PL212659B1 - Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy bicyklicznych heterocykli o wzorze ogólnym

i ich soli, szczególnie ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, o wartościowych farmakologicznie właściwościach, szczególnie wpływie hamującym na przekazywanie sygnałów, w którym pośredniczą kinazy tyrozynowe i ich zastosowania w leczeniu chorób, szczególnie chorób nowotworowych, chorób płuc i dróg oddechowych.

W powyż szym wzorze ogólnym I

Ra oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilo,

Rb oznacza fenyl, benzyl lub grupę 1-fenyloetylo, w której rdzeń fenylowy podstawiono w każdym wypadku grupami R1 do R3, w których

R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, w każdym wypadku oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C1-4-alkilo, hydroksy, C1-4-alkoksy, C3-6-cykloalkilo, C4-6-cykloalkoksy, C2-5-alkenylo lub C2-5-alkinylo, grupę arylo, aryloksy, arylometylo lub arylometoksy, grupę C3-5-alkenyloksy lub C3-5-alkinyloksy, w których grupa nienasycona nie może być przyłączona do atomu tlenu, grupę C1-4-alkilosulfenylo, C1-4-alkilosulfinylo, C1-4-alkilosulfonylo, C1-4-alkilosulfonyloksy, trifluorometylosulfenylo, trifluorometylosulfinylo lub trifluorometylosulfonyIo, grupę metylo lub metoksy podstawioną przez 1 do 3 atomów fluoru, grupę etylo lub etoksy podstawioną przez 1 do 5 atomów fluoru, grupę cyjano lub nitro lub grupę amino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy

C1-4-alkilo, gdzie podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub

R1 razem z R2, gdy są związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają grupę -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH lub -CH=N-NH i

R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu,

C1-4-alkil, trifluorometyl lub C1-4-alkoksy,

X oznacza grup ę metylidynową podstawioną przez grupę cyjano lub atom azotu,

A oznacza grup ę iminową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-4-alkilo,

B oznacza grup ę karbonylową lub sulfonylową ,

C oznacza grupę 1,3-allenyleno, 1,1- lub 1,2-winyleno, które mogą być podstawione w każdym wypadku przez jedną lub dwie grupy metylo lub grupę trifluorometylo, grupę etynylenową lub grupę 1,3-butadien-1,4-yleno ewentualnie podstawioną przez 1 do 4 grup metylo lub przez grupę trifluorometylo,

D oznacza grupę alkileno, -CO-alkileno lub -SO2-alkileno, w których grupa alkileno w każ dym wypadku zawiera 1 do 8 atomów węgla i dodatkowo 1 do 4 atomów wodoru w grupie alkilenowej może być zastąpionych atomami fluoru, w których wiązanie grupy -CO-alkileno lub -SO2-alkileno z sąsiadującą grupą C w każdym wypadku musi zachodzić poprzez grupę karbonylo lub sulfonylo, grupę -CO-O-alkileno, -CO-NR4-alkileno lub -SO2-NR4-alkileno gdzie grupa alkilenowa w każdym wypadku zawiera 1 do 8 atomów węgla, w których połączenie z sąsiadującą grupą C w każdym wypadku musi zachodzić poprzez grupę karbonylo lub sulfonylo, w której

R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilo, lub, jeśli D jest związany z atomem węgla grupy E, może także oznaczać wiązanie lub, jeżeli D jest związany z atomem azotu grupy E, może także oznaczać grupę karbonylo lub sulfonylo,

PL 212 659 B1

E oznacza grup ę amino, C1-4-alkiloamino lub di-(C1-4-alkilo)-amino, w której grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne, grupę C2-4-alkiloamino, w której grupa alkilo jest podstawiona w pozycji β-, γ- lub δ- w odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, w której

R5 oznacza grupę hydroksy, C1-4-alkoksy, amino, C1-4-alkiloamino lub di-(C1-4-alkilo)-amino,

4- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo lub

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo, w której w każdym wypadku grupę metylenową w pozycji 4 zastąpiono atomem tlenu lub siarki, grupą sulfinylo, sulfonylo, imino lub N-(C1-4-alkilo)-imino, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-(C2-4-alkilo)-amino, w której grupę C2-4-alkilo podstawiono w pozycji β-, γlub δ- w odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, w której R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę di (C2-4-alkilo)-amino, w której dwie grupy C2-4-alkilo podstawiono w pozycji β-, γ- lub δw odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne i R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę C3-7-cykloalkiloamino lub C3-7-cykloalkilo-C1-3-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu może być podstawiony przez kolejną grupę C1-4-alkilo, grupę amino lub C1-4-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu podstawiono grupą tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometyIo, 1-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydropiran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo, 3-pirolidynylo, 3-piperydynylo, 4-piperydynylo, 3-heksahydro-azepinylo lub 4-heksahydro-azepinylo ewentualnie podstawione 1 do 3 grup C1-4-alkilo,

4- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 do 4 grup C1-2-alkilo, które mogą być podstawione przez grupę R5 zarówno na cyklicznym atomie węgla jak na jednej z grup alkilowych, przy czym R5 zostało zdefiniowane uprzednio, grupę piperydynową podstawioną przez grupę tetrahydrofuranylo, tetrahydropiranylo lub tetrahydrofuranylometylo,

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-2-alkilo, w której grupę metylenową w każ dym wypadku zastą piono w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, lub przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, przy czym

R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-4-alkilo, 2-metoksy-etylo, 3-metoksy-propylo, C3-7-cykloalkilo, C3-7-cykloalkilo-C1-4-alkilo, tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometylo, formylo, C1-4-alkilokarbonylo, C1-4-alkilosulfonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloaminokarbonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo, grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup metylowych, grupę C5-7-cykloalkilo, w której grupę metylenową zastąpiono atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, przez grupę sulfinylową lub sulfonylową, przy czym R6 zostało zdefiniowane jak uprzednio, lub D razem z E oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę C1-4-alkilo ewentualnie podstawioną 1 do 5 atomów fluoru, grupę C3-6-cykloalkilo, grupę arylo, heteroarylo, C1-4-alkilokarbonylo lub arylokarbonylo, grupę karboksy, C1-4-alkoksykarbonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloamino-karbonylo lub grupę di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo lub grupę karbonylo podstawioną przez 4- do 7-członową grupę allilenoiminową, przy czym w wyżej wymienionych 6- do 7-członowych grupach alkilenoimino w każdym wypadku grupa metylenowa może być zastąpiona w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, grupę sulfinylo lub sulfonylo, przy czym R6 zostały zdefiniowane uprzednio, i

Rc oznacza grupę C4-7-cykloalkoksy lub C3-7-cykloalkilo-C1-6-alkoksy, w której grupa cykloalkilo w każdym wypadku może być podstawiona przez grupę C1-3-alkilo, hydroksy, C1-4-alkoksy, amino, C1-4-alkiloamino, di-(C1-4-alkilo)-amino, pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazyno, N-(C1-2-alkilo)-piperazyno, hydroksy-C1-2-alkilo, C1-4-alkoksy-C1-2-alkilo, amino-C1-2-alkilo, C1-4-alkiloamino-C1-2-alkilo, di-(C1-4-alkilo)-amino- C1-2-alkilo, pirolidyno-C1-2-alkilo, piperydyno-C1-2-alkilo, morfolino-C1-2-alkilo, piperazyno-C1-2-alkilo lub grupą N-(C1-2-alkiio)-piperazyno-C1-2-alkilo, przy czym wyżej wymienione monopodstawione grupy cykloalkilo mogą dodatkowo być podstawione przez grupę C1-3-alkilo,

PL 212 659 B1 grupę tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropiran-3-yloksy, tetrahydropiran-4-yloksy lub tetrahydrofuranylometoksy, grupę C2-4-alkoksy podstawioną w pozycji β-, γ- lub δ- w odniesieniu do atomu tlenu grupą azetydyn-1-ylo, 4-metylo-homopiperazyno lub 4-etylohomopiperazyno, grupę 3-pirolidynyloksy, 2-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynyloksy, 4-piperydynyloksy, 2-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 4-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinyloksy, 4-heksahydro-azepinyloksy, 2-heksahydro-azepinyloC1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy lub grupę 4-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy, w której w każ dym wypadku atom azotu pierścienia podstawiono grupą R6, gdzie R6 została zdefiniowana uprzednio, w szczególnoś ci te zwią zki o wzorze ogólnym I, w których Ra, Rb, A do C i X został y zdefiniowane jak uprzednio,

E oznacza grup ę amino, C1-4-alkiloamino lub di-(C1-4-alkilo)-amino, w której grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne, grupę C2-4^_alkiloamino, w której grupę alkilo podstawiono od pozycji 2 grupą R5, przy czym

R5 oznacza grupę hydroksy, C1-4-alkoksy, amino, C1-4-alkiloamino lub di-(C1-4-alkilo)-amino, do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo lub

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylowe, w której w każdym wypadku grupę metylenową w pozycji 4 zastąpiono atomem tlenu lub siarki, przez grupę sulfinylo, sulfonylo, imino lub N-(C1-4-alkilo)-imino, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-(C2-4^_alkilo)-amino, w które] grupę C2-4-alkilo podstawiono od pozycji 2 dalej przez grupę R5, gdzie R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę di-(C2-4-alkilo)-amino, w której dwie grupy C2-4-alkilo podstawiono w każdym wypadku od pozycji 2 dalej grupą R5, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne i R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę C3-7-cykloalkiloamino lub C3-7-cykloalkilo-C1-3-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu może być podstawiony przez dalszą grupę C1-4-alkilo, grupę amino lub C1-4-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu podstawiono grupą

3-pirolidynylo, 3-piperydynylo, 4-piperydynylo, 3-heksahydro-azepinylo lub 4-heksahydro-azepinylo ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup C1-4-alkilo,

4- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 do 4 grup C1-2-alkilo, które mogą być podstawione przez grupę R5 albo na cyklicznym atomie węgla lub na jednej z grup alkilowych, przy czym R5 została zdefiniowana uprzednio, lub

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy C1-2-alkilo, w których grupę metylenową w każdym wypadku zastą piono w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupę imino podstawioną przez grupę R6, lub przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, przy czym

R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-4-alkilo, C3-7-cykloalkilo, C3-7-cykloalkilo-C1-4-alkilo, formylo, C1-4-alkilokarbonylo, C1-4-alkilosulfonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloamino-karbonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo, grupę imidazolilo ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup metylo, grupę C5-7-cykloalkilo, w której grupę metylenową zastąpiono atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, grupą sulfinylo lub sulfonylo, przy czym R6 została zdefiniowana uprzednio, lub D razem z E oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę C1-4-alkilo ewentualnie podstawioną przez 1 do 5 atomów fluoru, grupę C3-6-cykloalkilo, grupę arylo, heteroarylo, C1-4-alkilokarbonylo lub aryIokarbonylo, grupę karboksy, C1-4-alkoksykarbonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloamino-karbonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo lub grupę karbonylo podstawioną przez 4- do 7-członową grupę alkilenoimino, przy czym w wyżej wymienionych 6- do 7-członowych grupach alkilenoimino grupa metylenowa może w każdym wypadku być zastąpiona w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, przy czym R6 została zdefiniowana uprzednio, oraz

Rc oznacza grupę C4-7-cykloalkoksy lub C3-7-cykloalkilo-C1-6-alkoksy, w której grupa cykloalkilo w każdym wypadku może być podstawiona przez grupę C1-3-alkilo, hydroksy, C1-4-alkoksy, amino, C1-4-alkiloamino, di-(C1-4-alkilo)-amino, pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazyno, N-(C1-2-alkilo)-piperazyno, hydroksy-C1-2-alkilo, C1-4-alkoksy-C1-2-alkilo, amino-C1-2-alkilo, C1-4-alkiloamino-C1-2-alkilo,

PL 212 659 B1 di-(C1-4-alkilo)-amino-C1-2-alkilo, pirolidino-C1-2-alkilo, piperydyno-C1-2-alkilo, morfolino-C1-2-alkilo, piperazyno-C1-2-alkilo lub N-(C1-2-alkilo)-piperazyno-C1-2^_alkilo, w których wyżej wymienione monopodstawione grupy cykloalkilo mogą dodatkowo być podstawione przez grupę C1-3-alkilo, lub grupą 3-pirolidynyloksy, 2-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynyloksy, 4-piperydynyloksy, 2-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 4-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinyloksy, 4-heksahydro-azepinyloksy, 2-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy lub 4-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy, w której w każdym wypadku atom azotu pierścienia podstawiono grupą R6, gdzie R6 została zdefiniowana uprzednio.

