KR20150005698A - 키나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노퀴나졸린 - Google Patents

키나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노퀴나졸린 Download PDF

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KR20150005698A
KR20150005698A KR1020147033806A KR20147033806A KR20150005698A KR 20150005698 A KR20150005698 A KR 20150005698A KR 1020147033806 A KR1020147033806 A KR 1020147033806A KR 20147033806 A KR20147033806 A KR 20147033806A KR 20150005698 A KR20150005698 A KR 20150005698A
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시아오양 시아
다웨이 장
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텔리진 엘티디.
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Abstract

본 발명은 신규한 퀴나졸린, 그의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 단백질 키나제 저해 활성을 지니며, 단백질 키나제 매개 질환 및 병태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

Description

키나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노퀴나졸린{SUBSTITUTED AMINOQUINAZOLINES USEFUL AS KINASES INHIBITORS}
상호 참조
본 발명은 2012년 5월7일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/687,981호 및 2013년 1월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/848,413호의 유익을 주장하며, 이들 두 가출원은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 키나제의 저해제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구체 및 대사산물, 이들의 제조 방법, 그리고 암 등과 같은 키나제 매개 질환 및 병태를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매하는 효소의 많은 패밀리를 대표한다. 인산화는 통상 ATP로부터 단백질 기질로의 포스페이트기의 전달 반응이다. 단백질 키나제는, 수많은 세포 과정에서의 그의 활성으로 인해, 중요한 치료적 표적으로서 알려져 왔다.
상피세포 성장 인자(epidermal growth factor: EGF)는, 암에서 암 세포 증식을 자극하고 아폽토시스를 차단하며 침윤 및 전이를 활성화하고 혈관신생을 자극할 수 있는 널리 분포된 성장 인자이다(Citri, et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7:505, 2006; Hynes, et al., Nat. Rev. Cancer 5:341, 2005). EGF 수용체(EGFR 또는 ErbB)는 4개의 관련 수용체의 패밀리에 속하는 막관통 타이로신 키나제 수용체이다. 대부분의 인간 상피 암은 성장 인자 및 이 패밀리의 수용체의 기능적 활성화에 의해 드러나므로(Ciardiello, et al., New Eng. J. Med. 358: 1160, 2008), EGF 및 EGFR은 암 치료에 대한 자연 표적이다. 인간 상피세포 성장 인자수용체(HER) 티로신 키나제 패밀리는 구조적으로 관련된 4개의 세포 수용체: 상피세포 성장 인자수용체(EGFR; HER1), HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4로 이루어진다.
퀴나졸린은 암, 혈관신생 장애 및 염증성 장애의 치료에 유용성을 갖는 공지된 부류의 키나제 억제제이다. 이를 위하여, 단백질 키나제 저해제로서 작용하는 소분자를 확인하기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들면, 퀴나졸린 유도체(PCT WO 00177104; US20050250761; WO2004069791)는 HER 키나제 저해제로서 기재되어 있다. EGFR 저해제인 에를로티닙(Erlotinib) 및 게피티닙(Gefitinib)뿐만 아니라 이중 EGFR/HER2 저해제인 라파티닙(Lapatinib)은 다수 고형 종양 암에 대하여 효과적인 FDA-승인 암 약물이다. 그러나, 치료 후 흔히 생기는 약물 내성에 의해 그의 유효성이 또한 제한된다.
따라서, 효능을 개선하거나 약물 내성을 극복하는 HER 키나제 활성과 같은 단백질 키나제를 저해할 수 있는 화합물이 고도로 요망되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체(prodrug) 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 대사산물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, CN 및 CF3로부터 선택된다.
본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 기재된 임의의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 포유류 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제 신호전달을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 대사산물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, CN 및 CF3로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R1 또는 R2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R3은 F이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 바람직한 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 메틸, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 에틸이고; R3은 수소, 메틸, Cl 또는 F이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 용매화물의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대사산물의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 전구체의 형태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 입체이성질체이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 중의 중수소 농후화는 적어도 약 1%이다.
