JP3751201B2 - チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体 - Google Patents

チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体 Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化８】
Figure 0003751201
【０００３】
の二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する）、疾患、特に腫瘍疾患、肺及び呼吸道の疾患を治療するためのそれらの使用及びこれらの調製に関する。
上記一般式Ｉにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（その不飽和部分は酸素原子に結合されていなくてもよい）、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
【０００４】
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基又はエトキシ基、
シアノ基もしくはニトロ基又は必要により１個もしくは２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、又は
R1はR2と一緒に（それらが隣接炭素原子に結合される場合）-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基を表し、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基を表し、
Rc及びRd（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、メトキシ基、又は必要によりメトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基により置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
Ａは酸素原子又は必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表し、
Ｂはカルボニル基又はスルホニル基を表し、
Ｃは1,3-アレニレン基、1,1-又は1,2-ビニレン基（これらは夫々の場合に１個もしくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）、
エチニレン基又は
必要により１個〜４個のメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表し、
【０００５】
Ｄはアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜８個の炭素原子を含み、更にアルキレン部分中の１〜４個の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよく、夫々の場合に隣接基Ｃへの-CO-アルキレン基及び-SO2-アルキレン基の結合はカルボニル基又はスルホニル基を介して起こる必要がある）、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜８個の炭素原子を含み、夫々の場合に隣接基Ｃへの結合はカルボニル基又はスルホニル基を介して起こる必要があり、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基を表す）を表し、又は
Ｄが基Ｅの炭素原子に結合される場合には、それはまた結合を表してもよく、又は
Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基又はスルホニル基を表してもよく、
ＥはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5-基〔夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（これはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基により置換されていてもよい）、
【０００６】
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これらは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基、アリールカルボニルスルフェニル基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基により末端で置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルオキシ基、C3-7-シクロアルキルカルボニルオキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基により末端で置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これらの夫々がヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）により末端で置換されていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基を表し、
【０００７】
R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、
C1-8-アルキル基（これはヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、夫々の場合に４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又はスルフィニル基、スルホニル基、イミノ基もしくはN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（その不飽和部分は酸素原子に結合されていなくてもよい）、
C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基又はRgCO-O-(ReCRf)-基
（Re及びRf（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、かつ
RgはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シクロアルコキシ基を表す）を表し、かつ
R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基を表す〕、
【０００８】
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6OCO基もしくはR6OCO-C1-4-アルキル基又はR6OCO-基とR6OCO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりであり、かつR10は水素原子、C1-4-アルキル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルスルホニルを表す）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
【０００９】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は更に夫々の場合に炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
【００１０】
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
2-オキソ-モルホリノ基（これは１〜４個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-チオモルホリノ基（これは１〜４個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
モルホリノ基又はチオモルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基又はチオモルホリノ基（これは２位及び６位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
【００１１】
C1-4-アルキル-NR5-基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合にジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5-基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合に必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
R11NR5-基（R5は先に定義されたとおりであり、かつ
R11は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を表す）、
【００１２】
アミノ基又は必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また夫々のアルキル部分は２位からヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されていてもよく、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、夫々の場合に４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、又はスルフィニル基、スルホニル基、イミノ基もしくはN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよい４員〜７員アルキレンイミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい６員〜７員アルキレンイミノ基（夫々の場合、４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）、
必要により１〜３個のメチル基により置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）を表し、又は
【００１３】
ＤはＥと一緒になって水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
必要により１〜５個のフッ素原子により置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、RgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基（Re〜Rg及びR7〜R9は先に定義されたとおりである）、
アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基又は
カルボニル基（これは４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されており、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、R10は先に定義されたとおりである）を表し、
ＦはC1-6-アルキレン基、-O-C1-6-アルキレン基（そのアルキレン部分は基Ｇに結合されている）、又は酸素原子を表し、後者は基Ｇの窒素原子に結合されていなくてもよく、かつ
【００１４】
ＧはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5-基（夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基（R5〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
【００１５】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R10は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R10は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置で１個もしくは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、 モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
【００１６】
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R10は先に定義されたとおりである）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個もしくは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
【００１７】
2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-モルホリニル基（これは４位で水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりであり、かつ上記2-オキソ-モルホリニル基は夫々基Ｆの炭素原子に結合されている）、
モルホリノ基又はチオモルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基又はチオモルホリノ基（これは２位及び６位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
C1-4-アルキル-NR5-基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合にジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5-基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合に必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
RhNR5-基（R5は先に定義されたとおりであり、かつRhは必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を表す）、
【００１８】
アミノ基又は必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また夫々のアルキル部分は２位からヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されていてもよく、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよい４員〜７員アルキレンイミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい６員〜７員アルキレンイミノ基（夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）、
必要により１〜３個のメチル基により置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基（メチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）を表し、又は
【００１９】
Ｆ及びＧは一緒になって水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
必要により２位からヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-6-アルコキシ基、
C1-6-アルコキシ基（これはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
C3-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基、
５員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、R10は先に定義されたとおりである）を表し、
【００２０】
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基を含むことを条件とし、又は
ＤはＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基を含み、又は
Ｅ又はＧは必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
２位又は２位と６位でC1-4-アルコキシ基により置換されたモルホリノ基又はチオモルホリノ基、
ジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又は
必要により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を含み、又は Ｅは必要により置換されていてもよい2-オキソ-チオモルホリノ基又は必要により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基もしくは2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を含む。
【００２１】
上記の基の定義に記載されたアリール部分はフェニル基を意味し、これは夫々の場合にR12により一置換されてもよく、R13により一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、又はR12により一置換され、更にR13により一置換もしくは二置換されてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R12はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はカルボニル基（これは５員〜７員アルキレンイミノ基により置換されており、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基を表し、又は
二つの基R13（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す。
【００２２】
更に、上記の基の定義に記載されたヘテロアリール基はまた５員ヘテロ芳香族基（これはイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又はイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子及び１個もしくは２個の窒素原子を含む）、又は
６員ヘテロ芳香族基（これは１個、２個又は３個の窒素原子を含む）
を含み、
上記５員ヘテロ芳香族基は夫々の場合に１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよく、また上記６員ヘテロ芳香族基は夫々の場合に１個もしくは２個のメチル基もしくはエチル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、或いはトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基により置換されていてもよい。
【００２３】
（発明を実施するための最良の形態）
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Raが水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（その不飽和部分は酸素原子に結合されていなくてもよい）、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基又はエトキシ基、
シアノ基もしくはニトロ基又は必要により１個もしくは２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、かつ
【００２４】
R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基を表し、
Rc及びRd（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、メトキシ基、又は必要によりメトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基もしくはモルホリノにより置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｘがシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
Ａが酸素原子又は必要によりC1-4-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表し、
Ｂがカルボニル基又はスルホニル基を表し、
Ｃが1,3-アレニレン基、1,1-又は1,2-ビニレン基（これらは夫々の場合に１個もしくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）、
エチニレン基又は
必要により１個〜４個のメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表し、
Ｄがアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜８個の炭素原子を含み、更にアルキレン部分中の１〜４個の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよく、隣接基Ｃへの-CO-アルキレン基及び-SO2-アルキレン基の結合はカルボニル基又はスルホニル基を介して起こる必要がある）、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜８個の炭素原子を含み、隣接基Ｃへの結合はカルボニル基又はスルホニル基を介して起こる必要があり、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基を表す）を表し、又は
【００２５】
Ｄが基Ｅの炭素原子に結合される場合には、それはまた結合を表してもよく、又は
Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基又はスルホニル基を表してもよく、
ＥがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基〔夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（これはヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、カルボキシ基、R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されていてもよく、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合にメチレン基が４位で酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基を表し、
【００２６】
R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、
C1-8-アルキル基（これはヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、夫々の場合に４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（その不飽和部分は酸素原子に結合されていなくてもよい）、
C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基又はRgCO-O-(ReCRf)基
（Re及びRf（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、かつ
RgはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シクロアルコキシ基を表す）を表し、かつ
R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基を表す〕、
【００２７】
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりであり、かつR10は水素原子、C1-4-アルキル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルスルホニルを表す）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は更に夫々の場合に炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基、
【００２８】
アミノ基又は必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また夫々のアルキル部分は２位から先でヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されていてもよく、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、夫々の場合にメチレン基は４位で酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよい４員〜７員アルキレンイミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい６員〜７員アルキレンイミノ基（夫々の場合、４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）、
必要により１〜３個のメチル基により置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）を表し、又は
【００２９】
ＤがＥと一緒になって水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
必要により１〜５個のフッ素原子により置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、RgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基（Re〜Rg及びR7〜R9は先に定義されたとおりである）、
アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基又は
カルボニル基（これは４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されており、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、R10は先に定義されたとおりである）を表し、
【００３０】
ＦがC1-6-アルキレン基、-O-C1-6-アルキレン基（そのアルキレン部分は基Ｇに結合されている）、又は酸素原子を表し、これは基Ｇの窒素原子に結合されていなくてもよく、かつ
ＧがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基（R5〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R10は先に定義されたとおりである）、
【００３１】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置でR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R10は先に定義されたとおりである）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
アミノ基又は必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また夫々のアルキル部分は２位からヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基により置換されていてもよく、上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）、
【００３２】
必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよい４員〜７員アルキレンイミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい６員〜７員アルキレンイミノ基（夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）、
必要により１〜３個のメチル基により置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基（メチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており、R10は先に定義されたとおりである）を表し、又は
【００３３】
Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
必要により２位から先でヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-6-アルコキシ基、
C1-6-アルコキシ基（これはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
C4-7-シクロアルコキシ基又はC4-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
必要により１個又は２個のC1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基、
５員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で夫々の場合に４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、基R10により置換されたイミノ基、又はスルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、R10は先に定義されたとおりである）を表し、
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
ＤはＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含むことを条件とする化合物、そしてまた
【００３４】
Ra〜Rd、Ａ〜Ｇ及びＸが先に定義されたとおりであるが、更に
基Ｅ及びＧの定義に上記された４員〜７員アルキレンイミノ基、R10により置換されたピペラジノ基及びホモピペラジノ基が夫々更に環炭素原子の位置でビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、また基Ｅ及びＧの定義に上記されたピペラジノ基、ホモピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びヘキサヒドロアゼピニル基が夫々窒素原子の位置でビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がアリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基を表し、又は
R1がR2と一緒に（それらが隣接炭素原子に結合される場合）-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基を表し、
【００３５】
Ｅが2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）を表し、
Ｇが2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、又は
2-オキソ-モルホリニル基（これは４位で水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりであり、また夫々の場合の上記2-オキソ-モルホリニル基は基Ｆの炭素原子に結合されている）を表し、かつ／又は