Przez grupy arylo wymienione w definicji wyżej wymienionych grup rozumie się grupę fenylo, która w każdym wypadku może być monopodstawiona przez R7, mono-, di- lub tri-podstawiona przez R8 lub monopodstawiona przez R7 i dodatkowo mono- lub di-podstawiona przez R8, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne i

R7 oznacza grupę cyjano, karboksy, C1-4-alkoksykarbonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloaminokarbonylo, di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo, C1-4-alkilosulfenylo, C1-4-alkilosulfinylo, C1-4-alkilosulfonylo, hydroksy, C1-4-alkilosulfonyloksy, trifluorometyloksy, nitro, amino, C1-4-alkiloamino, di-(C1-4-alkilo)-amino, C1-4-alkilo-karbonyloamino, N-(C1-4-alkilo)-C1-4-alkilokarbonyloamino, C1-4-alkilosulfonyloamino, N-(C1-4-alkilo)-C1-4-alkilosulfonylamino, aminosulfonylo, C1-4-alkiloaminosulfonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminosulfonylo lub grupę karbonylo, którą podstawiono 5- do 7-członową grupą alkilenoimino, przy czym w wyżej wymienionych 6- do 7-członowych grupach alkilenoimino w każdym wypadku grupa metylenowa w pozycji 4 może być zastąpiona atomem tlenu lub siarki, grupą sulfinylo, sulfonylo, imino lub N-(C1-4-alkilo)-imino, oraz R8 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C1-4-alkilo, trifluorometylo lub C1-4-alkoksy lub dwie grupy R8, gdy są związane z sąsiadującymi atomami węgla, razem oznaczają grupę C3-5-alkileno, metylenodioksy lub 1,3-butadien-1,4-yleno.

Grupy heteroarylo wymienione w definicji wyżej wymienionych grup zawierają także 5-członową grupę heteroaromatyczną, która zawiera grupę imino, atom tlenu lub siarki lub grupę imino, atom tlenu lub siarki i jeden lub dwa atomy azotu, lub

6-członową grupę heteroaromatyczną, która zawiera jeden, dwa lub trzy atomy azotu, w których wyż ej wymienione 5-członowe grupy heteroaromatyczne mogą być podstawione w każ dym wypadku przez 1 lub 2 grupy metylo lub etylo i wyż ej wymienione 6-członowe grupy heteroaromatyczne mogą być podstawione w każdym wypadku przez 1 lub 2 grupy metylo lub etylo lub przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub przez grupę trifluorometylo, hydroksy, metoksy lub etoksy.

Korzystnymi związkami o powyższym wzorze ogólnym I są takie, w których

Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę fenylo, benzylo lub 1-fenyloetylo, w której rdzeń fenylowy podstawiono w każ dym wypadku grupami R1 do R3, przy czym

R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, w każdym wypadku oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C1-4-alkilo, hydroksy, C1-4-alkoksy, C3-6-cykloalkilo, C4-6-cykloalkoksy, C2-5-alkenylo lub C2-5-alkinylo, grupę arylo, aryloksy, arylometylo lub arylometoksy, grupę metylo lub metoksy podstawione 1 do 3 atomami fluoru, grupę cyjano lub nitro i

R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę C1-4-alkilo, trifluorometylo lub C1-4-alkoksy,

X oznacza grup ę metylidynową podstawioną przez grupę cyjano lub atom azotu,

A oznacza grup ę imino,

B oznacza grup ę karbonylo lub sulfonylo,

C oznacza grupę 1,3-allenyleno, 1,1- lub 1,2-winyleno, grupę etynyleno lub 1,3-butadien-1,4-yleno,

D oznacza grupę alkileno, -CO-alkileno lub -SO2-alkileno, w której grupa alkileno w każ dym wypadku zawiera 1 do 4 atomów węgla i dodatkowo 1 do 4 atomów wodoru w grupie alkilenowej mogą być zastąpione atomami fluoru, w których połączenie grupy -CO-alkileno lub -SO2-alkileno z sąsiadującą grupą C w każdym wypadku musi zachodzić poprzez grupę karbonylo lub sulfonylo, grupę -CO-O-alkileno, -CO-NR4-alkileno lub -SO2-NR4-alkileno, w której grupa alkileno w każdym wypadku zawiera 1 do 4 atomów węgla, w których wiązanie z sąsiadującą grupą C w każdym wypadku musi zachodzić poprzez grupę karbonylo lub sulfonylo, w której

PL 212 659 B1

R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilo, lub, jeżeli D jest związany z atomem węgla grupy E, może także oznaczać wiązanie, lub, jeżeli D jest związany z atomem azotu grupy E, może także oznaczać grupę karbonylo lub sulfonylo,

E oznacza grupę di-(C1-4-alkilo)-amino, w której grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-(C2-4-alkilo)-amino, w której grupę C2-4-alkilo podstawiono w pozycji β-, γlub δ- w odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej przez grupę R5, gdzie

R5 oznacza grupę hydroksy, C1-4-alkoksy lub di-(C1-4-alkilo)-amino,

4- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo lub

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo, w której w każdym wypadku grupę metylenową w pozycji 4 zastąpiono atomem tlenu lub siarki, lub grupą sulfinylo, sulfonylo lub N-(C1-4-alkilo)-imino, grupę di-(C2-4-alkilo)-amino, w której dwie grupy C2-4-alkilo w każdym wypadku podstawiono w pozycji β -, γ - lub δ - w odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne i R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę C3-7-cykloalkiloamino lub C3-7-cykloalkilo-C1-3-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu podstawiono dalszą grupą C1-4-alkilo, grupę C1-4-alkiloamino, w której atom azotu podstawiono grupą tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometylo, 1-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydropiran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo, N-(C1-2-alkilo)-3-pirolidynyl, N-(C1-2-alkilo)-3-piperydynylo, N-(C1-2-alkilo)-4-piperydynylo, N-(C1-2-alkilo)-3-heksahydro-azepinylo lub N-(C1-2-alkilo)-4-heksahydro-azepinylo,

4- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną 1 do 4 grupami metylo, które mogą być podstawione albo na atomie węgla pierścienia lub na jednej z grup metylo grupą R5, przy czym R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę piperydyno podstawioną przez grupę tetrahydrofuranylo, tetrahydropiranylo lub tetrahydrofuranylometylo,

6- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy metylo, w której w każ dym wypadku grupę metylenową zastą piono w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, przy czym

R6 oznacza grupę C1-4-alkilo, 2-metoksy-etylo, 3-metoksy-propylo, C3-7-cykloalkilo, C3-7-cykloalkilo-C1-4-alkilo, tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometylo, formylo, C1-4-alkilokarbonylo, C1-4-alkilo-sulfonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloaminokarbonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo, grupę C5-7-cykloalkilo, w której grupę metyleno zastąpiono atomem tlenu lub siarki, grupą imino podstawioną przez grupę R6, lub przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, gdzie R6 została zdefiniowana uprzednio, lub D razem z E oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę C1-4-alkilo ewentualnie podstawioną przez 1 do 5 atomów fluoru, grupę C3-cykloalkilo, grupę arylo C1-4-alkilokarbonylo lub arylokarbonylo, grupę karboksy, C1-4-alkoksykarbonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkilo-aminokarbonylo lub di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo lub grupę karbonylową podstawioną przez 4- do 7-członową grupę alkilenoimino, przy czym w wyżej wymienionych 6-do 7- członowych grupach alkilenoimino w każdym wypadku grupa metylenowa w pozycji 4 może być zastąpiona atomem tlenu lub siarki, przez grupę imino podstawioną przez grupę R6, lub przez grupę sulfinylo lub sulfonylo, gdzie R6 została zdefiniowana uprzednio, oraz

Rc oznacza grupę C4-7-cykloalkoksy lub C3-7-cykloalkilo-C1-6-alkoksy, w której grupa cykloalkilo w każdym wypadku może być podstawiona przez grupę C1-3-alkilo, hydroksy, C1-4-alkoksy, di-(C1-4-alkilo)-amino, pirolidino, piperydyno, morfolino, N-(C1-2-alkilo)-piperazyno, hydroksy-C1-2-alkilo, C1-4-alkoksy-C1-2-alkilo, di-(C1-4-alkilo)-amino-C1-2-alkilo, pirolidino-C1-2-alkilo, piperydyno-C1-2-alkilo, morfolino-C1-2-alkilo lub N-(C1-2-alkilo)-piperazyno-C1-2^_alkilo, w których wyżej wymienione monopodstawione grupy cykloalkilowe mogą dodatkowo być podstawione przez grupę C1-2-alkilo, grupę tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropiran-3-yloksy, tetrahydropiran-4-yloksy lub tetrahydrofuranylometoksy,

PL 212 659 B1 grupę C2-4-alkoksy podstawioną w pozycji β-, γ- lub δ- w odniesieniu do atomu tlenu grupą azetydyn-1-ylo, 4-metylo-homopiperazyno lub 4-etylo-homopiperazyno, grupę 3-pirolidynyloksy, 2-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-pirolidynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynyloksy, 4-piperydynyloksy, 2-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 3-piperydynylo-C1-4-alkiloksy, 4-piperydynyloC1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinyloksy, 4-heksahydro-azepinyloksy, 2-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy lub 4-heksahydro-azepinylo-C1-4-alkiloksy w której w każ dym wypadku atom azotu pierścienia podstawiono grupą R6, gdzie R6 została zdefiniowana uprzednio, przy czym przez grupy arylo wymienione w definicji wyżej wymienionych grup rozumie się grupę fenylową, która może w każdym wypadku być monopodstawiona przez R7, mono-, di- lub tripodstawiona przez R8 lub monopodstawiona przez R7 i dodatkowo mono- lub dipodstawiona przez R8, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne oraz

R7 oznacza grupę cyjano, karboksy, C1-4-alkoksykarbonylo, aminokarbonylo, C1-4-alkiloaminokarbonylo, di-(C1-4-alkilo)-aminokarbonylo, C1-4-alkilosulfenylo, C1-4-alkilosulfinylo, C1-4-alkilosulfonylo, hydroksy, C1-4-alkilosulfonyloksy, trifluorometyloksy, nitro, amino, C1-4-alkiloamino, di-(C1-4-alkilo)-amino, C1-4-alkilo-karbonyloamino, N-(C1-4-alkilo)-C1-4-alkilokarbonyloamino, C1-4-alkilosulfonyloamino, N-(C1-4-alkilo)-C1-4-alkilosulfonylamino, aminosulfonylo, C1-4-alkiloaminosulfonylo lub di-(C1-4-alkilo)aminosulfonylo lub grupę karbonylo, podstawioną przez 5- do 7-członową grupę alkilenoimino, przy czym w wyżej wymienionych 6- do 7-członowych grupach alkilenoiminowych w każdym wypadku grupa metyleno może być zastąpiona w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, przez grupę sulfinylo, sulfonylo, imino lub N-(C1-4-alkilo)-imino, oraz

R8 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C1-4-alkilo, trifluorometylo lub C1-4-alkoksy lub dwie grupy R8, gdy są związane z sąsiadującymi atomami węgla, razem oznaczają grupę C3-5-alkileno, metylenodioksy lub 1,3-butadien-1,4-yleno, ich tautomery, stereoizomery i sole.

