CN107721986A

CN107721986A - 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型

Info

Publication number: CN107721986A
Application number: CN201710685371.1A
Authority: CN
Inventors: 王金远; 冯玉真
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2016-08-12
Filing date: 2017-08-11
Publication date: 2018-02-23

Abstract

喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型。本发明属于医药领域，具体涉及一种Pan‑HER酪氨酸激酶抑制剂即式(I)所示化合物(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯基)氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(2‑氮杂螺环[3.3]庚烷‑2‑基)‑2‑丁烯酰胺的晶型B、其制备方法、药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防过度增生性疾病或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

Description

喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型

1、技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

2、背景技术

化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(说明书中简称式(I)化合物，在专利申请WO2012/159457中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，尤其对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

3、发明内容

本发明涉及式(I)所示的Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的晶型B，其制备方法、包含该晶型的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

具体的，本发明提供：

(1)一种式(I)化合物的晶型B，所述的晶型B具有如下结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.6±0.2°、7.0±0.2°、11.7±0.2°、14.6±0.2°、16.9±0.2°处有特征峰。

(2)上述(1)所述的式(I)化合物的晶型B，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在8.9±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、22.8±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。

(3)上述(2)所述的式(I)化合物的晶型B，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在18.9±0.2°、19.2±0.2°、21.4±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、28.2±0.2°处有特征峰。

(4)上述(3)所述的式(I)化合物的晶型B，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，其X-射线粉末衍射图如图1所示。

(5)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型B，在DSC热图谱中，温度在200-220℃处存在一个吸热转变峰，最大吸热时的转变温度，即吸热峰峰值处的温度，为212.2±3℃，其DSC分析图如图2所示。

(6)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型B，在TGA图谱中，其温度在低于210-230℃时，优选220℃，其失重为0-2.5％，所失重量为晶型中的杂质、游离水和/或有机溶剂的重量，高于所述温度时，发生降解，其TGA图如图3所示。

(7)所述的式(I)化合物可以通过专利WO2012/159457中公开的方法制备得到，其化合物氢谱(¹H-NMR)如图4所示。

(8)本发明还记载了两种式(I)化合物的晶型B的制备方法，其方法一的步骤如下：

将式(I)化合物在30-70℃的有机溶剂中浆洗50-80h，然后抽滤，干燥，即得晶型B。

所述的式(I)化合物的晶型B的制备方法，式(I)化合物优选在40-60℃的有机溶剂中浆洗60-80h。

所述的式(I)化合物的晶型B的制备方法，式(I)化合物优选在45-55℃的有机溶剂中浆洗70-75h。

所述的式(I)化合物的晶型B的制备方法，式(I)化合物优选在50℃的有机溶剂中浆洗72h。

所述的热浆洗优选在密封条件下完成，所述的干燥优选在真空条件下，更优选在45℃下真空干燥16h。

在式(I)化合物的晶型B的制备方法中，所述的有机溶剂是指卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂中的一种，或者两种或两种以上溶剂之间按照特定比例组合形成的混合溶剂。

所述的卤代烃类溶剂，优选饱和或不饱和的卤代烃溶剂，所述的饱和卤代烃溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷，优选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷；所述的不饱和卤代烃溶剂优选1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯；所述的亚砜类溶剂，选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜，优选二甲基亚砜、二乙基亚砜；所述的醚类溶剂，优选为脂肪醚类或环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂优选为乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚、二戊醚，更优选为甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚，所述环醚类溶剂优选为环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；所述的酮类溶剂，优选为脂肪酮类及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂优选为甲乙酮、甲异丙酮、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮或二异丁基酮，更优选丙酮，所述的环酮类溶剂优选为环丙酮、环己酮、异佛尔酮、N-甲基吡咯烷酮，更优选为N-甲基吡咯烷酮；所述的酰胺类溶剂，选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。以上所指的卤代烃类、亚砜类、酮类以及酰胺类溶剂中并不局限于所列出的具体实例，凡是属于上述分类中的溶剂都可以实现本发明的功能，即制备得到式(I)所示的晶型B。