Ｆ及びＧが一緒になってC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基を表してもよく、
但し、基Ｅ、Ｇ又はＧと一緒のＦの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基を含むことを条件とする上記一般式Ｉの化合物、
【００３６】
Ra〜Rd、Ａ〜Ｇ及びＸが先に定義されたとおりであるが、更に
R5が必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基、アリールカルボニルスルフェニル基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基により末端で置換されている）を表し、
Ｅがモルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１〜４個のC1-2-アルキル基により置換された2-オキソ-モルホリノ基（但し、１個又は２個のメチル基により置換された2-オキソ-モルホリノ基が除かれることを条件とする）、
2-オキソ-チオモルホリノ基（これは１〜４個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
モルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
【００３７】
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合にジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合に必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
R11NR5基（R5は先に定義されたとおりであり、かつ
R11は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を表す）を表し、かつ／又は
Ｇがモルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
【００３８】
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合にジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖であり、更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）は夫々の場合に必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
RhNR5基（R5は先に定義されたとおりであり、かつRhは必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を表す）、
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
【００３９】
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
夫々の場合に２位又は２位と６位でC1-4-アルコキシ基により置換されたモルホリノ基、
ジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又は
必要により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を含み、又は Ｅが必要により置換されていてもよい2-オキソ-チオモルホリノ基又は必要により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基もしくは2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を含むことを条件とする上記一般式Ｉの化合物、及び
【００４０】
Ra〜Rd、Ａ〜Ｇ及びＸが先に定義されたとおりであるが、更に
R5がメチル基とエチル基又は２個のエチル基により置換されたエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニルスルフェニル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基、アリールカルボニルスルフェニル基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基により末端で置換されている）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルオキシ基、C3-7-シクロアルキルカルボニルオキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基により末端で置換されている）を表し、
Ｅが４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6OCO基もしくはR6OCO-C1-4-アルキル基又はR6OCO基とR6OCO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO-基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）
【００４１】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
チオモルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、又は
チオモルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）を表し、かつ／又は
【００４２】
Ｇが４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により、更に環炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
【００４３】
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-4-アルキル基又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
チオモルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、又は
チオモルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）を表し、
【００４４】
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含み、又は
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
夫々の場合に２位又は２位と６位でC1-4-アルコキシ基により置換されたモルホリノ基又はチオモルホリノ基、
ジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又はトリ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又は
必要により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を含み、又は Ｅが必要により置換されていてもよい2-オキソ-チオモルホリノ基又は必要により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基もしくは2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を含むことを条件とし、
上記アリール部分及びヘテロアリール部分が先に定義されたとおりである上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００４５】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、シアノ基、ビニル基又はエチニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基を表し、又は R1がR2と一緒に（それらが隣接炭素原子に結合される場合）-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基を表し、かつ
R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、
Rc及びRdが夫々の場合に水素原子を表し、
Ｘがシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
Ａが必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいイミノ基を表し、
Ｂがカルボニル基を表し、
Ｃが1,1-又は1,2-ビニレン基（これは夫々の場合に１個もしくは２個のメチル基により置換されており、又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）、
エチニレン基又は
必要によりメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表し、
【００４６】
Ｄがアルキレン基又は-CO-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜４個の炭素原子を含み、夫々の場合に隣接基Ｃへの-CO-アルキレン基の結合はカルボニル基を介して起こる必要がある）、
-CO-O-アルキレン基又は-CO-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は夫々の場合に１〜４個の炭素原子を含み、夫々の場合に隣接基Ｃへの結合はカルボニル基を介して起こる必要があり、
R4は水素原子又はメチル基もしくはエチル基を表す）を表し、又は
Ｄが基Ｅの炭素原子に結合される場合には、それはまた結合を表してもよく、又は
Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基又はスルホニル基を表してもよく、
ＥがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基〔夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜４個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されていてもよく、
R5が水素原子、
C1-4-アルキル基（これはR6O-CO基により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-6-アルキルカルボニルスルフェニル基、C3-6-シクロアルキルカルボニルスルフェニル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基、アリールカルボニルスルフェニル基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルスルフェニル基により末端で置換されている）、
【００４７】
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基又はプロピル基（これは夫々の場合にC1-6-アルキルカルボニルオキシ基、C3-6-シクロアルキル-カルボニルオキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基又はアリール-C1-3-アルキルカルボニルオキシ基により末端で置換されている）、
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基を表し、
R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々の場合に水素原子、
C1-8-アルキル基（これはヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、もしくはジ-(C1 -4-アルキル)-アミノ基又は４員〜７員アルキレンイミノ基（上記６員〜７員アルキレンイミノ基中で、夫々の場合に４位のメチレン基は酸素原子又はN-(C1-2-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
C4-6-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（その不飽和部分は酸素原子に結合されていなくてもよい）、
C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基又はRgCO-O-(ReCRf)-基
（Re及びRf（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、かつ
RgはC1-4-アルキル基、C3-6-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-6-シクロアルコキシ基を表す）を表し、かつ
R9はC1-4-アルキル基を表す〕、
【００４８】
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりであり、かつR10は水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基を表す）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
【００４９】
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は更に夫々の場合に炭素原子の位置でR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6及びR10は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
2-オキソ-モルホリノ基（これは１〜４個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-チオモルホリノ基（これは１〜４個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００５０】
モルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
C1-4-アルキル-NR5-基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖である）はジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖である）は1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
R11NR5基（R5は先に定義されたとおりであり、かつ
R11は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を表す）を表し、又は
【００５１】
ＤがＥと一緒になって水素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、アリール基、RgCO-O-(ReCRf)-O-CO基又は(R7O-PO-OR8)基（Re〜Rg並びにR7及びR8は先に定義されたとおりである）を表し、
Ｆが-O-C1-4-アルキレン基（そのアルキレン部分は基Ｇに結合されている）、又は酸素原子を表し、これは基Ｇの窒素原子に結合されていなくてもよく、かつ ＧがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜４個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基（R5〜R9は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これはR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
４員〜７員アルキレンイミノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置で２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
【００５２】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは夫々の場合に４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは夫々の場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置でR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
１位で基R10により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（R6〜R9は先に定義されたとおりである）、
【００５３】
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（上記５員環〜７員環は夫々の場合に更に炭素原子の位置で１個又は２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-モルホリニル基（これは４位でC1-4-アルキル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりであり、かつ上記2-オキソ-モルホリニル基は夫々の場合に基Ｆの炭素原子に結合されている）、
モルホリノ基（これは２位でC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されている）、
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖である）はジ-(C1 -4-アルコキシ)-メチル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキル-NR5基（そのC1-4-アルキル部分（これは直鎖である）は1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基により末端で置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
RhNR5基（R5は先に定義されたとおりであり、かつRhは必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を表す）を表し、又は
【００５４】
Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、
必要により２位から先でヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよいC1-4-アルコキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これはR6O-CO基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、又は
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基を表し、
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を含むことを条件とし、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基又は(R7O-PO-OR8)基を含み、又は
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
２位又は２位と６位で夫々の場合にC1-4-アルコキシ基により置換されたモルホリノ基、
ジ-(C1-4-アルコキシ)-メチル基又は
必要により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を含み、又は
【００５５】
Ｅが必要により置換されていてもよい2-オキソ-チオモルホリノ基又は必要により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基もしくは2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を含み、
上記の基の定義に記載されたアリール部分はフェニル基を表し、これは夫々の場合にR12により一置換されてもよく、R13により一置換もしくは二置換されてもよく、又はR12により一置換され、更にR13により一置換もしくは二置換されてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R12はシアノ基、C1-2-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-2-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-2-アルキルスルフェニル基、C1-2-アルキルスルフィニル基、C1-2-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-2-アルキルアミノ基又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基を表し、かつ
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-2-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基を表し、又は
二つの基R13（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００５６】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基もしくはシアノ基を表し、
R3が水素原子を表し、
Rc及びRdが夫々の場合に水素原子を表し、
Ｘがシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
Ａがイミノ基を表し、
Ｂがカルボニル基を表し、
Ｃが1,1-又は1,2-ビニレン基、
エチニレン基又は
1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表し、
ＤがC1-4-アルキレン基、
-CO-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は２〜４個の炭素原子を含み、夫々の場合に隣接基Ｃへの結合はカルボニル基を介して起こる必要があり、
R4は水素原子を表す）を表し、又は
【００５７】
Ｄが基Ｅの炭素原子に結合される場合には、それはまた結合を表してもよく、又は
Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基を表してもよく、
ＥがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5-基〔夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜４個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されていてもよく、
R5が水素原子、
C1-4-アルキル基（これはR6O-CO基により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基（これはC1-4-アルキルカルボニルスルフェニル基、アリールカルボニルスルフェニル基又はアリールメチルカルボニルスルフェニル基により末端で置換されている）、
必要により１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいエチル基（これはヒドロキシ基、C1-4-アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基又はアリールメチルカルボニルオキシ基により末端で置換されている）、
2,2-ジメトキシエチル基又は2,2-ジエトキシエチル基、
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-メチル基を表し、
【００５８】
R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々の場合に水素原子、
C1-8-アルキル基、
シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘキシルメチル基、
アリール基、アリールメチル基又はRgCO-O-(ReCRf)基
（Reは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
Rfは水素原子を表し、かつ
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基を表す）を表し、かつ
R9はメチル基又はエチル基を表す〕、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりであり、かつR10は水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基を表す）により置換されている）、
【００５９】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6OCO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基（R6〜R8は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基（R6〜R8は先に定義されたとおりである）により置換されたピペリジニル基、
【００６０】
2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-チオモルホリノ基（これは１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
モルホリノ基（これは２位でメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
2,2-ジメトキシエチル-NR5基、2,2-ジエトキシエチル-NR5基、1,3-ジオキソラン-2-イル-メチル-NR5基又は1,3-ジオキサン-2-イル-メチル-NR5基（R5は先に定義されたとおりである）、
N-メチル-R11N基又はN-エチル-R11N基
（R11は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を表す）を表し、又は
ＤがＥと一緒になって水素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、アリール基、RgCO-O-(ReCRf)-O-CO基又は(R7O-PO-OR8)基（Re〜Rg並びにR7及びR8は先に定義されたとおりである）を表し、
【００６１】
Ｆが-O-C1-4-アルキレン基（そのアルキレン部分は基Ｇに結合されている）、又は酸素原子を表し、これは基Ｇの窒素原子に結合されていなくてもよく、かつ
ＧがR6O-CO-アルキレン-NR5基（アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜４個の炭素原子を含む）は更に１個もしくは２個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-C1-2-アルキル基（R5及びR6は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基、又はR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、R6及びR10は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基により置換されており、R6〜R8は先に定義されたとおりである）、
ピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
モルホリノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
【００６２】
１位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基により置換されたピペリジニル基（R6〜R8は先に定義されたとおりである）、
2-オキソ-モルホリノ基（これは１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-モルホリニル基（これは４位でメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されており、R6は先に定義されたとおりであり、かつ上記2-オキソ-モルホリニル基は夫々の場合に基Ｆの炭素原子に結合されている）、
モルホリノ基（これは２位でメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
2,2-ジメトキシエチル-NR5基、2,2-ジエトキシエチル-NR5基、1,3-ジオキソラン-2-イル-メチル-NR5基又は1,3-ジオキサン-2-イル-メチル-NR5基を表し、又は
【００６３】
Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、
メトキシ基又はエトキシ基、
C1-3-アルコキシ基（これはR6O-CO基により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基を表し、
但し、基Ｅ、Ｇ又はＦと一緒のＧの少なくとも一つがR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)-基を含むことを条件とし、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基又は(R7O-PO-OR8)基を含み、又は
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
２位又は２位と６位で夫々の場合にメトキシ基又はエトキシ基により置換されたモルホリノ基、
ジメトキシメチル基又はジエトキシメチル基又は
必要により置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-2-イル基又は1,3-ジオキサン-2-イル基を含み、又は
【００６４】
Ｅが必要により置換されていてもよい2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基、2-オキソ-チオモルホリノ基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオフェン-4-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロチオピラン-5-イル基を含み、
上記の基の定義に記載されたアリール部分はフェニル基を表し、これはR13により一置換又は二置換されてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-2-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基を表し、又は
二つの基R13（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3-4-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００６５】
しかしながら、上記一般式Ｉの最も好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、かつ
R3が水素原子を表し、
Rc及びRdが夫々の場合に水素原子を表し、
Ｘがシアノ基により置換されたメチン基、又は窒素原子を表し、
Ａがイミノ基を表し、
Ｂがカルボニル基を表し、
Ｃが1,2-ビニレン基又はエチニレン基を表し、
ＤがC1-4-アルキレン基、
-CO-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は２個又は３個の炭素原子を含み、隣接基Ｃへの結合はカルボニル基を介して起こる必要があり、
