CZ20013079A3 - Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu - Google Patents

Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013079A3
CZ20013079A3 CZ20013079A CZ20013079A CZ20013079A3 CZ 20013079 A3 CZ20013079 A3 CZ 20013079A3 CZ 20013079 A CZ20013079 A CZ 20013079A CZ 20013079 A CZ20013079 A CZ 20013079A CZ 20013079 A3 CZ20013079 A3 CZ 20013079A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
groups
methyl
Prior art date
Application number
CZ20013079A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Burgit Jung
Thomas Metz
Flavio Solca
Stefan Blech
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999108567 external-priority patent/DE19908567A1/de
Priority claimed from DE1999111366 external-priority patent/DE19911366A1/de
Priority claimed from DE1999128306 external-priority patent/DE19928306A1/de
Priority claimed from DE19954816A external-priority patent/DE19954816A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20013079A3 publication Critical patent/CZ20013079A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Předkládaný vynález se týká bicyklických heterocyklů obecného vzorce
jejich tautomerů, stereoisomerů a jejich solí, zvláště fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinky na přenos signálu zprostředkovaný tyrosinkinázami, jejich použití pro léčení onemocnění, zvláště tumorových onemocnění, onemocnění plic a respiračního traktu a jejich výroby.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I
Ra znamená a atom vodíku nebo skupinu Ci-4-alkyi,
Rb znamená fenylovou, benzylovou nebo 1-fenylethylovou skupinu, kde fenylové jádro je v každém případě substituována skupinami Ri až R3, přičemž
Rí a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci.4-alkyl, hydroxy, C^-alkoxy, C3-6-cykloalkyi, C4-6cykloalkoxy, C2-5-aikenyl nebo C2-5-alkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, • · · · · · · ···· · ·· ·· skupinu C3.5-alkenyloxy nebo C3.5-alkinyloxy, kde nenasycená část nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu Ci-4-alkylsulfenyl, Ci.4-alkylsulfinyl, Ci_4-alkylsulfonyl, C-|.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfenyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo skupinu amino popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci-4-alkyl, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
Fty spolu s R2, jestliže jsou obě navázány na sousedící atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH, a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci-4-alkyl, trifluormethyl nebo C-|.4-alkoxy,
Rc a Rd, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methoxy nebo methyl popřípadě.substituovanou skupinou methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,
X znamená skupinu methin substituovanou skupinou, kyano nebo atomem dusíku,
A znamená atom kyslíku nebo skupinu* imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_4-alkyl,
B znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
C znamená skupinu 1,3-allenylen, 1,1- nebo 1,2-vinylen, které mohou být v každém případě substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo skupinou trifluormethyl, • · skupinu ethinylen, nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen, popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami nebo skupinou trifluormethyl,
D znamená skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SÓ2-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a dále 1 až 4 atomy vodíku v alkylenové části mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž propojení skupiny -CO-alkylen a -SO2-alkylen se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat přes karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4-alkylen nebo -SO2-NR4-alkylen, kde alkylenová část v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž spojení s přiléhající skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové nebo sulfonylové skupiny, kde
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_4-alkyl, nebo jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (RyO-PO-ORsj-alkylen-NRs nebo (RyO-PO-RgJ-alkylen-NRs, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci-2-alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci.4-alkyl, která může být substituována skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou Ci.6 • ·
-alkylkarbonylsulfenyl, C3-7-cykloalkylkarbonylsulfenyl, C3.7-cykloalkyl-Ci_3-alkylkarbonylsulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo aryl-C-i-3-alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou C1.6-alkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-Ci. -3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-Ci-3-alkyl-karbonyloxy, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, kde každá z těchto skupin může být na konci substituována skupinou hydroxy, C-1.4-alkoxy, amino, Ci_4-alkylamino nebo diýC^-alkylj-amino, nebo
4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, methylenová skupina v poloze 4 může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(C-|.4-alkyl)-imino, skupinu C3-7-cykloalkyl nebo Cs^-cykloalkyl-C^s-alkyl,
R6, R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, skupinu C-i-s-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, C-i-4-alkoxy, amino, C1.4-alkylamino nebo di-(C1.4-alkyl)-amino nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, nebo skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)-imino, skupinu C4-7-cykloalkyl, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu C3_5-alkenyl nebo C3.5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu C3_7-cykloalkyl-C1 _4-alkyl, aryl, aryl-Ci-4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu C-i.4-alkyl, a
Rg znamená skupinu Ci.4-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C-i-4-alkoxy nebo C5.7-cykloalkoxy, a Rg znamená skupinu C-i_4-alkyl, aryl nebo aryl-Ci-4-aikyl,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReOCO-C-i^-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg mají stejný význam jak bylo uvedeno výše,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována dvěma skupinami RbOCO nebo R6OCO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou ReOCO a ReOCO-C^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je dále substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde skupiny R6 až Rg jsou jak definováno výše, a
R10 znamená atom vodíku, skupinu C^-alkyl, formyl, C-|.4-alkylkarbonyl nebo Ci_4-alkylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)C1.4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, • · ···' · ··· · · ·
6· ···· ·· · · ··· · ·
- · · · · · e · 9 · ···· · ·· · · ·· ··· skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7OPO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu alespoň jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Reje jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou navíc substituovány v každém případě na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, (R7O-PO-ORe), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4-alkyll kde skupiny R6 až.R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, kde Re a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, • · · · · ♦ · · · · • · · · · ·· ♦ · • ····»· ·· ··· · skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl, bis-(ReO-CO)Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci.2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou C^-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde část C-|.4-alkylu, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci-4-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde Ci-4-alkylová část, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde skupina R5 je jak definováno výše, skupinu R11NR5, kde R5 je jak definováno výše, a
R-11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetra-hydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetra• ·'
-hydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydro-thiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetra-hydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, aminoskupinu nebo aminoskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci_4-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé a každá alkylová část může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, C1.4-alkylamino nebo di-(C-i_4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)-imino,
4- až 7-člennou alkyleneiminovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, přičemž v každém případě je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw, skupinou sulfinyl nebo skupinou sulfonyl, kde Ri0 je jak definováno výše, imidazolylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami, skupinu C5-7-cykloalkyl, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Ci.4-alkyl popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3-6-cykloalkyl, ·· · skupinu aryl, heteroaryl, C-i^-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxy, C1-4-alkoxykarbonyl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-ORe) nebo (R7O-PO-Rg), kde Re až Rg a R7 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu aminokarbonyl, Ci.4-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, nebo skupinu karbonyl, která je substituována 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše,
F znamená Ci_6-alkylenovou skupinu, -0-Ci_6-alkylenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, kde naposledy uvedená skupina nemusí být navázána na atom dusíku skupiny G, a
G znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (RyO-PO-ORsj-alkylen-NRs nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma Ci.2-alkylovými skupinami, nebo skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována skupinou RsO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (RvO-PO-RgjyC^-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami R5O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-C1.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na cyklickém atomu ··· ·· ·· ·· • * · · · · · « · • · · · · ·· · · uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde R6 až R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C-|.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou ReO-CO-C^-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a ReO-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která může být substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4• φ φ · · • φ
-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R8 až R1o jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ct-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R8)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(ReO-CO)-C-i-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C-i-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R8O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino,‘ která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci_4-alkyl, R6O-CO-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci-4-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou di-(Ci.4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci-4-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém případě skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, popřípadě substituovanými jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde R5 je jak definováno výše, skupinu RhNR5, kde R5 je jak definováno výše, a Rh označuje skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, popřípadě-substituované jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinu amino nebo skupinu amino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci.4-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, a každá alkylová část může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, CvA-alkoxy, amino, C-|.4-alkylamino nebo di-(C1_4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena v každém případě atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(C-|.4-alkyl)-imino,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, kde v každém případě je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše,
- 13 ΦΦ · ·Φ φφ φφ >
Φ Φ · · Φ 4 ΦΦΦΦ
ΦΦ· ΦΦΦΦ φφ Φ • Φ··· · · ΦΦ ΦΦΦ · Φ
Φ · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ··· · Φ* ·Φ φΦ »·· skupinu imidazolyl popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami, skupinu C5,7-cykloalkyl, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše, nebo
F a G spolu znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Ci-6-alkoxy popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci.4-alkoxy, skupinu Ci-6-alkoxy, která je substituována skupinou ReO-CO, (R?O-PO-ORs) nebo (R7O-PO-R9), kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu C3-7-cykloalkoxy nebo C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy, aminoskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 C-|.4-alkylovými skupinami,
5- až 7-člennou skupinu alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7členných skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena v každém případě atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10 nebo skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu ReO-CO, (R7O-PO-ORs) nebo (R7O-PORg) nebo skupina D společně s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), nebo skupina E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 skupinou C-|.4-alkoxy, skupinu di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo tri-(C1.4-alkoxy)-methyl, nebo
4» .9 ·· ·>· ·· 4
4 4 9 • • • • · · 44
• • 4 • • ·· • 4 4
• • 444 • 4 • 4 4 4 4 4 4
• • < • 4 4 4 4 4
···· 4 44 99 • 4 »4 4
popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetra-hydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetra-hydropyran-5-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxotetra-hydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydro-thiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydro-thiopyran-5-yl.
Arylovými skupinami v definicích výše uváděných skupin se míní fenylová skupina, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R12, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou R12 a navíc mononebo disubstituována skupinou R13, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a
R12 znamená skupinu kyano, karboxy, C-i.4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|.4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.4-alkyl)-amino-karbonyl, Ci-4-alkylsulfenyl, C1.4-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, C-|. _4-alkylamino, di-(C-|.4-alkyl)-amino, Ci.4-alkylkarbonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-C-i-4-alkylkarbonylamino, C-|.4-alkylsulfonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-Ci-4-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci_4-alkyl-aminosulfonyl nebo di-(C-i.4-alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituována 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4-alkyl)-imino, a
R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci-4-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.4-alkoxy, nebo
- 15 dvě skupiny R13> pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3-5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen.
Heteroarylové skupiny uvedené v definicích výše uvedených skupin navíc také zahrnují 5-člennou heteroaromatickou skupinu obsahujícíc skupinu imino, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, atom kyslíku nebo síry a 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo
6-člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5-členné heteroarómatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl a výše uvedené 6-č1enné heteroarómatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo ethoxy.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
Ra znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami Ri až R3, kde
Rí a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci.4-alkyl, hydroxy, Ci.4-alkoxy, C3.6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkoxy, C2.5-alkenyl nebo C2.5-alkinyl, «
skupinu C3.5-alkenyloxy nebo C^ralkinyloxy, kde nenasycená skupina nemusí být spojena s atomem kyslíku, skupinu Ci.4-alkylsulfenyl, Ci.4-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfenyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl,
• · • · · · · • · · · .·
- 16 skupinu methyl nebo methoxy substituované 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy, substituované 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo skupinu amino popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci-4-alkyl, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci_4-alkyl, trifluormethyl nebo C-|.4-alkoxy,
Rc a Rd, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methoxy nebo skupinu methyl popřípadě substituovanou skupinou methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,
X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
A znamená atom kyslíku nebo skupinu imino popřípadě substituovanou C^-alkylovou skupinou,
B znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
C znamená skupinu 1,3-allenylen, 1,1- nebo 1,2-vinylen, které mohou být substituovány v každém případě jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo skupinou trifluormethyl, ethinylenovou skupinu nebo
1,3-butadien-1,4-ylenovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami nebo skupinou trifluormethyl,
D znamená skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SC>2-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje v každém případě 1 až 8 atomů uhlíku a navíc 1 až 4 atomy vodíku v alkylenové skupině mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž spojení skupiny -CO-alkylen nebo -SOa-alkylen se sousedící skupinou C musí být prostřednictvím karbonylové nebo sulfonylové skupiny, • ·
- 17 • ♦····· skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4-alkylen nebo -SO2-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje v každém případě 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž spojení se sousedící skupinou C musí být prostřednictvím karbonylové nebo sulfonylové skupiny, kde
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-4-alkyl, nebo jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
E znamená skupinu RgO-CO-alkylen-NRs, (RyO-PO-ORgj-alkylen-NRs nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může alkylenová část, pokud má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, být navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci.2-alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci-4-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, C-M-alkoxy, karboxy, R6O-CO, (R7O-PO-ORa), (R7O-PO-Rg), amino, Ci.4-alkylamino nebo di-(C-|.4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina nahrazena v poloze 4 atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4-alkyl)-imino, skupinu C3.7-cykloalkyl nebo C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl,
R6, R7 a Ra, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku,
C-i-a-alkylovou skupinu, která může být substituována skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, C1.4-alkylamino nebo di-(C-i_4-alkyl)-amino nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může • · · • ·
být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)-imino, skupinu C4-7-cykloalkyl popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu C3.5-alkenyl nebo C3_5-alkinyl, kde nenasycená skupina nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C1.4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku nebo skupinu C-i-4-alkyl, a
Rg znamená skupinu C-i_4-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci.4-alkoxy nebo C5.7-cykloalkoxy, a Rg znamená skupinu Ci.4-alkyl, aryl nebo aryl-Ci_4-aIkyI,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Cf^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde skupiny R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R1(j a navíc na atomu uhlíku cyklu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Cf-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, a
R10 znamená atom vodíku, skupinu Οή-4-alkyl, formyl, C1.4-alkylkarbonyl nebo Ci.4-alkylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě v poloze 4 substituována skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4-alkyl, kde skupiny R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-C^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R6 až R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, aminoskupinu nebo aminovou skupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci_4-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, a každá alkylová skupina může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4-alkoxy, amino, Ci_4-alkylamino nebo di-(Ci-4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina nahrazena v poloze 4 atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4-alkyl)-imino,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, kde v každém případě je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše, skupinu imidazolyl popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami, skupinu C5-7-cykloalkyl, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou
- 20 • · · · skupinou Rw nebo skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R10 je jak definováno výše, nebo skupina D spolu s E znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Ci-4-alkyl popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3.6-cykloalkyl, skupinu aryl, heteroaryl, Ci.4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxy, C-|.4-alkoxykarbonyl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg), kde Re až Rg a R7 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl nebo di-(C1_4-alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituována 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw nebo skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše,
F znamená skupinu C-i-6-alkylen, nebo -O-Ci-6-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
G znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NRs nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami C-i-2-alkyl, nebo skupinou ReO-CO nebo RgO-CO-C^-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (RyO-PO-Rg), R6O-CO-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C-|.4-alkyl, kde skupiny R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O?PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R6 až R;o jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-ORs)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4-alkyl, kde skupiny R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidínyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR9)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde skupiny R6 až R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidínyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-ORs)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu amino nebo aminoskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 Ci-4-alkylovými skupinami, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, a každá alkylová skupina může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, C1_4-alkylamino nebo di-(Ci-4-alkyl)-amino nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)-imino,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami,
• · · 9 9·· • ······ ·· · · • « 9 9 9 9
- 22 - ··*· * ** **
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, kde v každém případě je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R-io je jak definováno výše, imidazolylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami,
Cs.y-cykloalkylovou skupinu, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, nebo
F a G spolu znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Ci_6-alkoxy popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci_4-alkoxy, skupinu Cýw-alkoxy, která je substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-ORg) nebo (R7O-PO-R9), přičemž R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu C4.7-cykloalkoxy nebo C3-7-cykloalkoxy-Ci.4-alkoxy, skupinu amino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci.4-alkyl,
5- až 7-člennou skupinu alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw nebo skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu s G obsahuje skupinu RgO-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg), nebo
D spolu s E obsahují skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9),
a také sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde Ra až Ra, A až G a X jsou jak definováno výše, ale navíc
4- až 7-členné skupiny alkylenimino uvedené výše v definici skupin E a G, skupiny piperazino a homopiperazino substituované Rw, jsou vždy nezávisle substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl, a skupiny piperazino, homopiperazino, pyrrolidinyl, piperidinyl a hexahydroazepinyl uvedené výše v definici skupin E a G jsou vždy substituovány na atomu dusíku skupinou bis-(R7O-CO)-Ci.4-alkyl,
Rí a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, nebo
R1 spolu s R2, jestliže jsou navázány na sousedící atom uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH,
E znamená skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami,
G znamená skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, nebo skupinu 2-oxomorpholinyl, která je substituována v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci.4-alkyl, R6O-CO-Ci.4-alkyl, (RyO-PO-ORsj-C-M-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, přičemž skupiny R6 až Rg jsou jak definováno výše, a uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, a/nebo
F a G spolu mohou znamenat skupinu C3.7-cykloalkyl-Ci.4-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu ReO-CO, (R7O-PO-ORa) nebo (R7O-PO-R9) nebo
D spolu s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-ORs) nebo (R7O-PO-Rg), nebo
E nebo G obsahují popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde Ra až Rd, A až G a X jsou jak definováno výše, ale navíc
Rs znamená ethyl nebo propyl popřípadě substituované jednou nebo dvěma methylovými skupinami, které jsou v každém případě koncově substituovány skupinou Ci.6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.7-cyklo-alkylkarbonylsulfenyl, C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, aryl-karbonylsulfenyl nebo aryl-C-|.3-alkylkarbonylsulfenyl,
E znamená skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována v každém případě skupinou R6O-CO, (RyO-PO-ORg), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci74-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (RyO-PO-Rgj-Cý^-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino substituovanou 1 až 4 Ci.2-alkylovými skupinami s podmínkou, že je vyloučena skupina 2-oxomorfolino substituovaná 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 C1.2-alkylovými skupinami, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C1.4alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 v každém případě skupinou C-i-4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde skupina C1.4-alkyl, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém případě skupinou di-(Ci.4-alkoxy)-methyl, nebo tri-(C-|.4-alkoxy)-methyl, kde skupina R5 je
I jak definováno výše, skupinu C^-alkyl-NRs, kde skupina Ci.4-alkyl, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém případě skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl popřípadě substituovanými jednou ♦ » ♦ nebo dvěma methylovými skupinami, kde R5 je jak definováno výše, nebo skupina RnNR5, kde R5 je jak definováno výše, a
R11 znamená skupiny 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetra-hydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5yl, popřípadě substituované jednou nebo dvěma methylovými skupinami, a/nebo G znamená skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RsO-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl) (R7O-PO-ORs)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C1.4alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-M-alkoxy, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde C-|.4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém případě skupinou di-(Ci.4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci.4-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde skupina Ci_4-alkyl, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou 1,3dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde R5 je jak definováno výše, nebo ·♦· skupinu RhNRs, kde R5 je jak definováno výše, a
Rh znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetra-hydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu ReO-CO, (RyO-PO-ORg) nebo (R7O-PO-R9) nebo
D spolu s E obsahují skupinu RgC0-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), nebo
E nebo G obsahují popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino, která je v každém případě substituována v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 skupinou C^-alkoxy, skupinu di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci.4-alkoxy)-methyl nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetra-hydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2oxotetrahydrothiopyran-5-yl, a sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde Ra až R<j, A až G a X jsou jak definována výše, ale navíc
R5 znamená skupinu ethyl nebo propyl substituované skupinou methyl a ethyl nebo dvěma ethylovými skupinami, která je koncově substituována v každém případě skupinou Ci-6-alkylkarbonylsulfenyl, a-Z —A
C3-7-cykloalkylkarbonylsulfenyl
C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyl-sulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo aryl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je v každém případě koncově substituována skupinou Ci_6-alkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyloxy, aryl-karbonyloxy nebo aryl-Ci-3-alkylkarbonyloxy,
E znamená 4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami ReOCO nebo R6OCO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R6OCO a skupinou R6OCO-Ci.4-alkyl, kde skupina R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-ORaj-C-M-alkyl nebo (R7O-PO-.R9)-Ci.4-alkyl a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-C-M-alkyl, nebo skupinou RgO-CO a skupinou ReO-CO-C-M-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno.výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou navíc substituovány v každém případě na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo
O 9 · 9 9
9 9 • 999 • 99 9
999
9· 9
99 skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(RgO-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-OŘ9)-C1.4-alkyi, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-aIkyl, kde Rg až Rg jsou jak definováno výše, skupinu thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ct-4-alkoxy, nebo skupinu thiomorfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou Ci.4-alkoxy, a/nebo
G znamená 4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou RgO-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou RgO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl a navíc na cyklických atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo RgO-CO-C1.4-alkyl nebo skupinou R6O-C0 a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše,
- 29 9 ··«* ♦ * ♦ « ·* ·* ·· ♦·* skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde skupina Re je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde skupiny R6 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Cí-4-alkoxy nebo skupinu thiomorfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-j.4-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-ORs) nebo (RyO-PO-Rg), nebo
D spolu s E obsahují skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg), nebo
E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-|.4-alkoxy, skupinu di-(Ci_4-alkoxy)-methyl nebo tri-(C1.4-alkoxy)-methyl nebo
9« 9 9 • • • 9 • 99 · 9 9 · 99 • 9 9 w «9 « 9 9 9 * • 9 9
4. 499· • 9 9 9 9 9 9 9 •
• 9 9 9 9 a 9 9 9
9*4« • e · 9 9 9« 4 9 9
popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetra-hydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl, kde výše uvedené skupiny aryl a heteroaryl jsou jak definováno výše, jejich tautomery, stereoisomery a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou látky, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami Ri až R3, kde
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamená každá atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, kyano, viny! nebo ethinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, nebo
R1 spolu s R2, pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH, a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
.. Λ 'i' ·· · ·· *· ** . ··· ···· · · 1 « ···· · 9 9 9 9 9 9 9 i 9 9 9 9 9 9 ·
- 31 - ......... ** '
Rc a Rd znamenají v každém případě atom vodíku,
X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
A znamená skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou methyl nebo ethyl,
B znamená karbonylovou skupinu,
C znamená 1,1- nebo 1,2-vinylenovou skupinu, která je v každém případě substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo může být substituována skupinou trifluormethyl, skupinu ethinylen nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen popřípadě substituovanou skupinou methyl nebo trifluormethyl,
D znamená skupinu alkylen nebo -CO-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení skupiny -CO-alkylen se sousední skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, skupinu -CO-O-alkylen nebo -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení se sousední skupinou C musí být v každém případě provedeno prostřednictvím karbonylové skupiny, kde
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl nebo ethyl, nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
E znamená skupinu RgO-CO-alkylen-NRs, (RyO-PO-ORgj-alkylen-NRs nebo (RyO-PO-Rgj-alkylen-NRs, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy • ·· uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci.2-alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci-4-alkyl, která může být substituována skupinou ReO-CO, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, di-(C-|.4-alkyl)amino, C-i-6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.6’Cykloalkyl-karbonylsulfenyl, C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, aryl-karbonylsulfenyl nebo aryl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou Ci.6-alkylkarbonyloxy, C3-6-cykloalkylkarbonyloxy, C3.6-cykloalkyl-C-i.3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-C^-alkylkarbonyloxy, skupinu C3.6-cykloalkyl nebo C3.6-cykloalkyl-C-|.3-alkyl,
R6, R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, skupinu C-i-s-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, nebo di-(C-|.4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7člennou alkyleniminovou skupinou, přičemž ve výše uvedených
6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou N-(C-i-2-alkyl)-imino, skupinu C4.6-cykloalkyl, skupinu C3-5-alkenyl nebo C3.5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být spojena s atomem kyslíku, • ·
• · · · · · · • · · · · ·· • ······ ·· ·· • · · · · ·
- 33 - .........
skupinu C3-6-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, aryl, aryl-Ci_4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, znamenají \ v každém případě atom vodíku nebo skupinu Ci_4-alkyl, a
Rg znamená Ci-4-alkyl, C3-6-cykloalkyl, Ci.4-alkoxy nebo C5.6-cykloalkoxy, a Rg znamená skupinu Ci.4-alkyl,
4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou ReO-CO, ReO-CO-C-i^-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše,
4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo RgO-CO-Ci^-alkyl, kde Re je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R-ιο a navíc na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re a Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl, (R7O-PO-ORsj-Ct^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl, a
je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou RgO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R-io, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou navíc v každém případě substituovány na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl, kde Re a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re a R-io jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci.4-alkyl, (R/O-PO-ORsJ-C^-alkyl nebo (RyO-PO-Rgj-C^-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis(ReO-COj-C^-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C-i-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, • ·
-35 skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami C-i_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami C-i-2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci.4alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová skupina, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou di-(Ci.4-alkoxy)methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde skupina Ci_4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu R11NR5, kde R5 je jak definováno výše, a
Ru znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydřopyran-3-yl, 2-oxotetra-hydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydro-thiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydro-thiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-ORe), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
F znamená skupinu -O-Ci-4-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, přičemž tato skupina nemusí být navázána na atom dusíku skupiny G, a
·· · ·· ·· ·· • · · ♦ · · · · ♦ · • · · · β ® © e · Λ _ ······· ♦· ··· · ~ ^Α - · · ······
G znamená skupinu RgO-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-ORg)-alkylen-NRg nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami C-i_2-alkyl nebo skupinou RgO-CO nebo RgO-CO-C^-alkyl, přičemž R5 až R9 jsou jak definováno výše,
4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou RgO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc je substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou RgO-CO, RgO-CO-C^-alkyl nebo bis-(RgO-CO)-C-i-4-alkyl, kde Rg a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou RgO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(RgO-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde Rg až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkyl a navíc na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše,
'4 · • • · 44 4· .
