PT1746999E - 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas - Google Patents

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PT1746999E PT05732761T PT05732761T PT1746999E PT 1746999 E PT1746999 E PT 1746999E PT 05732761 T PT05732761 T PT 05732761T PT 05732761 T PT05732761 T PT 05732761T PT 1746999 E PT1746999 E PT 1746999E
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Stephen Alan Fakhoury
Helen Tsenwhei Lee
Jessica Elizabeth Reed
Kevin Matthew Schlosser
Karen Elaine Sexton
Haile Tecle
Roy Thomas Winters
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Description

1
DESCRIÇÃO "4-FENILAMINO-QUINAZOLIN-6-IL-AMIDAS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos compostos que actuam enquanto inibidores de tirosina-cinases e são úteis em métodos para o tratamento, prevenção ou inibição de doenças proliferativas, incluindo cancro, aterosclerose, restenose, endometriose e psoriase. Em particular, a presente invenção diz respeito a novos compostos alcenoilamino-quinazolina 4-anilino-6-substituídos úteis para o tratamento de tais distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Foram já descritas 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas substituídas úteis para o tratamento de cancro na especialidade, incluindo as descritas na patente de invenção norte-americana n° 5 457 105 (Barker), patente de invenção norte-americana n° 5 760 041 (Wissner et al.)r patente de invenção norte-americana n° 5 770 599 (Gibson), patente de invenção norte-americana n° 5 929 080 (Frost), patente de invenção norte-americana n° 5 955 464 (Barker), patente de invenção norte-americana n° 6 251 912 (Wissner et al. ) , patente de invenção norte-americana n° 6 344 455 (Bridges et al.)r patente de invenção norte-americana n° 6 344 459 (Bridges et al.), patente de invenção norte- americana n° 6 414 148 (Thomas et al.), patente de invenção norte-americana n° 5 770 599 (Gibson et al.), pedido de patente de invenção norte-americana n° 2002/0173509 (Himmelsbach et al.) e patente de invenção norte-americana 2 η° 6 323 209 (Frost). Ο documento CA2375259A1 diz respeito a heterociclos bicíclicos com efeitos inibidores da tirosina-cinase.
Mantém-se ainda a necessidade de novos compostos eficazes para o tratamento de distúrbios proliferativos.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A invenção compreende os compostos reivindicados a seguir identificados. A presente invenção também compreende os compostos da presente invenção utilizáveis no tratamento, na inibição, na prevenção ou no controlo do desenvolvimento de doenças proliferativas, incluindo cancro, restenose, psoríase, aterosclerose ou endometriose, em que cada uma das utilizações compreende a administração de uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito a um mamífero que de tal necessite. A presente invenção compreende ainda composições farmacêuticas que incluem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um ou vários excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção compreendem aqueles que satisfazem a fórmula estrutural: 3
*3 em que : o símbolo R3 representa um alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada, facultativamente substituído com halogéneo; cada um dos símbolos R5 e Rô representa um grupo seleccionado independentemente entre H, alquilo(C1-C3) , F, Br, I ou Cl; o símbolo X representa 0, S ou NH e cada uma das linhas a tracejado designadas por a e b indicam uma ligação dupla facultativa, desde que apenas exista uma ligação dupla a ou b em cada composto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um subconjunto de cada um dos grupos de compostos aqui descritos compreende aqueles em que o símbolo X representa 0. Outros subconjuntos incluem aqueles em que o símbolo X representa NH ou S. Ainda outro subconjunto de cada um dos grupos aqui descritos compreende os compostos em que o símbolo X representa 0 e o símbolo R3 representa um alquilo(C1-C3) linear ou ramificado facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo. Um outro 4 subconjunto compreende compostos em que o símbolo R3 representa um alquilo(C2-C3) polifluorado, tal como os grupos 1,1,2,2-tetrafluoroetilo ou 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, ou alquilo (C2-C3) perf luorado, tal como um grupo pentafluoroetilo ou heptafluoropropilo. Faz-se observar que os grupos alquilo(C1-C3) lineares ou ramificados definidos pelo simbolo R3 nos grupos aqui descritos podem ser halogenados com um ou mais átomos de halogéneo, incluindo per-halogenação, isto é, possuírem o número máximo de átomos de halogéneo permitidos pelas limitações de valência do grupo alquilo (isto é, o simbolo R3 representa trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para inibir a actividade de tirosina-cinases, em particular erbBl, erbB2 e erbB4. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento, prevenção ou controlo do progresso de doenças proliferativas, incluindo cancro, restenose, psoríase, aterosclerose ou endometriose. Como distúrbios de proliferação de células que é possível tratar com estes métodos refere-se cancros, distúrbios do esqueleto, distúrbios proliferativos angiogénicos ou de vasos sanguíneos, distúrbios fibróticos e distúrbios proliferativos de células mesangiais. Como distúrbios proliferativos fibróticos, isto é, a formação anormal de matrizes extracelulares, que podem ser tratados com estes compostos e métodos refere-se aterosclerose, cirrose hepática e distúrbios proliferativos das células mesangiais (incluindo doenças renais humanas, tais como glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição 5 a transplantes e glomerulopatias). Cada um dos métodos aqui descritos compreende a administração a um mamifero que de tal necessite de uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de uma sua forma de sal f armaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento ou para a inibição de doença policistica renal num mamifero. A utilização implica a administração a um mamifero que padeça de doença policistica renal de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Esta utilização pode ser utilizada para a doença policistica renal das formas recessiva autossómica e dominante autossómica.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento ou para a inibição de pólipos do cólon num mamifero. Esta utilização implica a administração a um mamifero que padeça de doença policistica renal de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Faz-se observar que a utilização para inibir os pólipos do cólon inclui utilizações que reduzem a taxa de crescimento de pólipos do cólon. As utilizações para o tratamento ou para a inibição de pólipos do cólon em mamíferos também podem incluir a co-administração ou regimes cíclicos em conjunto com agentes farmaceuticamente eficazes suplementares, tais como inibidores de COX-2, incluindo celecoxib; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib (também conhecido como COX-189); LAS-34475; UR-8880; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-metil-sulfonil)-fenil]-3(2H)-piridazinona (ABT-963); 3 —[(3 — clorofenil)-[4-(metilsulfonil)-fenil]-metileno]-di-hidro- 6 2(3Η)-furanona (BMS-347070); Tilacoxib; o composto 4-[5-(2, 4-difluorofenil)-4,5-di-hidro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il]-benzeno-sulfonamida (também conhecido como E 6087); CS-502 ['Chemical Abstracts Service Registry Number' ("CAS Reg. No.") 176429-82-6]; ácido (6aR,lOaR)-3-(1,1- dimetil-heptil)-6a,7,10,10a-tetra-hidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirano-9-carboxílico ("CT-3"); CV-247; 2(5H)-furanona, 5,5-dimetil-3-(1-metiletoxi)-4-[4- (metilsulfonil)-fenil]- ("DFP"); carprofeno; deracoxib; etoricoxib (designação comercial ARCOXIA® da MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); GW-406381; aspirina; Tiracoxib; Meloxicam; Nimesulida; ácido 2-(acetiloxi)-benzóico, éster 3-[(nitrooxi)-metil]-fenilico ("NCX-4016"); Parecoxib (pedido de designação comercial pendente de DYNASTAT® da G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois); N-acetil-L-treonil-L-prolil-L-arginil-D-prolil-L-glutaminil-L-seril-L-histidil-L-asparaginil-L-a-aspartilglicil-L-a-aspartil-L-fenilalanil-L-a-glutamil-L-a-glutamil-L-isoleucil-L-prolil-L-cí-glutamil-L-a-glutamil-L-tirosil-L-leucil-L-glutamina (também conhecido como P54, CAS Reg. No. 130996-28-0); Rofecoxib (designação comercial VIOXX® da MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); RevIMiD; 2,6-Bis(1,1-dimetiletil)-4-[(E)-(2-etil-l, l-dioxo-5-isotiazoli-dinilideno)-metil]-fenol ("S-2474") ; 5(R)-tio-6-sulfonamida- 3(2H)-benzofuranona ("SVT-2016") e N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopirano-7-il]-metano-sulfonamida ("T-614"); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero, incluindo um ser humano. A utilização implica a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um 7 composto da invenção, tal como definido antes, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento anormal de células. De acordo com uma variante desta utilização, o crescimento anormal de células é o cancro, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro do pulmão, cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça ou do pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro do útero, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro do útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo uterino, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfocíticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uréter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linforna do SNC primário, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário ou uma combinação de um ou vários dos cancros supramencionados. A utilização compreende a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da invenção que seja eficaz para o tratamento do referido tumor sólido cancerígeno. De acordo com uma variante preferida, o tumor sólido é o cancro da mama, do pulmão, do cólon, da próstata, do estômago, pancreático, do ovário, da pele (melanoma), endócrino, do útero, do testículo e da bexiga. De acordo com outra variante da referida utilização, o crescimento 8 anormal de células referido é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restinose.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero. A utilização implica a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento do crescimento anormal de células em combinação com um agente anti-tumor seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas e anti-androgénios. A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero, incluindo um ser humano, a qual compreende uma quantidade de um composto da invenção, conforme definido antes, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento do crescimento anormal de células, e um veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com uma variante da referida composição, o crescimento anormal de células referido é cancro, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro do pulmão, cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça ou do pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro do útero, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, 9 cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro do útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo uterino, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfocíticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uréter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário ou uma combinação de um ou vários dos cancros supramencionados. De acordo com outra variante da referida composição farmacêutica, o referido crescimento anormal de células é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restinose.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero. A utilização implica a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento do crescimento anormal de células em combinação com outro agente anti-tumor seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas 10 e anti-androgénios. A invenção também contempla uma composição farmacêutica utilizável no tratamento do crescimento anormal de células, em que a composição compreende um composto da invenção, conforme definido antes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento do crescimento anormal de células, e um outro agente anti-tumor seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas e anti-androgénios.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de um distúrbio associado à angiogénese num mamífero, incluindo um ser humano. A utilização implica a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, conforme definido antes, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para o tratamento do referido distúrbio em combinação com um ou vários agentes anti-tumor referidos antes. Tais distúrbios compreendem tumores cancerígenos, tais como melanoma; distúrbios oculares, tais como degeneração macular associada à idade, síndrome de histoplasmose ocular assumida e neovascularização retinal proveniente de retinopatia diabética proliferativa; artrite reumatóide; distúrbios de perda óssea, tais como osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hipercalcemia proveniente de tumores metastáticos do osso e osteoporose induzida por tratamento com glucocorticóides; restenose coronária; e determinadas infecções microbianas, incluindo 11 as associadas a patogénios microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis e Streptococcus do grupo A.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento anormal de células num mamífero. A utilização implica uma quantidade de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de uma ou várias substâncias seleccionadas entre agentes anti-angiogénese, inibidores da transdução do sinal e agentes antiproliferativos, cujas quantidades sejam eficazes, em conjunto, para o tratamento do referido crescimento anormal de células.
