \УО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), \УО 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), \УО 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), \УО 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), XV О 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), XVО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), ^№О 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеющие такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, полезных в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются АО-3340, ВО 32-3555, КБ 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;
гидроксиамид 3 -экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,3К)-1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота;
гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,3К) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая
- 7 011237 кислота;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4ил)амино] пропионовая кислота;
гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3 -эндо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты; и гидроксиамид 3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.
Ингибиторы УЕСЕ (васкулярного эндотелиального фактора роста), например 8И-11248. 8И-5416 и 8И-6668 (8идеи 1пс. οί 8οιι11ι 8аи Етаисксо. СаЛГотша. И8А) также можно комбинировать с соединением формулы 1. Ингибиторы УЕСЕ описаны. например. в \УО 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.). международной заявке РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.). в \УО 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.). \УО 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.). патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.). \УО 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.). патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.). патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.). патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.). патенте США № 6653308 (выданном 25 ноября 2003 г.). \УО 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.). \УО 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.). \УО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.). \УО 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.). \УО 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.). \УО 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и \УО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.); все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов УЕСЕ являются ΙΜ862 (Су!таи 1ис. оГ К1гк1аиб. ^акЫидои. И8А); авастин - анти-УЕСЕ моноклональное антитело от СеиейесН. 1ис. οί 8оШН 8аи Етаисксо. СаНГогша; и ангиозим - синтетический рибозим от РФо/уше (Вои1бег. Со1огабо) и СЫтои (ЕтетууШе. СаНГогша).
Ингибиторы етЬВ2-рецептора. такие как СХУ-282974 (С1ахо \Уе11соте р1с). СР-724714 (РПхег 1ис.) и моноклональные антитела АР-209 (Агоиех РНаттасеиНсаЛ 1ис. оГ ТНе ^ооб1аиб8. Техащ И8А) и 2В-1 (СЫтои). можно вводить в комбинации с соединением формулы 1. Такие егЬВ2-ингибиторы включают герсептин. 2С4 и пертузумаб. Такие егЬВ2-ингибиторы включают ингибиторы. описанные в XV О 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.). XVО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.). XVО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.). XVО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.). ^О 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.). ^О 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.). патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы егЬВ2-рецептора. полезные в настоящем изобретении. также описаны в предварительной заявке США № 60/117341. поданной 27 января 1999 г.. и предварительной заявке США № 60/117346. поданной 27 января 1999 г.; обе они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другие ингибиторы егЬВ2-рецептора включают ТАК-165 (Такеба) и С^-572016 (С1ахо^е11соте).
Кроме того. показано. что различные другие соединения. такие как производные стирола. обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. и некоторые ингибиторы тирозинкиназ были определены как ингибиторы егЬВ2-рецептора. Пять совсем недавних европейских патентных публикаций. а именно ЕР 0566226 А1 (опубликовано 20 октября 1993 г.). ЕР 0602851 А1 (опубликовано 22 июня
1994 г.). ЕР 0635507 А1 (опубликовано 25 января 1995 г.). ЕР 0635498 А1 (опубликовано 25 января
1995 г.) и ЕР 0520722 А1 (опубликовано 30 декабря 1992 г.). относятся к некоторым бициклическим производным. в частности хиназолиновым производным. обладающим противораковыми свойствами. являющимися результатом их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того. международная заявка на патент ^О 92/20642 (опубликованная 26 ноября 1992 г.) относится к некоторым бисмоно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве ингибиторов тирозинкиназ. полезных в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент ^О 96/16960 (опубликованная 6 июня 1996 г.). ^О 96/09294 (опубликованная 6 марта 1996 г.). ^О 97/30034 (опубликованная 21 августа 1997 г.). XVО 98/02434 (опубликованная 22 января 1998 г.). ^О 98/02437 (опубликованная 22 января 1998 г.) и ^О 98/02438 (опубликованная 22 января 1998 г.) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназ. полезных для той же самой цели. Другими заявками на патент. относящимися к противораковым соединениям. являются международная заявка на патент ^О 00/44728 (опубликованная 3 августа 2000 г.). ЕР 1029853А1 (опубликованная 23 августа 2000 г.) и ^О 01/98277 (опубликованная 12 декабря 2001 г.); все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Другие антипролиферативные агенты. которые могут быть использованы с соединениями по настоящему изобретению. включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы РИСЕт. включая соединения. раскрытые и заявленные в следующих заявках
- 8 011237 на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.); и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из приведенных выше заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединение по изобретению также можно применять с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая, без ограничения ими, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к СТЬА4 (цитотоксическому лимфоцитарному антигену 4) и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных выше в разделе Предшествующий уровень техники. Специфичные к СТЬА4 антитела, которые можно применять в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединение по изобретению может быть применено в виде монотерапии или терапия может включать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, выбранное, например, из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, такого как №(5-[№(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6илметил)-№метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как нолвадекс (тамоксифен), или, например, антиандрогенов, таких как казодекс (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид).
Соединения по настоящему изобретению можно использовать сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом или агентом заместительной терапии. Например, соединения по настоящему изобретению можно применять с цитотоксическими агентами, например одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из камптотецина, иринотекана НС1 (камптосар), эдотекарина, 8И-11248, эпирубицина (элленс), доцетаксела (таксотер), паклитаксела, ритуксимаба (ритуксан), бевацизумаба (авастин), иматиниба мезилата (гливак), эрбитукса, гефитиниба (иресса) и их комбинаций. Данное изобретение также включает применение соединений настоящего изобретения вместе с гормональной терапией, например эксеместаном (аромазин), лупроном, анастрозолом (аримидекс), тамоксифена цитратом (нолвадекс), трелстаром и их комбинациями. Кроме того, согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению само по себе или в комбинации с одним или более чем одним продуктом заместительной терапии, например продуктом, выбранным из группы, состоящей из филграстима (нейпоген), ондансетрона (зофран), фрагмина, прокрита, алокси, эменда или их комбинаций. Такое совместное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов лечения.
Соединения по изобретению можно применять с противоопухолевыми агентами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми агентами растительного происхождения, производными камптотецина, ингибиторами тирозинкиназ, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В этом отношении следующее далее представляет собой неограничивающий список примеров дополнительных агентов, которые можно применять с соединениями по изобретению:
алкилирующие агенты включают, без ограничения ими, Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, АМО-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, КА-2170, мафосфамид и митолактол, но этим не ограничиваются; платина-координированные алкилирующие соединения включают цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин;
антиметаболиты включают, без ограничения ими, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-Εϋ) сам по себе или в комбинации с лейковорином, тегафур, ИЕТ, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, 8-1, гемцитабин, флударабин, 5азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозинарабинозид, гидроксимочевину, Т8-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфат, динатрия преметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин, винорелбин; или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, такой как №(5-[№(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2
- 9 011237 теноил)-Ь-глутаминовая кислота;
антибиотики включают, но не ограничены ими, акларубицин, актиномицин Ό, амрубицин, аннамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин или зиностатин;
агенты для гормональной терапии, например эксеместан (аромазин), лупрон, анастрозол (аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат (нолвадекс) и фулвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Сакобех® (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид) и их комбинации;
противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, например, вещества, выбранные из ингибиторов митоза, например винбластин, доцетаксел (таксотер) и паклитаксел;
цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекана НС1 (камптосар), эдотекарина, эпирубицина (элленс), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксантрона, рубитекана, собузоксана, 8Ν-38, тафлупозида и топотекана и их комбинаций;
иммунологические средства включают интерфероны и множество других агентов, повышающих иммунитет. Интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-п1. Другие агенты включают филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, АЕ-10, алдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланомную вакцину (корикса), молграмостин, ОпсоУАХ-СЬ, сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, вирулизин, Ζ-100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, провенж;
модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс;
другие противораковые агенты включают алитретиноин, амплиген, атрасентан, бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, Ι-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротин, ТЬК-286, велкад, тарцева или третиноин;
другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фентретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, силенгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат, ремоваб, ревлимид, скваламин, украин и витаксин;
платина-координированные соединения включают, без ограничения ими, цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин;
производные камптотецина включают, без ограничения ими, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, 8Ν-38, эдотекарин и топотекан;
тирозинкиназные ингибиторы представляют собой иресса или 8И5416;
антитела включают герцептин, эрбитукс, авастин или ритуксимаб;
интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-п1;
модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс.
Другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, Ι-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин или третиноин.
Аномальный клеточный рост при использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Он включает аномальный рост:
(1) опухолевых клеток (опухоли), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы;
(2) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация тирозинкиназы;
(3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторных тирозинкиназ;
(4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназ; и (5) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация серин/треонинкиназ.
В данном изобретении также раскрыт способ ингибирования тирозинкиназ у млекопитающего,
- 10 011237 включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Более конкретно, в данном изобретении дополнительно раскрыт способ необратимого ингибирования тирозинкиназ у млекопитающего.
Раскрытые здесь способы также включают способы необратимого ингибирования тирозинкиназ, включая ЕСЕК (рецептор эпидермального фактора роста), РЭСЕК. (рецептор тромбоцитарного фактора роста), с-кгс, етЬВ1, етЬВ2 и етЬВ4. Данное изобретение также может быть охарактеризовано как включающее способ ингибирования секреции УЕСЕ у млекопитающего. Дополнительный способ включает ингибирование фосфорилирования тирозина в егЬВЗ у млекопитающего. Раскрытые здесь соединения также полезны в качестве ингибиторов рап-егЬВ, т.е. ингибиторов множественных егЬВ киназ при каждом введении.
Специалисты в данной области могут с легкостью определить пациентов, нуждающихся в описанном здесь лечении. В частности, пациенты с более высоким риском развития рестеноза включают субъектов, которые подвергались процедурам ангиопластики, шунтирования или пересадок, либо были реципиентами других сосудистых процедур или травм. Субъекты с более высоким риском развития атеросклероза включают субъектов с ожирением, потребляющих пищу с высоким содержанием жиров, имеющих повышенные уровни холестерина, либо страдающих гипертензией. Раскрытые способы полезны в лечении млекопитающих, включая людей, животных-спутников человека, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных животных, таких как лошади, овцы, свиньи, козы, крупный рогатый скот и т.д.
Термин рак или злокачественное новообразование включает, без ограничения ими, следующие виды злокачественных новообразований: рак молочной железы; яичников; шейки; простаты; яичка; пищевода; глиобластому; нейробластому; рак желудка; кожи, кератоакантому; рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого; немелкоклеточный рак легкого; рак кости; толстой кишки, аденокарциному, аденому; рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному; семиному; меланому; саркому; карциному мочевого пузыря; карциному печени и желчевыводящих путей; карциному почки; миелоидные расстройства; лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, волосковые клетки; рак ротовой полости и глотки (рта), рак губ, языка, глотки; рак тонкой кишки; рак ободочной и прямой кишок, толстой кишки, прямой кишки; рак головного мозга и центральной нервной системы; и лейкемию.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕСЕ). Пациенты, нуждающиеся в ингибировании секреции УЕСЕ, включают пациентов, имеющих злокачественное новообразование, диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит, псориаз, рестеноз, атеросклероз, остеопороз, эндометриоз, субъетов, перенесших имплантацию эмбриона, или субъектов, страдающих другими заболеваниями, при которых играют роль ангиогенез и неоваскуляризация.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в способах ингибирования фосфорилирования тирозина в егЬВ1, егЬВ2 и егЬВ4. Пациентами, нуждающимися в ингибировании фосфорилирования тирозина в егЬВ1, егЬВ2 и егЬВ4, являются пациенты, страдающие вышеупомянутыми заболеваниями в отношении ингибирования ЕСЕК и ингибирования секреции УЕСЕ, или имеющие риск данных заболеваний.
Соединения по изобретению могут быть введены людям и животным перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутриполостным образом, внутривагинально, внутрибрюшинно, внутрь мочевого пузыря, местно (порошки, мази или капли), либо в виде буккального или назального спрея. Соединение может быть введено само по себе или как часть фармацевтически приемлемой композиции, которая включает фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения с образованием стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытие, например лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ. Соединения по изобретению можно легко применять в водных препаратах. Например, 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-ил]амид имеет растворимость в воде примерно 10 мкг/мл при рН 6,3, и его растворимость возрастает при более низких значениях рН.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение действия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобного. Также может быть желательным включе
- 11 011237 ние изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированной абсорбции инъекционной фармацевтической формы можно добиться путем использования агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным традиционным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, или (а) наполнителями или носителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота;
(б) связывающими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь;
(в) увлажняющими агентами, такими как, например, глицерин;
(г) разрыхляющими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия;
(д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин;
(е) усилителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения;
(ж) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат;
(з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и (и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси.
В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты.
Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве заполнителей мягких и твердых желатиновых капсул, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т. п.
Такие твердые лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать замутняющие агенты, а также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активное соединение в определенной части желудочнокишечного тракта замедленным образом. Примерами композиций для заполнения, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активное соединение также может находиться в микроинкапсулированной форме, если целесообразно, с одним или более чем одним вышеуказанным эксципиентом.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ, и т.п.
Помимо инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Суспензии в дополнение к активному соединению могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые сложные эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ, и т.п.
Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.
Лекарственные формы для местного введения включают мази, порошки, спреи и ингалируемые формы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, как это может требоваться. Подразумевается, что офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем данного изобретения.
Данное изобретение также включает фармацевтически или терапевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарственные формы соединений по данному изобретению. Термины фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства при использовании в дан
- 12 011237 ном описании относятся к тем карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, в рамках компетентного медицинского суждения, пригодными для использования в контакте с тканями пациента без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны при предполагаемом использовании, а также, где это возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению. Термин соли относится к относительно нетоксичным солям присоединения органических и неорганических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι в ходе заключительного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т. п. Они могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, без ограничения ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. (см., например, статью 8.М. Вегде, с1 а1., Рйагтасеибса1 8аЙ5, 1. Рйагт. 8сЕ, 1977; 66:1-19, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки).
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров соединений по данному изобретению включают С1-С6алкиловые сложные эфиры, где алкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры включают также С5-С7циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но без ограничения ими, бензиловые сложные эфиры. Предпочтительными являются С1-С4алкиловые сложные эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами.
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединения по данному изобретению включают амиды, производные от аммиака, первичных С1-С6алкиламинов и вторичных диС1С6алкиламинов, где алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов такой амин может также находиться в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, производные от аммиака, первичных С1С3алкиламинов и вторичных диС1-С2алкиламинов. Амиды соединения по изобретению могут быть получены традиционными способами.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро трансформируются ίη νίνο, например, в результате гидролиза в крови, с образованием родительского соединения вышеуказанных формул. Подробное обсуждение приведено в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а. Рго-бгидк а§ Nονе1 Ое1Е'егу 8у§1ет8, νοί. 14 οί 111е А.С.8. 8утро§шт 8епе5, и в Вюге^'егбЫе Сатега ίη Эгид Оеадп, еб. Еб\сагб В. Восйе, Атепсап Рйагтасеийса1 ΑδδοαιιΙίοη апб Регдатоп Ргекк, 1987, оба их которых включены в описание посредством ссылки.
Соединение по изобретению может быть введено пациенту в фармацевтически или терапевтически эффективных дозах в интервале от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой тела примерно 70 кг достаточной является дозировка в интервале от примерно 0,01 до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Конкретные применяемые дозировки могут, однако, варьироваться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента, тяжесть подлежащего лечению состояния и фармакологическую активность используемого соединения. Методология определения оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо известна специалистам в данной области. Одна схема введения людям включает введение соединения по данному изобретению, такого как 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид, в интервале дозирования от примерно 500 до примерно 1000 мг в сутки в единой или разделенных дозах. Фармацевтически полезные композиции для применения в этой схеме могут содержать отдельные лекарственные формы, содержащие 100, 200, 250, 500 или 1000 мг активного соединения и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата традиционными способами с получением традиционных лекарственных форм для доставки млекопитающим различными путями, включая пероральный, парентеральный (т.е. подкожный, внутривенный и внутримышечный), чрескожный, например кожный пластырь с замедленным высвобождением или крем, а также посредством устройств для замедленного высвобождения, таких как осмотические насосы, суппозитории и буккальные накладки. Следующие неограничивающие примеры дополнительно показывают, как можно легко приготовить в виде препаратов соединения по данному изобретению.
- 13 011237
Препарат в виде таблетки 100 мг.