• • 4 4 4 4 « 4 ·' 4 4
• • 4 4 4 4 4 4 4
• • 44» • 4 4 4 4 4 4 ·
•
• · · • 4 • 4 • 4 4 4' 4 4
skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována v každém případě skupinou ReO-CO, ReO-CO-C^-alkyl nebo bis-(ReO-COj-C^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl ' nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl, kde Re a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-|.4-alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci_4-alkyl, (RyO-PO-ORsj-C^-alkyl nebo (RyO-PO-Rgj-C^-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou Ci-4-alkyl nebo ReO-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a • ·
QQ · · · ·« ·····*· ·
- OO · · ······ • · · · · · * '· · · · výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C1.4alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-|.4-alkoxy, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde skupina Ci_4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou dkCi.zj-alkoxyJ-methyl, kde Rs je jak definováno výše, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde skupina Ci_4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu RhNR5; kde R5 je jak definováno výše, a Rh znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetra-hydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydro-pyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo
F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu Ci-4-alkoxy, popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci-4-alkoxy, skupinu C-|.4-alkoxy, která je substituována skupinou R8O-CO, kde R6 je jak definováno výše, nebo skupinu C4-7-cykloalkoxy nebo C3.7-cykloalkyl-Ci.4-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-ORg) nebo (R7O-PO-Rg), nebo skupina D spolu s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-OR8), nebo •· ·
- 39 • · · · · · J· · • · · · · · * · · · · skupina E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-M-alkoxy, skupinu di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydro-pyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, nebo
E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, kde arylové skupiny uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R12, mono- nebo disubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou Ri2 a navíc mononebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
R12 znamená skupinu kyano, Ci.2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-2-alkylaminokarbonyl, di-(C-i-2-alkyl)-amino-karbonyl, C-i-2-alkylsuifenyl, Ci_2-alkylsulfinyl, C-i-2-alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, Ci.2-alkylamino nebo di-(C-i-2-alkyl)-amino, a
R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousední atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
Nejvýhodnějšími sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou látky, ve kterých
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami Ri až R3, kde
R! a R2, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano,
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Ra v každém případě znamenají atom vodíku,
X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
A znamená skupinu imino,
B znamená skupinu karbonyl,
C znamená skupinu 1,1-nebo 1,2-vinylen, skupinu ethinylen, nebo skupinu 1,3-butadien-1, 4-ylen,
D znamená C-|.4-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová část obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, kde spojení se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, a kde
R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu,
-41 φ '4' · · · · · . · ·' . · • · · · * · « · ·· φ φ · · φ · · · . · ♦ · • ··*« · · φ · · · φ ·· • · ·*·.» · ··
Ιφφφφ ♦ ·'· *·- · · ·· nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat karbonylovou skupinu,
E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (RyO-PO-ORaj-alkylen-NRs nebo (RyO-PO-Rgj-alkylen-NRs, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, dále substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci_2-alkyl, nebo skupinou RaO-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde
R5 znamená atom vodíku, skupinu C^-alkyl, která může být substituována skupinou RaO-CO, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou Ci-4-alkylkarbonylsulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo arylmethylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou hydroxy, Ci.4-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo arylmethylkarbonyloxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxyethyl, i skupinu C3.6-cykloalkyl nebo C3.6-cykloalkylméthyl, skupinu R6, R7 a R8, která může být stejná nebo různá, v každém případě znamená atom vodíku, skupinu Ci-s-alkyl, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, skupinu aryl, arylmethyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_4-alkyl,
Rf znamená atom vodíku a
Rg znamená C-i.4-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, Ci.4-alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, a Rg znamená methyl nebo ethyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou
R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde Re je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc je substituována na atomu uhlíku v kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a *
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R8O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R8O-CO-Ci-2-alkyl a je navíc substituována na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde R8 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R8O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO- Cí.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkyl, kde R8 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami C-í-2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami Ci-2-alkyl,
«' « «'
a «' · · ♦·· e · 4e • · 4 4 · ♦· • 44 · ·4 ·· ··44 4 skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl-NR5, 2,2-diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-RnN nebo N-ethyl-RuN, kde
R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetra-hydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydro-thiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydro-thiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetra-hydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-ORs), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
F znamená skupinu -O-Ci-4-alkylen, kde alkylenová část je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
G znamená R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci_2-alkyl, nebo skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde R5 a R8 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2-3lkyl, kde R6 je jak definováno výše, •'-•fí-jj· r
- 44 · '·» ··'·< · « >·» · «' « « © *'·«6 • · « · · -♦· ♦ 9· • ···· * · 9 9 9 · · ·· • · · '· · '9 ·♦, ·'♦ .·
9 9 9 ·· ·· ·· 99 9 skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, • skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4;skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo Ř6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R8O-CO-Cj-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R8O-CO-Ci-2-alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyr, kde R8 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperidinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl-NR5, 2,2-diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5 nebo f
ΦΦ φ ·· ·· .
• φ · '· · ·· φ ♦· · · ·<· φ · · ·· '· · φ φ © φ φ ·φ t · · · · · ·' · ·
A C · · ······
- *řO - ·φφ· φ »· ·♦ ·
F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu methoxy nebo ethoxy, skupinu C-|.3-alkoxy, která je substituována skupinou R6O-CO, kde R8 je jak definováno výše, skupinu C4_6-cykloalkoxy nebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), nebo
D spolu se skupinou E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-OR8), nebo
E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu dimethoxymethyl nebo diethoxymethyl, nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetra-hydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5yl, 2-oxothiomorfolino, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetra-hydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydro-thiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, kde arylové části uvedené v definicích výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu
Ci-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo
-46 t ··♦· ''· · :· ' * · * ·· · • · * · · ·· ·· • «44« · ·9 · · 9 '·'·'
Φ >· Φ Φ c e «.· ’·«·· · ;φ·φ Φ· '··· dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.4-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery, a jejich soli.
Nejvýhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však látky, ve kterých
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je substituováno v každém případě skupinami R1 až R3, přičemž
Rt a R2, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo skupinu methyl, a
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
A znamená skupinu imino,
B znamená skupinu karbonyl,
C znamená skupinu 1,2-vinylen nebo ethinylen,
D znamená skupinu Ci.4-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž propojení se sousedící skupinou C musí probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, kde
R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl,
- 47 E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5 nebo (RyO-PO-ORsJ-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, navíc substituována skupinou methyl nebo ReO-CO nebo ReO-CO-methyl, kde
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci-2-alkyl, která může být substituována skupinou R6O-CO, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, která je koncově substituována skupinou hydroxy, Ci_2-alkylkarbonylsulfenyl nebo Ci-2-alkyl-karbonyloxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxyethyl,
R6 znamená atom vodíku, skupinu Cve-alkyl, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenylmethyl, která může být substituována ve fenylové části jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou 5indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
Re znamená atom vodíku nebo methyl,
Rf znamená atom vodíku, a
Rg znamená Ci_4-alkyl nebo C-f-2-alkoxy,
R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl nebo fenyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou ReO-CO nebo ReO-CO-methyl, kde R6 je jak definováno výše,
-48 skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-methyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, kde R6 je jak definováno výše, a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-C-M-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R8O-CO-methyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, kde R8 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R8O-CO, kde R8 je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami C1.2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami C1_2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2-dimethoxyethyl-NR5 2,2-diethoxyethyl-NR5 nebo 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-R-i-iN nebo N-ethyl-RuN, kde
R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl,
-49 • · '· nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, kde Re až Rg jsou jak definováno výše,
F znamená skupinu -O-Ci_4-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
G znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituována skupinou methyl nebo skupinou RgO-CO nebo RgO-CO-methyl, kde R5 a R6 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo RgO-CO-methyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-methyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou RgO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyí nebo (R7O-PO-OŘ8)-Ci.2-alkyl, kde Rg až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperidinyl; substituovanou v poloze 1 skupinou RgO-CO- C1-2-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, nebo skupiny F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu methoxy nebo ethoxy, skupinu C4.g-cykloalkoxy nebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E nebo G obsahuje skupinu R6O-CO nebo (R7O-PO-OR8), nebo skupina D spolu s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxomorfolinyl,
skupinu morfolino, substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu dimethoxymethyl nebo diethoxymethyl, nebo skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxotetra-hydrofuran-4-yl, nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxothiomorfolino, zvláště sloučeniny charakterizované v nárocích 5 až 17, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny například následujícími způsoby:
a) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce .
kde
Ra až Rd, A, F, G a X jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce
Zi-B-C-D-E (III) kde
B až E jsou jak definováno výše, a
<· < W-* *9 ·· ·
• · • • · • ♦ 9«
• • v • · • 9 • ·
a
• • · 9 · • ·
«··· • *· ·· • 9
Z1 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. chloru nebo bromu, nebo hydroxylovou skupinu.
Reakce se případně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo organické báze, a popřípadě v přítomnosti dehydratačního činidla, vhodně při teplotě mezi -50 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi -20 a 80 °C.
Se sloučeninou obecného vzorce III, kde Zi znamená odštěpitelnou skupinu, se reakce případně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, vhodně v přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin, pyridin nebo 2-dimethylaminopyridin, v přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu (Hunigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, nebo v přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu sodného, s výhodou při teplotách mezi -50 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi -20 a 80 °C.
Se sloučeninou obecného vzorce III, kde Zi znamená skupinu hydroxy, se reakce vhodně provádí v přítomnosti dehydratačního činidla, např. v přítomnosti isobutylchloroformátu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexamethyldisilazanu, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1 -hydroxybenzo-triazolu a popřípadě také v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N’-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý, vhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylsulfoxid, ethyleneglykoldiethylether nebo sulfolan a popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce, jako je 4-
• 9 · • ·
- 52 •9999 •·
9999· ···· · 9 · ··
9 99 ·· «9 ·· · · 9·
9 G ©9·
99·· •
999
-dimethylaminopyridin, při teplotách mezi -50 a 150 °C, ale s výhodou při teplotách mezi -20 a 80 °C.
b) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde skupina E je navázána na skupinu D prostřednictvím atomu dusíku, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce
kde
Ra až Rd, A až D, F, G a X jsou jak definováno výše, a
Z2 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, substituovaná hydroxyskupina nebo skupina sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy nebo skupina hydroxy, se sloučeninou obecného vzorce
H-Y (V) kde
Y znamená skupinu uvedenou výše ve významu skupiny E, která je navázaná na skupinu D prostřednictvím atomu dusíku.
Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykol- 53
-monomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, terciární organické báze, např. triethylaminu, nebo v přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu (Hůnigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce jako je halogenid alkalického kovu, při teplotách mezi -20 a 150 °C, ale s výhodou při teplotách mezi -10 a 100 °C. Reakce se však také může provádět bez rozpouštědla nebo v nadbytku použité sloučeniny vzorce V.
Jestliže Z2 ve sloučenině obecného vzorce IV znamená skupinu hydroxy, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti dehydratačního činidla, např. v přítomnosti isobutylchloroformátu, . thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexamethyldisilazanu, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1 -hydroxybenz-triazolu, a popřípadě také v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý, vhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-diethylether nebo sulfolan, a popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce jako je 4-dimethylaminopyridin, při teplotách -50 až 150 °C, ale s výhodou při teplotách mezi -20 a 80 °C.
c) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde D spolu s E znamená skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO:
se provede reakce sloučeniny obecného vzorce
Ra A
\/ R
N ic A - B - C - CO - OH
XI , (VI)
N l· XF - G
Rd
• ·
- 54 kde
Ra až Rd, A až.C, F, G a X jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce
ŘgCO-O-(ReCRf)-Z3 (VII) kde
Re až Rg jsou jak definováno výše, a
Z3 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. chloru, bromu nebo jodu.
Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, acetonitril, N-methylpyrrolidinon, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické báze, např. triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu (Hůnigova báze), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu nebo Ν,Ν’-dicyklohexylmorfolinokarboxamidinu, přičemž tyto organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, a popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce jako je halogenid alkalického kovu, při teplotách mezi -20 a 150 °C, ale s výhodou při teplotách mezi -10 a 100 °C. Reakce však také může být prováděna bez rozpouštědla nebo v nadbytku použité sloučeniny obecného vzorce VII.
Jestliže se podle vynálezu získává sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu hydroxy, amino, alkylamino nebo imino, může být převedena acylací nebo sulfonylací na odpovídající sloučeninu acyloxy, acylamino, N-alkylacylamino, acylimino, • · • · · • · · ·
• · ·· • · · · ♦ ·· · ♦ o © · · · • · · · • · · · · sulfonyloxy, sulfonylamino, N-alkylsulfonylamino nebo sulfonylimino, přičemž takto získaná sloučenina sulfonyloxy může být dále převedena na odpovídající sulfenylovou sloučeninu reakcí se solí alkalického kovu nebo thiosloučeninou, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může být převedena alkylací nebo redukční alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde E znamená skupinu bis-[2,2-di-(Ci_4-alkoxy)ethyl]amino, může být převedena intramolekulární cyklizací na odpovídající morfolinovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde E nebo G znamená popřípadě substituovaný N-(2-hydroxyethyl)-glycin nebo N-(2-hydroxyethyl)-glycinester, může být převedena intramolekulární cyklizací na odpovídající 2-oxomorfolinovou sloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, může být převedena alkylací na odpovídající ester obecného vzorce I.
Následná acylace nebo sulfonylace se popřípadě provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze nebo v přítomnosti dehydratačního činidla, např. v přítomnosti isobutylchloroformátu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1 -hydroxybenz-triazolu a popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N’&« · · · • · · · ·· · · · · _ - © © ο · · · · ·· _ 5R _ · ···· · · ·· · · · · · © ···· ·· ···· · · · ·· ·· ·
-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 80 °C.
Následná alkylace se případně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan s alkylačním činidlem jako je odpovídající halogenid nebo ester kyseliny sulfonové, např. s methyljodidem, ethylbromidem, dimethylsulfátem nebo benzyl-chloridem, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C.
Následující redukční alkylace se provádí s odpovídající karbonylovou sloučeninou jako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton nebo butyraldehyd v přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný, triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný, vhodně při pH 6 až 7 a při teplotě okolí, nebo v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylace se také může provádět v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšených teplotách, například při teplotách mezi 60 a 120 °C.
Následující intramolekulární cyklizace se případně provádí v rozpouštědle jako je acetonitril, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan nebo toluen v přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina p-toluensulfonová při teplotách mezi -10 a 120 °C.
Následná esterifikace se provádí reakcí odpovídající karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny nebo jejich solí, s odpovídajícím alkylhalogenidem, popřípadě v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, N,ϊ' · « ·
- 57 • · · · · · · ·· ··· ···· ·· • ···· ·· · · · · ·· • · · · · · ·· •··· · ·· · ·· · ·
-methylpyrrolidinon, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 80 °C.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce I, kde E nebo G znamenají skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy substituovanou v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, připraveny také například reakcí odpovídající sloučeniny obsahující skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy nesubstituované v poloze 4, se sloučeninou obecného vzorce
R6O-CO-Ci.4-alkyl-Z4 (Vlil) kde
Re je jak definováno výše, a
Z4 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom chloru nebo bromu nebo skupinu alkyl nebo arylsulfonyloxy, nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde E nebo G znamená skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-CH2CH2, kde R6 je jak definováno výše, mohou být také připraveny například reakcí odpovídající sloučeniny obsahující skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy nesubstituovanou v poloze 4, se sloučeninou obecného vzorce
R6O-CO-CH=CH2 (IX) kde
Re je jak definováno výše, nebo
sloučeniny obecného vzorce I, kde C znamená skupinu 1,2-vinylen, mohou být také připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce
kde
CH2 - P0(0-alkyl)2
Ra až Rd, A, F, G a X jsou jak definováno výše, a alkyl znamená skupinu nižší alkyl, se sloučeninou obecného vzorce
OCH-D-E (XI) kde
D a E jsou jak definováno výše, známými způsoby.
V reakcích popisovaných výše mohou být jakékoli přítomné reaktivní skupiny jako je skupina hydroxy, karboxy, fosfono, 0-alkylfosfono, amino, alkylamino nebo imino chráněny v průběhu reakce běžnými ochrannými skupinami, které se po reakci zase odštěpí.
Například ochranná skupina hydroxylové skupiny může být skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, ochranné skupiny pro karboxylovou skupinu mohou být skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl,
ochranné skupiny pro fosfonovou skupinu mohou být alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl, skupina fenyl nebo benzyl, a ochranné skupiny pro skupinu amino, alkylamino nebo imino mohou být skupiny formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykárbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl, a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případně použitá ochranná skupina se může potom popřípadě odštěpit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi isopropanol/voda, směsi kyselina octová/voda, směsi tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluorctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo v přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo v aprotickém prostředí např. v přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 °C.
Skupina benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl se však odštěpuje například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová, popřípadě s přídavkem kyseliny jako je kyselina chlorovodíková; při teplotách mezi 0 a 100 °C, ale s výhodou při teplotách mezi 20 a 60 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. Skupina 2,4-dimethoxybenzyl se však s výhodou odštěpuje v kyselině trifluorctové v přítomnosti anisolu.
Skupina terc-butyl nebo terc-butyloxykarbonyl se s výhodou odštěpuje působením kyseliny jako je kyselina trifluorctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo zpracováním s jodtrimethylsilanem, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
- 60 • · · 9 9 9 ·, · ·· · ··· · · · · · ·· • ···» · · ·· ··· ·· • * ···· · ·· ···· · · · · · ·· · ··
Skupina trifluoracetyl se s výhodou odštěpuje zpracováním s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová, při teplotách mezi 50 a 120 °C, nebo zpracováním s roztokem hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Skupina ftalyl se s výhodou odštěpuje v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo nbutylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Jediná alkylová skupina může být odštěpena ze skupiny O,O’-dialkylfosfono jodidem sodným, například v rozpouštědle jako je aceton, methylethylketon, acetonitril nebo dimethylformamid při teplotách mezi 40 a 150 °C, ale s výhodou při teplotách mezi 60 a 100 °C.
Obě alkylové skupiny mohou být odštěpeny ze skupiny O,O’-dialkylfosfono jodtrimethylsilanem, bromtrimethylsilanem nebo směsí chlortrimethylsilan/jodid sodný, například v rozpouštědle jako je methylchlorid, chloroform nebo acetonitril při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, ale s výhodou při teplotách mezi 20 a 60 °C.
Získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být například rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery jak bylo uvedeno výše. Tak například směsi cis/trans mohou být rozděleny na cis a trans isomery, a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku mohou být rozděleny na své enantiomery.
Tak například směsi cis/trans mohou být rozděleny chromatografií na cis a trans isomery, sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují ve formě racemátů, mohou být rozděleny metodami známými v oboru (srov. Allinger N. L. a Eliel E. L., „Topics in Stereochemistry“, díl. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické
- 61 ♦· 4 44 ···· • · 4 ♦ ♦ · 4«
4 4 4 4 44 44
4444 44 44 444· antipody a sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, mohou být rozděleny na své diastereomery na základě fyzikálně-chemických rozdílů metodami známými v oboru, například chromatografií a/nebo trakční krystalizací, a, jestliže se tyto sloučeniny získávají v racemické formě, mohou být například rozděleny na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Enantiomery se s výhodou dělí separací na koloně na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, se kterou tvoří soli nebo deriváty, jako jsou např. estery nebo amidy s racemickou sloučeninou, zvláště kyseliny a aktivované deriváty nebo alkoholy těchto látek, a dělením diastereomerní směsi takto získaných solí nebo derivátů, například na základě jejich rozdílů v rozpustnosti, přičemž volné antipody mohou být uvolněny z čistých diastereomerních solí nebo derivátů, působením vhodných činidel. Opticky aktivní kyseliny při běžném použití jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Opticky aktivní alkohol může být například (+) nebo (-)menthol a opticky aktivní acylová skupina v amidech může být například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonyl.
Sloučeniny vzorce I mohou být dále převedeny na své soli a zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být k tomuto účelu použity, zahrnují například kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromvodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Navíc, jestliže takto získané nové sloučeniny vzorce I obsahují skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, mohou být následně v případě potřeby převedeny na své soli s anorganickými nebo organickými
- 62M · ·· ···· • ·# · · · 9 99 ··· · · · · · ·♦ • ···· · · · · · · · ·· • · · ♦ · '· · ·· «e«e · ·· ·· ·· ··· bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Vhodné báze pro tento účel zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecných vzorců II až XI použité jako výchozí látky jsou v některých případech známé z literatury nebo mohou být získány způsoby známými z literatury (srov. příklady I až XVIII).