Os agentes anti-angiogénese, tais como os inibidores de MMP-2 (metaloproteinase 2 de matriz), inibidores de MMP-9 (metaloprotienase 9 de matriz) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser utilizados em conjunto com um composto da invenção nas utilizações e nas composições farmacêuticas aqui descritas. Como exemplos de inibidores de COX-II úteis refere-se CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) e Arcoxia (etoricoxib). Como exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis refere-se os descritos nos documentos WO 96/33172 (publicado a 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado a 7 de Março de 1996), pedido de patente de invenção europeia n° 97304971.1 (depositado a 8 de Julho de 1997), pedido de patente de invenção europeia n° 99308617.2 (depositado a 29 de Outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado a 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado a 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado a 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado a 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado a 6 de Agosto de 12 1998) , WO 98/30566 (publicado a 16 de Julho de 1998), patente de invenção europeia n° 606 046 (publicada a 13 de Julho de 1994), patente de invenção europeia n° 931 788 (publicada a 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado a 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado a 17 de Junho de 1999), pedido de patente de invenção internacional PCT n° PCT/IB98/01113 (depositado a 21 de Julho de 1998), pedido de patente de invenção europeia n° 99302232.1 (depositado a 25 de Março de 1999), pedido de patente de invenção britânico n° 9912961.1 (depositado a 3 de Junho de 1999), pedido de patente de invenção norte-americana n° 60/148,464 (depositado a 12 de Agosto de 1999), patente de invenção norte-americana n° 5 863 949 (emitida a 26 de Janeiro de 1999) , patente de invenção norte-americana n° 5 861 510 (emitida a 19 de Janeiro de 1999) e patente de invenção europeia n° 780 386 (publicada a 25 de Junho de 1997) . Como inibidores de MMP-2 e de MMP-9 preferidos refere-se aqueles que possuem uma fraca actividade de inibição de MMP-1 ou mesmo nenhuma actividade. Como inibidores mais preferidos refere-se aqueles que inibem selectivamente MMP-2 e/ou MMP-9 em relação às outras metaloproteinases de matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MPP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).
Como alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis em combinação com os compostos da presente invenção refere-se AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 e os compostos agrupados na listagem seguinte: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzeno-sulfonil)-(1-hidroxicarbamoí1-ciclopentil) -amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[ 4-(4- 13 fluoro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]— octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benziloxi)-benzeno-sulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida do ácido 4 —[4 — (4-fluoro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino]-tetra-hidropirano-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzeno- sulf onil] -(1-hidroxicarbamoíl-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxi-amida do ácido 4-[ 4-( 4-cloro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino] - tetra-hidro-pirano-4-carboxilico; hidroxiamida do ácido 3-[ 4-(4-cloro-fenoxi)-benzeno-sulf onilamino]-tetra-hidro-pirano-3-carboxilico; hidroxiamida do ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloxi)-benzeno-sulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[ 4-(4-fluoro-fenoxi)-benzeno- sulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[ [ 4-(4-fluoro-fenoxi)-benzeno- sulfonil]-(4-hidroxicarbamoíl-tetra-hidro-pirano-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]— octano-3-carboxilico; hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico e hidroxiamida do ácido 3— [4—(4 — fluoro-fenoxi)-benzeno-sulfonilamino]-tetra-hidro-furano-3-carboxílico e sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos referidos.
Os inibidores de VEGF, por exemplo, SU-11248, SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc. da South San Francisco, Califórnia, USA), também podem ser combinados com um composto da invenção. Os inibidores de VEGF encontram-se descritos, por exemplo, no documento WO 99/24440 (publicado a 20 de Maio de 1999), no pedido de patente de invenção internacional 14 PCT n° PCT/IB99/00797 (depositado a 3 de Maio de 1999), no documento WO 95/21613 (publicado a 17 de Agosto de 1995), no documento WO 99/61422 (publicado a 2 de Dezembro de 1999), na patente de invenção norte-americana n° 5 834 504 (emitida a 10 de Novembro de 1998), no documento WO 98/50356 (publicado a 12 de Novembro de 1998), na patente de invenção norte-americana n° 5 883 113 (emitida a 16 de Março de 1999), na patente de invenção norte-americana n° 5 886 020 (emitida a 23 de Março de 1999), na patente de invenção norte-americana n° 5 792 783 (emitida a 11 de Agosto de 1998), na patente de invenção norte-americana n° US 6 653 308 (emitida a 25 de Novembro de 2003), no documento WO 99/10349 (publicado a 4 de Março de 1999), no documento WO 97/32856 (publicado a 12 de Setembro de 1997), no documento WO 97/22596 (publicado a 26 de Junho de 1997), no documento WO 98/54093 (publicado a 3 de Dezembro de 1998), no documento WO 98/02438 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), no documento WO 99/16755 (publicado a 8 de Abril de 1999) e no documento WO 98/02437 (publicado a 22 de Janeiro de 1998). Como outros exemplos de alguns inibidores específicos de VEGF refere-se IM862 (Cytran Inc. da Kirkland, Washington, USA); avastina, um anticorpo monoclonal anti-VEGF da Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia; e angiozima, uma ribozima sintética de 'Ribozyme' (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia).
Os inibidores do receptor ErbB2, tais como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), CP-724 714 (Pfizer Inc.) e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. da The Woodlands, Texas, USA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com um composto da invenção. 15
Como tais inibidores de erbB2 refere-se também herceptin, 2C4 e pertuzumab. Tais inibidores de erbB2 compreendem os descritos nos documentos WO 98/02434 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicado a 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicado a 15 de Julho de 1999), WO 98/02437 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicado a 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicado a 27 de Julho de 1995), na patente de invenção norte-americana n° 5 587 458 (emitida a 24 de Dezembro de 1996) e na patente de invenção norte-americana n° 5 877 305 (emitida a 2 de Março de 1999) . Os inibidores do receptor ErbB2 úteis de acordo com a presente invenção também se encontram descritos no pedido provisório de patente de invenção norte-americana n° 60/117 341, depositado a 27 de Janeiro de 1999 e no pedido provisório de patente de invenção norte-americana n° 60/117 346, depositado a 27 de Janeiro de 1999. Como outros inibidores do receptor de erbb2 refere-se TAK-165 (Takeda) e GW-572016 (Glaxo-Wellcome). Há diversos outros compostos, tais como derivados de estireno, que também demonstraram possuir propriedades inibitórias de tirosina-cinase e alguns inibidores de tirosina-cinase foram identificados como inibidores do receptor erbB2. Mais recentemente, cinco pedidos de patente de invenção europeia, nomeadamente EP 0 566 226 AI (publicada a 20 de Outubro de 1993 ) , EP 0 602 851 AI (publicada a 22 de Junho de 1994) , EP 0 635 507 AI (publicada a 25 de Janeiro de 1995) e EP 0 520 722 AI (publicada a 30 de Dezembro de 1992), referem que determinados derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolina, possuem propriedades anti-cancro que 16 resultam das suas propriedades inibitórias de tirosina-cinase. Além disso, o pedido de patente de invenção mundial WO 92/20642 (publicado a 26 de Novembro de 1992) diz respeito a determinados compostos bis-monociclicos e biciclico de arilo e heteroarilo como inibidores de tirosina-cinase que são úteis para inibir a proliferação anormal de células. Os pedidos de patente de invenção mundial WO 96/16960 (publicado a 6 de Junho de 1996), WO 96/09294 (publicado a 6 de Março de 1996), WO 97/30034 (publicado a 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado a 22 de Janeiro de 1998) e WO 98/02438 (publicado a 22 de Janeiro de 1998) também dizem respeito a derivados heteroaromáticos biciclicos substituídos como inibidores de tirosina-cinase, os quais são úteis para o mesmo propósito. Como outros pedidos de patente de invenção dizem respeito a compostos anti-cancro refere-se os pedidos de patente de invenção mundial WO 00/44728 (publicado a 3 de Agosto de 2000), EP 1029853 AI (publicado a 23 de Agosto de 2000) e WO 01/98277 (publicado a 12 de Dezembro de 2001).
Como outros agentes anti-proliferativos que é possível utilizar com os compostos da presente invenção refere-se inibidores da enzima transferase farnesil-proteína e inibidores do receptor de tirosina-cinase PDGFr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente de invenção norte-americana: 09/221946 (depositado a 28 de Dezembro de 1998); 09/454058 (depositado a 2 de Dezembro de 1999); 09/501163 (depositado a 9 de Fevereiro de 2000); 09/539930 (depositado a 31 de Março de 2000); 09/202796 (depositado a 22 de Maio de 1997); 09/384339 (depositado a 26 de Agosto de 1999) e 09/383755 17 (depositado a 26 de Agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos provisórios de patentes de invenção norte-americana: 60/168207 (depositado a 30 de Novembro de 1999); 60/170119 (depositado a 10 de Dezembro de 1999); 60/177718 (depositado a 21 de Janeiro de 2000); 60/168217 (depositado a 30 de Novembro de 1999) e 60/200834 (depositado a 1 de Maio de 2000).