소정의 실시형태에 있어서, 제한 없이,
(RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(R,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(R,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(R,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-사이아노-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((3-클로로-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((3-사이아노-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((2-클로로-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((2-사이아노-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2,4-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-클로로-5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2,3-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4,5-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
(S,E)-N-(4-((4-사이아노-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 등; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 대사산물이 제공되며, 그들의 화학 구조의 몇몇이 다음과 같이 표기된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
등. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 용매화물의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 대사산물의 형태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 입체이성질체의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 호변이성질체이다. 다른 실시형태에 있어서, 선택된 화합물은 전구체의 형태이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 선택된 화합물 중의 중수소 농후화는 적어도 약 1%이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 (RS,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드, (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐) 아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드; 또는 (R,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 단백질 키나제에 의해 조절되는 질환의 치료를 위한 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 과다증식성 장애의 치료를 위한 것이다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물(들)은 해당 화합물(들)을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 대상체를 치료하는데 이용된다. 이를 위해, 화합물(들)은, 일 실시형태에 있어서, 담체, 희석제 또는 애쥬번트를 포함하는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 이하에 더욱 상세히 기재된 적합한 조성물을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유류 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나제 신호전달을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 HER 키나제(모든 돌연변이체 키나제를 포함) 매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되되, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유류 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 EGFR 키나제를 저해하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유류 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 신생물(neoplasia)의 치료를 필요로 하는 포유류 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 신생물은 간암, 피부암, 백혈병, 결장암종, 신장세포 암종, 위장관 기질암, 고형 종양 암, 골수종, 유방암, 췌장암종, 비소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 간세포암종, 갑상선암, 방광암, 대장암 및 전립선암으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, 신생물은 피부암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 1종 이상의 항암제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유류 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 과다증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
이하의 정의는 본 명세서에 기재된 본 발명을 이해하는 데 도움이 될 것이다.
용어 "알킬"은 1개 이상의 작용기로 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄형, 분지쇄형, 고리형 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. C1-C3 알킬은 C1, C2 및 C3 알킬기를 포함하도록 의도된다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환 알킬기로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명은 또한, 1개 이상의 원자가 원자번호는 동일하지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자로 대체되어 있는, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 중수소와 같은 수소의 동위원소 및 13C와 같은 탄소의 동위원소를 포함한다. 소정의 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 내포하고 있는 것들은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 중수소와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성; 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 혹은 감소된 투약 요건에 기인하는 소정의 치료적 이점을 부여할 수 있고, 따라서, 소정의 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은, 달리 이용되는 비표지된 시약 대신에 적절하게 동위원소-표지된 시약을 이용해서, 당업자에게 공지된 종래의 수법에 의해 또는 본 명세서에 기재된 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
용어 "포함하는"은, 다른 원소를 배제하지 않으면서 표시된 성분(들)을 포함하는, 제약을 두지 않도록 의미된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 화학식 I의 화합물을 참조하여 이용될 경우, 대상체에 대한 투여에 대하여 안전한 화합물의 형태를 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, 미국 식약청(FDA)과 같은 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 경구 섭취 또는 임의의 다른 투여 경로를 통한 포유류에 대한 사용이 허가된 화학식 I의 화합물의 유리 염기, 염 형태, 용매화물, 수화물, 전구체 또는 유도체 형태가 약제학적으로 허용가능하다.
용어 "유도체"는, 본 명세서에서 광범위하게 해석되며, 또한 본 발명의 화합물의 임의의 염, 본 발명의 화합물의 임의의 에스터, 또는 환자에게 투여 시, 키나제 효소를 조절하는 능력을 특징으로 하는, 본 발명의 화합물, 또는 그의 대사산물 또는 잔사를 (직접 혹은 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 기타 화합물을 망라하도록 의도된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대사산물"은, 본 발명의 화합물이 포유류에 투여된 경우, 이러한 화합물의 대사에 기인하는 생리학적으로 활성인 화합물을 의미한다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상의 수법을 이용해서 동정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "전구체"는, 대상체 혹은 환자에게 투여 시, 본 발명의 화합물을 (직접 혹은 간접적으로) 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구체의 예로는, 화학식 I에 따른 화합물을 생성하기 위하여, 생체내, 예컨대, 내장에서 에스터 혹은 하이드록실기가 분해되는, 에스터화 혹은 하이드록실화 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로-허용가능한 전구체"는 약제학적으로 허용가능한 전구체를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "부형제"는, 제형화 및/또는 투여 목적을 위하여 전형적으로 포함되는, 약리 활성 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 이외의, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 애주번트 혹은 기타 적절한 성분을 의미한다. "희석제" 및 "애주번트"는 이하에 정의되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 및 "요법"은, 제한 없이, 치유적 요법, 예방적 요법 및 방어적 요법을 포함하는 요법을 지칭한다. 예방적 치료는 일반적으로 개인에 있어서 전적으로 질환 발병을 예방하거나 임상 전 명확한 장애 병기의 발병을 지연시키는 것을 구성한다.
어구 "유효량"은 전형적으로 대안적인 요법과 관련된 부작용을 피하면서, 각 제제 자체의 치료에 비해서 장애 중등도 및 발병 빈도의 개선의 목표를 달성할, 각 제제의 양을 정량화하도록 의도된다. 일 실시형태에서, 유효량은 단일 투약 형태 또는 다회 투약 형태로 투여된다.