Například výchozí sloučenina obecného vzorce II se získává reakcí odpovídající fluornitrosloučeniny s odpovídajícím alkoxidem
·) a následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny, nebo výchozí sloučenina obecného vzorce IV se získává reakcí odpovídající fluornitrosloučeniny s odpovídajícím alkoxidem, následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny a potom acylací odpovídající sloučeninou.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště je třeba uvést inhibiční účinky na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (Epídermal Growth Factor receptor (EGF-R)), přičemž tato inhibice může být uskutečněna například inhibicí vazby ligandu, dimerizací receptoru nebo samotné tyrosinkinázy. Je také možné blokovat přenos signálů na následující složky reakčního řetězce.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly testovány následujícím způsobem:
Inhibice přenosu signálu zprostředkovaného EGF-R může být ukázána například pomocí buněk, které exprimují lidský EGF-R, a jejichž přežívání a proliferace závisí na stimulaci EGF nebo TGF-alfa. Zde byla použita buněčná linie myšího původu závislá na interleukinu3 (IL-3), která byla geneticky modifikována tak, aby exprimovala funkční lidský EGF-R. Proliferace těchto buněk známých jako F/L-63 HERc může být proto stimulována buď myším IL-3 nebo EGF (von Ruden, T. a další, EMBO J. 7, 2749 - 2756 (1988) a Pierce, J. H. a další. Science 239, 628 - 631 (1988)).
Výchozí materiál použitý pro buňky F/L-HERc byla buněčná liniě FDC-Pi, jejíž produkce byla popsána v Dexter, T. M. a další, J. Exp. Med. 152, 1036 - 1047 (1980). Alternativně však mohou být použity jiné buňky závislo na růstovém faktoru (srov. například Pierce, J. H. a další, Science 239, 628 - 631 (1988), Shibuya, H. a další, Cell 70, 57 67 (1992) a Alexander, W. S. a další, EMBO J. 10, 3683 - 3691 (1991)). Pro expresi lidské EGF-R cDNA (Ullrich, A. a další, Nátuře 309, 418 - 425 (1984)) byly použity rekombinantní retroviry, jak se popisuje v von Růden, T. a další, EMBO J. 7, 2749 - 2756 (1988), s tím rozdílem, že pro expresi EGF-R cDNA byl použit retrovirový vektor LXSN (Miller, A. D. a další, BioTechniques 7, 980 - 990 (1989)) a buněčná linie GP+E86 (Markowitz, D. a další, J. Virol. 62, 1120 1124 (1988)).
Test byl prováděn následujícím způsobem.
Buňky F/L-HERc byly kultivovány v médiu RPMI/1640 (BioWhittaker), doplněném 10% fetálním telecím sérem (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminem (BioWhittaker), standardními antibiotiky a 20 ng/ml lidského EGF (Promega), při 37 °C a 5 % CO2. Pro výzkum inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu bylo kultivováno 1,5 x 104 buněk na jamku v triplikátech v 96-jamkových destičkách ve výše uvedeném médiu (200 μΙ), přičemž buněčná proliferace byla stimulována buď EGF (20 ng/ml) nebo myším IL-3. Použitý IL-3 byl získán z kultivačních supernatantů buněčné linie X63/0 mlL-3 (Karasuyama, H. a další, Eur. J. Immunol., 18, 97 - 104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidány do kultur v různých ředěních, přičemž maximální koncentrace DMSO byla 1 %. Kultury byly inkubovány 48 hod při 37 °C.
- 64 Pro zjištění inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk v jednotkách O.D. s použitím testu Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Relativní počet buněk byl vypočten jako procento kontroly (F/LHERc buňky bez inhibitoru) a z této hodnoty byla odvozena koncentrace aktivní látky, která způsobí inhibici proliferace buněk o 50 % (IC5o). Byly získány následující výsledky:
Sloučenina (příklad No.) Inhibice proliferace závislé na EGF, IC50 [nM]
1 2,6
1 (4) 15
1 (6) 15
1(10) 21
1 (13) 8,7
2 5,2
2(4) 6,7
5 (2) 9
5(8) 1,8
5(10) 1,8
5(12) 18
5(18) 7,4
5(22) 58
5(25) 74
5(29) 1,9
5(32) 17
t:
..... ------
Sloučenina (příklad No.) Inhibice proliferace závislé na EGF, IC50 [nM]
5 (36) 3
8(1) 109
11 74
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu tedy inhibují přenos signálu tyrosinkinázami, jak je ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou tedy použitelné pro léčení patofyziologických procesů způsobených nadměrnou funkcí tyrosinkináz. Sem patří například benigní nebo maligní tumory, zvláště tumory epiteliálního a neuroepiteliálního původu, tvorba metastáz a abnormální proliferace cévních endoteliálních buněk (neoangiogeneze).
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčení onemocnění dýchacích cest a plic, která jsou doprovázena zvýšenou nebo změněnou produkcí hlenu způsobenou stimulací tyrosinkinázami, například při zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma, bronchiektázie, alergická nebo nealergická rhinitida nebo sinusitida, cystická fibróza, nedostatečná produkce a1-antitrypsinu nebo kašel, plicní emfyzém, plicní fibróza a nadměrná reaktivita dýchacích cest.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení onemocnění gastrointestinálního traktu a žlučovodů a žlučníku, které souvisí s nesprávnou aktivitou tyrosinkináz, jak k tomu může docházet například při chronických zánětlivých změnách, jako je cholecystitida, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida a vředy v gastrointestinálním traktu, nebo jak může nastat u onemocnění gastrointestinálního traktu,
- 66 která jsou spojena se zvýšenou sekrecí, jako je Ménétrierova choroba, sekreční adenomy a syndrom úbytku proteinu, a také pro léčení nosních polypů a polypů gastrointestinálního traktu různého původu, jako jsou vilózní nebo adenomatózní polypy tlustého střeva, ale také polypy u familiární polyposis coli, střevní polypy u Gardnerova syndromu, polypy rozmístěné v celém gastrointestinálním traktu u Peutz-Jeghersova syndromu, u zánětlivých pseudopolypů, u juvenilních polypů, u colitis cystica profunda a u pneumatosis cystoides intestinales.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli použity pro léčení onemocnění ledvin, zvláště v případě cystických změn, jako jsou cystické ledviny, pro léčení renálních cyst, které mohou být idiopatického původu, nebo ke kterým dochází u syndromů jako je tuberózní skleróza, von HippelLindauův syndrom, nefronoftysis a houbovitá ledvina nebo jiná onemocnění způsobená abnormální funkcí tyrosinkináz, jako je například epidermální proliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hematopoetických buněk atd.
Z důvodů svých biologických vlastností mohou být sloučeniny podle vynálezu použity samostatně nebo spolu s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při terapii tumorů, při monoterapii nebo spolu s dalšími antitumorovými terapeutickými prostředky, například v kombinaci s inhibitory topoisomerázy (například etoposid), inhibitory mitózy (například vinblastin), sloučeninami, které interagují s nukleovými kyselinami (například cis-platina, cyklofosfamid, adriamycin), antagonisty hormonů (například tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (například 5-FU atd.), cytokiny (například interferony), protilátkami atd. Pro léčení onemocnění respiračního traktu mohou být tyto sloučeniny použity samostatně nebo spolu s jinými terapeutickými prostředky pro léčení dýchacích cest, jako jsou
-67 99999
9· • 99 9·
9 9 9 9999 ě ς ; e e ♦ 99 • 9 9 9 9 9 9 9*
9 9 9 9 99
9 99 ·9·· látky se sekretolytickými, broncholytickými a/nebo protizánětlivými účinky. Pro léčení onemocnění v oblasti gastrointestinálního traktu mohou být tyto sloučeniny rovněž podávány samostatně nebo spolu s látkami s účinky na pohyblivost nebo sekreci nebo protizánětlivými látkami. Tyto kombinace mohou být podávány buď současně nebo postupně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány buď samostatně nebo spolu s dalšími účinnými látkami intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intrarektální, intraperitoneální nebo intranazální cestou, inhalací nebo transdermálně nebo orálně, přičemž pro inhalaci jsou zvláště vhodné aerosolové formulace.
Pro farmaceutické použití se sloučeniny podle vynálezu obecně používají u teplokrevných obratlovců, zvláště lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 až 15 mg/kg. Pro podávání jsou formulovány s jedním nebo více běžnými inertními nosiči a/nebo ředivy, například s kukuřičným škrobem, laktózou, glukózou, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethylcelulózou, nebo tukovými látkami jako je tuhý tuk nebo vhodné směsi tuků v běžných galenických přípravcích, jako jsou prosté nebo potahované tablety, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Následující příklady jsou určeny pro ilustraci předkládaného vynálezu, který však nemají omezovat:
·· 9 ·· ·* ·· ·
• * • • · • • • « • ·
e e • · a · • •
• • · · · • · · • * • · ’· ‘
• • · • • • Φ
··· · • ·· «e ·· • ·
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích sloučenin.
Příklad I
6- Amino-4-í(3-bromfenvl)aminol-7-(3-{4-[(ethoxvkarbonyl)methyl11-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin
180 mg práškového železa se přidá k 465 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-
7- (3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolinu ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá k varu a přidá se 0,6 ml ledové kyseliny octové a potom se napipetují další.
ml vody. Reakční roztok ztmavne a zahřívá se ještě přibližně další 0,5 hod až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, zbytek se převede do methylenchloridu a zalkalizuje ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují odpařením. Surový produkt se míchá s malým množstvím diethyletheru, zfiltruje odsátím a znovu promyje. Získané světle šedé krystaly se suší v exikátoru.
Výtěžek: 350 mg (79 % teorie)
Teplota tání: 183 - 189 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem I:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxykarbonyl)-methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin (reakce se provádí v dioxanu namísto v ethanolu).
Teplota tání: 188 - 193 °C
- 69 ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (2) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin (reakce se provádí v dioxanu namísto v ethanolu).
Teplota tání: 166 - 169 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+ (3) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin
Teplota tání: 120 - 123 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (4) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin
Teplota tání: 119 - 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+ (5) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
Teplota tání: 147 - 161 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+ (6) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}oxy)chinazolin
Teplota tání: 202 °C « ·
-70 ·· · ·· ·· · • · · · ·· * · • · · · · ·» · • ···· · β es · · * « · · · · · · ···« · ·· ·· ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ (7) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperidin-4-yl}methoxy)chinazolin
Teplota tání: 155 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (8) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)methýl]-
-piperidin-4-yl}ethoxy)chinazolin
Teplota tání: 143 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (9) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperidin-4-yl}propyloxy)chinazolin
Teplota tání: 181 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+ (10) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyfosforyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin
Teplota tání: 201 - 205 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 607, 609 [M+H]+ (11) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)-
-methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolin
Teplota tání: 158 - 160 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+
• · · . « í· e · · ·· • ···· · · · · * 9 ··
9999 999
-71 • · ·· • · · • · « e • · · ·· ··· (12) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}propyloxy)chinazolin
Hodnota Rfi 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+ (13) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}ethoxy)chinazolin
Hodnota Rf.- 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 0,1) (14) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-
-chinazolin
Teplota tání: 209 °C
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát) (15) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}butyloxy)chinazolin
Hodnota Rf 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 0,1) (16) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklohexylmethoxy-
-chinazolin
Teplota tání: 234 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ ··· · ♦ ·· ·· ·
-yr) · e 9 β © c · · · · · · · ·
- / Z - · · ···· · ♦ · ···* · · · ** ** · · · (17) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amíno]-7-cyklohexyloxychinazolin
Teplota tání: 176 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (18) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolin
Teplota tání: 238 - 239 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (19) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutylmethoxy-
-chinazolin
Teplota tání: 214 - 215 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+ (20) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentylmethoxy-
-chinazolin
Teplota tání: 218-219 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (21) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(2-cyklopropylethoxy)-
-chinazolin
Teplota tání: 188 - 190 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+ (22) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-
-chinazolin
Teplota tání: 204 °C
« · • · · · · · ♦ · • « · · · ·· · -τη · ···· · ® · · · · ·
- 7o - · · ♦·· · · ···· · ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+ (23) 6-Amino-4-[(3-chlorfenyl)amino]-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 208 - 209 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 301, 303 [M+H]+ (24) (R)-6-Amino-4-[(1-fenylethyl)amino]-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: 0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 295 [M+H]+ (25) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenylethyl)amino]-7-{2-[2-(methoxykarbonyl)-
-piperidin-1 -yl]-ethoxy}chinazolin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 448 [M-H]' (26) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenylethyl)amino]-7-{2-[(R)-2-(methoxy-
-karbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 434 [M-H]‘ (27) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(methoxy-
-karbonyl)pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 434 [M-H]’
(28) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-{3-[(/?)-2-(methoxy-
-karbonyl)pyrrolidin-1-yl]propyloxy}chinazolin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 448 [M-H]' (29) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-{4-[2-(methoxykarbonyl)-piperidin-1-yl]-butyloxy}chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 476 [M-H]’ (30) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (31) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenylethyl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (32) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 183 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (33) 6-Amino-4-benzylamino-7-cyklopropylmethoxychinazolin • ·
Teplota tání: 190 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (34) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-(2-{N-[(methoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}ethoxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 409 [M]+
Příklad II
4-[(3-Bromfenvl)aminol-7-(3-{4-[(ethoxvkarbonvl)methyllpiperazin-1-vl}propyloxv)-6-nitrochinazolin
292 mg ethylbromacetátu se přidá k 780 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(piperazin-1-yl)propyloxy]-6-nitrochinazolinu a 0,55 ml triethylaminu v 7 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, potom přibližně 1,5 hod při 65 °C a potom další 2 dny při teplotě okolí. Protože reakce ještě není dokončena, přidají se ještě dvakrát 2 kapky ethylbromacetátu. Reakční roztok se zakoncentruje odpařením a zbytek se rozdělí mezi dostatečná množství ethylacetátu a zředěného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením. Nažloutlá hmota podobná pryskyřici se rekrystaliuje ze 7 ml ethanolu. Žluté krystaly se promyjí určitým množstvím chladného ethanolu a suší v exikátoru.
Výtěžek: 640 mg (70 % teorie)
Teplota tání: 75 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky jako v příkladu II:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7’(3-{4-[(isopropyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 71 - 74 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 80 - 100 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 627, 629 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin (reakce se provádí s ethylakrylátem v ethanolu).
Teplota tání: 153 - 156 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 50 - 58 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1 -yl}ethoxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 103 - 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 559, 561 [M+H]+ • ·
- 77 • « · « ·· « « e 6 6o • ·· · · 6 ·· • · · · · ·· ···· ♦ ·· ·· ·· ··· (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-
-yl}oxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 151 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+ (7) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-
-yl}methoxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 189 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+ (8) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-
-yl}ethoxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 185-187 °C
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 558, 560 [M+H]+ (9) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-
-yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 101 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+ (10) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 70 - 75 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+
- 78 φφφ ·· ·· ·· * · φφφ© · • •φ ♦ · ·Φ φ φ φ •ΦΦΦΦΦΦ φφ φ · φ φ φ φ φ · · · φ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ «φφ
Příklad III
4-[(3-Bromfenvl)amino1-6-nitro-7-f3-(piperazin-1-vl)propvloxvl-chinazolin ml kyseliny trifluoroctové se po kapkách za míchání přidá k suspenzi 7,05 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butyl-oxykarbonyl)piperazin-1-yl]propyloxy}chinazolinu v 80 ml methylen-chloridu při teplotě okolí. Za vývinu plynu se rychle tvoří tmavý roztok, který se míchá přibližně další 1,5 hod při teplotě okolí. Reakční roztok se zakoncentruje odpařením na rotační odparce. Pryskyřičný zbytek se převede do methylenchloridu, přidá se ledová voda a směs se opatrně zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného. Částečně vysrážený produkt se rozpustí přidáním dalšího methylenchloridu a methanolu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje směsí methylenchlorid/methanol (9 : 1). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým zakoncentrují odpařením. Surový produkt se zahřívá k varu s 25 ml terc-butylmethyletherem, ochladí za míchání a zfiltruje odsátím. Žluté krystaly, které byly získány, se promyjí diethyletherem a suší.
Výtěžek: 5,16 g (88 % teorie)
Teplota tání: 179 - 182 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky jako v příkladu III:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[2-(piperazin-1-yl)ethoxy]-chinazolin
Teplota tání: 133 - 136 °C
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 473, 475 [M+H]+
- 79 n 9 »49 · 9 9 < · O· ·
999 ··«<· 9 9· • ···· · 9 · · «99 9·
9 9 · « ····
9999 * »9 «9 9 >9 > e (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-yl)oxy]chinazolin
Teplota tání: 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[(pip'eridin-4-yl)methoxy]-
-chinazolin
Teplota tání: 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[2-(piperidin-4-yl)ethoxy]-
-chinazolin
Teplota tání: 228 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidin-4-yl)propyloxy]-
-chinazolin
Teplota tání: 194 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+ (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-
-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,60 (deska TLC s reverzní fází) (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+ í
*9 9 99 99 99 9
Φ Φ Φ Φ Ο Φ Φ « β φ 9
ΟΗ · · * ···· ···
- θϋ - · ···· ·· ·· · · Φ · Φ • · · · φ φ φ · φ
Φ·Φ© · ·« 99 99 999
Příklad IV
4-r(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butvloxvkarbonvl)-piperazin-1-vlpropyloxy}chinazolin
I, 08 g hydridu sodného se přidá k roztoku 6,35 g 3-[4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazin-1-yl]propan-1-olu ve 100 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Suspenze se míchá přibližně 10 min při teplotě laboratoře, potom se přidá 4,72 g 4-[(3-brom-fenyl)amino]-7-fluor-6-niťrochinazolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs ztmavne na červenavě hnědou barvu za vyvíjení plynu a mírně se vaří pod zpětným chladičem přibližně 25 min. Protože proběhne pouze částečná reakce, přidá se dalších 0,52 g hydridu sodného. Reakční směs se zahřívá dalších 40 min, dokud není reakce ukončena. Ochlazený reakční roztok se vlije do přibližně 250 ml směsi led-voda a neutralizuje malým množstvím kyseliny citrónové. Částečně vysrážený produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí malým množstvím vody, nasyceným roztokem chlorid sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují odpařením.
II, 30 g surového produktu, který byl získán jako tmavá pryskyřice, se . zahřívá k varu s 25 ml methanolu za míchání, a potom produkt vykrystalizuje. Suspenze se ochladí směsí led-voda a zfiltruje odsátím. Získané hnědožluté krystaly se znovu promyjí 10 ml chladného methanolu a suší v exikátoru.
Výtěžek: 7,08 g (92 % teorie)
Teplota tání: 152 - 156 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 587, 589 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky jako v příkladu IV:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-nitro-7-{2-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-
-piperazin-1-yl]ethoxy}chinazolin • ·
Teplota tání: 219 - 222 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 573, 575 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-
-piperidin-4-yl]oxy}-chinazolin
Teplota tání: 190 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 542, 544 [M-H]' (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-
-piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin
Teplota tání: 240 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[1-(terc-butyloxykarbonyl)-
-piperidin-4-yl]ethoxy}chinazolin
Teplota tání: 208 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[1-(terc-bútyloxykarbonyl)-
-piperidin-4-yl]propyloxy}chinazolin
Teplota tání: 203 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 584, 586 [M-H]- (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyloxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, petrolether/ethyl acetát =1:1)
-'Sír·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 533, 535 [M+H]+ (7) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethoxy]-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 206 - 208 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 519, 521 [M+H]+ (8) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 211- 213 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+ (9) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[4-(terc-butyldimethylsilyloxy)butyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 545,547 [M-H]' .
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklohexylmethoxy-6-nitro-chinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 258 °C
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 431, 433 [M+H]* (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklohexyloxy-6-nitrochinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
• · ♦ ·
Teplota tání: 196 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 230 - 231 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389,391 [M+H]+ (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutylmethoxy-6-nitro-
-chinazoíin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 223 - 225 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentylmethoxy-6-nitro-
-chinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 220 - 224 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 417, 419 [M+H]+ (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(2-cyklopropylethoxy)-6-nitro-chinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 200 - 202 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (16) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolin (provádí se v dimethylformamidu s terc-butoxidem draselným jako bází).
Teplota tání: 224 °C
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (17) 4-[(3-Chlorfenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinazolin (provádí se s methoxidem sodným v tetrahydrofuranu).
Teplota tání: 199 - 201 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 331, 333 [M+H]+ (18) (R)-4-[(1 -Fenylethyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinazolin (provádí se s methoxidem sodným v tetrahydrofuranu).
Hodnota Rf-. 0,17 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+ (19) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 438 [M]+ (20) 4-[(R)-(1-Fenyiethyl)amino]-7-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl-oxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 452 [M]+ (21) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 465 [M-H]' (22) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolin (reakce se provádí s terc-butylátem draselným v N,N-dimethylformamidu).
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 363 [M-H]' (23) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolin (reakce se provádí s terc-butylátem draselným v N,N-dimethylformamidu).
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 379 [M+H]+ (24) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin (reakce se provádí s terc-butylátem draselným v N,N-dimethylformamidu).
Teplota tání: 155 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 365 [M+H]+ (25) 4-Benzylamino-7-cyklopropylmethoxy-6-nitrochinazolin (reakce se provádí s terc-butylátem draselným v N,N-dimethylformamidu).
Teplota tání: 168 °C
- 86 Hmotnostní spektrum (ESI+) : m/z = 351 [M+H]+
Příklad V
4-[(3-Bromfenvl)amino1-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)aminol-chinazolin
1,74 ml oxalylchloridu a jedna kapka dimethylformamidu se přidají k roztoku 1,65 g kyseliny 4-brom-2-butenové v 15 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Reakční směs se míchá přibližně 1 hod při teplotě okolí, až dojde k poklesu vývoje plynu. Vytvořený chlorid kyseliny se z větší části zbaví rozpouštědla ve vakuu na rotační odparce. Olejovitý hnědý surový produkt se převede do 25 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá za chlazení ledovou lázní k roztoku 3,15 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-amino-chinazolinu a 2,30 ml Hunigovy báze v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 min za chlazení ledem a potom se míchá ještě další 1,5 hod při teplotě okolí. Pro další zpracování se přidá 25 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením. Zbytek se vaší v 30 ml ethylacetátu pro další čištění a za horka se zfiltruje. Žlutý krystalický produkt se promyje horkým ethylacetátem a suší.
Výtěžek: 3,00 g (65 % teorie)
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 463 [M+H]+
Následující sloučenina se získá analogicky s příkladem V:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-brom-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin • · • . « ♦ ' · < ý 9 a e e · · ♦ • · « · · · ··· · • · · · · · · • ·· ·· ··
Hodnota Rf: 0,38 (hotové desky TLC s reverzní fází (E. Měrek), acetonitril/voda, kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1)
Příklad VI
Hydrochlorid 3-{N-r(ethoxykarbonyl)methyl1-N-methvlarníno}-propylaminu ml kyseliny trifluoroctové se po kapkách přidává k roztoku 6,10 g ethylesteru N-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)propyl]sarkosinu ve 40 ml methylenchloridu za chlazení ledovou lázní. Reakční směs se potom míchá ještě přibližně 3 hod při 0 °C až do ukončení vývoje plynu. Pro další zpracování se většina rozpouštědla oddestiluje ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se převede do etherového roztoku chlorovodíku a opět se odpaří do sucha.
Výtěžek: 4,72 g (86 % teorie)
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1).'