所述的“混合溶剂”是指上述两种或两种以上的同一种类或不同种类溶剂按照特定的比例混合形成的溶剂，同一种类的混合溶剂体系包括但不限于以下实例：二氯甲烷/1,2-二氯乙烷、三氯甲烷/1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜/二乙基亚砜、甲基叔丁基醚/乙基丁基醚、甲基叔丁基醚/乙基叔丁基醚、甲基叔丁基醚/四氢呋喃、丙酮/N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺/N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺等；不同种类的混合溶剂体系包括但不限于以下实例：卤代烃类/亚砜类、卤代烃类/醚类、卤代烃类/酰胺类、卤代烃类/酮类、亚砜类/醚类、亚砜类/酰胺类、亚砜类/酮类、醚类/酰胺类、酰胺类/酮类；优选卤代烃类/亚砜类、脂肪醚类/酰胺类、环酮类/卤代烃类、脂肪酮类/卤代烃类，优选1,2-二氯乙烷/二甲基亚砜、三氯甲烷/二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷/二乙基亚砜、三氯甲烷/二乙基亚砜、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、乙基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基乙酰胺、乙基叔丁基醚/N,N-二甲基乙酰胺、丙酮/三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮/三氯甲烷、丙酮/1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮/1,2-二氯乙烷；所述的溶剂混合比例为30:1-1:30，优选25:1-1:25，优选20:1-1:20，优选15:1-1:15，优选10:1-1:10。

(9)本发明式(I)化合物的晶型B的制备方法二步骤如下：

将(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺在酮类溶剂中重结晶制备得到，所述的酮类溶剂选自脂肪酮类或环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲异丙酮、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、二异丁基酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮、N-甲基吡咯烷酮；或者上述两种或两种以上酮类溶剂按照特定比例形成的混合溶剂。

在制备方法二中，所述的酮类溶剂优选甲乙酮、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮或其任意两者之间按照特定比例形成的混合溶剂，所述的特定比例选自30:1-1:30，优选25:2-2:25，优选20:3-3:20。在重结晶制备方法中，所述的混合溶剂可以是事先按特定比例配置好的混合溶剂，也可以是在制备过程分批按特定比例添加。

(10)本发明还提供式(I)化合物的晶型B与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。

(11)本发明还提供治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予有效量的(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的结晶形式。

(12)本发明还提供式(I)化合物的晶型B在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

所述的过度增生疾病选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤或前列腺的良性增生。

(13)本发明还提供式(I)化合物的晶型B与一种或多种第二治疗制剂的组合物，可将这些第二治疗制剂与式(I)化合物的晶型B同时或相继给药，用于治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病。所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；免疫抑制类，包括依维莫司。

本发明式(1)化合物的晶型B的主要优点包括：

(1)本发明提供的化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的晶型B的制备方法操作简便，适合工业化生产；

(2)所述本发明提供的晶型B具有良好的性状，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；

(3)所述本发明提供的晶型B的纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控；

(4)所述本发明提供的晶型B对Pan-Her激酶具有良好的抑制活性，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度；

(5)所述本发明提供的晶型B具有良好的抗肿瘤效果，可用于治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病。

4、附图说明

图1是式(I)化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。

图2是式(I)化合物的晶型B的差示扫描量热(DSC)分析图，纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。

图3是式(I)化合物的晶型B的热重分析(TGA)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。。

图4是式(I)化合物的¹H-NMR。

X-射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction,XRPD)是指一束X射线照射到物体上时，受到物体中原子的散射，每个原子都产生散射波，这些波互相干涉，结果就产生衍射。衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析衍射结果，便可获得晶体结构。X射线衍射仪是利用衍射原理，精确测定物质的晶体结构，织构及应力，精确的进行物相分析，定性分析，定量分析。对于晶体材料，当待测晶体与入射束呈不同角度时，那些满足布拉格衍射的晶面就会被检测出来，体现在XRD图谱上就是具有不同的衍射强度的衍射峰。对于非晶体材料，由于其结构不存在晶体结构中原子排列的长程有序，只是在几个原子范围内存在着短程有序，故非晶体材料的XRD图谱为一些漫散射馒头峰。

用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，在误差范围内的光谱峰的结晶也涵盖在本发明的结晶中。因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2°以内)。

差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差(如以热的形式)与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以热流(单位W/g，即单位质量样品吸热或放热功率)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。该法使用温度范围宽(-175～725℃)、分辨率高、试样用量少。