보호기들에 의한 작용기들의 보호, 보호기들 자체 및 그들의 제거 반응(통상 "탈보호"라 지칭됨)은, 예를 들어, 표준 참고서, 예컨대, 문헌들[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981)]에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 모든 합성 절차는, 용매 혹은 희석제의 부재 혹은 존재(통상) 중에, 공지된 반응 조건 하에, 유리하게는 본 명세서에 기재된 것들 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 최종적으로 원하는 화합물을 얻기 전에, 단리되건 혹은 단리되지 않건 간에, 기재된 합성 절차로부터 생성된 구조를 포함하는, "중간생성물" 화합물을 망라한다. 과도적인 출발 물질로부터 단계들의 수행을 통해 얻어지는 구조, 임의의 단계에서 기재된 방법(들)으로부터의 일탈에 기인하는 구조, 및 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하는 구조는 본 발명에 포함되는 모든 "중간생성물"이다. 또한, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 화합물에 의해 생성되거나 반응성 유도체 혹은 염의 형태의 출발 물질을 이용함으로써 생성된 구조, 그리고 본 발명의 화합물을 인시츄로 처리하는 것에 기인되는 구조도 본 발명의 범위 내이다.
새로운 출발 물질 및/또는 중간생성물뿐만 아니라, 그의 제조 방법은 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 선택 실시형태에 있어서, 목적으로 하는 화합물(들)을 얻기 위하여 이러한 출발 물질 그리고 그와 같이 선택된 반응 조건이 이용된다.
본 발명의 출발 물질은, 공지되었거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라서 혹은 그와 유사한 방식으로 합성될 수 있다. 많은 출발 물질이 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 특히 실시예에 기재된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 출발 물질을 합성하는데 있어서, 몇몇 경우에 작용기는 필요한 경우 적절한 보호기로 보호된다. 보호기 및 그의 도입 및 제거는 위에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 몇몇 실시형태에서 다수의 호변이성질체 형태로 표시된다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명확히 포함한다.
일 실시형태에서의 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 결합 이성질체 형태로 존재한다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 명확히 포함된다.
적응증
본 발명은 EGFR 및/또는 ErbB2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 신호 전달 경로를 조절할 수 있는 화합물을 제공한다.
"조절하는"이란 용어는, 상기 경로(또는 그의 성분)의 기능적 활성이 화합물의 부재 하에 그의 정상 활성과 비교하여 변한다는 것을 의미한다. 이 효과는 증가, 효현화, 향상, 증대, 촉진, 자극, 감소, 차단, 저해, 저감, 절감, 길항 등을 포함하는 조절의 임의의 품질 또는 정도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면 세포 성장(예컨대, 분화, 세포 생존 및/또는 증식을 포함), 종양 세포 성장(예컨대, 분화, 세포 생존 및/또는 증식을 포함), 종양 퇴행, 내피 세포 성장(예컨대, 분화, 세포 생존 및/또는 증식을 포함), 혈관신생(혈관 성장), 림프관신생(림프 혈관 성장) 및/또는 조혈(예컨대, T- 및 B-세포 발생, 수지상 세포 발생 등)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 이하의 과정들 중 하나 이상의 과정을 매개할 수 있다.
어떠한 이론이나 작용 기전에도 구속되길 원치 않지만, 본 발명의 화합물은 키나제 활성을 매개하는 능력을 지니는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 방법은 어떠한 특정 기전 또는 어떻게 화합물이 그의 치료 효과를 달성하는지로 제한되지 않는다. "키나제 활성"이란 어구는, 아데노신 3인산(ATP)으로부터의 감마-포스페이트가 단백질 기질 중의 아미노산 잔기(예컨대, 세린, 트레오닌 또는 티로신)로 전달되는 촉매 활성을 의미한다. 화합물은 키나제 활성을 매개할 수 있는데, 예컨대, 키나제의 ATP-결합 포켓에 대해 ATP와 직접 경쟁함으로써, 그의 활성에 영향을 미치는 효소의 구조의 입체형태 변화를 발생시킴으로써(예컨대, 생물학적으로-활성인 3차원 구조를 파괴함으로써), 키나제에 결합하여 이를 불활성 입체형태로 잠금으로써 등등에 의해 키나제 활성을 저해할 수 있다.
앞서 기술된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 생물학적 활성을 지닌다. 이들 특성은 예를 들어 이하에 기재된 절차들 중 하나 이상을 이용해서 평가될 수 있다.