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 174 [M]+
Následující sloučenina se získá analogicky s příkladem VI:
(1) Dihydrochlorid 2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethyl-aminu
Hodnota Rf.‘ 0,74 (hotové desky TLC s reverzní fází (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 161 [M+H]+
- 88 Příklad VII
Ethylester N-[3-(terc-butvloxvkarbonylamino)propyllsarkosinu
Roztok 17,90 g 3-(terc-butyloxykarbonylamino)propylbromidu v 50 ml acetonitrilu se po kapkách přidá ke směsi 11,55 g hydrochloridu ethylesteru sarkosinu a 28,8 ml Hunigovy báze ve 200 ml acetonitrilu během 30 min za chlazení ledovou lázní. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí přes noc v ledové lázni. Potom se roztok oddestiluje na rotační odparce, zbytek se převede do terc-butylmethyletheru a promyje ledovou vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením, surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu s eluentem směsí methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (100:2:0,1).
Výtěžek: 20,62 g (30 % teorie)
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 20 : 1 : 0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
Následující sloučenina se získává analogicky s příkladem VII:
(1) Ethylester N-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)ethyl]sarkosinu
Hodnota Rf.- 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 261 [M+H]+
- 89 • 444444 4 4 4 · Φ 4 « » 4 4 4 4 4 · 444 4 44 ·· ··
Příklad Vlil
4-í(3-Bromfenvl)aminol-7-(3-{4-[(diethoxvfosforyl)methvllpiperazin-1-vl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
0,08 ml 37% roztoku formaldehydu se přidá k suspenzi 487 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-1-yl)propyloxy]chinazolinu ve 3 ml dioxanu. Suspenze se krátce zahřeje v olejové lázni za získání čirého roztoku. Potom se napipetuje 0,16 ml diethylfosfitu za míchání při teplotě okolí. Reakční směs se potom míchá ještě další 0,5 hod při teplotě okolí, a potom se zahřeje v olejové lázni na 90 až 100 °C. Po dalších 3 hod je reakce ukončena. Reakční roztok se zakoncentruje odpařením, zbytek se míchá se směsí led-voda, odfiltruje se a suší v exikátoru. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/ethanol (9 : 1) jako eluentu.
Výtěžek: 540 mg (85 % teorie)
Teplota tání: 140 - 143 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 637, 639 [M+H]+
Příklad IX /
6-Amino-4-f(3-bromfenvl)aminol-7-{3-[4-(karboxymethyl)piperazin-1-vllpropvloxy}chinazolin
2,0 ml 1,0N roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolinu ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methanolu. Vytvořený tmavý roztok se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizuje 2,0 ml 1,0 N kyseliny chlorovodíkové a zbaví rozpouštědla v rotační odparce. Tmavý zbytek podobný pryskyřici se převede do směsi methylenchlorid/methanol (9 : 1) a zfiltruje odsátím. Filtrát se zakoncentruje odpařením, navlhčí toluenem a suší v exikátoru.
- 90 Hnědý surový produkt se použije pro reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 460 mg (116 % teorie)
Hodnota Rf: 0,50 (hotové desky TLC s reverzní fází (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 90 : 10 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 513, 515 [M-H]’
Následující sloučenina se získává analogicky s příkladem IX:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[(2-karboxyvinyl)karbonyl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,55 (hotové desky TLC s reverzní fází (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 457, 459 [M+H]+
Příklad X
4-F(3-Bromfenvl)amino1-7-(3-fN-[(ethoxvkarbonyl)methvl1-N-methyl-amino}propyloxy)-6-nitrochinazolin
Směs 1,40 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(methylsulfonyloxy)propyl-oxy]-6-nitro-chinazolinu a 5,60 g ethylesteru sarkosinu se míchá 2,5 hod při 110 °C. Reakční směs se míchá se 100 ml směsi led-voda. Žlutá horní vrstva emulze se dekantuje a oranžově žlutá slizovitá sraženina se rozpustí v methylenchloridu, suší nad síranem sodným a zakoncentruje odpařením. Hnědooranžový surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (96 : 4).
Výtěžek: 763 mg (52 % teorie)
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
- 91 Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 518, 520 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem X:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methyl-amino}ethoxy)-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 504, 506 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methyl-amino}butyloxy)-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 531, 533 [M]+ (3) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-{2-[2-(methoxykarbonyl)piperidin-1-yl]ethoxy}-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu a jodidu sodného).
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 478 [M-H]’ (4) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-{2-[(R)-2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]ethoxy}-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu a jodidu sodného).
Hodnota Rf.· 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 464 [M-H]‘
- 92 ·« (5) 4-((/3)-(1-Fenylethyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(methoxykarbonyl)
-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu a jodidu sodného).
Hodnota Rf 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 464 [M-H] (6) 4-((/3)-(1-Fenylethyl)amino]-7-{3-[(/3)-2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyloxy}-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu, uhličitanu draselného a jodidu sodného)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 478 [M-H]’ (7) 4-((/3)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-{4-[2-(methoxykarbonyl)piperidin-1 -yl]butyloxy}-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu sodného).
Hodnota Rf 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 506 [M-H]’ (8) 4-((/3)-(1-Fenylethyl)amino]-7-(2-{N-[(methoxykarbonyl)methyl]-N-methyíamino}-ethoxy]-6-nitrochinazolin (reakce se provádí v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu a jodidu sodného).
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 438 [M-H]'
- 93 Příklad XI
4-[(3-Bromfenvl)aminol-7-[3-(methvlšulfonyloxv)propvloxv1-6-nitro-chinazolin
1,10 ml triethylaminu se přidá k 1,28 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-hydroxypropyloxy)-6-nitrochinazolinu v 55 ml methylenchloridu. Potom se za chlazení v ledové lázni po kapkách přidá roztok 0,47 ml chloridu kyseliny methansulfonové v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přibližně jednu hodinu při teplotě okolí. Protože je stále ještě možno detekovat výchozí materiál, přidá se dalších 20 kapek triethylaminu a 10 kapek chloridu kyseliny methansulfonové za chlazení ledovou lázní. Směs se míchá dalších 30 min při teplotě okolí, přičemž se vytvoří čirý, červenooranžový roztok. Pro další zpracování se tento roztok zředí methylenchloridem a přidá se k 100 ml vody. Organická fáze se promyje 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody, suší nad síranem sodným a zakoncetruje odpařením. Zůstane hnědožlutá pryskyřice, která se použije pro další reakce jako surový produkt.
Výtěžek: 1,4 g (92 % teorie)
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem XI:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-(methylsulfonyloxy)ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 483, 485 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[4-(methylsulfonyloxy)butyloxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 509, 511 [M-H]' (3) 4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-[(4-(N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-
-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-ethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-(N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát) (5) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-[2-(methylsulfonyloxy)ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 431 [M-H]' (6) 4-[(ř?)-(1-Fenylethyl)amino]-7-[3-(methylsulfonyloxy)propyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 445 [M-H]' (7) 4-[(F?)-(1-Fenylethyl)amino]-7-[4-(methylsulfonyloxy)butyloxy]-6-
-nitrochinazolin
Hodnota Rf. 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
T-iít • 9
- 95 • ·
Příklad XII
4-[(3-Bromfenyl)aminol-7-(3-hydroxvpropyloxv)-6-nitrochinazolin
5,60 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu se přidá k 2,50 g 4-((3-bromfenyl)amino]-7-[3-(terc-butyldimethylsilyloxy)propyloxy]-6-nitro-chinazolinu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přibližně 2 hod při teplotě okolí. Po dokončení štěpení se reakční směs smísí se 150 ml 2% roztoku chloridu amonného a ochladí v ledové lázni. Vytvoří se žlutá sraženina, která se zfiltruje odsátím a promyje vodou. Ještě vlhká sraženina se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol (6 : 4), suší nad síranem sodným a zakoncentruje odpařením. Žlutý zbytek se míchá s malým množstvím petroletheru a zfiltruje odsátím, promyje petroletherem a suší ve vakuu.
Výtěžek: 1,29 g (66 % teorie)
Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 417, 419 [M-H]’
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem XII:
(1) 4-[(Bromfenyl)amino]-7-(2-hydroxyethoxy)-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M-H]+ (2) 4-(3-Bromfenyl)amino]-7-(4-hydroxybutyloxy)-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 431, 433 [M-H]+
4 4 • 4 W 4 4
4 '4 9 4 4 « 4 · 4
4 -4 « • · • 4 • 4
4 4 4 4· 4 4 4 4' 4 '4' 4 4 ·
4 · 4 4 4 4 .4 '4
• 4 4 4 • 4 4* 4 4
Příklad XIII
4-r(3-Chlorfenyl)aminol-7-fluor-6-nitrochinazolin
Roztok 2,76 ml 3-chloranilinu v 7 ml dioxanu se přidá, po kapkách k 5,0 g 4-chlor-7-fluor-6-nitrochinazolinu ve 40 ml methylenchloridu při teplotě 15 °C v průběhu 15 min. Reakční směs se míchá dalších 15 min při této teplotě, před nalitím na 100 ml n-hexanu pro další zpracování. Směs se míchá přibližně jednu hodinu za chlazení na ledové lázni a sraženina se odfiltruje. Takto získaný hydrochlorid se suspenduje ve 30 ml methanolu, zalkalizuje triethylaminem za chlazení vodní lázní a smíchá se se 100 ml vody. Vytvořená sraženina se zfiltruje odsátím a promyje vodou. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (20 : 1) jako eluentem.
Výtěžek: 3,50 g (50 % teorie)
Teplota tání: 223 - 225 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky jako v příkladu XIII:
(1) (F?)-4-[(1-Fenylethyl)amino]-7-fluor-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 204 - 206 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+) : m/z = 313 [M+H]+ (2) 4-Benzylamino-7-fluor-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 223 - 225 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
- 97 • « * · · · · · ··«· · ·· «9 ··
Příklad XIV
4-f(3-Chlor-4-fluorfenYl)aminol-6-[(3-ethoxvkarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)aminol-7-cvklopropyl]methoxychinazolin
Roztok 3,00 g ethyl-3-chlorkarbonylakrylátu v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k 5,00 g 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)aminoJ-7-cyklopropylmethoxychinazolinu a 3,5 ml diisopropylethylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu za chlazení ledovou lázní. Reakční směs se míchá další hodinu za chlazení ledovou lázní a potom se míchá přes noc při teplotě okolí. Potom se oddestiluje většina rozpouštědla na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením. Hnědý olejovitý surový produkt se míchá s diethyletherem, vytvořená sraženina se zfiltruje odsátím a promyje malým množstvím diethyletheru.
Výtěžek: 3,20 g (47 % teorie)
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 485, 487 [M+H]+
Příklad XV
4-[(R)-(1-Fenylethvl)amino]-7-(2-hydroxyethoxy)-6-nitrochinazolin
K míchanému roztoku 7,70 g 4-[(R)-(1-fenylethyl)amino]-7-[2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)ethoxy]-6-nitrochinazolinu ve 120 ml methanolu se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 1,5 hod 50 °C. Po ochlazení se směs neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a zakoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje koncentrovaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje. Zbytek se rozetře s 30 ml diethyletheru, zfiltruje odsátím a usuší.
Výtěžek: 4,34 g (88 % teorie)
Teplota tání: 187 - 192 °C
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 355 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky jako v příkladu XV:
(1) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-(3-hydroxypropyloxy)-6-nitro-chinazolin
Teplota tání: 178 - 183 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (2) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-(4-hydroxybutyloxy)-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 143 - 146 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+
Příklad XVI
4-f(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-({4-[4-(terc-butyloxykarbonvl)-piperazin-1 -yll-1 -oxo-2-buten-1 -vl}amino)-7-cvklopropvlmethoxy-chinazolin
4,7 ml oxalyldichloridu se přidá k roztoku 4,51 g kyseliny 4-brombut-2enové ve 100 ml methylenchloridu při pokojové teplotě. Po přidáni jedné kapky Ν,Ν-dimethylformamidu se reakční směs míchá přibližně 45 min až ustane vývoj plynu. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu za získání surového chloridu kyseliny. Mezitím se ochladí směs 7,00 g 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy- 99 -
-chinazolinu a 10,2 ml diisopropylethylaminu v 250 ml tetrahydrofuranu na 0 °C v lázni led/voda. Surový chlorid kyseliny 4-brombut-2-enové se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a přidá se po kapkách k této směsi v průběhu 5 min. Po 45 min míchání při 0 °C a jednu hodinu při pokojové teplotě se přidá 18,17 g terc-butylesteru kyseliny piperazin-1-karboxylové suspendovaného v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 48 hod míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí koncentrovaným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí ethylacetát/methanol (15 : 1 až 9 : 1).
Výtěžek: 5,2 g (44 % teorie)
Hodnota Rfi 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 609, 611 [M-H]+
Následující sloučenina se získá analogicky s příkladem XVI:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin (výchozí materiál 1-(terc-butyloxy-karbonyl)-3-(ethoxykarbonyl)-piperazin byl získán smísením ethylesteru kyseliny piperazin-2-karboxylové s anhydridem kyseliny terc-butylkarboxylové v ethanolu).
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 683/685 [M+H]+
-100 Příklad XVII
Ethyl-f4-( 1,1 -dimethvl-2-oxoethyl)-piperazin-1 -yljacetát
Roztok 10,0 g 2-brom-2-methylpropionaldehydu ve 20 ml ethanolu se po kapkách přidá ke směsi 25,0 g N-[(ethoxykarbonyl)methylJ-piperazinu v 80 ml ethanolu při pokojové teplotě. Získaná směs se míchá 72 hod, zakoncentruje ve vakuu a přímo nanese na chromatografickou kolonu se silikagelem se směsí methylenchlorid/methanol (95 : 5 až 80 : 20) jako eluentem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje.
Výtěžek: 10,0 g (62 % teorie)
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 241 [M-H]'
Příklad XVIII
4-[(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-{r2-(diethoxvfosforyl)-1-oxoethvl-1-amino}-7-cvklopropylmethoxvchinazolin
137 mg kyseliny (diethoxyfosforyl)octové a 225 mg benztriazol-1-yl-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethyluroniumtetrafluorborátu se přidá postupně k roztoku 200 mg 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolinu a 0,11 ml triethylaminu v 1 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při pokojové teplotě, reakce se ukončí 10 ml vody, a směs se extrahuje směsí ethylacetát/methanol (10 : 1). Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem soli, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují ve vakuu. Surový produkt rekrystalizuje z diethyletheru.
Výtěžek: 190 mg (64 % teorie)
Teplota tání: 185 - 187 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 537, 539 [M+H]+
- 101 ···· • · ·· ·· • · · · · · • · 9· · · t - -.-β c --e ♦- «· © • · · · · · ·· ♦· ·· ·· . © ···
Příprava konečných produktů:
Příklad 1
4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-í(ethoxykarbonyl)methyllpiperazin-1-vl}propvloxv)-6-í(vinvlkarbonvl)amino]chinazolin
440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)chinazolinu se suspenduje ve 20 ml methylenchloridu při teplotě okolí a spojí s 0,24 ml triethylaminu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí na -10 °C lázní led/chlorid sodný, potom se přidá po kapkách 84 mg chloridu kyseliny akrylové v 5 ml methylenchloridu v průběhu přibližně 10 min. Po dalších 10 min je reakce ukončena. Reakční roztok se promyje malým množstvím zředěného roztoku uhličitanu draselného a vody, suší a zakoncentruje odpařením. Získá se 526 mg surového produktu jako hnědé pryskyřice, která se čistí chromatografií na koloně silikagelu, se směsí methylenchloríd/ethanol (95 : 5).
Výtěžek: 300 mg (62 % teorie)
Teplota tání: 110 - 113 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 1:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxykarbonyl)methylj-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)ámino]chinazolin
Teplota tání: 95 - 100 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+
- 102 • · · · · Γ·- « -Φ • · · ·
I « · · · · (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 96 - 104 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 651, 653 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperazin-
-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 97 - 102 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 611, 613 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]piperazin-
-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 107 - 111 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-
-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 75 - 79 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+ (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-
-yl}oxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolÍn
Teplota tání: 95 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+ (7) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 141 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+ (8) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 156 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+ (9) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 124 °C
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 596, 598 [M+H]+ (10) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-[4-[(diethoxyfosforyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota tání: 80 - 85 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+ (11) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyfosforyl)methylJ-piperazin-1 -y l}p ropy I oxy)-6-[( 1 -oxo-2-butín-1 -yí)amíno]chinazolin (reakce se provádí s kyselinou 2-butinkarboxylovou a isobutylchloroformátem v tetrahydrofuranu).
Teplota tání: 137 - 139 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 673, 675 [M+H]+
I
(12) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+ (13) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+ (14) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf.· 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (15) 4-[(3-bromfenyl)aminol-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 555, 557 [M]+ (16) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-7-{2-[2-(methoxykarbonyl)piperidin-1-
-yl]ethoxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : 10 : 1)
• · · ·· ·· · · · ~ . . . · · · ······*· - 105 - · ···· · · · ·”· · · · · • · ···· ··· ···· · · · · · ·· ··
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 502 [M-H]‘ (17) 4-[(ř?)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-{2-[(/?)-2-(methoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 488 [M-H]' (18) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-{2-[(S)-2-(methoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1 -yl]ethoxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 488 [M-H]' (19) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-{3-[(R)-2-(methoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 502 [M-H]' (20) 4-1(/3)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-{4-[2-(methoxykarbonyl)piperidin-1-
-yl]-butyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (21) 4-[(/3)-(1 -Fenylethyl)amino]-7-(2-{N-[(methoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
-106• «'
Příklad 2
4-f(3-Bromfenyl)aminol-6-r(4-{N-[(ethoxvkarbonvl)methyll-N-methvl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)aminolchinazolin
13,94 ml Hůnigovy báze se pipetuje do suspenze 9,37 g ethylesteru hydrochloridu sarkosinu v 25 ml tetrahydrofuranu za chlazení na ledové lázni. Potom se po kapkách přidá roztok 2,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolinu v 10 ml dimethylformamidu v průběhu 15 min. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí v ledové lázni přes noc. Pro další zpracování se přidá 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje, ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují odpařením. Tmavě hnědý olejovitý zbytek se míchá s 50 ml vody, vytvořená sraženina se zfiltruje odsátím a promyje vodou. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 20 : 1).
Výtěžek: 1,00 g (46 % teorie)
Teplota tání: 182 - 183 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 496, 498 [M-H]’
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 2:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 121 - 125 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 527, 529 [M]+ • ·
A7 *~e * · · · · ·
- |U/ - ···»··· · · · o-* ® • 4 V··· · · *··· 4 44 ·· 4 · (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)methyl]-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]chinazolin
Teplota tání: 150 - 154 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 541, 543 [M]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4.-[2-(methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-
-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 539, 541 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyfosforyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf.- 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 590, 592 [M-H]' (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino] chinazolin
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 553, 555 [M+H]+ (6) 4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-[(4-(N-[1,2-bis(methoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (reakce probíhala v acetonitrilu za varu pod zpětným chladičem).
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát/methanol = 15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+ • ·
- 108 * ·
Příklad 3
4-[(3-Bromfenvl)aminol-6-([4-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl1-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yllamiho}chinazolin
106 mg benztriazol-1-yl-N-tetramethyluroniumtetrafluorborátu a 68 mg 1-hydroxybenztriazolu se přidá k roztoku 200 mg 4-[(3-brom-fenyl)amino]-6-{[(2-karboxyvinyl)karbonyl]amino}chinazolinu ve 2,5 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá 20 min při pokojové teplotě, potom se přidá 0,5 ml Hunigovy báze a 148 mg 3-{N-[(ethoxy-karbonyl)methyl]-N-methylamino}propylaminu rozpuštěného v 0,5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě okolí, před nalitím na 50 ml vody pro další zpracování. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují odpařením. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/ethanol (20 : 1 až 9 : 1).
Výtěžek: 106 mg (39 % teorie)
Teplota tání: 278 - 279 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 569, 571 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 3:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cykiopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 155 - 158 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 612, 614 [M]+
...
- 109 (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yí]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rfi 0,56 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 599, 601 [M+H]+ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1,4-dioxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 199 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 609, 611 [M-H]’ (4) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, ethylacetát/methanol = 95 : 5)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 566, 568 [M-H]'
Příklad 4
4-[(3-Bromfenvl)amino]-6-({4-[(terc-butylkarbonyloxv)methoxv1-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)chinazolin
207 mg uhličitanu draselného a 0,144 ml chlormethylpivalátu se přidá k 200 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(karbonyl]amino}-chinazolinu ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Potom se přidá dalších 30 mg jodidu sodného a reakční směs se míchá 48 hod při teplotě okolí. Pro zpracování se reakční směs zředí 20 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují odpařením. Směs surového
- 110 • * 9 · · · «·«· · produktu se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (20 : 1).
Výtěžek: 10 mg (4 % teorie)
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 526 [M]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 4:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[1 -(ethyloxykarbonyloxy)ethoxyj-l ,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)chinazolin (reakce se provádí v dimethyl-formamidu).
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+ (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(terc-butylkarbonyloxy)-methoxykarbonyl]methyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (reakce sloučeniny z příkladu 9 (1) s chlormethylpivalátem v Ν,Ν-dimethylformamiďu v přítomnosti triethylaminu).
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI‘): m/z = 681, 683 [M-H]'
Příklad 5
4-r(3-Methvlfenvl)aminol-6-[(4-ÍN-í(ethoxvkarbonvl)methvll-N-methvl-amino}-1 -oxo-2-buten-1 -vl)amino1-7-methoxychinazolin
0,86 ml oxalylchloridu a jedna kapka dimethylformamidu se přidají k roztoku 842 mg kyseliny 4-brom-2-butenové v 15 ml
methylenchloridu při teplotě okolí. Reakční směs se míchá přibližně další 1 hod při teplotě okolí až do ukončení vývoje plynu. Vytvořený chlorid kyseliny se zbaví většiny rozpouštědla na rotační odparce ve vakuu. Potom se surový produkt převede do 10 ml methylenchloridu a za chlazení ledovou lázní se po kapkách přidává ke šměsi 1,0 g 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-7-methoxychinazolin a 2,0 ml Hunigovy báze v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny za chlazení ledovou lázní a další dvě hodiny při teplotě okolí. Potom se přidá 6,7 ml Hunigovy báze, 5,48 g ethylesteru hydrochloridu sarkosinu a 3 ml dimethylformamidu a získaná směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Pro zpracování se reakční směs zakoncentruje odpařením na rotační odparce ve vakuu a zbytek z baňky se rozdělí mezi 75 ml ethylacetátu a 75 mí vody. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (20 : 1).
Výtěžek: 326 mg (20 % teorie)
Teplota tání: 122 - 124 °C
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 464 [M+H]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 5:
(1) 4-[(3-Chlorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyi)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 118 - 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 484 [M+H]+
- 112 -
(2) (R)-4-[(1-Fenylethyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(methoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazoíin
Teplota tání: 197 - 199 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 513, 515 [M]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(butyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 120 - 123 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 555, 557 [M]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (cyklohexylester sarkosinu použitý při reakci byl získán reakcí sarkosinu v cyklohexanolu s plynným chlorovodíkem).
Teplota tání: 124 - 125 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 582, 584 [M+H]+ (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 147 - 150 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+
(7) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(isopropyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (isopropylpiperazin-í-yl-acetát použitý při reakci byl získán z N-benzylpiperazinu reakcí s isopropylbromacetátem a následným odštěpením benzylové skupiny hydrogenolýzou).
