BR0011834B1 - Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas contendo estes compostos, seu uso e processos para prepará-los - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETERO- CICLOS BICÍCLICOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIçÕES FARMA- CÊUTICAS QUE OS CONTÊM". A presente invenção relaciona-se aos heterociclos bicíclicos da fórmula geral , (I) aos tautômeros, aos estereoisômeros e aos sais dos mesmos, particular- mente os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, os quais têm propriedades farmacológicas valio- sas, particuíarmente um efeito inibitório sobre a transdução de sinal mediada por tirosina cinases, ao seu uso para o tratamento de doenças, particular- mente as doenças tumorais, as doenças dos pulmões e dos tratos respirató- rios, e à preparação dos mesmos.

Na fórmula geral I acima descrita Ra significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4- aíquila, Rb significa um grupo fenila, benzila ou 1-feniletila, em que o nú- cleo de fenila é substituído, em cada caso, pelos grupos Ri a R3, ao passo que R1 e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, em cada caso significam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo Ci.4-alquila, hidróxi, Ci4-alcóxi, C3-6-cicloalquila, C4.6- cicloalcóxi, C2-5-alquenila ou C2.5-aiquinila, um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi, um grupo C3-5-alquenilóxi ou C3-5-alquinilóxi, ao passo que a porção insaturada pode não estar ligada ao átomo de oxigênio, um grupo C-M-alquilsulfenila, Ci-4-aíquilsulfinila, C^-alquilsulfo- nila, Ci-4-alquilsulfonilóxi, triíluormetilsulfenila, trifluormetilsulfinila ou triflu- ormeíilsulfonila, um grupo metila ou metóxi substituído com 1 a 3 átomos de flú- or, um grupo etila ou etóxi substituído com 1 a 5 átomos de flúor, um grupo ciano ou nitro ou um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos CM-alquila, em que os substituintes po- dem ser idênticos ou diferentes, ou Ri juntamente com R2, se eles estiverem ligados aos átomos de carbono adjacentes, significam um grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ou -CH=N-NH e R3 significa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo Ci.4-alquila, trifluormetila ou Ci.4-alcóxi, X significa um grupo metina substituído com um grupo ciano ou um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino opcionalmente substituído com um grupo Ci-4-alquila, B significa um grupo carbonila ou sulfonila, C significa um grupo 1,3-alenileno, 1,1- ou 1,2-vinileno, o qual pode ser substituído, em cada caso, por um ou dois grupos metila ou por um grupo trifluormetila, um grupo etinileno ou um grupo 1,3-butadien-1,4-ileno opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metila ou por um grupo trifluormetila, D significa um grupo alquileno, -CO-alquileno ou -S02-alquileno, em que a porção de alquileno, em cada caso, contém 1 a 8 átomos de car- bono e adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrogênio na porção de alquileno podem ser substituídos com átomos de flúor, ao passo que a ligação do grupo -CO-alquileno ou -S02-alquileno ao grupo C adjacente em cada caso deve ocorrer por meio do grupo carbonila ou sulfonila, um grupo -CO-O-alquileno, -CO-NR4-alquileno ou -S02-NR4- alquileno, em que a porção de alquileno, em cada caso, contém 1 a 8 áto- mos de carbono, ao passo que a ligação ao grupo C adjacente em cada caso deve ocorrer por meio do grupo carbonila ou sulfonila, em que R4 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.4-alquila, ou, se D estiver ligado a um átomo de carbono do grupo E, ele pode também significar uma ligação ou, se D estiver ligado a um átomo de nitrogênio do grupo E, ele pode também significar um grupo carbonila ou sulfonila, E significa um grupo amino, Cí.4-alquilamino ou di-(Ci-4-alquil)- amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, um grupo C2.4-alquilamino, em que a porção de alquila é substi- tuída, na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino, pelo grupo R5, ao passo que R5 significa um grupo hidróxi, Ci.4-alcóxi, amino, CM-alquilamino ou di-ÍC^-alquilj-amino, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila ou um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila, em que, em cada caso, um grupo metileno na posição 4 é substituído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, imino ou N-(Ci.4-alquil)-imino, um grupo N-(Ci.4-alquil)-ÍM-(C2-4-alquil)-amino, em que a porção de C2-4-alquila é substituída, na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino, pelo grupo R5, ao passo que R5 é como antes definido, um grupo di-(C2-4-alquil)-amino, em que as duas porções de C2.4- alquila são substituídas, em cada caso, na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino, pelo grupo R5, ao passo que os subs- tituintes podem ser idênticos ou diferentes e R6 é como antes definido, um grupo C3.7-cicloalquilamino ou C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquilami- no, em que em cada caso o átomo de nitrogênio pode ser substituído com um grupo C^-alquila adicional, um grupo amino ou Ci-4-aíquilamino, em que em cada caso o átomo de nitrogênio é substituído com um grupo tetraidrofuran-3-ila, tetrai- dropiran-3-íla, tetraidropiran-4-ila, tetraídrofuranilmetila, 1-(tetraidroturan-3- il)-piperidin-4-ila, 1 -(tetraidropiran-3-il)-piperidin-4-ila, 1 -(tetraidropiran-4-il)- piperidin-4-ila, 3-pirrolidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 3-hexaidro- azepinila ou 4-hexaidro-azepinila opcionalmente substituído com 1 a 3 gru- pos Ci-4-alquila, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos C^-alquila, o qual pode ser substituído pelo grupo R5 em um átomo de carbono cíclico ou em um dos grupos alquila, ao passo que R5 é como antes definido, um grupo piperidino substituído com um grupo tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou tetraídrofuranilmetila, um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Ci-2-alquila, em que o grupo metileno em cada caso é substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, ou por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R6 significa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-4-alquila, 2- metóxi-etila, 3-metóxi-propila, C3-7-cicloa!quÍla, Cw-cicloalquil-Ci^-alquila, tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrofuranil- metila, formila, Ci.4-alquilcarbonila, Ci-4-alquilsulfonila, aminocarbonila, Ci-4- alquilaminocarbonila ou di-(Ci-4-alquil)-aminocarbonila, um grupo imidazolila opcionalmente substituído com 1 a 3 gru- pos metila, um grupo C5.rcicloaiquila, em que um grupo metileno é substi- tuído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R6 é como antes definido, ou D juntamente com E significa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, um grupo Ci.4-alquila opcionalmente substituído com 1 a 5 áto- mos de flúor, um grupo C3.6-cicloalquila, um grupo arila, heteroarila, Ci^-alquilcarbonila ou arilcarbonila, um grupo carbóxí, Ci-4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-4- alquilaminocarbonila ou di-(CM-alquil)-aminocarboni!a ou uma carbonila, a qual é substituída com um grupo alquilenoimi- no com 4 a 7 elementos, ao passo que nos grupos alquilenoimino com 6 a 7 elementos acima mencionados em cada caso um grupo metileno pode ser substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um gru- po imino substituído pelo grupo R6, por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R@ é como antes definido, e Rc significa um grupo C4.7-cicloa!cóxi ou C3.7-cicloalquil-Ci.6- alcóxi, em que a porção de cicloalquila em cada caso pode ser substituída com um grupo Ci.3-alquila, hidróxi, CM-alcóxi, amino, Ci.4-alquilamino, di- (Ci.4-alquil)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(Ci-2- alquií)-piperazino, hidróxi-Ci^-alquila, C1.4-alcóxi-C1.2-alquiia, amino-Ci-2- alquila, C1.4-alquilamino-Ci-2-alquila, di-(Ci-4-alquil)-amino-Ci-2-alquila, pirro- lidino-Ct-2-alquila, piperidino-C1.2-alquila, morfolino-Ci.2-alquila, piperazino- Ci-2-alquila ou N-(Ci-2-aiquil)-piperazino-Ci-2-alquila, ao passo que as por- ções de cicloalquila monossubstituídas acima mencionadas podem adicio- nalmente ser substituídas com um grupo Ci.3-alquila, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-3-ilóxi, tetraidropi- ran-4-ilóxi ou tetraidrofuranilmetóxi, um grupo C2-4-alcóxi substituído, na posição β, γ ou δ com rela- ção ao átomo de oxigênio, por um grupo azetidin-1 -ila, 4-metil-homo-pipera- zino ou 4-etil-homopiperazino, um grupo 3-pirrolidinilóxi, 2-pirrolidinil-Ci.4-alquilóxi, 3-pirrolidi- nil-Ci-4-alquilóxi, 3-piperidinilóxi, 4-piperidinilóxi, 2-piperidinil-Ci.4-a!quilóxi, 3- piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 4-piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepinilóxi, 4- hexaidro-azepinilóxi, 2-hexaidro-azepinil-Ci.4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepi- níl-C,.4-alquilóxi ou 4-hexaidro-azepinil-Ci-4-alquilóxi, em que em cada caso 0 átomo de nitrogênio cíclico é substituído pelo grupo R6, onde RÊ é como antes definido, particularmente aqueles compostos da fórmula geral I, em que Ra, Rb, A até C e X são como antes definidos, E significa um grupo amino, Ci.4-alquilamino ou di-(Ci.4-alquil)- amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, um grupo C2.4-alquilamino, em que a porção de alquila é substi- tuída da posição 2 pelo grupo R5, ao passo que R5 significa um grupo hidróxi, Ci-4-a1cóxi, amino, Ci.4-alquilamino ou di-(Ci.4-alquil)-amino, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila ou um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila, em que, em cada caso, um grupo metileno na posição 4 é substituído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, imino ou N-(C1.4-alquil)“iminor um grupo N-(Ci^-alquil)-N-(C2^-alquil)-amino, em que a porção de C2.4-alquila é substituída da posição 2 para diante pelo grupo R5, onde R5 é como antes definido, um grupo di-(C2.4-alquil)-amino: em que as duas porções de C2.4- alquila são substituídas, em cada caso, da posição 2 para diante pelo grupo R5, ao passo que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R5 é como antes definido, um grupo C3.7-cicloalquilamino ou C3-7-cicloalquil-C1.3-alquilami- no, em que em cada caso o átomo de nitrogênio pode ser substituído com um grupo CWalquila adicional, um grupo amino ou Ci.4-alquilamino, em que em cada caso o átomo de nitrogênio é substituído com um grupo 3-pirrolidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila, 3-hexaidro-azepinila ou 4-hexaidro-azepinila op- cionalmente substituído com 1 a 3 grupos Ci.4-alquila, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos Ci-2-alquila, o quai pode ser substituído pelo grupo R5 em um átomo de carbono cíclico ou em um dos grupos alquila, ao passo que R5 é como antes definido, ou um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Ci.2-alquila, em que um grupo metileno em cada caso é substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, ou por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R6 significa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.4-alquila, C3.7- cicloalquila, C3.7-cicloalquil-Ci-4-a!quila, Ci.4-alquilcarbonila, Ci-4-alquilsulfo- nila, aminocarbonila, Ci.4-a1quilaminocarbonila ou di-(Ci.4-alquil)-aminocar- bonila, um grupo imidazolila opcionalmente substituído com 1 a 3 gru- pos metila, um grupo C5-7-cicloalquila, em que um grupo metileno é substi- tuído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo Re, por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R6 é como antes definido, ou D juntamente com E significa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, um grupo C,.4-alquila opcionaimente substituído com 1 a 5 áto- mos de flúor, um grupo C3.6-cicloalquila, um grupo arila, heteroarila, CM-alquilcarbonila ou arilcarbonila, um grupo carbóxi, CM-alcoxicarbonila, aminocarbonila, CM-al- quiiaminocarbonila ou di-(C1.4-alquil)-aminocarbonila ou uma carbonila, a qual é substituída com um grupo alquilenoimi- no com 4 a 7 elementos, ao passo que nos grupos alquilenoimino com 6 a 7 elementos acima mencionados um grupo metileno pode em cada caso ser substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um gru- po imino substituído pelo grupo R6, por um grupo sulfinila ou sulfonila, ao passo que R6 é como antes definido, e Rc significa um grupo C4.7-cicloalcóxi ou C3.7-cicloalquil-Ci.6- alcóxi, em que a porção de cicloalquila em cada caso pode ser substituída com um grupo Ci.3-alquila, hidróxi, Ci.4-alcóxi, amino, Ci.4-alquilamino, di- (Ci-4-alqiiil)-amino, pirrolrdino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(Ci.2- alquil)-piperazino, hidróxi-Ci-2-aíquila, Ci-4-alcóxi-Ci-2-alquila, amino-Ci.2- alquila, Ci.4-alquilamino-C1-2-alquila, di-(Ci-4-alquil)-amino-Ci-2-alquila, pirro- lidino-Ci-2-alquila, piperidino-C^-alquila, morfolino-C^-alquila, piperazino- Ci-2-alquila ou N-(Ci-2‘alquil)-piperazino-Ci-2-alquila, ao passo que as por- ções de cicloalquila monossubstituídas acima mencionadas podem adicio- nalmente ser substituídas com um grupo Ci-3-alquila, ou um grupo 3-pirrolidiniióxi, 2-pirrolidini!-Ci.4-alquilóxi, 3-pirroli- dinil-Ci-4-alquilóxi, 3-piperidinilóxi, 4-piperidinilóxi, 2-piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 3- piperidinil-Ci.4-alquilóxi, 4-piperidinil-Ci.4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepinilóxi, 4- hexaidro-azepinilóxi, 2-hexaidro-azepinil-C1-4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepi- nil-Ci-4-alquilóxi ou 4-hexaidro-azepinil-C1-4-alquilóxi, em que em cada caso o átomo de nitrogênio cíclico é substituído pelo grupo R6, onde 1¾ é como antes definido, Pelas porções de arila mencionadas na definição dos grupos acima mencionados é significado um grupo fenila, o qual, em cada caso, pode ser monossubstituído com R7, mono-, di- ou trissubstituído com R8 ou monossubstituído com R7, e adicionalmente mono- ou dissubstituído com R3, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R7 significa um grupo ciano, carbóxi, Ci-4-alcoxicarbonila, ami- nocarbonila, Ci.4-alquilaminocarbontla, di-(Ci.4-alquil)-aminocarbonila, C1.4- alquilsulfenila, C^-alquilsulfinila, Ci-4-alquilsulfonila, hidróxi, Cn-alquilsul- fonilóxi, trifluormetilóxi, nitro, amino, Ci-4-alquilamino, di-(Ci-4-alquii)-amino, Ci.4-alquilcarbonilamino, N-(Ci-4-alquil)-Ci-4-alquilcarbonilamino, Ct-4-alquil- sulfonilamino, N-(Ci-4-alqui!)-Ci-4-alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C5-4- alquilaminossulfonila ou di-(Ci-4-alquii)-aminossulfonila ou um grupo carbo- nila, o qual é substituído com um grupo alquilenoimino com 5 a 7 elementos, ao passo que nos grupos alquilenoimino com 6 a 7 elementos acima menci- onados em cada caso um grupo metileno na posição 4 pode ser substituído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, imi- no ou N-^n-alquilj-imino, e R8 significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo Ci.4-alquila, trifluormetila ou Ci.4-alcóxi ou dois grupos Rs, se eles estiverem ligados aos átomos de carbo- no adjacentes, juntos significam um grupo C3-5-alquileno, metilenodióxi ou 1,3-butadien-1,4-ileno.