병용
본 발명의 화합물들은 단독 활성 약제학적 제제로서 복용 혹은 투여될 수 있지만, 이들은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물과 병용하여 또는 다른 제제와 함께 이용될 수도 있다. 병용으로서 투여될 경우, 치료제는 동시에 혹은 상이한 시각에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체-의존적 혹은 안드로겐 수용체-매개 병태 혹은 질환, 예를 들어, 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은, 포유류에게, 화학식 I의 화합물을, 단지 예로서, 알렘투주맘, 삼산화비소, 아스파라기나제(페길화 혹은 비-), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대, 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로유라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 탁솔, 테모졸로마이드, 티오구아닌, 또는 호르몬(항여포호르몬, 항안드로겐, 또는 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대, 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대, 부설판 혹은 멜팔란 혹은 메클로르에타민, 레티노이드, 예컨대, 트레티노인, 토포아이소메라제 저해제, 예컨대, 이리노테칸 혹은 토포테칸, 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 게피니티닙 혹은 이마티닙을 포함하는 약물의 부류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 이러한 요법에 의해 의도된 증상 혹은 증후군을 치료하기 위한 제제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
구체적으로, 몇몇 실시형태에서 본 발명의 화합물의 투여는 암의 예방 혹은 치료에서 당업자에게 공지된 추가의 요법과 함께 수행된다. 상기 설명은 단지 본 발명의 예시일 뿐, 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 본 발명을 제한하도록 의도된 것은 아니다.
화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 당업자에 의해 이하의 반응식에 기재된 절차에 따라서 합성하였으며, 여기서 치환기는 추가로 언급된 것을 제외하고 상기 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다. 이하에 기재된 합성 방법은 단지 예시적이고, 본 발명의 화합물은 또한 당업자가 이해하는 바와 같은 대안적인 경로에 의해 합성될 수도 있다.
화합물 7의 합성은 반응식 1에 기재된 바와 같은 반응에 의해 행하였다. 화학식 I의 화합물의 제조를 유도할 수 있는 수개의 합성 방법이 문헌(US20050250761, US07019012 또는 US20100240649)에 보고되어 있다.
아이소프로필 알코올 등과 같은 알코올 중에서의 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지된 출발 물질 화합물 1 및 2의 반응은 화합물 3의 합성을 유도하였다. 가열 하 화합물 3 중의 플루오르화물을 테트라하이드로퓨란-3-올 나트륨염으로 교체함으로써 화합물 4를 얻었다. 화합물 4의 나이트로기는 Fe, 아연 혹은 SnCl2 등과 같은 금속에 의해 아미노기로 선택적으로 환원되어 화합물 5를 생성하였다(Tetrahedron, 64(44), 10195-10200, 2008; Tetrahedron Letters, 42(46), 8141-8142; 2001; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 1313274, 19 Sep 2001). 화합물 6의 합성은 문헌에 보고되어 있으며, DMF 등과 같은 용매 중에서의 화합물 5 및 6의 반응은 화합물 7을 제공하였다.
반응식 1
Figure pct00006
화합물 13의 합성은 반응식 2에 기재되어 있다. 화합물 1을 빙욕 속에서 다이클로로메탄에 용해시키고, 아이소프로판올 중 화합물 8의 용액을 첨가하고 나서 트라이에틸 아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 생성물의 석출물이 형성되었을 때 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 15분 후, 헥산을 첨가하여 완전한 석출을 확인하고, 고형물을 여과에 의해 회수하여 화합물 9를 얻었다. 나트륨을 저온에서 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올에 조금씩 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 화합물 9를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 우선 80℃에서 하룻밤 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고 나서 물로 반응중지시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고형물을 여과시켜 화합물 10을 얻었다. 메탄올, 물 및 아세트산 중의 화합물 10의 용액을 환류 하에 가열하고 나서 철을 배취로 첨가하였다. 이 반응물을 더욱 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 워크 업과, CH2Cl2 및 메탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 화합물 11을 얻었다. 다이클로로메탄 중의 화합물 12의 용액에 염화옥살릴을 첨가하고, DMF 수 점적을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 모든 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 나서, 화합물 11과 트라이에틸 아민의 혼합물을 첨가하였다. 이 반응물을 40℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고 나서 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 13을 제공하였다.
반응식 2
Figure pct00007
13을 합성하는 대안적인 방법은 반응식 3에 기재되어 있었다. EDCI를 이용한 화합물 11과 2-(다이에톡시포스포릴)아세트산의 커플링 반응은 화합물 14를 제공하였으며, 이것은 염기성 조건 하에서 2-(다이메틸 아미노)-1-하이드록시에탄설폰산 나트륨과 반응하여 화합물 13을 제공하였다.
반응식 3
Figure pct00008
화합물 20의 합성은 반응식 4에 기재되어 있다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 16과 다이에틸 아민 17의 반응은 화합물 18을 제공하였으며, 이 화합물은 NaHSO3와 더욱 반응하여 화합물 19를 제공하였다. 화합물 19와 14의 반응에 의해 화합물 20을 제조하였다.
반응식 4
Figure pct00009
실시형태의 설명
이들 상세한 설명은 오직 예시적인 목적으로 제시되고 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
양성자 NMR 스펙트럼
달리 표시되지 않은 한, 바리안 시리즈 머큐리(Varian series Mercury) 300, 400㎒ 기기 또는 브루커 시리즈(Bruker series) 400㎒ 기기에서 모든 1H NMR 스펙트럼을 실행하였다. 이와 같이 특성 규명될 때, 모든 관찰된 양성자는 표시된 적절한 용매 중의 테트라메틸실란(TMS) 또는 다른 내부 기준으로부터 다운필드에 백만분율(ppm)로서 기록된다.