R4は水素原子を表す）を表し、又は
Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基を表してもよく、
【００６６】
ＥがR6O-CO-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基〔夫々の場合、アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１〜２個の炭素原子を含む）は更にメチル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-メチル基により置換されていてもよく、
R5が水素原子、
C1-2-アルキル基（これはR6O-CO基により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいエチル基（これはヒドロキシ基、C1-2-アルキルカルボニルスルフェニル基又はC1-2-アルキルカルボニルオキシ基により末端で置換されている）、
2,2-ジメトキシエチル基又は2,2-ジエトキシエチル基を表し、
R6が水素原子、
C1-8-アルキル基、
シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘキシルメチル基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいフェニル基、フェニルメチル基（これはそのフェニル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基
（Reは水素原子又はメチルを表し、
Rfは水素原子を表し、かつ
RgはC1-4-アルキル基又はC1-2-アルコキシ基を表す）を表し、
【００６７】
R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々の場合に水素原子、メチル基、エチル基又はフェニル基を表す〕、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-メチル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-メチル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位で基R10により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基（R6は先に定義されたとおりであり、かつR10は水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基を表す）により置換されている）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基（R6〜R8は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-メチル基により置換されており、更に環炭素原子の位置でR6O-CO基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
モルホリノ基（これはR6O-CO-基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
2-オキソ-モルホリノ基（これは１〜２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
2-オキソ-チオモルホリノ基（これは１〜２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
モルホリノ基（これは２位でメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
モルホリノ基（これは２位及び６位で夫々の場合にメトキシ基又はエトキシ基により置換されている）、
【００６８】
2,2-ジメトキシエチル-NR5基、2,2-ジエトキシエチル-NR5基又は1,3-ジオキソラン-2-イル-メチル-NR5-基（R5は先に定義されたとおりである）、
N-メチル-R11N基又はN-エチル-R11N基
（R11は2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表す）を表し、又は
ＤがＥと一緒になって水素原子、
メチル基又はRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基（Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表し、
Ｆが-O-C1-4-アルキレン基（そのアルキレン部分は基Ｇに結合されている）、又は酸素原子を表し、これは基Ｇの窒素原子に結合されていなくてもよく、かつ ＧがR6O-CO-アルキレン-NR5基（アルキレン部分（これは直鎖であり、かつ１個又は２個の炭素原子を含む）は更にメチル基又はR6O-CO基もしくはR6O-CO-メチル基（R5及びR6は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これはR6O-CO基又はR6O-CO-メチル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（これは２個のR6O-CO基又はR6O-CO-メチル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されている）、
ピペラジノ基（これは４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-OR8)-C1-2-アルキル基により置換されており、R6〜R8は先に定義されたとおりである）、
１位でR6O-CO-C1-2-アルキル基により置換されたピペリジニル基（R6は先に定義されたとおりである）を表し、又は
【００６９】
Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、
メトキシ基又はエトキシ基、
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基を表し、
但し、基Ｅ又はＧの少なくとも一つがR6O-CO基又は(R7O-PO-OR8)基を含み、又は
ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO基を含み、又は
Ｅが必要により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリニル基、
２位又は２位と６位で夫々の場合にメトキシ基又はエトキシ基により置換されたモルホリノ基、
ジメトキシメチル基又はジエトキシメチル基又は
1,3-ジオキソラン-2-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基又は
必要により置換されていてもよい2-オキソ-チオモルホリノ基を含むことを条件とする化合物、特に請求の範囲第５項〜第１７項で特定された化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００７０】
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
a)一般式
【００７１】
【化９】
Figure 0003751201
【００７２】
（式中、Ra〜Rd、Ａ、Ｆ、Ｇ及びＸは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z1 - B - C - D - E (III)
（式中、
Ｂ〜Ｅは先に定義されたとおりであり、かつ
Z1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる。
その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で必要により有機又は無機の塩基の存在下で、必要により脱水剤の存在下で適当に-50℃〜150℃の温度、好ましくは-20℃〜80℃の温度で行われる。
Z1が脱離基を表す一般式IIIの化合物を用いて、その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、都合よくは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンの存在下で、またN-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で適当に-50℃〜150℃の温度、好ましくは-20℃〜80℃の温度で行なわれる。
【００７３】
Z1がヒドロキシ基を表す一般式IIIの化合物を用いて、その反応は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で必要により反応促進剤、例えば、4-ジメチルアミノピリジンの存在下で-50℃〜150℃の温度、好ましくは-20℃〜80℃の温度で行なわれることが好ましい。
b)基Ｅが窒素原子を介して基Ｄに結合されている一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
【００７４】
【化１０】
Figure 0003751201
【００７５】
（式中、
Ra〜Rd、Ａ〜Ｄ、Ｆ、Ｇ及びＸは先に定義されたとおりであり、かつ
Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ基もしくはスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を表す）
の化合物を一般式
H - Y (V)
（式中、Ｙは先にＥについて記載された基の一つを表し、これは窒素原子を介して基Ｄに結合される）
の化合物と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、必要により反応促進剤、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物の存在下で-20℃〜150℃の温度、好ましくは-10℃〜100℃の温度で都合よく行なわれる。しかしながら、その反応はまた溶媒を使用しないで、又は過剰の一般式Ｖの化合物を使用して行なわれてもよい。
【００７６】
一般式IVの化合物中のZ2がヒドロキシ基を表す場合、その反応は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で必要により反応促進剤、例えば、4-ジメチルアミノピリジンの存在下で-50℃〜150℃の温度、好ましくは-20℃〜80℃の温度で行なわれることが好ましい。
c)ＤがＥと一緒になってRgCO-O-(ReCRf)-O-CO-基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
【００７７】
【化１１】
Figure 0003751201
【００７８】
（式中、Ra〜Rd、Ａ〜Ｃ、Ｆ、Ｇ及びＸは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
RgCO-O-(ReCRf)-Z3 (VII)
（式中、
Re〜Rgは先に定義されたとおりであり、かつ
Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトニトリル、N-メチル-ピロリジノン、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で、必要により無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）、1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンもしくはN,N'-ジシクロヘキシル-モルホリノカルボキサミジン（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、また必要により反応促進剤、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物の存在下で-20℃〜150℃の温度、好ましくは-10℃〜100℃の温度で適当に行なわれる。しかしながら、その反応はまた溶媒を使用しないで、又は過剰の一般式VIIの化合物を使用して行なわれてもよい。
【００７９】
本発明に従って、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアシル化又はスルホニル化により相当するアシルオキシ化合物、アシルアミノ化合物、N-アルキル-アシルアミノ化合物、アシル-イミノ化合物、スルホニルオキシ化合物、スルホニルアミノ化合物、N-アルキル-スルホニルアミノ化合物又はスルホニル-イミノ化合物に変換してもよく、こうして得られたスルホニルオキシ化合物をチオ化合物のアルカリ金属塩と反応させることにより相当するスルフェニル化合物に更に変換してもよく、又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換してもよく、又は
Ｅがビス-〔2,2-ジ-(C1-4-アルコキシ)エチル〕アミノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを分子内環化により一般式Ｉの相当するモルホリノ化合物に変換してもよく、又は
Ｅ又はＧが必要により置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)-グリシン基又はN-(2-ヒドロキシエチル)-グリシンエステル基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを分子内環化により相当する2-オキソ-モルホリノ化合物に変換してもよく、又は
カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキル化により一般式Ｉの相当するエステルに変換してもよい。
【００８０】
その後のアシル化又はスルホニル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で相当するアシル誘導体又はスルホニル誘導体を用いて必要により三級有機塩基の存在下で、もしくは無機塩基の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により更に4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、適当に０℃〜150℃の温度、好ましくは０℃〜80℃の温度で行なわれる。
その後のアルキル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中でアルキル化剤、例えば、相当するハライド又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチル硫酸又は塩化ベンジルを用いて、必要により三級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で、適当に０℃〜150℃の温度、好ましくは０℃〜100℃の温度で行なわれる。
【００８１】
その後の還元アルキル化は相当するカルボニル化合物、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドを用いて錯体金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で適当に6-7のpH及び周囲温度で、又は水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム／木炭の存在下で水素を用いて、１〜５バールの水素圧で行なわれる。メチル化はまた還元剤としてのギ酸の存在下で高温、例えば、60℃〜120℃の温度で行なわれてもよい。
【００８２】
その後の分子内環化は必要により溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエン中で塩酸又はp-トルエンスルホン酸の如き酸の存在下で-10℃〜120℃の温度で行なわれる。
その後のエステル化は相当するカルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸又はこれらの塩を、必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、N-メチル-ピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、都合よくは０℃〜150℃の温度、好ましくは０℃〜80℃の温度で相当するアルキルハライドと反応させることにより行われる。
【００８３】
更に、Ｅ又はＧが夫々４位でR6O-CO-C1-4-アルキル基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、夫々４位で未置換のピペラジノ基又はホモピペラジノ基を含む相当する化合物を一般式
R6O-CO-C1-4-アルキル-Z4 (VIII)
（式中、
R6は先に定義されたとおりであり、かつ
Z4は脱離基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子又はアルキル基もしくはアリールスルホニルオキシ基を表す）
の化合物と反応させることにより調製されてもよく、又は
【００８４】
Ｅ又はＧが夫々４位でR6O-CO-CH2CH2-基（R6は先に定義されたとおりである）により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基を表す一般式Ｉの化合物はまた、例えば、夫々４位で未置換のピペラジノ基又はホモピペラジノ基を含む相当する化合物を一般式
R6O-CO-CH=CH2 (IX)
（式中、R6は先に定義されたとおりである）の化合物と反応させることにより調製されてもよく、又は
Ｃが1,2-ビニレン基を表す一般式Ｉの化合物はまた、例えば、一般式
【００８５】
【化１２】
Figure 0003751201
【００８６】
（式中、
Ra〜Rd、Ａ、Ｆ、Ｇ及びＸは先に定義されたとおりであり、かつアルキルは低級アルキル基を表す）
の化合物を既知の方法に従って一般式
OCH-D-E (XI)
（式中、Ｄ及びＥは先に定義されたとおりである）
の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
【００８７】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキル-ホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
ホスホノ基の保護基はアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル、フェニル基又はベンジル基であってもよく、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００８８】
使用した保護基は必要により続いて、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により、又はヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
【００８９】
トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、又は必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
単一アルキル基は、例えば、溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度でヨウ化ナトリウムでO,O'-ジアルキルホスホノ基から開裂されてもよい。
両方のアルキル基は、例えば、溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル中で０℃〜反応混合物の沸騰温度の温度、好ましくは20〜60℃の温度でヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナトリウムでO,O'-ジアルキル-ホスホノ基から開裂されてもよい。
【００９０】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００９１】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニル基であってもよい。
【００９２】
更に、一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００９３】
出発物質として使用される一般式II〜XIの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよい（例Ｉ〜XVIIIを参照のこと）。
例えば、一般式IIの出発化合物は相当するフルオロニトロ化合物を相当するアルコキシドと反応させ、続いてこうして得られたニトロ化合物を還元することにより得られ、又は
一般式IVの出発化合物は相当するフルオロニトロ化合物を相当するアルコキシドと反応させ、続いてこうして得られたニトロ化合物を還元し、次いで相当する化合物でアシル化することにより得られる。
既に前記したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体(EGF-R)により媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体を抑制することにより達成し得る。また、更に下方に配置された成分へのシグナルの伝達を阻止することが可能である。
【００９４】
新規化合物の生物学的性質を以下のようにして調べた。
EGF-R媒介シグナル伝達の抑制は、例えば、ヒトEGF-Rを発現し、その生存及び増殖がEGF又はTGF-αによる刺激に依存する細胞で実証し得る。機能性ヒトEGF-Rを発現するように遺伝子修飾されたインターロイキン-3(IL-3)依存性のマウス起源の細胞系をここで使用した。それ故、F/L-HERcとして知られているこれらの細胞の増殖はマウスIL-3又はEGFにより刺激し得る（von Ruden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)及びPierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を参照のこと）。
【００９５】
F/L-HERc細胞について使用された出発物質は細胞系FDC-P1であり、その生成がDexter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)により記載されていた。しかしながら、またその他の成長因子依存性細胞が使用されてもよい（例えば、Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)、Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (1992)及びAlexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照のこと）。ヒトEGF-R cDNA（Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照のこと）を発現するために、組換えレトロウイルスをvon Ruden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)により記載されたように使用したが、但し、レトロウイルスベクターLXSN（Miller, A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990, (1989)を参照のこと）をEGF-R cDNAの発現に使用し、系GP+E86（Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)を参照のこと）をパッケージング細胞として使用した。
【００９６】
試験を以下のように行なった。
F/L-HERc細胞を10％のウシ胎児血清（FCS、ベーリンガー・マンハイム）、2mMのグルタミン（バイオウィッテーカー）、通常の抗生物質及び20ng/mlのヒトEGF（プロメガ）を補給したRPMI/1640培地（バイオウィッテーカー）中で37℃で５％のCO2で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、ウェル当り1.5x104の細胞を96ウェルプレート中で上記培地（200μl）中で３回の反復実験で培養し、細胞増殖をEGF（20ng/ml）又はマウスIL-3で刺激した。使用したIL-3を細胞系X63/0 mIL-3（Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照のこと）の培養上澄みから得た。本発明の化合物を100％のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、種々の希釈液中で培養物に添加し、最高DMSO濃度は１％であった。培養物を48時間にわたって37℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を測定するために、細胞タイタ96TM水性非放射性細胞増殖アッセイ（プロメガ）を使用して、相対細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を対照（インヒビターを使用しないF/LHERc細胞）の％として計算し、細胞の増殖を50％抑制する活性物質の濃度(IC50)をそれから誘導した。下記の結果を得た。
【００９７】
Figure 0003751201
【００９８】
こうして、本発明の一般式Ｉの化合物はヒトEGF受容体の例により実証されたようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナーゼの機能亢進により生じる病態生理学的プロセスを治療するのに有益である。これらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。
また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺繊維症及び異常反応性気道において、チロシンキナーゼにより生じた粘膜の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患を予防し、治療するのに有益である。
【００９９】
また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸道中の潰瘍に見られるような、又は増大された分泌と関連する胃腸道の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群で生じるような、チロシンキナーゼの乱された活性と関連する胃腸道及び胆管並びに胆嚢の疾患を治療するのに適しており、また鼻ポリープ及び種々の起源の胃腸道のポリープ、例えば、大腸の絨毛性ポリープ又は腺腫様ポリープだけでなく、家族性ポリープ症大腸中のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ-ジェガーズ症候群、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎及び腸壁のう胞状気腫における全胃腸道中のポリープを治療するのに適している。
加えて、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は腎臓疾患、特にのう胞の変化、例えば、のう胞性腎臓を治療し、突発性起源であってもよく、又は結節硬化症の如き症候群、フォンヒッペル-リンダウ症候群、ネフロノフチシス(nephronophthisis)及びスポンジ状腎臓で生じる腎のう胞並びにチロシンキナーゼの異常機能により生じたその他の疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）、炎症性疾患、免疫系の疾患、造血細胞の増殖過剰等を治療するのに使用し得る。
【０１００】
本発明の化合物は、それらの生物学的性質の理由により、それら自体で使用されてもよく、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法又はその他の抗腫瘍治療薬との連係においてその他の薬理学的活性化合物と一緒に、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用されてもよい。呼吸道疾患を治療するために、これらの化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は気道に関するその他の治療薬、例えば、分泌抑制活性、気管支抑制活性及び／又は抗炎症活性を有する物質と一緒に使用されてもよい。胃腸道の領域における疾患を治療するために、これらの化合物はまたそれら自体で投与されてもよく、又は運動性もしくは分泌に関する効果を有し、又は抗炎症性を有する物質と一緒に投与されてもよい。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。
【０１０１】
これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、直腸内経路、腹腔内経路もしくは鼻内経路、吸入又は経皮もしくは経口でそれら自体で、又はその他の活性物質と一緒に投与されてもよく、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
医薬上の使用について、本発明の化合物は一般に体重1kg当り0.01-100mg、特に0.1-15mgの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、それらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物で製剤化される。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではない。
【０１０２】
（実施例）
出発化合物の調製
例Ｉ
6- アミノ -4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3-{4- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル } プロピルオキシ )- キナゾリン
鉄粉末180mgをエタノール中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-(3-{4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン465mgに添加する。その反応混合物を沸騰まで加熱し、氷酢酸0.6mlと合わせ、次いで水更に2mlをピペットで入れる。反応溶液が暗色に変化し、反応が完結するまで更に約0.5時間加熱する。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を蒸留して除き、残渣を塩化メチレンに吸収させ、4Nの水酸化ナトリウム溶液3mlでアルカリ性にする。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物を少量のジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、再度洗浄する。得られた明灰色の結晶をデシケーター中で乾燥させる。
収量: 350 mg (理論値の79 % ),
融点: 183-189℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
【０１０３】
例Ｉと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(イソプロピルオキシ-カルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン (反応をエタノールに代えてジオキサン中で行なう)
融点: 188-193℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+
(2) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(シクロヘキシルオキシ-カルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン (反応をエタノールに代えてジオキサン中で行なう)
融点: 166-169℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+