Szczególnie korzystnymi związkami o powyższym wzorze ogólnym I są te, w których

Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę fenylo, benzylo lub 1-fenyloetylo, w której rdzeń fenylowy podstawiono w każ dym wypadku grupami R1 i R2, przy czym

R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, w każdym wypadku oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę metylo, trifluorometylo lub metoksy,

X oznacza atom azotu,

A oznacza grup ę iminową ,

B oznacza grup ę karbonylo,

C oznacza grupę 1,2-winyleno, grupę etynyleno lub 1,3-butadien-1,4-yleno,

D oznacza grupę C1-4-alkileno, lub, jeżeli D jest związany z atomem węgla grupy E, może także oznaczać wiązanie, lub, jeżeli D jest związany z atomem azotu grupy E, może także oznaczać grupę karbonylo,

E oznacza grupę di-(C1-4-alkilo)-amino, w której grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-(C2-4-alkilo)-amino, w której grupę C2-4-alkilo podstawiono w pozycji β-, γ- lub δw odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, przy czym

R5 oznacza grupę hydroksy, C1-3-alkoksy lub di-(C1-3-alkilo)-amino, grupę pirolidyno, piperydyno lub morfolino, grupę di-(C2-4-alkilo)-amino, w której dwie grupy C2-4-alkilo w każdym wypadku podstawiono w pozycji β -, γ - lub δ - w odniesieniu do atomu azotu grupy aminowej grupą R5, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne i R5 została zdefiniowana uprzednio, grupę C1-4-alkiloamino podstawioną na atomie azotu przez grupę tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometylo, 1-(C1-2-alkilo)-pirolidyn-3-ylo, 1-(C1-2-alkilo)-piperydyn-3-ylo, 1-(C1-2-alkilo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydropiran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo lub 1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo, grupę C3-5-cykloalkiloamino lub C3-5-cykloalkilo-C1-3-alkiloamino, w której w każdym wypadku atom azotu podstawiono dalszą grupą C1-3-alkilo,

PL 212 659 B1

5- do 7-członową grupę alkilenoimino ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy metylo, które mogą być podstawione albo na atomie węgla pierścienia lub na jednej z grup metylo przez grupę R5, gdzie R5 została zdefiniowana uprzednio, lub grupę piperydyno podstawioną przez grupę tetrahydrofuranylo, tetrahydropiranylo lub tetrahydrofuranylometylo, grupę piperydyno ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 grupy metylo, w której grupę metyleno zastąpiono w pozycji 4 atomem tlenu lub siarki, grupą sulfinylo lub sulfonylo lub grupą iminową podstawioną przez grupę R6, przy czym

R6 oznacza grupę C1-3-alkilo, 2-metoksyetylo, 3-metoksypropylo, C3-6-cykloalkilo, C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkilo, tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuranylometylo, C1-3-aIkiIokarbonylo, C1-3-alkilosulfonylo, aminokarbonylo, C1-3-alkiloaminokarbonylo lub di-(C1-3-alkilo)-aminokarbonylo, lub D razem z E oznacza atom wodoru, grupę C1-3-alkilo, grupę arylo lub C1-4-alkilokarbonylo lub grupę C1-4-alkoksykarbonylo,

Rc oznacza grupę C4-7-cykloalkoksy lub C3-7-cykloalkilo-C1-4-alkoksy, w której grupa cykloalkilo w każ dym wypadku moż e być podstawiona przez grupę C1-3-alkilo lub C1-3-alkoksy, grupę tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropiran-3-yloksy, tetrahydropiran-4-yloksy lub tetrahydrofuranylometoksy, grupę C2-4-alkoksy podstawioną w pozycji β-, γ- lub δ- w odniesieniu do atomu tlenu grupą azetydyn-1-ylo, 4-metylo-homopiperazyno lub 4-etylo-homopiperazyno, grupę 3-pirolidynyloksy, 2-pirolidynylo-C1-3-alkiloksy, 3-pirolidynylo-C1-3-alkiloksy, 3-piperydynyloksy, 4-piperydynyloksy, 2-piperydynylo-C1-3-alkiloksy, 3-piperydynylo-C1-3-alkiloksy, 4-piperydynylo-C1-3-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinyloksy, 4-heksahydro-azepinyloksy, 2-heksahydro-azepinylo-C1-3-alkiloksy, 3-heksahydro-azepinylo-C1-3-alkiloksy lub 4-heksahydro-azepinylo-C1-3-alkiloksy, w której w każ dym wypadku atom azotu pier ś cienia podstawiono grupą metylo lub etylo, przy czym przez grupy arylo wymienione w definicji wyżej wymienionych grup rozumie się grupę fenylo, która może być mono-, di- lub tripodstawiona przez R8, w której podstawniki mogą być identyczne lub różne i

R8 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C1-4-alkilo, trifluorometylo lub C1-4-alkoksy, ich tautomery, stereoizomery i sole.

Najbardziej korzystnymi związkami o powyższym wzorze ogólnym I są te, w których

Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę fenylo, benzylo lub 1-fenyloetylo, w których rdzeń fenylowy podstawiono w każ dym wypadku rodnikami R1 i R2, przy czym

R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, każdy oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu,

X oznacza atom azotu,

A oznacza grupę iminową ,

B oznacza grupę karbonylową ,

C oznacza grupę 1,2-winyleno, etynyleno lub 1,3-butadien-1,4-yleno,

D oznacza grupę C1-3-alkileno,

E oznacza grupę di-(C1-4-alkilo)-amino, w której grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne, grupę metyloamino lub etyloamino, każdą podstawioną na atomie azotu przez grupę 2-metoksyetylo, 1-metoksy-2-propylo, 2-metoksy-propylo, 3-metoksy-propylo, tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo, tetrahydrofuran-2-ylometylo, 1-metylo-piperydyn-4-ylo, 1-etylo-piperydyn-4-ylo, 1-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo, cyklopropylo lub cyklopropylometylo, grupę Bis-(2-metoksyetylo)-amino, grupę pirolidyno, piperydyno lub morfolino, każdą ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo, grupę piperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę metylo, etylo, cyklopropylo, cyklopropylometylo, 2-metoksy-etylo, tetrahydrofuran-3-ylo, tetrahydropiran-4-ylo lub tetrahydrofuran-2-ylometylo, grupę tiomorfolino, S-oksydo-tiomorfolino lub S,S-dioksydo-tio-morfolino, grupę 2-(metoksymetylo)-pirolidyno, 2-(etoksymetylo)-pirolidyno, 4-hydroksy-piperydyno, 4-metoksy-piperydyno, 4-etoksy-piperydyno, 4-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyno lub 4-morfolino-piperydyno lub D razem z E oznaczają atom wodoru, grupę metylo, fenylo, metoksykarbonylo lub etoksykarbonylo oraz

PL 212 659 B1

Rc oznacza grupę cyklopropylometoksy, cyklobutylometoksy, cyklopentylometoksy lub cykloheksylometoksy, grupę cyklobutyloksy, cyklopentyloksy lub cykloheksyloksy, grupę tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropiran-4-yloksy lub tetrahydrofuran-2-ylometoksy, prostołańcuchową grupę C2-4-alkoksy podstawioną terminalnie grupą azetydyn-1-ylo, 4-metylohomopiperazyno lub 4-etylo-homopiperazyno, grupę 1-metylo-piperydyn-4-yloksy lub 1-etylo-piperydyn-4-yloksy, grupę (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-C1-3-alkiloksy lub (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-C1-3-alkiloksy, szczególnie te związki, w których

Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę 1-fenyloetylo lub grupę fenylo, w której rdzeń fenylowy podstawiono rodnikami R1 i R2, przy czym

R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, każdy oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, X oznacza atom azotu,

A oznacza grupę iminową ,

B oznacza grup ę karbonylo,

C oznacza grupę 1,2-winyleno, etynyleno lub 1,3-butadieno-1,4-yleno,

D oznacza grupę metyleno,

E oznacza grupę dimetyloamino, dietyloamino, Bis-(2-metoksy-etylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksy-etylo)-amino, N-etylo-N-(2-metoksy-etylo)-amino, N-metylo-N-cyklopropylo-amino, N-metylo-N-cyklopropylometylo-amino, N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksy-propylo)-amino, N-metylo-N-(3-metoksy-propylo)-amino-, N-metylo-N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-amino, N-metylo-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-amino, N-metylo-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amino lub N-metylo-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino, grupę pirolidyno, piperydyno lub morfolino każdą ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylo, grupę piperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę metylo, etylo, cyklopropylometylo lub

2-metoksy-etylo, grupę S-Oksydo-tiomorfolino, grupę 2-(metoksy-metylo)-pirolidyno, 4-hydroksy-piperydyno lub 4-metoksy-piperydyno lub D razem z E oznaczają atom wodoru, grupę metylo, fenylo lub etoksykarbonylo, oraz Rc oznacza grupę cyklopropylometoksy, cyklobutyloksy lub cyklopentyloksy, grupę tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropiran-4-yloksy lub tetrahydrofuran-2-ylometoksy, prostołańcuchową grupę C2-4-alkoksy podstawiona terminalnie grupą azetydyn-1-ylo lub 4-metylo-homopiperazyno, grupę 1-metylo-piperydyn-4-yloksy lub grupę (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-C1-3-alkiloksy, ich tautomery, stereoizomery i sole.