На таблетку (г) На 10000 таблеток (г)
0,10 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор- 4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амид 1000
0,080 Лактоза 800
0,010 Кукурузный крахмал (для смеси) 100
0,008 Кукурузный крахмал (для клейстера) 80
0,148 1480
0,002 Стеарат магния (1%) 20
0,150 1500
Активный агент по данному изобретению, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) смешивают до однородного состояния. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 600 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием клейстера. Этот клейстер используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито № 8 и сушат при 80°С. Сухие гранулы затем пропускают через сито № 16. В смесь вводят смазывающее вещество, 1% стеарата магния, и ее прессуют в таблетки в обычном таблеточном прессе. Эти таблетки пригодны для лечения злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, простаты, легкого, яичников, толстой кишки, поджелудочной железы, меланома, рак пищевода, рак мозга, саркома Капоши и лимфомы.
Приготовление пероральной суспензии.
Ингредиент Кол-во
4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4- 500 мг фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид Раствор сорбита (70% Ν.Ρ. (Национальный формуляр, США)) 40 мл
Бензоат натрия 150 мг
Сахарин 10 мг
Вишневый корригент 50 мг
Дистиллированная вода, сколько требуется до 100 мл
Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и суспендируют в нем пиридопиримидин. Добавляют и растворяют сахарин, бензоат натрия и корригент. Объем доводят до 100 мл дистиллированной водой. Каждый миллилитр сиропа содержит 5 мг соединения по изобретению.
Приготовление парентерального раствора.
В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекций при перемешивании суспендируют 20,0 г 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амида. После завершения суспендирования, с помощью соляной кислоты доводят рН до 5,5, а объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Препарат стерилизуют, заполняют в ампулы на 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл (что представляет собой 40 мг соединения по изобретению), и запаивают их в атмосфере азота.
Суппозитории.
Смесь 400 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 600 мг теобромового масла перемешивают при 60°С до однородного состояния. Смесь охлаждают и оставляют затвердевать в конической форме с получением суппозиториев массой 1 г.
Препарат с замедленным высвобождением.
500 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида превращают в гидрохлоридную соль и помещают в осмотический насос Ого§ для контролируемого высвобождения в лечении атеросклероза.
Препарат в виде кожного пластыря.
100 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида смешивают со 100 мг пропиленгликоля монолаурата в полидиметилсилоксановом адгезиве. Смесь наслаивают на гибкую пленку, образованную адгезивным препаратом полибутена, полиизобутилена и пропиленгликоля монолаурата. Слои размещают между 2 слоями полиуретановой пленки. К адгезивной поверхности прикрепляют открепляемую накладку, которую удаляют перед наложением на поверхность кожи. Пропиленгликоля монолаурат служит в качестве агента, усиливающего проницаемость.
- 14 011237
Соединение по настоящему изобретению может существовать в несольватированной, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем случае для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Предполагается, что рассматриваемое соединение получено либо синтетическим путем, либо биологическим путем, например посредством метаболизма.
Фармацевтически или терапевтически эффективное количество соединения следует понимать как количество, достаточное для ингибирования активности белков и механизмов фосфорилирования, описанных в данном описании, у млекопитающего в степени, которая лимитирует, ингибирует или предупреждает прогресс и развитие пролиферативного заболевания или другого рассматриваемого расстройства, опосредованного тирозинкиназами. Фармацевтически или терапевтически эффективное количество в контексте лечения, ингибирования, предупреждения или регулирования развития клеточнопролиферативного расстройства также можно понимать как количество, достаточное, чтобы вызвать гибель клеток, ингибировать рост клеток, вызывающих данное расстройство, устранить дискомфорт, вызванный расстройством, или продлить жизнь пациента, страдающего этим расстройством.
Соединения по данному изобретению могут быть получены с использованием способов и веществ, известных из уровня техники. Соединения по данному изобретению, где X представляет собой кислород, могут быть получены, как показано на следующей ниже схеме 1, где анилиновая группа по положению 4 представляет собой 4-фтор-3-хлоранилиновую группу.
Схема 1
4-Хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин (7) может быть получен способами, аналогичными описанным в I. Меб. С'Ьет. 1996, 39, 918-928. В общем случае, 2-амино-4-фторбензойная кислота (1) может быть подвергнута взаимодействию с формамидином (2) и уксусной кислотой (3) в присутствии 2-метоксиэтанола с получением 7-фтор-3Н-хиназолин-4-она (4). 7-Фтор-3Н-хиназолин-4-он (4) затем может быть подвергнут нитрованию до 7-фтор-6-нитро-3Н-хиназолин-4-она (5), который может быть обработан тионилхло
- 15 011237 ридом с получением 4-хлор-6-нитро-7-фтор-3Н-хиназолина (6). 4-Хлор-хиназолиновое соединение (6) можно объединить с замещенным желательным образом анилином, представленным выше 4-фтор-3хлоранилином, в присутствии третичного амина и изопропанола с получением 4-анилино-6-нитро-7фторхиназолина (7).
4-Анилино-6-нитро-7-фторхиназолин (7) можно подвергнуть взаимодействию со спиртом формулы К3ОН, где К3 является таким, как определено выше, с получением 7-алкоксилированного соединения (8). Восстановление 6-нитросоединения (8) дает 6-амино-аналог (9).
Соединение (9) с аминогруппой по положению 6 можно подвергнуть взаимодействию с галогеноалкеноилхлоридом (12), таким как 4-бромбут-2-еноилхлорид, 5-бромпент-2-еноилхлорид, 4-хлорбут-2еноилхлорид или 5-хлорпент-2-еноилхлорид, с получением [4-анилино]-7-алкоксилированныйхиназолин-6-ил-амида алкеновой кислоты (13). Галогеноалкеноилхлоридные агенты, пригодные для этой схемы, могут быть получены способами, известными из уровня техники, такими как обработка походящей галогеноалкеновой кислоты, представленной эфиром бромалкеновой кислоты (10), первичным спиртом, с получением соответствующей галогеноалкеновой кислоты (11), которая в свою очередь может быть обработана оксалилхлоридом с получением желаемого галогеноалкеноилхлорида (12).
И, наконец, хиназолин-6-алканово-кислотное соединение (13) может быть подвергнуто взаимодействию с циклическим амином, таким как пиперидин, пиперазин и т.д., с получением желаемого конечного соединения (14).
Следует понимать, что соединения, имеющие алкоксигруппы по положению 7, могут быть получены, как выше, с использованием спирта формулы К3ОН, где К3 представляет собой алкильную группу, как она определена выше, известного из уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, фторметанол, хлорметанол, дифторметанол, дихлорметанол, трифторметанол, трихлорметанол, 1-фторэтанол, 2-фторэтанол, 2-хлорэтанол, 2-иодэтанол, 2-бромэтанол, 1,1дифторэтанол, 2,2-дифторэтанол, 2,2-дихлорэтанол, 1,2,2-трифторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,2,2тетрафторэтанол, пентафторэтанол, 3-фтор-1-пропанол, 2,3-дифтор-1-пропанол, 3,3-дифтор-1-пропанол,
2.3.3- трифтор-1-пропанол, 3,3,3-трифтор-1-пропанол, 1,1,3-трифтор-1-пропанол, 1,2,2,3-тетрафтор-1пропанол, 2,3,3,3-тетрафторпропанол, 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол, 1,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол,
1.1.2.3.3.3- гексафтор-1-пропанол, гептафтор-1-пропанол, 2-фтор-2-пропанол, 1,1-дифтор-2-пропанол, 1,3дифтор-2-пропанол, 1-фтор-2-пропанол, 1,1,1-трифтор-2-пропанол, 1,1,3,3-тетрафтор-2-пропанол,
1.1.3.3.3- пентафтор-2-пропанол, 1,1,2,3,3-гексафтор-2-пропанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол,
1.1.1.2.3.3.3- гептафтор-2-пропанол и т.д.
В объем данного изобретения входят, как уже упоминалось выше, полезные промежуточные соединения формулы
где Υ, галогено, т и К3 являются такими, как указано выше.