약어
DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드를 의미한다.
DCM은 다이클로로메탄을 의미한다.
DIPEA는 다이아이소프로필 에틸아민을 의미한다.
THF는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
TEA는 트라이에틸아민을 의미한다.
EA는 에틸 아세테이트를 의미한다.
EDC는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드를 의미한다.
AST는 아스파테이트 아미노전이효소를 의미한다.
ALT는 알라닌 아미노전이효소를 의미한다.
KI는 요오드화칼륨을 의미한다.
실시예 1: 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린(화합물 1)의 제조.
Figure pct00010
7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-올(15g, 0.072㏖)을 150㎖ SOCl2에 첨가하고, DMF 10점적을 첨가하였다. 이 용액을 4시간 동안 가열 환류시키고 나서 SOCl2를 감압 하에 제거하여 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로 퀴나졸린을 황색 분말로서 15.4g(수율 94.4%) 수득하였다.
실시예 2: N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(화합물 9)의 제조.
Figure pct00011
빙욕 속에서 DCM 120㎖ 중 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린(12g, 0.052㏖)의 용액에 아이소프로판올 200㎖ 중 3-에티닐아닐린(7g, 0.060㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 반응 용액을 1시간 동안 교반하고 나서, TEA(7g, 0.069㏖)를 첨가하고, 실온에서 더욱 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어지는 고체 석출물을 여과하고 아이소프로판올 20㎖로 2회, H2O 20㎖로 2회 세척하고 나서 건조시켜 N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민을 황색 고체로서 8.2g(수율 50.3%) 수득하였다.
실시예 3: (S)-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민(화합물 10)의 제조.
Figure pct00012
빙욕 속에서, NaH(1.87g, 60%, 0.046㏖)를 무수 THF 100㎖ 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올(3.43g, 0.039 m㏖)의 용액 중에 주의해서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(10g, 0.032㏖)을 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 H2O 1㎖로 반응중지시키고 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 (S)-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민을 황색 고체로서 7.1g(수율 58.1%) 수득하였다.
실시예 4: (S)-N 4 -(3-에티닐페닐)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-다이아민(화합물 11)의 제조.
Figure pct00013
(S)-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민(4g, 0.011㏖) 및 암모니아 하이드로클로라이드(2.4g, 0.045㏖)를 메탄올 150㎖, H2O 75㎖, EA 50㎖의 용액 중에 혼합하고 나서, 70℃로 가열하였다. Fe(4.8g, 0.085㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 반응 용액을 여과시키고 감압 하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O 100㎖ 중에 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 세척하고 나서, 유기 층들을 농축시켜 (S)-N4-(3-에티닐페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-다이아민을 회색 고체로서 1.8g(수율 48.9%) 수득하였다.
실시예 5: (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드(화합물 13)의 제조.
Figure pct00014
단계 1: (S)-N4-(3-에티닐페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-다이아민(1.4g, 4.0 m㏖), 2-(다이에톡시포스포릴)아세트산(0.92g, 4.7 m㏖) 및 EDC·HCl(1.5g, 7.7 m㏖)을 DMF 15㎖에 첨가하고 나서, DIPEA(1.0g, 7.7 m㏖)를 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트 200㎖에 붓고, H2O 100㎖로 3회 세척하였다. 유기 층들을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에 걸어, (S)-다이에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)-2-옥소에틸포스포네이트(화합물 14)를 회백색 고체로서 1.2g(수율 57.1%) 수득하였다.
단계 2. (S)-다이에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)-2-옥소 에틸포스포네이트(1g, 1.9 m㏖) 및 LiCl(90㎎, 2.1 m㏖)을 메탄올 18㎖ 중에 첨가하고 나서, 수성 KOH(40%)(2.2g)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, H2O 20㎖ 중 2-(다이메틸 아미노)-1-하이드록시에탄설폰산 나트륨(0.73g, 3.81 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EA 200㎖ 및 H2O 200㎖에 붓고, 유기층을 농축시키고 실리카겔 칼럼에 걸어 (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드를 백색 고체로서 220㎎(수율 24.4%)를 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.12-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.30-2.39 (m, 1H), 3.09 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.75-3.82 (m,1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 5.29-5.30 (m,1H), 6.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 735-7.42 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.78 (s, 1H). MS m/z 458 [M+1].
실시예 6: 2,2-다이에톡시-N,N-다이에틸에탄아민(화합물 18)의 제조.
Figure pct00015
2-브로모-1,1-다이에톡시에탄(10g, 0.051㏖), 다이에틸아민(11g, 0.15㏖) 및 KI(8.5g, 0.051㏖)를 아세톤 100㎖에 첨가하고, 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 용액을 여과사키고, 농축 후, 실리카겔 칼럼에서 정제시켜 2,2-다이에톡시-N,N-다이에틸에탄아민을 갈색 오일로서 2.0g(수율 20.8%) 수득하였다.