Przedmiotem wynalazku są bicykliczne heterocykle o wzorze ogólnym I,

Charakteryzujące się tym, że Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę 1-fenyloetylową lub fenylową, w których rdzeń fenylowy podstawiono rodnikami R1 i R2, przy czym

R1 i R2 mogą być identyczne lub różne a każdy oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, X oznacza atom azotu,

PL 212 659 B1

A oznacza grup ę iminową ,

B oznacza grup ę karbonylową ,

C oznacza grupę 1,2-winylenową ,

D oznacza grupę metylenową ,

E oznacza grupę dimetyloamino, dietyloamino, bis-(2-metoksy-etylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksy-etylo)-amino, N-etylo-N-(2-metoksy-etylo)-amino, N-metylo-N-cyklopropylo-amino, N-metylo-N-(cyklopiopylometylo-amino, N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksy-propylo)amino, N-metylo-N-(3-metoksy-propylo)-amino- lub N-metylo-N-(1-metylo-piperydyn-4-yio)-amino, grupę pirolidyno-, piperydyno- lub morfolinową, każdą ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylowe, a Rc oznacza grupę cyklopropylometoksy-, grupę cyklobutyloksy- Iub cyklopentyloksylową, i ich fizjologicznie akceptowalne sole.

Korzystnie, gdy związki o wzorze ogólnym I określone powyżej stanowią:

(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dietylo-amino)-1-okso-2-buteno-1-ylo]amino}-7-cyklopropyIometoksy-chinazolina, (2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (3) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (4) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina, (5) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (6) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-yIo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina, (7) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (8) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-yIo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (9) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (10) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-etylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (11) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metoksy]-chinazolina, (12) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-metylo-N-cyklopropylometylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (13) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (14) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(3-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina i (15) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metyIo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina oraz ich fizjologicznie akceptowalne sole.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony powyżej, ewentualnie z jednym lub więcej obojętnym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łagodnych lub ostrych nowotworów, do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych i płuc oraz do leczenia chorób przewodu żołądkowo-jelitowego, przewodu żółciowego i pęcherzyka żółciowego.

Następujące szczególnie wartościowe związki o wzorze ogólnym I można wymienić jako przykłady:

(a) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina, (b) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dietylo-amino)-1-okso-2-buten-1-yIo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina oraz

PL 212 659 B1 (c) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina a także ich sole.

Związki o wzorze ogólnym I można otrzymać, na przykład, następującymi metodami: a) poddając reakcji związek o wzorze ogólnym

w którym

Ra do Rc, A i X zostały zdefiniowane jak uprzednio, ze związkiem o wzorze ogólnym

Zi - B - C - D - E, (III) w którym

B do E zostały zdefiniowane jak uprzednio oraz

Z1 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, np. atom chloru lub bromu, lub grupa hydroksy.

Reakcję ewentualnie prowadzono w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen//tetrahydrofuran lub dioksan ewentualnie w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady i ewentualnie w obecnoś ci ś rodka odwadniającego, dogodnie w temperaturach pomię dzy -50 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -20 i 80°C.

Ze związkiem o wzorze ogólnym III, w którym Z1 oznacza grupę opuszczającą, reakcję ewentualnie prowadzono w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan korzystnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 2-dimetyloaminopirydyna, w obecności N-etylo-diizopropyloaminy (zasada Hunig'a), przy czym te zasady organiczne mogą równocześnie działać także jako rozpuszczalnik, lub w obecności nieorganicznej zasady takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu dogodnie w temperaturach pomiędzy -50 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy -20 i 80°C.

Ze związkiem o wzorze ogólnym III, w którym Z1 oznacza grupę hydroksy, reakcję korzystnie prowadzono w obecności środka odwadniającego, np. w obecności chloromrówczanu izo-butylu, chlorku tionylu, trimetylochlorosilanu, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, heksametylodisilazanu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksysukcynoimidu lub 1-hydroksy-benzotriazolu i ewentualnie także w obecności 4-dimetyloamino-pirydyny, N,N'-karbonylodiimidazolu lub trifenylofosfiny/tetrachlorku węgla, dogodnie w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, chlorobenzen, dimetylosulfotlenek, monometyloeter glikolu etylenowego, glikol etylenowy, dietyloeter lub sulfolan i ewentualnie w obecności substancji przyspieszającej reakcję takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna w temperaturach pomiędzy -50 i 150⁰C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy -20 i 80°C.

b) W celu otrzymania związków o wzorze ogólnym I, w którym grupa E jest połączona z grupą D poprzez atom azotu: poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym

w którym

PL 212 659 B1

Ra do Rc, A do D i X zostały zdefiniowane jak uprzednio i Z2 oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, taki jak atom chloru lub bromu, podstawioną grupę hydroksy lub sulfonyloksy taką jak grupa metanosulfonyloksy lub p-toluenosulfonyloksy, ze związkiem o wzorze ogólnym

H - E', (V) w którym

E' oznacza jedną z grup wymienionych dla E uprzednio, przyłączonej do grupy D poprzez atom azotu.

Reakcję dogodnie prowadzono w rozpuszczalniku takim jak izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, chlorobenzen, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu, monometyloeter glikolu etylenowego, dimetyloeter glikolu etylenowego lub sulfolan, ewentualnie w obecności nieorganicznej lub trzeciorzędowej zasady organicznej, np. węglanu sodu lub wodorotlenku potasu, trzeciorzędowej zasady organicznej, np. trietyloaminy, lub w obecności N-etylo-diizopropyloaminy (zasady Hunig'a), przy czym te zasady organiczne mogą jednocześnie także służyć, jako rozpuszczalnik, i ewentualnie w obecności substancji przyspieszającej reakcję takiej jak halogenek metali alkalicznych w temperaturach pomiędzy -20 i 150°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 100°C. Reakcję można jednakże prowadzić także bez rozpuszczalnika lub w nadmiarze stosowanego związku o wzorze ogólnym V.

Jeżeli według wynalazku otrzymano związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino, można go przekształcić przez acylowanie lub sulfonylowanie w odpowiadający związek acylo lub sulfonylo o wzorze ogólnym I lub jeżeli według wynalazku otrzymano związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino, można go przekształcić przez alkilowanie lub redukcyjne alkilowanie w odpowiadający związek alkilo o wzorze ogólnym I lub jeżeli według wynalazku otrzymano związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksy lub hydroksyfosforylo, można go przekształcić przez estryfikację w odpowiadający ester o wzorze ogólnym I lub jeżeli według wynalazku otrzymano związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksy lub estrową, można go przekształcić przez reakcję z aminą w odpowiadający amid o wzorze ogólnym I.

Następną estryfikację ewentualnie prowadzono w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan lub najkorzystniej w odpowiadającym alkoholu, ewentualnie w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy lub w obecności środka odwadniającego, np. w obecnoś ci izobutylochloromrówczanu, chlorku tionylu, trimetylo-chlorosilanu, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksysukcynoimidu lub 1-hydroksy-benzotriazolu i ewentualnie dodatkowo w obecności 4-dimetyloamino-pirydyny, N,N'-karbonylodiimidazolu lub trifenylofosfiny/tetrachlorku węgla, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, bardziej korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.

Następne tworzenie estru można także prowadzić poddając reakcji związek, który zawiera grupę karboksy lub hydroksyfosforylo z odpowiednim halogenkiem alkilu.

Następne acylowanie lub sulfonylowanie korzystnie prowadzono w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan z odpowiednią pochodną acylo lub sulfonylo ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej lub w obecności nieorganicznej zasady lub w obecności środka odwadniającego, np. w obecności chloromrówczanu izobutylu, chlorku tionylu, trimetylochlorosilanu, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/ N-hydroksysukcynoimidu lub 1-hydroksy-benzotriazolu i ewentualnie także w obecności 4-dimetyloamino-pirydyny, N,N'-karbonylodiimidazolu lub trifenylofosfiny/ tetrachlorku węgla, dogodnie w temperaturach pomię dzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomię dzy 0 i 80°C.

Następne alkilowanie ewentualnie prowadzono w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen / tetrahydrofuran lub dioksan ze środkiem alkilującym takim jak odpowiadający halogenek lub ester kwasu sulfonowego, np. z jodkiem metylu, bromkiem etylu, dimetylosiarczanem lub chlorkiem benzylu, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej lub w obecności zasady nieorganicznej, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C.

PL 212 659 B1

Następne redukcyjne alkilowanie prowadzono odpowiednim związkiem karbonylo takim jak formaldehyd, acetaldehyd, aldehyd propionowy, aceton lub butyroaldehyd w obecności kompleksu wodorku metalu, takiego jak borowodorek sodu, borowodorek litu, triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, dogodnie w pH 6-7 i w temperaturze pokojowej lub w obecności katalizatora hydratacji, np. wodorem w obecności palladu/węgiel drzewny, przy ciśnieniu wodoru 1 do 5 bar. Metylowanie prowadzono także w obecności kwasu mrówkowego jako środka redukującego w podwyższonych temperaturach, np. w temperaturach pomiędzy 60 i 120°C.

Następne tworzenie amidu prowadzono poddając reakcji odpowiednią reaktywną pochodną kwasu karboksylowego z odpowiednią aminą, ewentualnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, w których stosowana amina może jednocześnie służyć jako rozpuszczalnik, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej lub w obecności nieorganicznej zasady lub z odpowiednim kwasem karboksylowym w obecności środka odwadniającego, np. w obecności chloromrówczanu izobutylu, chlorku tionylu, trimetylochlorosilanu, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/Nhydrosysukcynoimidu lub 1-hydroksy-benzotriazolu i ewentualnie także w obecności 4-dimetyloaminopirydyny, N,N'-karbonylodiimidazolu lub trifenylofosfiny/ tetrachlorku węgla, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.

W reakcjach opisanych uprzednio, dowolne obecne grupy reaktywne takie jak hydroksy, karboksy, fosfono, O-alkilofosfono, amino, alkiloamino lub imino można zabezpieczyć na czas reakcji konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi, które po reakcji ponownie odcina się.

Na przykład, grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksy może być trimetylosilyl, acetyl, benzoil, metyl, etyl, tert.butyl, trityl, benzyl lub tetrahydropiranyl, grupą zabezpieczającą dla grupy karboksy może być trimetylsilyl, metyl, etyl, tert.butyl, benzyl lub tetrahydropiranyl, grupą zabezpieczającą dla grupy fosfonowej może być grupa alkilo taka jak metyl, etyl, izopropyl lub n-butyl, fenyl lub benzyl, oraz grupą zabezpieczającą dla grupy amino, alkiloamino lub imino może być grupa formylo, acetylo, trifluoroacetylo, etoksykarbonylo, tert.butoksykarbonylo, benzyloksykarbonylo, benzylo, metoksybenzylo lub 2,4-dimetoksybenzylo i dodatkowo, dla grupy aminowej, grupa ftalilowa.

Dowolna stosowana grupa zabezpieczająca ewentualnie zostaje następnie odcięta przykładowo przez hydrolizę w rozpuszczalniku wodnym, np. w wodzie, układzie izopropanol/woda, kwas octowy/woda, tetrahydrofuran/woda lub dioksan/woda, w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, chlorowodorowy lub kwasu siarkowego lub w obecności zasady metalu alkalicznego takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu lub aprotycznie, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturach pomię dzy 0 i 120°C, korzystnie w temperaturach pomi ę dzy 10 i 100°C. Jednakż e, grupę benzylo, metoksybenzylo lub benzyloksykarbonylo odcina się, przykładowo hydrolitycznie, np. wodorem w obecności katalizatora takiego jak pallad / węgiel drzewny w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu lub lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C i przy ciśnieniu wodoru 1 do 7 bar, ale korzystnie 3 do 5 bar. Grupę 2,4-dimetoksybenzylo korzystnie odcina się w kwasie trifluorooctowym w obecności anizolu.