Teplota tání: 125 - 127 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+ (8) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-([4-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 135 - 137 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+ (9) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 120 - 123 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (10) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-([4-(2-ethoxymorfolin-4-yl)-1 -oxo-2-
-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin
Teplota tání: 118 - 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+ (11) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxomorfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9 : 1)
-114 ♦♦ · ·« ♦♦ ♦· · * · · · · · · » Á> ·4 e-.ě e - ·> <· • ···· ·' · '· · ·<t .
.*· · ··<··'«·4 ♦ ··♦ 4 ·· <· ·····
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 511, 513 [M]+ (12) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinolin
Teplota tání: 156 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+ (13) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-diethoxyethyl)amino]-1-
-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,43 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 660, 662 [M+H]+ (14) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(methoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]chinazolin (N-bis(methoxykarbonyl)methylpiperazin použitý při reakci se získá reakcí N-terc-butyloxykarbonylpiperazinu s dimethylbrommalonátem a následným odštěpením ochranné skupiny BOC).
Hodnota Rf 0,45 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 597, 599 [M+H]+ (15) 4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-[(4-{4-[1,2-bis(methoxykarbonyl)ethyl]-
-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (N-[1,2-bis(methoxykarbonyl)ethyl]piperazin použitý při reakci se získá reakcí N-benzylpiperazinu s dimethylmaleinátem a následným odštěpením benzylové ochranné skupiny hydrogenolýzou).
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) . 99 · ♦♦ ·«* .
“ -999 '· > · '♦ 9 ·· ·
-115- · · »···ϊ·τ* · ** · η < * 1 1 · · > 9 9 · '.< ’<
>9·** 9 ·< ·9 ·9 · 9 (16) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butyioxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 584,586 [M-H]’ (17) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Teplota tání: 113-118 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 541, 543 [M]+ (18) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 115 - 117 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 596, 598 [M]+ (19) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,3-bis(methoxykarbonyl)prop-2-
-yl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+ (20) 4-[(3-Chíor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[1,1 -bis-(methoxykarbon-yl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Teplota tání: 120 - 125 °C
- 116 • 9 ‘9# 9999 · « 9 ř * · » 9« • · 9 - · 9-9 <· • ·.♦*♦*·w·' '''· « « -G =:>
φ 9 9 9.'· 't· ·9 >*·Μ « ·« 99 .»·«
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+ (21) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(diethoxyfosforyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (Použitý N-[(diethoxyfosforyl)methyl]piperazin se získá reakcí N-benzylpiperazinu s formaldehydem a diethylfosforátem a následným odštěpením benzylové ochranné skupiny hydrogenolýzou.)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 617, 619 [M+H]+ (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazólin
Hodnota Rf: 0,62 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z = 627, 629 [M]+ «9 49® · (23) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(terc-butyloxykarbonyl)-
-methyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 625, 627 [M+H]+ (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[2-(ethoxykarbonyl)~
-ethyl]-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 642, 644 [M+H]+
- 117 ·♦ «« ζ • * * · •Γφ_·'* *'♦ ’· · · · ·· €' • · 9 '· '·'9 '9 9 9999
91Í99 9
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxomorfolin-4-yl)-1-oxo-2-
-buten-1 -yl] amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 230 - 232 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 525, 527 [M]+ (26) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z - 571, 573 [M]+ (27) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklohexylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 110 - 114 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 638, 640 [M]+ (28) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklohexyloxychinazolin
Teplota tání: 117 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 624, 626 [M]+ (29) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolin
Teplota tání: 194 - 195 °C
- *
- 118 < ·'♦·« U ·'> 4 4 »>»<* ♦ · Φ Φ. Φ /<: (Φ
1ΦΗ· · .‘Φ·· -4'4) *· ίφ
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 596, 598 [M]+ (30) 4-[(3-Chior-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklobutylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z = 610, 612 [M]+ (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonýl)methyl]-
-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z = 624, 626 [M]+ (32) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-(2-cyklopropylethoxy)-chinazolin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (El): m/z = 610, 612 [M]+ (33) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cylkopentyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9 : 1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 610, 612 [M]+
- 119 '·» < · ♦-·' · ·, »' ♦ · !* ·.*’· < 9ρ· 4 *♦·
- -* Φ * -> _· · «7· Φ « ···« ίφΡ·ί ;Sř
-'· · f· :* · .*>♦ ♦ ·* ♦· '♦<
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)am.ino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 600, 602 [M+H]+ (35) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-
-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylměthoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+ (36) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 135 - 138 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 553, 555 [M]+ (37) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N1N-bis[(methoxykarbonyl)-
-methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 586, 588 [M+H]+ (38) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin-
-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, ethylacetát)
- 120 -
r ·'< •
9 'j·· ·' '<
-·» ·
« w •r
K 1 « 9
• ·< ♦ ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+ (39) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomorfolin-4-
-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (40) (R)-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-((4-[2-(methoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 133 °C
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 554, 556 [M+H]+ (41) cis-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-((4-[2,5-bis-(ethoxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 117 - 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 640, 642 [M+H]+ (42) cis-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2,6-bis-(methoxykarbon-
-yl)piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:3)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 625, 627 [M]+ «« ψ ·»Τ· -·ν® ζ· “ · - · * · <Α * /··
- 121 - · ··<· Í·1?· > · 9 UH·· ·« 1 *· · ./· · 1:9 ‘9 ♦ 9 *% ί.99 ·♦·♦ 9 *· -♦· '99'ί·«9 (43) trahs-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2,6-bis-(methoxy-karbonyl)piperidin-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2 : 3)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 625, 627 [M]+ (44) cis-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2,5-bis-(methoxykarbon-
-y l)-py rrolid i n-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 125 °C
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 610, 612 [M-H]' (45) trans-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2,5-bis-(methoxy-karbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]r1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Teplota tání: 165 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 611, 613 [M]+ (46) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}-4-methyl-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 609, 611 [M-H]' (47) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis-(methoxykarbon-yl)-ethyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolin (výchozí materiál dimethylester kyseliny 2-(piperazin-1-yl)jantarové se připraví reakcí N-benzyl-piperazinu s dimethylesterem
'· ;♦ «4· a · í<fU · · ·a ·« <· 49 · 19, . '9 a '·· ‘«· ··t··· kyseliny maleinové s následným hydrogenolytickým odštěpením benzylové ochranné skupiny).
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 654, 656 [M]+ (48) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-(N-[1-(methoxykarbonyl)-
-ethyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 540, 542 [M-H]' (49) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(benzyloxykarbonyl)-
-pyrrolidin-1 -y I]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:3)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 628, 630 [M-H]' (50) 4-[(R)-(1-Fenylethyl)amino]-6-[(4-(4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 572 [M]+ (51) 4-[(/?)-(1-Fenylethyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 585 [M-H]’
- 123 . **' 9 ·9 ·· 9'«'* · · *< >·'<’ » ’ ’λ·: <-“· · • · ♦ ·' '· ·Φ |· <9 « ♦·♦· »·!’· »· · ι»4* ··
,.· · '· f.H 9 19 ♦ 9-.9 >999 * ·< ·· ♦· '♦·· (52) 4-[(R)-(1 -Fenylethyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 571 [M-H]’ (53) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{2-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperidin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 594, 596 [M-H]’ (54) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
- N-[ 1 -(ethoxykarbonyl)ethyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 627, 629 [M]+ (55) (S)-4-Benzylamino-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-1-
-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rfi 0,48 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 514 [M-H]‘ (56) 4-Benzylamino-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -
-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) '· «9 9 >'«'« > ---9-9
-1 ΟΛ ·· 9 ·· 99 '♦ * ·
I “ 9 «999 9 · 9 9 9 !·«|9 · 9
,.· 9 > »9 9· >9 9 9 9
9.99'9 9. 99 ’·♦ <99 . -999
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 557 [M-H]’ (57) (R)-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 584, 586 [M-H]' (58) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-homopiperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (výchozí materiál N-[(ethoxykarbonyl)methyl]homopiperazin byl připraven reakcí N-benzylhomopiperazinu s ethyl-bromacetátem a následným hydrogenolytickým odstraněním benzylové skupiny).
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 609, 611 [M-H]' (59) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (výchozí materiál 3-methylamino-2-oxotetrahydrofuran se připraví reakcí 3-brom-2-oxotetrahydrofuranu s N-methylbenzylaminem s následným hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny).
Teplota tání: 109 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 538, 540 (M-H)' (60) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (výchozí materiál 4-methylamino-2-oxotetrahydrofuran se
4OC ♦·· ···♦ · · ·
- IZO - · ···♦ · · · · · .· ♦ ♦ · • ,· ··«»·«« ·♦*« · ·· 99 ♦· ♦·· připraví reakcí (5H)-furan-2-onu s N-methylbenzylaminem s následným hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny).
Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 538, 540 (M-H)‘
Příklad 6
4-r(3-Bromfenvl)amino1-7-{3-í4-(karboxvmethvl)piperazin-1-vllpropvl-oxy}-6-[(vinvlkarbonvl)amino1chinazolin.
0,43 ml triethylaminu a 0,15 ml chlortrimethylsilanu se přidá k suspenzi 440 mg 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-[4(karboxy-methyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}chinazolinu v 15 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Reakční směs se mírně zahřívá pod zpětným chladičem přibližně 30 min a potom se míchá přes noc při teplotě okolí. Kalný roztok se ochladí směsí ledu a chloridu sodného a spojí se s roztokem 82 mg chloridu kyseliny akrylové v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přibližně jednu hodinu při teplotě okolí, potom se v intervalech jedné hodiny dvakrát přidají dvě kapky chloridu kyseliny akrylové, dokud není reakce téměř u konce. Reakční směs se míchá s 20 ml ledové vody a malým množstvím methanolu. Vodná fáze se extrahuje několikrát směsí methylenchlorid/methanol (9:1). Spojené extrakty se promyji malým množstvím vody, suší nad síranem horečnatým a zakoncentrují odpařením. Získaný surový produkt se míchá s acetonem, zfiltruje odsátím, znovu promyje diethyletherem a usuší při 60 °C ve vakuu.
Výtěžek: 105 mg (24 % teorie)
Teplota tání: 140 °C (rozklad)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 567, 569 [M-H]'
- 126 ?β e 9* 99 Φφ Φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφφ · · φφ φ φ φ φ φφφφ φ · φφ φφφ φ φ • φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φφ .φφ φφφ
Příklad 7
4-[(3-Bromfenvl)amino1-6-{í4-(2,6-diethoxymorfolin-4-vl)-1-οχο-2-buten-1-vn-amino}-7-methoxychinazolin ml ledem chlazené koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá ke 340 mg 4-[(3-bromfenyl)aminol-6-({4-[N,N-bis(2,2-diethoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-methoxychinazolinu za chlazení ledovou lázní. Směs se ponechá stát 3 hod před přidáním 1,5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku po kapkách za chlazení ledovou lázní pro další zpracování. Vytvořená sraženina se zfiltruje odsátím a promyje vodou. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (20 : 1).
Výtěžek: 50 mg (17 % teorie)
Teplota tání: 133 - 138 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 585, 587 [M]+
Příklad 8
4-[(3-Bromfenvl)amino1-6-[(4-{N-[(terc-butvloxvkarbonvl)methyl1-N-[2-(acetylsulfanvl)ethyllamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)aminol-7-methoxy-chinazolin mg thioacetátu draselného se přidá ke 150 mg 4-[(3-bromfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-[2-(methylsulfonyl-oxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolinu v 1 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a potom smíchá s vodou pro další zpracování. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla na rotační odparce.
Výtěžek: 20 mg (14 % teorie)
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát/methanol = 15:1)
127 ·· « ···· • · · ···· ·
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 643, 645 [M]+
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 8:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-(ethoxykarbonyl)methyl]’N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,64 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 629, 631 (M-H)+
Příklad 9
4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-((4-[N-(karboxymethvl1-N-(2-hvdroxyethyl)-aminol-1-oxo-2-buten-1’Yl}amino)-7-methoxychinazolin ml kyseliny trifluoroctové se po kapkách přidá v průběhu 2 min k roztoku 330 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butoxy-karbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-methoxychinazolinu ve 4 ml methylenchloridu za chlazení ledovou lázní. Reakční směs se míchá půl hodiny za chlazení ledovou lázní a potom dalších 24 hod při teplotě okolí. Pro další zpracování se směs odpaří do sucha na rotační odparce. Surový produkt se míchá s ethylacetátem a suší ve vakuu při 50 °C.
Výtěžek: 169 mg (57 % teorie)
Hodnota Rf: 0,50 (deska TLC s reverzní fází) (E. Měrek), (acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 643, 645 [M]’
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 9:
- 128 ®e © ©® ee .. ee © • ·· · · ·' · · ··· ··· ···· ·· · • ···· ·· ·· ··· · · • · ······· ···· · ·« ·· A· ··· (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(karboxymthyl)piperazin-1 -yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin Hodnota Rf: 0,43 (deska . TLC s reverzní fází) (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 1:1 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 567, 569 [M-H]’ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(fosfono)methyl]piperazin-1-yl}-1-
-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (látka se získá smísením sloučeniny získané v příkladu 5 (21) s trimethylbromsilanem v dimethylformamidu).
Hodnota Rf.· 0,58 (deska TLC s reverzní fází) (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 1:1:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 559, 561 [M-H]’
Příklad 10
4-r(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-(r4-(2,2-dimethvl-6-oxomorfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-vnamino)-7-cvklopropvlmethoxychinazolin mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se přidá k 150 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)aminol-6-[(4-(N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}’1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolinu v 2,5 ml acetonitrilu. Roztok se míchá nejprve tři hodiny při teplotě okolí, potom se zahřívá pod zpětným chladičem další dvě hodiny, dokud není reakce u konce. Pro další zpracování se reakční směs smíchá s 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje odpařením. Olejovitý žlutý zbytek se lí· Z
- 129 • ··· • · · míchá s diethyletherem, přičemž vykrystalizuje světle žlutá pevná látka, která se odfiltruje a usuší.
Výtěžek: 85 mg (61 % teorie)
Teplota tání: 140 - 142 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
Následující sloučenina se získá analogicky s příkladem 10:
(1) (R)-4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 192 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 538, 540 [M-H]'
Příklad 11
4-[(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-K4-{N-[(ethoxvkarbonvl)methyll-N-[2-(methvlkarbonvloxv)ethvllamino}-1-oxo-2-buten-1-vl)aminol-7-cyklo-propvlmethoxychinazolin pl anhydridu kyseliny octové a katalytické množství 4-dimethyl-aminopyridinu se přidá k 250 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazoiinu v 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a potom odpaří do sucha. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu s methylenchloridem, potom směsí methylenchlorid/methanol (9 : 1) jako eluentem.
Výtěžek: 150 mg (56 % teorie)
Teplota tání: 90 - 92 °C
- 130 ····«»·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 614, 616 [M+H]+
Příklad 12
4-r(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-[(4-{4-í(benzvloxvkarbonvl)methyl1-piperazin-1-vl}-1-oxo-2-buten-1-vl)amino1-7-cvklopropylmethoxy-chinazolin
500 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-([4-(piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolinu se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a po kapkách se přidá 0,35 ml triethylaminu a potom 0,17 ml benzylbromacetátu při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá přibližně 45 min při pokojové teplotě a potom zakoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se rozetře s vodou a odfiltruje. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol (20 1), a potom rekrystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek: 380 mg (59 % teorie)
Teplota tání: 174 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 657, 659 [M-H]‘
Následující sloučeniny se získávají analogicky s příkladem 12:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(fenyloxykarbonyl)methylj-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 645, 647 [M+H]+ • · • · d O d · ···· ·· ·· ··· ·
- Jol - · · ···· ·· ···· · ·· · · ·· (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(indan-5-yl-oxykarbonyl)-methy I] p i pe razi n-1 -y I}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (reakce se provádí v N,N-dimethylformamidu).
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 685, 687 [M+H]+ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(cyklohexylmethoxy-karbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolin (reakce se provádí v tetrahydrofuranu).
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 665, 667 [M+H]+ (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(oktyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (reakce se provádí v tetrahydrofuranu)
Hodnota Rf.· 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 681, 683 [M+H]+ (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(hexyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten’-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 653, 655 [M+H]+ (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{2-(ethoxykarbonyl)-4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amíno]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (reakce se provádí v tetrahydrofuranu).
• · • · · • · · · · ·
- 132 .· · · ·
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 668, 670 [M]+ (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (reakce se provádí s ethyl-4-brombutyrátem v tetrahydro-furanu).
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 623, 625 [M-H]
Příklad 13
4-F(3-Chlor-4-fluorfenvl)aminol-6-({4-f2-(ethoxvkarbonyl)piperazin-1-vll-1-oxo-2-buten-1-vl}amino)-7-cvklopropylmethoxvchinazolin ml kyseliny trifluoroctové se po kapkách přidá ke směsi 4,00 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)-4-(terc-butyloxy-karbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropyl-methoxychinazolinu v 15 ml methylenchloridu ochlazeného na 0 °C v lázni vody s ledem. Získaná směs se míchá 1 hod při 0 °C a potom se ponechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 150 ml směsi methylenchlorid/methanol (9 : 1) a 100 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje směsí methylenchlorid/methanol (9 : 1), spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny.
Výtěžek: 3,08 g (90 % teorie)
Hodnota Rf: 0,40 (desky TLC s reverzní fází) (E. Měrek), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50 : 50 : 1) ··
- 133 - .· *' • · · ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 583, 585 [M+H]+
Příklad 14
4-í(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxvkarbonvl)-4-methyl-piperazin-1-vll-1-oxo-2-buten-1-vl}amino)-7-cvklopropylmethoxv-chinazolin
Směs 500 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolinu, 50 pl ledové kyseliny octové a 80 μΙ vodného roztoku formaldehydu (37 % hmotnostních) v 5 ml methanolu se smíchá s 270 mg triacetoxyborohydridu sodného při pokojové teplotě. Po 6 hod se nerozpustné soli odstraní filtrací a filtrát se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se zalkalizuje 0,1N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu se směsí ethylacetát/methanol (90 : 10 až 85 : 15) jako eluentem.
Výtěžek: 350 mg (68 % teorie)
Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 597, 597 [M+H]+
Příklad 15
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino1-6-({4-[2-(ethoxvkarbonvl)-4-(methyl-sulfonvl)-piperazin-1 -yll-1 -oxo-2-buten-1 -vl)amino)-7-cvklopropyl-methoxychinazolin
Míchaná směs 500 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklo-propylmethoxychinazolinu a 0,20 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se ochladí v lázni led/voda a po kapkách se přidá
ΊΧί&·3:,; Λ-
-134 μΙ methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hod při 0 °C a další 2 hod při pokojové teplotě. Zpracování vodou s následným čištěním chromatografií na koloně silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol (97 : 2) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu jako mírně žlutou pevnou látku.
Výtěžek: 395 mg (70 % teorie)
Teplota tání: 170 - 173 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+
Příklad 16
4-[(3-Chlor-4-fluorfenvl)amino]-6-[(4-{4-[2-(ethoxvkarbonyl)ethvll-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -vl)aminol-7-cyklopropvlmethoxv-chinazolin
Směs 200 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolinu a 0,11 ml ethylakrylátu ve 2 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hod. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol (95 : 5 až 90 : 10) s následnou rekrystalizací z diethyletheru.
Výtěžek: 164 mg (69 % teorie)
Teplota tání: 183 - 185 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 609, 611 [M-H]’
- 135
Příklad 17
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4,4-dimethyl-4-{4-í(ethoxykarbonyl)-methyllpiperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)aminol-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
Směs 150 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[2-(diethoxyfosforyl)-1-oxoethyl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolinu a 12 mg suchého chloridu lithného ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá 15 min při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 43 pl 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po 30 min při 0 °C se přidá 84 mg ethylesteru kyseliny [4-(1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-piperazin-1-yl]-octové a získaná směs se ponechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí směsí ethylacetát/methanol (15 : 1) a promyje vodou. Organická vrstva se přímo čistí chromatografií na koloně silikagelu s eluentem ethylacetát/methanol (95 : 5 až 90 : 10).
Výtěžek: 36 mg (21 % teorie)
Teplota tání: 165 - 167 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
Příklad 18
4-[(3-Chlor-4-fluorfenvl)amino]-6-({4-[2-(ethoxvkarbonvl)-4-(methvl-karbonvl)-piperazin-1 -yll-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropyl-methoxychinazolin
0,12 ml anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá ke směsi 500 mg 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolinu a 0,18 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu při 0 °C. Reakční směs se míchá 1 hod při 0 °C a potom jednu hodinu při pokojové teplotě, promyje se vodou, koncentrovaným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje ve ♦> · · vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu s eluentem ethylacetát/methanol (98 : 2 až 95 : 5).
Výtěžek: 291 mg (54 % teorie)
Teplota tání: 152 - 156 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 625, 627 [M+H]+
Následující sloučeniny mohou být také analogicky získány jako v předchozích příkladech a dalšími metodami známými z literatury:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyfosforyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (6) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-{3-[4-(karboxymethyl)piperazin-1-ylj-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
-137- (7) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyfosforyl)methyl]piperazin-
-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]chinazolin (8) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(methoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (9) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(propyloxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (10) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(isobutyloxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (11) 4-[(3-Bromfenyl)ámino]-6-[(4-{N-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (12) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(hexyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (13) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyklopropylmethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin (14) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyklohexylmethoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxy-chinazolin (15) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(benzyloxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (16) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (17) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-butylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (18) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-cyklopropylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (19) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-cyklopropylmethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin (20) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (21) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (22) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (23) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinazolin ·· (24) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[4-(ethoxykarbonyl)piperidin-1-yl]-1-
-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinazolin (25) 4-[(3-Bromfenyl)aminol-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperidin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (26) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (27) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(6-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-hexen-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (28) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(3-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (29) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-({4-[3-(ethoxykarbonyl)-4-methyl-
-piperazin-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-methoxychinazolin (30) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4’{N-[(diethoxyfosforyl)methyl]-N-
-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (31) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1 -oxo-2-butin-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (32) 4-[(3-Bromfenyi)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-
-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin
- 140 - (33) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-N-
-methylamino}-1-óxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (34) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (35) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(2-{N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (36) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (37) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-(N-[(methoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (38) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(butyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (39) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(cyklohexyloxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin ··
- 141 - (40) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(ethoxykarbonyl)pyrrolidin-1-
-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (41) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(methoxykarbonyl)piperidin-1-
-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (42) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{3-[4-(ethoxykarbonyl)piperidin-1-yl]-
-propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (43) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{3-[3-(ethoxykarbonyl)piperidin-1-yl]-
-propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (44) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 -yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxychinazolin (45) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}chinazolin (46) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(ethoxykarbonyl)pyrrolidin-1-
-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (47) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(N-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2-
-(ethoxykarbonyl)ethyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin (48) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin • 9 .· «.9
142
(49) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(N-{[(ethoxy)(methyl)fosforyl]-
-methyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin ; (50) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(isobutyloxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin (51) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(cyklopentyloxykarbonyl)rnethyl]-N-methylamino}propyloxy)’6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (52) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-{3-[2-(ethoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin (53) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-{3-[2-(ethoxykarbonyl)piperidin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (54) 4-((3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[1-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (55) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1 -yl}propyloxy)-6-[(1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]chinazolin (56) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-
-1 -yl}propyloxy)-6-[(1 -oxo-2,4-hexadien-1 -yl)amino]chinazolin
- 143 -
··· (57) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-
-1-yl}propyloxy)-6-[(3-fenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]chinazolin (58) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-
-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]chinazolin (59) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (60) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4>4-trifluor-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin (61) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin (62) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]chinazolin (63) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]chinazolin (64) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[2-({N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin (65) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[2-({N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}chinazolin . ** -í (66) 4-[(3-Chlorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (67) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methylJ-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (68) 4-[(3-Methylfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (69) 4-[(3-Trifluormethylfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (70) 4-[(3-Ethylfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (71) 4-[(3-Kyanofenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin (72) 4-[(3-Methoxyfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-
-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (73) 4-[(3,4-Difluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (74) 4-[(3-Brom-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methylJ-
-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-methoxychinazolin (75) 4-[(3-Chlorfenyl)amino]-7-(3-(4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (76) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (77) 4-[(3-Brom-4-fluorfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (78) 4-[(3,4-Difluorfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (79) 4-[(3-Kyanofenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (80) 4-[(3-Methoxyfenyl)amino]-7-(3-(4-[(ethoxykarbonyl)methylJ-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (81) 4-[(3-Methylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (82) 4-[(3-Trifluormethylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl)propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (83) 4-[(3-Ethynylfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
• % «0
Φ - e 9 • · • • .0
• • 0 • « 00 • •
• GC C • ♦ · - -· ......· · · '^· • « • • · «
• ·· «0 ··
(84) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (85) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (86) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperiďin-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (87) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (88) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-({1-[(ethoxykarbonyl)rnethyl]-
-piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (89) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (90) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinolin (91) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]chinolin (92) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-(N-[(ethoxykarbonyl)-
-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinolin
4 ašwk ·.,
- 147 - (93) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinolin (94) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)-methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinolin (95) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-({4-[2-(ethoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinolin (96) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinoIin (97) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(diethoxyfosforyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinolin (98) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxychinolin (99) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-{[2-({N-[(ethoxykarbobonyl)-
-methyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-methoxychinolin (100) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinolin
Φ·
148 ···· • · ·· ·· • · ·♦ · (101) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{N,N-bis[(ethoxy-
-karbonyl)methyl]amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinolin (102) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{3-[2-(ethoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinolin (103) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-kyano-6-{[4-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-
-methyl]-piperazin-1 -yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxychinolin (104) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxomorfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin (105) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin (106) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1 -yl)amino]chinazolin (107) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(4-methyl-2-oxomorfolin-6-yl)-methyloxy]-6-[(1 -oxo-2-butin-1 -yl)amino]chinazolin (108) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin fc 'Ά:.
fc 'Ά:.