실시예 7: 2-(다이에틸아미노)-1-하이드록시에탄설폰산 나트륨(화합물 19)의 제조.
Figure pct00016
2,2-다이에톡시-N,N-다이에틸에탄아민(140㎎, 0.75 m㏖)을 0.1㎖ H2O 중에 첨가하였다. 진한 HCl(190㎎)을 빙욕 속에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O 0.6㎖ 중 NaHSO3(350㎎, 3.36 m㏖)를 빙욕 속에서 이 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 에탄올 0.6㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 그대로 다음 단계에서 이용하였다.
실시예 8: (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드(화합물 20)의 제조.
Figure pct00017
(S)-다이에틸 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시) 퀴나졸린-6-일아미노)-2-옥소 에틸포스포네이트(100㎎, 0.19 m㏖) 및 LiCl(10㎎, 0.21 m㏖)을 메탄올 1㎖ 중에 첨가하고 나서, 수성 KOH(40%)(400㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물에 H2O 1㎖ 중 2-(다이에틸아미노)-1-하이드록시에탄설폰산 나트륨(70㎎)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EA 20㎖와 H2O 20㎖의 혼합물에 부었다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 중에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드를 회백색 고체로서 12㎎(수율 12.5%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400㎒): δ 9.17 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.78-7.76 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.37-7.34 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.12-7.07 (1H, m), 6.22(1H, d, J = 15.2Hz), 5.19-5.16(1H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 4.05-4.04 (2H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.34-3,32 (2H, m), 3.10 (1H, s), δ2.59 (4H, q, J = 7.2Hz), 2.45-2.41 (1H, m), 2.29-2.25 (1H, m), 1.08 (6H, t, J = 7.2Hz). MS m/z 487 [M+1].
생물학적 검정:
EGFR(T790M/L858R) 키나제 활성을 저해하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정.
1. 재료: EGFR(T790M/L858R)(BPS#40350, 로트#101214, 25 ng/반응); 폴리(Glu, Tyr) 나트륨염, (4:1, Glu:Tyr)(시그마(Sigma)#P7244) 키나제-글로 플러스 루미네센스(Kinase-Glo Plus Luminescence); 키나제 검정 키트(프로메가(Promega)#V3772); 기질, 0.2 mg/㎖ 폴리(Glu, Tyr); ATP, 10μM; 화합물 시험 범위, 0.1nM 내지 3μM.
2. 키나제-글로 플러스 루미네센스 키나제 검정 키트(프로메가사)를 사용하여 검정을 수행하였다. 이것은 키나제 반응 후 용액 중에 잔존하는 ATP의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정한다. 이 검정으로부터의 발광 신호는 존재하는 ATP의 양과 비례하고 키나제 활성의 양과 역비례한다. 화합물을 10% DMSO 중에 희석시키고, 희석액 5㎕를 반응물 50㎕에 첨가하였으므로, DMSO의 최종 농도는 모든 반응물 중에서 1%이다. 모든 효소 반응을 30℃에서 25분 동안 수행하였다. 반응 혼합물 50㎕는 40mM 트리스(Tris)(pH 7.4), 10mM MgCl2, 0.1㎎/㎖ BSA, 1mM DTT, 0.2㎎/㎖ 폴리(Glu, Tyr) 기질, 10μM ATP 및 EGFR(표 2.3.1)을 포함한다. 효소 반응 후, 키나제-글로우 플러스 루미네센스 키나제 검정 용액(프로메가사) 50㎕를 각각의 반응물에 첨가하고 실온에서 5분 동안 평판 항온처리시켰다. 바이오텍 시너지 2(BioTek Synergy 2) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광 신호를 측정하였다.
3. EGFR 활성 검정은 각각의 농도에서 2회 수행하였다. 발광 데이터는 컴퓨터 소프트웨어인 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 이용하여 분석하였다. EGFR의 부재 하의 발광 강도(Lut)와 EGFR의 존재 하의 발광 광도(Luc) 사이의 차이는 100% 활성(Lut - Luc)으로서 정의되었다. 화합물의 존재 하의 발광 신호(Lu)를 이용하여, 활성(%)은, 활성(%) = {(Lut - Lu)/(Lut - Luc)}×100%(여기서, Lu는 화합물의 존재 하의 발광 강도임)(0 미만의 모든 활성 백분율은 표에서 0으로 나타내었음)의 식으로서 계산하였다. 그 후, 일련의 화합물 농도에 대한 활성(%)의 값은, 식 Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×힐 기울기)(여기서, Y는 활성(%)이고, B는 최소 활성(%)이며, T는 최대 활성(%)이고, X는 화합물의 대수이며, 힐 기울기(Hill Slope)는 경사 인자 또는 힐 상수임)으로 생성된 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 이용하여 그래프화하였다. IC50 값은 절반-최대 활성(%)을 발생시키는 농도에 의해 결정하였다.