Um composto da invenção também pode ser utilizado com outros agentes úteis para o tratamento do crescimento anormal de células ou de cancro, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes capazes de potenciar respostas imunes anti-tumor, tais como anticorpos CTLA4 (antigénio 4 de linfócitos citotóxico), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes anti-proliferativos, tais como inibidores da transferase de farnesil-proteina, por exemplo, os inibidores de transferase de farnesil-proteina descritos nas referências citadas na secção dos "Antecedentes", supra. Como anticorpos de CTLA4 específicos que podem ser utilizados na presente invenção refere-se os descritos no pedido provisório de patente de invenção norte-americana n° 60/113 647 (depositado a 23 de Dezembro de 1998) .
Um composto da invenção pode ser aplicado como terapia individual ou pode envolver uma ou várias outras substâncias anti-tumor, por exemplo, substâncias seleccionadas, por exemplo, entre inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina e ciclofosfamida; anti-metabolitos, por exemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, citosine, arabinosida e hidroxiureia, ou, por 18 exemplo, um dos anti-metabolitos preferidos descritos no pedido de patente de invenção europeia n° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-4-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoíl)-L-glutâmico; inibidores do factor de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalares, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferão; e anti-hormonas, por exemplo, anti-estrogénios, tais como Nolvadex (tamoxifeno) ou, por exemplo, anti-androgénios, tais como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(tri-fluorometil)-propionanilida).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinação com um ou vários de diversos agentes anti-cancro ou agentes para suporte de prestação de cuidados de saúde. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados com agentes citotóxicos, v.g., um ou vários seleccionados entre o conjunto constituído por camptotecina, irinotecano HC1 (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac) , Erbitux, gefitinib (Iressa) e suas combinações. A invenção também contempla a utilização dos compostos da presente invenção em conjunto com terapia hormonal, v.g., exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozole (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar e suas combinações. Além disso, a invenção proporciona um composto da presente invenção por si só ou em combinação com um ou vários produtos de suporte de cuidados de saúde, v.g., um produto seleccionado entre o conjunto constituído por Filgrastima (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmina, Procrit, Aloxi, 19
Emend ou suas combinações. Tal tratamento combinado pode ser alcançado por meio de dosagem em simultâneo, sequencial ou em separado dos componentes individuais de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser utilizados com agentes anti-tumor, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos, agentes anti-tumor provenientes de plantas, derivados de camptotecina, inibidores de tirosina-cinase, anticorpos, interferões e/ou modificadores da resposta biológica. A este respeito, é a seguir apresentada uma lista não limitativa de exemplos de agentes secundários que podem ser utilizados com os compostos da invenção. - como agentes alquilantes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, N-óxido de mostarda de azoto, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, bussulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida e mitolactol; compostos alquilantes coordenados com platina incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina ou satrplatina; - como anti-metabolitos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) por si só ou em combinação com leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-l, gemcitabina, fludarabin, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiureia, TS-1, melfalano, nelarabina, 20 nolatrexed, ocfosfato, premetrexed dissódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; ou, por exemplo, um dos anti-metabolitos preferidos descritos no pedido de patente de invenção europeia n° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoí1-L-glutâmico; - como antibióticos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina ou zinostatina; agentes de terapia hormonal, v.g., exemestano (Aromasina) , Lupron, anastrozole (Arimidex) , doxercalciferol, fadrozole, formestano, anti-estrogénios, tais como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) e fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozole (Femara)ou anti-androgénios, tais como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4- fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida) e suas combinações; - como substâncias anti-tumor provenientes de plantas refere-se, por exemplo, as seleccionadas entre inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) e paclitaxel; - como agentes inibidores de topoisomerase citotóxicos refere-se um ou vários agentes seleccionados entre o conjunto constituído por aclarubicina, amonafida, belotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-amino- 21 camptotecina, diflomotecano, irinotecano HC1 (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etopósido, exatecano, gimatecanp, lurtotecano, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, taflupósido e topotecano e suas combinações; - como imunológicos refere-se interferões e diversos outros agentes potenciadores da imunidade. Como interferões refere-se interferão alfa, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão beta, interferão gama-la ou interferão gama-nl. Como outros agentes refere-se filgrastima, lentinano, sizofilano, TeraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstima, lentinano, vacina de melanoma (Corixa), molgramostima, OncoVAX-CL, sargramostima, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizina, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; - como modificadores da resposta biológica refere-se os agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou as respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de tecidos de células para os dirigir para possuírem actividade anti-tumor. Como tais agentes refere-se crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo ou ubenimex. - como outros agentes anti-cancro refere-se alitretinoina, ampligen, atrasentano, bexaroteno, bortezomib, bosentano, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, 22 pegaspargase, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva ou tretinoina; - como outros compostos anti-anigiogénicos refere-se acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimida, esqualamina, ucraína e Vitaxina; - como compostos coordenados com platina refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cisplatina, carboplatina, nedaplatina ou oxaliplatina; - como derivados de camptotecina refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarina e topotecano; - como inibidores de tirosina-cinase refere-se Iressa ou SU5416; como anticorpos refere-se Herceptin, Erbitux, Avastin ou Rituximab; como interferões refere-se interferão alfa, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão beta, interferão gama-la ou interferão gama-nl; - como modificadores da resposta biológica refere-se os agentes que modificam o mecanismo de defesa de organismos vivos ou as respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de tecidos de células para os dirigir para possuírem actividade anti-tumor. Como tais agentes refere-se crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo ou ubenimex.
Como outros agentes anti-tumor refere-se mitoxantrona, I-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina ou tretinoina. 23 A expressão "crescimento anormal de células", tal como aqui utilizada e salvo quando indicado de outro modo, designa o crescimento celular que é independente dos mecanismos regulatórios normais (v.g.r perda de inibição de contacto). Tal compreende o crescimento anormal de: (1) células de tumores (tumores) que proliferam por expressão de uma tirosina-cinase mutada ou sobre-expressão de um receptor de tirosina-cinase; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorre a activação aberrante de tirosina-cinase; (4) quaisquer tumores que proliferam por receptores de tirosina-cinases; (5) quaisquer tumores que proliferam por activação aberrante de serina/treonina-cinase e (6) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorre a activação aberrante de serina/treonina-cinase.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para inibir as tirosina-cinases num mamifero. As utilizações implicam a administração a um mamifero que de tal necessite de uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. Mais particularmente, a presente invenção proporciona ainda a utilização para a inibição irreversível de tirosina-cinases num mamífero.
As utilizações aqui descritas também compreendem as utilizações para a inibição irreversível de tirosina-cinases, incluindo EGFR, PDGFR, c-src, erbBl, erbB2 e erbB4. Os compostos da invenção podem ser utilizados para inibir a secreção de VEGF num mamífero ou a inibição de fosforilação de tirosina de erbB3 num mamífero. Os compostos aqui descritos também são úteis como inibidores 24 de pan-erbB, isto é, para inibir múltiplas erbB-cinases através de cada uma das administrações.
Será para os especialistas na matéria identificar pacientes que necessitem dos tratamentos aqui descritos. Por exemplo, aqueles que possuem riscos superiores de desenvolver restenose compreendem os indivíduos que foram sujeitos a procedimentos de angioplastia, de derivação ou de enxerto ou que foram sujeitos a outros procedimentos ou traumas vasculares. Como indivíduos com um risco superior de desenvolver aterosclerose refere-se aqueles que são obesos, que consomem dietas com elevados teores em gordura, que possuem níveis elevados de colesterol ou que padecem de hipertensão. Os métodos aqui descritos são úteis para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, animais domésticos, tais como cães e gatos, e animais de quinta, tais como cavalos, ovelhas, cabras, gado, etc.. 0 termo "cancro" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aos cancros seguintes: da mama; do ovário; do colo do útero; da próstata; do testículo; do esófago; glioblastoma; neuroblastoma; do estômago; da pele, ceratoacantoma; do pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma das células grandes, adenocarcinoma, das células pequenas do pulmão; das células não pequenas do pulmão; do osso; do cólon, adenocarcinoma, adenoma; do pâncreas, adenocarcinoma; da tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma da bexiga; carcinoma do fígado e passagens biliares; carcinoma do rim; distúrbios mielóides; distúrbios linfóides, de Hodgkins, das células pilosas; da cavidade bucal e da faringe (oral), do lábio, da língua, da boca, da faringe; do intestino delgado; do 25 cólon-recto, do intestino grosso, do recto; do cérebro e do sistema nervoso central e leucemia.
Além do mais, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar pacientes que necessitem de inibir a secreção do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Os pacientes que necessitam de inibir a secreção de VEGF compreendem aqueles que padecem de cancro, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoriase, restenose, aterosclerose, osteoporose, endometriose, pessoas que são submetidas a implante de embriões ou pessoas que possuem outras doenças em que a angiogénese ou a neovascularização desempenha um papel.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para inibir a fosforilação de tirosina de erbBl, erbB2 e erbB4. Os pacientes que necessitem de inibir a fosforilação de tirosina de erbBl, erbB2 e erbB4 são pacientes que possuem ou com um risco elevado de possuir as doenças aqui mencionada a propósito da inibição da secreção de VEGF.