Os grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos acima mencionados também incluem um grupo heteroaromático com 5 ele- mentos, o qual contém um grupo imino, um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo imino, um átomo de oxigênio ou enxofre e um ou dois átomos de nitrogênio, ou um grupo heteroaromático com 6 elementos, o qual contém um, dois ou três átomos de nitrogênio, ao passo que os grupos heteroaromáticos com 5 elementos acima mencionados podem ser substituídos, em cada caso, por 1 ou 2 gru- pos metila ou etila e os grupos heteroaromáticos com 6 elementos acima mencionados podem ser substituídos, em cada caso, por 1 ou 2 grupos me- tila ou etila ou por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por um grupo trifluormetila, hidróxi, metóxi ou etóxi.

Os compostos preferidos da fórmula geral I acima descrita são aqueles em que Ra significa um átomo de hidrogênio, Rb significa um grupo fenila, benzila ou 1-feniletila, em que o núcleo de fenila é substituído, em cada caso, pelos grupos R, a R3, ao pas- so que Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, em cada caso significam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo CWalquila, hidróxi, Cn-alcóxi, C3.6-cÍcloalquila, C4.6- cicloalcóxi, C2.5-alquenila ou C2-5-alquinila, um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi, um grupo metila ou metóxi substituído com 1 a 3 átomos de flú- or, um grupo ciano ou nitro e R3 significa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo Ci-4-alquila, trifluormetila ou Ci.4-alcóxi, X significa um grupo metina substituído com um grupo cia no ou um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino, B significa um grupo carbonila ou sulfonila, C significa um grupo 1,3-alenileno, 1,1- ou 1,2-vinileno, um grupo etinileno ou 1,3-butadien-1,4-ileno, D significa um grupo alquileno, -CO-aiquileno ou -SCValquileno, em que a porção de aiquileno, em cada caso, contém 1 a 4 átomos de car- bono e adicionalmente 1 a 4 átomos de hidrogênio na porção de alquileno podem ser substituídos com átomos de flúor, ao passo que a ligação do grupo -CO-alquileno ou -S02-alquileno ao grupo C adjacente em cada caso deve ocorrer por meio do grupo carbonila ou sulfonila, um grupo -CO-O-alquileno, -CO-NFU-alquileno ou -SCVNFV alquileno, em que a porção de alquileno, em cada caso, contém 1 a 4 áto- mos de carbono, ao passo que a ligação ao grupo C adjacente em cada caso deve ocorrer por meio do grupo carbonila ou sulfonila, em que R4 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-4-alquila, ou, se D estiver ligado a um átomo de carbono do grupo E, ele pode também significar uma ligação, ou, se D estiver ligado a um átomo de nitrogênio do grupo E, ele pode também significar um grupo carbonila ou sulfonila, E significa um grupo di-{Ci-4-alquil)-amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, um grupo N-(C1.4-alquil)-N-(C2-4-alquil)-amino, em que a porção de C2-4-alquila é substituída, na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino, pelo grupo R5, onde R5 significa um grupo hidróxi, Ci-4-alcóxi ou di-(Ci_4-alquil)- amino, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila ou um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila, em que, em cada caso, um grupo metileno na posição 4 é substituído com um átomo de oxigênio ou enxofre, ou por um grupo sulfinila, sulfonila ou N-(Ci-4-alquil)-imino, um grupo di-(C2.4-alquil)-amino, em que as duas porções de C2-4- alquila em cada caso são substituídas na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino pelo grupo R5, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R5 é como antes definido, um grupo C3.7-cicloalquilamino ou C3.7-cicloalquil-Ci.3-alquÍI- amino, em que em cada caso 0 átomo de nitrogênio é substituído com um grupo Ci-4-alquila adicional, um grupo CWalquilamino, em que 0 átomo de nitrogênio é substituído com um grupo tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiran-3-ila, tetraidro- piran-4-ila, tetraidrofuranilmetila, 1-(tetraidrofuran-3-il)-piperidin-4-ila, 1- (tetraidropiran-3-il)-piperidin-4-ila, 1 -(tetraidropÍran-4-il)-piperidin-4-ila, N- (Ci.2-alquil)-3-pirrolidini!a, N-(Ci-2-aíquil)-3-piperidinila, N-(Ci.2-alquil}-4- piperidinila, N-(Ci-2-alquil)-3-hexaidro-azepinÍla ou N-ÍC^-alquilH-hexaidro- azepinila, um grupo alquilenoimino com 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metila, 0 qual pode ser substituído em um átomo de carbono cíclico ou em um dos grupos metila pelo grupo R5, onde R5 é como antes definido, um grupo piperidino substituído com um grupo tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou tetraidrofuranilmetila, um grupo alquilenoimino com 6 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos metila, em que em cada caso um grupo meti- leno é substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, por um grupo sulfinila ou sulfoni- la, ao passo que R6 significa um grupo Ct-4-alquila, 2-metóxi-etila, 3-metóxi- propila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-Ci-4-alquila, tetraidrofuran-3-ila, te- traidropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrofuranilmetila, formila, C,.4- alquilcarbonila, C^-alquilsulfonila, aminocarbonila, Ci.4-alquilaminocarbo- nila ou di-(Ci-4-alquil)-aminocarboníla, um grupo Cs.7-cicloalquila, em que um grupo metileno é substi- tuído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, ou por um grupo sulfinila ou sulfonila, onde 1¾ é como antes definido, ou D juntamente com E significa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, um grupo Ci-4-alquila opcionalmente substituído com 1 a 5 áto- mos de. flúor, um grupo C3-6-cicloalqui!a, um grupo arila, Ct^-alquilcarbonila ou arilcarbonila, um grupo carbóxi, Ci-4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-4-al- quilaminocarbonila ou di-(Ci-4-alquil)-aminocarbonila ou um grupo carbonila, o qual é substituído com um grupo alquile- noimino com 4 a 7 elementos, ao passo que nos grupos alquilenoimino com 6 a 7 elementos acima mencionados em cada caso um grupo metileno na posição 4 pode ser substituído com um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo imino substituído pelo grupo R6, ou por um grupo sulfinila ou sul- fonila, onde R6 é como antes definido, e Rc significa um grupo C4.?-cicloalcóxi ou C3.7-cicloalquil-C1.e- alcóxi, em que a porção de cicloalquila em cada caso pode ser substituída com um grupo Ci-3-alquila, hidróxi, Ci.4-alcóxi, di-(Ci.4-aiquil)-amino, pirroli- dino, piperidino, morfolino, N-(Ct.2-alquil)-piperazino, hidróxi-C^-alquila, C1. 4-alcóxi-Ci.2-alquila, di-(Ci.4-alquil)-amino-Ci.2-alquila, pirrolidino-Ci.2-alquila, piperidino-Ci-2-alquila, morfolino-C^-alquila ou N-(Ci.2-alquil)-piperazino-Ci. 2-alquila, ao passo que as porções de cicloalquila monossubsiituídas acima mencionadas podem adicionalmente ser substituídas com um grupo C1-3- alquila, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-3-ilóxi, tetraidropi- ran-4-ilóxi ou tetraidrofuranilmetóxi, um grupo C2.4-alcóxi substituído, na posição β, γ ou δ com rela- ção ao átomo de oxigênio, por um grupo azetidin-1-ila, 4-metil-homo- piperazino ou 4-etil-homopiperazino, um grupo 3-pirrolidinilóxi, 2-pírrolidinil-Ci-4-alquilóxi, 3-pirroli- dinil-Ci-4-alquüóxi, 3-piperidinilóxi, 4-piperidinilóxi, 2-piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 3- piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 4-piperidinil-Ci-4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepinilóxi, 4- hexaidro-azepinilóxi, 2-hexaidro-azepinil-C1.4-alquilóxi, 3-hexaidro-azepi- nil-Ci-4-alquilóxi ou 4-hexaidro-azepinil-Ci-4-alquilóxi, em que em cada caso o átomo de nitrogênio cíclico é substituído pelo grupo R6) onde Re é como antes definido, ao passo que pelas porções de arila mencionadas na definição dos grupos acima mencionados é significado um grupo fenila, o qual pode, em cada caso, ser monossubstituído com R7, mono-, di- ou trissubstituído com Re ou monossubstituído com R7, e adicionalmente mono- ou dissubstituído com R8, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R7 significa um grupo ciano, carbóxi, C^-alcoxicarbonila, ami- nocarbonila, Ci-4-alquilaminocarbonila, di-(Ci4-alquil)-aminocarbonila, C1.4- alquilsulfenila, Ci.4-alquilsulfinila, Ci.4-alquilsulfonila, hidróxi, Ci-4-alquilsul- fonilóxi, trifluormetilóxi, nitro, amino, Cm-alquilamino, di-(Ci-4-alquil)-amino, Ci-4-alquilcarbonilamino, N-(C1-4-alquil)-C1-4-afquí!carbonilamino, Ci.4-alquil- sulfonilamino, N-(Ci-4-alquil)-Ci-4-alquÍlsulfonilamino, aminossulfonila, CV4- alquilaminossulfonila ou di-(Ci.4-alquil)-aminossulfonila ou um grupo carbo- nila, 0 qual é substituído com um grupo alquiienoimino com 5 a 7 elementos, ao passo que nos grupos alquiienoimino com 6 a 7 elementos acima menci- onados em cada caso um grupo metiieno pode ser substituído na posição 4 por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, suifonila, imino ou N-(Ci.4-alquil)-imino, e R8 significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo Ci-4-alquila, trifluormetila ou Ci.4-alcóxi ou dois grupos R8, se eles estiverem ligados aos átomos de carbo- no adjacentes, juntos significam um grupo C3.5-alqui!eno, metilenodióxi ou 1,3-butadien-1,4-ileno, os tautômeros, estereoisômeros e sais dos mesmos.