Grupę tert.butylo lub tert.butyloksykarbonylo korzystnie odcina się traktując kwasem takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy lub traktując jodotrimetylosilanem ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, dioksan, metanol lub eter dietylowy,

Grupę trifluoroacetylową korzystnie odcina się traktując kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak kwas octowy w temperaturach pomiędzy 50 i 120°C lub traktują c roztworem wodorotlenku sodu ewentualnie w obecnoś ci rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C.

Grupę ftalilową korzystnie odcina się w obecności hydrazyny lub pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina lub n-butyloamina w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda lub dioksan w temperaturach pomiędzy 20 i 50°C.

Pojedynczą grupę alkilową można odciąć od grupy O,O'-dialkilofosfonowej jodkiem sodu, na przykład, w rozpuszczalniku takim jak aceton, metyloetyloketon, acetonitryl lub dimetyloformamid w temperaturach pomię dzy 40 i 150°C, ale korzystnie w temperaturach pomię dzy 60 i 100°C. Obydwie grupy alkilowe można odciąć od grupy O,O'-dialkilofosfonowej jodotrimetylosilanem, bromotrimetylosi14

PL 212 659 B1 lanem lub chlorotrimetylosilanem/jodkiem sodu, na przykład, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylu, chloroform lub acetonitryl w temperaturach pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C.

Ponadto, otrzymane związki o wzorze ogólnym I można rozdzielić na ich enancjomery i/lub diastereomery, jak wspomniano uprzednio. Zatem, na przykład, mieszaniny cis/trans można rozdzielić na ich izomery cis i trans, a związki z przynajmniej jednym optycznie czynnym atomem węgla można rozdzielić na ich enancjomery.

Zatem przykładowo, mieszaniny cis/trans można rozdzielić chromatograficznie na ich izomery cis i trans, otrzymane związki o wzorze ogólnym I, które występują jako racematy można rozdzielić metodami powszechnie znanymi (por. Allinger N. L. i Eliel E. L. w Topics in Stereochemistry, tom 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optyczne antypody i związki o wzorze ogólnym I z przynajmniej 2 asymetrycznymi atomami węgla można rozdzielić na ich diastereomery na podstawie różnic ich własności fizyko-chemicznych stosując metody powszechnie znane, np. chromatografię i/lub krystalizację frakcyjną, oraz, jeżeli te związki otrzymano w postaci racemicznej, można je następnie rozdzielić na enancjomery jak wspomniano wyżej. Enancjomery korzystnie dzieli się stosując rozdział kolumnowy na fazach chiralnych lub drogą rekrystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika lub poprzez reakcję z optycznie czynną substancją, która tworzy sole lub pochodne takie jak np. estry lub amidy ze związkiem racemicznym, szczególnie kwasy i ich aktywowane pochodne lub alkohole, i rozdzielając diastereomeryczną mieszaninę soli lub pochodnych tak otrzymanych, np. na podstawie różnic w ich rozpuszczalności, podczas gdy wolne antypody można uwolnić z czystych soli diastereomerycznych lub pochodnych działając odpowiednimi środkami. Powszechnie stosowanymi optycznie czynnymi kwasami są np. formy kwasu D- i L-winowego lub kwasu dibenzoilowinowego, kwasu di-o-tolilowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu migdałowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego lub kwasu chinowego. Optycznie czynnym alkoholem może być na przykład (+) lub (-)-mentol i optycznie czynna grupa acylowa w amidach, na przykład, może być (+)- lub (-)-mentyloksykarbonyl.

Ponadto, związki o wzorze I można przekształcić w ich sole, szczególnie do zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Kwasy, które można zastosować do tego celu obejmują na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.

Ponadto, jeżeli nowe związki o wzorze I tak otrzymane zawierają grupę karboksy, hydroksyfosforylo, sulfo lub 5-tetrazolilo, można je następnie ewentualnie przekształcić w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, w szczególności do zastosowania farmakologicznego w fizjologicznie dopuszczalne ich sole. Odpowiednie zasady do tego celu obejmują na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, argininę, cykloheksyloaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę i trietanoloaminę.

Związki o wzorze ogólnym II do V stosowane jako substraty są znane z literatury w pewnych wypadkach lub można je otrzymać metodami znanymi z literatury (por. przykłady I do VII).

Na przykład, substrat o wzorze ogólnym I otrzymuje się poddając reakcji związek 7-fluoro-6-nitro odpowiednio podstawiony w pozycji 4 z odpowiednim tlenkiem alkilu i następnie poddając redukcji związek nitro tak otrzymany lub substrat o wzorze ogólnym IV otrzymuje się poddając reakcji związek 7-fluoro-6-nitro odpowiednio podstawiony w pozycji 4 z odpowiednim tlenkiem alkilu, po czym poddając redukcji związek nitro tak otrzymany i następnie acylując odpowiednim związkiem.

Jak już wspomniano uprzednio, związki o wzorze ogólnym I według wynalazku i fizjologicznie dopuszczalne ich sole posiadają wartościowe farmakologiczne właściwości, w szczególności efekt hamujący na przekazywanie sygnałów, w którym pośredniczy receptor czynnika wzrostu naskórka (Epidermal Growth Factor receptor) (EGF-R), przy czym można go osiągnąć na przykład hamując wiązanie ligandów, dimeryzację receptora lub samej kinazy tyrozynowej. Możliwe jest także zablokowanie przekazywania sygnałów składnikom zlokalizowanym dalej.

Właściwości biologiczne nowych związków badano następująco: Hamowanie przekazywania sygnału, w którym pośredniczy EGF-R- można zademonstrować np. na komórkach, które produkują ludzki EGF-R i których przeżycie i rozmnażanie zależą od stymulacji przez EGF lub TGF-alfa. Stosowano linię komórkową pochodzenia mysiego zależną od interleukiny-3 (IL-3) zmodyfikowaną genetycznie aby produkowała ludzki EGF-R. Rozmnażanie tych komórek znanych jako F/L-HERc można stymulować albo mysią IL-3 lub przez EGF (por. von Riiden, T. i wsp. w EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) i Pierce, J. H. i wsp. w Science 229, 628-631 (1988)).

PL 212 659 B1

Materiałem początkowym stosowanym do komórek F/L-HERc była linia komórkowa FDC-P1, której otrzymanie opisał Dexter, T. M. i wsp. w J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Jednakże alternatywnie można zastosować inne komórki zależne od czynnika wzrostu (por. na przykład Pierce, J. H. i wsp. w Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. i wsp. w Cell 70, 57-67 (1992) i Alexander, W. S. i wsp. w EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Do ekspresji ludzkiego EGF-R cDNA (por. Ullrich, A. i wsp. w Nature 309, 418-425 (1984)) stosowano rekombinacyjne retrowirusy, jak opisano w von Riiden, T. i wsp., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), oprócz tego, ż e retrowirusowy wektor LXSN (por. Miller, A. D. i wsp., w BioTechniques 7, 980-990 (1989)) stosowano do ekspresji EGF-R cDNA i linię GP+E86 (por. Markowitz, D. i wsp. w J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) stosowano jako komórki pakujące.

Test przeprowadzono następująco:

Komórki F/L-HERc hodowano w pożywce RPMI/1640 medium (Bio-Whittaker), uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminy (BioWhittaker), standardowymi antybiotykami i 20 ng/ml ludzkiego EGF (Promega), w 37°C i 5%CO2. W celu zbadania aktywności inhibicyjnej związków według wynalazku, 1,5 x 10⁴ komórek na studzienkę hodowano w potrójnych

96-studzienkowych naczyniach w powyższym medium (200 μΐ), stymulując rozmnażanie komórek przy pomocy EGF (20 ng/ml) lub mysiej IL-3. Stosowaną IL-3 otrzymano z supernatantów linii komórkowej Χ63/0 mIL-3 (por. Karasuyama, H. i wsp. w Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Związki wynalazku rozpuszczono w 100% dimetylosulfotlenku (DMSO) i dodano do hodowli w różnych rozcieńczeniach, przy maksymalnym stężeniu DMSO wynoszącym 1%. Kultury inkubowano 48 godzin w 37°C.

W celu wyznaczenia aktywności inhibicyjnej związków według wynalazku względną liczbę komórek zmierzono w jednostkach O.D. stosując test Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Względną liczbę komórek obliczono jako zawartość procentową kontroli (komórki F/LHERc bez inhibitora) i stąd uzyskano stężenie substancji czynnej hamującej rozmnażanie komórek o 50% (IC50). Uzyskano następujące wyniki:

Związek (przykład nr)	Hamowanie rozmnażania zależnego od EGF
1	<0,35
2 (3)	0,35
1 (7)	<0,5
3	5
3 (1)	0,2

Zatem związki o wzorze ogólnym I według wynalazku hamują przekazywanie sygnałów przy pomocy kinaz tyrozynowych, co wykazano na przykładzie ludzkiego receptora EGF, i wobec tego są przydatne w leczeniu procesów patofizjologicznych wywołanych nadczynnością kinaz tyrozynowych. Są nimi np. łagodne lub złośliwe nowotwory, w szczególności nowotwory o pochodzeniu nabłonkowym i neuronabłonkowym, przerzuty i nieprawidłowe rozmnażanie komórek naczyniowych śródbłonka (nowounaczynienie).

Związki według wynalazku są także przydatne w zapobieganiu i leczeniu chorób dróg oddechowych i płuc, którym towarzyszy zwiększone lub zmienione wytwarzanie śluzu spowodowane stymulacją poprzez kinazy tyrozynowe, np. w chorobach zapalnych dróg oddechowych takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekłe czopujące zapalenie oskrzeli, astma, rozstrzenie oskrzelowe, alergiczne lub niealergiczne zapalenie śluzówki nosa lub zapalenie zatok, mukowiscytoza, niedobór a1-antytrypsyny, lub kaszel, samoistna rozedma płuc, zwłóknienie płuc i nadreaktywność dróg oddechowych. Związki są także odpowiednie do leczenia chorób układu żołądkowo-jelitowego i drogi żółciowej i pęcherzyka żółciowego, które towarzyszą przerwanej aktywności kinaz tyrozynowych, jaką można rozpoznać np. w przewlekłych zmianach zapalnych takich jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i owrzodzenie układu żołądkowo-jelitowego lub takich jakie mogą wystąpić w chorobach układu żołądkowo-jelitowego związanych ze wzmożonym wydzielaniem, takich jak choroba Menetriers'a, wydzielające gruczolaki i zespół utraty białka.

Ponadto, związki o wzorze ogólnym I i fizjologicznie dopuszczalne ich sole można stosować do leczenia innych chorób wywołanych nieprawidłowym działaniem kinaz tyrozynowych, takich jak np. nadmierny rozrost naskórka (łuszczyca), procesy zapalne, choroby układu opornościowego, nadmierny rozrost komórek krwiotwórczych, itd.