• · (109) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(methoxykarbonyl)-
-methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (110) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyfosforyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (111) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (112) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-piperidin-1 -y I]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (113) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (
(114) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(diethoxyfosforyl)-methyl]piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (115) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[3-(methoxykarbonyl)-morfolin-4-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin φ ·
φ * · ···· (116) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxykarbonyl-4-
-methyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (117) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxómorfolin-4-yl)-1-oxo-
-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (118) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxomorŤolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (119) 4-[(3-Chlor-4-f)uorfenyl)amino]-6-([4-(6-methyl-2-oxomorfolin-4-
-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (120) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1~yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (121) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-ethoxymorfolin-4-yl)-1-
-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (122) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-diethoxymorfolin-4-yl)-
-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (123) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-
-methylamino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyimethoxy-chinazolin (124) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (125) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (126) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (127) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklo-propylmethoxychinazolin (128) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-(N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-
-N-[2-(isobutylkarbonylsulfanyl)ethyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (129) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (130) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(methoxykarbonyl)-
-methyl]amino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
- 152 - (131) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbobonyl)-pyrrolidin-1 -yl]-1 -oxo-2-butin-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (132) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)rnethyl]-
-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-butin-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (133) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(methoxykarbonyl)-methyl]piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropyl-methoxychinazolin (134) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(methoxy-karbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (135) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)aminó]-6-{[4-(4-{1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-2-(methoxykarbonyl)ethyl}piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (136) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N,N-bis[(methoxy-
-karbonyl)methyl]amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (137) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(methoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Příklad 19
Potahované tablety s obsahem 75 mg účinné látky
Jedno jádro tablety obsahuje:
účinná látka
75,0 mg fosforečnan vápenatý
93,0 mg kukuřičný škrob
35,5 mg polyvinylpyrrolidon
10,0 mg hydroxypropylmethylcelulóza
15,0 mg stearan hořečnatý
230,0 mg
Příprava
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou určeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrábí pomocné tablety o průměru 13 mm a ty se potom protlačí sítem s velikostí otvorů 1,5 mm pomocí vhodného stroje a smíchají se. se zbytkem stearanu hořečnatého. Tento granulát se lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnost jádra: 230 mg
Razidlo: 9 mm, konvexní
Tato jádra tablet se potahují filmem složeným v podstatě z hydroxypropylmethylcelulózy. Hotové tablety potažené filmem se leští včelím voskem.
Hmotnost potažené tablety: 245 mg
- 154 Příklad 20
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
účinná látka 100,0 mg
laktóza 80,0 mg
kukuřičný škrob 34,0 mg
polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
stearan hořečnatý 2,0 mq 220,0 mg
Způsob přípravy
Účinná látka, laktóza a škrob se smíchají a stejnoměrně navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosátí vlhké směsi (velikost otvorů 2,0 mm) a usušení v sušárně na tácech při 50 °C se směs znovu prošije (velikost otvorů 1,5 mm) a přidá se kluzná látka. Hotová směs se lisuje do tablet.
Hmotnost tablety: 220 mg
Průměr: 10 mm, biplanární, na obou stranách opatřené fazetou a na jedné straně vrypem
Příklad 21
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
účinná látka
150,0 mg
..... •Φ * ·· ·* * . í í - . · * -155 - · ·*:· · · :: · ·; : : ·*·· · ·· ** ···
prášková laktóza 89,0 mg
kukuřičný škrob 40,0 mg
koloidní oxid křemičitý 10,0 mg
polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mq 300,0 mg
Způsob přípravy
Účinná látka smíchaná s laktózou, kukuřičným škrobem a oxidem křemičitým se navlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a prošije sítem s velikostí otvorů 1,5 mm. Granule sušené při 45 °C se znovu prošijí stejným sítem a smíchají s určeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablety: 300 mg
Razidlo: 10 mm, ploché
Příklad 22
Tvrdé želatinové kapsle.s obsahem 150 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
kukuřičný škrob (sušený) přibližně 80,0 mg
laktóza (prášková) přibližně 87,0 mg
stearan hořečnatý 3,0 mq
přibližně
420,0 mg
- 156 -
• Φ 4
• · φ • • • • • ·
.· ... · ·· * ♦ •
• ···· · • · • • . · • •
• • • · • • • • •
··*· • ·· ··
Způsob přípravy
Účinná látka se smíchá s pomocnými látkami, prošije sítem s velikostí otvorů 0,75 mm a homogenně se smísí s použitím vhodného zařízení. Hotová směs se balí do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.
Náplň kapsle přibližně 320 mg
Obal kapsle: tvrdá želatinová kapsle velikosti 1
Příklad 23
Čípky s obsahem 150 mg účinné látky
Jeden čípek obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
polyethylenglykol 1500 550,0 mg
polyethylenglyol 6000 460,0 mg
polyoxyethylensorbitanmonostearát 840,0 mg
000,0 mg
Způsob přípravy
Účinná látka se homogenně zamíchá do roztavené čípkové hmoty a tavenina se nalévá do chlazených forem.
Příklad 24
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
100 ml suspenze obsahuje:
účinná látka 1,00 g
sodná sůl karboxymethylcelulózy 0,10 g
methyl-p-hydroxybenzoát 0,05 g
- 157 -
propyl-p-hydroxybenzoát 0,01 g
glukóza 10,00 g
glycerol 5,00 g
70% roztok sorbitolu 20,00 g
příchuť 0,30 g
destilovaná voda do 100 ml
Způsob přípravy
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Ve vodě se za míchání rozpustí methyl- a propyl-p-hydroxybenzoáty spolu s glycerolem a sodnou solí karboxymethylcelulózy. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se účinná látky, která se za míchání homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, roztoku sorbitolu a příchuti se suspenze evakuuje za míchání pro odstranění vzduchu.
ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 25
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
účinná látka 10,0 mg
0,01 N kyselina chlorovodíková podle potřeby bidestilovaná voda do 2,0 ml
Způsob přípravy
Účinná látka se rozpustí v nezbytném množství 0,01 N HCI, osmotický roztok se upraví kuchyňskou solí, roztok se sterilně zfiltruje a převede do 2 ml ampulí.
..... --------
·· ·
Příklad 26
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
účinná látka 50,0 mg
0,01 N kyselina chlorovodíková podle potřeby
bidestilovaná voda do 10,0 ml
Způsob přípravy
Účinná látka se rozpustí v nezbytném množství 0,01 N HCI, osmotický roztok se upraví kuchyňskou solí, roztok se sterilně zfiltruje a převede do 10 ml ampulí.
Příklad 27
Kapsle pro inhalaci prášku obsahující 5 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
účinná látka 5,0 mg
laktóza pro inhalaci 15,0 mg 20,0 mg
Způsob přípravy
Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalaci. Směs se balí do kapslí na kapslovacím stroji (hmotnost prázdné kapsle přibližně 50 mg).
Hmotnost kapsle: 70,0 mg
Velikost kapsle: 3 • · • ·
Λ ·
- 159 -
Příklad 28
Roztok pro inhalaci pro ruční nebulizéry s obsahem 2,5 mg účinné látky
Jedno stříknutí obsahuje:
účinná látka
2,500 mg
benzalkoniumchlorid 0,001 mg
1N kyselina chlorovodíková podle potřeby
směs ethanol/voda (50/50) do 15,000 mg
Způsob přípravy
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve směsi ethanol/voda (50/50). pH roztoku se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok se zfiltruje a převede do vhodných zásobníků pro použití v ručních nebulizérech (patrony).

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické heterocykly obecného vzorce kde
    Ra znamená a atom vodíku nebo skupinu C-i-4-alkyl,
    Rb znamená fenylovou, benzylovou nebo 1-fenylethylovou skupinu, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami Ri až R3, přičemž
    Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci-4-alkyl, hydroxy, Ci.4-alkoxy, C3.6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkoxy, C2-5-alkenyl nebo C2.5-alkinyI, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu C3.5-alkenyloxy nebo C3-5-alkinyloxy, kde nenasycená část nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu Ci.4-alkylsulfenyl, Ci-4-alkylsulfinyl, C1.4alkylsulfonyl, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfenyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl,
    Ί β d ··· · · ·· · <
    - ΠΊ - · ···· · · ·· · · · · · ·♦···<
    ···· · ·· ·· ·· skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo skupinu amino popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_4-alkyl, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo
    Ri spolu s R2, jestliže jsou obě navázány na sousedící atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH, a
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci.4-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.4-alkoxy,
    Rc a Rd, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methoxy nebo methyl popřípadě substituovanou skupinou methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,
    X znamená skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
    A znamená atom kyslíku nebo skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_4-alkyl,
    B znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
    C znamená skupinu 1,3-allenýlen, 1,1- nebo 1,2-vinylen,-které mohou být v každém případě substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo skupinou trifluormethyl, skupinu ethinylen, nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen, popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami nebo skupinou trifluormethyl,
    - 162 D znamená skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a dále 1 až 4 atomy vodíku v alkylenové části mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž propojení skupiny -CO-alkylen a -SO2-alkylen se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat přes karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4-alkylen nebo -SO2-NR4alkylen, kde alkylenová část v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž spojení s přiléhající skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové nebo sulfonylové skupiny, kde
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu C-i.4-alkyl, nebo jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
    E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylenNR5 nebo (RyO-PO-Rgj-alkylen-NRs, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci.2-alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo skupinou ReOCO-Ci.2-alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci.4-alkyl, která může být substituována skupinou ReO-CO, (RyO-PO-ORs) nebo (RyO-PO-Rg), skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou C-|.6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.7-cykloalkyl-karbonylsulfenyl, C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyl- -163• · • · · · ·
    -sulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo aryl-C-i_3alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou C-|-6-alkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-karbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-Cf.s-alkylkarbonyloxy, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, kde každá z těchto skupin může být na konci substituována skupinou hydroxy, Ci_4-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino nebo di-(Ci.4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-íC^-alkylj-imino, skupinu C3.7-cykloalkyl nebo C3_7-cykloalkyl-Ci_3-alkyl,
    R6, R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, skupinu C-|.8-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, C^-alkylamino nebo di-(C-i_4alkyl)amino nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, nebo skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4-aIkyl)-imino, skupinu C4.7-cykloalkyl, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl,
    - Ί04 - ·····«· ···· ·· ♦ φ 4 · 4 4 4 «4 4
    4444 4 44 44 ·· ··· skupinu C3-5-alkenyl nebo C3.5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu C^y-cykloalkyl-C^-alkyl, aryl, aryl-Ci_4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
    Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl, a
    Rg znamená skupinu Ci_4-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C-|.4-alkoxy nebo C5.7-cykloalkoxy, a Rg znamená skupinu Ci_4-alkyl, aryl nebo aryl-Ci.4-alkyl,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg),
    R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-ÍReO-COj-C^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg mají stejný význam jak bylo uvedeno výše,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována dvěma skupinami R6OCO nebo R6OCO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6OCO a R6OCO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a je dále substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), R6O-COCi.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)—Ci.4-alkyl, kde skupiny R8 až Rg jsou jak definováno výše, a
    Rw znamená atom vodíku, skupinu Ci.4-alkyl, formyl, Ci.4-alkylkarbonyl nebo Ci.4-alkylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomech uhlíku kruhu dvěma • 9 ·' ·
    9 9
    9 9 9 9
    9 9 >9
    165 skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-C^-alkyl nebo skupinou ReOCO a ReO-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis- ' (R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)Ci-4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C-i-4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu alespoň jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7OPO-Rg), R6O--CO-Ci.4-alkyl, bis-ÍReO-COJ-C^-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Ri0, přičemž výše uvedené
    5- až 7-členné kruhy jsou navíc substituovány v každém případě na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), ReO-CO-C-i.4—alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde skupiny R6 až R10 jsou jak definováno výše,
    - 166 skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až
    7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R8O-CO-Ci.4alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Gi-4-alkyl, kde R6 a R-io jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-POR9)-Ci-4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-POR9)-Ci-4-alkyl, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R8O-CO nebo RgO-CO-Ci^-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci-2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci.2-alkyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde část Ci-4-alkylu, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově
    - 167 substituována skupinou di-(C1.4-alkoxy)-methyl nebo tri-ÍCj^alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová část, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde skupina R5 je jak definováno výše, skupinu R11NR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, aminoskupinu nebo aminoskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci_4-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé a každá alkylová část může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, C-|.4-alkoxy, amino, C-|.4-alkylamino nebo di-(Ci_4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)-imino,
    4- až 7-člennou alkyleneiminovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami,
    6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, přičemž v každém případě je
    - 168 Φ Φ 1Φ φ · φφ φ φ φ φφφφ φφ φ · ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ '♦ φφφφ φ φφ φφ φφ methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo skupinou sulfonyl, kde R-io je jak definováno výše, imidazolylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami, skupinu C5_7-cykloalkyl, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, sulfinyl nebo sulfonyl, kde Ri0 je jak definováno výše, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C^-alkyl popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3-6-cykloalkyl, skupinu aryl, heteroaryl, Ci.4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karboxy, Ci.4-alkoxykarbonyl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-ORe) nebo (R7O-PO-Rg), kde Re až Rg a R7 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu aminokarbonyl, Ci_4-alkylaminokarbonyl nebo di-(C1.4-alkyl)-aminokarbonyl, nebo skupinu karbonyl, která je substituována 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7členných alkyleniminových skupinách může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno výše,
    F znamená Cve-alkylenovou skupinu, -O-Ci_6-alkylenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, kde naposledy uvedená skupina nemusí být navázána na atom dusíku skupiny G, a
    - 169 G znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylenNR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma Ci-2-alkylovými skupinami, nebo skupinou R6O-CO nebo R6OCO-C-i-2-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C-t-4-alkyl nebo (RzO-PO-Rgj-C^-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno výše,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami R8O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a je navíc substituována na cyklickém atomu uhlíku skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-CO-Cf-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R8 až Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno výše,
    - 170 φφ (φ φφ ·♦ Φ·* ♦ 9 '· ♦'· ♦ · *·· « Φ 9 φ Φ <♦ · ·'·'*
    9 ···· · ♦ , -· Φ · · · ·· φ · 9 · Φ · Φ ♦· ·ΦΦ· · ·· ·♦ ♦'* ·· skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (RyO-PO-ORg^C^-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu jednou nebo dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-Ci.4-alkyl nebo skupinou RgO-CO a RgO-CO-C-i.4-alkyl, kde Rg až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou RgO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RgO-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde Rg až R9 jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která může být substituována dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené
    5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou RgO-CO, (R7O-PO~OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-ÍRgO-COJ-C^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C-|.4-alkyl, kde Rg až R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až
    7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou RgO-CO-Ci.4-alkyl, bis- 171 ě 9 9 φ · '♦♦ Φ Φ ·<·♦ · Φ' · Φ · ♦ · Φ ,φ Φ ♦·♦· Φ · ««·· Φ «Φ <Φ ··
    -(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (RyO-PO-ORsj-Cf^-alkyl nebo (R7O-PO-R8)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CQ-Ci-4-alkyl, nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci.4-alkyl, R6O-CO-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl nebo (R70-PO-Rg)-C-|.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, a výše uvedené skupiny 2oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci-4-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde C-i^-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou di-(C-i.4-alkoxy)-methyl nebo trí-(Ci_4-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde C-|.4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém
    - 172 ,·' · · Ιφφ 9 >'· • ···· φ \· · φ ΦΓ· ’·· 9 ' 9 φ Φ Φ Φ · ·'· • «ΦΦ ♦ ΦΦ ·Φ ··>♦· případě skupinou 1,3—dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, popřípadě substituovanými jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde R5 je jak definováno výše, skupinu RhNR5, kde Rs je jak definováno výše, a
    Rh označuje skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, popřípadě substituované jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinu amino nebo skupinu amino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 skupinami Ci.4-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, a každá alkylová část může být substituována od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino nebo di-(Ci.4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena v každém případě atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4-alkyl)imino,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou
    1 až 4 methylovými skupinami,
    6- až 7-člennou skupinu alkylenimino popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, kde v každém případě je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, skupinou imino substituovanou skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, skupinu imidazolyl popřípadě substituovanou 1 až 3 methylovými skupinami, skupinu Cs.y-cykloalkyl, kde methylenová skupina je nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou
    - 173 - skupinou R10, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, nebo
    F a G spolu znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Ci.6-alkoxy popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci-4-alkoxy, skupinu Ci-6-alkoxy, která je substituována skupinou R6O-CO, (RzO-PO-ORg) nebo (RyO-PO-Rg), kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu C3.7-cykloalkoxy nebo C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy, aminoskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 Ci-4-alkylovými skupinami,
    5- až 7-člennou skupinu alkylenimino; kde ve výše uvedených 6až 7-členných skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena v každém případě atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Rw nebo skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde Rw je jak definováno výše, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu ReO-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg) nebo skupina D společně s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg), nebo skupina E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci-4-alkoxy)-methyl, nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2- 174 «* ,· ··, ♦· .« · 1» · '· ’· · • · · · · ·ί • ···· · · · · · • · · · · · • · · · · · · ♦ ·
    -oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, přičemž arylovými skupinami v definicích výše uváděných skupin je fenylová skupina, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R-I2, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou Rn nebo monosubstituována skupinou R12 a navíc mono- nebo disubstituována skupinou R13, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R12 znamená skupinu kyano, karboxy, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-M-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, C-i_4-alkylsulfenyl, C1.4-alkylsulfinyl, C1.4-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci.4-alkyl)-amino, Ci.4-alkylkarbonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-Cv4-alkylkarbonylamino, Ci.4-alkylsulfonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-C-i-4-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-4-alkyl-aminosulfonyl nebo di-(Ci.4-alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituována 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(C1.4-alkyl)-imino, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci.4-alkyl, trifluormethyl nebo C-i.4-alkoxy, nebo
    - 175 • '· · · · ♦ · » · • ···»·· · · · · · · • * · · « ♦ s« 4 ··«· · ·· Ό ·· dvě skupiny R13, pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3-5-3lkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, a heteroarylové skupiny uvedené v definicích výše uvedených skupin navíc také zahrnují 5-člennou heteroaromatickou skupinu obsahujícíc skupinu imino, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, atom kyslíku nebo síry a 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo
    6-člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl a výše uvedené 6-členné heteroaromatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo ethoxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  2. 2. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Ra znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-4-alkyl,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami R1 až R3, kde
    R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, kyano, vinyl nebo ethinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy,
    - 176 • 9« * 9 ·9 ,·.· · • · · .· · · · · · • » · · 9 · · · ·«·· « ·· *· 99 · skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, nebo
    Rf spolu s R2, pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH, a
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    Rc a Rd znamenají v každém případě atom vodíku,
    X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
    A znamená skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou methyl nebo ethyl,
    B znamená karbonylovou skupinu,
    C znamená 1,1- nebo 1,2-vinylenovou skupinu, která je v každém případě substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo může být substituována skupinou trifluormethyl, skupinu ethinylen nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen popřípadě substituovanou skupinou methyl nebo trifluormethyl,
    D znamená skupinu alkylen nebo -CO-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení skupiny -CO-alkylen se sousední skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, skupinu -CO-O-alkylen nebo -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení se sousední skupinou C musí být v každém případě provedeno prostřednictvím karbonylové skupiny, kde R4 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl nebo ethyl, • '·
    - 177 • · · 9 · ·♦9 · • »999 99 9 *> 999· • 9 9 9 9 9 · · ···· 9 99 9999 nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl, 7
    E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-ORg)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci.2-alkyl nebo skupinou RgO-ČO nebo R6O-CO-C1.2alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci-4-alkyl, která může být substituována skupinou R6O-CO, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou hydroxy, Ci_4-alkoxy, di-(Ci.4-alkyl)amino, C1-6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.6-cykloalkylkarbonylsulfenyl, C3_6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, arylkarbonyl-sulfenyl nebo aryl-C-|.3-alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou C1.6-alkylkarbonyloxy, C3-6-cykloalkylkarbonyloxy, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-Ci-3-alkylkarbonyloxy, skupinu C3-6-cykloalkyl nebo C3_6-cykloalkyl-Ci.3-alkyl,
    R6, R7 a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku,
    - 178 • · · · » <· · · · • ···· ·· · · · · · · « · ······ ···· « ·· · · · · skupinu Ci.a-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, C^-alkoxy, nebo di-(Ct.4-alkyl)-amino, nebo 4až 7-člennou alkyleniminovou skupinou, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou N-(Ci-2-alkyl)imino, skupinu C4-6-cykloalkyl, skupinu C3.5-alkenyl nebo C3.5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být spojena s atomem kyslíku, skupinu C3.6-cykloalkyl-C-|.4-alkyl, aryl, aryl-Ci-4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
    Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku nebo skupinu C1-4-alkyl, a
    Rg znamená Ci.4-alkyl, C3.6-cykloalkyl, Ci-4-alkoxy nebo C5.6-cykloalkoxy, a
    Rg znamená skupinu Ci.4-alkyl,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci.4-alkyl, kde Re je jak definováno výše,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-C-i-4-alkyl, kde Reje jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Río a navíc na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a
    - 179 ·· ··· ··· »··· ·· • ···· ·· ·· ··· · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ··
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6Ó-CO-Ci.4-alkyl, kde Rs a Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (RyO-PO-ORsj-Ci^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci^-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, kde výše uvedené 5- až
    7-členné kruhy jsou navíc v každém případě substituovány na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis(-R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, kde výše uvedené 5- až
    7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na
    - 180 - atomech uhlíku dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-Cf.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-ÓR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-i.4-alkyl nebo bis(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 f skupinami Ci_2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci_4-alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová skupina, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou di-(Ci.4-alkoxy)methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde skupina Ci-4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, kde Rs je jak definováno výše, skupinu RhNR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    Rn znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2 • ·
    - 181 • ·
    -oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (RyO-PO-ORa), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
    F znamená skupinu -O-C-M-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, přičemž tato skupina nemusí být navázána na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená skupinu R8O-CO-alkylen-NRs, (R7O-PO-OR8)-alkylenNR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje
    1 až 4 atomy uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci_2-alkyl nebo skupinou R8O-CO nebo R6O-CO-C1-2-alkyl, přičemž R5 až Rg jsou jak definováno výše,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou R6O-CO, ReO-CO-C^-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami R8O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc je substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO, R8O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R8 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na atomech
    - 182 9 9 9 9
    9 9 9 9 • ·· 9 · ·· · • 999 9··
    9 99 999 99
    9 9 9 9 9 99 • 9 · · · ·999 uhlíku kruhu dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-C-^-alkyl, kde Rg a R10 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkyl, (RzO-PO-ORej-C-t^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde Rg až R9 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou RgO-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkyl a navíc na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována v každém případě skupinou RgO-CO, RgO-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami RgO-CO nebo RgO-CO-C-i-4-alkyl, kde Rg je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Rg a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis4QQ «······ ·· ··· • IOO “ · · ····· ···· · ·· ·· ·
    -(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde Re je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou Ci-4-alkyl nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C-i-4-alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C-i-4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde skupina Ci.4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou di(C-i-4-alkoxy)methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu C-i-4-alkyl-NRs, kde skupina Ci_4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan—yl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu RhNR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    Rh znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo • « • · · © · • · · • ·
    - 184 F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu Ci_4-alkoxy, popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci-4-alkoxy, skupinu Ci.4-alkoxy, substituovanou skupinou R6Ó-CO, kde R6 je jak definován výše, skupinu C4_7-cykloalkoxy nebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO--R9), nebo skupina D spolu s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-OR8), nebo skupina E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolínyl, skupinu morfolino substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou C^-alkoxy, skupinu di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-
    2- yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, nebo
    E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxothiomorfolino nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxotetrahydrothiofen-
  3. 3- yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl· kde arylové skupiny uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R12, mono- nebo disubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou Ri2 a navíc mono• e
    - 185 ·« « · · ·· · · • ······ ·· φ·· · • ♦ ······ ···· · ·· ·· ·· nebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R12 znamená skupinu kyano, Ci.2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.2-alkylaminokarbonyl, di-(C1_2-alkyl)-aminokarbonyl, Ci.2-alkylsulfenyl, Ci-2-alkylsulfinyl, C1.2-alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, C^-alkylamino nebo di-(Ci-2-alkyl)-amino, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci-2-alkyl, trifluormethyl nebo CY-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousední atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
    3. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituováno skupinami R1 až R3, kde
    Rf a R2, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano,
    R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Ra v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
    A znamená skupinu imino,
    - bh
    - 186 -
    B znamená skupinu karbonyl,
    C znamená skupinu 1,1- nebo 1,2-vinylen, skupinu ethinylen, nebo skupinu 1,3-butadien-1, 4-ylen,
    D znamená Ci_4-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová část obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, kde spojení se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, a kde
    R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat karbonylovou skupinu,
    E znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, (RyO-PO-ORej-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, dále substituována jednou nebo dvěma skupinami C1_2-alkyl, nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci_4-alkyl, která může být substituována skupinou ........ReO-CO, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou Ci-4-alkylkarbonylsulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo ajylmethylkarbonylsulfenyl,
    - 187 • · 4 4 4' 4 44 4 + t · 4 4 4 4 ’·: 4·
  4. 4 4« 4 444'4 4 « 444444 4 4 4444
    4 4 4444 44 • 44 4 · 44 44 444 skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou hydroxy, Ci-4-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo arylmethylkarbonyloxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxýethyl, skupinu C3.6-cyk|oalkyl nebo C3.6-cykloalkylmethyl,
    R6, R7 a R8, která může být stejná nebo různá, v každém případě znamená atom vodíku, skupinu Ci.s-alkyl, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, skupinu aryl, arylmethyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl,
    Rf znamená atom vodíku a
    Rg znamená C^-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1.4-alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, a
    Rg znamená methyl nebo ethyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo F^O-CO-C^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou
    R10 a navíc je substituována na atomu uhlíku v kruhu skupinou
    ReO-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde Re je jak definováno výše, a
    - 188 -
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-C1.2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Cv2-alkyl a je navíc substituována na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Cí^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-CReO-COj-C^-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami C-i_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, , skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl-NR5, 2,2-diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-RuN nebo N-ethyl-RnN, kde
    Rn znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2i- - 189 -oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-OR8), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
    F znamená skupinu -O-C-^-alkylen, kde alkylenová část je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-álkylen-NR5, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami C-i-2-alkyl, nebo skupinou R8O-CO nebo R6O-CO-C-|.2-alkyl, kde Rs a R8 jsou jak definováno výše,
    skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R8O-CO-Ci .2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je. substituována
    dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R8 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována, v poloze 4 skupinou R-io a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO nebo R8O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše,
    9999 • · ©. 9« c e · · • · · · '· · · ·
    9 ♦ · ’.··,· · · ♦ d ΛΛ · ···· · · · · · · ·
    - Ί yU - · ** 9 9 9 9
    9999 9 99 99 99 skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperidinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R8O-CO-Ci-4--alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-C-i-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl-NR5, 2,2-diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5 nebo
    F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu methoxy nebo ethoxy, skupinu Gi-3-alkoxy, která je substituována skupinou R6O-CO,kde R6 je jak definováno výše, skupinu C4-6-cykloalkoxy nebo C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E, G nebo F spolu se skupinou G obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO--Rg), nebo
    4- 191 ···
    D spolu se skupinou E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (RyO-PO-ORg), nebo
    E nebo G obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu dimethoxymethyl nebo diethoxymethyl, nebo popřípadě substituovanou skupinu 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetra-hydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetra-hydropyran-5-yl, 2-oxothiomorfolino, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yi.