Os compostos particularmente preferidos da fórmula geral I aci- ma mencionada são aqueles em que Ra significa um átomo de hidrogênio, Rb significa um grupo fenila, benzila ou 1-feniletila, em que o núcleo de fenila é substituído, em cada caso, pelos grupos R! e R2, onde Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, em cada caso significam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo metiia, trifluormetila ou metóxi, X significa um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino, B significa um grupo carbonila, C significa um grupo 1,2-vinileno, um grupo etinileno ou 1,3-butadien-1,4-ileno, D significa um grupo Ci-4-alquileno, ou, se D estiver ligado a um átomo de carbono do grupo E, ele pode também significar uma ligação, ou, se D estiver ligado a um átomo de nitrogênio do grupo E, ele pode também significar um grupo carbonila, E significa um grupo di-(Ci-4-alquil)-amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, um grupo N-(Ci4-alquil)-N-(C2-4-alquil)-amino, em que a porção de C2-4-alquila é substituída, na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino, pelo grupo R5, ao passo que R5 significa um grupo hidróxi, Ci.3-alcóxi ou di-ÍC^-alquil)- amino, um grupo pirrolidino, piperidino ou morfolino, um grupo di-(C2.4-alquil)-amino, em que as duas porções de C2.4- alquila em cada caso são substituídas na posição β, γ ou δ com relação ao átomo de nitrogênio do grupo amino pelo grupo Rs, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R5 é como antes definido, um grupo CM-alquilamino substituído no átomo de nitrogênio por um grupo tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrofuranilmetila, 1-(C-|.2-alquil)-pirrolidin-3-ila, 1-(C1.2-alquil)-piperidin-3- ila, 1-{Ci-2-alquil)-piperidin-4-ila, 1-(tetraidrofuran-3-il)-piperidin-4-ila, 1- (tetraidropiran-3-il)-piperidín-4-ila ou 1 -(tetraidropiran-4-il)-piperidin-4-ila, um grupo C3.5-cicloalqui1amino ou C3.5-cicloalquil-Ci-3-alquilami- no, em que em cada caso o átomo de nitrogênio é substituído com um grupo Ci-3-alquila adicional, um grupo alquilenoimino com 5 a 7 elementos, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos metila, o qual pode ser substituído em um átomo de carbono cíclico ou em um dos grupos metila pelo grupo R5, onde R5 é como antes definido, um grupo piperidino substituído com um grupo tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou tetraidrofuranilmetila, um grupo piperidino opcionalmente substituído com 1 ou 2 gru- pos metila, em que o grupo metileno é substituído na posição 4 por um áto- mo de oxigênio ou enxofre, pelo grupo sulfinila ou sulfonila ou por um grupo imino substituído pelo grupo R6, ao passo que R6 significa um grupo Ci-3-alquila, 2-metóxi-etila, 3-metóxi-pro- pila, C3.6-cicloalquila, C3.6-cicloalquil-Ci.3-alqui!a, tetraidrofuran-3-ila, tetra- idropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrofuranilmetila, Ci.3-alquilcarbonila, Ci-3-alquilsulfonila, aminocarbonila, Ci^-alquilaminocarbonila ou di-(Ci-3- alquil)-aminocarbonila, ou D juntamente com E significa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.3-alquila, um grupo arila ou Ci.4-alquilcarbonila ou um grupo Ci-4-alcoxicarbonila, Rc significa um grupo C4-7-cicloalcóxi ou C3.7-cicloalquil-Ci-4- alcóxi, em que a porção de cicloalquila em cada caso pode ser substituída com um grupo C^-alquila ou Ci.3-alcóxi, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-3-ilóxi, tetraidropi- ran-4-ilóxi ou tetraidrofuranilmetóxi, um grupo C2-4-alcóxi substituído, na posição β, γ ou δ com rela- ção ao átomo de oxigênio, por um grupo azetidin-1-ila, 4-metil-homo-pipera- zino ou 4-etil-homopiperazino, um grupo 3-pirro!idini!óxi, 2-pirrolidinil-Ci.3-alquilóxi, 3-pirrolidi- nil-Ci-3-alquilóxi, 3-piperidinilóxi, 4-piperidinilóxi, 2-piperidinil-Ci-3-alquilóxi, 3- piperidinii-Ci-3-alquilóxi, 4-piperidinil-Ci.3-alquilóxi, 3-hexaidro-azepinilóxi, 4- hexaidro-azepinilóxi, 2-hexaidro-azepinil-Ci-3-alquilóxi, 3-hexaidro-azepi- nil-Ci-3-alquilóxi ou 4-hexaidro-azepini[-Ci-3-alquilóxi, em que em cada caso o átomo de nitrogênio cíclico é substituído com um grupo metila ou etila, ao passo que pelas porções de arila mencionadas na definição dos grupos acima mencionados é significado um grupo fenila, o qual pode ser mono-, di- ou trissubstituído com R8, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e Rs significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo CM-alquila, trifluormetila ou CM-alcóxi, os tautômeros, estereoisômeros e sais dos mesmos.

Os compostos mais particularmente preferidos da fórmula geral I acima descrita são aqueles em que Ra significa um átomo de hidrogênio, Rb significa um grupo fenila, benzila ou 1-feniletila, ao passo que o núcleo de fenila é substituído, em cada caso, pelos radicais Rt e R2, ao passo que Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um, signifi- cam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, X significa um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino, B significa um grupo carbonila, C significa um grupo 1,2-vinileno, etinileno ou 1,3-butadien-1,4- ileno, D significa um grupo Ci.3-alquileno, E significa um grupo di-(Ci.4-alquil)-amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, um grupo metilamino ou etilamino, cada um substituído no áto- mo de nitrogênio por um grupo 2-metóxi-etila, 1-metóxi-2-propila, 2-metóxi- propila, 3-metóxi-propila, tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrofu- ran-2-ilmetila, 1 -metil-piperidin-4-ila, 1-etil-piperidin-4-Íla, 1 -(tetraidrofuran-3- il)-piperidin-4-ila, cicSopropila ou ciclopropilmetila, um grupo bis-(2-metoxietil)-amino, um grupo pirrolidino, piperidino ou morfolino, cada um opcio- nalmente substituído com um ou dois grupos metila, um grupo piperazino substituído na posição 4 por um grupo me- tila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2-metóxi-etila, tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiran-4-Íla ou tetraidrofuran-2-ilmetila, um grupo tiomorfolino, S-óxido-tiomorfolino ou S,S-dióxido-tio- morfolino, um grupo 2-(metoxÍmetil)-pirrolidino, 2-(etoximetil)-pirrolidino, 4- hidróxi-piperidino, 4-metóxi-piperidino, 4-etóxi-piperidino, 4-{tetraidrofuran- 3- il)-piperidino ou 4-morfolino-piperidino, ou D juntamente com E significa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, fenila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila e Rc significa um grupo ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclo- pentilmetóxi ou cicloexilmetóxi, um grupo ciclobutilóxi, ciclopentilóxi ou cicloexilóxi, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi ou tetrai- drofuran-2-ilmetóxi, um grupo C2-4-alcóxi de cadeia linear, substituído de forma ter- minal com um grupo azetidin-1 -ila, 4-metil-homopiperazino ou 4-etil- homopiperazino, um grupo 1 -metil-piperidin-4-ilóxi ou 1 -etil-pÍperÍdin-4-ilóxj, um grupo (l-metil-piperidin^-ilj-C^alquilóxi ou (1-etil-piperidin- 4- il)-Ci-3-alquilóxi, especialmente aqueles compostos em que Ra significa um átomo de hidrogênio, Rb significa um grupo 1-feniletila ou um grupo fenila, em que o núcleo de fenila é substituído pelos radicais Rí e R2, ao passo que Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um, signifi- cam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, X significa um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino, B significa um grupo carbonila, C significa um grupo 1,2-vinileno, etinileno ou 1,3-butadien-1,4- ileno, D significa um grupo metileno, E significa um grupo dimetilamino, dietilamino, Bis-(2-metóxi- etil)-amino, N-metil-N-(2-metóxi-etil)-amino, N-etil-N-(2-metóxi-etil)-amino, N- metil-N-ciclopropil-amino, N-metil-N-ciclopropilmetil-amino, N-metil-N-(1-me- tóxi-2-propil)-amino, N-metil-N~{2~metóxi-propil)-amino, N-metil-N-(3-metóxi- propil)-amino-, N-metil-N-(tetraidrofuran-3-il)-amino, N-metil-N-(teíraidropi- ran-4-il)-amino, N-metil-N-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-amino ou N-metil-N-(1- metil-piperidin-4-il)-amino, um grupo pirrolidino, piperidino ou morfolino, cada um opcio- nalmente substituído com um ou dois grupos metila, um grupo piperazino substituído na posição 4 por um grupo me- tila, etila, ciclopropilmetila ou 2-metóxi-etila, um grupo S-óxido-tiomorfolino, um grupo 2-(metoximetil)-pirrolidino, 4-hidróxi-piperidino ou 4- metóxi-piperidino, ou D juntamente com E significam um átomo de hidrogênio, um grupo metila, fenila ou etoxicarbonila, e Rc significa um grupo ciclopropilmetóxi, ciclobutilóxi ou ciclopen- tilóxi, um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-4-iióxi ou tetrai- d rof u ran-2-i I metóxi, um grupo C2.4-alcóxi de cadeia linear, substituído de forma ter- minal por um grupo azetidin-1 -ila ou 4-metil-homopiperazino, um grupo 1-metil-piperidin-4-i!óxÍ ou um grupo (1-metil-piperidin-4-il)-Ci.3-alquilóxi, os tautômeros, estereoisômeros e sais dos mesmos.

Os compostos particularmente valiosos que seguem, de fórmula geral I, podem ser mencionados como exemplo: (a) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(1-metii-piperidin-4-il)pro- pilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, (b) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietil-amino)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7“CÍclopropilmetóxi-quinazolÍna, (c) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, bem como os sais dos mesmos.

Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados, por exemplo, pelos seguintes processos: a) reação de um composto de fórmula geral , (ii) em que Ra a Rc, A e X são como antes definidos, com um composto de fórmula geral .(III) em que B a E são como antes definidos e Z\ significa um grupo de partida, tal como um átomo de halogê- nio, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo hidróxi. A reação é opcionalmente realizada em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dimetilfoitnamida, o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno, o tetraidrofurano, benzeno/tetraidrofurano ou dioxana, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica e opcionalmente na presença de um agente desidratante, convenientemente em temperaturas entre -50 e 150°C, preferivelmente em temperaturas entre -20 e 80°C.

Com um composto de fórmula geral III, em que significa um grupo de partida, a reação é opcionalmente realizada em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dimetilformamida, o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno, o tetraidrofurano, benzeno/tetraidrofu- rano ou dioxana, convenientemente na presença de uma base orgânica ter- ciária, tal como a trietilamina, a piridina ou a 2-dimetilaminopindina, na pre- sença de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), embora estas bases or- gânicas possam simultaneamente também atuar como solvente, ou na pre- sença de uma base inorgânica, tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio ou a solução de hidróxido de sódio, convenientemente em tem- peraturas entre -50 e 150°C, preferivelmente em temperaturas entre -20 e 80°C.