Эти соединения, в частности, включают соединения указанной выше формулы, где К3 представляет собой группу этан, пропан, изопропан, фторметан, хлорметан, дифторметан, дихлорметан, трифторметан, трихлорметан, 1-фторэтан, 2-фторэтан, 2-хлорэтан, 2-иодэтан, 2-бромэтан, 1,1-дифторэтан, 2,2дифторэтан, 2,2-дихлорэтан, 1,2,2-трифторэтан, 2,2,2-трифторэтан, 1,1,2,2-тетрафторэтан, пентафторэтан, 3-фтор-1-пропан, 2,3-дифтор-1-пропан, 3,3-дифтор-1-пропан, 2,3,3-трифтор-1-пропан, 3,3,3-трифтор-1пропан, 1,1,3-трифтор-1-пропан, 1,2,2,3-тетрафтор-1-пропан, 2,3,3,3-тетрафторпропан, 2,2,3,3,3пентафтор-1-пропан, 1,2,3,3,3-пентафтор-1-пропан, 1,1,2,3,3,3-гексафтор-1-пропан, гептафтор-1-пропан,
2-фтор-2-пропан, 1,1-дифтор-2-пропан, 1,3-дифтор-2-пропан, 1-фтор-2-пропан, 1,1,1-трифтор-2-пропан,
1,1,3,3-тетрафтор-2-пропан, 1,1,3,3,3-пентафтор-2-пропан, 1,1,2,3,3-гексафтор-2-пропан, 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-2-пропан.
Соединения по данному изобретению, где X представляет собой серу, могут быть получены, как показано на схеме 1, путем замены спирта К3ОН, взаимодействующего с (3-хлор-4-фторфенил)-(7галогено-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-4-ил)амином (соединение 7), на соответствующий алкилтиол формулы К38Н, где К3 является таким, как определено здесь выше. Полезные алкилтиоловые соединения формулы К38Н включают, без ограничения ими, метантиол, этантиол, 1-пропантиол, 2-пропантиол, фторметантиол, 2-фторэтантиол, 2,2-дифторэтантиол, 2,2,2-трифторэтантиол и т.д.
Аналогично, соединения по данному изобретению, где X представляет собой -ЫН-, могут быть получены, как показано на схеме 1, путем замены спирта К3ОН, взаимодействующего с (3-хлор-4фторфенил)-(7-галогено-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-4-ил)амином (соединение 7), на соответствующий
- 16 011237 алкиламин формулы Β3ΝΗ, где В3 является таким, как определено здесь выше. Пригодные алкиламины включают, без ограничения ими, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, 1-фторметиламин, 1,1-дифторметиламин, 1,1,1-трифторметиламин, 2-фторэтиламин, 2,2-дифторэтиламин, 2,2,2трифторэтиламин, 3-фторпропиламин, 3,3-дифторпропиламин, 3,3,3-трифторпропиламин, 2,3,3тетрафторпропиламин, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин, 1,1,2,2,3,3,3-гептафторпропиламин и т.д.
Пиперидиновые соединения, пригодные для получения соединений по данному изобретению, включают, без ограничения ими, пиперидин, 2-фторпиперидин, 3-фторпиперидин, 4-фторпиперидин, 4бромпиперидин, 4-хлорпиперидин, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, 4этилпиперидин, 4-пропилпиперидин, 2,3-диметилпиперидин, 3,3-диметилпиперидин, 2,4диметилпиперидин, 2,5-диметилпиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 3,5-диметилпиперидин, 2-метил-5этилпиперидин, 3,3-дифторпиперидин, 4,4-дифторпиперидин и т.д.
Пример 1.
4-Пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтокси)хиназолин-6-ил]амид
7-Фтор-6-нитро-4-хлорхиназолин (14,73 г, 65 ммоль) объединяли с 3-хлор-4-фторанилином (9,49 г, 65 ммоль) и триэтиламином (10 мл, 72 ммоль) в 150 мл изопропанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч с получением суспензии желтого цвета. Твердую фазу собирали фильтрацией, промывали изопропанолом и затем водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи с получением 19,83 г (91%) продукта в виде твердого оранжевого вещества.
М8 (АРС1, т/ζ, М+1) (масс-спектрометрия, химическая ионизация при атмосферном давлении): 337,0.
К раствору 2-фторэтанола (5,19 г, 80 ммоль) в 200 мл ΤΗΤ (тетрагидрофуран) порциями добавляли ΝαΗ (60% в минеральном масле, 3,55 г, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 7-фтор-6-нитро-4-(3-хлор-4фторанилин)хиназолин (18,11 г, 54 ммоль) в виде твердого вещества, промывая ΤΗΤ. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. В вакууме удаляли ΤΗΡ. Полученный остаток быстро обрабатывали ультразвуком в воде, затем твердую фазу собирали фильтрацией. Твердое вещество растирали с МеОН, отфильтровывали и сушили при 40°С в вакуумной печи в течение ночи с получением 12,63 г продукта. Дополнительное количество продукта получали путем концентрирования досуха МеОН фильтрата и хроматографии с элюированием смесью 50% Е1ОАе/гексан. Выделенное вещество растирали с МеОН (2Х), отфильтровывали и сушили, получая 3,90 г
Общий выход: 16,53 г, 81%.
М8 (АРС1, т/ζ, М+1): 381,0.
7-(2-Фторэтокси)-6-нитро-4-(3-хлор-4-фторанилин)хиназолин (0,845 г, 2,2 ммоль) в 50 мл ΤΗΕ гидрировали с никелем Ренея (0,5 г) в качестве катализатора в течение 15 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 0,77 г продукта (99%).
М8 (АРС1, т/ζ, М+1): 351,2.
Метил-4-бромкротонат (85%, 20 мл, 144 ммоль) гидролизовали с помощью Ва(ОН)2 в смеси Е1ОН/Н2О, как описано в 1. Меб. Сйет. 2001, 44(17), 2729-2734.
М8 (АРС1, т/ζ, М-1): 163,0.
К раствору 4-бромкротоновой кислоты (4,17 г, 25 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли оксалилхлорид (33 мл, 38 ммоль) и несколько капель ОМЕ (диметилформамида). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель и избыток реагента удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в 10 мл 1НЕ и добавляли к охлажденной до 0°С смеси 6-амино-7-(2фторэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилин)хиназолина (5,28 г, 15 ммоль) и триэтиламина (5,2 мл, 37 ммоль).
- 17 011237
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и в вакууме удаляли ТНБ. Продукт экстрагировали в СН2С12 (400 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-4% МеОН/СН2С12. Отделяли выделенную золотистую пену.
Выход: 4,58 г, 61%.
М8 (АРС1, т/ζ, М-1): 497,1.
К раствору вышеуказанного соединения (3,35 г, 6,7 ммоль) и ТЕА (триэтаноламин) (2,80 мл, 20 ммоль) в 10 мл ОМА (Ν,Ν-диметилацетамид) при 0°С добавляли пиперидин (0,75 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду до тех пор, пока явно не образовывался осадок. Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 40 мин и жидкость декантировали. Остаток растворяли в СН2С12, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 4-10% МеОН/СН2С12. Выделенный остаток растирали с ацетонитрилом (2Х) и собирали посредством фильтрации. Обнаруженные примеси: продукт присоединения пиперидина по Михаэлю (М1сйае1) (2,2% при первом растирании ацетонитрила). Из ацетонитрильных фильтратов можно получить дополнительное вещество.
Выход: 0,95 г, 27%.
М8 (АРС1, т/ζ, М+1): 502,3.
Пример 2.
4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил] амид (путь синтеза № 1).
Указанное в заголовке соединение и другие 7-метокси-аналоги по данному изобретению могут быть получены, как описано в примере 1, путем замены 2-фторэтанола, используемого в примере 1, стехиометрическим количеством метанола.
Пример 3.
4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амид (путь синтеза № 2).
Альтернативный путь синтеза для соединений по данному изобретению включает получение цепи заместителя по положению 6 в виде Не!-алкеноилхлорида, как показано на схеме 2 ниже.
- 18 011237
Схема 2
Пример 4.
4-Пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амид (путь синтеза № 3).
- 19 011237
Схема 3
3-Хлор-4-фторфениламин 15 (50,31, 345,6 ммоль) и 3,4-диметоксибензальдегид 16 (57,43 г, 345,6 ммоль) смешивали в 500 мл ΙΡΑ (изопропиловый спирт) и охлаждали в ледяной воде. Добавляли ледяную уксусную кислоту (20,76 г, 345,6 моль) и затем одной порцией цианоборгидрид натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 24 ч. После завершения реакции при КТ по каплям добавляли 250 мл 10%-ного ΝίίΟΙ I. Смесь перемешивали в течение 1/2 ч. Суспензию затем отфильтровывали и промывали ΙΡΑ, а затем сушили в вакууме. Масса 88,75 г (17,87%).