PL 212 659 B1

Ze względu na swoje biologiczne właściwości związki według wynalazku można stosować same lub w połączeniu z innymi farmakologicznie czynnymi związkami, na przykład w terapii nowotworowej, w monoterapii lub w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi ś rodkami terapeutycznymi, na przykład w połączeniu z inhibitorami topoizomerazy (np. etoposide), inhibitorami mitozy (np. Vinblastine), związkami oddziaływującymi z kwasami nukleinowymi (np. cis-platyna, cyklofosfamid, adriamycyna), antagonistami hormonów (np. tamoksifen), inhibitorami procesów metabolicznych (np. 5-FU itd.), cytokinami (np. interferony), przeciwciałami, itd. W leczeniu chorób układu oddechowego, związki te można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi do dróg oddechowych, takimi jak substancje o aktywności sekretolitycznej, broncholitycznej i/lub przeciwzapalnej. W leczeniu chorób w rejonie układu żołądkowo-jelitowego związki te można także podawać samodzielnie lub w połączeniu z substancjami oddziaływującymi na ruchliwość lub wydzielanie. Połączenia te można podawać zarówno jednocześnie jak i kolejno.

Związki te można podawać samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi drogą dożylną, podskórną, domięśniową, śródotrzewnowo lub donosowo, drogą inhalacji lub przezskórnie lub doustnie, przy czym preparaty aerozolowe są szczególnie odpowiednie do inhalacji.

Do zastosowania farmakologicznego związki według wynalazku na ogół stosuje się do stałocieplnych kręgowców, w szczególności ludzi, w dawkach 0,01-100 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,1-15 mg/kg. Do podawania związki przygotowuje się w preparaty z jednym lub więcej konwencjonalnych obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, np. ze skrobią kukurydzianą, laktozą, glukozą, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu, polywinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układem woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol stearylowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe takie jak twarde tłuszcze lub odpowiednie ich mieszaniny w tradycyjnych preparatach galenowych takich jak proste lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, spraye lub czopki.

Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie obecnego wynalazku bez ograniczenia jego zakresu:

Otrzymywanie substratów:

P r z y k ł a d I

6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-chinazolina

1,00 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-nitro-chinazoliny rozpuszczono w 16 ml wody, 35 ml etanolu i 1,3 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzano do wrzenia. Następnie dodano mieszając 540 mg sproszkowanego żelaza. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około następnych 35 minut. W celu dalszej obróbki schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 15 ml etanolu, alkalizowano 15 N roztworem wodorotlenku sodu, połączonym z 20 g Extrelute i mieszano przez około 20 minut. Powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 200 ml gorącego etanolu. Przesącz zatężono przez odparowanie, zmieszano z około 30 ml wody i ekstrahowano 3 x 70 ml chlorku metylenu/metanol (9:1) za każdym razem. Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie, pozostawiając beżowy osad.

Wydajność: 716 mg (76% wydajności teoretycznej),

Temperatura topnienia: 191-198°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 470, 472 [M+H]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu I:

(1) 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[2-(1-metyIo-piperydyn-4-ylo)etoksy]-chinazolina

Temperatura topnienia: 197°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 456, 458 [M+H]⁺ (2) 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)metoksy]-chinazolina

Temperatura topnienia: 207-208°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 442, 444 [M+H]⁺ (3) 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(1-metyIo-piperydyn-4-ylo)oksy]-chinazolina

Temperatura topnienia: 170°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 428, 430 [M+H]⁺ (4) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklopropylo-metoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 209°C

Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, octan etylu) (5) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklobutyl-oksy-chinazolina

PL 212 659 B1

Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:4)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 359, 361 [M+H]⁺ (6) O-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo) amino]-7-cyklopentyloksy-chinazolina Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 373, 375 [M+H]⁺ (7) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-cyklobutyloksy-chinazolina Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 335 [M+H]⁺ (8) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość.Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 335 [M+H]⁺ (9) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-cyklopentyloksy-chinazolina Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 349 [M+H]⁺ (10) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 444, 446 [M+H]⁺ (11) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metoksy]-chinazolina Temperatura topnienia: 162-164°C

Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe(ESI^-): m/z = 387, 389 [M-H]^- (12) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)oksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 373, 375 [M-H]^- (13) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[ (tetra-hydropiran-4-ylo)oksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 387, 389 [M-H]^- (14) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-[2-(azetydyn-1-ylo)-etoksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 364 [M+H] ⁺ (15) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-[2-(4-metylo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)-etoksy]chinazolina

Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 421 [M+H]⁺ (16) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(4-metylo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)propyloksy]-chinazolina

Wartość Rf: 0,09 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 459, 461 [M+H]⁺ (17) 6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(azetydyn-1-ylo)-propyloksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,11 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku =90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 402, 404 [M+H]⁺

P r z y k ł a d II

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-nitro-chinazolina Do roztworu 1,45 g 3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-propan-1-olu w 40 ml tetrahydrofuranu dodano

360 mg wodorku sodu. Powstałą białą zawiesinę mieszano przez 15 minut w 65°C, schłodzono i zmieszano z 1,45 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-fluoro-6-nitro-chinazoliny, po czym mieszanina nagle stała się ciemnoczerwona. Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw przez 10 minut w temperaturze pokojowej, następnie przez 45 minut w 65°C. Ponieważ reakcja nie dobiegła końca, dodano kolejne 150 mg wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez dalsze 45 minut w 65°C. Rozpuszczalnik oddestylowano stosując wyparkę obrotową i brązową pozostałość mieszano z 50 ml lodowatej wody. Fazę wodną ekstrahowano z chlorku metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, suszono nad

PL 212 659 B1 siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym wymywając układem chlorek metylenu / metanol / stężony roztwór amoniaku (90 : 10 : 0,05). Wydajność: 1,30 g (65% wydajności teoretycznej),

Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu II:

(1) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[2-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-nitro-chinazolina Temperatura topnienia: 152°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺ (2) 4-[(3-BromofenyIo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-metoksy]-6-nitro-chinazolina Temperatura topnienia: 205-207°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 472, 474 [M+H]⁺ (3) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)oksy]-6-nitro-chinazolina Temperatura topnienia: 219°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 458, 460 [M+H]⁺ (4) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklopropylometoksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą )

Temperatura topnienia: 211-213°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 389, 391 [M+H]⁺ (5) 4-[ (3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklobutyloksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Temperatura topnienia: 235°C

Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:4) (6) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklopentyloksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Temperatura topnienia: 230°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 403, 405 [M+H]⁺ (7) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-cyklobutyloksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Temperatura topnienia: 108-110°C

Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, octan etylu) (8) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-cyklopropylometoksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Temperatura topnienia: 155°C

Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1) (9) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-cyklopentyloksy-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 379 [M+H]⁺ (10) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-chinazolina Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 474, 476 [M+H]⁺ (11) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metoksy]-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]^- (12) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)oksy]-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 403, 405 [M-H]^- (13) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)oksy]-6-nitro-chinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, octan etylu)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]^-

PL 212 659 B1 (14) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-etoksy]-6-nitro-chinazolina Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 439 [M+H]⁺ (15) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenyIo)amino]-7-{3-[(tert.butyl-dimetylsilylo)oksy]-propyloksy}-6-nitrochinazolina (prowadzono w dimetyloformamidzie z tert.butanolanem potasu jako zasadą)

Wartość Rf: 0,87 żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku =90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 507, 509 [M+H]⁺

P r z y k ł a d III

4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)aminol-6-nitro]-7-fluoro-chinazolina

Roztwór 74 ml (R)-1-fenylo-etyloaminy w 100 ml dioksanu wkroplono do 108,8 g 4-chloro-6-nitro-7-fluoro-chinazoliny w 800 ml chlorku metylenu równocześnie ochładzając. Mieszaninę reakcyjną po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej przemyto wodą, fazę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 1:1).

Wydajność: 52,9 g (35% wydajności teoretycznej),

Temperatura topnienia: 203°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 313 [M+H]⁺

P r z y k ł a d IV

4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(azetydyn-1-ylo)-etoksy]-6-nitro-chinazolina

221 mg osuszonego węglanu potasu i 50 mg jodku sodu dodano do 600 mg 4-[(R)-(1-fenyloetylo)amino]-7-[2-metanosulfonyloksy-etoksy]-6-nitro-chinazoliny i 0,34 ml azetydyny w 5,0 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając do 70°C. Następnie po jednej godzinie dodano 3 ml acetonitrylu i mieszaninę mieszano przez dalsze 40 godzin w 70°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość zmieszano z lodowatą wodą. Strąt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i odparowano. Połączone osady rozpuszczono w octanie etylu i mieszano razem z niewielką ilością żelu krzemionkowego i 120 mg węgla drzewnego do dalszego oczyszczania. Otrzymaną zawiesinę przefiltrowano i odparowano otrzymując żółtą żywicę. Wydajność: 518 mg (95% wydajności teoretycznej),

Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 394 [M+H]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu IV:

(1) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(4-metylo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)-etoksy]-6-nitrochinazolina

Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 451 [M+H]⁺ (2) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(4-metylo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)-propyloksy]6-nitro-chinazolina

Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku =80:20:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 489, 491 [M+H]⁺ (3) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(azetydyn-1-ylo)-propyloksy]-6-nitro-chinazolina Wartość Rf: 0,23 żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 432, 434 [M+H]⁺

P r z y k ł a d V

4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(metanosulfonyloksy)-etoksy]-6-nitro-chinazolina

Roztwór 1,79 ml chlorku kwasu metanosulfonowego w 10 ml chlorku metylenu wkroplono do mieszaniny 8,08 g 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-7-(2-hydroksy-etoksy)-6-nitro-chinazoliny i 4,53 ml etylo-diizopropyloaminy w 90 ml chlorku metylenu równocześnie chłodząc lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano około jednej godziny w temperaturze pokojowej po czym dodano dalsze 0,4 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i 0,5 ml etylo-diizopropyloaminy do zakończenia reakcji. Następnie mieszaninę reakcyjną zmieszano z lodowatą wodą i po dodaniu nasyconego wodnego roztworu węglanu mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu

PL 212 659 B1 i odparowano. Otrzymaną ciemną ż ywiczną pozostał o ść krystalizowano mieszają c z niewielką iloś cią tert.butylo-metyloeteru, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono w eksykatorze.

Wydajność: 9,72 g (99% wydajności teoretycznej),

Temperatura topnienia: 128-134⁰C Widmo masowe (ESI^-): m/z = 431 [M-H]

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu V:

(1) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(metanosulfonyloksy)-propyloksy]-6-nitro-chinazolina Wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 471, 473 [M+H]⁺

P r z y k ł a d VI

4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-(2-hydroksy-etoksy)-6-nitro-chinazolina

120 ml metanolu i 2 ml stężonego kwasu solnego dodano do 8,05 g 4-[(R)-(1-fenyloetylo)amino]-7-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-etoksy]-6-nitro-chinazoliny. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w 50°C mieszaninę reakcyjną zobojętniono stężonym wodnym roztworem węglanu sodu i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i otrzymany roztwór przemyto wodą, stężonym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad roztworem siarczanu sodu i odparowano. Otrzymaną stałą pozostałość mieszano z 20 ml tert.butylometyloeteru, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono w eksykatorze.