Os compostos aqui descritos podem ser administrados a seres humanos por via oral, rectal, parentérica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (pós, unguentos ou gotas), ou sob a forma de uma pulverização bucal ou nasal. 0 composto pode ser administrado por si só ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável que inclua excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições adequadas para injecção por via parentérica podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis e fisiologicamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis 26 injectáveis. Como exemplos de cargas, diluentes, solventes ou veículos aquosos ou não aquosos adequados refere-se água, etanol, polióis (propileno-glicol, polietileno-glicol, glicerol e semelhantes), suas mistura adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo. É possível manter uma fluidez adequada, por exemplo, por meio da utilização de um revestimento, tal como lecitina, mantendo o tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e por meio da utilização de tensioactivos. Os compostos da presente invenção podem ser facilmente adaptados para formulações aquosas. Por exemplo, a [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico possui uma solubilidade aquosa de cerca de 10 pg/mL a pH 6,3 e a solubilidade aumenta para valores de pH mais baixos.
Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes e dispersantes. A prevenção da acção de microrganismos pode ser garantida por diversos agentes antibacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também poderá ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser efectuada por meio da utilização de agentes para retardar a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
As formas sólidas de dosagem para administração por via oral compreendem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas sólidas de dosagem, o composto activo é misturado pelo menos com um excipiente 27 convencional (ou veículo), tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) cargas ou extensores, tais como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetil-celulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarose e goma de acácia; (c) humectantes, tais como, por exemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, tais como, por exemplo, goma ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos e carbonato de sódio; (e) retardadores de solução, tais como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores da absorção, tais como, por exemplo, compostos de amónio quaternários; (g) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (h) adsorventes, tais como, por exemplo, caolina e bentonite; e (i) lubrificantes, tais como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno-glicóis sólidos, lauril-sulfato de sódio ou suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento.
As composições sólidas de um tipo semelhantes também podem ser utilizadas como cargas de cápsulas de gelatina de carga mole ou dura, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leito, bem como polietileno-glicóis de elevado peso molecular, e semelhantes.
As formas sólidas de dosagem, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na especialidade. Podem conter agentes de opaciamento e também podem assumir uma 28 tal composição que liberte o composto activo numa parte determinada do tracto intestinal de um modo retardado. Como exemplos de composições de revestimento que podem ser utilizadas refere-se substâncias poliméricas e ceras. 0 composto activo também pode assumir uma forma micro-encapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes supramencionados.
As formas líquidas de dosagem para administração por via oral compreendem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além do composto activo, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes habitualmente utilizados na especialidade, tais como água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, tais como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo se sésamo, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurilico, polietileno-glicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, misturas destas substâncias e semelhantes.
Para além destes diluentes inertes, a composição também pode compreender adjuvantes, tais como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As suspensões, para além do composto activo, também podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois de isoestearílicos etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, 29 meta-hidróxido de alumínio, bentonite, goma de ágar-ágar e goma adragante, misturas destas substâncias e semelhantes.
De preferência, as composições para administrações por via rectal são supositórios, os quais podem ser preparados por mistura dos compostos da presente invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, poliet ileno-glicol ou uma cera para supositórios, os quais são sólidos a temperaturas normais mas líquidos à temperatura do corpo, fundindo-se assim no recto ou na cavidade vaginal e libertando o componente activo.
As formas de dosagem para administração por via tópica compreendem unguentos, pós, pulverizações e inalantes. 0 componente activo é misturado sob condições estéreis com um veículo fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores consoante necessário. As formulações oftálmicas, unguentos para o olho, pós e soluções também são contempladas pelo âmbito da presente invenção. A presente invenção também compreende sais farmacêutica ou terapeuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. A expressão "sais, ésteres, amidas e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", tal como aqui utilizada, designa os sais carboxilato, sais de adição de aminoácidos, ésteres, amidas e pró-fármacos do composto da presente invenção que são, segundo o âmbito de um julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos pacientes sem provocar toxicidade, irritação, uma reposta alérgica e semelhantes, que satisfaçam um proporção razoável benefício/risco e que sejam eficazes para a sua utilização pretendida, bem como 30 formas zwitteriónicas, se possíveis, dos compostos da invenção. O termo "sais" designa os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante os passos finais de isolamento e purificação do composto ou fazendo reagir em separado o composto purificado na forma da sua base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Como sais representativos refere-se os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato, e semelhantes. Estes podem incluir catiões com base em metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como amónio não tóxico, amónio quaternário e catiões de amina, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, amónio, tetrametil-amónio, tetraetil-amónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes (ver, por exemplo, S.M. Berge, et al. , "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977; 66: 1-19, o qual se considera aqui incorporado por referência).
Como exemplos de ésteres não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção refere-se ésteres alquílicos (Ci-C6) , em que o grupo alquilo é de cadeia linear ou ramificada. Como ésteres aceitáveis refere-se ainda ésteres cicloalquílicos(C5-C7), bem como ésteres arilalquílicos, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, benzilo. São preferíveis os 31 ésteres alquílicos(C1-C4) . Os ésteres dos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais.
Como exemplos de amidas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção refere-se as amidas provenientes de amónia, alquil(Ci-Cô)-aminas primárias e dialquil (Ci-C6) -aminas secundárias, em que os grupos alquilo são de cadeia linear ou ramificada. No caso de aminas secundárias, a amina também pode estar sob a forma de um heterociclo com 5 ou 6 membros que contém um átomo de azoto. As amidas provenientes de amónia, alquil (C1-C3) -aminas primárias e dialquil (C1-C2) -aminas são preferíveis. As amidas do composto da invenção podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais. 0 termo "pró-fármaco" designa os compostos que são facilmente transformados in vivo para se obter o composto original das fórmulas estruturais anteriores, por exemplo, por hidrólise no sangue. Para uma descrição mais minuciosa veja-se T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, e "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. 0 composto da presente invenção pode ser administrado a um paciente em níveis de dosagem farmacêutica ou terapeuticamente aceitáveis compreendidos entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg por dia. Para um ser humano adulto normal com um peso molecular de cerca de 70 kg, uma dosagem compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia é suficiente. No entanto, a dosagem específica utilizada pode variar. Por 32 exemplo, a dosagem pode depender de diversos factores, incluindo os requisitos do paciente, a gravidade da patologia que se pretende tratar e da actividade farmacológica do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas para um paciente particular é do conhecimento dos especialistas na matéria. Um regime de dosagem para seres humanos compreende a administração de um composto da presente invenção, tal como [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico ou uma sua forma de sal, ésteres ou amida farmaceuticamente aceitável, num intervalo de dosagem compreendido entre cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg por dia em doses individuais ou doses divididas. As composições úteis sob o ponto de vista farmacêutico utilizáveis neste regime podem compreender formas de dosagem individual que contêm 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de composto activo e um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção podem ser formulados de um modo convencional para se obter formas de dosagem convencionais para administração a mamíferos por diversas vias, incluindo a via oral, parentérica (isto é, subcutânea, intravenosa e intramuscular), transdérmica, v.g.f adesivo para a pele de libertação lenta ou creme, bem como por dispositivos de libertação lenta, tais como bombas osmóticas, supositórios e vedantes bocais. Os seguintes exemplos não limitativos ilustram ainda de que modo os compostos da presente invenção podem ser facilmente formulados. 33
Formulação em comprimido de 100 mg
Por comprimido Por 10000 (g) comprimidos (g) 0,10 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7- metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico 0, 080 Lactose 0,010 Amido de milho (para mistura) 0, 008 Amido de milho (para pasta) Por comprimido Por 10000 (g) comprimidos (g) 0,148 1480 0,002 Estearato de magnésio (1%) 20 0,150 1500 0 agente activo da presente invenção, a lactose e o amido de milho (para mistura) são misturados até à uniformidade. Coloca-se em suspensão o amido de milho (para pasta) em 600 mL de água e aquece-se sob agitação para formar uma pasta. Utiliza-se esta pasta para granular os pós misturados. Os grânulos húmidos são passados através de um crivo manual n° 8 e secos a 80°C. Faz-se então passar os grânulos secos através de um crivo n° 16. Lubrifica-se a mistura com estearato de magnésio a 1% e comprime-se para se obter comprimidos numa máquina convencional para a preparação de comprimidos. Os comprimidos são úteis para o tratamento de cancros , tais como o cancro da mama, da próstata, do pulmão, do ovário, do cólon, pancreático, melanoma, do esófago, do cérebro, sarcoma de Kaposi e linfornas. 34
Preparação de uma suspensão oral
Ingrediente Quantidade [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi- quinazolin-6-il]-amida do ácido 500 mg 4-piperidin-l-il-but-2-enóico Solução de sorbitol (70% N.F.) 40 mL Benzoato de sódio 150 mg Sacarina 10 mg Aromatizante de cereja 50 mg Água destilada q.s. 100 mL
Adiciona-se a solução de sorbitol a 40 mL de água destilada e coloca-se aí em suspensão o pirido-pirimidina. Adiciona-se a sacarina, o benzoato de sódio e o aromatizante e dissolve-se. Ajusta-se o volume até 100 mL com água destilada. Cada mililitro de xarope contém 5 mg do composto da invenção.
Preparação de uma solução parentérica
Coloca-se em suspensão numa solução de 700 mL de propileno-glicol e 200 mL de água para injecção 20,0 g de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico, sob agitação. Depois de se completar a suspensão, ajusta-se o pH para 5,5 com ácido clorídrico e preenche-se o volume até 1000 mL com água para injecção. A formulação é esterilizada, carregada em ampolas com 5,0 mL, cada uma delas contendo 2,0 mL (que representam 40 mg do composto da invenção) e fechadas estanquemente sob uma atmosfera de azoto.
Supositórios 35
Prepara-se uma mistura de 400 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico e 600 mg de óleo de e agita-se a 60°C até à uniformidade. Arrefece-se a mistura e deixa-se endurecer num molde temperado para se obter um supositório de 1 g.
Formulação de libertação lenta
Converte-se 500 mg de [ 4-(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico num sal cloridrato e coloca-se numa bomba osmótica Oros para libertação controlada para o tratamento de aterosclerose.