在DSC曲线中由于测定仪器或测定的条件的影响，对于测定的峰而言会稍有测定误差，在误差范围内的峰图，其相应的结晶也涵盖在本发明的范围中。因此，在确定晶体结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定产生最大热流率(即吸热或放热峰的峰值处)的温度时考虑了误差范围(±3℃以内)。

热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度(或时间)的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据失重量，可以计算失去了多少物质，如结晶水。通过TGA实验有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的解离、氧化、还原、热稳定性、分解过程、成份的定量分析、添加剂与填充剂影响、水份与挥发物、反应动力学等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类：动态(升温)和静态(恒温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TGA曲线)，TGA曲线以质量作纵坐标，从上向下表示质量减少；以温度(或时间)作横坐标，自左至右表示温度(或时间)增加。

5、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。但是基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1式(I)化合物晶型B的制备(热浆洗制备方法)

向反应瓶中加入式(I)化合物200mg，然后加入2.0mL下表中所列溶剂，密封，加热至50℃搅拌72h，固体一直未溶清，抽滤固体，得晶型B。

溶剂编号	溶剂种类
		1	丙酮
2	1,2-二氯乙烷
		3	三氯甲烷:DMSO＝20:1
4	N,N-二甲基甲酰胺:甲叔醚＝1:20
		5	N-甲基吡咯烷酮:氯仿＝1:20

实施例2式(I)化合物晶型B的制备(重结晶制备方法)

向反应瓶中加入式(I)化合物200mg，然后加入丙酮4mL，加热至60℃搅拌1小时15分钟后，固体不溶，滴加NMP至600μL时，溶清，搅拌0.5h后，开始自然降温，降至30℃无固体析出，继续空气中搅拌15h后析出白色固体，再次搅拌24h后，抽滤固体，得晶型B。

X-射线粉末衍射测定

本发明晶体结构不限于具有与本申请公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的晶体结构，只要具有与附图中公开的X-射线粉末衍射图基本相同的任何晶体结构都包含在本发明的范围之内。

XRPD测试条件：

X射线反射参数：Cu，Kα；入射狭缝：0.6mm；发散狭缝：1mm；扫描模式：连续；

扫描范围：3.0～45.0度；取样步长：0.02度；每步扫描时间：19.8s；探测器角度：2.0度。

式(I)化合物的晶型B在X-射线粉末衍射图示于图1中，该晶型在以下衍射2θ角度处有峰：6.6±0.2°、7.0±0.2°、8.9±0.2°、11.7±0.2°、14.6±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°、22.8±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。

差示扫描量热法

通过差示扫描量热法(DSC)研究式(I)化合物的晶型B的固态热性能。晶型B的DSC曲线显示于图2中。

DSC测试条件：用氮气以50mL/min吹扫，在25℃至250℃之间以10℃/min加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。

热重分析

TGA测试条件：用氮气以60mL/min吹扫，在室温至350℃之间以10℃/min加热速率收集数据。晶型B的TGA曲线显于图3中。

核磁分析测定条件(¹H-NMR)

仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。

式(1)化合物的核磁氢谱显示于图4中。

实施例3式(I)化合物晶型B的稳定性考察

供试品：

式(I)化合物的晶型B，按照实施例中的方法制备。

式(I)化合物，按照WO2012/159457说明书中公开的制备方法制备。

试验方法：

高温试验：本品平铺于洁净表面皿中，置40℃±2℃RH75％±5％、60℃±2℃条件下，于第5、10天分别取样，5天进行性状、纯度的考察，10天增加水分、XRD考察。本品内层用药用低密度聚乙烯袋，外套聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装后，于10天进行性状、纯度、XRD的考察。

水分：依据中国药典2015年版四部通则0832水分测定法第一法2库仑滴定法测定。

XRD：参照中国药典2015年版四部通则0451X射线衍射法测定。

纯度：照高效液相色谱法中国药典2015年版四部通则0512测定。配制0.3mg/ml供试品溶液。流动相A为0.03mol/L磷酸氢二铵+0.02mol/L高氯酸钠(磷酸调pH值至4.0)-乙腈(90:10)，流动相B为0.03mol/L磷酸氢二铵+0.02mol/L高氯酸钠(磷酸调pH值至4.0)(25:75)；进行线性梯度洗脱。

试验结果

表1.式(I)化合物的晶型B稳定性结果

表2.式(I)化合物稳定性结果

RH：代表湿度。

试验结论

式(I)化合物的晶型B，在40℃RH75％、开口或闭口条件下放置5至10天，其性状、纯度、水分、XRD没有明显变化；在高温60℃、开口或闭口条件下放置5至10天，其性状、纯度、水分、XRD没有明显变化。