효소 검정(EGFR/T790M): 화합물 20 및 화합물 13은 둘 모두 역가 (IC50) < 100nM을 지니는 것으로 판명되었다.
많은 대표적인 화합물은 세포 증식 검정을 이용하여 A431, BT474, NCI-H1975, SK-OV-3, SK-Br-3 및 A549 등과 같은 상이한 암 세포주에 대해서 평가되었다:
1. 배지 100㎕ 중 웰 당 5×103개의 세포를 96-웰 플레이트에 파종하였으며, 여기서 배지는 5% FBS를 포함하였다.
2. 24시간 후, 새로운 배지 100㎕를 다양한 농도의 화합물과 함께 각각의 웰에 첨가한 한편, 여기서의 배지는 FBS를 포함하지 않았다.
3. 세포를 화합물로 72시간 동안 처리한 후, 20㎕의 MTT(5㎎/㎖)를 각각의 웰에 첨가한 후, 검정 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 항온처리하였다.
4. 검정 플레이트를 800g에서 10분 동안 원심분리하였다. 배지를 흡기시키고, DMSO 150㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 온화하게 10분 동안 진탕시켰다.
5. 플레이트 판독기에서 570㎚에서의 흡광도를 측정하였다.
6. IR% = (WC-WT)/WC *100%.
이하의 표 1은 세포 검정에서 본 발명을 대표하는 화합물들 및 그들의 활성을 기재한 것이다.
아파티닙(Afatinib) 화합물 13 화합물 20
A431 NA 3.099 uM 1.791 uM
BT474 47 nM 57 nM 6.8 nM
화합물 20 및 화합물 13은 둘 모두 NCI-H1975, SK-OV-3, SK-Br-3 및 A549 세포 검정에 비해서 역가 (IC50) < 10μM을 지니는 것으로 판명되었다.
생체내 이종이식 검정:
생체내 실험을 위한 대표적인 프로토콜은 누드 마우스에서 피하 NCI-H-1975 세포주 이종이식 모델을 확립하고 화합물의 생체내 치료학적 효율을 평가하기 위해 다음과 같다: H1975 세포를 10% 소태아 혈청, 1% L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린G 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640에서 배양하였다. 대수성장상에 있는 세포를 수확하여, 이식을 위하여 1×PBS 중에 현탁시켰다.
종양 이종이식은 무균 조건 하에 종양 세포 5×106/마우스를 우측 옆구리에 주입함으로써 확립하였다. 종양이 적절한 크기(100 내지 200 ㎣)에 도달했을 때, 마우스를 군당 6마리의 마우스(대조군에서 8마리의 마우스)로 무작위 추출하였다. 종양은 두 치수인 길이(a)와 폭(b)으로 캘리퍼를 이용해서 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같인 개별적인 종양의 두 직경의 측정치로부터 추산하였다:
종양 부피 (㎣) = (a×b2)/2
종양 크기와 동물 체중은 주당 2회 측정하였다. 마우스들은 임상 증상에 대해서 매일 관찰하였다. 혈액 샘플을 최종 처리 후 2시간째에 채혈하고, 혈장 샘플을 제조하여 -80℃에서 보관하였다. 종양 조직을 분리하고, 무게를 재고 나서, 사진 찍은 후, 추가의 분석을 위하여 -80℃에서 보관하였다. 모든 동물 실험은 트러디셔널 메디컬 대학(University of Traditional Medicine)의 동물 이용과 보호 지침에 따라서 수행하였다. 생체내 효능 평가의 파라미터는 SFDA의 지침에 따라서 계산하였다. 퍼센트 T/C(%)는 이하의 식: T/C(%) = (TRTV/CRTV)×100%(여기서 TRTV 및 CRTV는 각각 치료군과 비히클 대조군의 상대 종양 부피를 의미함)로 계산하였다. 상대 종양 부피(relative tumor volume: RTV)는 식: RTV = Vt/V0(여기서 Vt는 시험 당일의 부피를 나타내고, V0는 치료 제1일째의 부피를 나타냄)을 이용해서 계산하였다. 종양 성장 저해(tumor growth inhibition: TGI, %)는 TGI(%) = (Ctw-Ttw)/Ctw×100%(여기서 Ctw 및 Ttw는 각각 비히클 대조군 및 치료군의 종양 중량을 의미함)로서 계산하였다.
연구 종말점에서, 혈액 채혈 후, 마우스를 경추 탈골에 의해 안락사시키고, 종양 조직을 처음에 수집하고, 이어서 복강을 개복하고, 간과 비장을 절개하고 나서, 방광을 각각 제거한 후 중량을 쟀다. 치료군과 대조군 간의 장기 중량을 비교하였다. 화합물 20 및 화합물 13은 NCI-H1975 이종이식 연구에서 양호한 효능을 보였다.