Соединения 6 (3 г, 13,18 ммоль) и 17 (3,9 г, 13,18 ммоль) объединяли в СНзСN (25 мл) и нагревали в течение 1 ч. Масс-спектроскопия не выявила присутствия исходного вещества. Добавляли насыщенный К2СО3 и реакционную смесь экстрагировали 3Х Е!ОАс. Органические слои объединяли, промывали рассолом и концентрировали в вакууме с получением 6,48 г соединения 7 (78,4%).
Соединение 7 (72,76 г, 149,4 ммоль) добавляли к холодному раствору М1ОМе в 1,5 л сухого МеОН под Ν2. Охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой до тех пор, пока продукт не выпадал в осадок. Твердую фазу отфильтровывали и промывали водой и гексанами. Продукт суспендировали в кипящем с обратным холодильником Е!ОАс и отфильтровывали горячим с получением 68,75 г твердого желтого вещества 8 (73%).
- 20 011237
Соединение 8 (63,62 г, 127,5 моль) гидрировали, используя никель Ренея в качестве катализатора, с получением 43,82 г соединения 9 (100%). К суспензии соединения 13 (10,5 г, 51,2 ммоль) в 200 мл дихлорметана, содержащей 8 капель ΌΜΡ, медленно добавляли оксалилхлорид (6,5 г, 51,18 ммоль). После того как реакционная смесь становилась гомогенной, растворитель удаляли, а оставшееся твердое вещество светло-желтого цвета суспендировали в 200 мл ЭМАС (Ν,Ν-диметилацетамид) и постепенно добавляли соединение 9 (20 г, 42,65 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и медленно выливали в 1 н. ΝαΟΗ. Смесь экстрагировали 3Х Е1ОЛе. Объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 28,4 г (100%) соединения 10.
Соединение 10 (13,07 г, 21,08 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (ТГА) (74 г, 649 ммоль) и нагревали до 30°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и постепенно выливали в охлажденный 1 н. раствор ΝαΟΗ в рассоле. Образовывался осадок, его отфильтровывали и 3Х промывали водой, а затем сушили. В результате перекристаллизации из толуола получали чистый 4пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид (9,90 г, 89%).
Из вышеприведенных примеров очевидно, что данное изобретение включает полезные промежуточные соединения формулы
где Υ представляет собой ΝΗ2, ΝΟ2 или группировку К4-(СН2)т-СН=СН-С(О)-ХН2-;
т является целым числом от 1 до 3;
К3 выбран из:
а) прямого или разветвленного С1-С3алкила, возможно замещенного галогеном; или
б) групп -(СН2)п-морфолино, -(СН2)п-пиперидин, -(СН2)п-пиперазин, -(СН2)п-пиперазин-№(С1С3алкил), -(СН2)п-пирролидин или -(СН2)п-имидазол;
п является целым числом от 1 до 4;
К4 представляет собой -(СН2)т-Не1;
Не! представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-Ы/С^С^лкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2Н-пиридина или 3,6-дигидро-2Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С3 алкила, галогена, ОН, ХН2, групп ХН^-Сщлкил) или ^С^Сщлкил)^ т является целым числом от 1 до 3; и
X представляет собой О, 8 или МН.
Пример 5.
4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6- ил]амид (путь синтеза № 4)
- 21 011237
Схема 4
16,75 г (94,49%)
100% НРЬС А%
ЦМАс
3-Хлор-4-фторфенил-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)амин (1) (17,26 г, 0,0495 ммоль) суспендировали в 350 мл уксусного ангидрида в атмосфере азота, нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 24 ч, затем постепенно охлаждали до КТ. Образовывалась бледноокрашенная суспензия. Охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и колбу и осадок на фильтре промывали 2x50 мл ΙΡΑ. Продукт, №(3-хлор-4-фторфенил)-№(7-метокси-6-нитрохиназолин-4ил)ацетамид (2), сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 24 ч.
Масса: 17,97 г (92,4%).
НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография): 99,45%, г! (время удерживания)=13,705 мин.
Νί Ренея (5,0 г) суспендировали в МеОН, затем в ТНЕ для удаления воды. №(3-хлор-4-фторфенил)№(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)ацетамид (2) (19,2 г, 49 ммоль) суспендировали в ТНЕ (500 мл) и загружали в реактор. Реакционную смесь нагревали до 60°С и создавали давление водорода 60 фунтов на кв.дюйм (413,7 кПа). Через почти 17 ч загружали дополнительно 10,0 г катализатора, и реакция завершалась в течение 38 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ТНЕ. Твердые вещества концентрировали в вакуумном испарителе и растворитель заменяли на гексаны. При добавлении гексанов в осадок выпадало бледно-желтое твердое вещество. Растворитель удаляли под вакуумом для отгонки оставшегося ТНЕ. Фильтровали и промывали большими количествами гексанов. Продукт, №(6-амино-7метоксихиназолин-4-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)ацетамид (3), сушили в вакуумной печи при 70°С в течение 24 ч.
Масса составляет 16,75 г (94,49%).
НРЬС: !т (100%).
К раствору ΌΜΡ (60 мг), 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты в 40 мл ЭСМ (дихлорметан) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Растворитель упаривали под вакуумом и полученное твердое вещество суспендировали в 150 мл ОМАС. К реакционной смеси добавляли №(6-амино-7-метоксихиназолин-4-ил)-№(3-хлор-4фторфенил)ацетамид (3) в виде твердого вещества. Реакция завершалась через 45 мин. Затем смесь по каплям добавляли к 300 мл 2 н. №1ОН и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органиче
- 22 011237 ский слой концентрировали до 100 мл и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Добавляли 300 мл этилового эфира и 100 мл 2 н. ЫаОН и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией. Конечный продукт перекристаллизовывали из этиленхлорида с получением 5,5 г чистого продукта.
Как отмечалось выше, перед использованием катализатор, никеля Ренея, может быть обработан спиртом, таким как метанол или этанол, а затем промыт ТНР. Дополнительные катализаторы для использования в данной реакции включают платину на углероде или палладий на углероде, предпочтительно в присутствии 1-4 эквивалентов уксусной кислоты.
Следует понимать, что удаление ацетильной группы у соединения (5) с получением соединения (6), выше, может быть осуществлено способами, известными из уровня техники, включая как щелочные, так и кислые условия. Удаление в кислых условиях может быть осуществлено с использованием, среди прочих, кислот, известных из уровня техники, уксусной кислоты или метансульфоновой кислоты.
Как уже упоминалось выше, в объем данного изобретения входят полезные промежуточные соединения формулы
где Υ, т, К3 являются такими, как определено выше.
Примеры таких соединений включают Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-Ы-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4ил)ацетамид, Ы-(6-амино-7-метоксихиназолин-4-ил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамид и Ы-{4-[ацетил-(3хлор-4-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил}-3-пиперидин-1-илакриламид.
Пример 6.
4-Пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-6-ил]амид
0,6 г 60%-ного ЫаН добавляли порциями к раствору 1,23 г 2,2-дифторэтанола в 20 мл ТНР и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 2,02 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)амина в виде твердого вещества и смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и под вакуумом удаляли ТНР. Смесь обрабатывали ультразвуком, полученные твердые вещества собирали фильтрацией и сушили под вакуумом в течение ночи с получением 2,93 г неочищенного (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(2,2-дифторэтокси)-6нитрохиназолин-4-ил] амина.
Неочищенный (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(2,2-дифторэтокси)-6-нитрохиназолин-4-ил]амин растворяли в ТНР и восстанавливали с помощью никеля Ренея в качестве катализатора с получением Ы4-(3-хлор4-фторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-4,6-диамина.
0,45 г бромбут-2-еновой кислоты растворяли в 10 мл СН2С12 вместе с 2 каплями ΏΜΡ. При комнатной температуре добавляли 0,47 мл оксалилхлорида и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением 4-бромбут-2-еноилхлорида.
0,5 г Ы4-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-4,6-диамина растворяли в 10 мл ТНР и 1,2 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΏΙΕΆ) и добавляли 0,48 г 4-бромбут-2-еноилхлорида, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 0,27 мл пиперидина и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительно 0,7 мл пиперидина, и смесь нагревали до 70°С. Через 3 ч реакционную смесь выливали в воду, твердую фазу экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над Να8Ο4 и подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 0,2 г 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4фторфениламино)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-6-ил]амида.