Formulação em adesivo para a pele
Mistura-se 100 mg de [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico com 100 mg de monolaurato de propileno-glicol num adesivo de polidimetilsiloxano. Coloca-se em camadas a mistura numa película elástica preparada com uma formulação de adesivo de polibuteno, poliisobutileno e monolaurato de propileno-glicol. Coloca-se as camadas entre 2 camadas de película de poliuretano. Liga-se um separador de libertação á superfície adesiva e remove-se antes da sua aplicação à superfície da pele. 0 monolaurato de propileno-glicol serve como agente potenciador de permeabilidade. 0 composto da presente invenção pode existir sob uma forma não solvatada bem como sob formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. De um modo geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não 36 solvatadas para o propósito da presente invenção. Pretende-se que o composto em questão seja produzido sinteticamente ou produzido biologicamente, tal com através de metabolismo.
Faz-se observar que uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito é uma quantidade suficiente para inibir a actividade das proteínas e dos mecanismos de fosforilação aqui descritos num mamífero até um grau que limite, iniba ou previna a progressão ou o desenvolvimento da doença proliferativa ou de outra doença mediada por tirosina-cinase em questão. Também se faz observar que uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz, no que diz respeito ao tratamento, à inibição, à prevenção ou ao controlo do desenvolvimento de um distúrbios proliferativo de células, é uma quantidade suficiente para provocar a morte celular, inibir o crescimento de células que provoquem o distúrbio, aliviar o desconforto provocado pelo distúrbio ou prolongar a vida do paciente que sofre do distúrbio.
Como exemplos não limitativos de compostos representativos do âmbito da presente invenção refere-se: [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; 37 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2 enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(4-fluoro-piperidin-l-il)-but-2 enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(3-flúor-piperidin-l-il)-but-2 enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(2-flúor-piperidin-l-il)-but-2 enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2 enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2 enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2 enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-flúor-etil-sulfanil)-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2 enóico; 38 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando métodos e materiais conhecidos na especialidade. Os compostos da invenção em que o símbolo X representa oxigénio podem ser preparados conforme ilustrado no esquema 1 seguinte, em que na posição 4 no grupo anilina é representada por um grupo 4-fluoro-3-cloro. 39
Esquema 1 f' Ό
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Q α 10 12: S* P , K N Vv |] J -áv j 13 f k Γ Ίk ,-N. 0 A Hr \θ' %0‘ 14 0 composto 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina (7) pode ser preparado por métodos semelhantes aos descritos na obra J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928. De um modo geral, faz-se reagir ácido 2-amino-4-fluoro-benzóico (1) com formamidina (2) e ácido acético (3) na presença de 2-metoxietanol para se obter 7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona 40 (4). É possível então efectuar a nitração de 7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona (4) para 7-fluoro-6-nitro-3H-quinazolina-4-ona (5), a qual pode ser tratada com cloreto de tionilo para se obter 4-cloro-6-nitro-7-fluoro-3H-quinazolina (6). Combina-se o composto 4-cloro-quinazolina (6) com uma anilina substituída de um modo desejado, representada no esquema por 4-fluoro-3-cloro-anilina, na presença de uma amina terciária e isopropanol para se obter a 4-anilino-6-nitro-7-fluoro-quinazoline (7).
Faz-se então reagir a 4-anilino-6-nitro-7-fluoro-quinazolina (7) com um álcool de fórmula geral R3OH, em que o símbolo R3 possui as significações definidas antes, para se obter o composto 7-alcoxilado (8) . Efectua-se a redução do composto 6-nitro (8) para se obter o análogo 6-amino (9) .
Faz-se reagir o composto com amino na posição 6 (9) com um cloreto de haloalcenoílo (12), tal como um cloreto de 4-bromo-but-2-enoilo, cloreto de 5-bromo-pent-2-enoílo, cloreto de 4-cloro-but-2-enoílo ou cloreto de 5-cloro-pent-2-enoílo, para se obter uma [ 4-anilino]-7-alcoxilada-quinazolin-6-il-amida do ácido alcenóico (13). os agentes de cloreto de haloalcenoílo úteis neste esquema podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade, tais como por tratamento do ácido haloalcenóico relevante, representado pelo éster do ácido bromoalcenóico (10), com um álcool primário, proporcionando o correspondente ácido haloalcenóico (11), o qual, por sua vez, pode ser tratado com cloreto de oxalilo para se obter o cloreto de haloalcenoílo desejado (12).
Por último, o composto ácido quinazolina-6-alcanóico (13) pode ser tratado com uma amina cíclica, tal como 41 piperidina, piperazina, etc., para se obter o composto final desejado (14).
Faz-se observar que os compostos aqui descritos que possuem grupos alcoxi na posição 7 podem ser preparados conforme descrito antes utilizando um álcool de fórmula geral R3OH, em que o símbolo R3 representa um grupo alquilo tal como definido antes, conhecido na especialidade, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metanol, etanol, propanol, isopropanol, fluorometanol, clorometanol, difluorometanol, diclorometanol, trifluorometanol, triclorometanol, 1-fluoroetanol, 2-fluroetanol, 2-cloroetanol, 2-iodoetanol, 2-bromoetanol, 1,1-difluoroetanol, 2,2-difluoroetanol, 2,2-dicloroetanol, 1,2,2-trifluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, 1,1,2,2- tetrafluoretanol, pentafluoroetanol, 3-fluoro-l-propanol, 2.3- difluoro-l-propanol, 3,3-difluoro-l-propanol, 2,3,3- trifluoro-l-propanol, 3,3,3-trifluoro-l-propanol, 1,1,3-trifluoro-l-propanol, 1,2,2,3-tetrafluoro-l-propanol, 2.3.3.3- tetraflúor-propanol, 2,2,3,3,3-pentafluoro-l- propanol, 1,2,3,3,3-pentafluoro-l-propanol, 1,1,2,3,3,3-hexafluoro-l-propanol, heptafluoro-l-propanol, 2-fluoro-2-propanol, 1,1,difluoro-2-propanol, 1,3-difluoro-2-propanol, 1-fluoro-2-propanol, 1,1,1-trifluoro-2-propanol, 1,1,3,3- tetrafluoro-2-propanol, 1,1,3,3,3-pentafluoro-2-propanol, 1.1.2.3.3- hexafluoro-2-propanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-propanol, etc.. É possível utilizar compostos intermediários de fórmula estrutural: 42
para preparar compostos da invenção, em que: o símbolo Y representa NO2, NH2 ou o radical halo-(CH2) m-CH=CH-C (0) -NH- ; o símbolo halo representa F, Cl, Br ou I: o símbolo m representa; o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre: a) um grupo metilo mono-, di- ou tri-halogenado ou b) um alquilo (C2-C3) linear ou ramificado, facultativamente substituído com halogéneo.
Estes compostos compreendem especificamente os compostos de fórmula estrutural anterior, em que o símbolo R3 representa um grupo etano, propano, isopropano, fluorometano, clorometano, difluorometano, diclorometano, trifluorometano, triclorometano, 1-fluoroetano, 2- fluroetano, 2-chloroetano, 2-iodoetano, 2-bromoetano, 1,1-difluoroetano, 2,2-difluoroetano, 2,2-dicloroetano, 1,2,2- trifluoretano, 2,2,2-trifluoretano, 1, 1,2,2-tetra- fluoretano, pentafluoroetano, 3-fluoro-l-propano, 2,3-difluoro-l-propano, 3,3-difluoro-l-propano, 2,3,3- trifluoro-l-propano, 3,3,3-trifluoro-l-propano, 1,1,3- trifluoro-l-propano, 1,2,2,3-tetrafluoro-l-propano, 2,3,3,3-tetraflúor-propano, 2,2,3,3,3-pentafluoro-l- propano, 1,2,3,3,3-pentafluoro-l-propano, 1,1,2,3,3,3-hexafluoro-l-propano, heptafluoro-l-propano, 2-fluoro-2-propano, 1,1,difluoro—2-propano, 1,3—difluoro—2—propano, 1 fluoro-2-propano, 1,1,1-trifluoro-2-propano, 1,1,3,3- 43 tetrafluoro-2-propano, 1,1,3,3,3-pentafluoro-2-propano, 1,1,2,3,3-hexafluoro-2-propano, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-propano.
Os compostos da presente invenção em que o símbolo X representa enxofre podem ser preparados conforme ilustrado no esquema 1 seguinte, substituindo o álcool R3OH que reage com a (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-halo-6-nitro-3,4-di-hidro-quinolina-4-il)-amina (composto 7) por um alquiltiol adequado de fórmula geral R3SH, em que o símbolo R3 possui as significações aqui definidas. Como compostos alquiltiol úteis de fórmula geral R3SH refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metanotiol, etanotiol, 1-propanotiol, 2-propanotiol, fluorometanotiol, 2-fluoro-etanotiol, 2,2-diflúor-etanotiol, 2,2,2-triflúor-etano-tiol, etc..
De igual modo, os compostos da presente invenção em que o símbolo X representa -NH- podem ser preparados conforme ilustrado no esquema 1 seguinte, substituindo o álcool R3OH que reage com a (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-halo-6-nitro-3,4-di-hidro-quinolina-4-il)-amina (composto 7) por uma alquilamina adequada de fórmula geral R3NH, em que o símbolo R3 possui as significações aqui definidas. Como alquilaminas úteis refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, 1-fluorometilamina, 1,1-difluorometilamina, 1, 1,1-trifluorometilamina, 2-fluoro-etilamina, 2,2-difluoroetilamina, 2,2,2-trifluoroetilamina, 3-fluoropropilamina, 3,3-difluoropropilamina, 3,3,3-tri-fluoropropilamina, 2,3,3-tetrafluoropropilamina, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilamina, etc. . 44
Como compostos de piperidina úteis para a preparação do substituinte de piperidina nos compostos da presente invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, piperidina, 2-flúor-piperidina, 3-flúor- piperidina, 4-fluoro-piperidina, 4-bromo-piperidina, 4-cloro-piperidina, 2-metil-piperidina, 3-metil-piperidina, 4-metil-piperidina, 4-etil-piperidina, 4-propil-piperidina, 2-metil-piperidina, 2,3-dimetil-piperidina, 3,3-dimetil- piperidina, 2,4-dimetil-piperidina, 2,5-dimetil-piperidina, 2,6-dimetil-piperidina, 3,5-dimetil-piperidina, 2-metil-5-etil-piperidina, 3,3-diflúor-piperidina, 4,4-diflúor-piperidina.