式(I)化合物，在40℃RH75％、开口条件下放置5至10天，纯度由99.0％降至81.7％，闭口条件下，有较大改善，但纯度仍有所下降；在高温60℃、开口条件下放置5至10天，纯度由99.0％降至89.0％，闭口条件下纯度由99.0％降至77.6％。

结果表明，本发明式(I)化合物晶型B较式(I)化合物显示出良好的稳定性，便于药品的生产、制剂制备、运输和储藏，更利于保证药物使用的有效性和安全性。

Claims

1.式(I)所示化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的晶型B，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.6±0.2°、7.0±0.2°、11.7±0.2°、14.6±0.2°、16.9±0.2°处有特征峰；

优选还在8.9±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、22.8±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰；

进一步优选还在18.9±0.2°、19.2±0.2°、21.4±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、28.2±0.2°处有特征峰；更进一步优选其X‐射线粉末衍射图基本如图1所示。

2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，在DSC热图谱中，温度在200-220℃处存在一个吸热转变峰，最大吸热时的转变温度为212.2±3℃；优选其DSC图谱基本如图2所示。

3.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，在TGA图谱中，其温度在低于210-230℃时，优选220℃，其失重为0％-2.5％；优选其TGA图谱基本如图3所示。

4.制备权利要求1所述的晶型B的方法，其特征在于将式(I)化合物(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺在30-70℃的有机溶剂中浆洗50-80h，优选在40-60℃的有机溶剂中浆洗60-80h，优选在45-55℃的有机溶剂中浆洗70-75h，优选在50℃有机溶剂中浆洗72h，然后抽滤，干燥，即得晶型B。

5.如权利要求4所述的晶型B的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种，或者两种或两种以上溶剂形成的混合溶剂：

(1)卤代烃类溶剂，选自饱和或不饱和的卤代烃溶剂，所述的饱和卤代烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷或六氯乙烷，所述的不饱和卤代烃溶剂选自1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯或四氯乙烯；

(2)亚砜类溶剂，选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜；

(3)醚类溶剂，选自脂肪醚类或环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；

(4)酮类溶剂，选自脂肪酮类或环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲异丙酮、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮或二异丁基酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮；

(5)酰胺类溶剂，选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺或N,N-二乙基丙酰胺。

6.如权利要求5所述的晶型B的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种，或者两种或两种以上溶剂之间按照特定比例形成的混合溶剂：

(1)卤代烃类溶剂，选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷；

(2)亚砜类溶剂，选自二甲基亚砜、二乙基亚砜；

(3)脂肪醚类溶剂，选自甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚；

(4)酮类溶剂，选自丙酮、N-甲基吡咯烷酮；

(5)酰胺类溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；

所述的混合溶剂选自1,2-二氯乙烷/二甲基亚砜、三氯甲烷/二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷/二乙基亚砜、三氯甲烷/二乙基亚砜、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、乙基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基乙酰胺、乙基叔丁基醚/N,N-二甲基乙酰胺、丙酮/三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮/三氯甲烷、丙酮/1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮/1,2-二氯乙烷形成的体系；

所述的特定比例选自30:1-1:30，优选25:1-1:25，优选20:1-1:20。

7.制备权利要求1所述的晶型B的方法，其特征在于将式(I)化合物(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺在酮类溶剂中重结晶制备得到，所述的酮类溶剂选自脂肪酮类或环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲异丙酮、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、二异丁基酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮、N-甲基吡咯烷酮；或者上述两种或两种以上酮类溶剂按照特定比例形成的混合溶剂。

8.如权利要求7所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的酮类溶剂选自甲乙酮、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮或其任意两者之间按照特定比例形成的混合溶剂，所述的特定比例选自30:1-1:30，优选25:2-2:25，优选20:3-3:20。

9.含有权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物的晶型B的药物组合物，其特征在于含有一种或多种药用载体，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的任一剂型。

10.权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物的晶型B在制备用于治疗过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物方面的应用；所述的过度增生疾病选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤或前列腺的良性增生。

11.含有权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物的晶型B与一种或多种第二治疗制剂的组合物，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；免疫抑制类，包括依维莫司。