Com um composto de fórmula geral III, em que Zi significa um grupo hidróxi, a reação é preferivelmente realizada na presença de um agente desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobuti- la, cloreto de tionila, trimetil clorossilano, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametiidissilazano, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, N,N'-dicicloexil- carbodiimida/N-hidroxissuccinimia ou 1-hidróxi-benzotriazol, e opcionai- mente também na presença de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildi- imidazol ou trifeniIfosfina/tetracloreto de carbono, convenientemente em um solvente, taí como o cloreto de metileno, o tetraidrofurano, a dioxana, o tolu- eno, o clorobenzeno, o sulfóxido de dimetila, o monometiléter de etileno gli- col, o etilenoglicol, o éter dietílico ou o sulfolano, e opcionalmente na pre- sença de um acelerador de reação, tal como a 4-dimetilaminopiridina, em temperaturas entre -50 e 150°C, porém preferivelmente em temperaturas entre -20 e 80°C. b) A fim de preparar os compostos de fórmula geral I, em que o grupo E está ligado ao grupo D por meio de um átomo de nitrogênio: reagir um composto de fórmula geral , (IV) em que Ra a Rc, A até D e X são como antes definidos e Z2 significa um grupo de partida, tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi ou sulfonilóxi substituído, tal como um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metanossuífonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, com um composto de fórmula geral ,<V) em que E' significa um dos grupos mencionados para E antes, o qual está ligado ao grupo D por meio de um átomo de nitrogênio. A reação é convenientemente realizada em um solvente, tal como o isopropanol, o butanol, o tetraidrofurano, a dioxana, o tolueno, o clorobenzeno, a dimetilformamida, o sulfóxido de dimetila, o cloreto de me- tileno, o monometiléter de etileno glicol, o dietiléter de etileno glicol ou o sulfolano, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, por exemplo, o carbonato de sódio ou o hidróxido de potássio, uma base orgânica terciária, por exemplo, a trietilamina, ou na presença de N- etil-diisoproilamina (base de Hünig), embora estas bases orgânicas possam simultaneamente também servir como solvente, e opcionalmente na presen- ça de um acelerador de reação, tal como um halogeneto de metal alcalino, em temperaturas entre -20 e 150°C, porém preferivelmente em temperaturas entre -10 e 100°C. A reação pode, entretanto, também ser realizada sem um solvente ou em um excesso do composto de fórmula geral V usado.

Se, de acordo com a invenção, for obtido um composto de fór- mula geral I, o qual contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido, por acilação ou sulfonilação, em um composto de acila ou sulfonila correspondente de fórmula geral I ou se for obtido um composto de fórmula geral I, o qual contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido, por alquilação ou alquilação redutiva, em um composto de alquila correspondente de fór- mula geral I ou se for obtido um composto de fórmula geral I, o qual contém um grupo carbóxi ou hidroxifosforila, este pode ser convertido, por esterificação, em um éster correspondente de fórmula geral I ou se for obtido um composto de fórmula geral I, o qual contém um grupo carbóxi ou éster, este pode ser convertido, por reação com uma ami- na, em uma amida correspondente de fórmula geral I. A esterificação subsequente é opcionalmente realizada em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dime- tilformamida, o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno, o tetraidrofurano, ben- zeno/tetraidrofurano ou dioxana, ou mais vantajosamente em um álcool cor- respondente, opcionalmente na presença de um ácido, tal como o ácido clo- rídrico, ou na presença de um agente desidratante, por exemplo, na presen- ça de cloroformíato de isobutila, cloreto de tionila, trimetilclorossilano, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-dicicloexilcarbodiimida, Ν,Ν'-dicicloexÍI- carbodiimida/N-hidroxissuccinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol, e opcional e adicionalmente na presença de 4-dimetilamino-píridina, Ν,Ν'-carbonildiimi- dazol ou t ri f e n i I f osf i na/tet rac I o reto de carbono, convenientemente em tempe- raturas entre 0 e 150°C, preferivelmente em temperaturas entre 0 e 80°C. A formação de éster subseqüente pode também ser realizada por reação de um composto que contém um grupo carbóxi ou hidroxifosforila com um halogeneto de alquila correspondente. A acilação ou a sulfonilação subseqüente é convenientemente realizada em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dimetilformamida, o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno, o te- traidrofurano, benzeno/tetraidrofurano ou dioxana, com um derivado de acila ou sulfonila correspondente, opcionalmente na presença de uma base orgâ- nica terciária ou na presença de uma base inorgânica ou na presença de um agente desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobuti- la, cloreto de tionila, trimetilclorossilano, ácido sulfúrico, ácido metanossul- fônico, ácido p-toluenossulfônico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, N,N'-dicicloexilcarbodiimida/N-hidroxissuccini- mida ou 1-hidróxi-benzotriazol, e opcionalmente também na presença de 4- dimetilamino-piridina, Ν,Ν'-carbonildiimidazol ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, convenientemente em temperaturas entre 0 e 150°C, preferi- velmente em temperaturas entre 0 e 80°C. A alquiiação subseqüente é opcionalmente realizada em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dime- tilformamida, o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno, o tetraidrofurano, ben- zeno/tetraidrofurano ou dioxana, com um agente de alquiiação, tal como um halogeneto ou éster de ácido sulfônico correspondente, por exemplo, com o iodeto de metila, o brometo de etila, o sulfato de dimetila ou o cloreto de benzila, opcionalmente na presença de uma base orgânica terciária ou na presença de uma base inorgânica, convenientemente em temperaturas en- tre 0 e 150°C, preferivelmente em temperaturas entre 0 e 100°C. A alquiiação redutiva subseqüente é realizada com um com- posto de carbonila correspondente, tal como o formaldeído, o acetaldeído, o propionaldeído, a acetona ou o butiraldeído, na presença de um hidreto de metal complexo, tal como o boroidreto de sódio, o boroidreto de lítio, o tria- cetoxiboroidreto de sódio ou o cianoboroidreto de sódio, convenientemente em um pH de 6-7 e na temperatura ambiente, ou na presença de um catali- sador de hidratação, por exemplo, com o hidrogênio na presença de palá- dio/carvão vegetal, em uma pressão de hidrogênio de 1 x 105 a 5 x 105 Pa (1 a 5 bar). A metilação pode também ser realizada na presença de ácido fórmico como o agente de redução, em temperaturas elevadas, por exemplo, em temperaturas entre 60 e 120°C. A formação de amida subseqüente é realização por reação de um derivado de ácido carboxílico reativo, correspondente, com uma amina correspondente, opcionalmente em um solvente ou mistura de solventes, tal como o cloreto de metileno, a dimetilformamida, o benzeno, o tolueno, o clo- robenzeno, o tetraidrofurano, benzeno/tetraidrofurano ou dioxana, embora a amina usada possa simultaneamente servir como solvente, opcionalmente na presença de uma base orgânica terciária ou na presença de uma base inorgânica ou com um ácido carboxílico correspondente na presença de um agente desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobuti- la, cloreto de tionila, trimetilclorossilano, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodÍimida, N,N'-dicicloexilcarbodiimída/N-hidroxis- succinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol, e opcionalmente também na presença de 4-dimetilamino-piridina, Ν,Ν'-carbonildiimÍdazol ou trifenilfosfina/tetraclo- reto de carbono, convenientemente em temperaturas entre 0 e 150°C, prefe- rivelmente em temperaturas entre 0 e 80°C.

Nas reações descritas antes, quaisquer grupos reativos pre- sentes, tais como os grupos hidróxi, carbóxi, fosfono, O-alquil-fosfono, ami- no, alquilamino ou imíno, podem ser protegidos durante a reação por grupos protetores convencionais, os quais são clivados novamente após a reação.

Por exemplo, um grupo protetor para um grupo hidróxi pode ser um grupo trimetilsilila, acetila, benzoíla, metila, etila, terc.butila, tritila, ben- zila ou tetraidropiranila, os grupos protetores para um grupo carbóxi podem ser um gru- po trimetilsilila, metila, etila, terc.butila, benzila ou tetraidropiranila, os grupos protetores para um grupo fosfono podem ser um gru- po alquila, tal como o grupo metila, etila, isopropila ou n-butila, o grupo fe- nila ou benzila, e os grupos protetores para um grupo amino, alquilamino ou imino podem ser um grupo formila, acetila, trifluoracetila, etoxicarbonila, terc.- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou 2,4-dimeto- xibenzila e, adicionalmente, para o grupo amino, um grupo ftalila.

Qualquer grupo protetor usado é, de modo opcional, subse- qüentemente clivado, por exemplo, através de hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acético/água, te- traidrofurano/água ou dioxana/água, na presença de um ácido, tal como o ácido trifluoracético, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou na presença de uma base de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsi- lano, em temperaturas entre 0 e 120°C, preferivelmente em temperaturas entre 10 e 100°C.

Entretanto, um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbo- nila é clivado, por exemplo hidrogenolicamente, por exemplo, com o hidro- gênio, na presença de um catalisador, tal como paiádio/carvão vegetal, em um solvente adequado, tal como o metanol, o etanol, o acetato de etila ou o ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um ácido, tal como o ácido clorídrico, em temperaturas entre 0 e 100°C, porém preferivelmente em temperaturas entre 20 e 60°C, em uma pressão de hidrogênio de 1 x 105 a 7 x 105 Pa (1 a 7 bar), porém preferivelmente 3 x 105 a 5 x 105 Pa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é preferivelmente clivado em ácido trifluoracético, na presença de anisol.

Um grupo terc.butila ou terc.butiloxicarbonila é preferivelmente clivado por tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoracético ou o ácido clorídrico, ou por tratamento com o iodotrimetilsilano, opcionalmente usando um solvente, tal como o cloreto de metileno, a dioxana, o metanol ou o éter dietílico.

Um grupo trifluoracetila é preferivelmente clivado por tratamento com um ácido, tal como o ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente, tal como o ácido acético, em temperaturas entre 50 e 120°C, ou por tratamento com solução de hidróxido de sódio, opcionalmente na presença de um solvente, tal como o tetraidrofurano, em temperaturas entre 0 e 50°C.

Um grupo ftalila é preferivelmente clivado na presença de hidra- zina ou uma amina primária, tal como a metilamina, a etilamina ou a n- butilamina, em um solvente, tal como o metanol, o etanol, o isopropanol, o tolueno/água ou a dioxana, em temperaturas entre 20 e 50°C.

Um grupo alquila individual pode ser clivado de um grupo 0,0'- dialquilfosfono com o iodeto de sódio, por exemplo, em um solvente, tal como a acetona, a metiletilcetona, a acetonitrila ou a dimetilformamida, em temperaturas entre 40 e 150°C, porém preferivelmente em temperaturas en- tre 60 e 100°C.

Ambos os grupos alquila podem ser clivados de um grupo 0,0'- dialquil-fosfono com o iodotrimetilsilano, o bromotrimetilsilano ou o clorotri- metilsilano/iodeto de sódio, por exemplo, em um solvente, tal como o cloreto de metila, o clorofórmio ou a acetonitrila, em temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura de reação, porém preferivelmente em temperaturas entre 20 e 60°C.

Além disso, os compostos da fórmula geral I obtidos podem ser resolvidos em seus enanciômeros e/ou diastereoisômeros, como antes mencionado. Assim, por exemplo, as misturas de cis/trans podem ser resol- vidas em seus isômeros cis e trans, e os compostos com pelo menos um átomo de carbono opticamente ativo podem ser separados em seus enan- ciômeros.

Assim, por exemplo, as misturas de cis/trans podem ser resolvi- das, por cromatografia, nos seus isômeros cis e trans, os compostos de fór- mula geral I obtidos, os quais ocorrem como racematos, podem ser separa- dos por métodos conhecidos per se (comparar com Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em seus antípodos ópticos, e os compostos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos em seus diastere- oisômeros, na base de suas diferenças físico-químicas, usando métodos conhecidos per se, p. ex., por cromatografia e/ou cristalização fracionária, e, se estes compostos forem obtidos na forma racêmica, eles podem subse- qüentemente ser resolvidos nos enanciômeros, conforme mencionado aci- ma.