Μ8 (масс-спектрометрия) (М+Н)+ 520.
Пример 7.
4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил] амид
- 23 011237
Стадия 1. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты метиловый эфир.
Метил-4-бромкротонат (2 г, 11,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли пиперидин (1,11 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество использовали как таковое.
М8 т/ζ 184 (М+1).
Стадия 2. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновая кислота - НС1.
4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты метиловый эфир (2,05 г, 11,2 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (10 мл) объединяли в диоксанах (30 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из ΙΡΑ с получением нужного продукта (390 мг, 17%).
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-0б) δ 6,80 (άΐ, 1Н, 1=15,6, 7,1 Гц), 6,14 (ά, 1Н, 1=15,6 Гц), 3,85 (ά, 1Н, 1=7,1 Гц), 2,89 (т, 4Н), 1,54 (т, 6Н).
М8 т/ζ 170 (М+1).
Стадия 3. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еноилхлорид.
НС1-соль 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты (250 мг, 1,48 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Добавляли диметилформамид (3 капли). Медленно добавляли оксалилхлорид (155 мкл, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток использовали как таковой.
Стадия 4. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-6-ил]амид.
^4*-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4,6-диамин (510 мг,
1,18 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (620 мкл, 3,55 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-пиперидин-1-илбут-2-еноилхлорид (278 мг, 1,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили этилацетатом, сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали, используя хроматографию на диоксиде кремния, элюируя 15-20%-ным МеОН в СН2С12, с получением нужного продукта (20 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-дб) δ 8,82 (§, 1Н), 8,50 (§, 1Н), 8,11 (άά, 1Н, 1=6,9, 2,6 Гц), 7,77 (т, 1Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,25 (§, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,55 (т, 4Н), 3,08 (т, 2Н), 2,40 (т, 10Н), 1,96 (т, 2Н), 1,29 (т, 6Н).
М8 т/ζ 584 (М+1).
Пример 8.
4-(3-Фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид
мг 3-фторпиперидина гидрохлорида, 300 мг 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 0,37 мл ΌΙΕΑ растворяли в 5 мл ТНГ и перемешивали при 70°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили над №28О4. Полученные твердые вещества подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 275 мг 4-(3-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида.
(М+Н)+ 488.
Пример 9.
4-(4-Фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид
- 24 011237
131 мг 4-фторпиперидина гидробромида добавляли к 300 мг 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 0,37 мл Э1ЕА растворяли в 5 мл ТНБ, перемешивали при 70°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили над \а28О4. Полученное твердое вещество подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 189,4 мг 4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида.
(М+Н)+ 488.
Пример 10.
4-Азепан-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид
(3-Хлор-4-фторфенил)-(7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)амин суспендировали в 100 мл метанола, добавляли 2 мл 50%-ного \аОН в воде и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь затем выливали в воду и интенсивно перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали водой, сушили под вакуумом при 60°С в течение ночи с получением 7,2 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7-метокси-6нитрохиназолин-4-ил)амина.
7,1 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)амина восстанавливали в ТНБ с помощью никеля Ренея в качестве катализатора, затем фильтровали и выпаривали с получением 6,4 г Ν4-(3хлор-4-фторфенил)-7-метоксихиназолин-4,6-диамина (выход 99%). Этот продукт подвергали взаимодействию с 4-хлорбут-2-еноилхлоридом, как описано на схеме 1, с получением 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида.
300 г 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 78 мг азепана растворяли в 5 мл ТНБ и продували азотом. Добавляли 0,25 мл Э1ЕА и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 суток. Смесь затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали водой и рассолом и сушили над \а28О4. Полученное твердое вещество подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе. Продукт растворяли в СН2С12 и обрабатывали избытком НС1 и эфира, затем выпаривали до сухости с получением 115 мг 4-азепан-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида (выход 33%).
(М+Н)+ 484.
Пример 11. Анализ егЬВ-киназы на основе ЕЫ8А (твердофазного иммуноферментного анализа).
ЕгЬВ1, егЬВ2 и егЬВ4 цитоплазменные слитые белки получали путем клонирования последовательности егЬВ1 (от Ме!-668 до А1а1211), егЬВ2 (от 11е-675 до Уа1-1256) и последовательности егЬВ4 (от О1у259 до О1у-690) в бакуловирусном векторе рРа§1Вас с помощью полимеразной цепной реакции (Ро1утегазе СЕат КеасИоп, РСК). Белки экспрессировали в инфицированных бакуловирусом клетках насекомых 8ί9 в виде слитых с глутатион-8-трансферазой (О8Т) белков. Белки очищали аффинной хроматографией с помощью глутатионсефарозных гранул.
Ингибирование егЬВ-тирозинкиназной активности оценивали, используя анализ рецепторных тирозинкиназ на основе ЕЫ8А. Киназные реакционные смеси (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 125 мМ \аС1, 10 мМ МдС12, 100 мкМ ортованадата натрия, 2 мМ дитиотреитола, 20 мкМ АТР (аденозинтрифосфат), тестируемое соединение или контроль-носитель и 1-5 нМ О8Т-егЬВ на реакционный объем 50 мкл) вносили в 96-луночные планшеты, покрытые 0,25 мг/мл ро1у-О1и-Туг (81§та). Реакционные смеси инкубировали в течение 6 мин при комнатной температуре при встряхивании. Киназные реакции останавливали путем удаления реакционной смеси, затем лунки промывали промывочным буфером, содержащим 3% бычьего сывороточного альбумина (В8А) и 0,1% Твин 20 в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8).
Фосфорилированные тирозиновые остатки детектировали путем добавления 0,2 мкг/мл антифосфотирозинового антитела (Опсодепе АЬ-4; 50 мкл/лунку), конъюгированного с пероксидазой хрена (НКР) на 25 мин при встряхивании при комнатной температуре. Антитело удаляли, и планшеты промывали (3% В8А и 0,1% Твин 20 в РВ8). Добавляли НКР субстрат 3,3',5,5'-тетраметилбензиден (8игеВ1иеТМВ, К1гкедаагб & Реггу ЬаЬз) (50 мкл на лунку) и инкубировали в течение 10-20 мин при встряхивании при ком- 25 011237 натной температуре. ТМВ реакцию останавливали добавлением 50 мкл останавливающего раствора (0,09 н. Н28О4). Сигнал оценивали количественно путем измерения поглощения при 450 нм. Значения 1С50 (50%-ная ингибирующая концентрация) для тестируемых соединений определяли, используя М1сгокоП Ехсе1.
Соединение ЕгЬВ1 1С50 (нМ) ЕгЬВ2 Юбо (нМ) ЕгЬВ4 Юяо (пМ)
Пример № 1 6,44 77,5
Пример № 2 6,9 16,7 83,67
Пример № 6 9,87 244,39 154
Пример № 7 11,35 84,05 61,5
Пример № 8 45,34 212,11 233,8
Пример № 9 18,08 247,12 147
Пример № 10 12,13 85,98 41,33
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К3 представляет собой прямой или разветвленный СгС3алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;
    К5 и Кб независимо выбраны из Н, С1-С3алкила, Е, Вг, I или С1;
    X представляет собой О, 8 или ИН и каждая из пунктирных линий, обозначенных как а и Ь, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь а или Ь присутствует в одном соединении; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой О и К3 представляет собой прямой или разветвленный С1-С3алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов.