Exemplo 1 [ 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-flúor-etoxi)-quinaolina-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico
Combinou-se 7-fluoro-6-nitro-4-cloroquinazolina (14,73 g, 65 mmol) com 3-cloro-4-fluoroanilina (9,49 g, 65 mmol) e 45 trietilamina (10 mL, 72 mmol) em 150 mL de isopropanol. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas, obtendo-se uma pasta amarela. Recolheu-se por filtração o sólido, enxaguando-se com isopropanol e depois com água. Secou-se o sólido num forno sob uma pressão hipobárica a 40°C de um dia para o outro para se obter 19,83 g (91%) do produto com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. MS (APCI, m/z, M+l): 337,0
Adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 3,55 g, 88 mmol), em porções, a uma solução de 2-fluoroetanol (5,19 g, 80 mmol) em 200 mL de THF. Agitou-se a mistura de reacção durante 60 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura de reacção 7-fluoro-6-nitro-4-(3-cloro-4-fluoro-anilina)-quinazolina (18,11 g, 54 mmol) sob a forma de um sólido, enxaguando com THF. Aqueceu-se a mistura de reacção até 65°C durante 26 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água. Removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a ultra-sons, durante um curto intervalo de tempo, o resíduo resultante em água e depois recolheu-se por filtração. Triturou-se o sólido com MeOH, filtrou-se e secou-se num forno sob uma pressão hipobárica a 40°C de um dia para o outro para se obter 12,63 g de produto. Obteve-se uma quantidade suplementar de produto por concentração do filtrado de MeOH até à secura e por cromatograf ia, efectuando a eluição com 50% de EtOAc/hex. Triturou-se o material isolado com MeOH (2X), filtrou-se e secou-se. 3,90 g.
Rendimento total: 16,53 g, 81%. MS (APCI, m/z, M+l): 381,0. 46
Submeteu-se a hidrogenação 7-(2-fluoroetoxi)-6-nitro-4-(3-cloro-4-fluoroanilina)-quinazolina (0,845 g, 2,2 mmol) em 50 mL de THF com níquel de Raney (0,5 g), como catalisador, ao longo de 15 horas. Removeu-se por filtração o catalisador e evaporou-se o filtrado para se obter 0,77 g de produto. (99%). MS (APCI, m/z, M+l): 351,2.
Submeteu-se a hidrólise 4-bromocrotonato de metilo (85%, 20 mL, 144 mmol) com Ba(OH)2 em Et0H/H20, conforme descrito na obra J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2729-2734. MS (APCI, m/z, M-l): 163,0. A uma solução de ácido 4-bromocrotónico (4,17 g, 25 mmol) em CH2C12 (20 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (33 mL, 38 mmol) e várias gotas de DMF. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Removeu-se o solvente e o excesso de reagente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo resultante em 10 mL de THF e adicionou-se a uma mistura a 0°C de 6-amino-7-(2-fluoroetoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilina)-quinazolina (5,28 g, 15 mmol) e trietilamina (5,2 mL, 37 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura de reacção e removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica. Extraiu-se o produto em CH2C12 (400 mL). Secou-se a camada orgânica sobre MgSCq, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com 0% a 4% de MeOH/CH2C12. Isolou-se uma espuma dourada isolada.
Rendimento: 4,58 g, 61%. MS (APCI, m/z, M-l): 497,1.
Adicionou-se piperidina (0,75 mL, 6,7 mmol) a uma solução do composto anterior (3,35 g, 6,7 mmol) e TEA (2,80 47 mL, 20 mmol) em 10 mL de DMA a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 17 horas. Adicionou-se água à reacção até se observar um precipitado evidente. Submeteu-se a ultra-sons a mistura de reacção durante 40 minutos e decantou-se o liquido. Dissolveu-se o resíduo em CH2CI2, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o material a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com 4% a 10% de MeOH/CH2Cl2. Triturou-se o resíduo isolado com acetonitrilo (2X) e recolheu-se por filtração. Impurezas encontradas: adição de Michael de piperidina (2,2% na primeira titulação de acetonitrilo). É possível obter uma quantidade suplementar de material a partir dos filtrados de acetonitrilo.
Rendimento: 0,95 g, 27%. MS (APCI, m/z, M+l): 502,3.
Exemplo 2 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (via sintética n° 1)
48 0 composto em epígrafe e outros análogos 7-metoxi da presente invenção podem ser preparados conforme descrito no exemplo 1, substituindo o 2-fluoroetanol utilizado no exemplo 1 por uma quantidade estequiométrica de metanol.
Exemplo 3 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il] -amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (via sintética n° 2)
Uma via sintética alternativa para os compostos da presente invenção implica a preparação de uma cadeia substituinte na posição 6 como um cloreto de Het-alcenoílo, conforme ilustrado no esquema 2 seguinte. 49 ^COOH J* *
Ή h4'· * CHjCOÍiH Esquema 2 S-SMstasri fl p i j ( I ^ i HMOVf A *aA í *®°* Λ .^κ sj F fcÊ
& 14- 50
Faz-se observar que outros compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados utilizando grupos halogeneto de Het-butenoilo, halogeneto de Het-pentenoílo e halogeneto de Het-hexenoilo de fórmula estrutural: 50
em que o simbolo R4 possui as significações aqui definidas e o simbolo halo representa F, Cl, Br ou I e de preferência Cl ou Br. Um grupo especifico destes halogenetos de Het-alcenoílo compreende aqueles compostos em que o símbolo halo representa Cl ou Br, o símbolo R4 representa -(CH2)m~ Het, o símbolo m representa um número inteiro entre 1 e 3 e o simbolo Het representa piperidina ou os radicais piperidina substituídos descritos antes.
Exemplo 4 [ 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (via sintética n° 3)
Esquema 3
F
COGH , J*
O
H
’n
1 2 3 4 51
CH^QNa 92.1%
9
F
N
Ct
Misturou-se 3-cloro-4-fluoro-fenilamina 15 (50,31, 345,6 mmol) e 3,4-dimetoxibenzaldeído 16 (57,43 g, 345,6 mmol) em 500 ml de IPA e arrefeceu-se em gelo fundente. Adicionou-se ácido acético glacial (20,76 g, 345,6 mol) e 52 depois, numa só porção, cianoboro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente (TA) durante 24 horas. Adicionou-se, gota a gota, 250 mL de NaOH a 10% à temperatura ambiente, depois de se completar a reacção. Agitou-se a mistura durante 1/2 hora. Filtrou-se então a pasta, lavou-se com IPA e secou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se uma massa de 88,75 g (17,87%).
Combinou-se os compostos 6 (3 g, 13,18 mmol) e 17 (3,9 g, 13,18 mmol) em CH3CN (25 mL) e aqueceu-se durante uma hora. A análise por espectroscopia de massa indicou a ausência de material de partida. Adicionou-se K2C03 saturado e extraiu-se a mistura de reacção 3X com EtOAc. Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 6,48 g do composto 7 (78,4%).
Adicionou-se o composto 7 (72,76 g, 149,4 mmol) a uma solução arrefecida de NaOMe em 1,5 L de MeOH anidro sob uma atmosfera de N2. Removeu-se o banho de arrefecimento, aqueceu-se a mistura ao refluxo e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água até se precipitar o produto. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água e com hexano. Preparou-se uma massa do produto em EtOAc ao refluxo e filtrou-se a quente para se obter 68,75 g do sólido amarelo 8 (73%).
Submeteu-se a hidrogenação o composto 8 (63,62 g, 127,5 mol) utilizando Ni/Raney como catalisador para se obter 43,82 g do composto 9 (100%) . Adicionou-se lentamente cloreto de oxalilo (6,5 g, 51,18 mmol) a uma suspensão do composto 13 (10,5 g, 51,2 mmol) em 200 mL de diclorometano que continha 8 gotas de DMF, após a reacção se tornar 53 homogénea removeu-se o solvente, preparou-se uma pasta do sólido amarelo claro residual em 200 mL de DMAC e adicionou-se gradualmente o composto 9 (20 g, 42,65 mmol) sob a forma de um sólido. Agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos e verteu-se lentamente sobre NaOH 1 N. Extraiu-se a mistura 3X com EtOAc. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 28,4 g (100%) do composto 10. Dissolveu-se o composto 10 (13,07 g, 21,08 mmol) em ácido trifluoroacético (TFA) (74 g, 649 mmol) e aqueceu-se até 30°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e verteu-se gradualmente sobre uma solução de NaOH 1 N-salmoura. Formou-se um precipitado, filtrou-se, lavou-se 3X com água e depois secou-se. Deixou-se recristalizar a partir de tolueno para se obter a [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (9,90 g, 89%).
Também são descritos compostos intermediários úteis de fórmula estrutural:
em que o símbolo Y representa NH2, N02 ou o radical R4-(CH2) mCH=CH-C (O) -NH2-; e o símbolo m representa um número inteiro entre 1 e 3; o símbolo R-3 representa um grupo seleccionado entre: 54 a) alquilo(C1-C3) linear ou ramificado, facultativamente substituído com halogéneo ou b) - (CH2) n-morf olino, - (CH2) n-piperidina, -(CH2)n- piperazina, - (CH2) n-piperazina-N (alquil (C1-C3) ) , -(CH2)n- pirrolidina ou -(CH2) n-imidazol; o símbolo n representa um número inteiro entre 1 e 4; o simbolo R4 representa -(CH2)m-Het; o símbolo Het representa um radical heterocíclico seleccionado entre o conjunto constituído por morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N(alquil(C1-C3) ) , imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-di-hidro-2H-piridina ou 3,6-di-hidro-2H-piridina, em que cada radical heterocíclico é facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C3) , halogéneo, OH, NH2, NH (alquil (C1-C3) ) ou N (alquil (C1-C3)) 2; o símbolo m representa um número inteiro entre 1 e 3 e o símbolo X representa 0, S ou NH.