15 ㎎/㎏의 동등 용량에서, 화합물 20은 화합물 13 또는 아파티닙보다 훨씬 적은 체중 감량을 지닌다(표 2).
생체내 NCI-H1975 이종이식 연구 체중 변화
대조군 아파티닙
(15㎎/㎏)		 화합물 13
(15㎎/㎏)		 화합물 20
(15 ㎎/㎏)
7일 중량변화 5.9% -0.9% 0.1% 3.5%
15 ㎎/㎏의 동등 용량에서, 화합물 20은 아파티닙보다 훨씬 적게 증가된 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 지닌다(표 3).
생체내 NCI-H1975 AST 및 ALT 변화
대조군 아파티닙 (15㎎/㎏) 화합물 20(15 ㎎/㎏)
AST 165.88 265.67 142.33
ALT 38.75 49.50 41.67
누드 마우스에서의 피하 A431 세포주 이종이식 모델을 확립하고 화합물의 생체내 치료 효능을 평가하기 위한 생체내 실험을 위한 대표적인 프로토콜은 누드 마우스에서의 피하 NCI-H1975 세포주 이종이식 모델에 대해 기재된 프로토콜과 마찬가지이다. 화합물 20을 14일 동안 하루에 한번 경구 섭식(oral gavage)에 의해 10 ㎎/㎏으로 투약하였다. 종양 성장 저해(TGI, %)를 계산하였다. 화합물 20은 유의한 종양 성장 저해, TGI = 94%를 보였다.
10 ㎎/㎏의 동등 용량에서, 화합물 20은 아파티닙보다 훨씬 작은 체중 감량을 지닌다(표 4).
생체내 A431 이종이식 체중 변화
대조군 아파티닙 (10 ㎎/㎏)
체중 변화		 화합물 20 (10 ㎎/㎏)
체중 변화
7일 3.8% -2.2% 1.5%
10일 4.8% 0.4% 4.3%
용해도 측정:
기준 표준 용액의 제조: 9.45㎎의 화합물 13 또는 9.22㎎의 화합물 20을 각 100㎖ 정용 플라스크에 개별적으로 첨가하였다. 화합물은 아세토나이트릴로 100㎖로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 5.26㎎의 화합물 13 또는 6.24㎎의 화합물 20을 2㎖ 에펜도르프 관(EP)에 개별적으로 첨가하고 나서, pH 6.8의 완충 용액 용액(20mM) 1㎖를 첨가하였다. 이 용액을 2분 동안 진탕시키고, 25℃에서 30분 동안 정치시켰다. 30분 정치 후, EP의 바닥에 석출물이 형성되었다. 이 용액을 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과시키고 나서, 물로 50배로 희석시켰다.
표준 용액 및 샘플 용액을 동일 용적을 지니는 심-팩(Shim-Pack) CLC-ODS C18 칼럼(150㎜ × 6.0㎜, 5㎛) 상에서의 HPLC에 주입하였다. 이동상은 1㎖/분의 유량으로 2% 트라이클로로메탄 - 20mM KH2PO4 완충액(pH = 6.8)을 지니는(40:60) 아세토나이트릴로 구성되었다. 검출 파장은 264㎚이다. 계산: 샘플의 용해도 = 표준의 농도 × 샘플의 면적 × 50 /표준의 면적. 화합물 20은 화합물 13보다 높은 용해도를 지닌다.
Figure pct00018

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체(prodrug) 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 대사산물:
    [화학식 I]
    Figure pct00019

    식 중,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬, 할로겐, CN 및 CF3로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 메틸, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 에틸이고; R3은 수소, 메틸, Cl 또는 F인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 에틸이고; R3은 수소 또는 CF3인 것인 화합물.
  5. (RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (RS,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (R,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (R,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (R,E)-4-(다이프로필아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((4-사이아노-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((3-클로로-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-메틸페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((3-사이아노-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((2-클로로-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((2-사이아노-5-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2,4-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((4-클로로-5-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((5-에티닐-2,3-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4,5-다이플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-N-(4-((4-클로로-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드;
    (S,E)-4-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-((3-에티닐-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드; 및
    (S,E)-N-(4-((4-사이아노-3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(에틸아미노)뷰트-2-엔아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구체 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 대사산물.
  6. 제5항에 있어서, (RS,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드; 또는 (R,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, (S,E)-4-(다이에틸아미노)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)뷰트-2-엔아마이드인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 약제학적 조성물.
  11. 과다증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 약제학적 조성물의 용도.
  12. 키나제 신호 전달을 조절하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. HER 키나제 매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 신생물(neoplasia)을 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 비소세포 폐암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 유방암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 신생물을 치료하기 위한 1종 이상의 항암제와 병용하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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