Os enanciômeros são preferivelmente separados através de separação por coluna em fases quirais ou por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa, a qual forma sais ou derivados, tais como, por exemplo, os ésteres ou as amidas com o composto racêmico, particularmente os ácidos e os deri- vados ou os álcoois ativados dos mesmos, e separação da mistura diaste- reoisomérica de sais ou de derivados assim obtida, por exemplo, na base de suas diferenças na solubilidade, embora os antípodos livres possam ser li- berados dos sais ou dos derivados diastereoisoméricos puros pela ação de agentes adequados. Os ácidos opticamente ativos em uso comum são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, áci- do di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforassulfônico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo, o (+) ou o (-)-mentol, e um grupo acila optica- mente ativo em amidas, por exemplo, pode ser uma {+) ou (-)-mentiloxicar- bonila.

Além disso, os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sais, particularmente para uso farmacêutico, nos sais fisiologica- mente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que po- dem ser usados para este propósito incluem, por exemplo, o ácido clorídri- co, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido láctico, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou o ácido maléico.

Ademais, se os novos compostos de fórmula I assim obtidos contiverem um grupo carbóxi, hidroxifosforila, sulfo ou 5-tetrazolila, eles po- dem subseqüentemente, se desejado, ser convertidos nos seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, particularmente para uso farmacêutico, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. As bases adequadas para este pro- pósito incluem, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a arginina, a cicloexilamina, a etanolamina, a dietanolamina e a trietanolami- na.

Os compostos de fórmulas gerais II a V, usados como materiais de partida, são conhecidos da literatura em alguns casos ou podem ser ob- tidos por métodos conhecidos da literatura (comparar com os Exemplos I a VII).

Por exemplo, um composto de partida de fórmula geral I é obtido reagindo-se um composto 7-flúor-6-nitro, correspondentemente substituído na posição 4, com um alcóxido correspondente, e subseqüentemente redu- zindo-se o composto nitro assim obtido ou um composto de partida de fór- mula geral IV é obtido reagindo-se um composto 7-flúor-6-nitro, correspon- dentemente substituído na posição 4, com um aicóxido correspondente, subseqüentemente reduzindo-se o composto nitro assim obtido e então acilando-se com um composto correspondente.

Conforme já mencionado antes, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis têm propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibidor sobre a transdução de sinal mediada pelo receptor para o Fator de Cresci- mento Epidérmico (EGF-R), embora este possa ser obtido, por exemplo, inibindo-se a ligação do ligando, a dimerização do receptor ou a tirosina ci- nase propriamente dita. É também possível bloquear a transmissão de si- nais para os componentes situados mais adiante, abaixo.

As propriedades biológicas dos novos compostos foram investi- gadas como segue: A inibição da transmissão de sinal mediada pelo EGF-R pode ser demonstrada, por exemplo, com células que expressam o EGF-R huma- no e cuja sobrevivência e proliferação dependem da estimulação pelo EGF ou pelo TGF-alfa. Foi usada aqui uma linha de célula de origem murina de- pendente da interleucina-3 (IL-3), a qual foi geneticamente modificada para expressar o EGF-R humano funcional. A proliferação destes células, conhe- cidas como F/L-HERc, pode, portanto, ser estimulada pela IL-3 de murina ou pelo EGF (comparar com Rüden, T. e col., em EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) e Pierce, J. H. e col. em Science 239, 628-631 (1988)). O material de partida usado para as células F/L-HERc foi a linha de células FDC-Ρί, cuja produção foi descrita por Dexter, T. M. e col. em J.

Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternativamente, entretanto, outras cé- lulas dependentes do fator de crescimento podem também ser usadas (comparar, por exemplo, com Pierce, J. H. e col. em Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. e col. em Cell 70, 57-67 (1992) e Alexander, W. S. e col.

em EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Para expressar o cDNA de EGF-R (comparar com Uilrich, A. e col. em Nature 309, 418-425 (1984)), os retroví- rus recombinantes foram usados, conforme descrito por von Rüden, T. e col., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), exceto que o vetor retroviral LXSN (comparar com Miller, A. D. e col. em BioTechniques 7, 980-990 (1989)) foi usado para a expressão do cDNA de EGF-R e a linha GP+E86 (comparar com Markowitz, D. e col. em J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) foi usada como a célula de acondicionamento. O teste foi efetuado como segue: As células F/L-HERc foram cultivadas em meio RPMI/1640 (Bio- Whittaker), suplementado com 10% de soro de bezerro fetal (FCS, Boehrin- ger Mannheim), glutamina a 2 mM (BioWhittaker), antibióticos padrão e 20 ng/ml de EGF humano (Promega), a 37°C e 5% de C02, A fim de investigar a atividade inibitória dos compostos de acordo com a invenção, 1,5 x 104 células por cavidade foram cultivadas, em triplicata, em placas com 96 cavi- dades, no meio acima descrito (200 μΙ), a proliferação das células sendo estimulada com EGF (20 ng/ml) ou IL-3 de murina. A IL-3 usada foi obtida de sobrenadantes de cultura da linha de células X63/0 mlL-3 (comparar com Karasuyama, H. e col. em Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Os compos- tos de acordo com a invenção foram dissolvidos em 100% de sulfóxido de dimetila (DIVISO) e adicionados às culturas em diversas diluições, a con- centração máxima de DMSO sendo 1%. As culturas foram incubadas por 48 horas a 37°C. A fim de determinar a atividade inibitória dos compostos de acordo com a invenção, o número relativo de células foi medido em unida- des de O.D., usando o Ensaio de Proliferação de Células Não-Radioativo Aquoso Cell Titer96® (Promega). O número relativo de células foi calculado como uma porcentagem do controle (células F/LHERc sem inibidor) e a concentração de substância ativa que inibe a proliferação das células em 50% (IC50) foi derivada a partir do mesmo. Os seguintes resultados foram obtidos.

Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a invenção, desse modo inibem a transdução de sinal por tirosina cinases, conforme demonstrado pelo exemplo do receptor para o EGF humano, e são, portan- to, úteis para o tratamento de processos patofisiológicos causados por hi- perfunção das tirosina cinases. Estes são, por exemplo, os tumores benig- nos ou malignos, particularmente os tumores de origem epitelial ou neuroe- pitelial, a metastatização e a proliferação anormal de células endoteliais vasculares (neoangiogênese).

Os compostos de acordo com a invenção são também úteis para a prevenção e o tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões, as quais são acompanhadas por produção aumentada ou alterada de muco causada por estimulação pelas tirosina cinases, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como a bronquite crônica, a bronquite obstrutiva crônica, a asma, a bronquiectase, a rinite alérgica ou não-alérgica ou a sinusite, a fibrose cística, a deficiência de a1-antiiripsina, ou as tosses, o enfisema pulmonar, a fibrose pulmonar e as vias aéreas hiperreativas.

Os compostos são também adequados para o tratamento de doenças do trato gastrointestinal e duto biliar e vesícula biliar, que estão associadas com a atividade rompida das tirosina cinases, tais como podem ser verificadas, por exemplo, nas alterações inflamatórias crônicas, tais como a coiecistite, a doença de Crohn, a colite ulcerativa, e as úlceras no trato gastrointestinal, ou tais como podem ocorrer em doenças do trato gas- trointestinal, as quais estão associadas com secreções aumentadas, tais como a doença de Ménétriers, adenomas de secreção e síndrome da perda protéica.

Ademais, os compostos de fórmula geral I e os sais fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para tratar outras doenças causadas por função anormal das tirosina cinases, tais como, por exemplo, a hiperproliferação epidérmica (psoríase), os processos inflamatórios, as doenças do sistema imunológico, a hiperproliferação de células hematopoé- ticas, etc.

Em razão de suas propriedades biológicas, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados por sua própria conta ou em conjunção com outros compostos farmacologicamente ativos, por exemplo na terapia do tumor, na monoterapia ou em conjunção com outros agentes terapêuticos de antitumor, por exemplo em combinação com os inibidores de topoisomerases (por exemplo, a etoposida), os inibidores de mitose (por exemplo, a vimblastina), os compostos que interagem com os ácidos nucléi- cos (por exemplo, a cís-platína, a ciclofosfamida, a adriamicina), os antago- nistas de hormônios (por exemplo, o tamoxifeno), os inibidores de processos metabólicos (por exemplo, o 5-FU etc.), as citocinas (por exemplo, os inter- ferons), os anticorpos, etc. Para o tratamento de doenças do trato respirató- rio, estes compostos podem ser usados por sua própria conta ou em con- junção com outros agentes terapêuticos para as vias aéreas, tais como as substâncias com uma atividade secretolítica, broncolítica e/ou antiinflamató- ria. Para o tratamento de doenças na região do trato gastrointestinal, estes compostos podem também ser administrados por sua própria conta ou em conjunção com substâncias tendo um efeito sobre a motilidade ou a secre- ção. Estas combinações podem ser administradas simultânea ou seqüenci- almente.

Estes compostos podem ser administrados por sua própria conta ou em conjunção com outras substâncias ativas por rota intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intranasal, por inalação ou de forma transdérmica ou oral, embora as formulações em aerossóis sejam particularmente adequadas para a inalação.

Para uso farmacêutico, os compostos de acordo com a invenção são geralmente usados para os vertebrados de sangue quente, particular- mente os seres humanos, em doses de 0,01-100 mg/kg de peso do corpo, preferivelmente 0,1-15 mg/kg. Para a administração, eles são formulados com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes, convencionais, por exem- plo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/ etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxas, tais como a gordura dura, ou as misturas adequadas dos mesmos, em preparações ga- lênicas convencionais, tais como os comprimidos simples ou revestidos, as cápsulas, os pós, as suspensões, as soluções, os sprays ou os supositórios.

Os Exemplos que seguem são pretendidos para ilustrar a pre- sente invenção, sem restringi-la: Preparação dos compostos de partida: Exemplo I 6-Amino-4-[(3-bromofeni0amino1-7-f3-n-metil-piperidin-4-inpropÍióxi1-quina- zolina 1,0 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-i!)pro- pilóxi]-6-nitro-quinazolina é dissolvido em 16 ml de água, 35 ml de etanol e 1,3 ml de ácido acético glacial, e aquecido até a fervura. Então, 540 mg de pó de ferro são adicionados, com agitação. A mistura de reação é refluxada por aproximadamente outros 35 minutos. Para a preparação, a mistura de reação esfriada é diluída com 15 mi de etanol, tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio a 15 N, combinada com 20 g de Extrelute e agitada por cerca de 20 minutos. O precipitado formado é filtrado por sucção e lava- do com 200 ml de etanol quente. O filtrado é concentrado por evaporação, misturado com cerca de 30 ml de água e extraído 3 x com 70 ml de cloreto de metileno/metanol (9:1) cada vez. Os extratos combinados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados por evaporação, deixando um sólido bege.