    kde arylové části uvedené v definicích výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu C-i-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci-2-alkoxy, nebo dvě skupiny Rn, jestliže jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3-4-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery, a jejich soli.
    4. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    Ra znamená atom vodíku,
    - 192 Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je substituováno v každém případě skupinami R-f až R3, přičemž
    R-ι a R2, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo skupinu methyl, a
    R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená methinovou skupinu substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
    A znamená skupinu imino,
    B znamená skupinu karbonyl,
    C znamená skupinu 1,2-vinylen nebo ethinylen,
    D znamená skupinu Ci.4-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž propojení se sousedící skupinou C musí probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, kde
    R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl, znamená skupinu R60-CO-alkylen-NR5 nebo (RyO-PO-ORa)--alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, navíc substituována skupinou methyl nebo R6O-CO nebo R6O-COmethyl, kde
    Rs znamená atom vodíku, skupinu Ci-2-alkyl, která může být substituována skupinou RgO-CO,
    - 193 >»· * · · ·· f·· • ·····« · · · ·> · * • 9 9 9 9 9 99
    9999 9' ' 99 9999
    I skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo
    I dvěma methylovými skupinami, která je koncově
    I substituována skupinou hydroxy, C-|.2-alkylkarbonylsulfenyl
    I nebo Ci-2-alkylkarbonyloxy,
    I skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxyethyl,
    I R6 znamená atom vodíku,
    I skupinu C^g-alkyl,
    I skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo
    I cyklohexylmethyl,
    I skupinu fenyl popřípadě substituovanou jednou nebo
    I dvěma skupinami methyl, skupinu fenylmethyl, která může
    I být substituována ve fenylové části jednou nebo dvěma
    I methylovými skupinami, skupinou 5-indanyl nebo RgCO-OI (ReCRf), kde
    I Re znamená atom vodíku nebo methyl,
    Rf znamená atom vodíku, a
    Rg znamená C-i-4-alkyl nebo Ci.2-alkoxy,
    R? a R8, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl nebo fenyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, kde Rs je jak. definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, kde R8 je jak definováno výše, t
    * skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou
    R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, kde R8 je jak definováno výše, a
    - 194 Rio znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-methyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO, kde R6 je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami C-|.2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, · skupinu 2-dimethoxyethyl-NR5 2,2-diethoxyethyl-NR5 nebo 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-RnN nebo N-ethyl-RnN, kde
    Rn znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahyd rof u ran-4-y I, nebo D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, kde Re až Rg jsou jak definováno výše, ·· .φ
    195
    Φ ·♦ ♦
    F znamená skupinu -O-Ci.4-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku.skupiny G, a
    G znamená skupinu RgO-CO-aikylen-NRs, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituována skupinou methyl nebo skupinou R6O-CO nebo RgO-CO-methyl, kde R5 a R6 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde R8 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperidinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, nebo skupiny F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu methoxy nebo ethoxy, skupinu C4.6-cykloalkoxy nebo Cs.e-cykloalkyl-C^-aíkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin E nebo G obsahuje skupinu R6O-CO nebo (R7O-PO-OR8),. nebo .
    skupina D spolu s E obsahuje skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, nebo skupina E obsahuje popřípadě substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu morfolino, substituovanou v poloze 2 nebo v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, ·· · ·» ·<» ·· _ _ · · '♦ ··♦···· _ i Qfi _ ·<· · ·*····
    I v V ·····«· · · · ·' · · • · · · · · · · ···· · t.· ··. '· · · skupinu dimethoxymethyl nebo diethoxymethyl, nebo skupinu 1,3-dioxolan-2-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, nebo popřípadě substituovanou skupinu 2-oxothiomorfolino, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  5. 5. Bicyklické heterocykly obecného vzorce l kde
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 1
    D znamená skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a dále 1 až 4 atomy vodíku v alkylenové části mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž propojení skupiny -CO-alkylen a-SO2-alkylen se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat přes karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR^aíkyien nebo -ŠO2-NR4alkylen, kde alkylenová část v každém případě obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž spojení s přiléhající skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové nebo sulfonylové skupiny, kde
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl, ·* . <
    •4 Q7 · ···· · · · · · · · ” i y ι - · · ··· · ·· ·· nebo jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
    E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami C^-alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo skupinou R6O-CO-C-i-2-alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu C-M-alkyl, která může být substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou Ci-6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.7-cykloalkyl-karbonylsulfenyl, C3-7-cykloalkyl-C-i-3-alkylkarbonyl-sulfenyl, arylkarbonylsulfenyl nebo aryl-Ci.3alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, které mohou být na konci substituovány v každém případě skupinou Ci-6-alkylkarbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-karbonyloxy, C3.7-cykloalkyl-C-i_3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-Cf-3-alkylkarbonyloxy, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, kde každá z těchto skupin může být na konci substituována skupinou hydroxy, Ci_4-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino
    - 198 ·· 4 *· ···· • 4 · ···· · 9 ·
    4 4 * 4 4 4«4 4 • 4444 · · 44 · · ·4
    4 4 ····44 ·*·· 4 44 ·· ··4 nebo di-(Ci-4-alkyl)-amino, nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4-alkyl)-imino, skupinu C3-7-cykloalkyl nebo Cs-y-cykloalkyl-Cvs-alkyl,
    R6, R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, vždy znamenají atom vodíku, skupinu Ci-a-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino nebo di-(Ci_4alkyl)amino nebo 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, nebo skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(C4_4-alkyl)-imino, skupinu C4.7-cykloalkyl, popřípadě substituovanou 1 nebo
    2 skupinami methyl, skupinu C3-5-alkenyl nebo C3-5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být navázána na atom kyslíku, skupinu C3-7-cykloalkyl-Ci.4-alkyl, aryl, aryl-C-|.4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde . ·
    Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl, a
    Rg znamená skupinu Ci.4-alkyl, C3-7-cykloalkyl, Cf.4-alkoxy nebo C5.7-cykloalkoxy, a R9 znamená skupinu Ci_4-alkyl, aryl nebo aryl-C^-alkyl,
    - 199 4 4« · · «·♦ · · • ···· ·· 90 > 4 · 9 · • 4 · · · ··«« «·«« 4 ·· ·· ···*·
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl).. (R7O-PO-OR8)-C1.4alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R8 až Rg mají stejný význam jak bylo uvedeno výše,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která může být substituována dvěma skupinami R6OCO nebo R6OCO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6OCO a R6OCO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Ri0 a je dále substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-COCf-4-alkyl, bis-tReO-COj-C^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde skupiny R6 až R9 jsou jak definováno výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu Ci.4-alkyl, formyl, Ci_4-alkylkarbonyl nebo Ci_4-alkylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R8O-CO nebo R8O-CO-Ci.4-alkyl nebo skupinou ReOCO a R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou ják definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou ReO-CO-Cf^-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R^-PO-ORgj-C^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkyl, a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu alespoň jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo
    - 200 9« · ·· ·*·· ·· ···.·· · ··· ······ • ···· ·· · · ··· · • · · · · ·· · ··· · ·· ·· ·· skupinou R6O-CO a skupinou RgO-CO-Cf^-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-CO-Cf-4-alkyl, bis-ÍReO-COJ-C^-alkyí, (R7O-POOR8)-Ci-4-aíkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené
    5- až 7-členné kruhy jsou navíc substituovány v každém případě na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PORg), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cf-4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde skupiny R6 až Ri0 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4-alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R60-CO-Ci.4-alkyl, kde ’ R6 a R10 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PORgj-C^-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis- (R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R?O-PO-RgJ-C^-alkyl, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ct.4-alkyl, kde R6 až R9 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C^-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou Ci.4-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde část Ci_4-alkylu, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou di-(Ci.4-alkoxy)-methyl nebo tri-FC^-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu C-|.4-alkyl-NR5, kde Ci.4-alkylová část, která má přímý řetězec, může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, jer,v. každém .případě koncověsubstituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde skupina R5 je jak definováno výše, skupinu R11NR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-’oxotetrahydropyran-4-yi, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-202 • ·· · · · ♦ · « · ♦ ··· ···· · · · • ···· ·· ·· ··· · · • · · · · · ······· · ·· ·· ·· ···
    -oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo D spolu s E znamená skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, (R/O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), kde Re až Rg a R7 až Rg jsou jak definováno výše,
    F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu Ci_6-alkoxy popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci.4-alkoxy, skupinu C3-7-cykloalkoxy nebo C3.7-cykloalkyl-Ci.4-alkoxy, přičemž arylovými skupinami v definicích výše uváděných skupin je fenylová skupina, která může být v každém případě monosubstituována skupinou , R12, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou Ri3 nebo monosubstituována skupinou Rw a navíc mono- nebo disubstituována skupinou Ri3, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R12 znamená skupinu kyano, karboxy, Ci.4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl, Ci-4-alkylšulfenyl, Cj-4-alkylsulfinyl, C1.4-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, Ci.4-aíkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, Ci.4-alkylkarbonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-Ci.4-, -alkylkarbonylamino, C-M-alkylsulfónylamino, N-(Ci-4. -alkyl)-Ci.4-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-4-alkyl-aminosulfonýl nebo di-(Ci.4-alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituována 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena
    - 203 atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4-alkyl)-imino, a
    R-i3 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu C-|.4-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.4-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, a jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  6. 6. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 5, kde
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 2
    D znamená skupinu alkylen nebo -CO-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení skupiny -CO-alkylen se sousední skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, skupinu -CO-O-alkylen nebo -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina v každém případě obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž spojení se sousední skupinou C musí být v každém případě provedeno prostřednictvím karbonylové skupiny, kde
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl nebo ethyl, nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat-vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
    E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (RyO-PO-ORsj-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma '·?
    • ·
    - 204 skupinami C-t_2-alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci-4-alkyl, která může být substituována skupinou RsO-CO, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, di-(Ci.4-alkyl)amino, Ci.6-alkylkarbonylsulfenyl, C3.6-cykloalkylkarbonylsulfenyl, C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylkarbonylsulfenyl, arylkarbonyl-sulfenyl nebo aryl-Cv3-alkylkarbonylsulfenyl, skupinu ethyl nebo propyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována v každém případě skupinou C1.6-alkylkarbonyloxy, C3-6-cykloalkylkarbonyloxy, C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy nebo aryl-C-i.3-alkylkarbonyloxy, skupinu 03-6-cykloalkyl nebo C3.6-čykloalkyl-Ci.3-alkyl,
    R6, R7 a Ra, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku, skupinu Ci-8-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, nebo di-(Ci.4-alkyl)-amino, nebo 4až 7-člennou alkyleniminovou skupinou, přičemž ve výše uvedených 6- až 7-členných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou N-(Ci.2-alkyl)imino, skupinu C4-6-cykloalkyl, ·· · skupinu C3-5-alkenyl nebo C3.5-alkinyl, kde nenasycená část nemusí být spojena s atomem kyslíku, skupinu C3.6-cykloalkyl-Ci.4-alkyl, aryl, aryl-C-|.4-alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
    Re a Rf, které mohou být stejné nebo různé, znamenají v každém případě atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl, a
    Rg znamená C^-alkyl, C3.6-cykloalkyl, Ci.4-alkoxy nebo C5.6-cykloalkoxy, a
    Rg znamená skupinu Cj^-alkyl,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo Νε-^Ο-ΟΟ)-^^-alkyl,· kde R6 je jak definováno výše,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-C^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc na cyklickém atomu uhlíku skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a
    Rw znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je.substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc je substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Cf^-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci-zi-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl,
    - 206 •· · ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· ···· · · • ······ ·· · · · · • · · · · · ·· • · · · · · · · · · (RyO-PO-ORsj-Cf^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci_4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl, kde R8 je jak definováno výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo RsO-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou navíc v každém případě substituovány na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis(-R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 a Ri0 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a Ri0 jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou RgO-CO-Cf^-alkyl nebo bis(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy ·· ·
    - 207 ·· • · · · · ·4 φ • ······ ·· · · · • · · · · · ·· · ·· ·· jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Cf^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 4 skupinami Ci-2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C-t-4-alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou Ci^-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde C1.4-alkylová skupina, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou di-(Ci.4-alkoxy)methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde skupina Ci.4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu R11NR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo D spolu s E znamená skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (RyO-PO-ORg), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
    F a G spolu znamenají atom vodíku, • ··
    -208 skupinu Ci-6-alkoxy, popřípadě substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy nebo Ci.4-alkoxy, skupinu C4-7-cykloalkoxy nebo Cs^-cykloalkyl-C^-alkoxy, kde arylové skupiny uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituována skupinou Rf2, mono- nebo disubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou R12 a navíc mononebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R-i2 znamená skupinu kyano, Ci.2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl, C^-alkylsulfenyl, C-ι.2-alkylsulfinyl, C-|.2-alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, Ci.2-alkylamino nebo di-(Ci.2-alkyl)-amino, a
    Ri3 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci.2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousední atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  7. 7. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterých
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 3
    D znamená skupinu Ci.4-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová část obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, kde spojení se sousedící skupinou C musí v každém případě probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, a kde
    - 209 ·· · 9 9 9 9 99· ·' · · · ·' · · · <· · • · 9 · · ·· · 9· • ···· · · 99 999 ·· • 9 · · · · 9 99
    9999 9 99 99 99 999
    R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom uhlíku skupiny E, může také znamenat vazbu, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat karbonylovou skupinu,
    E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituována jednou nebo dvěma skupinami C-i-2-alkyl, nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2alkyl, kde
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci.4-alkyl, která může být substituována skupinou R6O-CO, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou Ci_4-alkylkarbonylsulfenyl, aryíkarbonylsulfenyl nebo arylmethylkarbonylsulfenyJ, skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, která je koncově substituována skupinou hydroxy, C-|.4-alkylkarbonyloxy, arylkarbonýloxy nebo arylmethylkarbonyloxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxyethyl, skupinu C3-6-cykloalkyl nebo C3.6-cykloalkylmethyl,
    R6, R7 a R8, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu Ci_a-alkyl, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl,
    - 210 skupinu aryl, arylmethyl nebo RgCO-O-(ReCRf), kde
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C-i_4-alkyl,
    Rf znamená atom vodíku a
    Rg znamená C-j-4-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1-4-alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, a
    Rg znamená methyl nebo ethyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo RgO-CO-C-i^-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc je substituována na atomu uhlíku v kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-Ci^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci.2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci_2-alkyl a je navíc substituována na cyklickém atomu uhlíku skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno výše,
    - 211 •· · Φ·Φ· · « · · · · · · ··· • · · · · ♦· 9 99
    9 9999 99 99 999 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    999 9 99 99 99 ··· skupinu piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl nebo (RyO-PO-ORsJ-Cva-alkyl, kde Re až R8 jsou jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami C-i_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 až 2 skupinami Ci-2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl-NR5, 2,2-diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-R-nN nebo N-ethyl-RuN, kde
    R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl,.. 2-oxotetrahydropyran-5-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-3-yl, 2-oxotetrahydrothiofen-4-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl, 2-oxotetrahydrothiopyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydrothiopyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo. D spolu s. E.znamená atom vodíku, skupinu'methyl, trifluormethyl, aryl, RgCO-O-(ReCRf)-O-CO nebo (R7O-PO-OR8), kde Re až Rg a R7 a R8 jsou jak definováno výše,
    F a G spolu znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy, skupinu
    C4-6-cykloalkoxy nebo Cs-e-cykloalkyl-Ci-s-alkoxy,
    - 212 φφ φ φφ ·· ·* . * » φ · · · · · · ··· φ · φ · · φφ · ·· φ φφφφ · '· · · · φφ ·· • φ φ φ · · φφφ φφφφ φ φφ φ· ·· ♦·· kde arylové části uvedené v definicích výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebojodu, a skupinu Ci-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.4-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery, a jejich soli.