Exemplo 5 [ 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il] -amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (via sintética n° 4) 55
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J 'V' {&> 5 #>£{. 1 r I 1,5 - i* Í.ís.r·.», f áiJIiSL kA A„ § 1 j ν0^ Μ Preparou-se uma pasta de (3-cloro-4-fluoro-fenil-(7 metoxi-6-nitro-quinazolin_4-il)-amina (1) (17,26 g, 0,0495 mmol) em 350 mL de anidrido acético, sob uma atmosfera de azoto, aqueceu-se e manteve-se a 90°C durante 24 horas e depois arrefeceu-se gradualmente até à temperatura ambiente. Observou-se uma pasta colorida pálida. Arrefeceu-se até 0°C durante 1 hora. Filtrou-se o sólidos e lavou-se o frasco e a massa resultante da filtração com 2 x 50 mL de IPA. Secou-se o produto, N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida (2), num forno 56 sob uma pressão hipobárica a 60°C durante 2 4 horas. Massa: 17,97 g (92,4%). HPLC: 99,45%, tr = 13,705 minutos.
Preparou-se uma pasta de Ni de Raney (5,0 g) em MeOH e depois adicionou-se THF para se remover a água. Preparou-se uma pasta de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida (2) (19,2 g, 49 mmol) em THF (500 mL) e carregou-se um reactor. Aqueceu-se a mistura de reacção até 60°C e pressurizou-se com hidrogénio até 60 psi. Decorridas quase 17 horas, carregou-se uma quantidade suplementar de 10,0 g de catalisador e deu-se a reacção como completa ao fim de 38 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se com THF. Concentrou-se os sólidos numa evaporadora rotativa e permutou-se o solvente para hexano. Durante a adição de hexano deu-se a precipitação de um sólido amarelo pálido. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se destilar qualquer THF restante. Filtrou-se e lavou-se com quantidades em excesso de hexano. Secou-se o produto, N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida (3), num forno sob uma pressão hipobárica a 70°C durante 24 horas. Obteve-se uma massa de 16,75 g (94,49%). HPLC: tm (100%).
Adicionou-se cloreto de oxalilo a uma solução de DMF (60 mg) e de ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico em 40 mL de DCM à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e preparou-se uma pasta do sólido resultante em 150 mL de DMAC. Adicionou-se a N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida (3) à mistura de reacção sob a forma de um sólido. Deu-se a reacção por completa decorridos 45 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, a mistura a 300 mL de NaOH 2 N e 57 extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Concentrou-se a camada orgânica combinada até 100 mL e agitou-se durante 2 dias à temperatura ambiente. Adicionou-se 300 mL de éter etílico e 100 mL de NaOH 2 N e recolheu-se por filtração o sólido precipitado. Deixou-se recristalizar o produto final a partir de cloreto de etileno para se obter 5,5 g de produto puro.
Conforme salientado antes, o catalisador de níquel de Raney pode ser tratado antes da utilização com um álcool, tal como metanol ou etanol, e depois lavado com THF antes da utilização. Como catalisadores suplementares utilizáveis nesta reacção refere-se os catalisadores de platina sobre carvão ou paládio sobre carvão, de preferência na presença de 1 a 4 equivalentes de ácido acético.
Faz-se observar que a remoção do grupo acetilo no composto (5) para se obter o composto (6), anterior, pode ser efectuada por métodos conhecidos na especialidade, incluindo sob condições básicas e ácidas. A remoção sob condições acídicas pode ser realizada utilizando, entre outros ácidos conhecidos na especialidade, ácido acético ou ácido metano-sulfónico.
Também são descritos compostos intermediários úteis de fórmula estrutural:
em que o símbolo Y representa NH2, NCg ou o radical R4-(CH2) m-CH=CH-C (0) -NHZ-; e o símbolo m representa um número inteiro entre 1 e 3; 58 o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre: a) alquilo (C1-C3) linear ou ramificado, facultativamente substituído com halogéneo ou b) - (CH2) n-morf olino, - (CH2) n-piperidina, -(CH2)n- piperazina, - (CH2) n-piperazina-N (alquil (C1-C3) ) , -(CH2)n- pirrolidina ou - (CH2) n-imidazol; o símbolo n representa um número inteiro entre 1 e 4; o símbolo R4 representa - (CH2) m-Het; o símbolo Het representa um radical heterocíclico seleccionado entre o conjunto constituído por morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N(alquil(C1-C3)) , imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-di-hidro-2H-piridina ou 3,6-di-hidro-2H-piridina, em que cada radical heterocíclico é facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C3) , halogéneo, OH, NH2, NH (alquil (C1-C3) ) ou N (alquil (C1-C3) ) 2; o símbolo m representa um número inteiro entre 1 e 3 e o símbolo X representa 0, S ou NH.
Como exemplos destes compostos refere-se N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida, N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil )-acetamida e N-{4-[acetil-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-3-piperidin-l-il-acril-amida. 59
Exemplo n° 6 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2,2-diflúor-etoxi)-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico
Adicionou-se, em porções, 0,6 g de NaH a 60% a uma solução de 1,23 g de 2,2-difluoroetanol em 20 mL de THF e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se 2,02 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina, sob a forma de um sólido, aqueceu-se a mistura a 65°C durante 1 hora e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a ultra-sons a mistura, recolheu-se por filtração os sólidos resultantes e secou-se sob uma pressão hipobárica de um dia para o outro para se obter 2,93 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(2,2-diflúor-etoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina impura.
Dissolveu-se a (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(2,2- diflúor-etoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina impura em THF e efectuou-se a redução utilizando o catalisador de níquel de Raney para se obter N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(2,2-diflúor-etoxi)-quinazolina-4,6-diamina. 60
Dissolveu-se 0,45 g de ácido bromo-but-2-enóico em 10 mL de CH2C12 em conjunto com 2 gotas de DMF. Adicionou-se 0,47 mL de cloreto de oxalilo à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura até à secura para se obter cloreto de 4-bromo-but-2-enoilo.
Dissolveu-se 0,5 g de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(2,2-diflúor-etoxi)-quinazolina-4,6-diamina em 10 mL de THF, adicionou-se 1,2 ml de N, N-diisopropil-etilamina (DIEA) e 0,48 g de cloreto de 4-bromo-but-2-enoílo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 0,27 mL de piperidina e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 0,7 mL de piperidina e aqueceu-se a mistura a 70°C. Decorridas 3 horas, verteu-se a mistura de reacção sobre água, extraiu-se os sólidos com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre NaS04 e submeteu-se a cromatografia rápida com 0% a 4% de metanol em clorofórmio para se obter 0,2 g de [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2,2-diflúor-etoxi)-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4- piperidin-l-il-but-2-enóico. MS (M+H)+ @ 520.
Exemplo n° 7 de referência [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolina-il-propoxi)-quinazolin-6-il-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico 61
Passo 1: éster metílico do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico
Dissolveu-se 4-bromocrotonato de metilo (2 g, 11,2 mmol) em diclorometano (20 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se lentamente piperidina (1,11 mL, 11,2 mmol). Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Utilizou-se o material impuro tal qual. MS m/z 184 (M+l).
Passo 2: ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico -HC1
Combinou-se éster metílico do ácido 4-oiperidina-l-il-but-2-enóico (2,05 g, 11,2 mmol) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) em dioxanos (30 mL) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Deixou-se cristalizar o resíduo a partir de IPA para se obter o produto desejado (390 mg, 17%). 400 MHz 1h NMR (DMS0-d6) δ 6,80 (dt, 1H, J = 15,6, 7,1 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 2,89 (m, 4H), 1,54 (m, 6H). MS m/z 170 (M+l). 62
Passo 3: cloreto de 4-piperidin-l-il-but-2-enoílo
Dissolveu-se o sal de HC1 do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico (250 mg, 1,48 mmol) em diclorometano (15 mL). Adicionou-se dimetilformamida (3 gotas). Adicionou-se lentamente cloreto de oxalilo (155 pL, 1,77 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e utilizou-se o resíduo tal qual.
Passo 4: [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolina-4- il-propoxi)-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico
Combinou-se N*4*-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3- morfolina-4-il-propoxi)-quinazolina-4,6-diamina (510 mg, 1,18 mmol) e DIPEA (620 pL, 3,55 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se cloreto de 4-piperidin-l-il-but-2-enoílo (278 mg, 1,48 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 2 horas. Extinguiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se com MgSC>4 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com 15% a 20% de MeOH em CH2CI2, para se obter o produto desejado (20 mg) . 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H, J = 6,9, 2,6 Hz), 7,77 (m, 1H) , 7,40 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,55 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,40 (m, 10H), 1,96 (m, 2H), 1,29 (m, 6H). MS m/z 584 (M+l).
Exemplo 8 [ 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-guinazolin-6-il] -amida do ácido 4-(3-flúor-piperidin-l-il)-but-2-enóico 63
Dissolveu-se 99 mg de cloridrato de 3-flúor-piperidina, 300 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-cloro-but-2-enóico e 0,37 mL de DIEA em 5 mL de THF e agitou-se a 70°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Submeteu-se o sólidos resultantes a cromatografia rápida com 0% a 4% de metanol em clorofórmio para se obter 275 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-(3-flúor-piperidin-l-il)-but-2-enóico. (M+H)+ Θ 488.