(3) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 120-123℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+
(4) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 119-122℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+
(5) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}エトキシ)-キナゾリン
融点: 147-161℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
【０１０４】
(6) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル}オキシ)-キナゾリン
融点: 202℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(7) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル}メトキシ)-キナゾリン
融点: 155℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(8) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}エトキシ)-キナゾリン
融点: 143℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(9) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 181℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(10) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 201-205℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 607, 609 [M+H]+
【０１０５】
(11)6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ブチルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 158-160℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+
(12) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(13) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.50(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液 = 90:10:0.1)
(14) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピル-メトキシ-キナゾリン
融点: 209℃
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 酢酸エチル)
(15) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}ブチルオキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液 = 90:10:0.1)
【０１０６】
(16) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロヘキシル-メトキシ-キナゾリン
融点: 234℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+
(17) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロヘキシルオキシ-キナゾリン
融点: 176℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+
(18) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン
融点: 238-239℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(19) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチル-メトキシ-キナゾリン
融点: 214-215℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(20) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチル-メトキシ-キナゾリン
融点: 218-219℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+
【０１０７】
(21) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-シクロプロピルエトキシ)-キナゾリン
融点: 188-190℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(22) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
融点: 204℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(23) 6-アミノ-4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 208-209℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 301, 303 [M+H]+
(24) (R)-6-アミノ-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
(25) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-キナゾリン
Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=448〔M-H〕-
【０１０８】
(26) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=434〔M-H〕-
(27) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(S)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=434〔M-H〕-
(28) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{3-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-プロピルオキシ}-キナゾリン
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=448〔M-H〕-
(29) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{4-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-ブチルオキシ}-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=476〔M-H〕-
(30) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン
Rf値：0.28（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI+):m/z=335〔M+H〕+
【０１０９】
(31) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI+):m/z=349〔M+H〕+
(32) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：183℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=335〔M+H〕+
(33) 6-アミノ-4-ベンジルアミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：190℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=321〔M+H〕+
(34) 6-アミノ-4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-(2-{N-〔（メトキシカルボニル）メチル〕-N-メチルアミノ}-エトキシ)-キナゾリン
Rf値：0.16（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(EI):m/z=409〔M〕+
【０１１０】
例 II
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3-{4- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル } プロピルオキシ )-6- ニトロ - キナゾリン
エチルブロモアセテート292mgをアセトニトリル7ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-〔3-(ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン780mg及びトリエチルアミン0.55mlに添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間、次いで65℃で約1.5時間、次いで周囲温度で更に２日撹拌する。反応が完結しないので、エチルブロモアセテート２滴をもう２回添加する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を多量の酢酸エチルと希薄な炭酸カリウム溶液に分配する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。黄色を帯びた樹脂状の粗生成物をエタノール7mlで再結晶する。黄色の結晶を若干の冷エタノールで洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。
収量: 640 mg (理論値の70 % ),
融点: 75℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+
【０１１１】
例IIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(イソプロピルオキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 71-74℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 80-100℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 627, 629 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン (エタノール中でエチルアクリレートを用いて、反応を行なう)
融点: 153-156℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 50-58℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}エトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 103-120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559, 561 [M+H]+
【０１１２】
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}オキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 151℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 189℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 185-187℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 101℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+
(10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ブチルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 70-75℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+
【０１１３】
例 III
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- ニトロ -7- 〔 3-( ピペラジン -1- イル ) プロピルオキシ〕 - キナゾリン
トリフルオロ酢酸15mlを塩化メチレン80ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-ニトロ-7-{3-〔4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕プロピルオキシ}-キナゾリン7.05gの懸濁液に撹拌しながら周囲温度で滴下して添加する。ガスが放出される間に、暗色の溶液が迅速に生成され、これを周囲温度で更に約1.5時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して、反応溶液を蒸発により濃縮する。樹脂状の残渣を塩化メチレンに吸収させ、氷水と合わせ、4Nの水酸化ナトリウム溶液で慎重にアルカリ性にする。部分沈殿した沈殿を塩化メチレン及びメタノールの添加により溶解する。水相を分離し、塩化メチレン/メタノール(9:1)で抽出する。合わせた抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をtert.ブチルメチルエーテル25mlとともに沸騰まで加熱し、撹拌しながら冷却し、吸引濾過する。こうして得られた黄色の結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 5.16 g (理論値の88 % ),
融点: 179-182℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
【０１１４】
例IIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ]-キナゾリン
融点: 133-136℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]-キナゾリン
融点: 131℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]-キナゾリン
融点: 145℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-キナゾリン
融点: 228℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[3-(ピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-キナゾリン
融点: 194℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(6) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.60（逆相TLCプレート(E.メルク)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+
【０１１５】
例 IV
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- ニトロ -7-{3- 〔 4-(tert- ブチルオキシカルボニル )- ピペラジン -1- イル〕プロピルオキシ }- キナゾリン
水素化ナトリウム1.08gを窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン100ml中の3-〔4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-プロパン-1-オール6.35gの溶液に添加する。その懸濁液を周囲温度で約10分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン20ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン4.72gをそれに添加する。その反応混合物がガスを放出しながら暗赤褐色に変化し、これを約25分間にわたって穏やかに還流させる。部分反応のみが起こったので、水素化ナトリウム更に0.52gを添加する。反応が終了するまで、その反応混合物を更に40分間加熱する。冷却した反応溶液を氷水約250mlに注ぎ、少量のクエン酸で中和する。部分沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を少量の水で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物11.30gを暗色の樹脂として得、これをメタノール25mlとともに撹拌しながら加熱、沸騰させ、その後に生成物が結晶化する。その懸濁液を氷水で冷却し、吸引濾過する。得られた黄褐色の結晶を再度冷メタノール10mlで洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。
収量：7.08g（理論値の92％）、
融点：152-156℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H] +
【０１１６】
例IVと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-{2-[4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル]エトキシ}-キナゾリン
融点: 219-222℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-{[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]オキシ}-キナゾリン
融点: 190℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]-
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-{[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]メトキシ}-キナゾリン
融点: 240℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-{2-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-yl]エトキシ}-キナゾリン
融点: 208℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-{3-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]プロピルオキシ}-キナゾリン
融点: 203℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 584, 586 [M-H]-
【０１１７】
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-プロピルオキシ]-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533, 535 [M+H]+
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-エトキシ]-6-ニトロ-キナゾリン
融点: 206-208℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 519, 521 [M+H]+
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 211-213℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-ブチルオキシ]-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 545, 547 [M-H]-
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロヘキシルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 258℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
【０１１８】
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロヘキシルオキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 196℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 230-231℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 223-225℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 220-224℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-シクロプロピルエトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 200-202℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
【０１１９】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロ-キナゾリン (ジメチルホルムアミド中で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて行なった)
融点: 224℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(17) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (テトラヒドロフラン中でナトリウムメトキシドを用いて行なった)
融点: 199-201℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 331, 333 [M+H]+
(18) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-メトキシ-6-ニトロ-キナゾリン (テトラヒドロフラン中でナトリウムメトキシドを用いて行なった)
Rf 値: 0.17 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
(19) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.11（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1）
質量スペクトル(EI):m/z=438〔M〕+
(20) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.19（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1）
質量スペクトル(EI):m/z=452〔M〕+
【０１２０】
(21) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.18（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=465〔M-H〕-
(22) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロ-キナゾリン（反応はN,N-ジメチル-ホルムアミド中でカリウムtert.ブチレートを用いて行なわれる）
Rf値：0.54（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI-):m/z=363〔M-H〕-
(23) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロ-キナゾリン（反応はN,N-ジメチル-ホルムアミド中でカリウムtert.ブチレートを用いて行なわれる）
Rf値：0.24（シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=379〔M+H〕+
(24) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン（反応はN,N-ジメチル-ホルムアミド中でカリウムtert.ブチレートを用いて行なわれる）
融点：155℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=365〔M+H〕+
(25) 4-ベンジルアミノ-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロ-キナゾリン（反応はN,N-ジメチル-ホルムアミド中でカリウムtert.ブチレートを用いて行なわれる）
融点：168℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=351〔M+H〕+
【０１２１】
例Ｖ
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4- ブロモ -1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 - キナゾリン
塩化オキサリル1.74ml及び１滴のジメチルホルムアミドを周囲温度で塩化メチレン15ml中の4-ブロモ-2-ブテン酸1.65gの溶液に添加する。ガスの発生が停止するまで、その反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して、生成した酸塩化物から溶媒を殆ど除く。油状の褐色の粗生成物をテトラヒドロフラン25mlに吸収させ、氷浴で冷却しながら、テトラヒドロフラン25ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-アミノ-キナゾリン3.15g及びヒューニッヒ塩基2.30mlの溶液に滴下して添加する。その反応混合物を氷で冷却しながら30分間撹拌し、次いで周囲温度で更に1.5時間撹拌する。処理のために、水25ml及び酢酸エチル50mlを添加する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル30ml中で沸騰させてそれを更に精製し、熱間濾過する。黄色の結晶性生成物を熱酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 3.00 g (理論値の65 % ),
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 463 [M+H]+
例Ｖと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-ブロモ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)-アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (逆相既製TLC プレート (E.メルク), アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
【０１２２】
例 VI
3-{N- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 -N- メチルアミノ } プロピルアミン塩酸 塩
トリフルオロ酢酸20mlを氷浴で冷却しながら塩化メチレン40ml中のN-〔3-(tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピル〕-サルコシンエチルエステル6.10gの溶液に滴下して添加する。次いでガスの発生が停止するまで、その反応混合物を０℃で更に約３時間撹拌する。処理のために、溶媒をロータリーエバポレーター中で真空で蒸留して殆ど除く。残渣をエーテル性塩酸溶液に吸収させ、再度蒸発、乾燥させる。
収量: 4.72 g (理論値の86 % ),
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 174 [M]+
例VIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エチルアミン二塩酸Rf 値: 0.74 (逆相既製TLC プレート (E. メルク),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 161 [M+H]+
【０１２３】
例 VII
N- 〔 3-(tert- ブチルオキシカルボニルアミノ )- プロピル〕 - サルコシンエチルエステル
アセトニトリル50ml中の3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピルブロミド17.90gの溶液をアセトニトリル200ml中のサルコシンエチルエステル塩酸塩11.55g及びヒューニッヒ塩基28.8mlの混合物に氷浴で冷却しながら滴下して添加する。その反応混合物を氷浴中で一夜にわたって周囲温度に上昇させる。次いでロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を蒸留して除き、残渣をtert-ブチル-メチルエーテルに吸収させ、氷水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液(100:2:0.1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。
収量: 20.62 g (理論値の30 % ),
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 20:1:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
例VIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) N-[2-(tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル]-サルコシンエチルエステル
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 90:10:0.5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 261 [M+H]+
【０１２４】
例 VIII
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3-{4- 〔（ジエトキシホスホリル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル } プロピルオキシ )-6- ニトロ - キナゾリン
37％のホルムアルデヒド溶液0.08mlをジオキサン3ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-ニトロ-7-〔3-(ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ〕-キナゾリン487mgの懸濁液に添加する。透明な溶液が得られるまで、その懸濁液を油浴中で素早く加熱する。次いでジエチルホスファイト0.16mlを周囲温度で撹拌しながらピペットで入れる。次いで反応混合物を周囲温度で更に0.5時間撹拌し、次いで油浴中で90-100℃に加熱する。更に３時間後に、反応が完結する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を氷水とともに撹拌し、濾別し、デシケーター中で乾燥させる。塩化メチレン/エタノール(9:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 540 mg (理論値の85 % ),
融点: 140-143℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 637, 639 [M+H]+
【０１２５】
例 IX
6- アミノ -4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-{3- 〔 4-( カルボキシメチル )- ピペラジン -1- イル〕プロピルオキシ }- キナゾリン
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液2.0mlをテトラヒドロフラン25ml及びメタノール5ml中の6-アミノ-4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-(3-{4-〔(ブチルオキシカルボニル)メチル〕-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン440mgの溶液に添加する。生成した暗色の溶液を周囲温度で一夜撹拌する。反応混合物を1.0Nの塩酸2.0mlで中和し、ロータリーエバポレーター中で溶媒を除く。褐色の樹脂状の残渣を塩化メチレン/メタノール(9:1)に吸収させ、吸引濾過する。濾液を蒸発により濃縮し、トルエンで湿らせ、デシケーター中で乾燥させる。褐色の粗生成物を更に精製しないで反応させる。
収量: 460 mg (理論値の116 % )
Rf 値: 0.50 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸= 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
例IXと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[(2-カルボキシ-ビニル)-カルボニル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.55 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸= 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 457, 459 [M+H]+
【０１２６】
例Ｘ
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3-{N- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 -N- メチルアミノ } プロピルオキシ )-6- ニトロ - キナゾリン
4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-〔3-(メチルスルホニルオキシ)-プロピルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン1.40g及びサルコシンエチルエステル5.60gの混合物を110℃で2.5時間撹拌する。その反応混合物を氷水100mlとともに撹拌する。黄色の上澄みエマルションをデカントし、黄オレンジ色の粘着性沈殿を塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。塩化メチレン/メタノール(96:4)を用いて褐色を帯びたオレンジ色の粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 763 mg (理論値の52 % )
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 518, 520 [M+H]+
【０１２７】
例Ｘと同様にして、下記の化合物を得る。
(1)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.71 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 504, 506 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}ブチルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 531, 533 [M]+
(3) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中でジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.21（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=478〔M-H〕-
(4) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中でジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.25（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=464〔M-H〕-
(5) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(S)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中でジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=464〔M-H〕-
【０１２８】
(6) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{3-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-プロピルオキシ}-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中でジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.23（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=478〔M-H〕-
(7) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{4-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-ブチルオキシ}-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中で炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.25（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=506〔M-H〕-
(8) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-(2-{N-〔(メトキシカルボニル)-メチル〕-N-メチルアミノ}-エトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン（反応をアセトニトリル中でジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの存在下で行なう）
Rf値：0.35（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=438〔M-H〕-
【０１２９】
例 XI
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7- 〔 3-( メチルスルホニルオキシ )- プロピルオキシ〕 -6- ニトロ - キナゾリン
トリエチルアミン1.10mlを塩化メチレン55ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-(3-ヒドロキシ-プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン1.28gに添加する。次いで、氷浴で冷却しながら、塩化メチレン5ml中のメタンスルホン酸クロリド0.47mlの溶液を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌する。若干の出発物質が依然として検出し得るので、更に20滴のトリエチルアミン及び10滴のメタンスルホン酸クロリドを氷浴で冷却しながら添加する。その混合物を周囲温度で更に30分間撹拌し、その後に透明な赤味を帯びたオレンジ色の溶液が生成される。処理のために、これを塩化メチレンで希釈し、水100mlに添加する。有機相を３％の炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。黄褐色の樹脂が残り、これを粗生成物として更に反応させる。
収量：1.4g（理論値の92％）、
Rf値：0.70（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
【０１３０】
例XIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(メチルスルホニルオキシ)-エトキシ]-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483, 485 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルスルホニルオキシ)-ブチルオキシ]-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 509, 511 [M-H]-
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)-メチル]-N-[2-(メチルスルホニルオキシ)エチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-[2-(メチルスルホニルオキシ)エチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 酢酸エチル)
(5) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔2-(メチルスルホニルオキシ)-エトキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=431〔M-H〕-
(6) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔3-(メチルスルホニルオキシ)-プロピルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=445〔M-H〕-
(7) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔4-(メチルスルホニルオキシ)-ブチルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン
Rf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
【０１３１】
例 XII
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3- ヒドロキシ - プロピルオキシ )-6- ニトロ - キナゾリン
テトラブチルアンモニウムフルオリド３水和物5.60gをテトラヒドロフラン25ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-〔3-(tert.ブチルジメチルシリルオキシ)-プロピルオキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン2.50gに添加する。その反応混合物を周囲温度で約２時間撹拌する。開裂が完結した後、反応混合物を２％の塩化ナトリウム溶液150mlと合わせ、氷浴中で冷却する。黄色の沈殿が生成され、これを吸引濾過し、水洗する。沈殿を、湿っている間に、塩化メチレン/メタノール(6:4)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。黄色の残渣を少量の石油エーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量: 1.29 g (理論値の66 % )
Rf 値: 0.63 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
例XIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.66 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-ヒドロキシ-ブチルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 431, 433 [M-H]-
【０１３２】
例 XIII
4- 〔 (3- クロロフェニル ) アミノ〕 -7- フルオロ -6- ニトロ - キナゾリン
ジオキサン7ml中の3-クロロアニリン2.76mlの溶液を塩化メチレン40ml中の4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン5.0gに15℃で15分以内に滴下して添加する。その反応混合物をこの温度で更に15分間撹拌し、その後に処理のためにn-ヘキサン100mlに注ぐ。その混合物を氷浴で冷却しながら約１時間撹拌し、次いで生成した沈殿を濾別する。こうして得られた塩酸塩をメタノール30ml中で懸濁させ、氷浴で冷却しながらトリエチルアミンでアルカリ性にし、水100mlと合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。溶離剤として塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 3.50 g (理論値の50 % ),
融点: 223-225℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+
例XIIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (R)-4-〔(1-フェニルエチル)アミノ〕-7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン
融点：204-206℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=313〔M+H〕+
(2) 4-ベンジルアミノ-7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン
融点：223-225℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=299〔M+H〕+
【０１３３】
例 XIV
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (3- エトキシカルボニル -1- オキソ -2- プロペン -1- イル ) アミノ〕 -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
テトラヒドロフラン50ml中のエチル3-クロロカルボニル-アクリレート3.00gの溶液を氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン150ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン5.00g及びジイソプロピルエチルアミン3.5mlに滴下して添加する。その反応混合物を氷浴で冷却しながら更に１時間撹拌し、次いで周囲温度で一夜撹拌する。次に、溶媒をロータリーエバポレーター中で殆ど蒸留して除き、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。褐色の油状粗生成物をジエチルエーテルとともに撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 3.20 g (理論値の47 % ),
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+
【０１３４】
例 XV
4- 〔 (R)-(1- フェニル - エチル ) アミノ〕 -7-(2- ヒドロキシ - エトキシ )-6- ニトロ - キナゾリン
メタノール120ml中の4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ〕-6-ニトロ-キナゾリン7.70gの撹拌溶液に、濃塩酸2mlを添加する。その反応混合物を50℃で1.5時間撹拌する。冷却後、混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、真空で濃縮する。固体残渣を酢酸エチルに溶解し、濃重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジエチルエーテル30mlですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：4.34g（理論値の88％）、
融点：187-192℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=355〔M+H〕+
例XVと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-(3-ヒドロキシ-プロピルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点：178-183℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=369〔M+H〕+
(2) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-(4-ヒドロキシ-ブチルオキシ)-6-ニトロ-キナゾリン
融点：143-146℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=383〔M+H〕+
【０１３５】
例 XVI
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6-({4- 〔 4-(tert. ブチルオキシ - カルボニル )- ピペラジン -1- イル〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ )-7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
二塩化オキサリル4.7mlを室温の塩化メチレン100ml中の4-ブロモ-2-ブテン酸4.51gの溶液に添加する。１滴のN,N-ジメチルホルムアミドの添加後に、ガス発生が停止するまで、その反応混合物を約45分間撹拌する。溶媒を真空で蒸留して除いて粗酸クロリドを得る。しばらくして、テトラヒドロフラン250ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン7.00g及びジイソプロピルエチルアミン10.2mlの混合物を氷/水浴中で０℃に冷却する。粗4-ブロモ-2-ブテン酸クロリドを塩化メチレン20mlに溶解し、この混合物に５分以内に滴下して添加する。０℃で45分間そして室温で１時間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド5mlに懸濁したピペラジン-1-カルボン酸tert.ブチルエステル18.17gを添加する。室温で48時間撹拌した後、溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水100mlと酢酸エチル200mlに分配する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。酢酸エチル/メタノール(15:1〜9:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.2g（理論値の44％）、
Rf値：0.42（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=609、611〔M-H〕-
【０１３６】
例XVIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔2-(エトキシカルボニル)-4-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（出発物質1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)-ピペラジンをエタノール中のtert.ブチル無水カルボン酸によるピペラジン-2-カルボン酸エチルエステルの処理により得た）
Rf値：0.26（シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン=7:3）
質量スペクトル(ESI+):m/z=683、685〔M+H〕+
【０１３７】
例 XVII
エチル〔 4-(1,1- ジメチル -2- オキソ - エチル )- ピペラジン -1- イル〕 - アセテート エタノール20ml中の2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアルデヒド10.0gの溶液を室温でエタノール80ml中のN-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン25.0gの混合物に滴下して添加する。得られる混合物を72時間撹拌し、真空で濃縮し、塩化メチレン/メタノール(95:5〜80:20)を用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに直接かけて標題化合物を黄色の油として得る。
収量：10.0g（理論値の62％）、
Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=241〔M-H〕-
例 XVIII
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6-{ 〔 2-( ジエトキシホスホリル )-1- オキソ - エチル〕アミノ }-7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
（ジエトキシホスホリル）-酢酸137mg及びベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート225mgを無水N,N-ジメチルホルムアミド１ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン200mg及びトリエチルアミン0.11mlの溶液に連続して添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、水10mlで反応停止し、酢酸エチル/メタノール(10:1)で抽出する。合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をジエチルエーテルで再結晶する。
収量：190mg（理論値の64％）、
融点：185-187℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=537、539〔M+H〕+
【０１３８】
最終生成物の調製：
実施例１
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-(3-{4- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル } プロピルオキシ )-6- 〔（ビニルカルボニル）アミノ〕 - キナゾリン
6-アミノ-4-〔（3-ブロモフェニル）アミノ〕-7-(3-{4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-キナゾリン440mgを周囲温度で塩化メチレン20ml中で懸濁させ、窒素雰囲気下でトリエチルアミン0.24mlと合わせる。その反応混合物を氷/塩化ナトリウム浴で-10℃に冷却し、次いで塩化メチレン5ml中のアクリル酸クロリド84mgの溶液を約10分以内に滴下して添加する。更に10分後に、反応が完結する。反応溶液を少量の希薄な炭酸カリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物526mgを褐色の樹脂として得、塩化メチレン/エタノール(95:5)を用いてこれをシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：300mg（理論値の62％）、
融点：110-113℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=597、599〔M+H〕+
【０１３９】
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(イソプロピルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 95-100℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 96-104℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 651, 653 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 97-102℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 107-111℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 75-79℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+
【０１４０】
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}オキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 95℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 141℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 156℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+
(9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 124℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点: 80-85℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+
【０１４１】
(11) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン (その反応をテトラヒドロフラン中で2-ブチンカルボン酸及びイソブチルクロロホルメートを用いて行なう)
融点: 137-139℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 673, 675 [M+H]+
(12)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ブチルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液= 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
(13) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Rf 値: 0.71 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}ブチルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 555, 557 [M]+
【０１４２】
(16) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.70（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=502〔M-H〕-
(17) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=488〔M-H〕-
(18) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{2-〔(S)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-エトキシ}-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.32（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=488〔M-H〕-
(19) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{3-〔(R)-2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-プロピルオキシ}-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=502〔M-H〕-
(20) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-{4-〔2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-ブチルオキシ}-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.27（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI+):m/z=532〔M+H〕+
(21) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-7-(2-{N-〔(メトキシカルボニル)-メチル〕-N-メチルアミノ}-エトキシ)-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI+):m/z=464〔M+H〕+
【０１４３】
実施例２
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{N- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 -N- メチルアミノ }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 - キナゾリン
ヒューニッヒ塩基13.94mlを氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン25ml中のサルコシンエチルエステル塩酸塩9.37gの懸濁液にピペットで入れる。次いでジメチルホルムアミド10ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-〔(4-ブロモ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-キナゾリン2.00gの溶液を15分以内に滴下して添加する。その反応混合物を氷浴中で一夜にわたって周囲温度に上昇させる。処理のために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液25ml及び酢酸エチル50mlを添加する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。暗褐色の油状残渣を水50mlとともに撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。塩化メチレン/メタノール(50:1〜20:1)を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：1.00g（理論値の46％）、
融点：182-183℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=496、498〔M-H〕-
【０１４４】
実施例２と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 121-125℃
質量スペクトル (EI): m/z = 527, 529 [M]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]-アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
融点: 150-154℃
質量スペクトル (EI): m/z = 541, 543 [M]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 539, 541 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 590, 592 [M-H]-
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン (反応をアセトニトリル中で還流下で行なった)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 15:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 585, 587 [M]+
【０１４５】
実施例３
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6-{ 〔 4-(3-{N- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 -N- メチルアミノ } プロピルアミノ )-1,4- ジオキソ -2- ブテン -1- イル〕アミノ }- キナゾリン
ベンゾトリアゾール-1-イル-N-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート106mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール68mgをジメチルホルムアミド2.5ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-{〔(2-カルボキシ-ビニル)カルボニル〕アミノ}-キナゾリン200mgの溶液に添加する。その溶液を周囲温度で20分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド0.5mlに溶解したヒューニッヒ塩基0.5ml及び3-{N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-N-メチルアミノ}プロピルアミン148mgを添加する。その反応混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、その後に処理のために水50mlに注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。塩化メチレン/エタノール(20:1〜9:1)を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：106mg（理論値の39％）、
融点：278-279℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=569、571〔M+H〕+
【０１４６】
実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 155-158℃
質量スペクトル (EI): m/z = 612, 614 [M]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エチルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 599, 601 [M+H]+
(3) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：199℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=609、611〔M-H〕-
(4) (S)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.57（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=95:5）
質量スペクトル(ESI-):m/z=566、568〔M-H〕-
【０１４７】
実施例４
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6-({4- 〔 (tert- ブチルカルボニルオキシ ) メトキシ〕 -1,4- ジオキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ ) キナゾリン
炭酸カリウム207mg及びクロロメチルピバレート0.144mlをジメチルスルホキシド2ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-{〔(2-カルボキシ-ビニル)カルボニル〕アミノ}-キナゾリン200mgに添加する。次いでヨウ化ナトリウム30mgを更に添加し、その反応混合物を周囲温度で48時間撹拌する。処理のために、反応混合物を水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いて粗生成物混合物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：10mg（理論値の４％）、
Rf値：0.42（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(EI):m/z=526〔M〕+
実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[1-(エチルオキシカルボニルオキシ)エトキシ]-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ) キナゾリン (反応をジメチルホルムアミド中で行なう)
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
(2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(4-{〔(tert.ブチルカルボニルオキシ)メトキシカルボニル〕メチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（N,N-ジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの存在下の実施例9(1)の化合物とクロロメチルピバレートの反応による）
Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=681、683〔M-H〕-
【０１４８】
実施例５
4- 〔 (3- メチルフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{N- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 -N- メチルアミノ }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 -7- メトキシ - キナゾリン
塩化オキサリル0.86ml及び１滴のジメチルホルムアミドを周囲温度で塩化メチレン15ml中の4-ブロモ-2-ブテン酸842mgの溶液に添加する。ガスの発生が終了するまで、その反応混合物を周囲温度で更に約１時間撹拌する。生成した酸塩化物からロータリーエバポレーター中で真空で溶媒を殆ど除く。次いで粗生成物を塩化メチレン10mlに吸収させ、氷浴で冷却しながら、５分以内にテトラヒドロフラン50ml中の6-アミノ-4-〔(3-メチルフェニル)アミノ〕-7-メトキシ-キナゾリン1.0g及びヒューニッヒ塩基2.0mlの混合物に滴下して添加する。反応混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌し、周囲温度で更に２時間撹拌する。次いでヒューニッヒ塩基6.7ml、サルコシンエチルエステル塩酸塩5.48g及びジメチルホルムアミド3mlを添加し、得られる混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、反応混合物をロータリーエバポレーター中で真空で蒸発により濃縮し、フラスコからの残渣を酢酸エチル75ml及び水75mlに分配する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：326mg（理論値の20％）、
融点：122-124℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=464〔M+H〕+
【０１４９】
実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 118-120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(2) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 197-199℃
質量スペクトル (EI): m/z = 513, 515 [M]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 120-123℃
質量スペクトル (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(使用したサルコシンシクロヘキシルエステルを、サルコシンをシクロヘキサノール中で塩酸ガスで処理することにより得た)
融点: 124-125℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+
【０１５０】
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 147-150℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(イソプロピルオキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(使用したイソプロピル ピペラジン-1-イル-アセテートを、N-ベンジルピペラジンからイソプロピルブロモアセテートと反応させ、続いてベンジル基を水添分解により開裂することにより得た)
融点: 125-127℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 135-137℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 120-123℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-エトキシ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 118-120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
【０１５１】
(11) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 511, 513 [M]+
(12) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キノリン
融点: 156℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(13) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2,2-ジエトキシ-エチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.43 (酸化アルミニウム, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 660, 662 [M+H]+
(14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[ビス(メトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(使用したN-ビス(メトキシカルボニル)メチル-ピペラジンを、N-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジンをジメチルブロモマロネートと反応させ、続いてBOC 保護基を開裂することにより得る)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+
(15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(使用したN-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]-ピペラジンを、N-ベンジルピペラジンをマレイン酸ジメチルと反応させ、続いてベンジル保護基を水添分解により開裂することにより得る)
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【０１５２】
(16) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(tert. ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 584, 586 [M-H]-
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 113-118℃
質量スペクトル (EI): m/z = 541, 543 [M]+
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 115-117℃
質量スペクトル (EI): m/z = 596, 598 [M]+
(19) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[1,3-ビス(メトキシカルボニル)プロパ-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[1,1-ビス(メトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 120-125℃
質量スペクトル (EI): m/z = 585, 587 [M]+
【０１５３】
(21) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(使用したN-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-ピペラジを、N-ベンジルピペラジンをホルムアルデヒド及びリン酸ジエチルと反応させ、続いてベンジル保護基を水添分解により開裂することにより得る)
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 617, 619 [M+H]+
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.62 (酸化アルミニウム, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 627, 629 [M]+
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N,N-ビス[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.37 (酸化アルミニウム, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 642, 644 [M+H]+
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 230-232℃
質量スペクトル (EI): m/z = 525, 527 [M]+
【０１５４】
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 571, 573 [M]+
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロヘキシルメトキシ-キナゾリン
融点: 110-114℃
質量スペクトル (EI): m/z = 638, 640 [M]+
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロヘキシルオキシ-キナゾリン
融点: 117℃
質量スペクトル (EI): m/z = 624, 626 [M]+
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン
融点: 194-195℃
質量スペクトル (EI): m/z = 596, 598 [M]+
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロブチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 610, 612 [M]+
【０１５５】
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 624, 626 [M]+
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-(2-シクロプロピルエトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 610, 612 [M]+
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 610, 612 [M]+
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 600, 602 [M+H]+
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+
【０１５６】
(36) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 135-138℃
質量スペクトル (EI): m/z = 553, 555 [M]+
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 122℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 586, 588 [M+H]+
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(5-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(40) (R)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシ-カルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 133℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
【０１５７】
(41) シス-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2,5-ビス(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点: 117-120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 640, 642 [M+H]+
(42) シス-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2,6-ビス-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:3）
質量スペクトル(EI):m/z=625、627〔M〕+
(43) トランス-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2,6-ビス-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.28（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:3）
質量スペクトル(EI):m/z=625、627〔M〕+
(44) シス-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2,5-ビス-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：125℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=610、612〔M-H〕-
(45) トランス-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2,5-ビス-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：165℃
質量スペクトル(EI):m/z=611、613〔M〕+
【０１５８】
(46) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔（4-{4-〔(エトキシカルボニル)メチル〕-ピペラジン-1-イル}-4-メチル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル）アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.45（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=609、611〔M-H〕-
(47) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔（4-{4-〔1,2-ビス-(メトキシカルボニル)-エチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル）アミノ〕-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン（出発物質2-(ピペラジン-1-イル)-コハク酸ジメチルエステルをN-ベンジル-ピペラジンとマレイン酸ジメチルエステルとの反応、続いてベンジル保護基の水添分解開裂により調製する）
Rf値：0.39（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(EI):m/z=654、656〔M〕+
(48) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔（4-{N-〔1-(メトキシカルボニル)-エチル〕-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル）アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.41（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI-):m/z=540、542〔M-H〕-
(49) (S)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(ベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:3）
質量スペクトル(ESI-):m/z=628、630〔M-H〕-
(50) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（エトキシカルボニル）-メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン
Rf値：0.25（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(EI):m/z=572〔M〕+
【０１５９】
(51) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（エトキシカルボニル）-メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
Rf値：0.27（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=585〔M-H〕-
(52) 4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（エトキシカルボニル）-メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=571〔M-H〕-
(53) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{2-〔(エトキシカルボニル)メチル〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.28（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI-):m/z=594、596〔M-H〕-
(54) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔(エトキシカルボニル)メチル〕-N-〔1-(エトキシカルボニル)-エチル〕アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.56（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(EI):m/z=627、629〔M〕+
(55) (S)-4-ベンジルアミノ-6-（{4-〔2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.48（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=514〔M-H〕-
【０１６０】
(56) 4-ベンジルアミノ-6-〔（4-{4-〔(エトキシカルボニル)メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル）アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.20（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=557〔M-H〕-
(57) (R)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔1-(エトキシカルボニル)-エチル〕-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.24（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(ESI-):m/z=584、586〔M-H〕-
(58) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(エトキシカルボニル)メチル〕-ホモピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（出発物質N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ホモピペラジンをN-ベンジル-ホモピペラジンとエチルブロモ-アセテートの反応及びその後のベンジル基の水添分解除去により調製した）
Rf値：0.18（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1））
質量スペクトル(ESI-):m/z=609、611〔M-H〕-
【０１６１】
(59) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-〔N-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（出発物質3-メチルアミノ-2-オキソ-テトラヒドロフランを3-ブロモ-2-オキソ-テトラヒドロフランとN-メチル-ベンジルアミンの反応続いてベンジル基の水添分解開裂により調製する）
融点：109℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=538、540〔M-H〕-
(60) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-〔N-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（出発物質4-メチルアミノ-2-オキソ-テトラヒドロフランを(5H)-フラン-2-オンとN-メチル-ベンジルアミンの反応続いてベンジル基の水添分解開裂により調製する）
Rf値：0.56（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=538、540〔M-H〕-
【０１６２】
実施例６
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -7-{3- 〔 4-( カルボキシメチル )- ピペラジン -1- イル〕プロピルオキシ }-6- 〔（ビニルカルボニル）アミノ〕 - キナゾリン
トリエチルアミン0.43ml及びクロロトリメチルシラン0.15mlを周囲温度で塩化メチレン15ml中の6-アミノ-4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-7-{3-〔4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル〕プロピルオキシ}-キナゾリン440mgの懸濁液に添加する。その反応混合物を約30分間にわたって穏やかに還流し、次いで周囲温度で一夜撹拌する。その濁った溶液を氷と塩化ナトリウムの混合物で冷却し、塩化メチレン5ml中のアクリル酸クロリド82mgの溶液と合わせる。反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌し、次いで反応が殆ど完結するまで、１時間の間隔で２滴のアクリル酸クロリドを添加する。反応混合物を氷水20ml及び少量のメタノールとともに撹拌する。水相を塩化メチレン/メタノール(9:1)で数回抽出する。合わせた抽出液を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。得られた粗生成物をアセトンとともに撹拌し、吸引濾過し、再度ジエチルエーテルで洗浄し、60℃で真空で乾燥させる。
収量：105mg（理論値の24％）、
融点：140℃（分解）
質量スペクトル(ESI-):m/z=567、569〔M-H〕-
【０１６３】
実施例７
4- 〔（ 3- ブロモフェニル）アミノ〕 -6-{ 〔 4-(2,6- ジエトキシ - モルホリン -4- イル )-1- オキソ -2- ブテン -1- イル〕アミノ }-7- メトキシ - キナゾリン
氷で冷却した濃塩酸1mlを氷浴で冷却しながら4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-（{4-〔N,N-ビス(2,2-ジエトキシエチル)アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-メトキシ-キナゾリン340mgに添加する。その混合物を３時間放置し、その後に濃アンモニア溶液1.5mlを処理のために氷浴で冷却しながら滴下して添加する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：50mg（理論値の17％）
融点：133-138℃
質量スペクトル(EI):m/z=585、587〔M〕+
【０１６４】
実施例８
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{N- 〔 (tert- ブチルオキシカルボニル ) メチル〕 -N- 〔 2-( アセチルスルファニル ) エチル〕アミノ }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル )- アミノ〕 -7- メトキシ - キナゾリン
チオ酢酸カリウム34mgを周囲温度でジメチルホルムアミド1ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル〕-N-〔2-(メチルスルホニルオキシ)エチル〕アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-メトキシ-キナゾリン150mgに添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで処理のために水と合わせる。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で溶媒を除く。
収量：20mg（理論値の14％）、
Rf値：0.62（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=15:1）
質量スペクトル(EI):m/z=643、645〔M〕+
実施例８と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-N-〔2-(アセチルスルファニル)エチル〕アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.64（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル(EI):m/z=629、631〔M〕+
【０１６５】
実施例９
4- 〔 (3- ブロモフェニル ) アミノ〕 -6- （ {4- 〔 N-( カルボキシメチル )-N-(2- ヒドロキシエチル ) アミノ〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ） -7- メトキシ - キナゾリン
トリフルオロ酢酸1mlを氷浴で冷却しながら塩化メチレン4ml中の4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル〕-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-メトキシ-キナゾリン330mgの溶液に２分以内に滴下して添加する。その反応混合物を氷浴で冷却しながら0.5時間撹拌し、次いで周囲温度で更に24時間撹拌する。処理のために、その混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発、乾燥させる。粗生成物を酢酸エチルとともに撹拌し、固体沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空で乾燥させる。
収量：169mg（理論値の57％）、
Rf値：0.50（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=528、530〔M-H〕-
実施例９と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-（{4-〔4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.43（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=1:1:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=567、569〔M-H〕-
(2) 4-〔(3-ブロモフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（ホスホノ）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-キナゾリン（その物質を実施例5(21)で得られた化合物をジメチルホルムアミド中でトリメチルブロモシランで処理することにより得る）
Rf値：0.58（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=1:1:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=559、561〔M-H〕-
【０１６６】
実施例 10
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロフェニル ) アミノ〕 -6-{ 〔 4-(2,2- ジメチル -6- オキソ - モルホリン -4- イル )-1- オキソ -2- ブテン -1- イル〕アミノ }-7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
p-トルエンスルホン酸一水和物15mgをアセトニトリル2.5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン150mgに添加する。生成した溶液を最初に周囲温度で３時間撹拌し、次いで反応が完結するまで更に２時間還流させる。処理のために、反応混合物を酢酸エチル30mlと合わせる。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。油状の黄色の残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、その後に明黄色の固体が結晶化し、これを濾別し、乾燥させる。
収量：85mg（理論値の61％）、
融点：140-142℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=554、556〔M+H〕+
実施例10と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (R)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(3-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：192℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=538、540〔M-H〕-
【０１６７】
実施例 11
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロフェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{N- 〔（エトキシカルボニル） - メチル〕 -N- 〔 2-( メチルカルボニルオキシ ) エチル〕アミノ }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
無水酢酸47μl及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン2ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-N-(2-ヒドロキシ-エチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン250mgに添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。溶離剤として塩化メチレン、続いて塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：150mg（理論値の56％）、
融点：90-92℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616〔M+H〕+
【０１６８】
実施例 12
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{4- 〔（ベンジルオキシカルボニル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mgをアセトニトリル5mlに溶解し、トリエチルアミン0.35ml続いてベンジルブロモ-アセテート0.17mlを室温で滴下して添加する。その反応混合物を室温で約45分間撹拌し、次いで真空で濃縮する。固体残渣を水ですり砕き、濾別する。塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いて粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて酢酸エチルで再結晶する。
収量：380mg（理論値の59％）、
融点：174℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=657、659〔M-H〕-
【０１６９】
実施例12と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（フェニルオキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=645、647〔M+H〕+
(2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（インダン-5-イル-オキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（反応をN,N-ジメチルホルムアミド中で行なう）
Rf値：0.52（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=685、687〔M+H〕+
(3) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（シクロヘキシル-メトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（反応をテトラヒドロフラン中で行なう）
Rf値：0.52（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=665、667〔M+H〕+
(4) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（オクチルオキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（反応をテトラヒドロフラン中で行なう）
Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=681、683〔M+H〕+
(5) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔（ヘキシルオキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Rf値：0.52（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=653、655〔M+H〕+
【０１７０】
(6) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{2-（エトキシカルボニル）-4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（反応をテトラヒドロフラン中で行なう）
Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1）
質量スペクトル(EI):m/z=668、670〔M〕+
(7) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔3-（エトキシカルボニル）-プロピル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（エチル4-ブロモブチレートを用いて、反応をテトラヒドロフラン中で行なう）
Rf値：0.42（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1）
質量スペクトル(ESI-):m/z=623、625〔M-H〕-
【０１７１】
実施例 13
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6-({4- 〔 2- （エトキシカルボニル） - ピペラジン -1- イル〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ )-7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
トリフルオロ酢酸5mlを氷/水浴中で０℃に冷却した塩化メチレン15ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(エトキシカルボニル)-4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4.00gの混合物に滴下して添加する。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで一夜にわたって室温に温める。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を塩化メチレン/メタノール(9:1)150mlと1Nの水酸化ナトリウム水溶液100mlに分配する。水層を塩化メチレン/メタノール(9:1)で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物を得る。
収量：3.08g（理論値の90％）、
Rf値：0.40（逆相TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=583、585〔M+H〕+
【０１７２】
実施例 14
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- （ {4- 〔 2-( エトキシカルボニル )-4- メチル - ピペラジン -1- イル〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ） -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
メタノール5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(エトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mg、氷酢酸50μl、及びホルムアルデヒド水溶液（37重量％）80μlの混合物を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム270mgで処理する。６時間後、不溶性塩を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残渣を0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。酢酸エチル/メタノール(90:10〜85:15)を用いて粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：350mg（理論値の68％）、
Rf値：0.27（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=9:1）
質量スペクトル(ESI+):m/z=597、597〔M+H〕+
【０１７３】
実施例 15
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- （ {4- 〔 2-( エトキシカルボニル )-4-( メチルスルホニル )- ピペラジン -1- イル〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ） -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
塩化メチレン5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(エトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mg及びトリエチルアミン0.20mlの撹拌混合物を氷/水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド80μlを滴下して添加する。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌する。水処理し、続いて塩化メチレン/メタノール(97:2)を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけて標題化合物をわずかに黄色の固体として得る。
収量：395mg（理論値の70％）、
融点：170-173℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=661、663〔M+H〕+
【０１７４】
実施例 16
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4-{4- 〔 2-( エトキシカルボニル )- エチル〕 - ピペラジン -1- イル }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
エタノール2ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン200mg及びエチルアクリレート0.11mlの混合物を還流下に１時間加熱する。溶媒を真空で蒸発させ、塩化メチレン/メタノール(95:5〜90:10)を用いて粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテルで再結晶する。
収量：164mg（理論値の69％）、
融点：183-185℃
質量スペクトル(ESI-):m/z=609、611〔M-H〕-
【０１７５】
実施例 17
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- 〔 (4,4- ジメチル -4-{4- 〔（エトキシカルボニル）メチル〕 - ピペラジン -1- イル }-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ) アミノ〕 -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
無水テトラヒドロフラン2ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔2-(ジエトキシホスホリル)-1-オキソ-エチル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン150mg及び乾燥塩化リチウム12mgの混合物をアルゴン雰囲気下で室温で15分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン43μlを添加する。０℃で30分後に、〔4-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-イル〕-酢酸エチルエステル84mgを添加し、得られる混合物を一夜にわたって室温に温める。反応混合物を酢酸エチル/メタノール(15:1)で希釈し、水洗する。酢酸エチル/メタノール(95:5〜90:10)を用いて有機層をカラムクロマトグラフィーに直接かける。
収量：36mg（理論値の21％）、
融点：165-167℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=625、627〔M+H〕+
【０１７６】
実施例 18
4- 〔 (3- クロロ -4- フルオロ - フェニル ) アミノ〕 -6- （ {4- 〔 2-( エトキシカルボニル )-4-( メチルカルボニル )- ピペラジン -1- イル〕 -1- オキソ -2- ブテン -1- イル } アミノ） -7- シクロプロピルメトキシ - キナゾリン
無水酢酸0.12mlを０℃で塩化メチレン5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔2-(エトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mg及びトリエチルアミン0.18mlの混合物に滴下して添加する。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌し、水、濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。エチルアクリレート/メタノール(98:2〜95:5)を用いて粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：291mg（理論値の54％）、
融点：152-156℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=625、627〔M+H〕+
【０１７７】
また、下記の化合物を先の実施例及び文献により知られているその他の方法と同様にして得てもよい。
(1)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ブチルオキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(2)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(3)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(4)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(5)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}ブチルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(6)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-{3-[4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル]プロピルオキシ}-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(7)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(8)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(9)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(プロピルオキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(10)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(イソブチルオキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７８】
(11)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(12)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ヘキシルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(13)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(シクロプロピルメトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(シクロヘキシルメトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(16)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-エチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(17)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ブチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(18)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-シクロプロピルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(19)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(シクロプロピルメチル)アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(20)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７９】
(21)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[3-(エトキシカルボニル)-プロピル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(22)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[1-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(23)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
(24)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
(25)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(26)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(27)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(6-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ヘキセン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(28)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(3-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(29)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({4-[3-(エトキシカルボニル)-4-メチル-ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キナゾリン
(30)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ジエトキシホスホリル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１８０】
(31)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(32)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(33)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[3-(エトキシカルボニル)-プロピル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(34)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-{N-[(エトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}エチルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(35)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}エチルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(36)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(エトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(37)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(メトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(38)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(ブチルオキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(39)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(40)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{3-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7メトキシ-キナゾリン
【０１８１】
(41)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{3-[2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7メトキシ-キナゾリン
(42)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{3-[4-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(43)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{3-[3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7メトキシ-キナゾリン
(44)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{4-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(45)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{4-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
(46)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{3-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(47)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)-エチル}-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(48)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(49)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-{[(エトキシ)(メチル)-ホスホリル]メチル}-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7メトキシ-キナゾリン
(50)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(イソブチルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
【０１８２】
(51)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(シクロペンチルオキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(52)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-{3-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]プロピルオキシ}-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(53)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-{3-[2-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]プロピルオキシ}-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(54)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[1-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(55)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(56)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-2,4-ヘキサジエン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(57)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(3-フェニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(58)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(59)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(60)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(1-オキソ-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン-1イル)アミノ]-キナゾリン
【０１８３】
(61)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(62)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(63)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-[(1-オキソ-2,4-ヘキサジエン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(64)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[2-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)-1-オキソ-2-プロペン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(65)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[2-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)-1-オキソ-2-プロペン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
(66)4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(67)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(68)4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(69)4-[(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(70)4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１８４】
(71)4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(72)4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(73)4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)-メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(74)4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
(75)4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(76)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)-アミノ]-キナゾリン
(77)4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(78)4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(79)4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(80)4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
【０１８５】
(81)4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(82)4-[(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)-アミノ]-キナゾリン
(83)4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(84)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)-アミノ]-キノリン
(85)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
(86)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(3-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
(87)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(2-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
(88)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-({1-[(エトキシカルボニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
(89) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
(90) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}ブチルオキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キノリン
【０１８６】
(91) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-キノリン
(92) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(93) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-エチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(94) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N,N-ビス[(エトキシ-カルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(95) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-({4-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メトキシ-キノリン
(96) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{4-[(エトキシ-カルボニル)メチル]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7メトキシ-キノリン
(97) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(ジエトキシ-ホスホリル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(98) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(99) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-{[2-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)-1-オキソ-2-プロペン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キノリン
(100) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-{[4-(3-{N-[(エトキシ-カルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キノリン
【０１８７】
(101) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-{[4-(3-{N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]-アミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キノリン
(102) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-[(4-{3-[2-(エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]プロピルアミノ}-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キノリン
(103) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-{[4-(3-{4-[(エトキシ-カルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キノリン
(104) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
(105) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(106) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(107) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(4-メチル-2-オキソ-モルホリン-6イル)メチルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-キナゾリン
(108) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(109)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(110)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１８８】
(111)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(112)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(113)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(114)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(115)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[3-(メトキシカルボニル)-モルホリン-4-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(116)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メトキシカルボニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(117)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(118)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(119)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(120)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(6,6-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１８９】
(121)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-エトキシ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(122)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジエトキシ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(123)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-[N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(124)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-[N-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(125)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-[N-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(126)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-[N-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(127)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-[2-(アセチル-スルファニル)エチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(128)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-[2-(イソブチルカルボニルスルファニル)エチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(129)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(130)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１９０】
(131)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[2-(メトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブチン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(132)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(133)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[ビス(メトキシカルボニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(134)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(135)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(メトキシカルボニル)-エチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(136)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(137)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}プロピルアミノ)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１９１】
実施例 19
活性物質 75mg を含む被覆錠剤
１個の錠剤コアーは以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機中で製造し、次いで好適な機械を使用してこれらを1.5mmのメッシュサイズを有する篩中でこすり、ステアリン酸マグネシウムの残部と混合する。このグラニュレートを錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コアーの重量：230mg
ダイ：9mm、凸形
こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の重量：245mg
【０１９２】
実施例 20
活性物質 100mg を含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製の方法：
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ2.0mm）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュサイズ1.5mm）、滑剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、２層、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた。
【０１９３】
実施例 21
活性物質 150mg を含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥したグラニュールを再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮する。 錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、平ら。
【０１９４】
実施例 22
活性物質 150mg を含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【０１９５】
実施例 23
活性物質 150mg を含む座薬
１個の座薬は以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
座薬物質が融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
【０１９６】
実施例 24
活性物質 50mg を含む懸濁液
懸濁液100mlは以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を撹拌しながら添加し、その中で均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
懸濁液5mlは活性物質50mgを含む。
【０１９７】
実施例 25
活性物質 10mg を含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0mlまで添加
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例 26
活性物質 50mg を含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0mlまで添加
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
【０１９８】
実施例 27
活性物質 5mg を含む粉末吸入用のカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
Figure 0003751201
調製：
活性物質を吸入用のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中でカプセルに詰める（空のカプセルの重量：約50mg）。
カプセルの重量：70.0mg
カプセルのサイズ＝３
【０１９９】
実施例 28
活性物質 2.5mg を含む手動ネブライザー用の吸入のための溶液
１回のスプレーは以下の成分を含む。
活性物質 2.500mg
ベンザルコニウムクロリド 0.001mg
1Nの塩酸 充分な量
エタノール/水(50/50) 15.000mgまで添加
調製：
活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール/水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1Nの塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手動ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物：4.5g

Claims (10)

  1. 一般式
    Figure 0003751201
    の二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体又は塩。
    〔式中、
    Raが水素原子を表し、
    Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
    R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基もしくはシアノ基を表し、
    R3が水素原子を表し、
    Rc及びRdが夫々の場合に水素原子を表し、
    Ｘがシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
    Ａがイミノ基を表し、
    Ｂがカルボニル基を表し、
    Ｃが1,1-又は1,2-ビニレン基、
    エチニレン基又は
    1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表し、
    ＤがC1-4-アルキレン基、
    -CO-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は２〜４個の炭素原子を含み、夫々の場合に隣接基Ｃへの結合はカルボニル基を介して起こる必要があり、
    R4は水素原子を表す）を表し、又は
    Ｄが基Ｅの炭素原子に結合される場合には、それはまた結合を表してもよく、又は
    Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基を表してもよく、
    Ｅが2- オキソ - モルホリノ基（これは１個又は２個の C 1-2 - アルキル基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基を表し、
    上記の基の定義に記載されたアリール部分はフェニル基を意味し、これはR13により一置換又は二置換されてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
    R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-2-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基を表し、又は
    二つの基R13（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3-4-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す。〕
  2. Raが水素原子を表し、
    Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
    R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、かつ
    R3が水素原子を表し、
    Rc及びRdが夫々水素原子を表し、
    Ｘがシアノ基により置換されたメチン基、又は窒素原子を表し、
    Ａがイミノ基を表し、
    Ｂがカルボニル基を表し、
    Ｃが1,2-ビニレン基又はエチニレン基を表し、
    ＤがC1-4-アルキレン基、
    -CO-NR4-アルキレン基（そのアルキレン部分は２個又は３個の炭素原子を含み、隣接基Ｃへの結合はカルボニル基を介して起こる必要があり、
    R4は水素原子を表す）を表し、又は
    Ｄが基Ｅの窒素原子に結合される場合には、それはまたカルボニル基を表してもよく、
    Ｅが2- オキソ - モルホリノ基（これは１〜２個の C 1-2 - アルキル基により置換されていてもよい）を表し、
    Ｆ及びＧが一緒になって水素原子、
    メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  3. Rbが、請求の範囲第１項又は第２項記載の必要により置換されていてもよい1-フェニル-エチル基の一つを表す請求の範囲第１項又は第２項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  4. Ｆ及びＧが一緒になって、請求の範囲第１項又は第２項記載のシクロアルコキシ基又はシクロアルキル-アルコキシ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  5. (n) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
    (t) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び
    (u) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン又はこれらの塩である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物。
  6. 無機又は有機の酸又は塩基との請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
  7. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 良性又は悪性の腫瘍を治療し、気道及び肺の疾患を予防し、また治療し、またポリープ、胃腸道、胆管及び胆嚢そしてまた腎臓及び皮膚の疾患を治療するのに適している医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の化合物の使用。
  9. 請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第７項記載の医薬組成物の調製方法。
  10. a)一般式
    Figure 0003751201
    （式中、Ra〜Rd、Ａ、Ｆ、Ｇ及びＸは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである）
    の化合物を一般式
    Z1 - B - C - D - E (III)
    （式中、
    Ｂ〜Ｅは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりであり、かつ
    Z1は脱離基又はヒドロキシ基を表す）
    の化合物と反応させ、又は
    b)基Ｅが窒素原子を介して基Ｄに結合されている一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
    Figure 0003751201
    （式中、
    Ra〜Rd、Ａ〜Ｄ、Ｆ、Ｇ及びＸは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりであり、かつ
    Z2は脱離基又はヒドロキシ基を表す）
    の化合物を一般式
    H - Y (V)
    （式中、Ｙは請求の範囲第１項〜第５項でＥについて記載された基の一つを表し、これは窒素原子を介して基Ｄに結合される）
    の化合物と反応させ、そして
    所望により、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換し、かつ／又は
    必要により、上記反応中に使用された保護基を再度開裂し、かつ／又は
    所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
    こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
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