Rendimento: 716 mg (76% de teoria), Ponto de fusão: 191-198°C

Espectro de massa (ESr): m/z = 470,472 [M+H]+ Os compostos que seguem são obtidos analogamente ao Exemplo I: (1) 6-Amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(1 -metil-piperidin-4- il)etóxl]-quinazolina Ponto de fusão: 197°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 456,458 [M+H]+ (2) 6-Amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(1-rnetil-piperidin-4- il)metóxi]-quinazolina Ponto de fusão: 207-208°C

Espectro de massa (EST): m/z = 442, 444 [M+H]+ (3) 6-Amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(1 -metil-píperídin-4-ll)- óxi]-quinazolina Ponto de fusão: 170°C

Espectro de massa (EST): m/z = 428, 430 [M+Hf (4) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-ciclopropil-metóxi- quinazolina Ponto de fusão: 209°C

Valor de R(: 0,68 (sílica-gel, acetato de etila) (5) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-ciclobutil-óxi-quina- zolina Valor de Rf: 0,32 (sílica-gel, cicloexano/acetato de etila = 3:4) Espectro de massa (ESI+): m/z = 359, 361 [M+Hf (6) 6-Amino-4-[(3-c!oro-4-fluorfenil)arnino]-7-ciclopentil-óxi-qui- nazolina Valor de Rf: 0,33 (sílica-gel, cicloexano/acetato de etila =1:1) Espectro de massa (Ε$Γ): m/z = 373, 375 [M+H]+ (7) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenil-etÍI)amino]-7-ciclobutilóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,28 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (8) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenil-etii)amino]-7-ciclopropilmetóxi-quina- zolina Valor de Rf: 0,54 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESP): m/z = 335 [M+Hf (9) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclopentilóxi-quinazo- lina Valor de Rf: 0,20 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESP): m/z = 349 [M+H]+ (10) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(1 -metil-piperi- din-4-il)propilóxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,12 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 444, 446 [M+Hf (11) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(tetraidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina Ponto de fusão: 162-164°C

Valor de Rf: 0,55 (sílica-gel, acetato de etila/metano! = 9:1) Espectro de massa (ESI'): m/z = 387, 389 [M-H]' (12) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(S)-(tetraidrofu- ran-3-il)óxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,27 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI'): m/z = 373, 375 [M-H]' (13) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(tetraidropiran-4- il)óxí]-quinazolina Valor de Ri: 0,41 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ES!'): m/z = 387, 389 [M-H]' (14) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(azetidin-1-il)-etóxi]- quinazolina Valor de Rf: 0,37 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 364 [M+H]+ (15) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenii-etil)amino]-7-[2-(4-metil-peridro-1,4- diazepin-1-il)-etóxi]-quinazolina Valor de Ri: 0,10 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (16) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfeni!)amino]-7-[3-(4-metilperidro- 1,4-diazepin-1 -il)-propilóxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,09 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+ (17) 6-Amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(azetidin-1-il)- propilóxi]-quinazolina Valor de Rf.- 0,11 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+ Exemplo II 4-[(3-Bromofenil)amino1-7-í3-M-metil-piperidin-4-i0propil-óxi1-6-nitro-auina- zolina A uma solução de 1,45 g de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1- ol, em 40 ml de tetraidrofurano, são adicionados 360 mg de hidreto de só- dio. A suspensão branca formada é agitada por 15 minutos, a 65°C, esfriada e misturada com 1,45 g de 4-[(3-bromofenil)-amino]-7-flúor-6-nitro-quina- zolina, com o que a mistura repentinamente torna-se vermelha-escura. A mistura de reação é agitada primeiramente por 10 minutos à temperatura ambiente, então por 45 minutos a 65°C. Como a reação não está ainda completa, uns 150 mg adicionais de hidreto de sódio são adicionados e a mistura é agitada por uns 45 minutos adicionais, a 65°C. O solvente é des- tilado fora usando um evaporador rotativo e o resíduo marrom é agitado com 50 ml de água gelada. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. Os extratos combinados são lavados com água, secados sobre sulfato de sódio e concentrados por evaporação. O produto bruto é purificado por cromato- grafia sobre uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol/ solu- ção concentrada de amônia (90:10:0,05).

Rendimento: 1,30 g (65% de teoria), Valor de Rf: 0,28 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução concentrada aquosa de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESP): m/z = 500, 502 [M+Hf Os compostos que seguem são preparados analogamente ao Exemplo II: (1) 4-[(3-Bromofeni1)amino]-7-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)etóxi]-6- nitro-quinazolina Ponto de fusão: 152°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 486,488 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[( 1 -metil-piperidin-4-il)-metóxi]-6- nitro-quinazolina Ponto de fusão: 205-207°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 472, 474 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromofenil)amino]‘7-[(1-metil-piperidin-4“il)óxi]-6-nitro- quinazolína Ponto de fusão: 219°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 458, 460 [M+H]+ (4) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-ciclopropÍlmetóxi-6-nitro-qui- nazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Ponto de fusão: 211-213°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 389, 391 [M+Hp (5) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amino]-7-ciclobutilóxi-6-nitro-quinazo- lina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Ponto de fusão: 235°C

Valor de Rf: 0,65 (sílica-gel, cicloexano/acetato de etíla = 3:4) (6) 44(3-Cloro4-fluorfenil)amino]-7-ciclopentilóxi-6-nitro-quina- zolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Ponto de fusão: 230°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 403,405 [M+H]+ (7) 4-((R)-(1-Fenil-etil)amino]-7-ciclobutilóxi-6-nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Ponto de fusão: 108-110°C

Valor de Rf: 0,54 (sílica-gel, acetato de etila) (8) 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-7-ciclopropilmetóxi-6-nitro-quina- zolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Ponto de fusão: 155°C

Valor de Rf: 0,24 (sílica-gel, cicloexano/acetato de etila = 1:1) (9) 4-((/^)-(1 -Fenil-etil)amino]-7-ciclopentilóxi-6-nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butóxido de potássio como base) Valor de Rf: 0,24 (sílica-gel, Éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 379 [M+H]+ (10) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-[3-(1 -metií-piperidin- 4-il)propilóxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESP): m/z = 474, 476 [M+H]+ (11) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]- 6-nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butilato de potássio como base) Valor de Rf: 0,47 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESI ): m/z = 417, 419 [M-H]' (12) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]- 6-nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butilato de potássio como base) Valor de Rf: 0,45 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESI'): m/z = 403, 405 [M-H]' (13) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[(tetraidropiran-4-il)óxi]-6- nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butilato de po- tássio como base) Valor de Rf: 0,41 (sílica-gel, acetato de etila) Espectro de massa (ESI'): m/z = 417,419 [M-H]' {14) 4-[(R)-(1-Fenil-eti1)amino]-7-[2(tetraidropiran-2-ilóxi)-etóxi]- 6-nitro-quinazolina Valor de Rf: 0,12 (sílica-gel, cicloexano/acetato de etila = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 439 [M+Hf (15) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]“7-{3-[(terc.butil-dimetilsilil)- óxi]-propilóxí}-6-nitro-quinazolina (realizada em dimetilformamida, com o terc.butilato de potássio como base) Valor de Rf: 0,87 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+ Exemplo III 4-f(flH1-Fenil-eti0amino1-6-nitro-7-flúor-quínazolina Uma solução de 74 ml de (R)-1 -fenil-etilamina, em 100 ml de dioxana, é vertida em 108,8 g de 4-cloro-6-nitro-7-flúor-quinazolina, em 800 ml de cloreto de metileno, com esfriamento. A mistura de reação é lavada com água após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a fase or- gânica é separada, secada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1).

Rendimento: 52,9 g (35% de teoria), Ponto de fusão: 203°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 313 [M+Hf Exemplo IV 4-[(flH 1 -FenÍI-eti0amino]-7-[2-(azetidin-1 -il)-etóxi1-6-nitro-quinazolina 221 mg de carbonato de potássio secado e 50 mg de iodeto de sódio foram dados a 600 mg de 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-metanossul- fonilóxi-etóxi]-6-nitro-quinazo!ina e 0,34 ml de azetidina, em 5,0 ml de ace- tonitrila. A mistura de reação foi aquecida até 70°C, com agitação. Subse- qüentemente, 3 ml de acetonitrila foram adicionados, após uma hora, e a mistura foi agitada por aproximadamente 40 horas adicionais, a 70°C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi misturado com água gelada. 0 precipitado foi filtrado por sucção e secado. A fase aquosa foi ex- traída com cloreto de metileno e evaporada. Os precipitados combinados foram dissolvidos em acetato de etiia e agitados juntamente com um pouco de sííica-gel e 120 mg de carvão vegetal para purificação adicional. A sus- pensão obtida foi filtrada e evaporada, produzindo uma resina amarela.

Rendimento: 518 mg (95% de teoria), Valor de Rf: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ Os compostos que seguem foram obtidos analogamente ao Exemplo IV: (1) 4-[(f?)-( 1 -Fenil-etii)amino]-7-[2-(4-metil-peridro-1,4-diazepin- 1-il)-etóxi]-6-nitro-quinazolina Valor de Rf: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amónía = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 451 [M+Hf (2) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amíno]-7-[3-(4-metil-peridro-1,4-diaze- pin-1 -il)-propilóxi]-6-nitro-quinazolina Valor de Rf: 0,34 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 80:20:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+ (3) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(azetidin-1-il)-propilóxi]-6- nitro-quinazolina Valor de Rf: 0,23 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ Exemplo V 4-ÍÍR)-(1-Fenil-etil)amino1-7-[2-(metanossulfonilóxi)-etóxi1-6-nitro-auinazolina Uma solução de 1,79 ml de cloreto de ácido metanossulfônico, em 10 ml de cloreto de metileno, foi vertida em uma mistura de 8,08 g de 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-hidróxi-etóxi)-6-nitro-quinazo!ina e 4,53 ml de etil-diisopropilamina, em 90 ml de cloreto de metileno, com esfriamento por gelo. A mistura de reação foi agitada cerca de uma hora, à temperatura am- biente, pelo que 0,4 ml adicional de cloreto de ácido metanossulfônico e 0,5 ml de etil-diisopropiiamina foram adicionados para completar a reação. Sub- sequentemente, a mistura de reação foi misturada com água gelada e agita- da após a adição de solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de mag- nésio e evaporada. O resíduo resinoso escuro obtido foi cristalizado por agitação com um pouco de éter terc.butil metílico, filtrado por sucção e se- cado em um secador.

Rendimento: 9,72 g (99% de teoria), Ponto de fusão: 128-134°C

Espectro de massa (ESI‘): m/z = 431 [M-H]' O composto que segue foi obtido analogamente ao Exemplo V: (1) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(metanossulfonilóxi)-pro- pilóxi]-6-nitro-quinazo!ina Valor de Rf: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (EST): m/z = 471,473 [M+H]+ Exemplo VI 4“[(RH1-Fenii-etiDamino1-7-f2-hidróxi-etóxi)-6-nitro-quinazolina 120 ml de metanol e 2 ml de ácido clorídrico concentrado foram dados a 8,05 g de 4-[(/7)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)- etóxi]-6-nitro-quinazolina. Após agitação por 1,5 hora, a 50°C, a mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa concentrada de carbonato de sódio e evaporada. O resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etila e a solução obtida foi lavada com água, com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, secada sobre solução de sulfato de magnésio e evapora- da. O resíduo amarelo obtido foi agitado com 20 ml de éter terc.butil metíli- co, filtrado por sucção e secado em um secador.

Rendimento: 4,53 g (91% de teoria), Ponto de fusão: 192-194°C

Espectro de massa (ESI ): m/z = 353 [M-H]' Exemplo VII 4-rf3-Cloro-4-fluorfeninamino1-7-(3-hidróxi-propilóxO-6-nitro-auinazolina Preparada a partir de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-{3-[(terc.- butil-dimetilsilil)óxÍ]-propilóxi}-6-nitro-quinazolina por separação do grupo silila protetor com o fluoreto de tetrabutii amônio em tetraidrofurano.

Rendimento: 94% de teoria, Valor de R(: 0,61 {sílica-gel, cloreto de metiieno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 391,393 [M-H]' Preparação dos produtos finais: Exemplo 1 4-[(3-Bromofeni0amino1-7-r3-(1-metil-piperidin-4-i0propilóxi1-6-[(vinilcarbonin aminoVauinazolina A uma solução de 300 mg de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]- 7-[3-(1-metil-píperidin-4-il)propilóxi]-quinazolina, em 7 ml de diclorometano, é adicionado 0,28 ml de trietilamina. A mistura de reação é esfriada até cer- ca de -10°C em um banho de esfriamento de gelo/cloreto de sódio. Então uma solução de 59 μΙ de cloreto de ácido acrílico, em 1 ml de tetraidrofura- no, é adicionada, gota a gota, dentro de 10 minutos. O banho de esfria- mento é removido e a mistura é agitada por uns 15 minutos adicionais, à temperatura ambiente. Para a preparação, a mistura de reação é vertida sobre 20 ml de água gelada e misturada com 2-3 ml de solução de hidróxido de sódio a 2 N, onde um precipitado de cor ciara é formado. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água gelada e dissolvido em diclorometano.

A solução é secada sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. O produto bruto semelhante a uma resina é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/solução concentrada de amônia (90:10:0,5).

Rendimento: 118 mg (35% de teoria) Valor de Rf: 0,35 (sílica-gel, cloreto de metiieno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+ Os compostos que seguem são obtidos analogamente ao Exemplo 1: (1) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi]-6- [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Ponto de fusão: 129°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7“[(1-metil-piperidin-4-il)metóxi]-6- [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Ponto de fusão: 174°C

Espectro de massa (ES!+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[(1-metil-piperidin-4-il)óxi]-6-[(vinil- carbonil)amino]-quinazolina Ponto de fusão: 166°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 482,484 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[(1 -metil-piperidin-4-íl)óxi]-6-[(1 - oxo-2-buten-1-il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,67 {sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 40:10:0,5) Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (5) 4-[{3-Bromofenil)amino]-7-[(1-metil-piperidin-4-il)metóxi]-6- [(1 -oxo-2-buten-1 -il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,45 (oxido de alumínio, atividade III; acetato de etila/metanol =4:1) Espectro de massa (El): m/z = 509, 511 [Mp (6) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilóxi]- 6-[(3-etoxicarbonil-1 -oxo-2-propen-1 -il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,28 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESP): m/z = 596, 598 [M+H]+ (7) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-ii)pro- pilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,33 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI4): m/z = 498, 500 [M+H]+ (8) 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-7-[2-(azetidin-1 -il)-etóxi]-6-[(vinil- carbonil)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 416 [M-H]' (9) 4-[(F?)-(1 -Fenil-etil)amino]-7-[2-(4-metil-peridro-1,4-diazepin- 1-il)-eíóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,37 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI): m/z = 473 [M-H]' (10) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(4-metil-peridro-1,4-dia- zepin-1-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,29 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI4): m/z = 513, 515 [M+Hf (11) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(azetidin-1 -il)propilóxi]- 6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,39 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 90:10:0,1) Espectro de massa (ESI): m/z = 454, 456 [M-H]’ Exemplo 2 4-f(3-Bromofeni0aminol-7-f3-M-metil-pÍperidin-4-i0propilóxil-6-í(1-oxo-2.4- hexadien-1-inaminol-quinazolina A 31 mg de ácido sórbico em 1 ml de tetraidrofurano são adicio- nados 40 μΙ de cloroformiato de isobutila, seguidos por 45 μΙ de N-metil- morfolina, ao mesmo tempo esfriando-se com um banho de gelo. A suspen- são branca é agitada por um minuto, então uma solução de 100 mg de 6- amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilóxi]-quinazo- lina, em 1,5 ml de piridina, é adicionada. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada durante a noite. Para a preparação, ela é verti- da sobre 20 ml de água gelada, agitada por 30 minutos e ajustada até pH 9- 10 com algumas gotas de solução de hidróxido de sódio a 2 N. A fase aquo- sa é extraída com cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. O produto bruto semelhante a uma resina é purificado por cromatografia sobre uma coluna de óxido de alumínio (atividade III) com cloreto de metileno/metanol (99,5:0,5).

Rendimento: 62 mg (52% de teoria), Valor de Rf: 0,29 (óxido de alumínio, atividade III; cloreto de me- tileno/metanol = 98:2) Espectro de massa (El): m/z = 563, 565 [M]+ Os compostos que seguem são obtidos analogamente ao Exemplo 2: (1) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilóxi]- 6-[(1-oxo-2-buten-1~il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,26 (óxido de alumínio, atividade III; cloreto de me- tileno/metanol = 98:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilóxi]- 6-[(3-fenil-1-oxo-2-propen-1-il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,26 (óxido de alumínio, atividade III; cloreto de me- tileno/metanol = 98:2) Espectro de massa (El): m/z = 599, 601 [M]+ (3) 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-i!)-propilóxi]- 6-[(1 -oxo-2-butin-1 -il)amino]-quinazolina Valor de Rf: 0,40 (óxido de alumínio, atividade III; cloreto de me- tileno/metanol = 98:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 536, 538 [M+Hf Exemplo 3 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino1-6-{[4-(N1N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il1- amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina A uma solução de 640 mg de ácido 4-bromo-2-butenóico, em 10 ml de cloreto de metileno, são adicionados, à temperatura ambiente, 0,67 ml de cloreto de oxalila e uma gota de dimetilformamida. A mistura de reação é agitada por cerca de outra meia hora, à temperatura ambiente, até o desenvolvimento de gás ter cessado. O cloreto de ácido formado é subs- tancialmente livrado de solvente in vacuo usando um evaporador rotativo.

Então o produto bruto é dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno e adicio- nado, gota a gota, ao mesmo tempo esfriando-se com um banho de gelo, a uma mistura de 1,00 g de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-ciclopro- pilmetóxi-quinazolina e 1,60 ml de base de Hünig, em 50 ml de tetraidrofu- rano. A mistura de reação é agitada por 1,5 hora em um banho de gelo e por umas 2 horas adicionais à temperatura ambiente. Então 2,90 ml de dietila- mina são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 dias à temperatura am- biente. Para prepará-la, a mistura de reação é filtrada e o filtrado é concen- trado por evaporação. O resíduo do filtro é purificado por cromatografia so- bre uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/metanol (19:1).

Rendimento: 550 mg (40% de teoria), Ponto de fusão: 114°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+ Os compostos que seguem são obtidos analogamente ao E- xemplo 3: (1) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,53 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI'): m/z = 510, 512 [M-H]' (2) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-1 - oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,44 (sílica-gel, acetato de etila/metanol/solução a- quosa concentrada de amônia = 9:1:0,1) Espectro de massa (El): m/z = 538,540 [Mf (3) 4-[(3-C[oro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 160°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (4) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 137°C

Espectro de massa (EST): m/z = 470, 472 [M+Hf (5) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(1-óxido-tiomorfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 239°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+ (6) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina Valor de R(: 0,45 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 512, 514 [M+Hf (7) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina Ponto de fusão: 143°C

Valor de Rf: 0,45 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) (8) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina Ponto de fusão: 111 °C

Valor de Rf: 0,21 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) (9) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amÍno]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina Ponto de fusão: 105°C

Valor de Rf: 0,23 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) (10) 4-[(RJh( 1 -Fenil-etil)qmino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,33 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (11) 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,37 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (EST): m/z = 488 [M+H]+ (12) 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-Í!]amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,35 (sílica-gel, acetato de etila/metanol =9:1) Espectro de massa (Ε3Γ): m/z = 502 [M+Hf (13) 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1 -οχο-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,26 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 4:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+Hf (14) 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amÍno]-6-{[4-(dietilamino)-1 -οχο-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,31 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 4:1) Espectro de massa (ESi+): m/z = 488 [M+Hf (15) 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1 -οχο-2-buten- 1-il]amino}-7-cíclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,15 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+Hf (16) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metil-pi- peridin-4-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina Valor de Rf: 0,28 (sílica-gel, acetato de etila/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 80:20:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 553, 555 [M+Hf (17) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(R)-2-metóxi-metil-pir- rolidin-1-i!]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de R(: 0,33 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 540, 542 [M+Hf (18) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(S)-2-metóxi-metil-pir- rolidin-1 -il]-1 -oxo-2-buten-1 -i!}amino)-7-oiclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 120°C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 540,542 [M+Hf (19) 4-[(3-Cloro-4-fIuorfenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metóxi-etil)-ami- no]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,51 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+ (20) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-etil-N-(2-metoxietil)- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,33 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (EST): m/z = 528, 530 [M+Hf (21) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1 -il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,22 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (22) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,21 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+ (23) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,10 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (24) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-ciclopropil-metil-pi- perazin-1 -il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 117°C

Espectro de massa (ESI4): m/z = 565, 567 [M+H]+ (25) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 108-110°C

Valor de Rf: 0,27 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) (26) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidropi- ran-4-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,29 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 538, 540 [M-H]' (27) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimetil-piperi- din-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,27 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 536, 538 [M-H]' (28) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rs: 0,36 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 522, 524 [M-H]' (29) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,35 (sílica-gel, acetato de etila/metanol/solução aquosa concentrada de amônia = 9:1:0,1) Espectro de massa (ES!'): m/z = 526, 528 [M-H]' (30) 4-[(3-Cloro-4-fiuorfenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina Ponto de fusão: 119°C

Espectro de massa (ESI ): m/z = 512, 514 [M-H]' (31) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-dietilamino-metil-pi- peridin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropiimetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,20 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI'): m/z = 593, 595 [M-H]' (32) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-ciclopropil- metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,73 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (33) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxi- propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (A N-metil-N-(2-metoxipropil)-amina usada foi preparada por reação do cloreto de ácido 2-metoxipropíônico com a metilamina e redução subseqüente com 0 hidreto de lítio alumínio) Ponto de fusão: 123-125°C

Valor de Rf: 0,66 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (34) 4-[(3-Cioro-4-fluorienil)amino]-6-({4-[N-metif-N-(3-metoxi- propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,66 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+Hf (35) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metóxi-piperidin-1-il)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina Ponto de fusão: 129-130°C

Valor de Rt: 0,20 (sílica-gel, acetato de etila/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 538, 540 [M-H]' (36) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cÍclopropilmetóxi-quinazolina Valor de Rf: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/solução aquosa concentrada de amônia = 9:1:0,1) Espectro de massa (ESI ): m/z = 524, 526 [M-H]' (37) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetraidropiran-4-il)óxi]-quinazolina Valor de Rf: 0,47 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI'): m/z = 528, 530 [M-H]' (38) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidrofu- ran-2-il-metil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina Valor de Rf: 0,23 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 15:1) Espectro de massa (EST): m/z = 540, 542 [M+H]+ (39) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidrofu- ran-3-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropi!metóxi-quinazolina (A N-metil-N-(3-tetraidrofuranil)-amina de partida foi preparada por reação do ácido tetraidrofuran-3-carboxílico com a difenil fosfonato azi- da em álcool benzílico e redução subseqüente do 3-(benziloxicarbonilami- no)-tetraidrofurano obtido com o hidreto de lítio alumínio) Ponto de fusão: 157-159°C

Vaíor de Rf: 0,23 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 15:1) Espectro de massa (EST): m/z = 526, 528 [M+H]+ (40) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metóxi-2- propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (A N-metil-N-(1-metóxi-2-propil)-amina de partida foi preparada por aminação redutiva da metoxiacetona com o cloridrato de metilamina e o triacetoxiboroidreto de sódio, na presença de acetato de sódio. A reação foi realizada em tetraidrofurano) Valor de Ri: 0,38 (sílica-gel, acetato de etila/metano! = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ Os compostos que seguem podem também ser obtidos analo- gamente aos Exemplos acima descritos e outros métodos conhecidos da literatura: (1) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1 - oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (2) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dibutil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (3) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1 -il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (4) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-i!]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazo!ina (5) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (6) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-ciclopropilmetil-pipe- razin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (7) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amino]-6-{[4-(4-ciclopropil-piperazin- 1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (8) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metilsulfonil-piperazin- 1 -il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-cidopropilmetóxi-quinazolina (9) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 - oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (10) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeníI)amino]-6-[{4-{4-[(N,N“dimetilamino)“ carbonil]-piperazin-1-il}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina (11) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7~ciclopropilmetóxi-quinazolina (12) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil- amino)-1-oxo-2-buten-1-ii]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (13) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amino]-6-{[4-(N-ciclopropi]-metil-N- metilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilm0tóxi-quinazo!ina (14) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(NlN-dimetil-amino)-1- oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (15) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietil-amino)-1- οχο-2^υ(ίη-1-ίΙ^ϊηο}-7-οίοΙορΓορίΙηθ1όχϊ^υϊη3ζοΙΐη3 (16) 4-[(3-Cloro-4-fiuorfenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)'1 -oxo-2- butin-1 -il]amino}-7-cic1opropilmetóxi-quinazolina (17) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- butin-1-il]amino}-7“CÍciopropilmetóxi-quinazolina (18) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)- 1 -oxo-2-butin-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (19) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metilsulfonil-pipera- zin-1 -(1)-1 -oxo-2-butin-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (20) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfo!in-4-il)-1,4-dioxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (21) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[3-N,N-dimetil-amino- propan-1-il)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1-ií}amino]-7-ciclopropilmetóxi-quina- zolina (22) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({2-[N,N-dietil-amino)metil]- 1-oxo-2-propen-1-il}amino]-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (23) 4-[(3-C!oro-4-fluorfeníl)amino]-6-{[4-(2-metoximeti!-1-pirroli- din-1 -il)-1 -oxo-2-buten-1 -i l]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (24) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-metoxietil)- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (25) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N- metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (26) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)ainino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilmetóxi“quinazolina (27) 4-[(3-Cloro-4-fiuorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciciopentilmetóxi-quinazolina (28) 4-[(3-Cloro-4~fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil~amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cicloexilmetóxi-quinazolina (29) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6'{[4-(N,N-dimetil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(2-ciclopropil-etóxi)-quÍnazolina (30) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(3-ciclopropil-propiióxi)~quinazolina (31) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeni!)amino]-6-({4-[4-(tetraidrofuran-3-il)- piperidin-Ί-il]-1 -oxo-2-buten-1-iI}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (32) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[4-(morfolin-4-il)-pipe- ridin-1 -il]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-cíclopropilmetóxi-quinazolina (33) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[4-(tetraidrofuran-34i)- piperazin-1 -il]-1 -oxo-2-buten-1 4l}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (34) 4“[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[4-(tetraidrofuran-2-M)'- piperazin-1-i[]-1-oxo-2-buten-1-il}amíno)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (35) 4-[(3-Cloro-4“fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-metÍI-N-[1 -(tetraidro- furan-3-il)-piperidin-4-ilj-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina (36) 4-[(3-Cloro-4-í!uorfenil)amino]-6-({4-[(S)-2-metoximetil-pirro- lidin-1 -il]-1 -οχο-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (37) 4-[(3-Cloro-4-f1uorfenil)amino]-6-({4-[(/c?)-2-metoximetil-pirro- lidin-1-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobuiilóxi-quinazolina (38) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metóxi-etil)-ami- no]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (39) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenÍI)amino]-6-({4-[N-metil-N'(2-metoxi- etil)-amino]-1-oxO"2-büten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (40) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(S)-N-melil-N-(1-metó- xi-2-propil)'amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (41) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(R)-N-metil-N-{1 -metó- xi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (42) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metóxi-2- propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1“il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (43) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxi- propil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-cíclopropilmetóxi-quinazolina (44) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]“6-({4-[N-metil“N-(3“metoxi- propil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -iI}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (45) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4~[N~metil-N-(tetraidrofu- ran-3-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-i!}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (46) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(S)-N-metil-N-(tetra- idrofuran-3-il)-amino]-1-oxo-2“buten-1“il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (47) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(R)-N-metil-N-(tetra- idrofuran-3-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (48) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidropi- ran-4-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi'quinazoiina (49) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidropi- ran-4Hl)-amino]-lOxo-2-buten'lHl}amino)-7-ciclobuíilóxi-quinazolina (50) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-ciclopropil-piperazin- 1 -ii)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (51) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-ciclopropiímeti[-pipe~ razin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (52) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-cÍclopropil-'N-metil· amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (53) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino)-6-{[4-(N-ciclopropilmetil-N- metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (54) 4-[(3-Cloro-4-fÍuorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(tetraidrofu- ran“2-ilmetil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazo- lina (55) 4-[(3-Cloro-4-f!uorfenii)amino3-6-({4-[(R)-N-metil-N-(tetra- idrofu ran-2-ilmetil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazo- lina (56) 4-[{3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[(S)-N-metil-N-(tetra- idrofuran-2-i!metil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi- quinazolina (57) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(pirrolÍdin-1 -il)-1 -oxo-2- buten-1 -iJ]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (58) 4-[(3-Cloro-4-fluoríenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)- 1-oxo-2-buíen-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (59) 4-[(3-Cloro-4-fIuorfenil)aminoJ-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobuíilóxi-quinazolina (60) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1 -il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (61) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2-meti!-piperidin-1-il)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclobutilóxí-quinazolina (62) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-piperidin-1- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiióxi-quinazolina (63) 4-[(3-Cloro-4-fluoríenil)amino]-6-{[4-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (64) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(4-metóxi-piperidin-1-il)- 1-oxo-2-bu1en-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (65) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[4-(2-metóxi-etil)-pipe- razin-1-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutilóxi-quinazolina (66) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3-metil-morfolin-4-j|)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-qüinazolina (67) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(3,5-dimetil-morfolin-4- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutilóxi-quinazolina (68) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxi- etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-(tetraidrofuran-3-il-óxi)-quinazolina (69) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxi- etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-(tetraidropiran-4-il-óxi)-quinazolina (70) 4-[(3-C!oro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxi- etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-ii}amino)-7-(tetraidrofuran-2-il-metóxi)- quinazolina (71) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(azetidin-1 -i!)-propilóxi]- 6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina (72) 4-[(3-Cloro-4-fluorfeníl)amino]-7-[3-(4-metil-homopiperazin- 1 -ii)propilóxi]-6-[(vtnilcarbonil)amino]-quinazolina Exemplo 4 Comprimidos revestidos contendo 75 ma de substância ativa 1 núcleo do comprimido contém: substância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg Preparação: A substância ativa é misturada com o fosfato de cálcio, o amido de milho, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade especificada do estearato de magnésio. Os esboços de 13 mm de diâmetro são produzidos em uma máquina produtora de comprimidos, e estes são então esfregados através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm, usando uma máquina adequada, e misturados com o restante do estearato de magnésio. Este granulado é prensado em uma má- quina produtora de comprimidos para formar comprimidos do formato dese- jado.

Peso do núcleo: 230 mg matriz: 9 mm, convexa Os núcleos dos comprimidos assim produzidos são revestidos com um filme consistindo essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos revestidos com filme, acabados, são polidos com cera de abe- lha.

Peso do comprimido revestido: 245 mg.

Exemplo 5 Comprimidos contendo 100 ma de substância ativa Composição: 1 comprimido contém: substância ativa 100,0 mg lactose 80,0 mg amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg 220.0 mg Método de Preparação: A substância ativa, a lactose e o amido são misturados juntos e uniformemente umedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona.

Após a composição úmida ter sido peneirada {tamanho de malha de 2,0 mm) e secada em uma secadora do tipo bandeja, a 50°C, ela é peneira- da novamente (tamanho de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura acabada é comprimida para formar comprimidos.

Peso do comprimido: 220 mg Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado sobre ambos os lados e entalhado sobre um lado.

Exemplo 6 Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa Composição: 1 comprimido contém: substância ativa 50,0 mg lactose em pó 89,0 mg amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg estearato de magnésio 1,0 mg 300.0 mg Preparação: A substância ativa misturada com a lactose, o amido de milho e a sílica é umedecida com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm.

Os grânulos, secados a 45°C, são passados através da mesma malha no- vamente e misturados com a quantidade especificada de estearato de mag- nésio. Os comprimidos são comprimidos da mistura.

Peso do comprimido: 300 mg matriz: 10 mm, plana Exemplo 7 Cápsulas de gelatina duras contendo 150 mg de substância ativa 1 cápsula contém: substância ativa 50,0 mg amido de milho (secado) aprox. 80,0 mg lactose (em pó) aprox. 87,0 mg estearato de magnésio 3,0 mg aprox. 420,0 mg Preparação: A substância ativa é misturada com os excipientes, passada através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e homoge- neamente misturada usando um aparelho adequado. A mistura acabada é acondicionada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1.

Recheio da cápsula: aprox. 320 mg Revestimento da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.

Exemplo 8 Supositórios contendo 150 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg polietilenoglicol 6000 460,0 mg monoestearato de polioxietileno sorbitan 840,0 mg 2.000,0 mg Preparação: Após a massa de supositório ter sido derretida, a substância ativa é homogeneamente distribuída na mesma e o material derretido é ver- tido em moldes refrigerados.

Exempio 9 Suspensão contendo 50 mg de substância ativa 100 ml de suspensão contêm: substância ativa 1,00 g sal de Na de carboximetilceluiose 0,10 g p-hidroxibenzoato de metiía 0,05 g p-hidroxibenzoato de propila 0,01 g glicose 10,00 g glicerol 5,00 g solução de sorbitol a 70% 20,00 g essência 0,30 g água dest. ad 100 ml Preparação: A água destilada é aquecida até 70°C. Os p-hidroxibenzoatos de metila e de propila, juntamente com o glicerol e o sal sódico de carboxi- metilceluiose, são dissolvidos na mesma, com agitação. A solução é esfria- da até a temperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homoge- neamente dispersa na mesma, com agitação. Após o açúcar, a solução de sorbitol e a essência terem sido adicionados e dissolvidos, a suspensão é evacuada com agitação para eliminar o ar. 5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.

Exempio 10 Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição: substância ativa 10,0 mg ácido clorídrico a 0,01 N q.s. água duplamente destilada ad 2,0 ml Preparação: A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para ampolas de 2 ml.

Exemplo 11 Ampolas contendo 50 mg de substância afiva Composição: substância ativa 50,0 mg ácido clorídrico a 0,01 N q.s. água duplamente destilada ad 10,0 ml Preparação: A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, tomada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para ampolas de 10 ml.

Exemplo 12 Cápsulas para a inalação de pó contendo 5 mg de substância ativa 1 cápsula contém: substância ativa 5,0 mg lactose para a inalação 15,0 mg 20,0 mg Preparação: A substância ativa é misturada com a lactose para a inalação. A mistura é acondicionada em cápsulas, em uma máquina produtora de cáp- sulas (peso da cápsula vazia aprox. 50 mg). peso da cápsula: 70,0 mg tamanho da cápsula = 3 Exemplo 13 Solução para inalação para nebulizadores segurados pelas mãos contendo 2,5 mg de substância ativa 1 spray contém: substância ativa 2,500 mg cloreto de benzalcônio 0,001 mg ácido clorídrico a 1N q.s. etanol/água (50/50) ad 15,000 mg Preparação: A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a 1N. A solução resultante é filtrada e transferida para recipientes adequados para uso em nebulizadores segurados pelas mãos (cartuchos).

Claims (6)

1. Compostos heterociclos bicíclicos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral: , (D na qual: Ra significa um átomo de hidrogênio, Rb significa um grupo fenila em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos radicais Ri e R2, ao passo que Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um significa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, X significa um átomo de nitrogênio, A significa um grupo imino, B significa um grupo carbonila, C significa um grupo 1,2-vinileno, D significa um grupo Ci-3-alquileno, E significa um grupo di-(Ci-4-aiquil)-amino, em que as porções de alquila podem ser idênticas ou diferentes, e Rc significa um grupo tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi ou tetraid rof u ra η-2-i Imetóxi, os estereoisômeros e os sais dos mesmos.

2. Compostos heterociclos bicíclicos de fórmula gera! I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Ra, Rb, Ri, R2, X, A, B e C são como definidos na reivindicação 1,e D significa um grupo metileno, E significa um grupo dimetilamino ou dietilamino, e Rc significa um grupo tetraidrofuran-3-ilóxí ou tetra i d rofu ra n - 2 - ilmetóxi, os estereoisômeros e os sais dos mesmos.

3. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem: (a) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, (b) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-{dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]“quinazolina, e (c) 4-[(3-Cloro-4-fluorfenil)amíno]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxO“2- buten-1-il]amino}-7-[(tetraidropiran-4-il)óxi]-quinazolina bem como os sais dos mesmos.

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de serem os sais fisiologicamente aceitáveis dos referidos compostos com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas.

5. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal fisiologicamente aceitável, como definido na reivindicação 4, junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica a qual é adequada para o tratamento de tumores benignos ou malignos, para a prevenção e o tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões e para o tratamento de doenças do trato gastrintestinai e do duto biliar e vesícula biliar.