  3. 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
  4. 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой золин-6-ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-пропоксихиназолин-6ил]амида;
    4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой лин-6-ил]амида;
    4-(3-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой лин-6-ил]амида;
    4-(2-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой лин-6-ил]амида;
    4-морфолин-4-илбут-2-еновой ил]амида;
    4-азепан-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхинакислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6кислоты кислоты кислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6- 26 011237 ил]амида;
    4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторметоксихиназолин-6-ил]амида;
    4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторметоксихиназолин-6ил]амида;
    4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6ил]амида;
    4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтилсульфанил)хиназолин-6-ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторэтоксихиназолин6-ил]амида;
    4-пиперидин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-дифторэтоксихиназолин6-ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой илпропокси)хиназолин-6-ил]амида;
    4-пиперидин-1-илбут-2-еновой илэтокси)хиназолин-6-ил]амида;
    4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой метоксихиназолин-6-ил]амида;
    4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой метоксихиназолин-6-ил]амида;
    4-пиперазин-1 -илбут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6ил]амида;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
    4-имидазол-1-илбут-2-еновой ил]амида;
    4- пирролидин-1-илбут-2-еновой ил]амида;
  5. 5- пиперидин-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой лин-6-ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой
  6. 6-ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой
    6-ил]амида;
    5-пиперидин-1-илпент-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-пропоксихиназолин-6ил]амида;
    5-(4-фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
    5-(3 -фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
    5-(2-фторпиперидин-1 -ил)пент-2-еновой лин-6-ил]амида;
    5-морфолин-4-илпент-2-еновой кислоты ил]амида;
    5-азепан-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой золин-6 -ил] амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой
    6-ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой хиназолин-6-ил]амида;
    5-пиперидин-1 -илпент-2-еновой лин-6-ил]амида;
    кислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-(2-пиперидин-1кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхиназо[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолинкислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназо[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторметоксихина[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторметоксихиназолин[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6кислоты [4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-7 -трифторэтоксихиназокислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтилсульфанил)- 27 011237 кислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-пиперидин-1кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхиназокислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6кислоты кислоты кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-75-пиперидин-1-илпент-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-дифторэтоксихиназолин6-ил] амида;
    5-пиперидин-1-илпент-2-еновой илпропокси)хиназолин-6-ил] амида;
    5- пиперидин-1-илпент-2-еновой илэтокси)хиназолин-6-ил] амида;
    6- пиперидин-1-илгекс-2-еновой ил]амида;
    6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой лин-6-ил]амида;
    6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой ил]амида;
    6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой ил]амида;
    6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой ил]амида;
    4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил)бут-2-еновой этоксихиназолин-6-ил] амида;
    4-(3,4-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил)бут-2-еновой фторэтоксихиназолин-6-ил]амида или
    4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил)бут-2-еновой фторэтоксихиназолин-6-ил]амида или их фармацевтически приемлемой солевой формы.
    4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество 4пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель.
    6. Способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
  7. 7. Способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
  8. 8. Способ лечения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
  9. 9. Способ лечения рака ободочной кишки у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
  10. 10. Способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы.
  11. 11. Соединение формулы где К5 и К6 являются такими, как определено в п.1, а Ьа1о представляет собой Т, С1, Вг или I.
  12. 12. Соединение формулы
    - 28 011237 где Υ представляет собой N Ь, ΝΟ2 или группировку Кд-(СН2)т-СН=СН-С(О)-ХН2-;
    т представляет собой целое число от 1 до 3;
    К3 выбран из:
    а) прямого или разветвленного С1-С3алкила, возможно замещенного галогеном; или
    б) групп -(СН2)п-морфолино, -(СН2)п-пиперидин, -(СН2)п-пиперазин, -(СН2)п-пиперазин-Х(С1С3алкил), -(СН2)п-пирролидин или -(СН2)п-имидазол;
    п представляет собой целое число от 1 до 4;
    Кд представляет собой -(СН2)т-Не1;
    Не! представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-^С1-С3алкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2Н-пиридина или 3,6-дигидро-2Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, ΝΙ12, групп NΗ(С1-С3алкил) или ^С1-С3алкил)2;
    т представляет собой целое число от 1 до 3;
    X представляет собой О, 8 или Ν I.
  13. 13. Соединение формулы где Υ представляет собой ΝΟ2, ΝΗ2 или группировку галогено-(СН2)т-СН=СН-С(О)-ХН2-;
    галогено представляет собой Г, С1, Вг или I;
    т представляет собой целое число от 1 до 3;
    К3 выбран из:
    а) моно-, ди- или тригалогенированной метильной группы;
    б) прямого или разветвленного С2-С3алкила, возможно замещенного галогено; или
    в) групп -(СН2)п-морфолино, -(СН2)п-пиперидин, -(СН2)п-пиперазин, -(СН2)п-пиперазин-Х(С1С3алкил), -(СН2)п-пирролидин или -(СН2)п-имидазол.
  14. 14. Соединение, представляющее собой 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемую солевую форму.
EA200601849A 2004-05-06 2005-04-25 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды EA011237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56887204P 2004-05-06 2004-05-06
PCT/IB2005/001139 WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-04-25 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601849A1 EA200601849A1 (ru) 2007-04-27
EA011237B1 true EA011237B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34965519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601849A EA011237B1 (ru) 2004-05-06 2005-04-25 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды

Country Status (48)

Country Link
US (3) US7772243B2 (ru)
EP (1) EP1746999B1 (ru)
JP (2) JP4205757B2 (ru)
KR (2) KR100885835B1 (ru)
CN (1) CN1972688B (ru)
AP (1) AP2204A (ru)
AR (1) AR048652A1 (ru)
AT (1) ATE533490T1 (ru)
AU (1) AU2005239878B9 (ru)
BE (1) BE2019C540I2 (ru)
BR (1) BRPI0510604B8 (ru)
CA (1) CA2565812C (ru)
CR (1) CR8727A (ru)
CY (2) CY1112127T1 (ru)
DK (1) DK1746999T3 (ru)
EA (1) EA011237B1 (ru)
EC (1) ECSP066976A (ru)
ES (1) ES2374553T3 (ru)
FR (1) FR19C1052I2 (ru)
GE (1) GEP20084551B (ru)
GT (1) GT200500103A (ru)
HK (1) HK1106432A1 (ru)
HN (1) HN2005000192A (ru)
HR (1) HRP20110958T1 (ru)
HU (1) HUS1900039I1 (ru)
IL (1) IL178822A (ru)
LT (1) LTC1746999I2 (ru)
LU (1) LUC00127I2 (ru)
MA (1) MA28632B1 (ru)
ME (1) ME01267B (ru)
MX (1) MXPA06012756A (ru)
MY (1) MY143566A (ru)
NI (1) NI200600262A (ru)
NL (1) NL1028967C2 (ru)
NO (2) NO339692B1 (ru)
NZ (1) NZ550796A (ru)
PA (1) PA8631901A1 (ru)
PE (1) PE20060215A1 (ru)
PL (1) PL1746999T3 (ru)
PT (1) PT1746999E (ru)
RS (1) RS52119B (ru)
SI (1) SI1746999T1 (ru)
TN (1) TNSN06360A1 (ru)
TW (1) TWI334865B (ru)
UA (1) UA85706C2 (ru)
UY (1) UY28885A1 (ru)
WO (1) WO2005107758A1 (ru)
ZA (1) ZA200609012B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1746999T3 (pl) * 2004-05-06 2012-07-31 Warner Lambert Co 4-fenyloaminochinazolin-6-yloamidy
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
KR100929146B1 (ko) 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
AU2010221818A1 (en) 2009-03-11 2011-10-06 Auckland Uniservices Limited Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
CN102146059A (zh) * 2010-02-08 2011-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、制备方法及其应用
CN102382065B (zh) * 2010-08-30 2014-05-28 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102452989B (zh) * 2010-10-19 2014-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
DK2716633T3 (en) 2011-05-26 2017-07-17 Xuanzhu Pharma Co Ltd QUINAZOLINE DERIVATIVE AS A TYROSIN-KINASE INHIBITOR, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND USING THEREOF
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US9388160B2 (en) * 2011-10-12 2016-07-12 Teligene Ltd Quinazoline derivatives as kinases inhibitors and methods of use thereof
LT2805940T (lt) 2012-01-17 2017-01-10 Astellas Pharma Inc. Pirazino karboksamido junginys
CN104350049B (zh) 2012-05-07 2016-07-13 苏州韬略生物科技有限公司 作为激酶抑制剂的取代氨基喹唑啉
WO2014177038A1 (en) 2013-04-28 2014-11-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
CN103288759B (zh) * 2013-05-16 2015-05-20 苏州明锐医药科技有限公司 达克米替尼的制备方法
CN103288758B (zh) * 2013-05-16 2015-01-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种达克米替尼的制备方法
CN105408334B (zh) 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN103304492B (zh) * 2013-06-20 2015-12-23 湖南欧亚生物有限公司 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法
CN107892684B (zh) * 2013-07-18 2020-05-26 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
US20190016689A1 (en) * 2016-01-06 2019-01-17 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107793368B (zh) * 2016-08-31 2021-10-15 四川科伦药物研究院有限公司 达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途
KR102213040B1 (ko) * 2017-12-20 2021-02-05 한국원자력의학원 방사선 손상 보호 또는 완화, 및 폐섬유화 예방 또는 치료 용도
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
MA55508A (fr) 2019-03-29 2022-02-09 Astrazeneca Ab Osimertinib destiné à être utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN113045541A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 广东东阳光药业有限公司 Egfr抑制剂新晶型及其制备方法
CA3166980A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN113717111A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 苏州晶云药物科技股份有限公司 喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
CN112707869B (zh) * 2020-12-25 2022-03-22 扬子江药业集团有限公司 一种达可替尼杂质及其制备方法
AU2023246862A1 (en) 2022-03-31 2024-10-31 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
TW202417040A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 涉及用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑之組合

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033980A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
WO2002050043A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2004069791A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Preparation of substituted quinazolines

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340821C (en) 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
US5362878A (en) 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
AU665207B2 (en) 1991-07-29 1995-12-21 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5366987A (en) 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
AU657790B2 (en) 1991-08-22 1995-03-23 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5412714A (en) * 1992-02-24 1995-05-02 At&T Corp. Mnemonic and synonymic addressing in a telecommunications system
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ru) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
DE69633196D1 (de) 1995-10-16 2004-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
NZ330868A (en) 1996-02-13 2000-01-28 Zeneca Ltd 4-phenoxy, phenylthio or phenylamino substituted quinazoline derivatives ane medicaments useful as VEGF inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ATE554750T1 (de) 1997-03-05 2012-05-15 Sugen Inc Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (ru) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
EP1039910A1 (en) 1997-11-06 2000-10-04 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
WO1999061428A1 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000006555A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SK287767B6 (sk) 1998-09-29 2011-09-05 Wyeth Holdings Corporation Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu
HUP0104211A3 (en) * 1998-11-19 2003-01-28 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases and pharmaceutical composition containing it
HUP0301132A3 (en) 1999-02-27 2004-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
YU90901A (sh) * 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
AUPQ113799A0 (en) * 1999-06-22 1999-07-15 University Of Queensland, The A method and device for measuring lymphoedema
MXPA02001448A (es) 1999-08-12 2002-07-02 American Cyanamid Co Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal.