Exemplo n° 9 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-guinazolin-6-il]-amida do ácido 4-(4-fluoro-piperidin-l-il)-but-2-enóico 64
Adicionou-se 131 mg de bromidrato de 4-fluoro-piperidina a 300 mg de [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-cloro-but-2-enóico e 0,37 mL de DIEA, dissolveu-se em 5 mL de THF e agitou-se a 70°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Submeteu-se os sólidos resultantes a cromatografia rápida com 0% a 4% de metanol em clorofórmio para se obter 189,4 mg de [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-(4-fluoro-piperidin-l-il)-but-2-enóico. (M+H)+ @ 488.
Exemplo n° 10 de referência [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-azepano-l-il-but-2-enóico
Colocou-se em suspensão (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina em 100 mL de metanol, adicionou-se 2 mL de NaOH a 50% em água e aqueceu-se a mistura a 70°C durante 2 horas. Verteu-se então a mistura em água, agitou-se vigorosamente durante 30 minutos, depois filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob uma pressão 65 hipobárica a 60°C de um dia para o outro para se obter 7,2 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina.
Efectuou-se a redução de 7,1 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil) -(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina utilizando catalisador de niquel de Raney em THF, depois filtrou-se e evaporou-se para se obter 6,4 g de N4- (3-cloro-4-f luoro-fenil) -7-metoxi-quinazolina-4,6-diamina (rendimento de 99%) . Fez-se reagir este produto com cloreto de 4-cloro-but-2-enoílo conforme descrito no esquema 1 para se obter a [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-cloro-but-2-enóico.
Dissolveu-se 300 g de [4-(3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-cloro-but-2-enóico e 78 mg de azepano em 5 mL de THF e purgou-se com azoto. Adicionou-se 0,25 mL de DIEA e agitou-se a mistura a 70°C durante 2 dias. Diluiu-se então a mistura com 20 mL de acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Submeteu-se os sólidos resultantes a cromatografia rápida com 0% a 4% de metanol em clorofórmio. Dissolveu-se o produto em CH2CI2, tratou-se com um excesso de HC1 e com éter, depois evaporou-se até à secura para se obter 115 mg de [ 4 — (3 — cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-azepano-l-il-but-2-enóico (rendimento de 33%). (M+H)+ Θ 484.
Exemplo 11 - Ensaio de erbB cinase com base no protocolo ELISA
Foram preparadas proteínas de fusão citoplásmica de erbBl, erbB2 e erbB4 por clonagem da sequência de erbBl 66 (Met-668 até Ala-1211), erbB2 (Ile-675 até Val-1256) e erbB4 (Gly-259 até Gly-690) num vector de baculovírus pFastBac, utilizando a reacção em cadeia de polimerase (PCR) . As proteínas foram expressas em células de insecto Sf9 infectadas com baculovírus como proteínas de fusão de glutationa-S-transferase (GST). As proteínas foram purificadas por cromatografia de afinidade, utilizando cristais primários de glutationa-sefarose.
Avaliou-se a inibição da actividade de erbB-tirosina-cinase utilizando um ensaio do receptor de tirosina-cinase com base no protocolo ELISA. As reacções de cinase (HEPES 50 mM, pH 7,4,NaCl 125 mM, MgCl2 10 mM, ortovanadato de sódio 100 μΜ, ditiotreitol 2 mM, ATP 20 uM, composto de teste ou veículo de controlo e GST-erbB 1-5 nM por 50 uL de reacção) foram efectuadas em placas com 96 cavidades revestidas com 0,25 mg/ml de poli-Glu-Tyr (Sigma). Manteve-se as reacções a incubar durante 6 minutos à temperatura ambiente, sob agitação. Interrompeu-se as reacções de cinase por remoção da mistura de reacção, depois lavou-se as cavidades com tampão de lavagem constituído por 3% de albumina do soro de bovino, 0,1% de Tween 20 em soluto salino tamponado com fosfato (PBS). Os resíduos de tirosina fosforilados foram detectados por meio da adição de 0,2 pg/mL de anticorpo anti-fosfotirosina (Oncogene Ab-4; 50 pL/cavidade) acoplado a peroxidase de rábano (HRP) durante 25 minutos à temperatura ambiente, sob agitação. Removeu-se o anticorpo e lavou-se as placas (3% de BSA e 0,1% de Tween 20 em PBS). Adicionou-se o substrato de HRP 3,3',5,5'-tetrametilbenzideno (SureBlueTMB, Kirkegaard & Perry Labs) (50 pL por cavidade) e manteve-se a incubar durante 10 a 20 minutos à temperatura ambiente, sob agitação. Interrompeu- 67 se a reacção de TMB por meio da adição de 50 pL de solução de paragem (H2S04 0, 09 N) . Quantificou-se o sinal por meio da medição da absorvância a 450 nm. Determinou-se os valores de CI5o para os compostos de teste utilizando o programa Microsoft Excel.
Composto ErbBl CI50 (nM) ErbB2 CI50 (nM) ErbB4 CI50 (nM) Exemplo n° 1 6, 44 77, 5 Exemplo n° 2 6, 9 16,7 83, 67 Exemplo n° 6 9, 87 244,39 154 Exemplo n° 7 de referência 11,35 84,05 61,5 Exemplo n° 8 45,34 212,11 233,8 Exemplo n° 9 18,08 247,12 147 Exemplo n° 10 de referência 12,13 85,98 41,33 68
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição us 5457105 A, Barker [0002] us 5760041 A, Wissner [0002] us 5770599 A, Gibson [0002] us 5929080 A, Frost [0002] us 5955464 A, Barker [0002] us 6251912 B, Wissner [0002] us 6344455 B, Bridges [0002] us 6344459 B, Bridges [0002] us 6414148 B, Thomas [0002] us 20020173509 A, Himmelsbach us 6323209 B, Frost [0002] CA 2375259 AI [0002] wo 9633172 A [0016] wo 9627583 A [0016] EP 97304971 A [0016] EP 99308617 A [0016] WO 9807697 A [0016] wo 9803516 A [0016] wo 9834918 A [0016] wo 9834915 A [0016] wo 9833768 A [0016] [0002] 69 wo 9830566 A [0016] EP 606046 A [0016] EP 931788 A [0016] WO 9005719 A [0016] WO 9952910 A [0016] WO 9952889 A [0016] WO 9929667 A [0016] EP 99302232 A [0016] GB 9912961 A [0016] US 60148464 B [0016] US 5863949 A [0016] US 5861510 A [0016] US 780386 A [0016] WO 9924440 A [0018] WO 9521613 A [0018] WO 9961422 A [0018] US 5834504 A [0018] WO 9850356 A [0018] US 5883113 A [0018] US 5886020 A [0018] US 5792783 A [0018] US 6653308 B [0018] wo 9910349 A [0018] wo 9732856 A [0018] wo 9722596 A [0018] wo 9854093 A [0018] wo 9802438 A [0018] [0020] wo 9916755 A [0018] wo 9802437 A [0018] [0019] wo 9802434 A [0019] [0020] wo 9935146 A [0019] [0020] 70 wo 9935132 A [0019] wo 9713760 A [0019] wo 9519970 A [0019] us 5587458 A [0019] us 5877305 A [0019] us 60117341 B [0019] us 60117346 B [0019] EP 0566226 AI [0020] EP 0602851 AI [0020] EP 0635507 AI [0020] EP 0635498 AI [0020] EP 0520722 AI [0020] WO 9220642 A [0020] WO 9616960 A [0020] WO 9609294 A [0020] WO 9730034 A [0020] WO 0044728 A [0020] EP 1029853 AI [0020] WO 0198277 A [0020] US 09221946 B [0021] US 09454058 B [0021] US 09501163 B [0021] US 09539930 B [0021] us 09202796 B [0021] us 09384339 B [0021] us 09383755 B [0021] us 60168207 B [0021] us 60170119 B [0021] us 60177718 B [0021] us 60168217 B [0021] us 60200834 B [0021] 71 US 60113647 B [0022] EP 239362 A [0023] [0025]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • S.M. BERGE et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0045] • T. HIGUCHI; V. STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S. Symposium Series, vol. 14 [0048] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 [0048] • J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 918-928 [0063] • J. Med. Chem., 2001, vol. 44 (17), 2729-2734 [0077]

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural:
em que: o símbolo R3 representa um alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada, facultativamente substituído com um ou vários átomos de halogéneo; cada um dos símbolos R5 e R.6 é seleccionado independentemente entre H, alquilo(C1-C3) , F, Br, I ou Cl; o símbolo X representa 0, S ou NH e cada uma das linhas a tracejado designadas por a e b indicam uma ligação dupla facultativa, desde que apenas exista uma ligação dupla a ou b em cada composto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa 0 e o símbolo R3 representa alquilo(C1-C3) linear ou ramificado, facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo. 2
3. Composto seleccionado entre o conjunto constituído por: [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2- enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(4-fluoro-piperidin-l-il)-but-2-enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(3-fluoro-piperidin-l-il)-but-2-enóico; [ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6 — i1]-amida do ácido 4-(2-fluoro-piperidin-l-il)-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; 3 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etil-sulfanil)-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin- 6 — i1]-amida do ácido 4-piperidin-l-il-but-2-enóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica que compreende um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização como inibidor de uma tirosina-cinase. 4
7. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento de um distúrbio proliferativo num mamífero.
8. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento do crescimento anormal de células, tal como cancro, num mamífero.
9. Utilização de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para utilização como inibidor de uma tirosina-cinase.
10. Utilização de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo num mamífero.
11. Utilização de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para o tratamento do crescimento anormal de células, tal como cancro, num mamífero.
12. Combinação de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e 5 (a) um agente suplementar farmaceuticamente eficaz para o tratamento ou para a inibição de pólipos do cólon num mamífero; (b) um agente anti-angiogénese, um inibidor da transdução de sinal ou um agente anti-proliferativo para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero ou (c) um outro agente anti-tumoral.
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