Wydajność: 4,53 g (91% wydajności teoretycznej),

Temperatura topnienia: 192-194°C Widmo masowe (ESI^-): m/z = 353 [M-H] P r z y k ł a d VII

4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-(3-hydroksy-propyloksy)-6-nitro-chinazolina

Otrzymano z 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{3-[(tert.butylo-dimetylosilylo)oksy]-propyloksy}-6-nitro-chinazoliny przez oderwanie zabezpieczającej grupy sililowej fluorkiem tetrabutyloamoniowym w tetrahydrofuranie.

Wydajność: 94% wydajności teoretycznej,

Wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 391, 393 [M-H] Otrzymywanie produktów końcowych:

P r z y k ł a d 1

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolina

Do roztworu 300 mg 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-chinazoliny w 7 ml dichlorometanu dodano 0,28 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do około -10°C w oziębiającej łaźni lód/chlorek sodu. Następnie dodano wkraplając roztwór 59 μΐ chlorku kwasu akrylowego w 1 ml tetrahydrofuranu w ciągu 10 minut. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez następne 15 minut w temperaturze pokojowej. W celu dalszej obróbki mieszaninę reakcyjną wylano na 20 ml lodowatej wody i zmieszano z 2-3 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu, przy czym powstał jasno zabarwiony osad. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto zimną wodą i rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór suszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie. Żywicopodobny surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym w układzie chlorek metylenu/metanol/stężony roztwór amoniaku (90:10:0,5).

Wydajność: 118 mg (35% wydajności teoretycznej)

Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 524, 526 [M+H]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 1:

(1) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[2-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Temperatura topnienia: 129°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 510, 512 [M+H]⁺

PL 212 659 B1 (2) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)metoksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Temperatura topnienia: 174°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺ (3) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)oksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Temperatura topnienia: 166°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 482, 484 [M+H]⁺ (4) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)oksy]-6-[(1-okso-2-buten-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:0,5)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺ (5) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[(1-metylo-piperydyn-4-ylo)metoksy]-6-[(1-okso-2-buten-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,45 (tlenek glinu, aktywność III; octan etylu/metanol = 4:1)

Widmo masowe (El): m/z = 509, 511 [M]⁺ (6) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-propyloksy]-6-[(3-etoksykarbonylo-1-oksy-2-propen-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 596, 598 [M+H]⁺ (7) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/ metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 498, 500 [M+H]⁺ (8) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(azetydyn-1-ylo)-etoksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 416 [M-H]^- (9) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-7-[2-(4-metyIo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)-etoksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku =90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 473 [M-H]^- (10) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(4-metylo-perhydro-1,4-diazepin-1-ylo)-propyloksy]6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku =90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 513, 515 [M+H]⁺ (11) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(azetydyn-1-ylo)-propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)-amino]-chinazolina Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 454, 456 [M-H]^-

P r z y k ł a d 2

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-[(1-okso-2,4-heksadien-1-ylo)amino]-chinazolina

Do 31 mg kwasu sorbinowego w 1 ml tetrahydrofuranu dodano 40 μΐ chloromrówczanu izobutylu, a następnie 45 μl N-metylomorfoliny równocześnie chłodząc na łaźni lodowej. Białą zawiesinę mieszano przez jedną minutę, następnie dodano roztwór 100 mg 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-chinazoliny w 1,5 ml pirydyny. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. W celu dalszej obróbki mieszaninę wylano na 20 ml lodowatej wody, mieszano przez 30 minut i kilkoma kroplami 2 N roztworu wodorotlenku sodu doprowadzono do pH 9-10. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie. Żywicopodobny surowy produkt oczyszczono chro22

PL 212 659 B1 matograficznie na kolumnie wypełnionej tlenkiem glinu (aktywność III) w układzie chlorek metylenu/metanol (99,5:0,5).

Wydajność: 62 mg (52% wydajności teoretycznej),

Wartość Rf: 0,29 (tlenek glinu, aktywność III; chlorek metylenu /metanol = 98:2)

Widmo masowe (El): m/z = 563, 565 [M]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 2:

(1) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-propyloksy]-6-[(1-okso-2-buten-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,26 (tlenek glinu, aktywność III; chlorek metylenu /metanol = 98:2)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 538, 540 [M+H]⁺ (2) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-propyloksy]-6-[(3-fenylo-1-okso-2-propen-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,26 (tlenek glinu, aktywność III; chlorek metylenu /metanol = 98:2)

Widmo masowe (EI): m/2 = 599, 601 [M]⁺ (3) 4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-[3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-propyloksy]-6-[(1-okso-2-butyn-1-ylo)amino]-chinazolina

Wartość Rf: 0,40 (tlenek glinu, aktywność III; chlorek metylenu /metanol = 98:2)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 536, 538 [M+H]⁺

P r z y k ł a d 3

4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklo-propylometoksy-chinazolina

Do roztworu 640 mg kwasu 4-bromo-2-butenowego dodano w temperaturze pokojowej 10 ml chlorku metylenu, 0,67 ml chlorku oksalilu i jedną kroplę dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze około pół godziny w temperaturze pokojowej, dopóki nie ustało wytwarzanie gazu. Utworzony chlorek kwasowy zasadniczo uwolniono od rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową. Następnie surowy produkt rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano wkraplając, przy równoczesnym chłodzeniu na łaźni lodowej, do mieszaniny 1,00 g 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazoliny i 1,60 ml zasady Hunig'a w 50 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w łaźni lodowej i przez następne 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 2,90 ml dietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 2,5 dnia w temperaturze pokojowej. W celu dalszej obróbki, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym w układzie octan etylu/metanol (19:1).

Wydajność: 550 mg (40% wydajności teoretycznej),

Temperatura topnienia: 114°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 498, 500 [M+H]⁺

Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 3:

(1) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol =9:1) Widmo masowe (ESI^-): m/z = 510, 512 [M-H]^- (2) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf; 0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1)

Widmo masowe (EI): m/z = 538, 540 [M]⁺ (3) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylo-morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 160°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 540, 542 [M+H]⁺ (4) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 137°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 470, 472 [M+H]⁺ (5) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(1-oksydotiomorfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

PL 212 659 B1

Temperatura topnienia: 239°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 544, 546 [M+H]⁺ (6) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 512, 514 [M+H]⁺ (7) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 143°C

Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (8) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina Temperatura topnienia: 111°C

Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (9) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina Temperatura topnienia: 105°C

Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (10) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 488 [M+H]⁺ (11) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 488 [M+H]⁺ (12) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 502 [M+H]⁺ (13) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol =4:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 474 [M+H]⁺ (14) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol =4:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 488 [M+H]⁺ (15) 4-[(R)-(1-Fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 474 [M+H]⁺ (16) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:2) Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 553, 555 [M+H]⁺ (17) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(R)-2-metoksy-metylo-pirolidyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-yIo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 540, 542 [M+H]⁺ (18) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(S)-2-metoksy-metylo-pirolidyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 120°C

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 540, 542 [M+H]⁺ (19) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-((4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

PL 212 659 B1

Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 558, 560 [M+H]⁺ (20) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-etylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺ (21) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 510, 512 [M+H]⁺ (22) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 524, 526 [M+H]⁺ (23) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(pirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺ (24) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylo-metylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Temperatura topnienia: 117°C Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 565, 567 [M+H]⁺ (25) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2-metylo-pirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 108-110°C

Wartość .Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1) (26) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 538, 540 [M-H]^- (27) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimetylopiperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 536, 538 [M-H]^- (28) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2,5-dimetylopirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 522, 524 [M-H]^- (29) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metoksy]-chinazolina

Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1) Widmo masowe (ESI^-): m/z = 526, 528 [M-H]^- (30) 4-[(3-Chloro-4-fiuorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-ylo)oksy]-chinazolina Temperatura topnienia: 119°C Widmo masowe (ESI^-): m/z = 512, 514 [M-H]^- (31) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-dietyloamino-metylo-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 593, 595 [M-H]^- (32) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-metylo-N-cyklopropylometylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina Wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 510, 512 [M+H]⁺ (33) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (Stosowaną N-metylo-N-(2-metoksypropylo)PL 212 659 B1 aminę otrzymano w drodze reakcji chlorku kwasu 2-metoksypropionowego z metyloaminą i następnie redukcji glinowodorku litu)

Temperatura topnienia: 123-125°C

Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol 9:1) (34) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(3-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺ (35) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metoksy-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: 129-130°C

Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 538, 540 [M-H]^- (36) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo] amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 524, 526 [M-H]^- (37) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydropiran-4-ylo)oksy]-chinazolina

Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (ESI^-): m/z = 528, 530 [M-H]^- (38) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydrofuran-2-ylo-metylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

Temperatura topnienia: ok. 145°C (rozkład)

Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 15:1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 540, 542 [M+H]⁺ (39) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (Substrat reakcji N-metylo-N-(3-tetrahydrofuranylo)-aminę otrzymano w drodze reakcji kwasu tetrahydrofurano-3-karboksylowgo z azydkiem difenylofosfonianu w alkoholu benzylowym i następnie redukcji otrzymanego 3-(benzyloksykarbonyloamino)-tetrahydrofuranu glinowodorkiem litu)

Temperatura topnienia: 157-159°C

Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 15: 1)

Widmo masowe (ESI⁺): m/z = 526, 528 [M+H]⁺ (40) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metyIo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (Substrat reakcji N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-aminę otrzymano w drodze redukcyjnego aminowania metoksyacetonu chlorowodorkiem metyloaminy i triacetoksyborowodorkiem sodu w obecności octanu sodu. Reakcję prowadzono w tetrahydrofuranie)

Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1)

Widmo masowe (EST): m/z = 528, 530 [M+H]⁺

Następujące związki można także otrzymać analogicznie do powyższych przykładów i innymi sposobami znanymi z literatury:

(1) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (2) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dibutyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (3) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (4) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylo-morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (5) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (6) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylometylopiperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

PL 212 659 B1 (7) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (8) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (9) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-acetylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (10) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[(4-{(4-[(N,N-dimetyloamino)karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-1-okso-2-buten-1-ylo)-amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (11) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(pirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (12) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (13) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylometylo-N-metyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (14) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylo-amino)-1-okso-2-butyn-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (15) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-butyn-1ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (16) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-butyn-1-ylo]amino}-7-cyklopropyIometoksy-chinazolina (17) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-butyn-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (18) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-butyn-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (19) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-butyn-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (20) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1,4-diokso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (21) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimetyloamino-propan-1-ylo)amino]-1,4-diokso-2-buten-l-ylo}amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (22) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({2-[(N,N-dietyloamino)metylo]-1-okso-2-propen-1-ylo}amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (23) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2-metoksymetylo-pirolidyn-1ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (24) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-metoksyetylo)amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (25) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etylo)-N-metyloamino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (26) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutylometoksy-chinazolina (27) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentylometoksy-chinazolina (28) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cykloheksylometoksy-chinazolina (29) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-(2-cyklopropyloetoksy)-chinazolina (30) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-(3-cyklopropyIo-propyloksy)-chinazolina (31) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (32) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[4-(morfolin-4-ylo)-piperydyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (33) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperazyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (34) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-2-ylo-metylo)-piperazyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina

PL 212 659 B1 (35) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[(4-{N-metylo-N-[1-(tetrahydrofuran-3-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amino}-1-okso-2 buten-1-ylo)amino]-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (36) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(S)-2-metoksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (37) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(R)-2-metoksymethyl-pirolidyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (38) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[bis-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (39) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (40) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(S)-N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (41) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(R)-N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (42) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (43) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (44) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(3-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (45) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (46) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(S)-N-metylo-N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (47) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(R)-N-metylo-N-(tetrahydrofuran-3-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (48) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (49) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (50) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (51) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylometylo-piperazyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (52) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylo-N-metylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazoiina (53) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylometylo-N-metylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (54) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina (55) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(R)-N-metylo-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (56) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[(S)-N-metylo-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}-amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (57) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(pirolidyn-1-yIo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (58) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2-metylo-pirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (59) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2,5-dimetylo-pirolidyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (60) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (61) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2-metyIo-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (62) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylopiperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina

PL 212 659 B1 (63) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (64) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(4-metoksy-piperydyn-1-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (65) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[4-(2-metoksyetylo)-piperazyn-1-ylo]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklobutyloksy-chinazolina (66) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(3-metyIo-morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (67) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(3,5-dimetylo-morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina (68) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-(tetra-hydrofuran-3-yloksy)-chinazolina (69) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-(tetrahydropiran-4-yloksy)-chinazolina (70) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)-chinazolina (71) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(azetydyn-1-ylo)-propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina (72) 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(4-metylo-homopiperazyn-1-ylo)propyloksy]-6-[(winylokarbonylo)amino]-chinazolina

P r z y k ł a d 4

Powleczone tabletki zawierające 75 mg substancji czynnej 1 rdzeń tabletki zawiera:

substancja czynna 75,0 mg fosforan wapnia 93,0 mg skrobia kukurydziana 35,5 mg polywinylopirolidon 10,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 15,0 mg stearynian magnezu 1,5 mg

230,0 mg

Otrzymywanie:

Substancję czynną zmieszano z fosforanem wapnia, skrobią kukurydzianą, polywinylopirolidonem, hydroksypropylometylocelulozą i połową wymienionej ilości stearynianu magnezu. W tabletkarce wytworzono półprodukt o średnicy 13 mm i następnie przetarto go przez sito o wielkości oczka 1,5 mm stosując odpowiednią maszynę i zmieszano z resztą stearynianu magnezu. Granulat sprasowano w tabletkarce tworząc tabletki o pożądanym kształcie.

Waga rdzenia tabletki: 230 mg matryca: 9 mm, wypukła

Tak otrzymane rdzenie tabletek powleczono warstwą składającą się zasadniczo z hydroksypropylometylocelulozy. Na zakończenie, powleczone tabletki polerowano woskiem pszczelim.

Waga powleczonej tabletki: 245 mg.

P r z y k ł a d 5

Tabletki zawierające 100 mg substancji czynnej

Skład:

tabletka zawiera:

substancja czynna 100,0 mg laktoza 80,0 mg skrobia kukurydziana 34,0 mg polywinylopirolidon 4,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg

220,0 mg

Sposób otrzymywania

Substancję czynną, laktozę i skrobię zmieszano razem i równomiernie zwilżono wodnym roztworem polywinylopirolidonu. Po przesianiu wilgotnej kompozycji przez sito (rozmiar oczka 2,0 mm) i osuszeniu w suszarce stojakowej w 50°C przesiano ją ponownie (rozmiar oczka 1,5 mm) i dodano lubrykanty. Na zakończenie mieszaninę sprasowano do postaci tabletek.

Waga tabletki: 220 mg

PL 212 659 B1

Średnica: 10 mm, biplanarna, oszlifowana z obydwu stron i z rowkiem po jednej stronie. P r z y k ł a d 6

Tabletki zawierające 150 mg substancji czynnej

Skład:

tabletka zawiera:

substancja czynna 50,0 mg sproszkowana laktoza 89,0 mg skrobia kukurydziana 40,0 mg koloidalna krzemionka 10,0 mg polywinylopirolidon 10,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg

300,0 mg

Otrzymywanie:

Substancję czynną zmieszaną z laktozą, skrobią kukurydzianą i krzemionką zwilżono 20% wodnym roztworem polywinylopirolidonu i przepuszczono przez sito o wielkości oczka 1,5 mm. Granulki osuszono w 45°C, ponownie przepuszczono przez to samo sito i zmieszano z określoną ilością stearynianu magnezu. Z mieszaniny wytłoczono tabletki.

Waga tabletki: 300 mg matryca: 10 mm, płaska

P r z y k ł a d 7

Twarde kapsułki żelatynowe zawierające 150 mg substancji czynnej kapsułka zawiera:

substancja czynna		50,0	mg
skrobia kukurydziana (osuszona)	ok.	80,0	mg
laktoza (sproszkowana)	ok.	87,0	mg
stearynian magnezu		3,0	mg
	ok.	420,0	mg

Otrzymywanie:

Substancję czynną zmieszano z rozczynnikami, przepuszczono przez sito o wielkości ziarna 0,75 mm i przy pomocy odpowiedniego aparatu jednorodnie zmieszano. Na zakończenie mieszaninę upakowano do twardych kapsułek żelatynowych o rozmiarze 1.

Wypełnienie kapsułki: ok. 320 mg

Powłoka kapsułki: twarda kapsułka żelatynowa w rozmiarze 1

P r z y k ł a d 8

Czopki zawierające 150 mg substancji czynnej czopek zawiera:

substancja czynna 150,0 mg glikol polyetylenowy 1500 550,0 mg glikol polyetylenowy 6000 460,0 mg monostearynian sorbitanu polioksyetylenu 840,0 mg

2,000,0 mg

Otrzymywanie:

Po stopieniu masy czopka substancję czynną rozprowadzono w nim homogenicznie i stop wylano do schłodzonych form odlewniczych.

P r z y k ł a d 9

Zawiesina zawierająca 50 mg substancji czynnej

100 ml zawiesimy zawiera:

substancja czynna 1,00 g karboksymetyloceluloza, sól sodowa 0,10 g p-hydroksybenzoesan metylu 0,05 g p-hydroksybenzoesan propylu 0,01 g glukoza 10,00 g glicerol 5,00 g

70% roztwór sorbitolu 20,00 g substancje smakowe 0,30 g woda destylowana do 100 ml

PL 212 659 B1

Otrzymywanie:

Wodę destylowaną ogrzewano do 70°C. Mieszając rozpuszczano w niej p-hydroksybenzoesany metylu i propylu razem z glicerolem i solą sodową karboksymetylocelulozy. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i dodano substancję czynną i mieszając zawieszono w niej homogenicznie. Po dodaniu i rozpuszczeniu cukru, roztworu sorbitolu i substancji smakowych, zawiesinę mieszano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu eliminacji powietrza, ml zawiesiny zawiera 50 mg substancji czynnej.

P r z y k ł a d 10

Ampułki zawierające 10 mg substancji czynnej

Skład:

substancja czynna 10,0 mg

0,01 N kwas solny q.s.

woda 2 razy destylowana do 2,0 ml

Otrzymywanie

Substancję czynną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01 N HCl, przy pomocy soli doprowadzono do izotoniczności, sterylnie przefiltrowano i przeniesiono do 2 ml ampułek.

P r z y k ł a d 11

Ampułki zawierające 50 mg substancji czynnej

Skład:

substancja czynna 50,0 mg

0,01 N kwas solny q.s.

woda 2 razy destylowana do 10,0 ml

Otrzymywanie

Substancję czynną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01 N HCl, przy pomocy soli doprowadzono do izotoniczności, sterylnie przefiltrowano i przeniesiono do 10 ml ampułek.

P r z y k ł a d 12

Kapsułki z proszkiem do inhalacji zawierające 5 mg substancji czynnej kapsuł ka zawiera:

substancja czynna 5,0 mg laktoza do inhalacji 15,0 mg

20,0 mg

Otrzymywanie :

Substancję czynną zmieszano z laktozą do inhalacji. Mieszaninę zapakowano w kapsułki w kapsułkarce (waga pustej kapsułki ok. 50 mg).

waga kapsułki: 70,0 mg rozmiar kapsułki = 3

P r z y k ł a d 13

Roztwór do inhalacji do ręcznych nebulizerów zawierający 2,5 mg substancji czynnej spray zawiera:

substancja czynna 2,500 mg chlorek benzalkonium 0,001 mg

1N kwas chlorowodorowy q.s. etanol/woda (50/50) do 15,000 mg

Otrzymywanie:

Substancję czynną i chlorek benzalkonium rozpuszczono w mieszaninie etanol/woda (50/50). pH roztworu doprowadzono przy pomocy 1N kwasu chlorowodorowego. Powstały roztwór przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojemników do stosowania w ręcznych nebulizerach (naboje).

Zawartość pojemnika: 4,5 g

Claims (4)

1. Bicykliczne heterocykle o wzorze ogólnym I znamienne tym, że

Ra oznacza atom wodoru,

Rb oznacza grupę 1-fenyloetylową lub fenylową, w których rdzeń fenylowy podstawiono rodnikami R1 i R2, przy czym

R1 i R2 mogą być identyczne lub różne a każdy oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu,

X oznacza atom azotu,

A oznacza grupę iminową,

B oznacza grupę karbonylową,

C oznacza grupę 1,2-winylenową,

D oznacza grupę metylenową,

E oznacza grupę dimetyloamino, dietyloamino, bis-(2-metoksyetylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksyetylo)-amino, N-etylo-N-(2-metoksy-etylo)-amino, N-metylo-N-cyklopropylo-amino, N-metylo-N-(cyklopropylometylo-amino, N-metylo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino, N-metylo-N-(2-metoksy-propylo)-amino,

N-metylo-N-(3-metoksy-propylo)-amino-lub N-metylo-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino, grupę pirolidyno-, piperydyno- lub morfolinową, każdą ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy metylowe, a Rc oznacza grupę cyklopropylometoksy-, grupę cyklobutyloksy- lub cyklopentyloksylową, i ich fizjologicznie akceptowalne sole.

2. Związki o wzorze ogólnym I określone w zastrz. 1:

(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-buteno-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (3) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (4) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina, (5) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (6) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklobutyloksy-chinazolina, (7) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (8) 4-[(R)-(1-fenylo-etylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-yIo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (9) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (10) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-etylo-N-(2-metoksyetylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina,

PL 212 659 B1 (11) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metoksy]-chinazolina, (12) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{[4-(N-metyIo-N-cyklopropylometylo-amino)-1-okso-2-buten-1-ylo]amino}-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (13) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metyIo-N-(2-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina, (14) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metyIo-N-(3-metoksypropylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina i (15) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({4-[N-metyIo-N-(1-metoksy-2-propylo)-amino]-1-okso-2-buten-1-ylo}amino)-7-cyklopropylometoksy-chinazolina oraz ich fizjologicznie akceptowalne sole.

3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub 2, ewentualnie z jednym lub więcej obojętnym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem.

4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub 2 do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łagodnych lub ostrych nowotworów, do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych i płuc oraz do leczenia chorób przewodu żołądkowo-jelitowego, przewodu żółciowego i pęcherzyka żółciowego.