  8. 8. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterých
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 4,
    D znamená skupinu C^-alkylen, skupinu -CO-NR4-alkylen, kde alkylenová skupina obsahuje 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž propojení se sousedící skupinou C musí probíhat prostřednictvím karbonylové skupiny, kde
    R4 znamená atom vodíku, nebo, jestliže D je navázáno na atom dusíku skupiny E, může také znamenat skupinu karbonyl,
    -E znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5 nebo' (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, navíc substituována skupinou methyl nebo R8O-CO nebo R6O-COmethyl, kde
    Rs znamená atom vodíku, skupinu C-i-2-alkyl, která může být substituována skupinou R6O-CO,
    - 213 φφ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ· • · · · « φ φ φ φ'Φ Φ
    ΦΦ Φ · · ΦΦ Φ ΦΦ • ΦΦΦφ Φ '· Φ φ φ .φ φ Φ’Φ
    Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ • ΦΦΦ « φφ φ» φφ ' φφφ skupinu ethyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, která je koncově substituována skupinou hydroxy, C-|.2-alkylkarbonylsulfenyl nebo C^-alkylkarbonyloxy, skupinu 2,2-dimethoxyethyl nebo 2,2-diethoxyethyl,
    R6 znamená atom, vodíku, skupinu Ci-e-alkyl, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenylmethyl, která může být substituována ve fenylové části jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou 5-indanyl nebo RgCO-O(ReCRf), kde
    Re znamená atom vodíku nebo methyl,
    Rf znamená atom vodíku, a
    Rg znamená C-|.4-alkyl nebo Ci-2-álkoxy,
    R7 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl nebo fenyl,
    skupinu pyrrolidino nebo pipferidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-methyl, kde R6 j< e jak definováno výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována
    dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, kde R6 je jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO, kde R6 je jak definováno výše, a
    - 214 «· ♦ ··99
  9. 9 · 9 ·· ·
    9 9 9 9 999
    9 99 99 9.99 9
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9 99 9 9 9 9- *9 9 9 ‘9 9 9
    Rio znamená atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, acetyl nebo methylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-C-t^-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci_2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno výše, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-methyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, kde R6 je jak definováno výše, skupinu morfolino, která je substituována skupinou R6O-CO, kde R6 je jak definováno výše, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami C-t_2-alkyl, skupinu 2-oxothiomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami Ci_2-alkyl, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v. každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2-dimethoxyethyl-NR5 2,2-diethoxyethyl-NR5 nebo 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno výše, skupinu N-methyl-RuN nebo N-ethyl-R^N, kde
    R11 znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, nebo D spolu s E znamená skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, kde Re áž Rg jsou jak definováno výše, skupiny F a G spolu znamenají atom vodíku,
    - 215 <· · ·· ·· ·· · • » · · · · <· * · · · • · · ···· · ♦ · • ···· · ♦ ·· · · · · · • · · · · · · · · ·.··· · ·« ·· .·· ··· skupinu methoxy, ethoxy, C4.6-cykloalkoxy nebo C3-6-cykloalkylCi-3-alkoxy, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
    9. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 5 až 8, kde skupina Rb znamená jednu z popřípadě substituovaných skupin 1-fenylethyl uvedených v některém z nároků 5, 6, 7 nebo 8, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  10. 10. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 5 až 8, kde skupiny F a G spolu znamenají jednu ze skupin cykloalkoxy nebo cykloalkylalkoxy uvedených v některém z nároků 5, 6, 7 nebo 8, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  11. 11. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 5 až 8, kde skupina E znamená jednu z popřípadě substituovaných skupin 2-oxomorfolino uvedených v některém z nároků 5, 6, 7 nebo 8.
  12. 12. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I
    216 φφ « • » Φ ··»· φφ ·· ♦·· • · · · φφ’φ φφφφ φ «· φ φ φ φφφ ·φ • φ φ φ · .. ·φ • Φ φφ φφ φφφ kde
    Ra až Rd) A až C a X jsou jak definováno v nároku 1,
    D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu C-i-4-alkyl popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3.6-cykloalkyl, skupinu aryl, heteroaryl, Ci.4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, nebo Ci_4-alkoxykarbonyl, skupinu aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl, nebo skupinu karbonyl, která je substituována 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6- až 7členných alkyleniminových skupinách může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou skupinou Ri0, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, kde R10 je jak definováno v nároku 1,
    F znamená Ci-6-alkylenovou skupinu, -O-Ci-6-alkylenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, kde naposledy uvedená skupina nemusí být navázána na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, (R7O-PO-OR8)-alkylenNR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma Ci-2-alkylovými skupinami, nebo skupinou R6O-CO nebo R8OCO-C-[.2-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno v nároku 1,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), R8O-CO-Ci.4alkyl, bis-(R8O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo
    - 217 • · (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde R5 až Rg jsou jak definováno v nároku 1,
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 1, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Ri0 a je navíc substituována na cyklickém atomu uhlíku, skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-CO-C^-alkyl, bis-ÍReO-COj-Cf^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-Řg)-Ci.4-alkyl, kde R8 až R10 jsou jak definováno v nároku 1, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R-io jsou jak definováno v nároku 1, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 1, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl a je navíc substituována na atomech uhlíku cyklu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_4-alkyl nebo skupinou R8O-CO a R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 až Rg jsou jak definováno v nároku 1, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituována skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O** . —. : íx - -^ífe.
    - 218 • 9··9 · · · · 9 9
    9 · · * · · ··· » ·Φ 9 9 ····
    -ΡΟ-Rg), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 1, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Cil4-alkyl, nebo skupinou RgO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 1, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou Ri0, přičemž výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkyl, kde R6 až R10 jsou jak definováno v nároku 1, .
    skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R8O-CO nebo R8O-CO-Ci.4-alkyl, nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno v nároku 1, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO,-R8)-Ci-4-alkyl,.kde R8 až R9 jsou jak definováno v nároku 1, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R8O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, nebo ·· ·· • · ··
    - 219 ··· skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 1, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, t skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci-4-alkyl, ReO-CO-C^-alkyl, (R?O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 1, a výše uvedené skupiny 2oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou C^-alkoxy, skupinu morfolino nebo thiomorfolino, která je substituována v poloze 2 a 6 skupinou C^-alkoxy, skupinu Ci-4-alkyl-NR5, kde Ci-4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je v každém případě koncově substituována skupinou di-(Ci-4-alkoxy)-methyl nebo tri-(Ci-4-alkoxy)-methyl, kde R5 je jak definováno výše, skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde Ci-4-alkylová část, která má přímý řetězec a může být navíc substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, je koncově substituována v každém případě skupinou 1,3-dioxolan-2-yl nebo 1,3-dioxan-2-yl, popřípadě substituovanými jednou nebo dvěma methylovými skupinami, kde R5 je jak definováno v nároku 1, skupinu RhNR5, kde R5 je jak definováno výše, a
    Rh označuje skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl,
    - 220 - ,· ··;· ·: :: : ·:
    ···· · ·· ·· popřípadě substituované jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž arylovými skupinami v definicích výše uváděných skupin je fenylová skupina, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R12, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou R12 a navíc mono- nebo disubstituována skupinou R13, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R12 znamená skupinu kyano, karboxy, Ci.4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci _4-alkyl)-aminokarbonyl, Ci.4-alkylsulfenyl, Ci_4-alkylsulfinyl, C1.4-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci_4-aíkyl)-amino, Ci.4-alkylkarbonylamino, N-(Ci_4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylamino, Ci.4-alkylsulfonylamino, N-(Ci-4-alkyl)-Ci.4-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C-|.4-alkyl-aminosulfonyl nebo di-(C-|.4-alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituována 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, kde ve výše uvedených 6- až 7číenných alkyleniminových skupinách může být v každém případě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4-alkyl)-imino, a
    Ri3 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci_4-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.4-alkoxy, nebo dvě skupiny Ri3, pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3.5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, a heteroarylové skupiny uvedené v definicích výše uvedených skupin navíc také zahrnují 5-člennou heteroaromatickou skupinu • ·
    - 221 - .· ··;· · : :: : ·;
    ···· · ·· ·· obsahující skupinu imino, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, atom kyslíku nebo síry a 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo
    6-člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5-členné heteroařomatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl a výše uvedené 6-členné heteroařomatické skupiny mohou být v každém případě substituovány 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo ethoxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  13. 13. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 12, kde
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 2,
    D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl nebo aryl,
    F znamená skupinu -O-Ci-4-alkyíén, kde alkylenová skupina je navázána.na skupinu G, nebo atom kyslíku, přičemž ten nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (RyO-PO-ORsj-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde v každém případě může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami C-|.2-alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, přičemž R5 až R9 jsou jak definováno v nároku 2,
    4- až 7-člennou alkyleniminovou skupinu, která je substituována skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2,
    9 9
    - 222 • · • · ·
    4- až 7-člennou skupinu alkylenimino, která je substituována dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a navíc je substituována na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno v nároku 2, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou Rw a je navíc substituována na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno v nároku 2, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(ReO-COj-C^-alkyl, (RzO-PO-OReJ-C^-alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 2, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4-alkyl a navíc , na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-GO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována v každém případě skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, kde výše uvedené 5- až
    7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na • · ·
    - 99^ - · ···· · · · · · · · v · · · ·· · · ···· · ·· ·· atomu uhlíku skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, kde R6 a Rw jsou jak definováno v nároku 2, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R10, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 a R10 jsou jak definováno v nároku 2, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkyl, kde R6 až Rg jsou jak definováno v nároku 2, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde výše uvedené 5- až 7-členné kruhy jsou v každém případě navíc substituovány na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 2, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 methylovými skupinami, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou C-i-4-alkyl nebo R8O-CO-Ci.4-alkyl, kde R8 je jak definováno v nároku 2, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou každá navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou Ci-4-alkoxy, skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou Ci.4-alkoxy,
    - 224 • · skupinu Ci.4-alkyl-NR5, kde skupina C-|.4-alkyl, která má přímý řetězec, je koncově substituována skupinou di(Ci-4-alkoxy)methyl, kde R5 je jak definováno v nároku 2,i skupinu Ci_4-alkyl-NR5, kde skupina Ci-4-alkyl, která má přímý
    .i řetězec, je koncově substituována skupinou 1,3-dioxolan-2-yl’ nebo 1,3-dioxan-2-yl, kde R5 je jak definováno v nároku 2, skupinu RhNRs, kde R5 je jak definováno v nároku 2, aí
    Rh znamená skupinu 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxotetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxotetrahydropyran-5-yl, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo kde arylové skupiny uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituována skupinou R12, mono- nebo disubstituována skupinou R13 nebo monosubstituována skupinou R12 a navíc mono- nebo disubstituována skupinou R13, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R12 znamená skupinu kyano, C^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-2-alkyl)-aminokarbonyl, C-|.2-alkylsulfenyl, C-i_2-alkylsulfinyl, C1.2-alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, CJ^-alkylamino nebo di-(Či-2-alkyl)-amino, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu Ci-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo dvě skupiny R13, jestliže jsou navázány na sousední atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3_5-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
    - 225 -
  14. 14. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 12, ve kterých
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 3,
    D spolu s E znamená atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl nebo aryl,
    F znamená skupinu -Ó-Ci.4-alkylen, kde alkylenová část je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být navíc substituována jednou nebo dvěma skupinami Ci-2-alkyl, nebo skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R5 a Rg jsou jak definováno v nároku 3, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 3, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 3, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Ci-2:alkyl, kde Re a Rw jsou jak definováno v nároku 3, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Ci-2-alkyl, kde Re až R8 jsou jak definováno v nároku 3, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^-alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO- 226 -CO nebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku
    3, skupinu morfolino, která je substituována skupinou ReO-CO • nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 3, skupinu piperidinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou RgO-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl nebo (R7O-PO-ORg)-Ci-2-alkyl, kde Re až Rg jsou jak definováno v nároku 3, skupinu 2-oxomorfolino, která může být substituována 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxomorfolinyl, která je substituována v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde Re je jak definováno v nároku 3, a výše uvedené skupiny 2-oxomorfolinyl jsou v každém případě navázány na atom uhlíku skupiny F, skupinu morfolino, která je substituována v poloze 2 skupinou methoxy nebo ethoxy, u skupinu morfolino, která je substituována v polohách 2 a 6 v každém případě skupinou methoxy nebo ethoxy, skupinu 2,2.-.dimethoxyethyl:NR5, 2,2:diethoxyethyl-NR5, 1,3-dioxolan-2-yl-methyl-NR5 nebo 1,3-dioxan-2-yl-methyl-NR5, kde R5 je jak definováno v nároku 3, kde arylové části uvedené v definicích výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována skupinou Ri3, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a skupinu C-i-2-alkyl, trifluormethyl nebo Ci.2-alkoxy, nebo dvě skupiny Ru, jestliže jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, spolu znamenají skupinu C3-4-alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoisomery, a jejich soli.
    • φ
    - 227 -
  15. 15. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 12, ve kterých
    Ra až Rd, A až C a X jsou jak definováno v nároku 4,
    D spolu s E znamená atom vodíku, nebo skupinu methyl,
    F znamená skupinu -O-Ci.4-alkylen, kde alkylenová skupina je navázána na skupinu G, nebo atom kyslíku, který nemusí být navázán na atom dusíku skupiny G, a
    G znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, kde alkylenová část, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituována skupinou methyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-méthyl, kde R5 a R6 jsou jak definováno v nároku 4, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována skupinou ReO-CO nebo RgO-CO-methyl, kde Re je jak definováno v nároku 4, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituována dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-methyl, kde R6 j© jak definováno v nároku 4, skupinu piperazino, která je substituována v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl nebo (R7O-PO-OR8)-Cf-2-alkyl, kde R6 až R8 jsou jak definováno v nároku 4, skupinu piperidinyl, substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je jak definováno v nároku 4, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  16. 16. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků nároku 12 až 15, ve kterých
    - 228 -
    Rb znamená některou z popřípadě substituovaných skupin 1-fenylethyl definovaných v některém z nároků 12, 13, 14 nebo 15, jejich tautomery, stereoisomery a jejich soli.
  17. 17. Bicyklické heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:
    (a) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)methylj-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin, (b) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin, (c) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}oxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin, (d) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyfo’sforyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin, (e) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin, (f) 4-[(3-bromfenyl)amiňo]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinazolin, (9) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyfosforyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin, ♦ ·
    - 229 - (h) (R)-4-[(1 -fenylethyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxychinazolin, (i) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychinazolin, (j) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-([4-(2-ethoxymorfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin, (k) 4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]chinolin, (D 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-cyklopropyl-methoxychinazolin, (m) 4-[(3-chlor-4.-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (n) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-oxomorfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (o) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolin,
    -230 (p) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxykarbonyl)methylJ-piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-(2-cyklopropyl-ethoxy)-chinazolin, (q) (S)-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropyl-methoxychinazolin, (R) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-(ethoxykarbonyl)methyl]-N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (S) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-[2-(methylkarbonyloxy)ethyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (t) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (u) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomorfolin-4yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin a jejich soli.
  18. 18. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle některého z nároků 1 až 17 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
    -231 ·♦ · ·· ·♦ • · · · · · · « • · · · * ··9 • ··♦· · · · ·· 9 · ® * · · · ·9 ···· · ·· ·· ·· ···· ···
  19. 19. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, ž e obsahují sloučeninu podle některého z nároků 1 až 17 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 18 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředivy.
  20. 20. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro léčení benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčení onemocnění dýchacích cest a plic a pro léčení polypů, onemocnění gastrointestinálního traktu, žlučovodů a žlučníku a onemocnění ledvin a kůže.
  21. 21. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 19, vyznačující se tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1 až 18 nechemickým způsobem zapracuje do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
  22. 22. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1. až 18, vyznačující se. tím, že zahrnují následující kroky:
    a) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce kde
    - 232 -
    ·· ·· ·· • • · · Φ • 9 • · 9 ·· • · · 9 • • Φ 9 9 • 9 9999 • ·' • • 9 9 9 9 • ·' · • • 9 9 9 9 • • ·· · 9 99 ·· 99 ·· 9
    Ra až Rd, A, F, G a X jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, se sloučeninou obecného vzorce
    Zf-B-C-D-E, (III) kde
    B až E jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, a
    Zi znamená odštěpitelnou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, nebo
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde skupina E je navázána na skupinu D prostřednictvím atomu dusíku, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce , (IV) kde
    Ra až R<j, A až D, F, G a X jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, a
    Z2 znamená odštěpitelnou skupinu nebo skupinu hydroxy, se sloučeninou obecného vzorce
    H-Y (V) kde
    - 233 -
    ·· 9 ·· ·· • 4 ♦ . • · • ♦ · • • 9 · ·· • • · • · .· · • • ···♦ • · · ♦ • - ·' · · • • • • · • • • · • ···· • ·· ·» ·· ··
    Υ znamená skupinu uvedenou v nárocích 1 až 17 ve významu skupiny E, která je navázaná na skupinu D prostřednictvím atomu dusíku, nebo
    c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde D spolu s E znamená skupinu RgCO-O-(ReCRf)-O-CO, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce co
    OH , (VI) kde
    Ra až Rd, A až C, F, G a X jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, se sloučeninou obecného vzorce
    RgCO-O-(ReCRf)-Z3 (VII) í
    kde
    Re až.Rg jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, a
    Z3 znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
    d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde E nebo G znamenají skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 je jak definováno v nárocích 1 až 17, se provede reakce odpovídající sloučeniny • ··
    - 234 obsahující skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy nesubstituované v poloze 4, se sloučeninou obecného vzorce
    R6O-CO-Ci-4-alkyl-Z4 (Vlil) kde
    R6 je jak definováno v nárocích 1 až 17, a
    Z4 znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
    e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde E nebo G znamená skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-CH2CH2, kde R6 je jak definováno v nárocích 1 až 17, se provede reakce odpovídající sloučeniny obsahující skupinu piperazino nebo homopiperazino, vždy nesubstituovanou v poloze 4, se sloučeninou obecného vzorce
    R6O-CO-CH=CH2 - . ..... (IX) kde
    R6 je jak definováno v nárocích 1 až 17, nebo r -
    f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kdeO znamená skupinu
    1,2-vinylen, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce
    Ra až Rd, A, F, G a X jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, a alkyl znamená skupinu nižší alkyl, se sloučeninou obecného vzorce
    OCH-D-E (XI) kde
    D a E jsou jak definováno v nárocích 1 až 17, a 'z' v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, < která obsahuje skupinu hydroxy, amino, alkylamino nebo imino převede acylací nebo sulfonylací na odpovídající sloučeninu acylamino, N-alkylacylamino, acylimino, sulfónyloxy, sulfonylamino, Nalkylsulfonylamino nebo sulfonylimino, přičemž takto získaná sloučenina sulfonyloxy může být převedena na odpovídající sulfenylovou sloučeninu reakcí se solí thiosloučeniny s alkalickým kovem, a/nebo ~ takto: zíškaÍTaTs loučeni na ~o be cn é h o~ vzo rce - I—kte rá -o b s a h u j e - skupin u —— ----amino, alkylamino nebo imino, se převede alkylací nebo redukční alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I, | a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde E znamená skupinu bis-[2,2-di-(Ci-4-alkoxy)ethyl]amino může být převedena w » ·
    - 236 intramolekulární cyklizací na odpovídající morfolinovou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo χ takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde skupina Etyebo G znamená popřípadě substituovanou skupinu N-(2-hydřoxyethyl)-glycin
    X.
    nebo N-(2-hydroxyethyl)glycinester může být převedena, intramolekulární cyklizací na odpovídající 2-oxomorfoninovou sloučeninu, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyí, může být převedena alkylací na odpovídající ester obecného vzorce I, a/nebo v případě potřeby se jakákoli ochranná skupina použitá při reakcích popsaných výše zase odštěpí, a/nebo v případě potřeby se takto získaná .sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na svou sůl, zvláště pro farmaceutické použití na svou fyziologicky přijatelnou sůl.
CZ20013079A 1999-02-27 2000-02-24 Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu CZ20013079A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999108567 DE19908567A1 (de) 1999-02-27 1999-02-27 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1999111366 DE19911366A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1999128306 DE19928306A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14932999P 1999-08-17 1999-08-17
DE19954816A DE19954816A1 (de) 1999-11-13 1999-11-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013079A3 true CZ20013079A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=27512681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013079A CZ20013079A3 (cs) 1999-02-27 2000-02-24 Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6972288B1 (cs)
EP (2) EP1157011A1 (cs)
JP (1) JP3751201B2 (cs)
KR (1) KR20020068261A (cs)
CN (1) CN1341104A (cs)
AU (1) AU3281600A (cs)
BG (1) BG105765A (cs)
BR (1) BR0008524A (cs)
CA (1) CA2361174C (cs)
CZ (1) CZ20013079A3 (cs)
EE (1) EE200100449A (cs)
HR (1) HRP20010617A2 (cs)
HU (1) HUP0301132A3 (cs)
ID (1) ID29800A (cs)
IL (1) IL144143A0 (cs)
NO (1) NO20014114L (cs)
NZ (1) NZ513802A (cs)
PL (1) PL351619A1 (cs)
SK (1) SK12112001A3 (cs)
TR (1) TR200102505T2 (cs)
WO (1) WO2000051991A1 (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
BR9912672A (pt) 1998-08-18 2002-06-11 Univ California Prevenção de produção de muco no trato respiratório por administração de antagonistas de egf-r
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0104422D0 (en) * 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20050096332A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
TWI351284B (en) 2004-04-09 2011-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel water-soluble prodrugs
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US20060205818A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Burzynski Stanislaw R Method for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease with phenylacetyl-derivatives
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
WO2007029251A2 (en) * 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007063293A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
MX2009002710A (es) * 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) * 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN102711472B (zh) * 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
RU2600928C2 (ru) * 2010-06-09 2016-10-27 Тяньцзинь Химэй Байо-Тек Ко., Лтд Цианохинолиновые производные
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
TWI609012B (zh) 2013-04-28 2017-12-21 廣東東陽光藥業有限公司 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2017122205A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106518849B (zh) * 2016-10-27 2019-08-16 上海人类基因组研究中心 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN106565681B (zh) * 2016-11-10 2019-07-09 中国医学科学院放射医学研究所 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CA3085593A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
PE20240143A1 (es) * 2020-12-22 2024-02-01 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados de quinazolina como inhibidores de sos1 y uso de los mismos
CN116648250A (zh) * 2020-12-22 2023-08-25 韩美药品株式会社 作为sos1抑制剂的新型喹唑啉衍生物及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA2361174A1 (en) 2000-09-08
HUP0301132A3 (en) 2004-03-29
US6972288B1 (en) 2005-12-06
EE200100449A (et) 2002-12-16
NZ513802A (en) 2001-09-28
IL144143A0 (en) 2002-05-23
HUP0301132A2 (hu) 2003-12-29
BG105765A (en) 2002-03-29
PL351619A1 (en) 2003-05-19
CN1341104A (zh) 2002-03-20
BR0008524A (pt) 2001-12-18
AU3281600A (en) 2000-09-21
WO2000051991A1 (en) 2000-09-08
EP2298746A1 (en) 2011-03-23
SK12112001A3 (sk) 2001-12-03
CA2361174C (en) 2009-10-27
EP1157011A1 (en) 2001-11-28
KR20020068261A (ko) 2002-08-27
TR200102505T2 (tr) 2003-01-21
NO20014114L (no) 2001-10-15
HRP20010617A2 (en) 2002-10-31
ID29800A (id) 2001-10-11
JP3751201B2 (ja) 2006-03-01
NO20014114D0 (no) 2001-08-24
JP2002538145A (ja) 2002-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013079A3 (cs) Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US7220750B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them