BR0014133A (pt) 1999-09-21 2002-06-11 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, métodos de preparação de um composto, e para inibir aurora 2 quinase em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
ATE334973T1 (de) 2000-04-07 2006-08-15 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
ATE350378T1 (de) 2000-04-08 2007-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
UA73993C2 (ru) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция
DE10031971A1 (de) 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6446671B2 (en) * 2000-08-04 2002-09-10 John G. Armenia Double wall safety hose
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DK1415987T3 (da) 2000-10-20 2007-07-02 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogenholdige aromatiske ringforbindelser til anvendelse som midler mod cancer
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
US7294629B2 (en) 2001-02-21 2007-11-13 Mitsubishi Pharma Corporation Quinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
NZ532524A (en) 2001-11-03 2007-02-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP4220388B2 (ja) 2001-11-30 2009-02-04 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法
IL161908A0 (en) 2001-12-12 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL211694B1 (pl) 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20050163835A1 (en) 2002-02-26 2005-07-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
US20040048887A1 (en) 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
PA8578001A1 (es) 2002-08-07 2004-05-07 Warner Lambert Co Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas
JP2006515871A (ja) 2003-01-23 2006-06-08 ティー．ケイ． シグナル リミテッド 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CA2521348A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of n-((((pyridinyloxy)-phenylamino) quinazolinyl)-allyl) acetamide derivatives and related compounds as well as intermediates of such processes and processes for the preparation of such intermediates
JP4709139B2 (ja) 2003-04-16 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療のためのキナゾリン誘導体
JP2007502807A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク Ｅｒｂｂ２抗がん剤の投与スケジュール
WO2005040125A1 (en) 2003-10-06 2005-05-06 Gpc Biotech Ag Quinazoline derivatives for the treatment of herpesviral infections
JPWO2005051924A1 (ja) 2003-11-28 2007-06-21 三菱ウェルファーマ株式会社 キナゾリン誘導体及びその製造方法
PL1746999T3 (pl) * 2004-05-06 2012-07-31 Warner Lambert Co 4-fenyloaminochinazolin-6-yloamidy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033980A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO2002050043A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2004069791A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Preparation of substituted quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
LUC00127I1 (fr) 2019-09-19
NL1028967C2 (nl) 2006-06-27
MY143566A (en) 2011-05-31
IL178822A (en) 2013-07-31
JP4205757B2 (ja) 2009-01-07
MA28632B1 (fr) 2007-06-01
CY2019034I2 (el) 2019-11-27
ES2374553T3 (es) 2012-02-17
PA8631901A1 (es) 2005-11-25
UY28885A1 (es) 2005-12-30
JP2007536368A (ja) 2007-12-13
CY2019034I1 (el) 2019-11-27
US8466165B2 (en) 2013-06-18
DK1746999T3 (da) 2012-01-23
AP2006003810A0 (en) 2006-12-31
BRPI0510604A (pt) 2007-10-30
CA2565812C (en) 2012-03-13
JP2009007363A (ja) 2009-01-15
CA2565812A1 (en) 2005-11-17
BRPI0510604B8 (pt) 2021-05-25
BE2019C540I2 (ru) 2024-08-08
TNSN06360A1 (fr) 2008-02-22
EP1746999A1 (en) 2007-01-31
ZA200609012B (en) 2008-06-25
SI1746999T1 (sl) 2012-01-31
ME01267B (me) 2013-06-20
FR19C1052I2 (fr) 2020-09-04
IL178822A0 (en) 2007-03-08
NO20065626L (no) 2007-01-23
CN1972688A (zh) 2007-05-30
NZ550796A (en) 2010-07-30
TW200540163A (en) 2005-12-16
HUS1900039I1 (hu) 2019-10-28
ATE533490T1 (de) 2011-12-15
TWI334865B (en) 2010-12-21
BRPI0510604B1 (pt) 2020-05-12
CR8727A (es) 2006-11-30
MXPA06012756A (es) 2007-01-16
NO2019035I1 (no) 2019-09-13
NI200600262A (es) 2008-03-07
WO2005107758A1 (en) 2005-11-17
PL1746999T3 (pl) 2012-07-31
GEP20084551B (en) 2008-11-25
GT200500103A (es) 2006-01-10
AU2005239878B2 (en) 2009-09-03
LTPA2019016I1 (lt) 2019-09-25
HK1106432A1 (ru) 2008-03-14
NL1028967A1 (nl) 2005-11-08
HN2005000192A (es) 2010-06-09
CN1972688B (zh) 2012-06-27
PE20060215A1 (es) 2006-03-20
RS52119B (en) 2012-08-31
NO339692B1 (no) 2017-01-23
AU2005239878A1 (en) 2005-11-17
US8623883B2 (en) 2014-01-07
EA200601849A1 (ru) 2007-04-27
EP1746999B1 (en) 2011-11-16
LUC00127I2 (fr) 2020-10-06
KR100885835B1 (ko) 2009-02-26
US20130274275A1 (en) 2013-10-17
UA85706C2 (en) 2009-02-25
US7772243B2 (en) 2010-08-10
CY1112127T1 (el) 2015-11-04
AU2005239878B9 (en) 2010-01-07
US20050250761A1 (en) 2005-11-10
PT1746999E (pt) 2012-01-11
US20100190977A1 (en) 2010-07-29
FR19C1052I1 (ru) 2019-10-11
KR20080095915A (ko) 2008-10-29
JP4966923B2 (ja) 2012-07-04
ECSP066976A (es) 2006-12-29
AR048652A1 (es) 2006-05-10
KR20070008683A (ko) 2007-01-17
LTC1746999I2 (lt) 2020-05-11
AP2204A (en) 2011-02-07
HRP20110958T1 (hr) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011237B1 (ru) 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды
CN110292579B (zh) 用于制备抗癌剂al3818、其结晶形式和其盐的方法
RU2174977C2 (ru) Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция
EP1020462B1 (en) Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
CA2778115C (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
TWI376374B (en) Novel coumarin derivatives with antitumor activity
US20070213325A1 (en) Multi-cyclic compound and method of use
JP2010513263A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CZ20021759A3 (cs) Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JP5227179B2 (ja) ３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６ｈ−１，３，４−チアジアジン誘導体
AU778961B2 (en) Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent