HRP20010617A2

HRP20010617A2 - 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases

Info

Publication number: HRP20010617A2
Application number: HR20010617A
Authority: HR
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Birgit Jung; Thomas Metz; Flavio Solca; Stefan Blech
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-02-27
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2002-10-31
Also published as: HUP0301132A3; US6972288B1; JP2002538145A; SK12112001A3; CZ20013079A3; TR200102505T2; BG105765A; CA2361174C; EE200100449A; NZ513802A; IL144143A0; HUP0301132A2; EP1157011A1; BR0008524A; WO2000051991A1; AU3281600A; ID29800A; NO20014114D0; PL351619A1; KR20020068261A

Description

Predloženi izum odnosi se na bicikličke heterocikle opće formule (1),

[image]

na njihove tautomere, stereoizomere i na njihove soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, koje imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno inhibitorski učinak na prijenos signala posredovan s tirozin kinazama, na njihovu upotrebu za liječenje bolesti, posebno na tumorske boelsti, bolesti pluća i dišnih puteva i na njihovu proizvodnju.

U gornjoj općoj formuli I

Ra predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,

Rb je fenil, benzil ili 1-feniletilna skupina, pri čemu je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, dok

R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor, klor, brom ili atom joda,

C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkoksi, C3-6-cikloalkil, C4-5-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinilnu skupinu,

aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu,

C3-5-alkeniloksi ili C3-5-alkiniloksi skupinu, pri čemu nezasićeni dio ne može biti povezan na kisikov atom,

C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetil-sulfenil, trifluormetilsulfinil ili trifluormetil-sulfonilnu skupinu,

metil ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora,

etil ili etoksi skupinu supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora,

cijano ili nitro skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ili

R1 zajedno s R2, ako su povezani na susjedne ugljikove atome, predstavljaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH skupinu i

R3 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma,

C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu,

Rc i Rd, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor ili atom klora, metoksi skupinu ili metilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino skupinom,

X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom ili s dušikovim atomom,

A predstavlja kisikov atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-4-alkilnom skupinom,

B predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu,

C predstavlja 1,3-alenilensku, 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu koja može biti supstituirana u svakom slučaju s

jednom ili dvije metilne skupine ili s trifluormetilnom skupinom,

etinilensku skupinu ili

1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 4 metilne skupine ili s trifluormetilnom skupinom,

D predstavlja alkilen, -CO-alkilen ili -SO2-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma i dodatno 1 do 4 vodikova atoma u alkilenskoj skupini mogu biti zamijenjeni s atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilenske i -SO2-alkilenske skupine sa susjednim skupina C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine,

-CO-O-alkilen, -CO-NR4-alkilen ili -SO2-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, dok povezivanje na susjednu skupina C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine, pri čemu

R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,

ili,

ako D predstavlja vezu s ugljikovim atomom skupine E, on također može predstavljati vezu,

ili

ako D predstavlja vezu s dušikovim atomom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu,

E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5-, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, gdje

R5 predstavlja vodikov atom,

C1-4-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili sa skupinom (R7O-PO-R9),

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koji mogu biti terminalno supstituirane u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarbonilsulfenilnom, C3-7-cikloalkil-karbonilsulfenilnom, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil-sulfenilnom, arilkarbonilsulfenilnom ili aril-C1-3-alkil-karbonil-sulfenilnom skupinom,

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koje mogu biti terminalno supstituirane u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom,

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, od kojih svaka može biti terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinaama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili s atomom sumpora, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

C3-7-cikloalkilnu ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu,

R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom,

C1-8-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- to 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomim ili sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

C4-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine,

C3-5-alkenilnu ili C3-5-alkinilnu skupinu, pri čemu nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom,

C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili skupinu RgCO-O- (ReCRf), dok

Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupina i

Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-7-cikloalkoksi skupinu, i

R9 predstavlja i C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkilnu skupinu,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (P7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s dvije R6OCO ili R6OCO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6OCO-skupinom i jednom R6OCO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, i

R10 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkil, formil, C1-4-alkilkarbonil ili C1-4-alkilsulfonilnu skupinu,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu se R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (P7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO- ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinilnu, piperidinilnu ili beksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituirani u svakom slučaju na ugljikovom atomu s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore,

pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO-ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-4-alkilne skupine,

2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-4-alkilne skupine,

morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom,

morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom,

skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 je definiran kao gore,

R11NR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore i R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-S-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine,

amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana u položaju 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, ili sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 4 metilne skupine,

6- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, pri čemu u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore,

imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine,

C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu metilenska skupina je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 definirani kao gore, ili

D zajedno s E predstavlja vodik, fluor ili atom klora,

C1-4-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora,

C3-6-cikloalkilnu skupina,

aril, heteroaril, C1-4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, C1-4-alkoksikarbonil, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)- skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 do R9 definirani kao gore,

aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil ili di-(C1-4-alkil)-aminokarbonilnu skupinu ili

karbonilnu skupina, koja je supstituirana s 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu R10 je definiran kao gore,

F predstavlja C1-6-alkilensku skupinu, -O-C1-6-alkilensku skupinu, dok je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, dok potonji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i

G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5- skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R2O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R5 do R9 definirani kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R7O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR9), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu, koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, (R6O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili

R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine,

2-okso-morfolinil skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s vodikovim atomom, s C1-4-alkilom, R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su R6 do R9 definirani kao gore i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F,

skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 definiran kao gore,

skupinu RhNR5, pri čemu je R5 definiran kao gore, i Rh predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidro-furan-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidro-piran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine,

amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana u položaju 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena u svakom slučaju s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

6- to 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, pri čemu u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 je definiran kao gore,

imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine,

C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu je metilenska skupina zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore, ili

F i G zajedno predstavljaju vodik, fluor ili atom klora,

C1-6-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju 2 s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-6-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili sa skupinom (R7O-PO-R9)-, dok su R6 do R9 definirani kao gore,

C3-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine,

5- do 7-članu alkilenimino skupinu, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjeni u svakom slučaju s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, ili sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 definiran kao gore,

pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)-skupinu ili

D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)- skupinu ili

E ili G sadrže prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

morfolino ili tiomorfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom,

di-(C1-4-alkoksi)-metil ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu ili

prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il skupinu ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotio-fen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu.

S arilnim skupinama, spomenutim u definicijama gore spomenutih skupina, misli se na fenilnu skupinu koja u svakom slučaju može biti monosupstituirana s R12, mono-, di- ili trisupstituirana s R13 ili monosupstituiran s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i

R12 predstavlja cijano, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, hidroksi, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetiloksi, nitro, amino, C1-4-alkilanilno, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-4-alkil-karbonilamino, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilkarbonilamino, C1-4-alkilsulfonilanilno, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilsulfonil-amino, aminosulfonil, C1-4-alkilamino-sulfonil ili di-(C1-4-alkil)-aminosulfonil skupinu ili karbonilnu skupinu, koja je supstituiran s 5- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino-skupinom, i

R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu ili

dvije skupine R13, ako su povezane sa susjednim ugljikovim atomima, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilen skupinu.

Osim toga, heteroarilne skupine, spomenute u definicijama gore spomenutih skupina, također uključuju 5-članu heteroaromatsku skupinu koja sadrži imino skupinu, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu, kisik ili sumporni atom i jedan ili dva dušikova atoma, ili

6-članu heteroaromatsku skupinu, koja sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma,

dok gore spomenute 5-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine i gore spomenute 6-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine ili s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, ili s trifluormetilnom, hidroksi, metoksi ili etoksi skupinom.

Prednosni spojevi gornje opće formula I jesu oni u kojima

Ra predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,

Rb predstavlja fenil, benzil ili 1-feniletilnu skupinu pri čemu fenilna jezgra je supstituirana u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, pri čemu

svaki od R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavlja vodik, fluor, klor, brom ili atom joda,

C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkoksi, C3-6-cikloalkil, C4-6-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinilnu skupinu,

C3-5-alkeniloksi ili C3-5-alkiniloksi skupinu, dok nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom,

C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetilsulfenil, trifluormetilsulfinil ili trifluormetilsulfonilnu skupinu,

metil ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora,

etilnu ili etoksi skupinu supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora,

cijano ili nitro skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i

R3 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma,

C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu,

RC i Rd, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor ili atom klora, metoksi skupinu ili metilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino skupinom,

B predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu,

C predstavlja 1,3-alenilen, 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu, koja može biti supstituirana u svakom slučaju s jednom ili dvije metilne skupine ili s trifluormetilnom skupinom,

etinilensku skupinu ili

D predstavlja alkilen, -CO-alkilen ili -SO2-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma u svakom slučaju i dodatno 1 do 4 vodikova atoma u alkilenskoj skupini može biti zamijenjeno s atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilenske ili -SO2-alkilenske skupine na susjednu skupinu C mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine,

-CO-O-alkilen, -CO-NR4-alkilen ili -SO2-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma u svakom slučaju, dok povezivanje na susjednu skupinu C mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine, pri čemu

R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, ili,

ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili,

ako je D povezan na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu,

E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, dok

R5 predstavlja vodikov atom,

C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, karboksi, R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina može biti zamijenjena u položaju 4 s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu,

C1-8-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomentim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili s atomom sumpora, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

C3-5-alkenil ili C3-5-alkinilnu skupinu, dok nezasićena skupina ne može biti povezanaa na kisikov atom,

C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, pri čemu

Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu i

R9 predstavlja C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkilnu skupinu,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu, koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilnom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupina R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R6O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilnom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore i

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilnom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupina R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilnom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilnom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana dalje od položaja 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomentim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama, u svakom slučaju metilenska skupina može biti zamijenjena u 4 položaju s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

6- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, pri čemu u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupina R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore,

imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine,

C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu je metilenska skupina zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupina R10, ili sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore,

ili D zajedno s E predstavlja vodik, fluor ili atom klora,

C1-4-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 5 fluorova atoma,

C3-6-cikloalkilnu skupinu,

aril, heteroaril, C1-4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, C1-4-alkoksikarbonil, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 do R9 definirani kao gore,

aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil ili di-(C1-4-alkil)-aminokarbonilnu skupinu, ili

karbonilnu skupinu koja je supstituiran sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomentoj 6- do 7-članoj alkilenimino skupini u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10 ili sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definirani kao gore,

F predstavlja C1-4-alkilensku skupina, -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina je povezana na skupinu G, ili kisikov atom, koji ne može biti povezana na dušikov atom skupine G, i

G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R5 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupina, koja je supstituiran u svakom slučaju u 4 položaju s R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili sa (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana u položaju 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomentim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino skupinom,

imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine,

C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu metilenska skupina je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupina R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore, ili

F i G zajedno predstavljaju vodik, fluor ili klorov atom,

C1-6-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu dalje od položaja 2 s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-6-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinom, dok su R6 do R9 definirani kao gore,

C4-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkoksi-C1-4-alkoksi skupinu,

amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine,

5- do 7-članu alkilenimino skupinu, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupina R10, ili sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore,

pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu ili

D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu,

i također spojevi gore spomenute opće formule I u kojoj su Ra do Rd, A do G i X definirani kao gore, ali dodatno

4- do 7-člane alkilenimino skupine, spomenute gore u definiciji za skupine E i G, piperazino i homopiperazino skupine supstituirane s R10, sve su dodatno supstituirane na cikličkom ugljikovom atomu s bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i piperazino, homopiperazino, pirolidinil, piperidinil i heksahidroazepinilna skupina spomenuta gore u definiciji skupina E i G, sve su supstituirane na dušikovom atomu s bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom,

R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupine, ili

R1 zajedno s R2, ako su povezani za susjedne ugljikove atome, predstavljaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH-N-NH skupinu,

E predstavlja 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine,

G predstavlja 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, ili

2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u 4 položaju 4 s vodikovim atomom, sa C1-4-alkilom, R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su R6 do R9 definirani kao gore, i gore spomente 2-okso-morfolinilne skupine u svakom slučaju su povezane na ugljikov atom skupine F, i/ili

F i G zajedno mogu predstavljati C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, pod uvjetom da

najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu ili

D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu ili

E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

spojevi gore spomente opće formula I u kojoj su Ra do Rd, A do G i X su definirani kao gore, ali dodatno

R5 predstavlja etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju s C1-6-alkilkarbonilsulfenilom, C3-7-cikloalkilkarbonilsulfenilom, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilkarbonilsulfenilom, arilkarbonil-sulfenilom ili aril-C1-3-alkilkarbonilsulfenilnom skupinom,

E predstavlja morfolino ili homomorfolino skupinu, koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu R6 do R9 definirani kao gore,

2-okso-morfolino skupinu supstituiranu s 1 do 4 C1-4-alkilne skupine pod uvjetom da je isključena 2-okso-morfolino skupina supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine,

2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 to 4 C1-2-alkilne skupine,

morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s C1-4-alkoksi skupinom,

morfolino skupinu koja je supstituirana u 2- i 6-položajima u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s di-(C1-4-alkoksi)-metilom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 definiran kao gore, ili

R11NR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore, i

R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tatrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, i/ili

G predstavlja morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR6)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino skupinu koja je supstituirana u 2 položaju s C1-4-alkoksi skupinom,

morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

RhNR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore, i

Rh predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine,

pod uvjetom, da

najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7-PO-R9) skupinu ili

E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

morfolino skupinu u svakom slučaju supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom,

di(C1-4-alkoksi)-metil ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu, ili

prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu, ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotio-piran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu,

i spojevi gore spomenute opće formule I u kojima su Ra do Rd, A do G i X definirani kao gore, ali dodatno

R5 predstavlja etilnu ili propilnu skupinu supstituiranu s metilnom skupinom i etilnom skupinom ili s dvije etilne skupine, koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarbonilsulfenilnom, C3-7-cikloalkilkarbonil-sulfenilnom, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonilsulfenilnom, aril-karbonilsulfenilnom ili aril-C1-3-alkilkarbonilsulfenilnom skupinom,

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju sa C1-6-alkil-karboniloksi, C3-7-cikloalkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C1-3-alkil-karboniloksi skupinom,

E predstavlja 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituiran s dvije R6OCO ili R6OCO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6OCO skupinom i s jednom R6OCO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupina R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituirani u svakom slučaju na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, ili

tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinaom i/ili

G predstavlja 4 - do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u 4 položaju s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupina R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, pod uvjetom, da

D zajedno s E sadrži R6CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu, ili

E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

morfolino ili tiomorfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom,

di(C1-4-alkoksi)-metilnu ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu ili

prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetra-hidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu, ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotio-fen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu,

dok su gore spomenute arilne i heteroarilne skupine definirane kao gore, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

Posebno prednosni spojevi gornje opće formule I jesu oni u kojima

Ra predstavlja vodikov atom,

Rb predstavlja fenilnu, benzilnu ili 1-feniletilnu skupinu, pri čemu je fenilna jezgra supstituiran u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, pri čemu

R1 i R.2, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor, brom ili atom joda,

metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, amino, cijano, vinilnu ili etinilnu skupinu,

aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu,

metil ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora ili

R3 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma,

RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom,

X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom ili dušikovim atomom,

A predstavlja imino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom,

B predstavlja karbonilnu skupinu,

C predstavlja 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s jednom ili dvije metilne skupine ili može biti supstituirana s trifluormetilnom skupinom,

etinilensku skupinu, ili

1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili trifluormetilnom skupinom,

D predstavlja alkilen ili -CO-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje -CO-alkilenske skupine na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine,

-CO-O-alkilen ili -CO-NR4-alkilensku skupinu pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, pri čemu

R4 predstavlja vodikov atom ili metil ili etilnu skupinu, ili,

ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili

E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu

R5 predstavlja vodikov atom,

C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom,

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju s hidroksi, C1-4-alkoksi, di-(C1-4-alkil)amino, C1-4-alkil-karbonilsulfenil, C3-6-ciklo-alkilkarbonilsulfenil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilkarbonil-sulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-C1-3-alkilkarbonilsulfenilnom skupinom,

etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarboniloksi, C3-6-cikloalkil-karboniloksi, C3-6-cikloalkil-C1-4-alkilkarboniloksi, aril-karboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom,

C3-6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu,

C1-8-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomentim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u 4 položaju može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s N-(C1-2-alkil)-imino skupinom,

C4-6-cikloalkilnu skupinu,

C3-5-alkenil ili C3-5-alkinilnu skupinu, dok nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom,

C3-6-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok

Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-6-cikloalkoksi skupinu, i

R9 predstavlja C1-4-alkilnu skupinu,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, i

R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na ciklikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu, koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu, koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koji može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine,

2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine,

morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom,

morfolino skupinu koja je supstituiran u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina,

koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

R11NR5 skupinu, pri čemu je R.5 definiran kao gore, i

R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili

D zajedno s E predstavlja vodikov atom,

metil, trifluormetil, aril, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 i R8 definirani kao gore,

F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, dok je aikilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, pri čemu on ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i

G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok su R5 do R9 definirani kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilnom ili bis-(R.6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne

skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore,

pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koji može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine,

2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa C1-4-alkilom ili R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, i spomente 2-okso-morfolinilne skupine u svakom slučaju su povezane na ugljikov atom skupine F,

morfolino skupinu koja je supstituiran u položaju 2 s C1-4-alkoksi skupinom,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituiran s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore,

RhNR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore, a Rh predstavlja supstituiranu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu prema potrebi s jednom ili dvije metilne skupine, ili

F i G zajedno predstavljaju vodikov atom,

C1-4-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu dalje od položaja 2 s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom,

C1-4-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, ili

C4-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu,

D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu ili

E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

morfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom,

di-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu ili

prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetra-hidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotio-fen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidro-tiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu,

dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomentih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti u svakom slučaju monosupstituirana s R12, mono- ili disupstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i

R12 predstavlja cijano, C1-2-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-2-alkilaminokarbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil, C1-2-alkilsulfenil, C1-2-alkilsulfinil, C1-2-alkil-sulfonil, hidroksi, nitro, amino, C1-2-alkilamino ili di-(C1-2-alkil)-amino skupinu i

R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu ili

dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

Najveću posebnu prednost daje se onim spojevima gornje opće formule I u kojoj

Ra predstavlja vodikov atom,

Rb predstavlja fenil, benzil ili 1-feniletilnu skupinu, u kojima je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju sa skupinama R1 do F3, pri čemu

R1 i R3, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, ili metil, trifluormetil, metoksi, etinil ili cijano skupinu,

R3 predstavlja vodikov atom,

RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom,

X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom, ili dušikov atom,

A predstavlja imino skupinu,

B predstavlja karbonilnu skupinu,

C predstavlja 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu,

etinilensku skupina ili

1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu,

D predstavlja C1-4-alkilensku skupinu,

-CO-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina sadrži 2 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje sa susjednom skupinom C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine i pri čemu

R4 predstavlja vodikov atom, ili

ako je D je povezan na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu skupinu,

E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok

R5 predstavlja vodikov atom,

C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom,

etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana sa C1-4-alkilkarbonilsulfenilnom, aril-karbonil-sulfenilnom ili arilmetilkarbonilsulfenilnom skupinom,

etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkilkarboniloksi, aril-karboniloksi ili arilmetil-karboniloksi skupinom,

2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil skupinu,

C3-6-cikloalkilnu ili C3-6-cikloalkil-metilnu skupinu,

C1-8-alkilnu skupinu,

ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksil-metilnu skupina,

aril, arilmetil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok

Re predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,

Rf predstavlja vodikov atom i

Rg predstavlja C1-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, C1-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi skupinu, i

R9 predstavlja metilnu ili etilnu skupinu,

pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

pirolidino ili piperidino skupinu, koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, i

R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore,

piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-i-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine,

2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 to 2 C1-2-alkilne skupine,

morfolino skupinu koja je supstituiran u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom,

morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom,

2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom, pri čemu je R5 definiran kao gore,

N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu pri čemu

D zajedno s E predstavlja vodikov atom,

F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupina G, ili kisikov atom, koja ne može biti povezana na dušikov atom skupine G, i

G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, dok su R5 i R6 definirani kao gore,

pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore,

piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sR6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore,

2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s metilnom, etilnom ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao i gore spomente 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F,

morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom,

2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom ili

F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, metoksi ili etoksi skupinu,

C1-3-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO skupinom, dok je R6 definiran kao gore,

C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu,

pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu, ili

D zajedno s E sadrži R6CO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupina, ili

E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

morfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom,

dimetoksimetil ili dietoksimetilnu skupinu, ili

prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnu skupinu, ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tiomorfolino, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu,

dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i

R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu, ili

dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

Međutim, najveću prednost daje se onim spojevima opće formule I u kojoj

Ra predstavlja vodikov atom,

Rb predstavlja fenil, benzil ili 1-feniletilnu skupinu, pri čemu fenilna jezgra je supstituiran u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, dok

R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma ili metilnu skupinu i

R3 predstavlja vodikov atom,

RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom,

A predstavlja imino skupinu,

B predstavlja karbonilnu skupinu,

C predstavlja 1,2-vinilensku ili etinilensku skupinu,

D predstavlja C1-4-alkilensku skupinu,

-CO-NR4-alkilensku skupinu u kojoj alkilenska skupina sadrži 2 ili 3 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C mora ići preko karbonilne skupine, u kojoj

R4 predstavlja vodikov atom,

ili,

ako D predstavlja vezu na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu skupinu,

E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 skupinu u kojoj u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok

R5 predstavlja vodikov atom,

C1-2-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom,

etilnu skupinu prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-2-alkilkarbonilsulfenilnom ili C1-2-alkil-karboniloksi skupinom,

2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietilnu skupinu,

R6 predstavlja vodikov atom,

C1-8-alkilnu skupinu,

ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetilnu skupinu,

fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, fenilmetilnu skupinu koja može biti supstituirana u fenilnom dijelu s jednom ili dvije metilne skupine, 5-indanilnu skupinu ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok

Re predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu,

Rf predstavlja vodikov atom i

Rg predstavlja C1-4-alkil ili C1-2-alkoksi skupinu,

R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, metil, etil ili fenilnu skupinu,

pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore,

pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-metilne skupine u kojoj je R6 definiran kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, i

R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu,

piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj su R6 do R8 definirani kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u 4 položaju s R6O-CO-metilnom skupinom i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore,

morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO-skupinom, dok je R6 definiran kao gore,

2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 C1-2-alkilne skupine,

2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 C1-2-alkilne skupine,

2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5 ili 1,3-dioksolan-2-il-metil-NR5 skupinu u kojoj je R5 definiran kao gore,

N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu u kojoj

R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahi-drofuran-4-ilnu skupinu,

ili D zajedno s E predstavlja vodikov atom,

metilnu skupinu ili RCO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu u kojoj su Re do Rg definirani kao gore,

F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, koji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i

G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu u kojoj alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži l ili 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok su R5 i R6 definirani kao gore,

pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore,

piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj su R6 do R8 definirani kao gore,

piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, ili

F i G zajedno predstavljaju vodikov atom,

metoksi ili etoksi skupinu,

C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu,

pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E ili G sadrži R7O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu ili

D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu ili

E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu,

dimetoksimetil ili diefkoksimetilnu skupinu ili

1,3-dioksolan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-ilnu skupinu ili

prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu,

posebno spojevi karakterizirani u patentnim zahtjevima 5 do 17, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

Spojevi opće formule I mogu se proizvesti, na primjer, slijedećim postupcima:

a) reakcijom spoja opće formule

[image]

u kojoj

Ra do Rd, A, F, G i X su definirani kao gore, sa spojem opće formule

Z1-B-C-D-E (III)

u kojoj su B do E definirani kao gore i

Z predstavlja otpusnu skupinu kao što je halogeni atom, npr. klor ili atom bromam ili hidroksi skupinu.

Reakciju se prema potrebi provodi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, dimetilform-amid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan prema potrebi u prisutnosti organske ili anorganske baze i prema potrebi u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, povoljno pri temperaturi između -50 i 150°C, prednosno pri temperaturi između -20 i 80°C.

Sa spojem opće formule III, u kojoj Z1 predstavlja otpusnu skupinu, reakcija se prema potrebi provodi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, dimetilformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, uobičajeno u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je trietil-amin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisutnosti N-etil-diizopropilamina (Hunigova baza), dok te organske baze mogu istovremeno poslužiti kao otapalo, ili u prisutnosti anorganske baze kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat ili otopina natrijevog hidroksida, povoljno pri temperaturi između -50 i 150°C, prednosno pri temperaturi između -20 i 80°C.

Sa spojem opće formule III, u kojoj Z1 predstavlja hidroksi skupinu, reakcija se prednosno provodi u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil kloroformata, tionil klorida, trimetilklorsilana, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, heksametil-disilazana, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-di-ciklo-heksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida ili 1-hidroksi-benzotriazola i prema potrebi također u prisutnosti 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonil-diimidazola ili trifenilfosfin/tetraklorugljika, uobičajeno u otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, klorobenzen, dimetilsulfoksid, etilen-glikol dietileter ili sulfolan i prema potrebi u prisutnosti sredstva za ubrzavanje reakcije kao što je 4-dimetilaminopiridin, pri temperaturi između -50 i 150°C, a prednosno pri temperaturi između -20 i 80°C.

b) Za proizvodnju spojeva opće formule I, u kojoj je skupina E povezana na skupinu D preko dušikovog atoma: reakcijom spoja opće formule

[image]

u kojoj

Ra do Rd, A do D, F, G i X su definirani kao gore i Z2 predstavlja otpusnu skupinu kao što je halogeni atom, supstituiranu hidroksi ili sulfoniloksi skupinu, kao što je klor ili atom broma, metansulfoniloksi ili p-toluen-sulfoniloksi skupina ili hidroksi skupina, sa spojem opće formule

H - Y (V)

u kojoj

Y predstavlja jednu od skupina spomenutih gore za E, koja je povezana na skupinu D preko dušikovog atoma.

Reakciju se uobičajeno provodi u otapalu kao što je izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetil formamid, dimetilsulfoksid, metilen klorid, etilenglikol monometileter, etilenglikol dietileter ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze, kao što je npr. natrijev karbonat ili kalijev hidroksid, tercijarne organske baze, kao što je npr. trietil-amin, ili u prisutnosti N-etil-diizopropil-amina (Hunigova baza), pri čemu te organske baze mogu istovremeno poslužiti kao otapalo, i prema potrebi u prisutnosti sredstva koje ubrzava reakciju kao što je halogenid alkalijskog metala, pri temperaturi između -20 i 150°C, a prednosno pri temperaturi između -10 i 100°C. Međutim, reakcija se također može provesti bez otapala ili u suvišku upotrijebljenog spoja opće formule V.

Ako Z2 u spoju opće formule IV predstavlja hidroksi skupinu, reakcija se prednosno provodi u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil kloroformata, tionil klorida, trimetilklorsilana, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, heksametildisilazana, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksil-karbodi-imid/N-hidroksisukcinimida ili 1-hidroksi-benzotriazola i prema potrebi također u prisutnosti 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/tetraklorugljika, uobičajeno u otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, klorobenzen, dimetil sulfoksid, etilenglikol dietil eter ili sulfolan i prema potrebi u prisutnosti sredstva za ubrzavanje reakcije kao što je 4-dimetilaminopiridin pri temperaturi između -50 i 150°C, a prednosno pri temperaturi između -20 i 50°C.

c) Za proizvodnju spojeva opće formule I u kojoj D zajedno s E predstavlja skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO-: reakcijom spoja opće formule

[image]

u kojoj

Ra do Rd, A do C, F, G i X su definiran kao gore, sa spojem opće formule

RgCO-O-(ReCRf)-Z3 (VII)

u kojoj

Re do Rg su definirani kao gore i

Zs predstavlja otpusnu skupinu kao što je halogeni atom, npr. klor, brom ili atom joda.

Reakcija se povoljno provodi u otapalu kao što je tetrahidrofuran, dioksan, toluen, klorobenzen, dimetil-formamid, dimetilsulfoksid, metilen klorid, acetonitril, N-metil-pirolidinon, etilenglikol dietil eter ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske baze, kao što je npr. natrijev karbonat ili kalijev hidroksid, ili tercijarne organske baze, kao što je npr. trietilamin, N-etil-diizopropilamin (Hunigova baza), 1,8-diazabiciklo-[5,4,0]undec-7-en ili N,N'-di-cikloheksil-morfolinokarboks-amidin, pri čemu te organske baze mogu istovremeno poslužiti kao otapala, i prema potrebi u prisutnosti sredstva za ubrzavanje reakcije kao što je halogenid alkalijskog metala, pri temperaturi između -20 i 150°C, a prednosno pri temperaturi između -10 i 100°C. Međutim, reakcija se također može provesti i bez otapala ili u suvišku upotrijebljenog spoja opće formule VII.

Ako se prema izumu dobije spoj opće formule I koji sadrži hidroksi, amino, alkilamino ili imino skupinu, on se može prevesti aciliranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući aciloksi, acilamino, N-alkil-acil-amino, acil-imino, sulfoniloksi, sulfonilamino, N-alkil-sulfonilamino ili sulfonil-imino spoj, dok se tako dobiven sulfoniloksi spoj može dalje prevesti u odgovarajući sulfenil spoj reakcijom sa soli alkalijskog metala tio spoja, ili

ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu, on se može prevesti alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkilni spoj opće formule I, ili

ako se dobije spoj opće formule I u kojoj E predstavlja bis[2,2-di(C1-4-alkoksi)etil]amino skupinu, on se može prevesti ciklizacijom unutar molekule u odgovarajući morfolino spoj opće formule I, ili

ako se dobije spoj opće formule I u kojoj E ili G predstavlja prema potrebi supstituiranu N-(2-hidroksietil)-glicinsku ili N-(2-hidroksietil)-glicin estersku skupinu, on se može prevesti ciklizacijom unutar molekule u odgovarajući 2-okso-morfolino spoj, ili

ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži karboksi ili hidroksifosforilnu skupinu, on se može prevesti alkiliranjem u odgovarajući ester opće formule 1.

Slijedeću acilaciju ili sulfonilaciju se prema potrebi provodi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, dimetilformamid, benzen, toluen, klor-benzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan s odgovarajućim acilnim ili sulfonilnim derivativom prema potrebi u prisutnosti tercijarne organske baze ili u prisutnosti anorganske baze ili u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil kloroformata, tionil klorida, trimetil klorsilana, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N'-diciklo-heksilkarbodiimida, N,N'-di-cikloheksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida ili 1-hidroksi-benzotriazola i prema potrebi dodatno u prisutnosti 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/tetraklor-

ugljika, povoljno pri temperaturi između 0 i 150°C, prednosno pri temperaturi između 0 i 80°C.

Slijedeću alkilaciju se prema potrebi provodi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, dimetil formamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahidro-furan, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan sa sredstvom za alkiliranje kao što je odgovarajući halogenid ili ester sulfonske kiseline npr. s metil jodidom, etil bromidom, dimetil sulfatom ili benzil kloridom, prema potrebi u prisutnosti tercijarne organske baze ili u prisutnosti anorganske baze, povoljno pri temperaturi između 0 i 150°C, prednosno pri temperaturi između 0 i 100°C.

Slijedeću redukcijsku alkilaciju provodi se s odgovarajućim karbonilnim spojem kao što je formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, aceton ili butiraldehid u prisutnosti kompleksa metalnog hidrida kao što je natrijev borhidrid, litijev borhidrid, natrijev triacetoksiborhidrid ili natrijev cijanobor hidrid, povoljno pri pH 6-7 i pri sobnoj temperaturi, ili u prisutnosti katalizatra hidrogeniranja, npr. s vodikom u prisutnosti paladij/ugljena, pod tlakom vodika 1 do 5 bara. Metiliranje se može također provesti u prisutnosti mravlje kiseline kao redukcijskog sredstva pri povišenoj temperaturi, npr. pri temperaturi između 60 i 120°C.

Slijedeću ciklizaciju unutar molekule provodi se prema potrebi u otapalu kao što je acetonitril, metilen klorid, tetrahidrofuran, dioksan ili toluen u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, pri temperaturi između -10 i 120°C.

Slijedeću esterifikaciju provodi se reakcijom odgovarajuće karboksilne kiseline, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline ili njezine soli s odgovarajućim alkil halogenidom, prema potrebi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, sulfolan, acetonitril, N-metil-pirolidinon, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahidrofuran, benzene/tetrahidrofuran ili dioksan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze, uobičajeno pri temperaturi između 0 i 150°C, prednosno pri temperaturi između 0 i 80°C.

Osim toga, spojevi opće formule I u kojoj E ili G predstavlja piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, može se također proizvesti, na primjer, reakcijom odgovarajućeg spoja koji sadrži piperazino ili homopiperazino skupinu koja nije supstituirana u položaju 4 sa spojem opće formule

R6O-CO-C1-4-alkil-Z4 (VIII)

u kojoj

Re je definiran kao gore i

Z4 predstavlja otpusnu skupinu kao što je klor ili atom broma,

ili alkil ili arilsulfoniloksi skupinu, ili

spojevi opće formule I u kojoj E ili G predstavlja piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-CH2CH2- skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, može se također proizvesti, na primjer, reakcijom odgovarajućeg spoja koji sadrži piperazino ili homopiperazino skupinu koja nije supstituirana u položaju 4 sa spojem opće formule

R6O-CO-CH=CH2 (IX)

u kojoj je R6 definiran kao gore, ili

spojevi opće formule I u kojoj C predstavlja 1,2-vinilensku skupinu mogu se također proizvesti, na primjer, reakcijom

spoja opće formule

[image]

u kojoj

Ra do Rd, A, F, G i X su definirani kao gore i alkil predstavlja nižu alkilnu skupinu, sa spojem opće formule

OCH-D-E (XI)

u kojoj

D i E su definirani kao gore, u skladu s poznatim metodama.

U gore opisanim reakcijama, svaku prisutnu reaktivnu skupinu, kao što je hidroksi, karboksi, fosfono, O-alkil-fosfono, amino, alkilamino ili imino skupina, može se zaštititi tijekom reakcija s uobičajenim zaštitnim skupinama koje se ponovno odcjepljuju nakon reakcije.

Na primjer, zaštitna skupinu za hidroksi skupinu može biti trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, etil, terc-butil, tritil, benzil ili tgtrahidropiranil skupina, zaštitne skupine za karboksi skupinu mogu biti trimetilsilil, metil, etil, terc-butil, benzil ili tetrahidro-piranilna skupina,

zaštitna skupine za fosfono skupinu može biti alkilna skupina kao što je metil, etil, izopropil ili n-butilna skupina, fenil ili benzilna skupinu, i

zaštitna skupina za amino, alkilamino ili imino skupinu može biti formil, acetil, trifluoracetil, etoksi-karbonil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil skupinu i za amino skupinu dodatno ftalilna skupina.

Svaku upotrijebljenu zaštitnu skupinu se prema potrebi zatim odcjepljuje, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/ vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala, kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, ili aprotonskog sredstva, npr. u prisutnosti jod-trimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 120°C, prednosno pri temperaturi između 10 i 100°C.

Međutim, benzil, metoksibenzil ili benziloksi-karbonilnu skupinu odcjepljuje se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina pri temperaturi između 0 i 100°C, a prednosno pri temperaturi između, 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, a prednosno 3 do 5 bara. Međutim, 2,4-dimetoksi-benzilnu skupinu odcjepljuje se prednosno u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.

Terc-butil ili terc-butiloksikarbonilnu skupinu prednosno se odcjepljuje obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina ili obradom s jod-trimetilsilanom prema potrebi upotrebom otapala kao što je metilen klorid, dioksan, metanol ili dietil eter.

Trifluoroacetilnu skupinu se prednosno odcjepljuje obradom s kiselinom kao što je solna kiselina, prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je octena kiselina pri temperaturi između 50 i 120°C ili obradom s otopinom natrijevog hidroksida prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je tetrahidrofuran pri temperaturi između 0 i 50°C.

Ftalilnu skupinu se prednosno odcjepljuje u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina, kao što je metilamin, etilamin ili n-butilamin, u otapalu kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan, pri temperaturi između 20 i 50°C.

Jednu alkilnu skupinu može se odcijepiti od 0,0'-dialkilfosfono skupine s natrijevim jodidom, na primjer, u otapalu kao što je aceton, metiletilketon, acetonitril ili dimetilformamid, pri temperaturi između 40 i 150°C, a prednosno pri temperaturi između 60 i 100°C.

Dvije alkilne skupine se mogu odcijepiti od 0,0'-dialkilfosfono skupine s jodtrimetilsilanom, brom-trimetil-silanom ili klortrimetilsilan/natrijevim jodidom, na primjer, u otapalu kao što je metil klorid, kloroform ili acetonitril pri temperaturi između 0°C i temperature vrelišta reakcijske smjese, a prednosno pri temperaturi između 20 i 60°C.

Osim toga, dobiveni spojevi opće formule I mogu se rastaviti na njihove enantiomere i/ili diastereomere, kako je ranije spomenuto. Tako, na primjer, cis/trans smjese se mogu rastaviti na njihove cis i trans izomere, a spojevi s najmanje jednim optički aktivnim ugljikovim atomom mogu se rastaviti na njihove enantiomere.

Tako, na primjer, cis/trans smjesu se može rastaviti kromatografijom na njezine cis i trans izomere, a dobiveni spojevi opće formule I koji se pojavljuju kao racemati mogu se rastaviti poznatim metodama (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics u Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na njihove optičke antipode, i spojevi opće formule I s najmanje 2 asimetrična ugljikovova atoma mogu se rastaviti na njihove diastereomere na osnovi njihovih fizičko-kemijskih razlika primjenom poznatih metoda, npr. kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, i, ako se ti spojevi dobiju u racemičnom obliku, oni se mogu zatim rastaviti na enantiomere kako je već spomenuto.

Enantiomeri se prednosno rastavljaju pomoću stupca sa kiralnim fazama ili prekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivnom tvari koja tvori soli ili derivate, kao što su npr. esteri ili amidi, s racemičnim spojem, posebno kiseline i njihovi aktivirani derivati ili alkoholi, i rastavljanjem tako dobivenih soli diastereomerne smjese ili derivata npr. na osnovi njihovih razlika u topivosti, dok se slobodni antipodi mogu osloboditi iz čiste diastereomerne soli ili derivata djelovanjem s prikladnim sredstvima. Optički aktivne kiseline koje se općenito upotrebljavaju jesu npr. D i L oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinska kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, glutaminska kiselina, aspartinska kiselina ili kininska kiselina. Optički aktivan alkohol može biti na primjer (+) ili (-)-mentol i optički aktivna kisela skupina u amidima, na primjer, može biti (+)- ili (-)-mentiloksikarbonil.

Osim toga, spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za tu svrhu uključuju, na primjer, solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili malensku kiselinu.

Osim toga, ako tako dobiveni novi spojevi formule I sadrže karboksi ili hidroksifosforilnu skupinu, oni se mogu zatim, po želji, prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive soli. Prikladne baze za tu svrhu uključuju, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanol-amin i trietanolamin.

Spojevi općih formula II to XI upotrijebljeni kao polazni materijali su poznati iz literature u nekim slučajevima ili se mogu dobiti metodama koje su poznate iz literature (vidi primjere I do XVIII).

Na primjer, polazni spoj opće formule II dobije se reakcijom odgovarajućeg fluornitro spoja s odgovarajućim alkoksidom i zatim redukcijom tako dobivenog nitro spoja, ili polazni spoj opće formule IV se dobije reakcijom odgovarajućeg fluornitro spoja s odgovarajućim alkoksidom, i zatim redukcijom tako dobivenog nitro spoja i zatim aciliranjem s odgovarajućim spojem.

Kako je već ranije spomenuto, spojevi opće formule I prema izumu i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno inhibitorski učinak na prijenos signala posredovan receptorom epidermnog faktora rasta (e. Epidermal Growth Factor receptor, EGF-R), pri čemu se to može postići na primjer inhibicijom vezanja liganda, dimerizacijom receptora ili samom tirozin kinazom. Također se može blokirati prijenos signala na komponente koje su smještene silazno dalje.

Biološka svojstva novih spojeva istražena su kako slijedi:

Inhibicija s EGF-R posredovane transmisije signala može se pokazati npr. sa stanicama koje ekspresioniraju humani EGF-R i čije preživljavanje i proliferacija ovise o stimulaciji pomoću EGF ili TGF-alfa. Ovdje je upotrijebljena stanična linija mišjeg porijekla ovisna o interleukinu 3 (IL-3) koja je genetički modificirana tako da ekspresionira funkcionalni humani EGF-R. Proliferaciju tih stanica poznatih kao F/L-HERc može se stoga stimulirati pomoću mišjeg IL-3 ili pomoću EGF (vidi von Ruden, T. et al. u EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) i Pierce, J. H. et al, u Science 239, 628-631 (1988)).

Polazni materijal upotrijebljen za F/L-HERc stanice bila je stanična linija FDC-P1, čija proizvodnju su opisali Dexter, T. M. et al. u J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternativno, međutim, također se mogu upotrijebiti i druge stanice ovisne o faktoru rasta (vidi na primjer Pierce, J. H. et al. u Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. u Cell 70, 57-67 (1992) i Alexander, W. S, et al. u EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Za ekspresiju humane EGF-R cDNA (vidi Ullrich, A. et al. u Nature 309, 416-425 (1984)) upotrijebljeni su rekombinantni retrovirusi kako su opisali von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), osim što je retrovirusni vektor LXSN (vidi Miller. A. D. et al. u BioTechniques 7, 980-990 (1989)) bio upotrijebljen za ekspresiju EGF-R cDNA, a linija GP+E86 (vidi Markowitz, D. et al. u J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) je upotrijebljena kao stanica pakiranja.

Ispitivanja su provedena kako slijedi:

F/L-HERc stanice su uzgajane u mediju RPMI/1640 (BioWhittaker), koji je bio nadopunjen s 10% fetalnog goveđeg seruma (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamina (BioWhittaker), standardnim antibioticima i 20 ng/ml humanog EGF (Promega), pri 37°C i 5% CO2. Za istraživanje inhibitorskog djelovanja spojeva prema izumu, 1,5 x 104 stanica po jamici uzgajano je u gornjem mediju u triplikatu u pločicama s 96 jamica (200 μl), proliferacija stanica je stimulirana s EGF (20 ng/ml) ili s mišjim IL-3. Upotrijebljeni IL-3 dobiven je iz supernatanta kulture stanične linije X63/0 mIL-3 (vidi Karasuyama, H, et al. u Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Spojevi prema izumu su otopljeni u 100%-tnom dimetilsulfoksidu (DMSO) i dodani u kulture u raznim razređenjima, pri čemu je maksimalna DMSO koncentracija bila 1%. Kulture su inkubirane 48 sati pri 37°C.

Da bi se utvrdilo inhibitorsko djelovanje spojeva prema izumu izmjeren je relativan broj stanica u O.D. jedinicama pomoću staničnog titra (Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega). Relativan broj stanica izračunat je kao postotak od kontrole (F/LHERc stanice bez inhibitora) i iz njega je dobivena koncentracija aktivne tvari koja inhibira proliferaciju stanica za 50% (IC50).

Dobiveni su slijedeći rezultati:

[image]

Spojevi opće formule I prema izumu inhibiraju prijenos signala preko tirozin kinaza, kao što je pokazano na primjeru humanog EGF receptora, i zbog toga se oni mogu upotrijebiti za liječenje patofizioloških procesa koje uzrokuje hiperfunkcija tirozin kinaze. To su npr. benigni ili maligni tumori, posebno tumori epitelnog i neuroepitelnog porijekla, metastaziranje i nenormalna proliferacija vaskularnih endotelnih stanica (neoangiogeneza).

Zbog toga se spojevi prema izumu mogu također upotrijebiti za prevenciju i liječenje bolesti dišnih puteva i pluća koje su povezane s povišenom ili promijenjenom proizvodnjom sluzi koju uzrokuje stimulacija tirozin kinaze, npr. kod upalnih bolesti dišnih puteva kao što je kronični bronhitis, kronični opstrukcijski bronhitis, astma, bronhektazija, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinusitis, cistička fibroza, nedostatak al antitripsina ili kašalj, plućni emfizem, plućna fibroza i prekomjerna reaktivnnost dišnih puteva.

Spojevi su također prikladni za liječenje bolesti gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučnog mjehura koje su povezane s prekinutim djelovanjem tirozin kinaze, kao što se može desiti npr. kod kroničnih upalnih promjena kao što je holecistitis, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis i čirevi u gastrointestinalnom traktu ili kao što se može pojaviti kod bolesti gastrointestinalnog trata koje su povezane s povišenim izlučivanjima, kao što je Menetrierova bolest, sindrom sekrecijskog adenoma i gubitka proteina, i također za liječenje nosnih polipa i polipa u gastrointestinalnom traktu raznog porijekla, kao što su dlakavi ili adenomatozni polipi debelog crijeva, ali također i polipi iz porodice poliposis coli, intestinalni polipi kod Gardnerovog sindroma, polipi kroz cijeli gastrointestinalni trakt kod Peutz-Jeghersovog sindroma, kod upalnih pseudopolipa, dječji polipi, cistički kolitis profunda i intestinalne pneumatozne ciste.

K tome, spojevi opće formule I i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se upotrijebiti za liječenje bubrežnih bolesti, posebno kod cističkih promjena kao što su cistični bubrezi, za liječenje renalnih cisti koje mogu biti idiopatkog porijekla ili one koje se pojavljuju sa sindromima kao što je tuberozna skleroza, kod Hippel-Lindau sindroma, kod nefronoftize i spužvastih bubrega i drugih bolesti uzrokovanih nenormalnom funkcijom tirozin kinaze, kao što je npr. epidermalna hiperproliferacija (psorijaza), upalni procesi, bolesti imunosnog sistema, hiperproliferacija hematopojetskih, stanica itd.

Zbog njihovih bioloških svojstava, spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti sami ili zajedno s drugim farmakološki aktivnim spojevima, na primjer u terapiji tumora, u monoterapiji ili zajedno s drugim anti-tumorskim terapeutskim sredstvima, na primjer u kombinaciji s inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozid), inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), sa spojeviima koji stupaju u interakciju s nukleinskim kiselinama (npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonistima hormona (npr. tamoksifen), inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5-FU itd.), citokinima (npr. interferoni), antitijelima, itd. Za liječenje bolesti respiratornog trakta, ovi spojevi se mogu upotrijebiti sami ili zajedno s drugim terapeutskim sredstvima za dišne puteve, kao što su tvari sekretolitičkog, bronholitičkog i/ili antiupalnog djelovanja. Za liječenje bolesti u području gastrointestinalnog trakta, ovi spojevi se također mogu dati sami ili zajedno s tvarima koje djeluju na pokretljivost ili sekreciju ili s antiupalnim tvarima. Ove kombinacije se mogu dati istovremeno ili uzastopno.

Ovi spojevi se mogu dati sami ili zajedno s drugim u aktivnim tvarima intravenski, supkutano, intramuskularno, intrarektalno, intraperitonealno ili intranazalno, inhalacijom ili transdermalno, ili oralno, pri čemu su formulacije aerosola posebno prikladne za inhalaciju.

Za farmaceutsku upotrebu spojevi prema izumu koriste se općenito za toplokrvne kralježnjake, posebno ljude, u dozama od 0,01-100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,1-15 mg/kg. Za aplikaciju oni se formuliraju s jednim ili više uobičaenih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, kao što je npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinil-pirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen-glicol, propilenglikol, stearilalkohol, karboksimetil-celuloza ili masne tvari kao što je tvrda mast, ili njihove prikladna mješavina u uobičajenim galenskim pripravcima, kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, sprejevi ili čepići.

Slijedeći primjeri, koji ne ograničavaju predloženi izum, predviđeni su za prikaz predloženog izuma.

Pripravljanje polaznih spojeva

Primjer I

6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)kiazolin

180 mg željeznog praha doda se k 465 mg 4-[(3-brom-fenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-propiloksi)-6-nitro-kinazolina u 20 ml etanola. Reakcijsku smjesu se zagrije do vrelišta i pomiješa s 0,6 ml ledene octene kiselina i zatim se s pipetom doda još 2 ml vode. Reakcijska otopina potamni i grije se otprilike još pola sata do završetka reakcije. Otapalo se izdistilira na rotacijskom isparivaču, ostatak se preuzme u metilen klorid i zaluži s 3 ml 4N otopine natrijevog hidroksida. Organske faze se rastave i vodenu fazu se ekstrahira s metilen kloridom, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se pomiješa s malo dietil etera, profiltrira odsisavanjem i ponovno ispere. Dobiveni svjetlo sivi kristali se osuše u egzikatoru.

Iskorištenje: 350 mg (79% od teorijskog).

Talište: 183-189°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 1:

(1) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin (Reakcija je provedena u dioksanu umjesto etanola.)

Talište: 1S8-193°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+

(2) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(cikloheksil-oksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin

(Reakcija je provedena u dioksanu umjesto etanola.)

Talište: 166-169°C.

Maseni spektar (ESI): m/z = 597, 599 [M+H]+

(3) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(4-[2-(etoksi-karbonil)etil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin

Talište: 120-123°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+

(4) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksi-karbonil)propil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin

Talište: 119-122°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+

(5) 6-aniino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-(4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}etoksi)-kinazolin

Talište: 147-161°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+

(6) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)-metil]-piperidin-4-il)oksi)-kinazolin

Talište: 202°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

(7) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)-metil]-piperidin-4-il}metoksi)-kinazolin

Talište: 155°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+

(8) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{l-[(etoksi-karbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoksi)-kinazolin

Talište: 143°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 528, 530 [M+H]+

(9) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{l-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloksi)-kinazolin

Talište: 181°C,

Maseni spektar (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+

(10) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksi-fosforil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin

Talište: 201-205°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 607, 609 [M+H]+

(11) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolin

Talište: 158-160°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+

(12) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-kinazolin

Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+

(13) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}etoksi)-kinazolin

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)

(14) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

Talište: 209°C.

Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, etil acetat)

(15) 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi)-kinazolin

Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)

(16) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-cikloheksil-metoksi-kinazolin

Talište: 234°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+

(17) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorofenil)amino]-7-cikloheksil-oksi-kinazolin Talište: 176°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+

(18) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklobutil-oksi-kinazolin

Talište: 238-239°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+

(19) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklobutil-metoksi-kinazolin

Talište: 214-216°C

Maseni spektar (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+

(20) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin

Talište: 218-219°C.

Maseni spektar (ESI+) : m/z = 387, 389 [M+H]+

(21) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(2-ciklo-propiletoksi)-kinazolin

Talište: 188-190°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+

(22) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopentil-oksi-kinazolin

Talište: 204°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+

(23) 6-amino-4-[(3-klorfenil)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 208-209°C.

Maseni spektar (ESI+); m/z = 301, 303 [M+H]+

(24) (R)-6-amino-4-[(1-feniletil)aminoj-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 9:1:0,1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 295 [M-H]-

(25) 6-amino-4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-{2-[2-(metoksi-karbonil)-piperidin-1-il]-etoksi}-kinazolin

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirani vodeni amonijak = 90:10:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z - 448 [M-H]+

(26) 6-amino-4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-{2-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-etoksi}-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 434 [M-H]-

(27) 6-amino-4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-etoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 434 [M-H]-

(28) 6-amino-4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-propiloksi}-kinazolin

Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 448 [M-H]-

(29) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{4-[2-(metoksi-karbonil)-piperidin-1-il]-butiloksi}-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 476 [M-H]-

(30) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

(31) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklopentiloksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 349 [M+H]+

(32) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

Talište: 183°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

(33) 6-amino-4-benzilamino-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 190°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 321 [M+H]+

(34) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-etoksi]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (EI): m/z = 409 [M]+

Primjer II

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-nitro-kinazolin

292 mg etil bromacetata doda se k 780 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(piperazin-1-il)propiloksi]-6-nitro-kinazolina i 0,55 ml trietilamina u 7 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi, zatim još otprilike 1,5 sata pri 65°C i zatim daljnja 2 dana pri sobnoj temperaturi. Kako reakcija još nije gotova, doda se dva puta po 2 kapi etil bromacetata. Reakcijsku otopinu se koncentrira isparavanjem i ostatak se podijeli između obimnih količina etil acetata i razrijeđene otopine kalijevog karbonata. Organsku fazu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Žućkasti, smoli sličan sirov proizvod se prekristalizira iz 7 ml etanola. Žuti kristali se isperu s imalo hladnog etanola i osuše u egzikatoru.

Iskorištenje: 640 mg (70% od teorijskog).

Talište 75°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru II: (1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksi-karbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi}-6-nitro-kinazolin

Talište: 71-74°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(cikloheksiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il)propiloksi)-6-nitro-kinazolin Talište: 80-100°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 627, 629 [M+H]+

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-f4-[2-(etoksi-karbonil)-etil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi s etil akrilatom u etanolu.)

Talište: 153-156°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil)-propil]-piperazin-1-il}propiloksi}-6-nitro-kinazolin

Talište: 50-58°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+

(5) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metilj-piperazin-1-il}etoksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 103-120°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 559, 561 [M+H]+

(6) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}oksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 151°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+

(7) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 189°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+

(8) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{l-[(etoksikarbonil)-metil]-piperidin-4-il}etoksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 185-187°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 558, 560 [M+H]+

(9) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il)propiloksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 101°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 572/ 574 [M+H]+

(10) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 70-75°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+

Primjer III

4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-1-il)propil-oksi]-kinazolin

15 ml trifluoroctene kiseline doda se kap po kap k suspenziji od 7,05 g 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-1-il]propiloksi}-kinazolina u 80 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi uz miješanje. Kad prestane razvijanje plina, nastalu tamnu otopinu se brzo miješa još otprilike 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se koncentrira isparavanjem na rotacijskom isparivaču. Ostatak sličan smoli se preuzme u metilen klorid, pomiješa se s ledenom vodom i oprezno zaluži sa 4N otopinom natrijevog hidroksida. Djelomično istaložen proizvod se otopi dodatkom još metilen klorida i metanola. Vodenu fazu se odvoji i ekstrahira s metilen klorid/metanolom (9:1), sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se zagrije do vrelišta s 25 ml terc-butilmetil etera, ohladi se miješanjem i odsisa. Tako dobiveni žuti kristali se isperu s dietil eterom i osuše.

Iskorištenje: 5,16 g (88% od teorijskog).

Talište: 179-182°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 487, 489 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjer III: (1) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[2-(piperazin-1-il)-etoksi]-kinazolin

Talište: 133-136°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-il)-oksij-kinazolin

Talište: 131°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-il)-metoksi]-kinazolin

Talište: 145°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[2-(piperidin-4-il)-et oksij-kinazolin

Talište: 228°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+

(5) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidin-4-il)-propiloksij-kinazolin

Talište: 194°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+

(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,60 (TLC-pločica reverzne faze (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+

Primjer IV

4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butiloksi-karbonil)-piperazin-1-il]propiloksi}-kinazolin

1,08 g natrijevog hidrida doda se k otopini od 6,35 g 3-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-1-il]-propan-1-ola u 100 ml tetrahidrofurana. U atmosferi dušika suspenziju se miješa još otprilike 10 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se k tome doda 4,72 g 4-[(3-bromfenil)amino]-7-fluor-6-nitro-kinazolina u 20 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu, koja postane tamno crvenkasto smeđa uz oslobađanje plina, se lagano refluktira otprilike 25 minuta. Budući da dolazi samo do djelomične reakcije, doda se daljnjih 0,52 g natrijevog hidrida. Reakcijsku smjesu se grije još 40 minuta do završetka reakcije. Hladnu reakcijsku otopinu se prelije u otprilike 250 ml led-vode i neutralizira s malo limunske kiseline. Djelomično istaložen proizvod se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu s imalo vode, zatim sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. 11,30 g dobivenog sirovog proizvoda, kao tamna smola, zagrije se do vrelišta s 25 ml metanola uz miješanje. Nakon toga proizvod izkristalizira. Suspenziju se ohladi s led-vodom i odsisa. Dobiveni smeđkasto-žuti kristali se ponovno isperu s 10 ml hladnog metanola i osuše u egzikatoru.

Iskorištenje: 7,08 g (92% od teorijskog).

Talište: 152-156°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru IV:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{2-[4-(terc-butiloksi-karbonil}-piperazin-1-il] etoksi}-kinazolin

Talište: 219-222°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{[l-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-4-il]oksi}-kinazolin

Talište: 190°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]-

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{[l-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-4-il]metoksi}-kinazolin

Talište: 240°C.

Maseni spektar (ESI°): m/z = 558, 560 [M+H]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-{2-[l-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-4-il]etoksi}-kinazolin

Talište: 208°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+

(5) 4-[{3-bromfenil)aminoJ-6-nitro-7-{3-[l-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-4-il] propiloksi}-kinazolin

Talište: 203°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 584, 586 [M-H]-

(6) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(terc-butildimetilsilil-oksi)-propiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, petrol eter/etil acetat =1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/7 = 533, 535 [M+H]+

(7) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[2-(terc-butildimetilsilil-oksi)-etoksi]-6-nitro-kinazolin

Talište: 206-208°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 519, 521 [M+H]+

(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 211-213°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+

(9) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[4-(terc-butildimetilsilil-oksi)-butiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, petrol eter/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 545, 547 [M-H]-

(10) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-cikloheksilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 258°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+

(11) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-cikloheksiloksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s. kalijevim terc-butoksidom kao bazom).

Talište: 196°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+

(12) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 230-231°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+

(13) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklobutilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s. kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 223-225°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+

(14) 4-[(3-klor-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopentilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 220-224°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+

(15) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(2-ciklopropil-etoksi)-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 200-202°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 403, 405 [M+H]+

(16) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopentiloksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi u dimetilformamidu s kalijevim terc-butoksidom kao bazom.)

Talište: 224°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+

(17) 4-[(3-klorfenil)amino]-7-metoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s natrijevim metoksidom u tetrahidrofuranu.)

Talište: 199-201°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 331, 333 [M+H]+

(18) (R)-4-[(1-feniletil)amino]-7-metboksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s natrijevim metoksidom u tetrahidro-furanu.)

Rf vrijednost: 0,17 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 325 [M+H]+

(19) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etoksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,11 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 438 [M]+

(20) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,19 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1;1)

Maseni spektar (EI): m/z = 452 [M]+

(21) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[4-(tetrahidropiran-2-iloksi)-butiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 465 [M-H]+

(22) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s kalijevim terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu.)

Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 363 [M-H]-

(23) 4-[(R-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklopentiloksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s kalijevim terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu.)

Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, petrol eter/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 379 [M+H]+

(24) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s kalijevim terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu.)

Talište: 155°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 365 [M+H]+

(25) 4-benzilamino-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provedi s kalijevim terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu.)

Talište: 168°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 351 [M+H]+

Primjer V

4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-brom-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

1,74 ml oksalilklorida i jednu kap dimetilformamida doda se k otopini od 1,65 g 4-brom-2-butenske kiseline u 15 mi metilen klorida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike jedan sat pri sobnoj temperaturi do prestanka razvijanja plina. Nastali kiselinski klorid se većim dijelom oslobodi od otapalo u vakuumu na rotacijskom isparivaču. Uljasti smeđi sirov proizvod se preuzme u 25 ml tetrahidrofurana i doda se kap po kap, uz hlađenje na ledenoj kupelji, k otopini od 3,15 g 4-[(3-bromfenil)-amino]-6-amino-kinazolina i 2,30 ml Hunigove baze u 25 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta uz hlađenje ledom i još 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se doda 25 ml vode i 50 ml etil acetata. Organsku fazu se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Ostatak se prokuha u 30 ml etil acetata da se dalje očisti i vruće se profiltrira. Žuti kristaliničan proizvod se ispere s vrućim etil acetatom i osuši. Iskorištenje: 3,00 g (65% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 9:1:0,1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 463 [M+H]+

Slijedeći spoj je dobiven analogno primjeru V:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-brom-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,38 (TLC pločice reverzne faze (E.Merck), acetonitril/voda, trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Primjer VI

3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamin-hidroklorid

20 ml trifluoroctene kiseline doda se kap po kap k otopini od 6,10 g N-[3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propil]-sarkozin etil estera u 40 ml metilen klorida uz hlađenje na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu se zatim miješa otprilike još tri sata pri 0°C do prestanka razvijanja plina. Za obradu otapalo se većim dijelom izdestilira u vakuumu na rotacijskom isparivaču. Ostatak se preuzme u etersku otopinu solne kiseline i ponovno se ispari do suhog.

Iskorištenje: 4,72 g (86 % od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 174 [M]+

Slijedeći spoj je dobiven analogno primjeru VI:

(1) 2-{N-E(etoksikarbonil)metilJ-N-metilamino}etilamine-dihidroklorid

Rf vrijednost: 0,74 (TLC pločice reverzne faze (E.Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 161 [M+H]+

Primjer VII

N-[3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propil]-sarkozin etil ester

Otopinu od 17,90 g 3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propil bromida u 50 ml acetonitrila doda se kap po kap k mješavini od 11,55 g sarkozin etil ester hidroklorida i 28,8 ml Hunigove baze u 200 ml acetonitrila uz hlađenje 30 minuta na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu preko noći na ledenoj kupelji. Zatim se otapalo izdestilira na rotacijskom isparivaču, ostatak se preuzme u terc-butil-metil eter i ispere s ledenom vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Sirov proizvod se kromatografira na stupcu silika gela s metilen klorid/metanol/koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (100:2:0,1).

Iskorištenje: 20,62 g (30% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 20:1:0,1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 275 [M+H]+

Slijedeći spoj je dobiven analogno primjeru VII: (1) N-[2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etil]-sarkozin etil ester

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:0,5)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 261 [M+H]+

Primjer VIII

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-nitro-kinazolin

0,08 ml 37%-tne otopine formaldehida doda se k to suspenziji od 487 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-1-il)propiloksi)-kinazolina u 3 ml dioksana. Suspenziju se kratko grije na uljnoj kupelji dok se dobije bistru otopinu. Zatim se doda s pipetom 0,16 ml dietil fosfita uz miješanje pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim miješa još pola sata pri sobnoj temperaturi, zatim se zagrije na 90-100°C na uljnoj kupelji. Reakcija je gotova nakon tri sata. Reakcijsku otopinu se koncentrira isparavanjem, ostatak se pomiješa s led-vodom, odfiltrira i osuši u egzikatoru. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/etaanolom (9:1).

Iskorištenje: 540 mg (85% od teorijskog).

Talište: 140-143°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 637, 639 [M+H]+

Primjer IX

6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-1-il]propiloksi}-kinazolin

2,0 ml 1,0 N otopine natrijevog hidroksida doda se k otopini od 440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metilj-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolina u 25 ml tetrahidrofurana i 5 ml metanola. Nastalu tamnu otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se neutralizira s 2,0 ml 1,0 N solne kiseline i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču. Smeđi ostatak sličan smoli se preuzme u metilen klorid/metanol (9:1) i odsisa. Filtrat se koncentrirana isparavanjem, navlaži s toluenom i osuši u egzikatoru.

Smeđi sirov proizvod reagira bez daljnjeg čišćenja.

Iskorištenje: 460 mg (116% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,50 (TLC pločica reverzne faze, gotova za upotrebu, (E. Merck)), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 90:10:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-

Slijedeći spoj dobiven je analogno primjeru IX:

(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[(2-karboksi-vinil)-karbonil]amino}-7-ciklopropilmekoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,55 (TLC pločica reverzne faze, gotova za upotrebu, (E. Merck)), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 457, 459 [M+H]+

Primjer X

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi-6-nitro-kinazolin

Mješavinu od 1,40 g 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(metilsulfoniloksi)-propiloksi]-6-nitro-kinazolina i 5,60 g sarkozin etilestera miješa se 2,5 sata pri 110°C. Reakcijsku smjesu se pomiješa sa 100 ml led-vode. Žutu emulziju supernatanta se dekantira i narančasto-žuti sluzavi talog se otopi u metilen kloridu, osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Smeđkasto narančast sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (96:4),

Iskorištenje: 763 mg (52 % od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilen kiorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z - 518, 520 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru X:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}etoksi)-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,71 (silika gel, metilen klorid/mekanol = 9: 1)

Maseni spektar (ESI + ): m/s = 504, 506 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-nitro-kinazolin

Rf- vrijednost: 0,55 (silika gel, metilen klorid/mekanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/s = 531, 533 [M]+

(3) 4-[(R)-{1-feniletil)amino]-1-{2-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-etoksi}-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u prisutnosti diizo-propiletilamina i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, metilen kiorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 478 [M-H]-

(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-[(R)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il ]-etoksi ) -6-riitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u presutnosti diizopropiletilamina i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, metilen kiorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z - 464 [M-H]-

(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-L(S)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-etoksi}-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u presutnost a diizopropiletilamina i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 464 [M-H]-

(6) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-propiloksi}-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u prisutnosti diizopropiletilamina, kalijevog karbonata i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, metilen kiorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 473 [M-H]-

(7) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{4-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-butiloksi}-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 506 [M-H]-

(8) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-etoksi]-6-nitro-kinazolin

(Reakcija se provodi u acetonitrilu u prisutnosti diizo-propil-etilamina i natrijevog jodida.)

Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 438 [M-H]-

Primjer XI

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(metilsulfoniloksi)-propil-oksi]-6-nitro-kinazolin

1,10 ml trietilamina doda se k 1,28 g 4-[(3-brom-fenil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi}-6-nitro-kinazolina u 55 ml metilen klorida. Zatim se uz hlađenje na ledenoj kuplji doda kap po kap otopinu od 0,47 ml klorida metansulfonske kiseline u 5 ml metilen klorida. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike jedan sat pri sobnoj temperaturi. Budući da se još uvijek može dokazati nešto polaznog materijala, doda se kap po kap još 20 kapi trietilamina i 10 kapi klorida metansulfonske kiseline uz hlađenje na ledenoj kupelji. Smjesu se miješa još 30 minuta pri sobnoj temperaturi, nakon čega nastane bistra, crvenkasto-narančasta otopina. Za obradu, to se razrijedi s metilen kloridom i doda se u 100 ml vode. Organsku fazu se ispere s 3%-tnom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Smeđkasto-žuti smolasti ostatak reagira dalje kao sirov proizvod.

Iskorištenje: 1,4 g (92% od teorijskog)

Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru XI:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[2-(metilsulfoniloksi)-etoksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 483, 485 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[4-(metilsulfoniloksi)-butil-oksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 509, 511 [M-H]-

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksi-karbonil)metil]-N-[2-(metilsulfoniloksi}etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilen. klorid/metanol = 9:1)

(4) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[2-(metilsulfoniloksi)etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, etil acetat)

(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(metilsulfoniloksi)-etoksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 431 [M-H]-

(6) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(metilsulfoniloksi)-propiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 445 [M-H]-

(7) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[4-(metilsulfoniloksi)-butiloksi]-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Primjer XII

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi)-6-nitro-kinazolin

5,60 g tetrabutilamonijevog fluorid-trihidrata doda se k 2,50 g 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(terc-butildimetil-sililoksi)-propiloksi]-6-nitro-kinazolina u 25 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike 2 sata pri sobnoj temperaturi. Po završenom odcjepljenju, reakcijsku smjesu se pomiješa sa 150 ml 2%-tne otopine amonijevog klorida i ohladi na leđnoj kupelji. Nastane žuti talog koji se odsisa i ispere s vodom. Talog, dok se još puši, se otopi u metilen klorid/metanolu (6:4), osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Žuti ostatak se pomiješa s malo petrol etera i odsisa, ispere s petrol eterom i osuši u vakuumu.

Iskorištenje: 1,29 g(66 % od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,63 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru XII:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-hidroksi-etoksi)-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(4-hidroksi-butiloksi)-6-nitro-kinazolin

Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+

Primjer XIII

4-[(3-klorfenil)amino]-7-fluor-6-nitro-kinazolin

Otopinu od 2,76 ml 3-kloranilina u 7 ml dioksana doda se kap po kap, tijekom 15 minuta, k 5,0 g 4-klor-7-fluor-6-nitro-kinazolina u 40 ml metilen klorida pri 15°C. Reakcijsku smjesu se miješa daljnjih 15 minuta pri toj temperaturi i zatim se prelije u 100 ml n-heksana za obradu. Smjesu se miješa otprilike jedan sat uz hlađenje na leđnoj kupelji i zatim se nastali talog odfiltrira. Tako dobiven hidroklorid se suspendira u 30 ml metanola, zaluži s trietilaminom uz hlađenje na ledenoj kupelji i pomiješa sa 100 ml vode. Nastali talog se odsisa i ispere s vodom. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gel ispirući s metilen klorid/metanolom (20:1). Iskorištenje: 3,50 g (50% od teorijskog).

Talište: 223-225°C.

Maseni spektar (ESI): m/z = 319, 321 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjer XIII:

(1) (R)-4-[(1-feniletil)amino]-7-fluor-6-nitro-kinazolin

Talište: 204-206°C.

Maseni spektar (ESI): m/z = 313 [M+H]+

(2) 4-Benzilamino-7-fluor-6-nitro-kinazolin

Talište: 223-225°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 299 [M+H]+

Primjer XIV

4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(3-etoksikarbonil-1-okso-2-propen-1-il)amino]-7-ciklopilmetoksi-kinazolin

Otopinu od 3,00 g etil 3-klorkarbonil-akrilata u 50 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap k 5,00 g 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina i 3,5 ml diizopropiletilamina u 150 ml tetrahidrofurana uz hlađenje na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu se miješa daljnji sat uz hlađenje na ledenoj kupelji i zatim se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapalo većim dijelom odstrani na rotacijskom isparivaču i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Smeđi, uljasti sirov proizvod se pomiješa s dietileterom, nastali talog se odsisa i ispere s malo dietil etera.

Iskorištenje: 3,20 g (47% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+

Primjer XV

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-hidroksi-etoksi)-6-nitro-kinazolin

K miješanoj otopini od 7,70 g 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-7-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etoksi]-6-nitro-kinazolina u 120 ml metanola doda se 2 ml koncentrirane solne kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri 60°C. Kad se ohladi, smjesu se neutralizira s krutim natrijevim bikarbonatom i koncentrira u vakuumu. Kruti ostatak se otopi u etil acetatu, ispere s koncentriranom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se triturira s 30 ml dietil etera, odsisa i osuši.

Iskorištenje: 4,34 g (88 % od teorijskog).

Talište: 187-192°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 355 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru XV:

(1) 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 178-183°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 369 [M+H]+

(2) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(4-hidroksi-butiloksi)-6-nitro-kinazolin

Talište: 143-146°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 383 [M+H]+

Primjer XVI

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[4-(terc-butiloksi-karbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

4,7 ml oksalil diklorida doda se k otopini od 4,51 g 4-brom-but-2-enske kiseline u 100 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda jednu kap N,N-dimetil-formamida i reakcijsku smjesu se miješa otprilike 45 minuta do prestanka razvijanja plina. Otapalo se izdestilira u vakuumu, čime se dobije sirov kiselinski klorid.

U međuvremenu, smjesu od 7,00 g 6-amino-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina i 10,2 ml diizopropiletilamina u 250 ml tetrahidrofurana se ohladi na 0°C u kupelji led/vode. Sirov klorid 4-brom-but-2-enske kiseline se otopi u 20 ml metilen klorida i doda se kap po kap u tu mješavinu tijekom 5 minuta. Miješa se 45 minuta pri 0°C i zatim 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 18,17 g piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera suspendiranog u 5 ml N,N-dimetil-formamida. Miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi, otapalo se izdestilira u vakuumu i ostatak se podijeli između 100 ml vode i 200 ml etil acetata. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom, sjedinjeni organski slojevi se isperu s koncentriranom vodenom otopinom natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s etil acetat/metanol (15:1 do 9:1).

Iskorištenje: 5,2 g (44% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/s = 609, 611 [M-H]-

Slijedeći spoj dobiven je analogno primjeru XVI:

(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksi-karbonil)-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il)amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Polazni materijal 1-(terc-butiloksikarbonil)-3-(etoksi-karbonil)-piperazin je dobiven reakcijom piperazin-2-karboksilna kiselina etil estera s terc-butil karbonskim anhidridom u etanolu.)

Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 7:3)

Maseni spektar (ESI+): m/s = 683, 685 [M+H]+

Primjer XVII

Etil [4-(1,1-dimetil-2-okso-etil)-piperazin-1-il]-acetat

Otopinu od 10,0 g 2-brom-2-metil-propionaldehida u 20 ml etanola doda se kap po kap u mješavinu od 25,0 g N-[(etoksikarbonil)metil]-piperazina u 80 ml etanola pri sobnoj temperaturi. Dobivenu smjesu se miješa 72 sata, koncentrira u vakuumu i izravno podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (95:5 do 80:20), čime se dobije naslovni spoj kao žuto ulje. Iskorištenje: 10,0 g (62% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 241 [M-K]-

Primjer XVIII

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino3-6-{[2-(dietoksifosforil)-1-okso-etil]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

137 mg (dietoksifosforil)-octene kiseline i 225 mg benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetra-fluorborata doda uzastopce k otopini od 200 mg 6-amino-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)ainino]-7-ciklopropil-metoksi-kinazolina i 0,11 ml trietilamina u 1 ml bezvodnog N,N-dimetil-formamida. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi, pogasi se s 10 ml vode, i ekstrahira s etil acetat/metanolom (10:1). Sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod se prekristalizira iz dietil etera.

Iskorištenje: 190 mg (64% od teorijskog).

Talište: 185-187°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 537, 539 [M+H]+

Proizvodnja krajnjih proizvoda

Primjer l

4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-yl}propiloksi)-6-[vinilkarbonil)amino]-kinazolin

440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-kinazolina suspendira se u 20 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi i pomiješa s 0,24 ml trietilamina u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu se ohladi na -10°C u kupelji led/natrijevog klorida, zatim se kap po kap doda otopinu od 84 mg klorida akrilne kiseline u 5 ml metilen klorida tijekom otprilike 10 minuta. Nakon daljnjih 10 minuta reakcija je gotova. Reakcijsku otopinu se ispere s malo razrijeđene oropine kalijevog karbonata i vode, osuši i koncentrira isparavanjem. 526 mg sirovog proizvoda je dobiveno kao smeđa smola koju se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/etanolom (95:5).

Iskorištenje: 300 mg (62% od teorijskog).

Talište: 110-113°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 1:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinazolin

Talište: 95-100°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(4-[(cikloheksiloksi-karbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinazolin

Talište: 96-104°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z - 651, 653 [M+H]+

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[2-(etoksikarbonil)-etil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Talište: 97-102°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil)-propil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinazolin

Talište: 107-111°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

(5) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Talište: 75-79°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+

(6) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Talište: 95°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+

(7) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-({1-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Talište: 141°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+

(8) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Talište: 156°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+

(9) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{1-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Talište: 124°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+

(10) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Talište: 80-85°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+

(11) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-2-butin-1-il)-amino]-kinazolin

(Reakcija se provodi s 2-butin-karboksilnom kiselinom i izobutil klorformatom u tetrahidrofuranu.)

Talište: 137-139°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 673, 675 [M+H]+

(12) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

(13) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z =542, 544 [M+H]+

(14) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}etoksi)-6-((vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,71 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+

(15) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinaksolin

Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 555, 557 [M]+

(16) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{2-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol/koncentrirani vodeni amonijak = 90:10:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 502 [M-H]-

(17) 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-7-{2-[(R)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 488 [M-H]-

(18) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{2-[(5)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 488 [M-H]-

(19) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-propiloksi}-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 502 [M-H]-

(20) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-{4-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-butiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, metilen klorid /metanol - 95:5)

Maseni spektar (ESI+): m/s = 532 [M+H]+

(21) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-etoksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 464 [M+H]+

Primjer 2

4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

13,94 ml Hunigove baze doda se pomoću pipete u suspenziju od 9,37 g sarkozin etil ester hidroklorida u 25 ml tetrahidrofurana uz hlađenje na ledenoj kupelji. Zatim se doda kap po kap tijekom 15 minuta otopinu od 2,00 g 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-brom-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolina u 10 ml dimetilformamida. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na preko noći na sobnu temperaturu na ledenoj kupelji. Za obradu doda se 25 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata i 50 ml etil acetata. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Tamno smeđi uljasti ostatak se pomiješa s 50 ml vode, nastali talog se odsisa i ispere s vodom. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (50:1 do 20:1).

Iskorištenje: 1,00 g (46% od teorijskog).

Talište: 182-183°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 2:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 121-125°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 527, 529 [M]+

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(etoksi-karbonil)metil]-amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

Talište: 150-154°C

Maseni spektar (EI): m/z = 541, 543 [M]+

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 539, 541 [M+H]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)-metil]-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 590, 592 [M-H]-

(5) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+

(6) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[l,2-bis(metoksi-karbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin

(Reakcija se odvija u acetonitrilu pod refluksom.)

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, etil acetat/metanol = 15:1).

Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M]+

Primjer 3

4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-kinazolin

106 mg benzotriazol-1-il-N-tetramtil-uronijevog tetra-fluorborata i 68 mg 1-hidroksibenzotriazola doda se k otopini od 200 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[(2-karboksi-vinil)karbonil]amino}-kinazolina u 2,5 ml dimetilform-amida. Otopinu se miješa 20 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 0,5 ml Hunigova baze i 148 mg 3-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propilamina otopljenog u 0,5 ml dimetilformamida. Reakcijsku smjesu se miješa još dva sata pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije u 50 ml vode za obradu. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/etanolom (20:1 do 9:1).

Iskorištenje: 106 mg (39% od teorijskog).

Talište: 278-279°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 569, 571 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 3:

(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 155-158°C.

Maseni spektar (EI): m/z - 612, 614 [M]+

(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-(N-[(etoksikarbonil )metil]-N-metilamino}etilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 599, 601 [M+H]+

(3) 4-[(3-klor-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1,4-diokso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 199°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 609, 611 [M-H]-

(4) (S)-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1,4-diokso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, etil acetat/metanol = 95:5)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 566, 568 [M-H]-

Primjer 4

4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[(terc-butilkarbonil-oksi)-metoksi]-1,4-diokso-2-buten-1-il}amino)kinazolin

207 mg kalijevog karbonata i 0,144 ml klormetil pivalata doda se k 200 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[(2-karboksi-vinil)karbonil]amino}-kinazolina u 2 ml dimetil-sulfoksida. Zatim se doda još 30 mg natrijevog jodida i reakcijsku smjesu se miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi. Za obradu reakcijsku smjesu se razrijedi s 20 ml vode i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Mješavinu sirovog proizvoda se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (20:1). Iskorištenje: 10 mg (4% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol -9:1)

Maseni spektar (EI): m/z - 526 [M]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 4:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-((4-[l-(etiloksikarboniloksi)-etoksi]-1,4-diokso-2-buten-1-il}amino)kinazolin

(Reakcija se provodi u dimetilformamidu.)

Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+

(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-(4-{[(terc-butil-karboniloksi)metoksikarbonil]metil}-piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin (Reakcijom spoja iz primjera 9(1) s klormetil pivalatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti trietil-amina.)

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 681, 683 [M-H]-

Primjer 5

4-[(3-metilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil)-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

0,86 ml oksalil klorida i jednu kap dimetilformamida doda se k otopini od 842 mg 4-brom-2-butenske kiseline u 15 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike još jedan sat pri sobnoj temperaturi do prestanka razvijanja plina. Nastali kiselinski klorid se većim dijelom oslobodi otapala na rotacijskom isparivaču u vakuumu. Sirov proizvod se zatim preuzme u 10 ml metilen klorida i uz hlađenje na ledenoj kupelji, doda se kap po kap tijekom pet minuta k mješavini od 1,0 g 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-metoksi-kinazolina i 2,0 ml Hunigove baze u 50 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa dva sata uz hlađenje na ledenoj kupelji i još dva sata pri sobnoj temperaturi. Doda se 6,7 ml Hunigove baze, 5,48 g sarkozin etil ester hidroklorida i 3 ml dimetilformamida i dobivenu smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu, reakcijsku smjesu se koncentrira isparavanjem na rotacijskom isparivaču u vakuumu i ostatak iz boce se podijeli između 75 ml etil acetata i 75 ml vode. Organsku fazu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (20:1). Iskorištenje: 326 mg (20% od teorijskog).

Talište: 122-124°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 464 [M+H]+

Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 5.

(1) 4-[(3-klorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonii)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 118-120°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 484 [M+H]+

(2) (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)aminoj-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 478 [M+H]+

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 197-199°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 513, 515 [M]+

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(butiloksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 120-123°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 555, 557 [M]+

(5) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(cikloheksiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin

(Upotrijebljeni sarkosin cikloheksil ester dobiven je reakcijom sarkozina u cikloheksanolu s plinovitom solnom kiselinom.)

Talište: 124-125°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+

(6) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Talište: 147-150°C.

Maseni spektar (ESI+) : m/z 583, 585 [M+H]+

(7) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(izopropiloksi-karbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin

(Upotrijebljeni izopropil piperazin-1-il-acetat dobiven je iz N-benzilpiperazina reakcijom s izopropil bromacetatom i zatim odcjepljenjem benzilne skupine hidrogenolizom.)

Talište: 125-127°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+

(8) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimetoksietil)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin

Talište: 135-137°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+

(9) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N-(l,3-dioksolan-2-il-metil)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin

Talište: 120-123°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+

(10) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin

Talište: 118-120°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+

(11) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 511, 513 [M]+

(12) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-kinolin

Talište: 156°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+

(13) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-dietoksi-etil)amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,43 (aluminijev oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 660, 662 [M+H]+

(14) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoksikarbonil)-metil]piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

(Upotrijebljeni N-bis(metoksikarbonil)metil-piperazin dobiven je reakcijom N-terc-butiloksikarbonil-piperazina s dimetil-bromalonatom i zatim odcjepljenjem BOC zaštitne skupine.)

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+

(15) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[l,2-bis(metoksi-karbonil)etil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-kinazolin

(Upotrijebljeni N-[l,2-bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin dobiven je reakcijom N-benzilpiperazina s dimetilmaleinatom

i zatim odcjepljenjem benzilne zaštine skupine hidrogenolizom.)

Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

(16) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc- butiloksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksietil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol = 3:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 584, 586 [M-H]-

(17) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 113-118°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 541, 543 [M]+

(18) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-(4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 115-117°C

Maseni spektar (EI): m/z = 596, 598 [M]+

(19) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[l,3-bis(metoksi-karbonil)prop-2-il]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

(20) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[1,1-bis-(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 120-125°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M]+

(21) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

(Upotrijebljeni N-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin dobiven je reakcijom N-benzilpiperazina s formaldehidom i dietil fosforatom i zatim odcjepljenjem benzilne zaštitne skupine hidrogenolizom.)

Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 617, 619 [M+H]+

(22) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksi-karbonil)-etil]-N-[(etoksikarbonil)metil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,62 (aluminijev oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 627, 62S [M]+

(23) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

(24) 4-[(3-klor-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis[2-(etoksikarbonil}-etil]-amino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,37 (aluminijev oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 642, 644 [M+H]+

(25) 4-[(3-klor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

Talište: 230-232°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 525, 527 [M]+

(26) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[{4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksietil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 571, 573 [M]+

(27) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-cikloheksilmetoksi-kinazolin

Talište: 110-114°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 638, 640 [M]+

(28) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-cikloheksiloksi-kinazolin

Talište: 117°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 624, 626 [M]+

(29) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolin

Talište: 194-195°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 596, 598 [M]+

(30) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklobutilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M]+

(31) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z - 624, 626 [M]+

(32) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-(4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-(2-ciklopropiletoksi)-kinazolin

Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M]+

(33) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopentiloksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M]+

(34) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)amino)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 600, 602 [M+H]+

(35) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-piperidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI): m/z = 568, 570 [M+H]+

(36) (S)-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 135-138°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 553, 555 [M]+

(37) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis-[(metoksikarbonil)metil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 122°C.

Maseni spektar (ESI): m/z = 586, 588 [M+H]+

(38) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-([4-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+

(39) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(5-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklo-propil-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 4:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+

(40) (R)-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 133°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+

(41) cis-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2,5-bis-(etoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 117-120°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 640, 642 [M+H]+

(42) cis-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2,6-bis-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, cikloheksane/etil acetat = 2:3)

Maseni spektar (EI): m/z = 625, 627 [M]+

(43) trans-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2,6-bis-(metoksikarbonil)-piperidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, cikloheksane/etil acetat = 2:3)

Maseni spektar (EI): m/z = 625, 627 [M]+

(44) cis-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2,5-bis-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 125°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 610, 612 [M-H]-

(45) trans-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2,5-bis-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Talište: 165°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 611, 613 [M]+

(46) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-4-metil-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 609, 611 [M-H]-

(47) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis-(metoksikarbonil)-etil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolin (Polazni material 2-(piperazin-1-il)-sukcinska kiselina dimetil ester proizveden je reakcijom N-benzil-piperazina s maleinska kiselina dimetil esterom i zatim hidrogenolitičkim odcjepljenjem benzilne zaštitne skupine.)

Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 654, 656 [M]+

(48) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{N-[l-(metoksi-karbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 540, 542 [M-H]-

(49) (S)-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(benzil-oksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, cikloheksan/ etil acetat = 2:3)

Maseni spektar (ESI-); m/z = 628, 630 [M-H]-

(50) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 572 [M]+

(51) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-((4-(4-[(etoksi-karbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopentiloksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 585 [M-H]-

(52) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-

karbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 571 [M-H]-

(53) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{2-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 594, 596 [M-H]-

(54) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[l-(etoksikarbonil)-etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (EI): m/z = 627, 629 [M]+

(55) (S)-4-benzilamino-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklo-propil-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, etil acetat/metanol - 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 514 [M-H]-

(56) 4-benzilamino-6-[(4-f4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklo-propil-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 557 [M-H]-

(57) (R)-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{N-[1-(etoksikarbonil)-etil]-N-(2-hidroksietil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 584, 586 [M-H]-

(58) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-homopiperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Polazni material N-[(etoksikarbonil)metil]-homopiperazin proizveden je reakcijom N-benzil-homopiperazina s etil brom-acetatom i zatim hidrogenolitičkim odstranivanjem benzilne skupine.)

Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 609, 611 [M-H]-

(59) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Polazni material 3-metilamino-2-okso-tetrahidrofuran proizveden je reakcijom 3-brom-2-okso-tetrahidrofurana s N-

metil-benzilaminom i zatim hidrogenolitičkim odcjepljenjem benzilne skupine.)

Talište: 109°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-

(60) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Polazni material 4-metilamino-2-okso-tetrabidrofuran proizveden je reakcijom (5H)-furan-2-ona s N-metil-benzil-

aminom i zatim hidrogenolitičkim odcjepljenjem benzilne skupine.)

Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-

Primjer 6

4-[(3-bromfenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-1-il]propiloksil}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin

0,43 ml trietilamina i 0,15 ml klortrimetilsilana doda se k suspenziji od 440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenil)-amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-1-il]propiloksi}-kinazolina u 15 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se blago refluktira otprilike 30 minuta i zatim se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Mutnu otopinu se ohladi s mješavinom leda i natrijevog klorida i pomiješa se s otopinom od 82 mg klorida akrilne kiseline u 5 ml metilen klorida. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike jedan sat pri sobnoj temperaturi, zatim se u razmacima od jednog sata dodaju dva puta po dvije kapi klorida akrilne kiseline do skoro potpunog kraja reakcije. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 20 ml led-vode i malo metanola. Vodenu fazu se ekstrahira nekoliko puta s metilen klorid/metanolom (9:1). Ujedinjeni ekstrakti se isperu s malo vode, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Dobiven sirov proizvod se pomiješa s acetonom, odsisa, ispere ponovno s dietil eterom i osuši pri 60°C u vakuumu. Iskorištenje: 105 mg (24% od teorijskog).

Talište: 140°C (raspadanje).

Maseni spektar (ESI-): m/z = 567, 569 [M-H]-

Primjer 7

4-[(3-bromfenil)amino}-6-{[4-(2,6-dietoksi-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin

1 ml ledeno hladne koncentrirane solne kiseline doda se k 340 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-di-etoksietil)amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazoina uz hlađenje na ledenoj kupelji. Smjesu se pusti stajati 3 sata i zatim se, za obradu, kap po kap, uz hlađenje na ledenoj kupelji, doda 1,5 ml koncentrirane otopine amonijaka. Nastali talog se odsisa i ispere s vodom. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (20:1).

Iskorištenje: 50 mg (17% od teorijskog).

Talište: 133-138°C.

Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M]+

Primjer 8

4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)-metil]-N-[2-(acetilsulfanil)etil}amino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin

34 mg kalijevog tioacetata doda se k 150 mg 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-[2-(metilsulfoniloksi)etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolina u l ml dimetilformamida pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom zbog obrade. Vodenu fazu se odvoji i ekstrahira s etil acetatom, sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču.

Iskorištenje: 20 mg (14% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, etil acetat/metanol = 15:1)

Maseni spektar (EI): m/z = 643, 645 [M]+

Slijedeći spoj dobiven je analogno primjeru 8:

(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[2-(acetilsulfanil)etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,64 (silika gel, etil acetat)

Maseni spektar (EI): m/z = 629, 631 [M]+

Primjer 9

4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N-(karboksimetil)-N-(2-hidroksietil)amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin

1 ml trifluoroctene kiseline doda se kap po kap tijekom dvije minute k otopini od 330 mg 4-[(3-brom-fenil)-amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksietil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolina u 4 ml metilen klorida uz hlađenje na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu se miješa pola sata uz hlađenje na ledenoj kupelji i zatim još 24 sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu, smjesu se ispari do suhog na rotacijskom isparivaču. Sirov proizvod se pomiješa s etil acetatom, kruti talog se odfiltrira, ispere s etil acetatom i osuši u vakuumu pri 50°C.

Iskorištenje: 169 mg (57% od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,50 (TLC pločica reverzne faze gotova za upotrebu (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]-

Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 9:

(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[4-(karboksi-metil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,43 (TLC pločica reverzne faze gotova za upotrebu (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 1:1:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 567, 569 [M-H]-

(2) 4-[(3-bromfenil) amino]-6-[(4-{4-[(fosfono)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin

(Ovaj spoj je dobiven reakcijom spoja dobivenog u primjeru 5(21) s trimetilbromsilanom u dimetilformamidu.)

Rf vrijednost: 0,58 (TLC pločica reverzne faze gotova za upotrebu (E. Merck), aceconitril/voda/trifluoroctena kiselina = 1:1:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-

Primjer 10

4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

15 mg p-toluensulfonska kiselina monohidrata doda se k 150 mg 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-(N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina u 2,5 ml acetonitrila. Nastalu otopinu se miješa najprije tri sata pri sobnoj temperaturi, zatim se refluktira daljnja dva sata do završetka reakcije. Za obradu, reakcijsku smjesu se pomiješa s 30 ml etil acetata. Organsku fazu se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira isparavanjem. Uljasti žuti ostatak se pomiješa s dietil eterom, nakon čega iskristalizira svjetlo žuta kruta tvar, koju se odfiltrira i osuši.

Iskorištenje: 85 mg (61% od teorijskog).

Talište: 140-142°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+

Slijedeći spoj dobiven je analogno primjeru 10:

(1) (R)-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

Talište: 192°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-

Primjer 11

4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil}-metil]-N-[2-(metilkarboniloksi)etil]amino}-1-okso-2-buten 1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

47 μl octenog anhidrida i katalitičku količinu 4-dimetil-aminopiridina doda se k 250 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksi-etil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina u 2 ml metilen klorida. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari do suhog. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispiranjem najprije s metilen kloridom, i zatim s metilen klorid/metanolom (9:1).

Iskorištenje: 150 mg (56% od teorijskog).

Talište: 90-92°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 614, 616 [M+H]+

Primjer 12

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(benziloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropil

500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolina otopi se u 5 ml acetonitrila i kap po kap pri sobnoj temperaturi doda se 0,35 ml trietilamina i zatim 0,17 ml benzil brom-acetata. Reakcijsku smjesu se miješa otprilike 45 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Kruti ostatak se triturira s vodom i odfiltrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (20:1) i zatim prekristalizacijom iz etil acetata.

Iskorištenje: 380 mg (59% od teorijskog).

Talište: 174°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z = 657, 659 [M-H]-

Slijedeći spojevi su dobiven analogno primjeru 12:

(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(feniloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 645, 647 [M+H]+

(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(indan-5-il-oksikarbonil)metil3-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il}amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Reakcija se provodi u N,N-dimetilformamidu.)

Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 685, 687 [M+H]+

(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(cikloheksil-metoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Reakcija se provodi u tetrahidrofuranu.)

Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 665, 667 [M+H]+

(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(oktiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Reakcija se provodi u tetrahidrofuranu.)

Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 681, 683 [M+H]+

(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[[heksiloksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z = 653, 655 [M+H]+

(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{2-(etoksi-karbonil)-4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Reakciju se provodi u tetrahidrofuranu.)

Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (EI): m/s = 668, 670 [M]+

(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[{4-{4-[3-(etoksikarbonil)-propil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

(Reakciju se provodi s etil 4-brombutiratom u tetrahidrofuranu.)

Rf vrijenost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol/ koncentrirani vodeni amonijak = 90:10:1)

Maseni spektar (ESI-): m/z = 623, 625 [M-H]-

Primjer 13

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(efkoksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin

5 ml trifluoroctene kiseline doda se kap po kap k mješavini od 4,00 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-f(4-[2-(etoksikarbonil)-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina u 15 ml metilen klorida, ohlađenoj na 0°C u kupelji led/voda. Dobivenu smjesu se miješa jedan sat pri 0°C i zatim se pusti zagrijati preko noći na sobnu temperaturu. Otapalo se izdistilira u vakuumu i ostatak se podijeli između 150 ml metilen kiorid/metanola (9:1) i 100 ml u vodenog natrijevog hidroksida. Vodeni sloj se ekstrahira s metilen klorid/metanolom (9:1), sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu čime se dobije naslovni spoj.

Iskorištenje: 3,08 g (90 % od teorijskog).

Rf vrijednost: 0,40 (TLC-pločica reverzne faze (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor-octena kiselina = 50:50:1)

Maseni spektar (ESI): m/z = 533, 585 [M+H]+

Primjer 14

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-metil-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Mješavinu od 500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina, 50 ml ledene octene kiselina i 80 ml vodene otopine formaldehida (37 mas. %) u 5 ml metanola pomiješa se s 270 mg natrijevog triacetoksiborhidrida pri sobnoj temperaturi. Nakon 6 sati, netopive soli se odfiltriraju i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se zaluži s 0,1 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s etil acetat/ metanolom (90:10 do 85:15).

Iskorištenje: 350 mg (68% od teorijskog).

Rf 0,27 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)

Maseni spektar (ESI+): m/z - 597, 597 [M+H]+

Primjer 15

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[{4-[2-(etoksikarbonil)-4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Mješavinu od 500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-({4-[2-[etoksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina i 0,20 ml trietilamina u 5 ml metilen klorida se miješa i ohladi na kupelji led/voda i kap po kap doda se 80 ^1 metansulfonil klorida. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri 0°C i još dva sata pri sobnoj temperaturi. Zatim slijedi vodena obrada kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (97:2), čime se dobije naslovni spoj kao blago žuta kruta tvar.

Iskorištenje: 395 mg (70% od teorijskog).

Talište: 170-173°C. Maseni spektar (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+

Primjer 16

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4-{4-[2-(etoksi-karbonil)-etil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Mješavinu od 200 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklo-propilmetoksi-kinazolina i 0,11 ml etil akrilata u 2 ml etanola grije se l sat pod refluksom. Otapalo se ispari u vakuumu i sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/metanolom (95:5 do 90:10) i zatim prekristalizacijom iz dietil etera.

Iskorištenje: 164 mg (69% od teorijskog).

Talište: 183-185°C.

Maseni spektar (ESI-): m/z - 605, 611 [M-H]-

Primjer 17

4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4,4-dimetil-4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

Mješavinu od 150 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-f[2-(dietoksifosforil)-1-okso-etil]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolina i 12 mg suhog litijevog klorida u 2 ml bezvodnog tetrahidrofurana miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Smjesu se ohladi na 0°C i doda se 43 μl 1,8-diazabiciklo[5.4-0]undec-7-ena. Nakon 30 minuta pri 0°C, doda se 84 mg [4-(1,1-dimetil-2-okso-etil)-piperazin-1-il]-octena kiselina etil estera i dobivenu smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetat/metanolom (15:1) i ispere s vodom. Organski sloj se izravno podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela s etil acetat/ metanolom (95:5 do 90:10). Iskorištenje: 36 mg (21% od teorijskog).

Talište: 165-167°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

Primjer 18

4-[(3-klor-4-fluor-fenil}amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-(metilkarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin

0,12 ml anhidrida octene kiseline doda se kap po kap k mješavini od 500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina i 0,18 ml trietil-amina u 5 ml metilen klorida pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri 0°C i zatim jedan sat pri sobnoj temperaturi, ispere se s vodom, koncentriranom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfate i koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s etil acetat/metanolom (98:2 do 95:5).

Iskorištenje: 291 mg (54% od teorijskog).

Talište: 152-156°C.

Maseni spektar (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+

Slijedeći spojevi mogu se također dobiti analogno prethodnim primjerima i drugim metodama koje su poznate iz literature:

(1) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbon.il)-metil]piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(2) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(3) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(4) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(5) 4-[{3-bromfenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-[(vinilkarbonil}amino]-kinazolin,

(6) 4-[(3-bromfenil}amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-1-il]propiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(7) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-2-butin-1-il)-amino]-kinazolin,

(8) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(9) 4-[(3-bromfenil)aminoj-6-[(4-{N-((propiloksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(10) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(izobutiloksi-karbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(11) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(cikloheksiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(12) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(heksiloksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(13) 4-((3-bromfenil}amino]-6-[(4-{N-[(ciklopropilmetoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(14) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(cikloheksilmetoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(15) 4-[(3-bromfenil}amino]-6-[(4-{N-[(benziloksikarbon.il)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(16) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-etilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(17) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-butilamino)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(18) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-ciklopropilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(19) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-(ciklopropilmetil)amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(20) 4-[(3-bromfenil}amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(21) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-(N-[3-(etoksikarbonil)-propil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(22) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[l-(etoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(23) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin,

(24) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[4-(etoksikarbonil)-piperidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il)amino)-7-metoksi-kinazolin,

(25) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperidin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(26) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il}amino]-7-metoksi-kinazolin,

(27) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(6-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-heksen-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(28) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(3-{l-[(etoksikarbonil)-metil]-piperidin-4-il)-1-okso-2-propen-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(29) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[3-(etoksikarbonil)-4-metil-piperazin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin,

(30) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(31) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-butin-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(32) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-butin-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(33) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[3-(etoksikarbonil)-propil]-N-metilamino}-1-okso-2-butin-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(34) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}etilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(35) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-{N-[2-(etoksi-karbonil)etil]-N-metilamino}etilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin,

(36) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(37) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(38) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(butiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(39) 4-[(3-bromfenil}amino]-6-{[4-(3-{N-[(cikloheksiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin,

(40) 4-[{3-bromfenil)amino]-6-[(4-(3-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-1-il)propilamino}-1,4-diokso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(41) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-((4-{3-[2-{metoksikarbonil)-piperidin-1-il]propilamino}-1,4-diokso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(42) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{3-[4-(etoksikarbonil)-piperidin-1-il]propilamino}-1,4-diokso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(43) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{3-[3-(etoksikarbonil)-piperidin-1-il]propilaroino}-1,4-diokso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(44) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(45) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(3-f4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]-amino}-kinazolin,

(46) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{3-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-1-il]propilamino}-1,4-diokso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin,

(47) 4-[{3-bromfenil)amino]-6-{[4-(N-{l-[(etoksikarbonil)-metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin,

(48) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[l,2-bis(etoksi-karbonil)-etil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(49) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(N-([(etoksi)(metil)-fosforil]metil)-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(50) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-(N-[(izobutiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinazolin,

(51) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(ciklopentiloksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinazolin,

(52) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-{3-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-1-il]propiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(53) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-{3-[2-(etoksikarbonil)-piperidin-1-il]propiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(54) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[l-(etoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(55) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin,

(56) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-3,4-heksadien-1-il)amino]-kinazolin,

(57) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(3-fenil-1-okso-2-propen-1-il)-amino]-kinazolin,

(58) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-2-butin-1-il)-amino]-kinazolin,

(59) 4-[(3-bromfenil)aminoJ-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(1-okso-4,4,4-tri-fluor-2-buten-1-il)amino]-kinazolin,

(60) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(1-okso-4,4,4-trifluor-2-buten-1-il)amino]-kinazolin,

(61) 4-[(3-bromfenil}amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propiloksi)-[(1-okso-2-buten-1-il)-amino]-kinazolin,

(62) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-mekilamino}propiloksi)-[(1-okso-2-butin-1-il)-amino]-kinazolin,

(63) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propiloksi)-[(1-okso-2,4-heksadien-1-il)amino]-kinazolin,

(64) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[2-({N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}metil)-1-okso-2-propen-1-il]-amino}-7-metoksi-kinazolin,

(65) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[2-{{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}metil)-1-okso-2-propen-1-il]-amino}-kinazolin,

(66) 4-[(3-klorfenil)aminol-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(67) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(68) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(69) 4-[(3-trifluormetilfenil)aminoj-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(70) 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil}-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(71) 4-[(3-cijanofenil)amino]-6-[(4-(N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(72) 4-[(3-metoksifenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin,

(73) 4-[(3,4-difluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(74) 4-[(3-brom-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinazolin,

(75) 4-[(3-klorfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(76) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinazolin,

(77) 4-[(3-brom-4-fluorfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinazolin,

(78) 4-[(3,4-difluorfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil}-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[fvinilkarbonil}-aminoj-kinazolin,

(79) 4-[(3-cijanofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(80) 4-[(3-metoksifenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(81) 4-[(3-metilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(82) 4-[(3-trifluormetilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[{vinil-karbonil}-amino]-kinazolin,

(83) 4-[(3-etinilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il)propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin,

(84) 4-((3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-{3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinolin,

(85) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-(2-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}etoksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinolin,

(86) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-(3-{l-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinolin,

(87) 4-[(3-bromfenil}amino]-3-cijano-7-(2-{l-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-4-il}etoksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinolin,

(88) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-({l-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-4-il}metoksi)-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinolin,

(89) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-(3-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-kinolin,

(90) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-7-(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi}-6-[(vinil-karbonil)-amino]-kinolin,

(91) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-kinolin,

(92) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(93) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-etilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(94) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N,N-bis-[(etoksi-karbonil)metil]amino)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(95) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-((4-[2-(etoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinolin,

(96) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperidin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(97) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(dietoksi-fosforil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(98) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-butin-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(99) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-{[2-({N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}metil)-1-okso-2-propen-1-il]-amino}-7-metoksi-kinolin,

(100) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-{[4-(3-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino)-7-metoksi-kinolin,

(101) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-{[4-(3-{N,N-bis-[(etoksikarbonil)metil]-amino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinolin,

(102) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{3-[2-(etoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il)-amino]-7-metoksi-kinolin,

(103) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-{[4-(3-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinolin,

(104) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin,

(105) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin,

(106) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[3-(2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-[(1-okso-2-butin-1-il)amino]-kinazolin,

(107) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-[(4-metil-2-okso-morfolin-6-il)metiloksi]-6-[(1-okso-2-butin-1-il)amino]-kinazolin,

(108) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(109) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis-[(metoksikarbonil)metil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(110) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksi-fosforil)metil]-N-metilamino)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(111) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(112) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-piperidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(113) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)aminoj-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(114) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(dietoksi-fosforil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(115) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[3-(metoksi-karbonil)-morfolin-4-il]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(116) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-metoksi-karbonil-4-metil-piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il]-amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(117) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(118) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(119) 4-[{3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(120) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(121) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(122) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,6-dietoksi-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(123) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(2,2-di-metoksietil)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(124) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(l,3-di-oksolan-2-ilmetil)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(125) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(126) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(127) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[2-(acetil-sulfanil)etil]amino]-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(128) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[2-(izobutilkarbonilsulfan.il)-etil]-amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(129) 4-[(3-klor-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(ekoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-butin-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(130) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-((4-{N,N-bis-[(metoksikarbonil)metil]amino}-1-okso-2-butin-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(131) 4-[(3-klor-4-fluorfenil}amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-butin-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(132) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-butin-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(133) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoksi-karbonil)metil]-piperaain-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(134) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis-(metoksikarbonil)etil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(135) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-{1-[(metoksi-karbonil)metil]-2-(metoksikarbonil)-etil}-piperazin-

1-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin,

(136) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3-{N,N-bis-[(metoksikarbonil)metil]amino}propilamino)-1,4-di-okso-2-buten-1-il]amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,

(137) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(metoksi karbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-1,4-diokso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin.

Primjer 19

Prevučene tablete koje sadrže 75 mg aktivne tvari

Jezgra 1 tablete sadrži:

aktivna tvar 75,0 mg

kalcijev fosfate 93,0 mg

kukuruzni škrob 35,5 mg

polivinilpirolidon 10,0 mg

hidroksipropilmetilceluloza 15,0 mg

magnezijevog stearat _1,5 mg

230,0 mg

Pripravljanje:

Aktivnu tvar se pomiješa s kalcijevim fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropil-mnetilcelulozom i s pola navedene količine magnezijevog stearata. Na stroju za izradu tableta isprešaju se tablete promjera 13 nm i one se zatim protaru kroz sito veličine 1,5 mm pomoću prikladnog sita i pomiješaju s ostatkom magnezijevog stearata. Taj granulat se preša na stroju za izradu tableta, tako da se oblikuju tablete željenog oblika.

Težina jezgre: 230 mg

kalup: 9 mm, konveksan.

Tako proizvedene jezgre tableta se prevlače s filmom koji se uglavnom sastoji od hidroksipropilmetilceluloze. Gotove tablete prevučene s filmom poliraju se sa pčelinjim voskom.

Težina prevučene tablete 245 mg.

Primjer 20

Tablete koje sadrže 100 mg aktivne tvari

Sastav

1 tableta sadrži:

aktivna tvar 100,0 mg

laktoza 80,0 mg

kukuruzni škrob 34,0 mg

polivinilpirolidon 4,0 mg

magnezijevog stearat_ 2,0 mg

220,0 mg

Pripravljanje:

Pomiješa se aktivnu tvar, laktozu i kukuruzni škrob i jednoliko se navlaži s vodenom otopinom polivinil-pirolidona. Zatim se vlažnu smjesu prosije (veličina sita 2,0 mm) i osuši u sušilici protočnog tipa pri 50°C i ponovno prosije (veličina sita 1,5 mm) i doda se lubrikant. Gotovu smjesu se preša u tablete.

Težina tablete: 220 mg

Promjer: 10 mm, biplanarne, zarubljene na obje strane i na jednoj strani zarezane.

Primjer 21

Tablete koje sadrže 150 mg aktivne tvari

Sastav:

1 tableta sadrži:

aktivna tvar 150,0 mg

laktoza u prahu 89,0 mg

kukuruzni škrob 40,0 mg

koloidni slicijev oksid 10,0 mg

polivinilpirolidon 10,0 mg

magnezijevog stearat__ 1,0 mg

300,0 mg

Pripravljanje:

Aktivnu tvar pomiješanu s laktozom, kukuruznim škrobom i silicijevim oksidom se navlaži s 20%-tnom vodenom otopinom polivinilpirolidona i propusti kroz sito veličine 1,5 mm. Granule osušene pri 45°C se ponovno prosiju kroz isto sito i pomiješaju s navedenom količinom magnezijevog stearata. Iz smjese se prešaju tablete.

Težina tablete: 300 mg

Promjer: 10 mm, ravne.

Primjer 22

Tvrda želatinska kapsula koja sadrži 150 mg aktivne tvari

1 kapsula sadrži:

aktivna tvar 150,0 mg

kukuruzni škrob (osušen) pribl.180,0 mg

laktoza (praškasta) pribl. 87,0 mg

magnezijevog stearat_____________ 3,0 mg

pribl. 420,0 mg

Pripravljanje:

Aktivnu tvar se pomiješa s pomoćnim tvarima, propusti se kroz sito veličine 0,75 mm i homogeno se pomiješa u odgovarajućoj miješalici. Gotovu smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsile veličine 1.

Primjer 23

Čepići koji sadrže 150 mg aktivne tvari

1 čepić sadrži:

aktivna tvar 150,0 mg

polietilenglikol 1500 550,0 mg

polietilenglikol 6000 460,0 mg

polioksietilen sorbitan monostearat____ 840,0 mg

2.000,0 mg

Pripravljanje:

Kad se masu za čepiće rastali u nju se homogeno umiješa aktivnu tvar i talinu se izlije u rashladne kalupe.

Primjer 24

Suspenzija koja sadrži 50 mg aktivne tvari

100 ml suspenzije sadrži:

aktivna tvar 1,00 g

karboksimetilceluloza Na-sol 0,10 g

metil p-hidroksibenzoat 0,05 g

propil p-hidroksibenzoat 0,01 g

glukoza 10,00 g

glicerol 5,00 g

70%-tna otopina sorbitola 20,00 g

začin 0,30 g

destilirana voda ad 100 ml

Pripravljanje:

Destiliranu vodu se zagrije na 70°C. U njoj se uz miješanje otope metil i propil p-hidroksibenzoati zajedno s s glicerolom i natrijevom soli karboksimetilceluloze. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i doda se aktivnu tvar i uz miješanje se homogeno dispergira u tome. Zatim se doda šećer, otopinu sorbitola i začin i kad se to otopi, suspenziju se evakuira miješanjem da se odstrani zrak.

5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne tvari.

Primjer 25

Ampule koje sadrže 10 mg aktivne tvari

Sastav:

aktivna tvar 10,0 mg

0,01 N solna kiselina q.s.

dvostruko destilirana voda ad 2,0 ml

Pripravljanje:

Aktivnu tvar se otopi u količini 0,01 N HCl koja je potrebna da se dobije izotoničnost s običnom soli, sterilno se profiltrira i prenese u ampule od 2 ml.

Primjer 26

Ampule koje sadrže 50 mg aktivne tvari

Sastav:

aktivna tvar 50,0 mg

0,01 N solna kiselina q.s.

dvostruko destilirana voda ad 10,0 ml

Pripravljanje:

Aktivnu tvar se otopi u količini 0,01 N HCl koja je potrebna da se dobije izotoničnost s običnom soli, sterilno se profiltrira i prenese u ampule od 10 ml.

Primjer 27

Kapsule s prahom za inhalaciju koje sadrže 5 mg aktivne tvari

l kapsula sadrži;

aktivna tvar 5,0 mg

laktoza za inhalaciju 15,0 mg

20,0 mg

Pripravljanje:

Aktivnu tvar se pomiješa s laktozom za inhalaciju. Mješavinu se pakira u kapsule na stroju za izradu kapsula (težina prazne kapsule je pribl. 50 mg). Težina kapsule: 70,0 mg, veličina kapsule = 3.

Primjer 28

Otopina za inhalaciju za ručni atomizer koji sadrži 2,5 mg aktivne tvari

1 sprej sadrži:

aktivna tvar 2,500 mg

benzalkonijev klorid 0,001 mg

1N solna kiselina q.s. q.s.

etanol/voda (50/50)__________ ad 15,000 mg

Pripravljanje:

Aktivna tvar i benzalkonijev klorid se otope u etanol/vodi (50/50). pH otopine se namjesti sa solnom kiselinom.

Dobivenu otopinu se profiltrira i prenese u odgovarajuće spremnike koji se (kao umeci) upotrebljavaju u ručnim

atomizerima

Sadržaj spremnika: 4,5 g

Claims

1. Biciklički heterocikli opće formule (1), [image] naznačeni time, da Ra predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, Rb je fenil, benzil ili 1-feniletilna skupina, pri čemu je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, dok R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkoksi, C3-6-cikloalkil, C4-5-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinilnu skupinu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu, C3-5-alkeniloksi ili C3-5-alkiniloksi skupinu, pri čemu nezasićeni dio ne može biti povezan na kisikov atom, C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetil-sulfenil, trifluormetilsulfinil ili trifluormetil-sulfonilnu skupinu, metil ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora, etil ili etoksi skupinu supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora, cijano ili nitro skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ili R1 zajedno s R2, ako su povezani na susjedne ugljikove atome, predstavljaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH skupinu i R3 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu, RC i Rd, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor ili atom klora, metoksi skupinu ili metilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino skupinom, X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom ili s dušikovim atomom, A predstavlja kisikov atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-4-alkilnom skupinom, B predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, C predstavlja 1,3-alenilensku, 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu koja može biti supstituirana u svakom slučaju s jednom ili dvije metilne skupine ili s trifluormetilnom skupinom, etinilensku skupinu ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 4 metilne skupine ili s trifluormetilnom skupinom, D predstavlja alkilen, -CO-alkilen ili -SO2-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma i dodatno 1 do 4 vodikova atoma u alkilenskoj skupini mogu biti zamijenjeni s atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilenske i -SO2-alkilenske skupine sa susjednim skupina C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine, -CO-O-alkilen, -CO-NR4-alkilen ili -SO2-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, dok povezivanje na susjednu skupina C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine, pri čemu R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, ili, ako D predstavlja vezu s ugljikovim atomom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili ako D predstavlja vezu s dušikovim atomom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5-, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, gdje R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili sa skupinom (R7O-PO-R9), etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koji mogu biti terminalno supstituirane u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarbonilsulfenilnom, C3-7-cikloalkil-karbonilsulfenilnom, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil-sulfenilnom, arilkarbonilsulfenilnom ili aril-C1-3-alkil-karbonil-sulfenilnom skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koje mogu biti terminalno supstituirane u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, od kojih svaka može biti terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinaama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili s atomom sumpora, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, C3-7-cikloalkilnu ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- to 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomim ili sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, C4-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, C3-5-alkenilnu ili C3-5-alkinilnu skupinu, pri čemu nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom, C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili skupinu RgCO-O- (ReCRf), dok Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupina i Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-7-cikloalkoksi skupinu, i R9 predstavlja i C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkilnu skupinu, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (P7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s dvije R6OCO ili R6OCO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6OCO-skupinom i jednom R6OCO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilpm, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkil, formil, C1-4-alkilkarbonil ili C1-4-alkilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu se R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (P7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO- ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinilnu, piperidinilnu ili beksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituirani u svakom slučaju na ugljikovom atomu s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore, pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO-ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinilnu, piperidinilnu ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-4-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-4-alkilne skupine, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom, skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 je definiran kao gore, R11NR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore i R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-S-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana u položaju 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, ili sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 4 metilne skupine, 6- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, pri čemu u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore, imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine, C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu metilenska skupina je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 definirani kao gore, ili D zajedno s E predstavlja vodik, fluor ili atom klora, C1-4-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora, C3-6-cikloalkilnu skupina, aril, heteroaril, C1-4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, C1-4-alkoksikarbonil, R9CO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)- skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 do R9 definirani kao gore, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil ili di-(C1-4-alkil)-aminokarbonilnu skupinu ili karbonilnu skupina, koja je supstituirana s 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu R10 je definiran kao gore, F predstavlja C1-6-alkilensku skupinu, -O-C1-6-alkilensku skupinu, dok je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, dok potonji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5- skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R2O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R5 do R9 definirani kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R7O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR9), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R.9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu, koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, (R6O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R6O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinil skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s vodikovim atomom, s C1-4-alkilom, R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su R6 do R9 definirani kao gore i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom, skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, skupinu C1-4-alkil-NR5, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 definiran kao gore, skupinu RhNR5, pri čemu je R5 definiran kao gore, i Rh predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidro-furan-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidro-piran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, amino skupinu ili amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, pri čemu alkilne skupine mogu biti jednake ili različite i svaka alkilna skupina može biti supstituirana u položaju 2 s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena u svakom slučaju s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 4 metilne skupine, 6- to 7-članu alkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, pri čemu u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 je zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 je definiran kao gore, imidazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 3 metilne skupine, C5-7-cikloalkilnu skupinu, pri čemu je metilenska skupina zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, dok je R10 definiran kao gore, ili F i G zajedno predstavljaju vodik, fluor ili atom klora, C1-6-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju 2 s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-6-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili sa skupinom (R7O-PO-R9)-, dok su R6 do R9 definirani kao gore, C3-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, amino skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 C1-4-alkilne skupine, 5- do 7-članu alkilenimino skupinu, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjeni u svakom slučaju s kisikom ili sa sumpornim atomom, s imino skupinom supstituiranom sa skupinom R10, ili sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 definiran kao gore, pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)-skupinu ili D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)- skupinu ili E ili G sadrže prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu, morfolino ili tiomorfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom, di-(C1-4-alkoksi)-metil ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu ili prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il skupinu ili E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotio-fen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu. gdje s arilnim skupinama, spomenutim u definicijama gore spomenutih skupina, misli se na fenilnu skupinu koja u svakom slučaju može biti monosupstituirana s R12, mono-, di- ili trisupstituirana s Ris ili monosupstituiran s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i R12 predstavlja cijano, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, hidroksi, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetiloksi, nitro, amino, C1-4-alkilanilno, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-4-alkil-karbonilamino, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilkarbonilamino, C1-4-alkilsulfonilanilno, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilsulfonil-amino, aminosulfonil, C1-4-alkilamino-sulfonil ili di-(C1-4-alkil)-aminosulfonil skupinu ili karbonilnu skupinu, koja je supstituiran s 5- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino-skupinom, i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su povezane sa susjednim ugljikovim atomima, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilen skupinu, i, osim toga, heteroarilne skupine, spomenute u definicijama gore spomenutih skupina, također uključuju 5-članu heteroaromatsku skupinu koja sadrži imino skupinu, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu, kisik ili sumporni atom i jedan ili dva dušikova atoma, ili 6-članu heteroaromatsku skupinu, koja sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, dok gore spomenute 5-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine i gore spomenute 6-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine ili s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, ili s trifluormetilnom, hidroksi, metoksi ili etoksi skupinom, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

2. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra predstavlja vodikov atom, Rb predstavlja fenilnu, benzilnu ili 1-feniletilnu skupinu, pri čemu je fenilna jezgra supstituiran u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, pri čemu R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, amino, cijano, vinil ili etinilnu skupinu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu, metil ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora ili R1 zajedno s R2, ako su povezani na susjedne ugljikove atome, predstavljaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH skupinu i R3 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom ili dušikovim atomom, A predstavlja imino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom, B predstavlja karbonilnu skupinu, C predstavlja 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s jednom ili dvije metilne skupine ili može biti supstituirana s trifluormetilnom skupinom, etinilensku skupinu, ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili trifluormetilnom skupinom, D predstavlja alkilen ili -CO-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje -CO-alkilenske skupine na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, -CO-O-alkilen ili -CO-NR4-alkilensku skupinu pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, pri čemu R4 predstavlja vodikov atom ili metil ili etilnu skupinu, ili, ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili ako je D povezan na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR4 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju s hidroksi, C1-4-alkoksi, di-(C1-4-alkil)amino, C1-6-alkil-karbonilsulfenilnom, C3-6-ciklo-alkilkarbonilsulfenilnom, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilkarbonil-sulfenilnom, arilkarbonil-sulfenilnom ili aril-C1-3-alkilkarbonilsulfenilnom skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarboniloksi, C3-6-cikloalkil-karboniloksi, C3-6-cikloalkil-C1-4-alkilkarboniloksi, aril-karboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom, C3-6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u 4 položaju može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s N-(C1-2-alkil)-imino skupinom, C4-6-cikloalkilnu skupinu, C3-5-alkenil ili C3-5-alkinilnu skupinu, dok nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom, C3-6-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu i Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-6-cikloalkoksi skupinu, i R9 predstavlja C1-4-alkilnu skupinu, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na ciklikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu, koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R.6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, R6gO-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6OCO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu, koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koji može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituiran u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, R11NR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore, i R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili D zajedno s E predstavlja vodikov atom, metil, trifluormetil, aril, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 i R8 definirani kao gore, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je aikilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, dok ona ne može biti povezana na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-2alkilnom skupinom, dok su R5 do R9 definirani kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-2-alkilnom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituiran u svakom slučaju s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituiran s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO- C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koji može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa C1-4-alkilom ili R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, i spomenute 2-okso-morfolinilne skupine u svakom slučaju su povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino skupinu koja je supstituiran u položaju 2 s C1-4-alkoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituiran u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituiran s di-(C1-4- alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, RhNR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao gore, a Rh predstavlja supstituiranu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu prema potrebi s jednom ili dvije metilne skupine, ili F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, C1-4-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju 2 prema dalje s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, ili C4-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu ili D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu ili E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu, morfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, di-(C1-4-alkoksi)-metilnu skupinu ili prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu ili E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetrahidrotio-fen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidro-tiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu, dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti u svakom slučaju monosupstituirana s R12, mono- ili disupstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R12 predstavlja cijano, C1-2-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-2-alkilaminokarbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil, C1-2-alkilsulfenil, C1-2-alkilsulfinil, C1-2-alkil-sulfonil, hidroksi, nitro, amino, C1-2-alkilamino ili di-(C1-2-alkil)-amino skupinu i R3 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

3. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra predstavlja vodikov atom, Rb predstavlja fenil, benzil ili 1-feniletilnu skupinu, u kojima je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, pri čemu R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, ili metil, trifluormetil, metoksi, etinil ili cijano skupinu, R3 predstavlja vodikov atom, RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom, ili dušikov atom, A predstavlja imino skupinu, B predstavlja karbonilnu skupinu, C predstavlja 1,1- ili 1,2-vinilensku skupinu, etinilensku skupina ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, D predstavlja C1-4-alkilensku skupinu, -CO-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina sadrži 2 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje sa susjednom skupinom C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine i pri čemu R4 predstavlja vodikov atom, ili ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili ako je D je povezan na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom, etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana sa C1-4-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonil-sulfenil ili arilmetilkarbonilsulfenilnom skupinom, etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkilkarboniloksi, aril-karboniloksi ili arilmetil-karboniloksi skupinom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil skupinu, C3-6-cikloalkilnu ili C3-6-cikloalkil-metilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksil-metilnu skupina, aril, arilmetil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok Re predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, Rf predstavlja vodikov atom i Rg predstavlja C1-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, C1-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi skupinu, i R9 predstavlja metilnu ili etilnu skupinu, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu, koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino skupina koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 to 2 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituiran u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom, pri čemu je R5 definiran kao gore, N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu pri čemu R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili D zajedno s E predstavlja vodikov atom, metil, trifluormetil, aril, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 i R8 definirani kao gore, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupina G, ili kisikov atom, koji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, dok su R5 i R6 definirani kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s metilnom, etilnom ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom ili F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, metoksi ili etoksi skupinu, C1-3-alkoksi skupinu koja je supstituirana s R6O-CO skupinom, dok je R6 definiran kao gore, C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu, pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E, G ili F zajedno s G sadrži R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) skupinu, ili D zajedno s E sadrži R6CO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupina, ili E ili G sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu, morfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, dimetoksimetil ili dietoksimetilnu skupinu, ili prema potrebi supstituiranu 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnu skupinu, ili E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-tetra-hidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tiomorfolino, 2-okso-tetra-hidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu, dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenetih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti mono- ili disupstituirana s Ris/ pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu, ili dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

4. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra predstavlja vodikov atom, Rb predstavlja fenil, benzil ili 1-feniletilnu skupinu, pri čemu fenilna jezgra je supstituiran u svakom slučaju sa skupinama R1 do R3, dok R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, svaki predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma ili metilnu skupinu i R3 predstavlja vodikov atom, RC i Rd u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, X predstavlja metinsku skupinu supstituiranu sa cijano skupinom, ili dušikov atom, A predstavlja imino skupinu, B predstavlja karbonilnu skupinu, C predstavlja 1,2-vinilensku ili etinilensku skupinu, D predstavlja C1-4-alkilensku skupinu, -CO-NR4-alkilensku skupinu u kojoj alkilenska skupina sadrži 2 ili 3 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C mora ići preko karbonilne skupine, u kojoj R4 predstavlja vodikov atom, ili, ako D predstavlja vezu na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 skupinu u kojoj u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok R5 predstavlja vodikov atom, C1-2-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom, etilnu skupinu prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-2-alkilkarbonilsulfenilnom ili C1-2-alkil-karboniloksi skupinom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietilnu skupinu, R6 predstavlja vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, fenilmetilnu skupinu koja može biti supstituirana u fenilnom dijelu s jednom ili dvije metilne skupine, 5-indanilnu skupinu ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok Re predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, Rf predstavlja vodikov atom i Rg predstavlja C1-4-alkil ili C1-4-alkoksi skupinu, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, metil, etil ili fenilnu skupinu, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-metilne skupine u kojoj je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilnom skupinom u kojoj su R6 do R8 definirani kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u 4 položaju s R6O-CO-metilnom skupinom i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO-skupinom, dok je R6 definiran kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR, ili 1,3-dioksolan-2-il-metil-NR5 skupinu, u kojoj je R5 definiran kao gore, N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu u kojoj R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahi-drofuran-4-ilnu skupinu, ili D zajedno s E predstavlja vodikov atom, metilnu skupinu ili RCO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu u kojoj su Re do Rg definirani kao gore, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, koji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu u kojoj alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 ili 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok su R5 i R6 definirani kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-metilne skupine, gdje je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj su R6 do R8 definirani kao gore, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, ili F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, metoksi ili etoksi skupinu, C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu, pod uvjetom da najmanje jedna od skupina E ili G sadrži R7O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu ili D zajedno s E sadrži RgCO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu ili E sadrži prema potrebi supstituiranu 2-okso-morfolinilnu skupinu, morfolino skupinu supstituiranu u položaju 2 ili u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, dimetoksimetil ili dietoksimetilnu skupinu ili 1,3-dioksolan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-ilnu skupinu ili prema potrebi supstituiranu 2-okso-tiomorfolino skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

5. Biciklički heterocikli opće formule I, [image] naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 1, D predstavlja alkilen, -CO-alkilen ili -SO2-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma i dodatno 1 do 4 vodikova atoma u alkilenskoj skupini mogu biti zamijenjeni s atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilenske i -SO2-alkilenske skupine sa susjednom skupinom C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne ili sulfonilne skupine, -CO-O-alkilen, -CO-NR4-alkilen ili -SO2-NR4-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ili preko karbonilne ili sulfonilne skupine, pri čemu R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, ili, ako je D povezan s ugljikovim atomom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili ako je D povezan s dušikovim atomom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5-, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, gdje R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8) ili sa skupinom (R7O-PO-R9), etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koje mogu biti terminalno supstituirana u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-karbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil-sulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-C1-3-alkilkarbonil-sulfenilnom skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine koje mogu biti terminalno supstituirane u svakom slučaju sa C1-6-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, od kojih svaka može biti terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili s atomom sumpora, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, C3-7-cikloalkilnu ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- to 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomim ili sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, C4-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 ili 2 metilne skupine, C3-5-alkenilnu ili C3-5-alkinilnu skupinu, pri čemu nezasićen dio ne može biti povezan na kisikov atom, C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili skupinu RgCO-O-(ReCRf), dok Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu i Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-7-cikloalkoksi skupinu, i R9 predstavlja i C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkilnu skupinu, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s dvije R6OCO ili R6OCO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6OCO- skupinom i jednom R6OCO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je Re definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkil, formil, C1-4-alkilkarbonil ili C1-4-alkilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu se R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (P7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO- ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinil, piperidinil ili beksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituirani u svakom slučaju na ugljikovom atomu s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO-ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino ili tiomorfolino skupina koja je supstituirana u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom, skupinu C1-4-alkil-NR5-, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, C1-4-alkil-NR5- skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupinama, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-ilnom ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 je definiran kao gore, R11NR5 skupinu, pri čemu R5 je definiran kao gore i R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili D zajedno s E predstavlja RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9)-skupinu u kojoj su Re do Rg i R7 do R9 definirani kao gore, F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, C1-6-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju 2 s hidroksi ili sa C1-4-alkoksi skupinom, C3-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti u svakom slučaju monosupstituirana s R12, mono- di-ili trisupstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R12 predstavlja cijano, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, hidroksi, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetiloksi, nitro, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-4-alkil-karbonilamino, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilkarbonilamino, C1-4-alkilsulfonilanilno, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilsulfonil-amino, aminosulfonil, C1-4-alkilamino-sulfonil ili di-(C1-4-alkil)-aminosulfonil skupinu ili karbonilnu skupinu, koja je supstituiran s 5- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino skupinom, i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su povezane sa susjednim ugljikovim atomima, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

6. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 5, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 2, D predstavlja alkilen ili -CO-alkilensku skupinu, pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje -CO-alkilenske skupine na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, -CO-O-alkilen ili -CO-NR4-alkilensku skupinu pri čemu alkilenska skupina u svakom slučaju sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, pri čemu R4 predstavlja vodikov atom ili metilnu ili etilnu skupinu, ili ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on također može predstavljati vezu, ili ako je D povezan na dušikov atom skupine E, on također može predstavljati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (P7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R7O-CO-C1-2-alkilne skupine, dok R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkil skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju s hidroksi, C1-4-alkoksi, di-(C1-4-alkil)amino, C1-6-alkil-karbonilsulfenil, C3-6-cikloalkilkarbonilsulfenil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfen.il ili aril-C1-3-alkilkarbonilsulfenilnu skupinu, etilnu ili propilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana u svakom slučaju s C1-6-alkilkarboniloksi, C3-6-cikloalkilkarboniloksi, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C1-3-alkilkarboniloksi skupinom, C3-6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil-C3-6-alkilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi, C1-4-alkoksi, ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s N-(C1-2-alkil)-imino skupinom, C4-6-cikloalkilnu skupinu, C3-5-alkenilnu ili C3-5-alkinilnu skupinu, dok nezasićena skupina ne može biti povezana na kisikov atom, C3-6-cikloalkil-C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok Re i Rf, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu i Rg predstavlja C1-4-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi ili C5-6-cikloalkoksi skupinu, i R9 predstavlja C1-4-alkilnu skupinu, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, u kojoj je Rg definiran kao gore, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinu R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkil ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao gore, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroasepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao gore, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao gore, R11NR5 skupina, pri čemu R5 je definiran kao gore i R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili D zajedno s E predstavlja RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu, pri čemu su Re do Rg i R7 do R9 definirani kao gore, F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, C1-4-alkoksi skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju 2 s hidroksi ili C1-4-alkoksi skupinom, C4-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkoksi skupinu, dok arilne skupine, spomenute u definicijama gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti u svakom slučaju monosupstituirana s R12, mono- ili disupstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R12, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R12 predstavlja cijano, C1-2-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-2-alkilaminokarbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil, C1-2-alkilsulfenil, C1-2-alkilsulfinil, C1-2-alkil-sulfonil, hidroksi, nitro, amino, C1-2-alkilamino ili di-(C1-2-alkil)-amino skupinu i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

7. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 5, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 3, D predstavlja C1-4alkilensku skupinu, -CO-NR4alkilensku skupinu u kojoj alkilenska skupina sadrži 2 to 4 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C u svakom slučaju mora ići preko karbonilne skupine, pri čemu R4 predstavlja vodikov atom, ili ako je D povezan na ugljikov atom skupine E, on može također predstavljati vezu, ili ako je D povezan na dušikov atom skupine E, on može također predstavljati karbonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili skupinu (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5-, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok R5 predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu, koja može biti supstituirana sa skupinom R6O-CO, etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana sa C1-4-alkilkarbonilsulfenilnom, aril-karbonilsulfenilnom ili aril-metil-alkilkarbonil-sulfenilnom skupinom, etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-4-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-metilkarboniloksi skupinom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietilnu skupinu, C3-6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil-metilnu skupinu, R6, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksil-metilnu skupinu, aril, arilmetil ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, u kojoj Re predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, Rf predstavlja vodikov atom i Rg predstavlja C1-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, C1-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi skupinu, i R9 predstavlja metilnu ili etilnu skupinu, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao gore, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao gore, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituirana u 2 položaju s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom, gdje je R5 definiran kao gore, N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu u kojoj R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, ili D zajedno s E predstavlja RgCO-O-(ReCRf)-O-CO ili (R7O-PO-OR8) skupinu pri čemu su Re do Rg i R7 i R8 definirani kao gore, F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, metoksi, etoksi, C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu, dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti mono- ili disupstituirana s R13, dok substituenti mogu biti jednaki ili različiti i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su one povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

8. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 5, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 4, D predstavlja C1-4-alkilensku skupinu, -CO-NR4-alkilensku skupinu u kojoj alkilenski dio sadrži 2 ili 3 ugljikova atoma, dok povezivanje na susjednu skupinu C mora ići preko karbonilne skupine, gdje R4 predstavlja vodikov atom, ili ako je D povezan na dušikov atom skupine E, on može također predstavljati karbonilnu skupinu, E predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 skupinu, u kojoj u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok R5 predstavlja vodikov atom, C1-2-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s R6O-CO skupinom, etilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, koja je terminalno supstituirana s hidroksi, C1-2-alkilkarbonilsulfenilnom ili C1-2-alkil-karboniloksi skupinom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietilnu skupinu, R6 predstavlja vodikov atom, C1-8-alkilnu skupinu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksil-metilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, fenilmetilnu skupinu koja može biti supstituirana u fenilnom dijelu s jednom ili dvije metilne skupine, 5-indanilnu skupinu ili RgCO-O-(ReCRf) skupinu, dok Re predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, Rf predstavlja vodikov atom i Rg predstavlja C1-4-alkil ili C1-2-alkoksi skupinu, R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodikov atom, metil, etil ili fenilnu skupinu, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-metilne skupine u kojoj je R6 definiran kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom, dok je R6 definiran kao gore i R10 predstavlja vodikov atom, metil, etil, acetil ili metilsulfonilnu skupinu, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom pri čemu su R6 do R8 definirani kao gore, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-metilnom skupinu i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO-skupinom, u kojoj je R6 definiran kao gore, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine, 2-okso-tiomorfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 2 C1-2-alkilne skupine, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5 ili 1,3-dioksolan-2-il-metil-NR5- skupinu u kojoj je R5 definiran kao gore, N-metil-R11N ili N-etil-R11N skupinu u kojoj R11 predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-ilnu skupinu, ili D zajedno s E predstavlja RgCO-O-(ReCRf)-O-CO skupinu u kojoj su Re do Rg definirani kao gore, F i G zajedno predstavljaju vodikov atom, metoksi, etoksi, C4-6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-C1-3-alkoksi skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

9. Biciklički heterocikli opće formule I prema najmanje jednom zahtjevu 5 do 8, naznačeni time, da Rb predstavlja jednu od prema potrebi supstituiranih 1-fenil-etil skupina spomenutih u dotičnim zahtjev 5, 6, 7 ili 8, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

10. Biciklički heterocikli opće formule I prema najmanje jednom zahtjevu 5 do 8, naznačeni time, da F i G zajedno predstavljaju jednu od cikloalkoksi ili cikloalkil-alkoksi skupina spomenutih u dotičnom zahtjevu 5, 6, 7 ili 8, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

11. Biciklički heterocikli opće formule I prema najmanje jednom zahtjevu 5 do 8, naznačeni time, da E predstavlja jednu od prema potrebi supstituiranih 2-okso-morfolino skupina spomenutih u dotičnom zahtjevu 5, 6, 7 ili 8.

12. Biciklički heterocikli opće formule I [image] naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 1, D zajedno s E predstavlja vodikov atom, C1-4-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora, C3-6-cikloalkilnu skupinu, aril, heteroaril, C1-4-alkilkarbonil, arilkarbonil ili C1-4-alkoksikarbonilnu skupinu, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil ili di-(C1-4-alkil)-aminokarbonilnu skupinu ili karbonilnu skupinu koja je supstituirana sa 4- do 7-članom alkilenimino skupinom, dok u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama, metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili atomom sumpora, s imino skupinom supstituiranom sa skupinu R10, sa sulfinilnom ili sulfonilnom skupinom, pri čemu je R10 definiran kao u zahtjevu 1, F predstavlja C1-6-alkilensku skupinu, -O-C1-6-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, dok potonji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5- skupinu pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupine, dok su R5 do R9 definirani kao u zahtjevu 1, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu 1, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 1, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R7O i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao u zahtjevu 1, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u 4 položaju sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 1, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 sa R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9, definirani kao u zahtjevu 1, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu 1, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu 1, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO-skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituirani u svakom slučaju na ugljikovom atomu s R6O-CO-, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R10 definirani kao u zahtjevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO-ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom pri čemu su R6 i R9 definirani kao u zahtjevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis- (R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR9)-C1-4-alkilom ili s (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5-do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO- skupinom i jednom R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu 1, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s vodikovim atomom, sa C1-4-alkilom, R6O-CO-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9) -C1-4-alkilnom skupinom, dok su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu l i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 sa C1-4-alkoksi skupinom, morfolino ili tiomorfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkil-NR5- skupinu u kojoj C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, je u svakom slučaju terminalno supstituirana s di-(C1-4-alkoksi)-metilom ili tri-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao u zahtjevu 1, C1-4-alkil-NR5- skupinu u kojoj C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac i može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije metil skupine, je terminalno supstituirana u svakom slučaju s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s jednom ili dvije metilne skupine, dok je R5 definiran kao u zahtjevu 1, RhNR5-skupinu u kojoj je R5 definiran kao gore i Rh predstavlja 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetra-hidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije metilne skupine, dok se s arilnim skupinama, spomenutim u definicijama gore spomenutih skupina, misli na fenilnu skupinu koja u svakom slučaju može biti monosupstituirana s R12, mono-, di- ili tri-supstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, dok substituenti mogu biti jednaki ili različiti i R12 predstavlja cijano, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, C1-4-alkilsulfenil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, hidroksi, C1-4-alkilsulfoniloksi, trifluormetiloksi, nitro, amino, C1-4-alkilanilno, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-C4-alkil-karbonilamino, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilkarbonilamino, C1-4-alkilsulfonilanilno, N-(C1-4-alkil)-C1-4-alkilsulfonil-amino, aminosulfonil, C1-4-alkilamino-sulfonil ili di-(C1-4-alkil)-aminosulfonilnu skupinu ili karbonilnu skupinu, koja je supstituirana s 5- do 7-članom alkilenimino skupinom, pri čemu u gore spomenutim 6- do 7-članim alkilenimino skupinama u svakom slučaju metilenska skupina u položaju 4 može biti zamijenjena s kisikom ili sa sumpornim atomom, sa sulfinilnom, sulfonilnom, imino ili s N-(C1-4-alkil)-imino-skupinom, i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, trifluormetil ili C1-4-alkoksi skupinu ili dvije skupine R13, ako su povezane sa susjednim ugljikovim atomima, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, i, osim toga, heteroarilne skupine, spomenute u definicijama gore spomenutih skupina, također uključuju 5-članu heteroaromatsku skupinu koja sadrži imino skupinu, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu, kisik ili sumporni atom i jedan ili dva dušikova atoma, ili 6-članu heteroaromatsku skupinu, koja sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, dok gore spomenute 5-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine i gore spomenute 6-člane heteroaromatske skupine mogu biti supstituirane u svakom slučaju s 1 ili 2 metilne ili etilne skupine ili s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, ili s trifluormetilnom, hidroksi, metoksi ili etoksi skupinom, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

13. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjev 12, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 2, D zajedno s E predstavlja vodikov atom, metil, trifluormetil ili arilnu skupinu, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, dok je aikilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, pri čemu ona ne može biti povezana na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R7O-PO-R9)-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu u svakom slučaju alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-2-alkilne skupine ili s jednom R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok su R5 do R9 definirani kao u zahtjevu 2, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilnom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 2, 4- do 7-članu alkilenimino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 2, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 2, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno je supstituirana na cikličkim ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 2, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani kao u zahtjevu 2, piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkim ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 2, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana u svakom slučaju s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 2, morfolino ili homomorfolino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovom atomu s R6O-CO, R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju sa skupinom R10, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-R9)-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R9 definirani u zahtjevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom ili bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilnom skupinom, dok su gore spomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituirani na ugljikovim atomima s jednom ili dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-4-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran u zahtjevu 2, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa C1-4-alkilom ili R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao u zahtjevu 2, i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine u svakom slučaju su povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s C1-4-alkoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituiran u položajima 2 i 6 u svakom slučaju sa C1-4-alkoksi skupinom, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituiran s di-(C1-4-alkoksi)-metilnom skupinom, dok je R5 definiran kao u zahtjevu 2, C1-4-alkil-NR5 skupinu, pri čemu C1-4-alkilna skupina, koja ima ravan lanac, je terminalno supstituirana s 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-ilnom skupinom, dok je R5 definiran kao u zahtjevu 2, RhNR5 skupinu, pri čemu je R5 definiran kao u zahtjevu 2, a Rh predstavlja supstituiranu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-ilnu skupinu supstituiranu prema potrebi s jednom ili dvije metilne skupine, dok arilne skupine, spomenute u definiciji gore spomenutih skupina, predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti u svakom slučaju monosupstituirana s R12, mono- ili disupstituirana s R13 ili monosupstituirana s R12 i dodatno mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R12 predstavlja cijano, C1-2-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-2-alkilaminokarbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil, C1-2-alkilsulfenil, C1-2-alkilsulfinil, C1-2-alkil-sulfonil, hidroksi, nitro, amino, C1-2-alkilamino ili di-(C1-2-alkil)-amino skupinu i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu, ili dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

14. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 12, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 3, D zajedno s E predstavlja vodikov atom, metil, trifiuorometil ili arilnu skupinu, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, dok on ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu, pri čemu alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine ili s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, dok su R5 i R6 definirani kao u zahtjevu 3, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 3, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilne skupine, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 3, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 sa skupinom R10 i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok su R6 i R10 definirani kao u zahtjevu 3, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom, ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao u zahtjevu 3, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom i dodatno na cikličkom ugljikovom atomu s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevu 3, morfolino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao u zahtjevu 3, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom, pri čemu su R6 do R8 definirani kao u zahtjevu 3, 2-okso-morfolino skupinu koja može biti supstituirana s 1 ili 2 metilne skupine, 2-okso-morfolinilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s metilnom, etilnom ili R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom, dok je R6 definiran kao u zahtjevu 3 i gore spomenute 2-okso-morfolinilne skupine su u svakom slučaju povezane na ugljikov atom skupine F, morfolino skupinu koja je supstituirana u položaju 2 s metoksi ili etoksi skupinom, morfolino skupinu koja je supstituirana u položajima 2 i 6 u svakom slučaju s metoksi ili etoksi skupinom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-di-oksolan-2-il-metil-NR5 ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5 skupinom ili, pri čemu je R5 definiran kao u zahtjevu 3, dok arilne skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina predstavljaju fenilnu skupinu koja može biti mono- ili disupstituirana s R13, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i R13 predstavlja fluor, klor, brom ili atom joda, C1-2-alkil, trifluormetil ili C1-2-alkoksi skupinu, ili dvije skupine R13, ako su povezane na susjedne ugljikove atome, zajedno predstavljaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-1,4-ilensku skupinu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

15. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjev 12, naznačeni time, da Ra do Rd, A do C i X su definirani kao u zahtjevu 4, D zajedno s E predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, F predstavlja -O-C1-4-alkilensku skupinu, pri čemu je alkilenska skupina povezana na skupinu G, ili kisikov atom, koji ne može biti povezan na dušikov atom skupine G, i G predstavlja R6O-CO-alkilen-NR5 skupinu u kojoj alkilenska skupina, koja ima ravan lanac i sadrži 1 ili 2 ugljikova atoma, može dodatno biti supstituirana s metilnom skupinom ili s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom, dok su R5 i R6 definirani kao u zahtjevu 4, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s R6O-CO ili R6O-CO-metilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao u zahtjevu 4, pirolidino ili piperidino skupinu koja je supstituirana s dvije R6O-CO ili R6O-CO-metilne skupine u kojoj je R6 definiran kao u zahtjevu 4, piperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilom, bis-(R6O-CO)-C1-4-alkilom ili (R7O-PO-OR8)-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj su R6 do R8 definirani kao u zahtjevu 4, piperidinilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R6O-CO-C1-2-alkilnom skupinom u kojoj je R6 definiran kao u zahtjevu 4, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

16. Biciklički heterocikli opće formule I prema najmanje jednom zahtjevu 12 do 15, naznačeni time, da Rb predstavlja jednu od prema potrebi supstituiranih 1-fenil-etilnih skupina spomenutih u dotičnim zahtjevima 12, 13, 14 ili 15, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.

17. Slijedeći spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su to: (a) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-1-il)propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin, (b) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil)-propil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin, (c) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, (d) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)-metil]-piperazin-1-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin, (e) 4-[(3-bromfenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-kinazolin, (f) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-kinazolin, (g) 4-[(3-bromfenil)aminol-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin, (h) (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-metoksi-kinazolin, (i) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimetoksietil)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-metoksi-kinazolin, (j) 4-[(3-bromfenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-1-il]amino)-7-metoksi-kinazolin, (k) 4-[(3-bromfenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-metilamino}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-kinolin, (l) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil}metil]-piperazin-1-il)-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, (m) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksi-karbonil)-etil]-N-[(etoksikarbonil)metil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, (n) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin, (o) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolin, (p) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksi-karbonil)metil]-piperazin-1-il}-1-okso-2-buten-1-il)-amino]-7-(2-ciklopropiletoksi)-kinazolin, (q) (5)-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[2-(metoksi-karbonil)-pirolidin-1-il]-1-okso-2-buten-1-il)amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, (r) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-[2-(acetilsulfanil)etil]amino}-1-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, (s) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksi-karbonil)-metil]-N-[2-(metilkarboniloksi)etil]amino}-l-okso-2-buten-1-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, (t) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin i (u) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-([4-(5-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin, i njihove soli.

18. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to soli spojeva prema barem jednom zahtjevu 1 do 17 s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

19. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema barem jednom zahtjevu 1 do 17 ili fiziološki prihvatljivu sol prema zahtjevu 18 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.

20. Upotreba spoja prema barem jednom zahtjevu 1 do 18, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji je prikladan za liječenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i liječenje bolesti dišnih puteva i pluća i za liječenje polipa, bolesti gastrointestinalnog trakta, žučnog kanala i žučnog mjehura i također bubrega i kože.

21. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 19, naznačen time, da se nekemijskom metodom spoj prema barem jednom zahtjevu 1 do 18 ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.

22. Postupak za proizvodnju spojeva opće formule I prema zahtjevima 1 do 18, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj Ra do Rd, A, F, G i X su definirani kao zahtjevima 1 do 17, reagira sa spojem opće formule Z1-B-C-D-E (III) u kojoj su B do E definirani kao zahtjevima 1 do 17, i Z predstavlja otpusnu skupinu, ili b) za proizvodnju spojeva opće formule I, u kojoj je skupina E povezana na skupinu D preko dušikovog atoma, spoj opće formule [image] u kojoj Ra do Rd, A do D, F, G i X su definirani kao u zahtjevima 1 do 17, i Z2 predstavlja otpusnu skupinu ili hidroksi skupinu, reagira sa spojem opće formule H – Y (V) u kojoj Y predstavlja jednu od skupina spomenutih u zahtjevima 1 do 17 za E, koja je povezana na skupinu D preko dušikovog atoma, c) za proizvodnju spojeva opće formule l u kojoj D zajedno s E predstavlja skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO-, spoj opće formule [image] u kojoj Ra do Rd, A do C, F, G i X su definiran kao u zahtjevima 1 do 17, reagira sa spojem opće formule RgCO-O- (ReCRf) – Z3 (VII) u kojoj Re do Rg su definirani kao u zahtjevima 1 do 17, i Z3 predstavlja otpusnu skupinu kao što je halogeni atom, npr. klor, brom ili atom joda, d) za proizvodnju spojeva opće formule I u kojoj E ili G predstavlja piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-C1-4-alkilnom skupinom, pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevima 1 do 17, odgovarajući spoj koji sadrži piperazino ili homopiperazino skupinu koja nije supstituirana u položaju 4 reagira sa spoje opće formule R6O-CO-C1-4-alkil-Z4 (VIII), u kojoj R6 je definiran kao u zahtjevima 1 do 17 i Z4 predstavlja otpusnu skupinu, ili e) za proizvodnju spojeva opće formule I u kojoj E ili G predstavlja piperazino ili homopiperazino skupinu koja je supstituirana u položaju 4 s R6O-CO-CH2CH2- skupinu pri čemu je R6 definiran kao u zahtjevima 1 do 17, odgovarajući spoj koji sadrži piperazino ili homopiperazino skupinu koja nije supstituirana u položaju 4 reagira sa spojem opće formule R6O-CO-CH=CH2 (IX), u kojoj R6 je definiran kao u zahtjevima 1 do 17, ili f) za proizvodnju spojeva opće formule I u kojoj C predstavlja 1,2-vinilensku skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj Ra do Rd, A, F, G i X su definirani kao u zahtjevima 1 do 17 i alkil predstavlja nižu alkilnu skupinu, reagira sa spojem opće formule OCH-D-E (XI), u kojoj su D i E su definirani kao u zahtjevima 1 do 17, i po želji, tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži hidroksi, amino, alkilamino ili imino skupinu se prevede aciliranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući acilamino, N-alkil-acilamino, acil-imino, sulfoniloksi, sulfonilamino, N-alkil-sulfonilamino ili sulfonil-imino spoj, dok se tako dobiven sulfoniloksi spoj može prevesti u odgovarajući sulfenilni spoj reakcijom sa soli alkalijskog metala tio spoja, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu se prevede alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkil spoj opće formule I, i/ili tako dobiven spoj opće formule I u kojoj E predstavlja bis-[2,2-di-(C1-4-alkoksi) etil]amino skupinu može se prevesti ciklizacijom unutar molekule u odgovarajući morfolino spoj opće formule I, i/ili tako dobiven spoj opće formule I u kojoj E ili G predstavlja prema potrebi supstituirani N-(2-hidroksietil)-glicin ili N-(2-hidroksietil)-glicin estersku skupinu može se prevesti ciklizacijom unutar molekule u odgovarajući 2-okso-morfolino spoj, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži karboksi ili hidroksifosforilnu skupinu može se prevesti alkiliranjem u odgovarajući ester opće formule I, i/ili prema potrebi, svaku upotrijebljenu zaštitnu skupinu tijekom gore opisanih reakcija se ponovno odcjepljuje i/ili po želji, tako dobiven spoj opće formule I se ponovno rastavi na svoje stereoizomere i/ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u njegovu sol, posebno za farmaceutsku upotrebu u njegu fiziološki prihvatljivu sol.